MASTOCITOMA EN EL PERRO

Noemí del Castillo Magán

LV, PhD, Acreditada en Oncología Gevonc-Avepa
Miembro Honorífico SLOVET
Servicio Oncología CV Surbatán (Madrid), Hospital Clínico Veterinario Universidad Alfonso X El Sabio (Madrid)

MASTOCITOS

Los precursores de las mastocitos viajan de la médula ósea hacia varios tejidos, donde se
diferencian hacia mastocito maduro con las características típicas (citoplasma con gránulos
metacromáticos con tinciones Giemsa y Azul de Toluidina). Los gránulos contienen sustancias
bioactivas como heparina, histamina, factor de necrosis tumoral alpha (TNF α) y proteasas. Los
mastocitos participan en diferentes procesos como la cicatrización, inducción de la respuesta
inmunitaria innata, actividad antiparasitaria y la reacción a los venenos de insectos y
serpientes.

INTRODUCCIÓN

El mastocitoma (MTC) representa el 16-21% de los tumores cutáneos caninos. Debido a su

gran variabilidad la aproximación multifocal a este tipo de tumores es imprescindible.

Aunque puede afectar a cualquier raza, las razas que se afectan con más frecuencia son el
Boxer, el Boston Terrier, el Pug, el Boston Terrier, el Bulldog Inglés, el Pitbull Terrier, el
Labrador Retriever, el Golden Retriever, el Cócker Spaniel, el Weimaraner, el Schnauzer, el
Rodesian y el Sharpei. Parece ser que hay razas con menor riesgo de desarrollar un MTC como
son el Shih Tzu, el Maltés, el YorkShire Terrier, el Chihuaha, el Teckel y el Caniche. Esta
distribución racial sugiere la implicación de una etiología genética.

La edad media de presentación es de 8,8 años. El Sharpei y el Bulldog Francés desarrollan MTC
a edades más tempranas.

A día de hoy, la alteración molecular mejor descrita en el MTC es la que implica al receptor de
la tirosina cinasa (RTK) KIT. KIT es una tirosina cinasa que se expresa en diferentes células
como las células madre hematopoyéticas, los melanocitos y los mastocitos, entre otros. La
unión de KIT a su RTK da lugar a una serie de reacciones que desembocan en proliferación,
diferenciación y maduración de los mastocitos. Se ha demostrado la expresión de KIT en los
MTC caninos, con localización aberrante en el citoplasma y la consecuente desregulación de su
función. Una proporción significativa de MTC han demostrado mutación en el gen c-kit (gen
que codifica para la síntesis de la tirosina cinasa KIT) (en los exones 8, 9, 11 y 12), lo que da
lugar a la activación independiente de KIT y la desregulación de su actividad. Esta mutación
está presente en el 25-30% de los MTC de grado intermedio y alto; estando relacionada con
una mayor probabilidad de recidiva, índice de metástasis y peor pronóstico.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

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El mastocitoma puede aparecer en cualquier parte del cuerpo, siendo la presentación más
frecuente la forma cutánea. El 50-60% de los MTC cutáneos se desarrollan en el tronco, el 25-
40% en las extremidades y el 10% en la cabeza y el cuello. También pueden aparecer en
escroto, periné, cola y dorso. Menos frecuentes son las presentaciones extracutáneas, como
conjuntiva, nasofaringe, laringe, cavidad oral, tracto gastrointestinal, tracto urinario o médula
espinal.

En este escrito se hace referencia exclusivamente a la presentación cutánea. Se trata de

lesiones solitarias o múltiples (10-21% de los casos, posible predisposición en el Bóxer). Se le
conoce como el “gran imitador” debido a sus múltiples apariencias, aunque la presentación
más frecuente del MTC es el de una lesión eritematosa y edematosa, con cambios de tamaño
y, en ocasiones, prurito.

Los principales puntos de metástasis son los ganglios linfáticos regionales, el bazo y el hígado.
La metástasis pulmonar es rara.

