Gen relacionado con el autismo afecta el cerebro

La nueva investigación preclínica muestra que un gen ya vinculado a un subconjunto de

personas con trastorno del espectro autista es fundamental para las conexiones
neuronales sanas en el cerebro en desarrollo, y su pérdida puede dañar esas conexiones
para ayudar a alimentar la compleja condición de desarrollo.

Los científicos del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati informan sobre el
desarrollo de los datos de la célula biológica del gen CHD8 y su proteína CHD8 en el
desarrollo de oligodendrocitos, células que forman un aislamiento protector alrededor
de los nervios. La vaina apoya las conexiones neuronales en el cerebro y se manifiesta
en la materia blanca.

Aunque estudios anteriores muestran que las mutaciones disruptivas en CHD8 causan
trastornos del espectro autista (TEA) y anomalías en la materia blanca del cerebro, la
biología subyacente ha sido un misterio.

El estudio actual muestra que la interrupción de CHD8 dificulta la producción y el

mantenimiento del aislamiento nervioso, dañando las conexiones neuronales del cerebro
y contribuyendo al daño de la sustancia blanca. De acuerdo con el investigador principal
del estudio Q. Richard Lu, PhD, División de Hematología Experimental y Biología del
Cáncer, los animales mostraron anomalías de comportamiento y convulsiones en
modelos de ratones de laboratorio diseñados genéticamente para no expresar la proteína
CHD8 en los oligodendrocitos.

"Hasta ahora no hay tratamiento disponible para los pacientes con autismo con
mutaciones en CHD8, uno de los genes con mayor riesgo de susceptibilidad para el
autismo", dijo Lu. "Los estudios actuales todavía están en una etapa muy temprana en
términos de agentes terapéuticos, pero nuestros hallazgos presentan una estrategia
potencial para restaurar la función de los procesos dependientes de CHD8 defectuosos".

Los científicos encontraron la estrategia mediante el uso de una serie de procedimientos

experimentales con ratones, incluido el análisis ChIP-Seq de los sitios específicos de
unión al ADN en oligodendrocitos en desarrollo, lo que les ayudó a desentrañar los
procesos biológicos. Sus datos mostraron que la pérdida o mutación de CHD8 reduce la
función de lo que se conoce como una histona metiltransferasa, que ayuda a activar los
genes diana necesarios para el desarrollo de oligodendrocitos.

Luego descubrieron que el uso de un compuesto experimental (CPI-455), que inhibe

una molécula diferente ligada a CHD8 llamada histona desmetilasa, rescató el desarrollo
de oligodendrocitos. Esto invirtió los defectos de la materia blanca en ratones mutantes
CHD8 y redujo los problemas neurológicos en los animales.

Lu dijo que los hallazgos sugieren que la modulación de la actividad de CHD8 y las
moléculas que la controlan tiene el potencial de mejorar la generación de aislamiento
neuronal en personas con TEA. También destacó que pasarán años antes de saber si la
investigación se traducirá en atención clínica en pacientes.
Se necesitan estudios adicionales para verificar los hallazgos del estudio actual,
identificar un medicamento adecuado y probar su seguridad y efectividad en modelos de
laboratorio.

Funciones CHD8 en el núcleo celular. Básicamente, desbloquea la estructura de doble

hélice en el núcleo que contiene las moléculas de codificación de ADN y ARN. Esto
permite cambios en la composición genética y molecular de la hélice que apoyan el
desarrollo de oligodendrocitos y el aislamiento de los nervios mediante la regulación de
los niveles de productos genéticos codificados.

Cuando se producen mutaciones o pérdida de CHD8, se produce una remodelación

dañina de los componentes moleculares en la hélice (denominada cromatina).