TEÓRICO 21: ANTIDEPRESIVOS.

En la depresión predominan una serie de síntomas tales como humor depresivo, pérdida
de interés y/o placer, aumento o disminución de peso, aumento o disminución del
apetito, agitación o retardo psicomotriz, desvalorización, culpa excesiva, disminución de
la concentración, conducta indecisa, ideas o intentos de suicidio, etc. Así, los trastornos
depresivos se clasifican en: i) depresión mayor única, cuando aparece un episodio y,
dentro de éste, por lo menos cinco síntomas de los mencionados anteriormente, ii)
depresión mayor recurrente, cuando aparecen varios episodios con las características
antes descriptas, pero de menor intensidad. Se distingue entre depresión unipolar o
bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o se alterne éste con fases de exaltación
(manía o hipomanía). La manía representa casi exactamente el extremo opuesto de la
depresión y se caracteriza por actitudes exultantes, entusiasmo no relacionado con las
circunstancias y confianza excesiva en sí mismo.
Las hipótesis sobre la etiología de la depresión se han inspirado en las acciones de los
fármacos utilizados en su tratamiento, que tradicionalmente han estado divididos en dos
grandes categorías: inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y antidepresivos
tricíclicos. Los IMAO inhiben la degradación oxidativa de noradrenalina y de serotonina
y, por lo tanto, originan un mayor aporte de estos neurotransmisores a sus
correspondientes receptores. Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de
recaptación de estas aminas y determinan igualmente una mayor concentración de ellas
en la sinapsis. En consecuencia, la depresión se interpreta de acuerdo con esta teoría
monoaminérgica como un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de
neurotransmisión por noradrenalina y serotonina.
Otra teoría distinta se basa en el hecho de que, además de disminuir la densidad de
receptores -adrenérgicos, el tratamiento antidepresivo crónico produce una
disminución en la densidad de receptores serotonérgicos del subtipo 5-HT 2A. Como
mecanismo adaptativo se va consiguiendo un aumento de la concentración extracelular
de neurotransmisores. Estos cambios no son debidos a la mayor concentración sináptica
de noradrenalina y serotonina, sino a alteraciones moleculares a nivel postsináptico
cuyos mecanismos no están totalmente claros. Según estas hipótesis, en la medida en
que se produzca antes una desensibilización de los receptores, se logra un efecto
antidepresivo más rápido.
La teoría genómica es la más aceptada en la actualidad. Esta teoría se basa en el hecho
de que el cerebro se modifica y remodela continuamente estableciendo nuevas sinapsis
entre sus distintas regiones, principalmente relacionando aquellas áreas referidas a la
evolución y a la adaptación del individuo a nuevas situaciones. Dentro de estas áreas, el
hipocampo cumple un papel importante en la memoria y se caracteriza por presentar una
alta plasticidad neuronal (elevada neurogénesis y sinaptogénesis). Las áreas C1A y C3A
del hipocampo reciben mayor estimulación hormonal, mayor estimulación
glutamatérgica, y menor estimulación serotoninérgica. En lo referente a la estimulación
hormonal, se ha observado que los pacientes con depresión presentan una elevación en
los niveles de cortisol. Por su parte, los pacientes incapaces de hacer frente a situaciones
de estrés muy fuerte pueden caer en un cuadro depresivo caracterizado por el incremento
de la actividad glutamatérgica. Los niveles elevados de glutamato dan lugar a un
incremento de los niveles de calcio intercelular, alteración de las neuronas y atrofia
neuronal. Los niveles elevados de cortisol potencian la excitotoxicidad del glutamato.
Además, la disminución de serotonina disminuye la síntesis y expresión de receptores
para serotonina y, por ende, también disminuye la conectividad del hipocampo con otras
regiones centrales. Otras alteraciones observadas en pacientes depresivos son la
disminución en los niveles de dos neurotrofinas: la neurotrofina III y el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Numerosos receptores serotoninérgicos y
adrenérgicos, mediante la activación de la adenililciclasa, de la fosfolipasa C, o bien de
receptores con actividad tirosinacinasa, inducen la fosforilación y activación del factor
de transcripción CREB y la transcripción de los genes de dichas neurotrofinas. Por lo
tanto, si se ve disminuida la estimulación de dichos receptores, se ven entonces
disminuidos los niveles de neurotrofina III y de BDNF. Como resultado de todo lo
anteriormente planteado, el hipocampo disminuye su número de sinapsis y también su
tamaño.
Con independencia de la medida en líquidos orgánicos de los metabolitos de las aminas
biogénicas, sobre todo 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) y 5-hidroxiindolacético
(5-HIAA), principales metabolitos de la noradrenalina y de la serotonina
respectivamente, se ha tratado de encontrar otros marcadores biológicos de la depresión.
El test de supresión de la secreción de cortisol por dexametasona es probablemente el
ensayo biológico que más ampliamente se ha usado en psiquiatría por su sencillez y bajo
costo. Sólo requiere la inyección nocturna de una pequeña dosis de dexametasona y la
obtención de muestras de plasma al día siguiente para la determinación de cortisol, cuya
secreción se considera no suprimida si la concentración plasmática excede de un valor
previamente establecido. En los pacientes con depresión, el porcentaje de no supresión
es mucho mayor que en individuos normales, lo que al parecer indica una actividad
aumentada del eje hipotálamo- hipófiso-suprarrenal en la depresión.
Los fármacos antidepresivos no modifican el estado de ánimo en individuos normales.
No producen, en general, efectos euforizantes y, por consiguiente, no son fármacos
capaces de crear adicción. En pacientes depresivos deben transcurrir, salvo contadas
excepciones, al menos 10-15 días de tratamiento para que se empiece a manifestar el
efecto antidepresivo. Este efecto no se manifiesta como euforizante sino más bien como
supresor de las ideas o los sentimientos depresivos. Los grandes grupos de
antidepresivos están representados por:
A) ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS: Las características estructurales comunes a los
antidepresivos tricíclicos clásicos se indican utilizando la estructura del prototipo
imipramina.