La degranulación de los mastocitos del MTC puede dar lugar a eritema, inflamación,
hemorragia local y retraso en la cicatrización. A nivel sistémico, la liberación de histamina
puede dar lugar a úlcera gastrointestinal. En ocasiones, la manipulación durante la exploración
oncológica puede resultar en la degranulación, con la consecuente aparición de eritema y
pápulas, lo que se conoce como signo de Darier (también puede aparecer espontáneamente,
el propietario lo describe como variaciones en el tamaño de la masa). La degranulación
durante el procedimiento quirúrgico (histamina, sustancias vasoactivas) puede resultar en
hipotensión severa con riesgo para la vida del paciente.

PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO

El establecimiento del estadio clínico varía en función del grado del MTC y de las características
clínicas. Por lo que, habitualmente, el primer paso a seguir es la realización de una citología de
la masa con el fin de confirmar la presencia de un MTC.

La citología de la masa primaria es diagnóstica en el 91-96% de los casos. Aunque el

diagnóstico de MTC mediante citología es relativamente sencillo, se requieren unos
conocimientos mínimos para su interpretación:

- Abundante celularidad
- Más del 50% de las células observadas deben ser mastocitos
- Frecuentemente se aprecia un infiltrado de eosinófilos

Mediante citología es difícil establecer un grado preciso, pero normalmente sí permite

diferenciar entre un grado bajo y un grado alto. Existen publicaciones que sugieren una
estimación del grado mediante el estudio citológico. La única forma de establecer el grado
tumoral exacto es mediante el estudio histopatológico.

El estudio citológico permite:

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 - Bien diferenciado: abundantes mastocitos cargados de gránulos metacromáticos que
ocultan el núcleo. En las células en las que el núcleo se pueda observar, este no
presenta atipias. Se aprecian numerosos gránulos extracelulares consecuencia de la
degranulación.
- Indiferenciado: la mayoría de los mastocitos no presentan gránulos o estos son
escasos, junto con la presencia de criterios nucleares de malignidad (mitosis, células
multinucleadas, núcleos irregulares, anisocariosis).

En los siguientes diagramas se especifica el procedimiento de actuación en función del

resultado del estudio citológico de la lesión:

Diagrama de actuación frente a la presencia de un mastocitoma de bajo grado tras diagnóstico

citológico y/o sin características clínicos de malignidad (Fuente: Guía Gevonc frente al mastocitoma
canino).

Diagrama de actuación frente a la presencia de un mastocitoma de alto grado tras diagnóstico citológico
y/o características clínicas de malignidad (Fuente: Guía Gevonc frente al mastocitoma canino).

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Diagrama de actuación frente a un MTC en el que se ha podido estimar el grado mediante el estudio
citológico (Fuente: Guía Gevonc frente al mastocitoma canino).

La citología de los ganglios linfáticos regionales es fundamental, ya que la presencia de

metástasis influye directamente en el diagnóstico. Normalmente, previamente a la metástasis
a distancia, debe producirse metástasis en el ganglio linfático regional, aunque en el 4% de los
casos puede identificarse metástasis a distancia con un ganglio linfático regional negativo.
Siempre se indica el estudio citológico ganglionar, aunque el diagnóstico citológico de
metástasis es muy complicado, ya que no existe consenso acerca de los criterios citológicos de
metástasis ganglionar. Gran parte de la dificultad diagnóstica viene dada porque hasta un 25%
de perros sanos pueden presentar mastocitos de forma normal en un ganglio. Los criterios más
aceptados para establecer que no hay metástasis son la ausencia de mastocitos o su presencia
en un porcentaje menor al 3%, junto con su localización aislada. Parte de los criterios
establecidos para indicar que hay metástasis son el reemplazo absoluto del tejido linfoide por
mastocitos, o bien la presencia de mastocitos indiferenciados con características citológicas de
malignidad y/o la presencia de más de 5 agregados con más de 3 mastocitos.

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En el siguiente diagrama se representa el procedimiento de actuación en función de la
existencia de metástasis ganglionar:

Diagrama de actuación frente a la presencia de metástasis de un MTC en el ganglio linfático regional

(Fuente: Guía Gevonc frente al mastocitoma canino).

