Preclinical data reveal no special hazards for humans based on conventional studies of

safety pharmacology, repeat-dose toxicity or genotoxicity.

Non-lethal thyroid C-cell tumours observed in rodents are a class effect for GLP-1
receptor agonists. In 2-year carcinogenicity studies in rats and mice, the active
substance caused thyroid C-cell tumours at clinically relevant exposures. No other
treatment-related tumours were observed. The rodent C-cell tumours are caused by a
non-genotoxic, specific GLP-1 receptor mediated mechanism to which rodents are
particularly sensitive. The relevance for humans is considered to be low, but cannot be
completely excluded.

In fertility studies in rats, the active substance did not affect mating performance or male
fertility. In female rats, an increase in oestrous cycle length and a small reduction in
corpora lutea (ovulations) were observed at doses associated with maternal body weight
loss.

In embryo-foetal development studies in rats, the active substance caused

embryotoxicity below clinically relevant exposures. The active substance caused marked
reductions in maternal body weight and reductions in embryonic survival and growth. In
foetuses, major skeletal and visceral malformations were observed, including effects on
long bones, ribs, vertebrae, tail, blood vessels and brain ventricles. Mechanistic
evaluations indicated that the embryotoxicity involved a GLP-1 receptor mediated
impairment of the nutrient supply to the embryo across the rat yolk sac. Due to species
differences in yolk sac anatomy and function, and due to lack of GLP-1 receptor
expression in the yolk sac of non-human primates, this mechanism is considered unlikely
to be of relevance to humans. However, a direct effect of the active substance on the
foetus cannot be excluded.

In developmental toxicity studies in rabbits and cynomolgus monkeys, increased

pregnancy loss and slightly increased incidence of foetal abnormalities were observed at
clinically relevant exposures. The findings coincided with marked maternal body weight
loss of up to 16%. Whether these effects are related to the decreased maternal food
consumption as a direct GLP-1 effect is unknown.

Postnatal growth and development were evaluated in cynomolgus monkeys. Infants were
slightly smaller at delivery, but recovered during the lactation period.

In juvenile rats, the active substance caused delayed sexual maturation in both males
and females. These delays had no impact upon fertility and reproductive capacity of
either sex, or on the ability of the females to maintain pregnancy.

Datele preclinice nu au evidențiat riscuri speciale pentru om pe baza studiilor convenționale Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea.

Tumorile non-letale ale celulelor C ale tiroidei observate la rozătoare sunt un efect de clasă pentru
agoniștii receptorului GLP-1. În studiile pentru determinarea carcinogenicității, efectuate pe o durată Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
de 2 ani, la șobolani și șoareci, substanța activă a provocat tumori ale celulelor C ale tiroidei la
Formatted: Font: 11 pt
expuneri relevante clinic. Nu au fost observate alte tumori apărute în urma tratamentului. Tumorile cu
celule C la rozătoare sunt determinate printr-un mecanism non-genotoxic, mediat de un receptor Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
specific GLP-1, la care rozătoarele sunt deosebit de sensibile. Relevanța pentru om este considerată a Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
fi mică, dar nu poate fi exclusă complet.
Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
În studiile de fertilitate efectuate la șobolani, substanța activă nu a afectat performanța de împerechere Formatted: Font: 11 pt
sau fertilitatea la șobolanii masculi. La femelele șobolan, s-a observat o creștere a perioadei de Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
receptivitate și o ușoară reducere a numărului de corpi luteali (ovulații), la doze asociate cu pierderea
în greutate corporală maternă.

În studiile de dezvoltare embrio-fetală efectuate la șobolani, substanța activă a determinat o Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
embriotoxicitate sub expunerile relevante din punct de vedere clinic. Substanța activă a determinat
Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
reduceri semnificative ale greutății corporale materne și reducerea supraviețuirii și creșterii
embrionare. La fetus s-au observat malformații majore ale scheletului și ale viscerelor, incluzând Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
efecte asupra oaselor lungi, coastelor, vertebrelor, cozii, vaselor de sânge și ventriculilor cerebrali.
Evaluările mecanismelor au indicat că embriotoxicitatea a implicat o afectare mediată de receptorul
GLP-1 a alimentării cu nutrienți a embrionului în sacul vitelin al șobolanului. Datorită diferențelor
anatomice și funcționale ale sacului vitelin între specii și datorită lipsei expresiei receptorului GLP-1
în sacul vitelin 17 la primatele non-umanoide, se consideră că este puțin probabil ca acest mecanism să Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
fie relevant pentru om. Cu toate acestea, nu poate fi exclus un efect direct al substanței active asupra
Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
fătului.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la iepuri și maimuțe Cynomolgus, a fost observată
o creștere a incidenței avorturilor și o incidență ușor crescută a anomaliilor fetale, la expuneri
relevante clinic. Constatările au coincis cu o pierdere marcată a greutății corporale, de până la 16%.
Nu se cunoaște dacă aceste efecte sunt legate de scăderea consumului alimentar matern, ca efect direct
al GLP-1.

Creșterea și dezvoltarea postnatală au fost evaluate la maimuțele Cynomolgus. Puii au fost puțin mai Formatted: Font: (Default) Times New Roman, 11 pt
mici la naștere, dar au recuperat în timpul perioadei de alăptare.

La puii de șobolani, substanța activă a determinat maturizare sexuală întârziată atât la masculi, cât și la
femele. Aceste întârzieri nu au avut niciun impact asupra fertilității și capacității de reproducere,
indiferent de sex, sau asupra capacității femelelor de a menține sarcina.