En función de la naturaleza del ciclo central, de siete eslabones, los antidepresivos

tricíclicos se clasifican en:
i) Ciclo sin heteroátomos: amitriptilina, nortriptilina, butriptilina, protriptilina,
amineptina, noxiptilina, y melitraceno.
ii) Ciclo con un heteroátomo: imipramina, desipramina, clomipramina, lofepramina,
trimipramina, y opipramol presentan nitrógeno; doxepina presenta oxígeno; y
dosulepina presenta azufre.
iii) Ciclo con más de un heteroátomo: dibenzepina, amoxapina, y tianeptina.
En todos estos compuestos, la distancia entre el ciclo y la amina es usualmente de
tres carbonos. Las cadenas usuales pueden ser lineales o ramificadas, y puede existir
un doble enlace. En cuanto a la amina terminal, puede ser terciaria, secundaria o
puede formar parte de un ciclo.
Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de recaptación de serotonina y de
noradrenalina y determinan una mayor concentración de estas aminas en la sinapsis.
A largo plazo, producen además disminución en el número de -adrenoceptores.
Varios antidepresivos tricíclicos se emplean con frecuencia en el tratamiento de
distintas formas de dolor crónico, sea éste de índole neurogénica o no. Su acción es
independiente del efecto antidepresivo o sedante y se utilizan tanto solos como en
combinación con otros analgésicos, incluidos los opioides.
Sus principales efectos adversos derivan del bloqueo que ejercen sobre los
receptores muscarínicos, sobre los receptores 1, y sobre los receptores H1. El
bloqueo muscarínico provoca sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento y
visión borrosa, entre otras cosas. También aparecen con cierta frecuencia estados de
confusión y problemas de pérdida de memoria, sobre todo en personas de edad, por
inhibición muscarínica (síndrome anticolinérgico central). A nivel de la piel, puede
observarse una disminución de la sudoración por efecto antimuscarínico, o bien un
incremento de la misma por efecto adrenérgico. En lo referente a los efectos
cardiovasculares, los más frecuentes son la hipotensión postural, las palpitaciones y
la taquicardia. La hipotensión postural deriva del bloqueo de los receptores 1-
adrenérgicos, mientras que la taquicardia se produce como consecuencia del bloqueo
de la captación de noradrenalina y del efecto antimuscarínico. Los antidepresivos
tricíclicos también pueden llegar a producir crisis convulsivas al rebajar el umbral
necesario para que tenga lugar la descarga. La disfunción sexual se manifiesta por
aumento de serotonina y por estimulación de los receptores 5-HT2. El bloqueo
central de los receptores 1 y H1 bloquea el centro de la saciedad y da lugar a un
incremento de peso. Su acción sedante se manifiesta desde el inicio y se ha asociado
también al bloqueo de los receptores 1-adrenérgicos y H1 centrales. La acción
sedante determina que algunos antidepresivos se utilicen como hipnóticos, efecto
que puede ser de interés en pacientes con depresión que presenten insomnio. En
estos pacientes mejoran además el patrón de sueño gracias a la mejora del cuadro
antidepresivo. Con el tiempo, se desarrolla tolerancia al efecto sedante.