La ecografía es necesaria tanto para la valoración de la masa primaria como de la presencia de

metástasis a distancia.

La presencia de metástasis en órganos internos (bazo, hígado) se considera factor pronóstico

negativo (34 días de supervivencia versus 733 días). No obstante, también se ha descrito la
presencia de metástasis en estos órganos a pesar de tener una apariencia ecográfica normal
(de ahí que algunos autores sugieran el estudio citológico rutinario de hígado y bazo aún en
ausencia de alteraciones ecográficas, aunque no existe consenso en relación al
establecimiento de metástasis tras el estudio citológico).

Por lo tanto, tras la realización del estudio citológico de la masa primaria, ganglio regional e
hígado y bazo (según autores), puede establecerse el estadio clínico:

Estadio Características
0 Tumor tras escisión quirúrgica incompleta sin implicación de ganglios linfáticos regionales
a- Sin síntomas sistémicos
b- Con síntomas sistémicos
I Tumor limitado a la dermis sin implicación de ganglios linfáticos regionales
a- Sin síntomas sistémicos
b- Con síntomas sistémicos
II Tumor limitado a la dermis con afectación de ganglios linfáticos regionales
a- Sin síntomas sistémicos
b- Con síntomas sistémicos
III Múltiples tumores dérmicos o un tumor de gran tamaño con o sin afectación de ganglios linfáticos regionales
a- Sin síntomas sistémicos
b- Con síntomas sistémicos
IV Cualquier tumor con metástasis a distancia o recidiva con metástasis o afectación de sangre o médula ósea
Sistema de estadio clínico de la OMS para el MTC canino.

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Como ya se ha mencionado, el grado definitivo lo establece el diagnóstico histopatológico,
siendo en ocasiones necesario el estudio inmunohistoquímico (IHQ) en tumores muy
anaplásicos en los que no se aprecian gránulos citoplasmáticos (vimentina, CD 117 (KIT)).

TRATAMIENTO

La cirugía es el tratamiento de elección del MTC cutáneo.Los márgenes deben de ser de al

menos 3 cm en dos planos junto con un plano de fascia (exéresis en bloque). Últimamente, se
sugiere que márgenes de 1-2 cm podrían ser suficientes, especialmente en MTC de pequeño
tamaño y bajo grado. De esta forma, el tratamiento quirúrgico de la mayoría de los MTC de
bajo grado o intermedio podría ser curativo. Cuando estos MTC aparecen en las extremidades
y no es posible realizar una cirugía con márgenes, las opciones son la amputación de la
extremidad, el tratamiento único con radioterapia o el tratamiento conjunto quirúrgico y
radioterapéutico, describiéndose el control de la enfermedad durante 2 años en el 85-95% de
los perros con un estadio clínico 0. Se ha descrito el uso de quimioterapia para el control de
MTC de bajo grado o intermedio, que no ha podido ser extirpado con márgenes y en los que
no es posible la radioterapia. Otra opción, siempre que sea posible, es la reintervención de la
cicatriz con el objetivo de establecer unos márgenes quirúrgicos limpios. No todos los MTC
extirpados sin márgenes recidivan, de hecho, según diferentes estudios, solo el 20-30% de los
MTC operados sin márgenes recidivan.

La radioterapia es una opción como terapia adyuvante postoperatoria cuando no ha sido

posible dejar márgenes. Sin embargo, como tratamiento único debe evitarse, debido a la
posibilidad de degranulación masiva inducida por la radiación. Debe conocerse donde estaba
exactamente el tumor antes de la cirugía, para poder llevar a cabo un tratamiento exitoso.
También se ha descrito su uso para el control de la metástasis en ganglio linfático regional.
Aunque es aceptado por todos que la radioterapia adyuvante a la cirugía, los datos en la
literatura son complejos, a lo que se suma el bajo porcentaje de recidiva del MTC de bajo
grado. Sin embargo, cuando se administra radioterapia a MTC de grado intermedio, el tiempo
libre de enfermedad (TLE) es de 1-2 años en el 81-95% de los casos.

