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Amenorrea
J. Young
Plan Introducción
■ Introducción 1
La amenorrea constituye uno de los principales motivos
■ Exploración de la amenorrea primaria y secundaria 2 de consulta en medicina de la reproducción, en endocri-
Amenorrea primaria 2 nología y en ginecología [1] . Se define de manera arbitraria
Amenorrea secundaria 2 por la ausencia de ciclo menstrual en la niña después
Exploración endocrina 3 de los 15-16 años de edad, tanto si existe un desarro-
■ Causas de la amenorrea 3 llo puberal (amenorrea primaria [AP]) como si no o por
Amenorrea causada por un déficit de gonadotropinas una interrupción en una mujer con menstruación previa
hipofisarias (estradiol bajo, gonadotropinas (amenorrea secundaria [AS]). La distinción clásica entre
«normales» o bajas) 3 AP y AS es bastante artificial, puesto que sus etiologías
Amenorrea por anovulación crónica se superponen. Señala simplemente que la AP depende,
con hiperandrogenismo 8 sobre todo, de causas cromosómicas y genéticas. La ausen-
Insuficiencia ovárica primaria o prematura 10 cia de menstruación es fisiológica durante el embarazo, la
Amenorrea por anomalía uterina 12 lactancia y la menopausia. Aparte de estos períodos, la
■ Conclusión 13 existencia de ciclos menstruales regulares indica el buen
funcionamiento del eje gonadótropo, de la mecánica
EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 54 > n◦ 1 > marzo 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(18)88082-1
E – 147-A-50 Amenorrea
IOP:
Ovaritis autoinmunitaria
Quimioterapia Síndrome de Turner y variantes y
Radioterapia deleciones de X
Ovario Mutación del gen FMR1 (X frágil)
Distrofia ovárica
poliquística (SOPQ) (cf Cuadro 3)
ovulatoria y la integridad del órgano diana uterino. Un hipofisario de una insuficiencia ovárica primaria (IOP) (cf
ciclo ovulatorio requiere una integridad anatómica, fun- infra). En el primer caso, se busca una anosmia y otros
cional y molecular perfecta de la cascada gonadótropa signos que sugieran un síndrome de Kallmann [5, 6] . En el
hipotalamohipofisaria [2] . Por lo tanto, cualquier interrup- segundo caso, la baja estatura y el síndrome malformativo
ción del ciclo menstrual superior a 2-3 meses, incluso (inconstante) sugieren un síndrome de Turner [7, 8] o bien
después de la detención de la anticoncepción oral, es signos clínicos que indican una IOP sindrómica (ejemplo:
anormal y justifica un estudio etiológico. En patología, la blefarofimosis) [4] . En caso de AP, el examen ginecológico
existencia de una amenorrea indica una afectación del eje también tiene por objetivo observar el vello púbico, veri-
hipotálamo-hipófisis-ovario (Fig. 1) o una anomalía ana- ficar la ausencia de ambigüedad de los órganos genitales
tómica del útero que implica al endometrio. Por lo tanto, externos, que podría sugerir una anomalía del desarrollo
nunca es legítimo realizar un tratamiento estroprogestá- sexual, evaluar, si es posible, la permeabilidad y el trofismo
geno sin exploración previa e incluso constituye un fallo de la vagina y observar el cuello.
médico. Sólo después de buscar una causa se propone, Se completa con una ecografía pélvica realizada por un
en el mejor de los casos, un tratamiento etiológico o, ecografista experto en esta región: indica la presencia, el
en su defecto, una sustitución de la insuficiencia hormo- tamaño y la posición de las gónadas, y la existencia (con
nal. La amenorrea puede ir precedida de irregularidades el tamaño pre o pospuberal) o no de un útero. A veces,
menstruales (oligoespaniomenorrea), cuyo valor semioló- resulta útil completar este examen con una resonancia
gico es similar. La exploración de una amenorrea conduce magnética (RM) pélvica, sobre todo en una adolescente
necesariamente al descubrimiento de enfermedades que virgen o con sobrepeso.
se detallan en otros artículos de la EMC. Por ello, sólo se La ausencia de útero, a menudo asociada a una vagina
mencionan aquí los principales aspectos diagnósticos. ciega, induce a buscar una anomalía anatómica, como el
síndrome de Rokitansky [9] , pero también de tejido tes-
ticular en los trayectos inguinales, cuya presencia sugiere
Exploración trastornos de la síntesis hormonal o de la receptividad a los
andrógenos [10] . En estos dos casos, se realiza un cariotipo
de la amenorrea primaria para buscar un cromosoma Y. La existencia de una gónada
masculina puede confirmarse mediante la determinación
y secundaria de la hormona antimülleriana y de la testosterona, que
Amenorrea primaria muestran concentraciones muy elevadas.