Dada la tendencia al suicidio de algunos enfermos depresivos, la frecuencia de
intoxicación por sobredosificación es elevada, por lo que es conveniente que el
enfermo depresivo grave no disponga libremente de grandes cantidades de
medicamento. En el tratamiento de la intoxicación se utiliza fenitoína para la
corrección de las alteraciones cardíacas y de las convulsiones. Los bloqueantes -
adrenérgicos y la lidocaína también están indicados. La fisostigmina, inhibidor de la
colinesterasa, puede aliviar muchos de los síntomas asociados a la intoxicación por
antidepresivos, lo que resulta indicativo de la importancia de los efectos atropínicos
de éstos. El diazepam se utiliza para controlar las convulsiones.
En general se absorben bien por vía oral, presentan alta liposolubilidad (atraviesan la
placenta), se unen altamente a proteínas, y se metabolizan principalmente a nivel
hepático.
 Los antidepresivos tricíclicos bloquean la acción de aquellos compuestos que para
ejercer sus efectos farmacológicos deben incorporarse a la terminación presináptica
utilizando el mismo mecanismo de transporte que la noradrenalina. Entre estos
compuestos figuran simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina, o bloqueantes
de neuronas adrenérgicas, como la guanetidina. También potencian la acción de los
IMAO y solo pueden administrarse en forma conjunta si se controla adecuadamente
el desarrollo del tratamiento, ya que en caso contrario puede manifestarse el
denominado síndrome serotoninérgico que puede conducir a la muerte. Otros
fármacos que lógicamente presentan interacciones a nivel farmacodinámicos son los
anticolinérgicos, los antihistamínicos, los agonistas adrenérgicos y los
anticonvulsivantes. La T4 y la T3 producen taquicardia y los preparados tiroideos
predisponen a la cardiotoxicidad, mientras que los antiarrítmicos quinidosimiles que
incrementan el intervalo QT potencian la aparición torsades de pointes
características de los antidepresivos tricíclicos. El efecto hipotensor de estos
antidepresivos da lugar a un incremento de la acción diurética. Además, por
mecanismos no bien conocidos, los antidepresivos tricíclicos potencian fuertemente
los efectos del alcohol y se han llegado a registrar muertes por depresión respiratoria
(como consecuencia de depresión exacerbada del SNC) tras la ingestión de
cantidades normales de una bebida alcohólica.
Desde un punto de vista farmacocinético, varios fármacos (AINE, fenitoína, y
fenotiazinas) pueden desplazar la fijación de los antidepresivos a las proteínas
plasmáticas. A su vez, los antidepresivos pueden desplazar la fijación de los
anticoagulantes orales o inhibir su metabolismo, con riesgo de producción de
hemorragias. Los niveles plasmáticos de antidepresivos tricíclicos se afectan por el
tratamiento conjunto con fármacos que activan los sistemas oxidativos hepáticos o
que los inhiben.
B) INHIBIDORES DE LA MAO (IMAO): La MAO existe en dos formas funcionales A y
B. Diversos agonistas adrenérgicos y serotoninérgicos son metabolizados por las
MAO:

Los IMAO se han dividido tradicionalmente en dos grandes grupos:

i) Derivados hidrazínicos: iproniazida, isocarboxazida, fenelzina y nialamida.
ii) Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina y pargilina.
 Todos los compuestos anteriores inhiben de forma no selectiva las dos formas
enzimáticas A y B de la MAO. Existen también inhibidores selectivos de una u otra
forma enzimática. Los más conocidos son la clorgilina para la forma A de la MAO, y
la selegilina (o deprenilo) para la forma B.
Tanto los inhibidores selectivos como los no selectivos antes citados inhiben de
forma irreversible la enzima. Recientemente se han desarrollado otros inhibidores
selectivos de la forma A de la MAO que, a diferencia de los anteriores, determinan
una inhibición reversible de la enzima. El más utilizado hasta la fecha es la
moclobemida.
A largo plazo, los IMAO producen además disminución en el número de -
adrenoceptores.
Los IMAO inhiben completamente la enzima tras pocos días de administración,
aunque los efectos terapéuticos pueden tardar 2 semanas o más en aparecer, al igual
que ocurre con los antidepresivos tricíclicos. Para que s restauren los niveles
enzimáticos normales deben transcurrir alrededor de 2 semanas tras la retirada del
fármaco, pues debe volver a sintetizarse la proteína enzimática. Los efectos
inhibidores de la tranilcipromina son algo menos duraderos. Este fármaco, que
estructuralmente es un análogo cíclico de la anfetamina, tiene un espectro peculiar
ya que, al igual que la anfetamina, libera catecolaminas. Los IMAO producen
inicialmente una fuerte subida de los niveles de aminas biógenas que, sin embargo,
vuelven a sus valores normales tras algunas semanas de tratamiento debido a
procesos reguladores sobre las enzimas determinantes de la velocidad de síntesis,
tirosina-hidroxilasa y triptófano-hidroxilasa. Teniendo en cuenta la implicación
preferente de la noradrenalina y de la serotonina en la depresión, los inhibidores
selectivos de la forma A deberían utilizarse con preferencia a los de la B en el
tratamiento de la depresión.
Los IMAO suprimen el sueño paradójico, lo que puede representar un efecto
secundario o una propiedad de interés en el tratamiento de la narcolepsia. La acción
ansiolítica es también importante. Además, varios IMAO se emplean con frecuencia
en el tratamiento de distintas formas de dolor crónico, sea éste de índole neurogénica
o no.
Algunos IMAO se han utilizado en el pasado para el tratamiento de la hipertensión
arterial. Como mecanismo posible se sugirió que los niveles altos de noradrenalina
podían frenar, por una reacción de retroalimentación, la síntesis de este
neurotransmisor. Además podría verse desviado el procesamiento de la tiramina
(amina derivada de la tirosina presente en los alimentos) hacia la -hidroxilación
para dar octopamina, que podría actuar como falso neurotransmisor.

Tirosina Diversas enzimas

Noradrenalina

LAAD MAO

Metabolitos
Tiramina
Dopamina MAO
-hidroxilasa

Octopamina Metabolitos
 Este mismo mecanismo se invoca para explicar la hipotensión ortostática. La
hepatotoxicidad fue una reacción tóxica muy alarmante producida por algunos
IMAO inicialmente utilizados, pero con los inhibidores más utilizados en la
actualidad el riesgo de hepatotoxicidad es bajo.
En cuanto a la farmacocinética, los IMAO se absorben bien por vía oral, pasan a la
leche materna y se metabolizan principalmente a nivel hepático.
La reacción tiramínica es la interacción de los IMAO más popular. La tiramina es un
simpaticomimético indirecto, de modo tal que la inhibición de su metabolismo puede
determinar mayor liberación de catecolaminas y la producción de una crisis
hipertensiva. Son menos peligrosos en este sentido los inhibidores selectivos de la
MAO puesto que, al ser la tiramina un sustrato común para ambas formas
enzimáticas, la amina simpática siempre podrá ser desaminada por una de las dos
formas no afectadas. Por otra parte, los simpaticomiméticos de acción indirecta,
incluidos a menudo en preparaciones anticatarrales, como efedrina, constituyen un
peligro serio de interacción farmacodinámica. Además, los IMAO inhiben las
reacciones de oxidación metabólica de varios grupos de fármacos, entre los que se
incluyen anestésicos generales, sedantes, alcohol, antihistamínicos, anticolinérgicos,
y analgésicos opioides, entre otros. La asociación de estos inhibidores con
antidepresivos tricíclicos puede hacerse en ciertos casos siempre que se empiece el
tratamiento con el tricíclico y posteriormente se incorpore el inhibidor (si se hace a
la inversa, es necesario dejar transcurrir unos 7 días antes de cambiar de
tratamiento).