La quimioterapia está indicada en el control sistémico del MTC cuando este sea necesario; es
decir, en tumores inoperables, tumores de alto grado, tumores diseminados o presencia de
enfermedad residual tras cirugía.

La quimioterapia neoadyuvante previamente a la cirugía o la radioterapia normalmente

consolida la masa mejorando la escisión completa o la irradiación adecuada.

No obstante, el tratamiento de MTC de alto grado sigue resultando frustrante a día de hoy.
Dentro de este grupo se incluyen los perros con tumores de grado intermedio con presencia
de metástasis regional o a distancia y un alto índice de proliferación (índice mitótico (IM) o alto
Ki-67 (ver más adelante)), así como los MTC que aparecen en las membranas o en las uniones
mucocutáneas.

Los MTC altamente indiferenciados o con metástasis a distancia determinarán la esperanza de

vida del paciente, con lo que es necesario tratamiento posoperatorio sistémico. Los corticoides
se han descrito como parte del tratamiento médico del MTC durante años.

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En los siguientes diagramas se establece el protocolo terapéutico para las distintas
presentaciones del MTC:

Diagrama de actuación terapéutica para los estadios clínicos o y I en MTC de majo grado o intermedio
(Fuente: Small Clinical Oncology 5th Edition, Withrow and Mc Ewan, 2013).

Aproximación terapéutica en MTC de alto grado o biológicamente agresivos (Fuente: Small Clinical
Oncology 5th Edition, Withrow and Mc Ewan, 2013).

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A continuación se exponen los diferentes protocolos de quimioterapia descritos para el
manejo del MTC canino:

Fármaco Beneficio biológico Protocolo Comentarios

Vinblastina + Grados 2 y 3 no operables  47%: Vinblastina (VB): Toxicidad 6-20%:
prednisolona 33% RC Opción “a”: Mielosupresión
14 % RP 2mg/m2/7d IV 4 s Toxicidad GI
2 mg/m2/15d IV 8 s
Opción “b”:
2mg/m2 s 1
2,3 mg/m2 s 2
2,6 mg/m2 s 3
3 mg/m2 s 4, 6, 8, 10, 12
Prednisolona (P):
2 mg/kg/24 h PO 7d
1mg/kg/24 h 14 d
1 mg/kg/48 h
Lomustina Grado alto no operable  44%: 70 mg/m2/21 d PO Mielosupresión
(CCNU) + P 5% RC 4 ciclos Toxicidad GI
37% RP Hepatotoxicidad
Grado 2 márgenes sucios: Terapia de rescate
100% vivos al año después de VB +P
77% vivos a los dos años
VB + CCNU+ P VB: Administrar varios ciclos
2 mg/m2 semana 1 IV Máximo 6 meses
CCNU:
70 mg/m2 semana 3 PO
P:
0,5 mg/kg/24 h PO
VB + CCNU En tumores inoperables  57%: VB: Toxicidad del 54%:
24% RC 2 mg/m2 semana 1 IV Mielosupresión
32% RP CCNU: Administrar 4-6 ciclos
32% EE 60 mg/m2 semana 3 PO
Como terapia adyuvante supervivencias
de 10-40 meses
VB + 64% de respuesta (RC + RP) VB: Toxicidad del 11-14%:
ciclofosfamida + P Supervivencia: 2-2,2 mg/m2/ día 1 de cada ciclo Neutropenia
800 días como terapia adyuvante IV Cada ciclo dura 21 d
3-4 meses como terapia única Ciclofosfamida (CFX): Mantener 6 meses
200-250 mg/m2 día 8 de cada
ciclo IV, PO
P:
1mg/kg/24 h PO en dosis
decreciente y retirar a las 24-32 s
Clorambucilo + P Respuesta objetiva del 38% (RC + RP) Clorambucilo:
EE 42% 5 mg/m2/48 h PO
El protocolo se mantiene durante 6 P:
meses si RC 40 mg/m2/24 h 14 d PO
El protocolo se mantiene de forma 20 mg/m2/48 h
indefinida si no se alcanza RC
Diferentes protocolos de quimioterapia para el MTC (Fuente: Manual de Oncología en pequeños
animales,BSAVA, 2014; y Guía Gevonc frente al mastocitoma canino).

Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK, por sus siglas en inglés) están especialmente
indicados en el manejo de mastocitomas de alto grado con mutación en c-kit. El 15-40% de los
mastocitomas presentan mutaciones en el gen c-kit lo que implica un peor pronóstico. Los ITK
desarrollados en veterinaria (masitinib, toceranib) son más efectivos en MTC con mutación en
c-kit, demostrándose respuesta tumoral (toceranib) y un mayor tiempo libre de enfermedad y
supervivencia total (masitinib).

Los principales efectos adversos son gastrointestinales (vómitos, diarrea, melena, pérdida de
peso, hipo/anorexia) que, normalmente, se manejaron correctamente con tratamiento

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sintomático, interrumpiendo la administración del ITK y modificando la dosificación. Otros
efectos adversos relativamente comunes son la neutropenia moderada y el dolor muscular.

También se ha descrito el uso de vinblastina (VB) con toceranib. En dicho protocolo, con el fin
de prevenir neutropenias severas, la dosis de VB se disminuye a razón de 1,6 mg/m2/14d
combinada con toceranib cada 48 h; con una respuesta objetiva del 71%.

En otro estudio, se ha descrito el uso de toceranib, prednisona y radioterapia hipofraccionada

en perros con MTC no operable y/o metastásico; con una respuesta del 76,4% (58,8% RC, 17,6
% RP); sin alcanzar la supervivencia total tras un seguimiento de 374 días. Estos resultados
sugieren el uso de este protocolo en tumores no operables.

El tratamiento de sostén se centra en paliar los efectos sistémicos que puede producir el MTC.
Para ello, se describe el uso de antagonistas H2 (famotidina a razón de 0,5-1 mg/kg cada 12 h,
cimetidina a razón de 4-5,5 mg/kg/8 h), antagonistas H1 (difenidramina a razón de 2-4
mg/kg/12 h PO, clorferinamina a razón de 0,22-0,5 mg/kg/8 h), inhibidores de la bomba de
potasio (omeprazol a razón de 0,5-1 mg/kg/24 h) y sucralfato (control de las posibles úlceras
gastrointestinales, 0,5-1 g cada 12 h).

FACTORES PRONÓSTICO

Características clínicas

Características del tumor

Factores pronóstico negativo:
- Crecimiento rápido
- Gran tamaño (> 3 cm)
- Ulceración
- Eritema
- Irritación
- Presencia de nódulos satélite (< de 5 cm de distancia)
MTC estables durante años suelen tener mejor pronóstico
Sintomatología sistémica
Gastrointestinal
Anafilaxia
Localización
Localizaciones asociadas a peor pronóstico:
Base de la uña
Cavidad oral y zona perioral:
- Mayor probabilidad de metástasis
- Largos tiempos de supervivencia con tratamiento adecuado
Hocico:
- Mayor incidencia de metástasis regional (50-60%)
- Dificultad para instaurar tratamiento adecuado
Ingle y perineal, peor pronóstico en:
- Prepucio
- Escroto
Unión mucocutánea
Localizaciones asociadas a mejor pronóstico: conjuntiva
Localización subcutánea:
- Parece relacionarse con un mejor pronóstico
- Recidiva en el 8%
- Metástasis en el 4%
- 92% vivos a los 2 años y 86% a los 5 años
Sexo
La mayoría de los estudios no lo consideran factor pronóstico
Un estudio describe menor supervivencia en machos y pacientes castrados
Factores pronóstico en MTC según características clínicas (Fuente: Manual de Oncología Clínica en
pequeños animales, BSAVA, 2014; y Guía Gevonc frente al MTC canino).

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El estadio clínico también está relacionado con el pronóstico, sin embargo, algunos estudios
concluyen que la presentación clínica con múltiples MTC no implica necesariamente un peor
pronóstico. La presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales también es
controvertida, pues no está claro que implique un peor pronóstico.

Parece ser que algunas razas, como el Boxer y el Pug, tienen una presentación menos agresiva
que otras razas.

La recidiva tras cirugía podría estar asociada a un peor pronóstico.