La existencia de una ambigüedad de los órganos genita-
Anamnesis les externos induce a buscar una disgenesia gonádica, una
Ante una AP, la probabilidad de una causa genética hiperplasia congénita de las glándulas suprarrenales (aso-
es importante (Fig. 1), por lo tanto, conviene buscar la ciada en este caso a otros signos de hiperandrogenismo)
existencia, en la familia, de otros individuos que pre- o una anomalía de la biosíntesis o de la sensibilidad a los
senten hipogonadismo, retraso puberal o amenorrea. Se andrógenos. En todos los casos, la exploración de una AP
realiza un árbol genealógico cuando se sospecha una causa se completa con un cariotipo clásico, que puede mejorarse
familiar. La anamnesis también debe buscar una caren- mediante técnicas que permiten una alta resolución o
cia nutricional, una enfermedad crónica y tratamientos hibridaciones in situ, útiles para la búsqueda de deleciones
gonadotóxicos o susceptibles de haber lesionado el endo- grandes de los cromosomas sexuales [11] . Ante una AP en
metrio [1, 3, 4] . una adolescente que, por otra parte, presenta un desarro-
llo de las mamas y de la pilosidad, el proceso diagnóstico,
Exploración física después de haber verificado la ausencia de embarazo o de
una agenesia uterina, es muy similar al de la AS.
Ante una AP, la exploración física primero intenta preci-
sar el desarrollo mamario, que permite evaluar la secreción
ovárica de estradiol (E2 ). En caso de ausencia de des- Amenorrea secundaria
arrollo de las mamas, que siempre se acompaña de una
concentración de E2 muy baja, incluso indetectable, la La AS depende en la mayoría de los casos de una
determinación plasmática de las gonadotropinas permite enfermedad adquirida (Fig. 1). Sin embargo, siem-
distinguir un déficit gonadótropo de origen hipotalamo- pre es posible encontrar una anomalía genética, sobre
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Amenorrea E – 147-A-50
Exploración física
Ante una amenorrea inexplicada, es necesario medir el
Causas de la amenorrea
peso y la talla, con establecimiento del índice de masa
corporal (IMC), igual a la relación peso/talla2 , para des-
Amenorrea causada por un déficit
cartar una carencia nutricional relativa [13] . En ausencia de gonadotropinas hipofisarias
de signos sugestivos que orienten hacia una causa parti- (estradiol bajo, gonadotropinas
cular, es obligatorio el estudio nutricional, sobre todo si
el IMC es inferior a 22, y debe asociarse a la búsqueda de «normales» o bajas)
una actividad física excesiva. Hiperprolactinemia
Los signos de hiperandrogenismo (seborrea, acné, hir-
sutismo) pueden acompañar a la amenorrea. Orientan Es responsable del 20% de las AS; por lo tanto, es
hacia ciertas causas, en particular el síndrome del ovario una de las causas principales que hay que buscar, tanto
poliquístico (SOPQ) o, más raramente, hacia una hiperpla- si existe una galactorrea espontánea o provocada como
sia congénita de las glándulas suprarrenales, casi siempre si no [15] . Es cierto que la existencia de una galac-
por déficit de 21-hidroxilasa [14] . Debe buscarse también torrea orienta hacia esta causa, pero puede estar ausente.
una galactorrea pero, en la práctica, este signo clínico La hiperprolactinemia suele deberse, en ausencia de
tiene una sensibilidad y una especificidad bastante medio- toma de medicamentos hiperprolactinemiantes (neuro-
cres para reconocer un trastorno de la prolactina [15] . lépticos, antidepresivos, etc.), a la existencia de tumores
También deben detectarse los signos de carencia estro- de todo tipo en la región hipotalamohipofisaria, ade-
génica. Están presentes cuando la afectación gonadótropa nomas productores de prolactina (Fig. 4) o no. En el
u ovárica es profunda. La amenorrea se acompaña enton- plano sintomático, la hiperprolactinemia puede iniciarse
ces de una sequedad de la mucosa vaginal, responsable de con irregularidades menstruales (oligo/espaniomenorrea)
una dispareunia. El examen ginecológico es importante y después completarse con una amenorrea, que enton-
para valorar el estado de la mucosa y visualizar el cuello y ces simplemente traduce una afectación gonadótropa más
el moco. La ausencia de este último en caso de amenorrea profunda [16] . En el plano hormonal, la hiperprolactine-
indica la carencia estrogénica. Su presencia 2 semanas mia se manifiesta por una disminución variable del E2 ,
después de un sangrado menstrual indica la ausencia de que puede ser bajo o bien encontrarse en los límites nor-
progesterona y, por lo tanto, una anovulación. males; las gonadotropinas hipofisarias LH y FSH pueden
ser las dos bajas, pero a veces se observa una disminución
preferente de la LH, con una FSH que se mantiene en los
Exploración endocrina límites de la normalidad [16] . Por lo tanto, ante una ame-
norrea, si se observan un E2 y unas gonadotropinas bajas,
Prueba de los progestágenos es imperativa la determinación de la prolactina, si no se
Antaño muy empleada, en realidad tiene una utilidad ha realizado de entrada.
diagnóstica muy limitada. Esta prueba tiene por obje- En cuanto al mecanismo, aunque las causas de hiper-
tivo valorar la secreción ovárica de E2 de una mujer con prolactinemia con frecuencia se sitúan a nivel hipofisario
amenorrea. Consiste en la administración de un proges- (prolactinomas), el efecto antigonadótropo de la prolac-
tágeno durante 10 días: la prueba se considera «positiva» tina se ejerce de manera predominante o incluso exclusiva
si aparece la menstruación en los 5 días siguientes a la a nivel hipotalámico. Se ha demostrado claramente que la
detención del progestágeno. En cambio, esta prueba, que hiperprolactinemia disminuye la frecuencia de los pulsos
indica la impregnación del endometrio por los estróge- de LH por una afectación hipotalámica que disminuye
nos, es negativa cuando la carencia estrogénica es grave, la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas
independientemente de su causa. Por lo tanto, no tiene (GnRH) en la sangre porta hipotalamohipofisaria. La
valor de orientación del diagnóstico etiológico. Por ello, prueba viene dada por la administración pulsátil de
se ha ido abandonando progresivamente. GnRH exógena capaz de restablecer una pulsatilidad de la
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¿Adenoma productor
de prolactina?
¿Tumor o infiltración de la región
hipotalamohipofisaria con
hiper-PRL de desconexión?
Figura 2. Árbol de decisiones. Estrategia diagnóstica ante una amenorrea. Asterisco: después de exclusión de un artefacto por macro-
prolactina. PRL: prolactina; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante; SOPQ: síndrome del ovario poliquístico; hCG:
gonadotropina coriónica humana; RM: resonancia magnética; RFA: recuento folicular antral.
LH, una función ovárica cíclica y una fertilidad normal, que reconozca poco estas macroprolactinas. En caso de
aunque persista la hiperprolactinemia [17] . Muy recien- duda, debe realizarse un control de la determinación
temente, se ha demostrado que la hiperprolactinemia de prolactina después de precipitación del suero de la
induce una disminución de un péptido hipotalámico, paciente con polietilenglicol (PEG). Estas determinacio-
la kisspeptina, que es esencial para la secreción de nes de prolactina son frecuentes y afectan al menos al
GnRH [18, 19] . 10% de las mujeres. Por lo tanto, se trata de un escollo
Para concluir sobre esta importante causa de ame- que todo ginecólogo debe conocer [15] .
norrea, hay que recordar también que el establecimiento
del diagnóstico positivo de hiperprolactinemia supone Marco general de la AH normoprolactinémica
determinar la prolactina con una determinación de buena adquirida manifestada por una AS
calidad que reconozca lo menos posible los macroagrega- Es mucho más frecuente que la AH responsable de AP
dos de esta hormona, que son fuente muy frecuente de (cf infra). Puede ser de origen lesional o funcional.