Grado histológico

Es uno de los principales factores pronóstico. La mayoría de los perros con tumores bien
diferenciados presentan largas supervivencias tras la resección quirúrgica.

El ratio de metástasis para tumores indiferenciados varía del 55 al 96%, con la muerte de la
mayoría de los perros dentro del primer año.

Existen dos sistemas de gradación:

- Patnaik:
o Describe la extensión del tumor, la morfología celular y las características
nucleares
o Limitaciones en la interpretación de los MTC subcutáneos y en los dérmicos
superficiales
o Gradaciones:
▪ 1 o bajo grado
▪ 2 o grado medio (este sistema de gradación da lugar a muchas dudas
en el manejo de este grupo de MTC)
▪ 3 o alto grado
o Limitaciones:
▪ Falta de concordancia entre patólogos (principalmente en el grado 2).
▪ El 25% de los MTC clasificados como grado 2 tienen un
comportamiento biológico agresivo similar al grado 3.
▪ No permite determinar que pacientes con MTC grado 2 necesitan
tratamiento adyuvante.
▪ No detecta los MTC de bajo grado o intermedio que pueden terminar
con la vida del paciente (15-30%).
- Kiupel:
o Establece dos categorías y permite una mayor concordancia entre patólogos:
o Bajo grado:
▪ Incluye a todos los MTC grado 1 y el 75% de los grado 2.
▪ Supervivencia de 70 meses.
o Alto grado:
▪ Incluye todos los MTC de grado 3 y el 25% de los grado 2.
▪ Supervivencia de 4 meses.

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Índices de proliferación

Los más utilizados en la práctica diaria son el índice mitótico (IM) y Ki-67.

Los MTC con un IM menor o igual a 5 mitosis por cada 10 campos de gran aumento presentan
una supervivencia de 70 meses solo con cirugía, frente a los 2 meses en los MTC con un IM > 5.
En lo referente a MTC de grado 2, el IM es predictivo de supervivencia, siendo de 70 meses
para los tumores con un IM < 5 y de 5 meses para un IM > 5. También resulta predictivo en
MTC grado 3, con una supervivencia de 16 meses versus 2 meses, y ningún paciente vivo a los
4 meses. Por lo tanto, un MTC grado 2 con un IM bajo requiere un manejo diferente a un MTC
grado 2 con IM alto.

En lo relativo a Ki-67, una expresión elevada (por encima de 1,8) se relaciona con una mayor
probabilidad de recidiva y metástasis.

De forma indirecta, se puede valorar la implicación de mutación en c-kit mediante la detección

IHQ de KIT, pero en ningún caso sustituye a la detección de mutaciones en los exones
implicados y los resultados son variables.

Márgenes quirúrgicos

Existe controversia en relación a la importancia de los márgenes quirúrgicos. Siempre que la

escisión quirúrgica sea estrecha o incompleta se recomienda terapia adyuvante (reintervenir la
cicatriz, radioterapia, quimioterapia).

Así, se considera:

- Resección completa o márgenes limpios: ausencia de mastocitos a 1 mm del margen

- Resección estrecha o márgenes estrechos: mastocitos a 1 mm del margen.
- Resección incompleta o márgenes sucios: presencia de mastocitos en el margen, que
pueden ser:
o Mastocitos con abundantes atipias (tumorales).
o Mastocitos dispersos bien diferenciados (probablemente mastocitos no
tumorales). Según estudios, la presencia de estos mastocitos no implica la
recidiva del tumor (20-60% de los casos).

Perros con múltiples MTC

El 44% de los perros que ha padecido un MTC volverá a desarrollar uno nuevo, y más del 20%
puede desarrollar múltiples MTC secuencialmente a lo largo de su vida (Golden Retriever) o en
poco tiempo (Labrador Retriever, Weimaraner, Boxer). Se considera que son lesiones nuevas
en lugar de metástasis, por lo que esta presentación no debe influir en la supervivencia.

Las metástasis cutáneas de MTC se han descrito en tumores de alto grado, presentan un
crecimiento rápido y, generalmente, están ulceradas.

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