falsas hiperprolactinemias y, por lo tanto, de errores diag- En el plano fisiopatológico, puede definirse como la
nósticos (véase a continuación) [15, 20] . Finalmente, hay incapacidad del hipotálamo de liberar la GnRH con una
que recordar que una hiperprolactinemia no es sinónimo pulsatilidad de frecuencia y de amplitud compatible con
de adenoma productor de prolactina. Cualquier trata- un ciclo menstrual y una fisiología de la reproducción
miento médico con agentes dopaminérgicos (cabergolina, normales. Esta definición está de acuerdo con una buena
bromocriptina, quinagolida) sin prueba de imagen previa respuesta a la administración pulsátil de GnRH exógena,
debe considerarse un error médico. que restablece la mecánica ovulatoria, las menstruaciones
y la fertilidad [21] .
Amenorrea de origen hipotalámico (AH) La exploración hormonal de estas pacientes a veces
se realiza después de una prueba con progestágenos,
con prolactina normal pero esto no es absolutamente necesario. Aunque esta
Como se acaba de indicar, no hay que caer en la situa- prueba a menudo es negativa en la AH, simplemente
ción engañosa de las determinaciones poco fiables de debido a la magnitud de la carencia estrogénica, no aporta
prolactina que dan valores elevados debido a la existen- elementos diagnósticos importantes. Además, conviene
cia de agregados de prolactina (macroprolactinas o big saber que una positividad de la prueba con progestágenos
prolactine): hacer el diagnóstico de AH con prolactina nor- no descarta el diagnóstico de AH con déficit parcial de
mal supone determinar la prolactina con técnicas fiables. gonadotropinas, en el que puede persistir una secreción
La principal situación engañosa es esta macroprolactina, residual de E2 .
que puede hacer creer al médico que existe una eleva- En el plano hormonal, la concentración plasmática
ción patológica de esta hormona [20] . La AH, en realidad de E2 suele ser baja en las formas completas, pero, a
normoprolactinémica, se atribuye a una supuesta eleva- veces, el E2 circulante está en los límites inferiores de
ción de la prolactina. Este error diagnóstico conduce a la normalidad al inicio del ciclo en una mujer normal.
tratamientos inadecuados como, por ejemplo, tratar con La concentración de LH y FSH a veces es «normal»,
cabergolina a una mujer con una AH de origen nutricio- comparable a la de una fase folicular precoz de una mujer
nal. Por lo tanto, hay que asegurarse de que el laboratorio con ciclos normales, pero una disminución preferente
de endocrinología utilice una técnica de determinación de la LH con una FSH normal es muy sugestiva de este
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A B
C D
Figura 3. Aspectos ecográficos de los ovarios normales y patológicos.
A. Ovario derecho normal en una mujer de 25 años explorada en el marco de una infertilidad masculina. Se observa un tamaño normal
(5 cm2 , volumen de 6 ml) con algunos folículos antrales, cuyo recuento en tres dimensiones mostró una cifra normal de 10 folículos por
ovario.
B. Aspecto ecográfico de un ovario en una mujer de 34 años con una insuficiencia ovárica primaria. Se observa un tamaño pequeño
(3 cm2 , volumen de 4 ml) con un número reducido de folículos antrales (menos de 4/ovario).
C. Aspecto en la ecografía bidimensional del ovario derecho de una mujer de 21 años con un síndrome del ovario poliquístico. Se observa
una superficie de 8 cm2 claramente aumentada (normal < 6 cm2 ) y numerosos folículos antrales de menos de 10 mm.
D. Recuento folicular preciso realizado por ecografía tridimensional en una paciente con SOPQ.
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8
7
6
5
UI/l
4
3
2
1
0
FSH LH FSH LH
Mujeres normales AHF B
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A B C
D E
Figura 7. Mujer joven delgada (55 kg/1,66 m; índice de masa corporal de 21) de 18 años que consultó por espaniomenorrea e
hiperandrogenismo.
A–D. Se observa una piel y un cabello grasos, así como acné en la cara y la espalda. La testosterona sérica estaba aumentada a 0,9 ng/ml
(normal 0,2-0,6), así como la hormona luteinizante (LH) (8,7 UI/l, normal: 2-6,4).
E. Aspecto del síndrome del ovario poliquístico en la ecografía ovárica por vía vaginal (superficie de 8,7 cm2 , volumen ovárico de 11 ml y
número de folículos antrales por ovario de 24). La prolactina, la 17-hidroxiprogesterona con tetracosactida y la prueba rápida de supresión
eran normales.
1,50
6
1,25
Testosterona (ng/ml)
5
1,00
Androstenodiona (ng/ml)
4
0,75
3
0,50
2
0,25
1 0,00
Controles SOPQ
0 B
Controles SOPQ
A
Figura 8. Concentración sérica de 4-androstenodiona (A) y de testosterona (B) en mujeres normales y mujeres con síndrome del
ovario poliquístico (SOPQ).
lo tanto, el diagnóstico es más difícil y se basa, sobre todo, pulsátil de GnRH: en el caso de las formas disociadas de
en la historia clínica de trastornos menstruales desde la SOPQ, se observa, con bomba de GnRH, un aumento
adolescencia, combinados con unos ovarios multifolicu- excesivo del tamaño de los ovarios, con un desarrollo
lares y aumentados de volumen en la ecografía. En estos multifolicular pero sin monoovulación; a la inversa, en
casos, la elevación anormal de la AMH en el suero puede caso de afectación hipotalámica parcial, el desarrollo es
facilitar el diagnóstico [47] . Es importante proceder con cui- monofolicular y se sigue de una ovulación [25, 47] .
dado a descartar todos los diagnósticos diferenciales del Otra dificultad diagnóstica se debe una vez más a la
SOPQ (Cuadro 2). En efecto, cabe recordar que, aparte del frecuencia de la macroprolactinemia, que puede inducir
SOPQ, cualquier afectación parcial del eje gonadótropo (cf a establecer el diagnóstico erróneo de hiperprolactinemia
supra) en el que persiste una secreción acíclica de E2 puede en una paciente con amenorrea que, en realidad, presenta
ser responsable de un cuadro similar, anovulación cró- un SOPQ [48] . En estos casos, los agentes dopaminérgicos
nica, sin hiperandrogenismo, y constituye un diagnóstico por supuesto son ineficaces, lo cual debería conducir a
diferencial real. poner el duda el diagnóstico erróneo.
En este caso, la ausencia de aumento del tamaño de Finalmente, cabe recordar de nuevo que es absoluta-
los ovarios (volumen < 10 ml) en la ecografía y un RFA mente necesario, antes de hacer el diagnóstico definitivo
inferior a 19 orientan el diagnóstico hacia el origen gona- de SOPQ, descartar una secreción patológica de pro-
dótropo de la anovulación. El diagnóstico también puede lactina y cualquier endocrinopatía (bloqueo en 21 de
facilitarse, en estos casos difíciles, por la administración manifestación tardía, Cushing, tumores virilizantes) que
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Forma clínica Normal IOP incipiente IOP fluctuante IOP pica Figura 9. Historia natural
de la insuficiencia ovárica
primaria (IOP) con las mani-
festaciones clínicas y los
perfiles hormonales en cada
Gravedad
estadio de la evolución.
FSH: hormona foliculoesti-
mulante; IB: inhibina B; E2 :
estradiol; AMH: hormona
Manifestaciones 0 Ciclos regulares, Alternancia Amenorrea + signos antimülleriana.
clínicas inferlidad, malas espaniomenorrea/amenorrea de carencia
respondedoras mastodinia estrogénica
Capital folicular
(«reserva ovárica»)
un capital folicular insuficiente durante las fases precoces incluso cuando las habían rechazado para fecundación
del desarrollo fetal (Cuadro 3). in vitro (FIV).
La frecuencia de la IOP se estima en cerca del 1% de Ante una IOP que no puede explicarse por un tras-
las mujeres menores de 40 años [53] , pero parece menos torno quirúrgico, una quimioterapia o una radioterapia o
frecuente antes de los 30 años. En su forma exagerada, en una autoinmunidad, es necesario buscar en primer lugar
un estadio muy avanzado, la IOP se manifiesta por una una anomalía del cariotipo (Fig. 10). Si es normal, debe
amenorrea asociada a menudo a signos de carencia estro- descartarse una anomalía del gen FMR1, responsable del
génica, como las oleadas de calor y la dispareunia, que, sin síndrome del X frágil [7, 59] . Se trata de la causa genética
embargo, son inconstantes [4] . En esta forma clínica avan- más frecuente de IOP, en la que, además, el consejo gené-
zada, el signo biológico más constante es la elevación de tico es esencial. En efecto, la mujer afectada tiene un riesgo
la FSH con disminución del E2 (Fig. 9). importante de dar a luz un varón con un retraso men-
Si el agotamiento folicular se completa antes de la edad tal (síndrome del X frágil), teniendo en cuenta el carácter
de la pubertad, como en la mayoría de los casos de sín- fluctuante de la IOP en esta causa genética en la que existe
drome de Turner con cariotipo 45,XO homogéneo [7] , la una probabilidad no despreciable de ovulación espontá-
presentación clínica es la de una ausencia completa de nea [57–59] .
desarrollo mamario con una AP. Cuando la desaparición El conocimiento de las causas genéticas de la IOP ha
de los folículos ováricos tiene lugar durante o después dado un salto espectacular durante estos últimos 10 años.
de la pubertad, se observa un desarrollo variable de las Este avance ha sido posible, por una parte, debido a
mamas con una AP, una amenorrea primosecundaria o la generación de numerosos modelos murinos que imi-
una AS [7, 8] . tan la enfermedad humana y han permitido descubrir
La edad de aparición de la amenorrea en la IOP es muy algunos genes responsables [4, 52, 60–65] . Paralelamente, la
variable (entre los 14 y los 40 años) en función de la etio- mejora de las técnicas de análisis genético y la aparición de
logía e incluso si sólo se consideran las causas genéticas secuenciación de nueva generación (NGS, next generation
(cf infra). La edad de la amenorrea también depende de la sequencing), que se basa en una técnica de secuencia-
toma crónica de anticonceptivos orales, que puede enmas- ción masiva paralela, han hecho explotar la exploración
carar este síntoma aunque la IOP ya esté constituida. genética de la mujer con IOP [52] . En NGS, existen téc-
Diferentes estudios publicados indican que la mayoría de nicas llamadas «de medio flujo» o de «exoma dirigido»
los casos descritos se manifiestan por una AS [54] . que permiten analizar decenas de genes simultáneamente
Las formas menos exageradas de IOP empiezan a ser en cada paciente con IOP de origen indeterminado [61] .
conocidas desde hace unos 15 años (Fig. 9) [4, 54–57] . Esto Estas técnicas se utilizan cada vez más para el diagnós-
se debe a un mejor conocimiento de la historia natu- tico etiológico en centros especializados (Fig. 10). En casos
ral de la enfermedad y a la realización de diagnósticos familiares inexplicables o en el marco de la investiga-
más precoces, por ejemplo, cuando se descubre una pre- ción clínica, pueden realizarse análisis del conjunto de las
disposición familiar genética y se sigue a las hermanas regiones que codifican miles de genes (exoma) (Fig. 10).
de una paciente. Estas formas atenuadas preceden a la Gracias a estas técnicas, se han descubierto numerosos
IOP clásica [55] : al inicio, una IOP que se está formando nuevos genes de IOP [52, 62–65] . Estas nuevas herramientas
puede ser silenciosa durante años y manifestarse en forma genéticas han permitido comprender mejor la estructura
de una infertilidad con una mala respuesta a la esti- genética de esta enfermedad, en particular descubrir que,
mulación ovárica (formas llamadas «incipientes»), para en muchos casos, la asociación de varios genes mutados
completarse después con episodios en los que se alter- sinérgicamente provoca la enfermedad (se habla de oli-
nan fases de amenorrea/espaniomenorrea con períodos gogenismo) [61] . Gracias a estas técnicas, se comprende
en los que reaparecen las menstruaciones regulares (IOP mejor la existencia de IOP de origen genético no fami-
fluctuantes) [55–57] . La exploración hormonal de la IOP liar (llamada «esporádica»). La difusión de las técnicas de
fluctuante muestra resultados muy variables en función NGS empieza a demostrar que la IOP de origen genético
del tiempo; a períodos con FSH elevada y E2 bajo, pueden es mucho más frecuente de lo que se creía antes [52, 61] .
suceder otros con FSH normal (Fig. 9) [58] . En estas mujeres Estas técnicas también han permitido comprobar que
infértiles, pueden producirse embarazos espontáneos [57] , la edad de aparición de la IOP podría depender también
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Normal Anormal
Análisis
pangenómico
Array de hibridación
Si no hay anomalías: genómica comparada (CGH)
genoma completo Búsqueda de
(estudio de miles microdeleciones/duplicaciones
de genes) NGS por exoma dirigido
(decenas de genes)
Figura 11.
A. Principales causas uterinas de ame-
norrea. 1. Agenesia mülleriana; 2. adheren-
cias uterinas; 3. estenosis cervical; 4. tabi-
que vaginal; 5. imperforación del himen; 6.
fusión de los labios.
B. Agenesia uterina (visualizada por reso-
1 2 nancia magnética) que se manifiesta por
3 una amenorrea primaria. V: vejiga llena; U:
ausencia de útero.
5
6 A
del número de acontecimientos genéticos dañinos de una genitales. Se sospecha una agenesia del útero (Fig. 11B)
paciente determinada [61] . ante un cuadro similar sin dolor. El principal problema
diagnóstico ante una AP con ausencia de útero si no
existe ambigüedad sexual es diferenciar entre una age-
Amenorrea por anomalía uterina nesia mülleriana aislada en el marco de un síndrome de
Las anomalías congénitas del tracto genital que pueden Rokitansky [9] y anomalías completas de la biosíntesis
ser responsables de una AP no son excepcionales. de la testosterona o de la receptividad a los andrógenos
Los signos de acompañamiento dependen de la loca- (síndrome de insensibilidad completa a los andróge-
lización y del grado de la malformación (Fig. 11). Se nos [SICA]) por mutación de su receptor nuclear, llamado
sospechan una imperforación del himen o una malfor- receptor androgénico (RA) [10] . Un elemento esencial del
mación vaginal en una niña que presenta un desarrollo diagnóstico etiológico es el cariotipo: si éste es 46,XX, la
puberal normal y dolor pélvico cíclico [66] . Se confirma probabilidad de Rokitansky es elevada y se realiza una
mediante el examen ginecológico, completado con una evaluación de las malformaciones asociadas, en particu-
prueba de imagen e incluso una endoscopia de los órganos lar en el riñón, aunque éstas son menos frecuentes de
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lo que se pensaba [9, 67] . Se han asociado a este síndrome razo, intervención quirúrgica por mioma o cesárea) [72] .
mutaciones de los genes WNT4 y WNT9B [68] , pero la base Más raramente, en países de nuestro entorno, se trata de
genética parece, en realidad, más compleja, y otras ano- una tuberculosis uterina.
malías genéticas parecen estar también implicadas en su
fisiopatología, como han mostrado enfoques reciente que
combinan exoma e hibridación genómica comparativa Conclusión
basada en micromatrices (CGH array) [69] . Si ante una AP
con una agenesia uterina el cariotipo es 46,XY, se busca un La amenorrea, muy frecuente en ginecología, obliga a
SICA o una anomalía de la biosíntesis o del metabolismo revisar los grandes capítulos de la medicina de la reproduc-
de la testosterona. En esta última posibilidad, la deter- ción. Su diagnóstico etiológico puede parecer complejo,
minación de la testosterona plasmática aporta elementos porque la lista de sus causas es larga. En el plano práctico,
de orientación. Si la concentración es de tipo mascu- un número restringido de ellas son muy frecuentes; por
lino adulto (por lo tanto, muy elevada para la mujer) lo tanto, no deben pasarse por alto antes de empezar un
y el desarrollo de las mamas es normal, se está a priori tratamiento estroprogestágeno.
ante la presencia de un SICA, que se confirma mediante
la secuenciación del receptor de los andrógenos [9] . Si
la testosterona es baja, se miden, por métodos específi- Bibliografía
cos, precursores como la androstenodiona y metabolitos
como la dihidrotestosterona (DHT). Si la concentración de [1] Young J. Aménorrhée. En: Chanson P, Young J, editores.
androstenodiona es muy elevada, se sospecha un déficit Traité d’endocrinologie. Paris: Médecine-Sciences Flamma-
de 17-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que se confirma rion; 2007. p. 740–7.
fácilmente mediante el análisis del gen que codifica esta [2] Young J, Gougeon A, Schaison G. Le cycle ovarien. Med Sci
enzima [70] . El déficit grave de 5␣-reductasa se presenta clí- 1999;15:183–90.
nicamente por una AP, sin útero en las pruebas de imagen, [3] Armstrong A, Calis K, Nelson L. Do survivors of childhood
cancer have an increased incidence of primary ovarian insuffi-
una ausencia de desarrollo de las mamas y una masculi-
ciency? Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:326–7.
nización pospuberal [71] . El diagnóstico se sospecha ante [4] De Vos M, Devroey P, Fauser BC. Primary ovarian insuffi-
una testosterona muy elevada con una DHT baja (rela- ciency. Lancet 2010;376:911–21.
ción testosterona/DHT muy alta). Ante la menor duda, [5] Bry-Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou
la secuenciación del gen SRD5A2 permite confirmar el B, Salenave S, et al. Congenital hypogonadotropic hypogona-
diagnóstico. dism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics.
La AS de origen uterino es la consecuencia de sinequias Ann Endocrinol 2010;71:158–62.
uterinas secundarias a actos traumáticos sobre el útero [6] Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé
(raspados repetidos, interrupción voluntaria del emba- C, Dunkel L, et al. Expert consensus document: Euro-
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la mujer es patológico y obliga a buscar la causa. [9] Pan H-X, Luo GN. Phenotypic and clinical aspects of
• No es legítimo realizar un tratamiento estropro- Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome in a Chinese
gestágeno sin estudio etiológico previo, porque population: an analysis of 594 patients. Fertil Steril
existe el riesgo de pasar por alto una causa subya- 2016;106:1190–4.
[10] Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyanno-
cente a veces grave.
poulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome.
• Ante una amenorrea, el estudio etiológico busca Lancet 2012;380:1419–28.
una causa hipotalamohipofisaria, ovárica o, más [11] Tachdjian G, Aboura A, Portnoï MF, Pasquier M, Bourcigaux
raramente, uterina. N, Simon T, et al. Cryptic Xp duplication including the SHOX
• Ante una AP o una AS, la determinación, al gene in a woman with 46,X, del(X)(q21.31) and premature
mismo tiempo, de E2, gonadotropinas hipofisarias ovarian failure. Hum Reprod 2008;23:222–6.
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insuficiencia ovárica (LH y FSH elevadas). [13] Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic ame-
• En caso de AP, hay que buscar prioritariamente norrhea. N Engl J Med 2010;363:365–71.
una causa congénita, cromosómica (Turner) o [14] Droumaguet C, Salenave S, Brailly-Tabard S, Young J. Hirsu-
tisme et hyperandrogénie. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),
genética, pero son posibles las causas adquiridas
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(tumores hipofisarios, desnutrición). [15] Young J, Chanson P. Hyperprolactinémies. EMC (Elsevier
• En caso de AS con gonadotropinas bajas, des- Masson SAS, Paris), Endocrinologie-Nutrition, 10-018-L-10,
pués de haber descartado un embarazo, hay 2015.
que buscar una causa hipotalamohipofisaria, prio- [16] Young J. Retentissement gonadotrope des hyperprolactiné-
ritariamente una hiperprolactinemia y tumores mies. En: Young J, editor. Les hyperprolactinémies. Paris:
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hipofisarios. En ausencia de causa evidente, se [17] Zinaman MJ, Cartledge T, Tomai T, Tippett P, Merriam GR.
busca una carencia nutricional, acompañada o no Pulsatile GnRH stimulates normal cyclic ovarian function in
de una actividad física excesiva. amenorrheic lactating postpartum women. J Clin Endocrinol
• Cuando la amenorrea se acompaña de signos de Metab 1995;80:2088–93.
hiperandrogenismo (acné, seborrea, hirsutismo), [18] Sonigo C, Bouilly J, Carré N, Tolle V, Caraty A, Tello J, et al.
hay que buscar especialmente un SOPQ, muy fre- Hyperprolactinemia-induced ovarian acyclicity is reversed by
kisspeptin administration. J Clin Invest 2012;122:3791–5.
cuente, después de haber descartado las otras [19] Bernard V, Young J, Chanson P, Binart N. New insights
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Service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction, Hôpital Bicêtre (Hôpitaux universitaires Paris Sud), 78, rue du Général-Leclerc,
94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Inserm U 1185, Unité 1185, Faculté de médecine Paris-Sud, 63, rue Gabriel-Péri, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Young J. Amenorrea. EMC - Ginecología-Obstetricia 2018;54(1):1-15
[Artículo E – 147-A-50].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico
EMC - Ginecología-Obstetricia 15