C) NUEVOS ANTIDEPRESIVOS:
i) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Los ISRS, como
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y citalopram, inhiben la recaptación
de serotonina al actuar sobre el transportador neuronal SERT. El incremento de
serotonina en la sinapsis incrementa la estimulación de los autorreceptores 5-HT 1A y
5-HT1D, disminuyendo así su propia liberación y, por ende, la tasa de recambio de
serotonina. Con el tiempo, se produce una disminución en el número de receptores
5-HT1A y 5-HT1D presinápticos por down regulation y, por ende, se ve incrementada
la liberación de serotonina. A su vez, la disminución en el número de receptores 5-
HT2 postsinápticos a nivel del hipocampo da lugar a un efecto ansiolítico. Cabe
mencionar que, diferencia de los antidepresivos tricíclicos y de los IMAO, no
producen disminución en el número de -adrenoceptores por down regulation.
Presentan buena absorción oral, se unen fuertemente a proteínas plasmáticas, son
inhibidores de varios citocromos, y se eliminan principalmente por vía renal. En lo
referente a la vida media, solo la fluoxetina presenta una semivida de eliminación
bastante prolongada.
No son más eficaces y no tienen menor latencia que los antidepresivos tricíclicos.
Sin embargo, su utilidad se debe a que presentan menor cantidad de efectos adversos
derivados del bloqueo α1, Μ, y Η1, menor incidencia sobre el umbral convulsivo,
menor número de interacciones peligrosas, y son más seguros en caso de sobredosis.
Sus efectos adversos se deben en cambio al incremento en los niveles de serotonina.
Los más importantes, debido a que representan la causa más frecuente de abandono
del tratamiento, competen trastornos de índole sexual, tales como disminución del
deseo sexual, impotencia, anorgasmia y retardo en la eyaculación. La inhibición de
 la recaptación de serotonina por parte de las plaquetas altera la funcionalidad de
estas células y, junto con la inhibición directa de la NO sintasa por parte de los ISRS,
da lugar a trastornos hemorrágicos. Otros efectos adversos son: perfil clínico
estimulante caracterizado por inquietud psicomotriz, ansiedad e insomnio dado por
estimulación 5-HT2A; cuadros extrapiramidales por estimulación 5-HT2A; cefaleas
por estimulación 5-HT4; nauseas, vómitos y diarreas por estimulación directa de
receptores 5-HT3 presentes en el tracto gastrointestinal; y disminución del apetito y
pérdida de peso por estimulación 5-HT2A y 5-HT2C.
Los ISRS inhiben sistemas oxidativos de los microsomas hepáticos que intervienen
en el metabolismo de varias clases de fármacos, tales como antidepresivos
tricíclicos. El citalopram, a diferencia de los demás ISRS, presenta menor inhibición
de los distintos citocromos y, por ende, menor interacción en caso de individuos con
polifarmacia. Además, los ISRS desplazan a la digoxina y a los anticoagulantes de su
unión a proteínas, potenciando así el riesgo de intoxicación digitálica y de
hemorragia, respectivamente. Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, se debe
tener especial precaución con IMAO, antidepresivo tricíclicos, y triptófano
(precursor de serotonina).
ii) Antidepresivos duales: Al igual que los antidepresivos tricíclicos, los antidepresivos
duales inhiben la recaptación de la noradrenalina y de serotonina (a dosis bajas
inhiben la recaptación de serotonina, y a dosis más elevadas también la de
noradrenalina). A largo plazo, producen una reducción en el número de receptores -
adrenérgicos. Sin embargo, a diferencia de los tricíclicos, los antidepresivos duales
carecen del bloqueo de receptores 1, M, y H1. Dentro de este grupo se encuentran,
en orden decreciente de potencia, la duloxetina, la venlafaxina y el milnaciprán.
Entre los efectos adversos, el incremento de serotonina da lugar a trastornos
gastrointestinales, disminución de apetito y de peso, y disfunción sexual, mientras
que el incremento de noradrenalina da lugar a un incremento de la presión arterial y
de la frecuencia cardíaca, así como sequedad bucal.
No deben administrarse junto con IMAO o con ISRS por el riesgo de síndrome
serotoninérgico. Tampoco deben asociarse a agonistas adrenérgicos. La cimetidina y
el rinotavir inhiben su metabolización.
iii) Antidepresivos atípicos: Dentro de este grupo cabe destacar mianserina, mirtazapina,
bupropión, nefazodona, trazodona, y tianeptina.
La mirtazapina bloquea los autorreceptores 2 presinápticos a nivel de las neuronas
noradrenérgicas para facilitar la liberación de noradrenalina, y bloquea
heterroceptores 2 presinápticos a nivel de las neuronas serotoninérgicas para
facilitar la liberación de serotonina. A nivel postsináptico, la mirtazapina se
comporta además como agonista de receptores 5-HT1, y como antagonista 5-HT2, 5-
HT3, y H1. El bloqueo 5-HT2 y 5-HT3 evita la aparición de efectos adversos
consecuentes del incremento de serotonina, tales como ansiedad, nerviosismo,
alteraciones de la presión arterial, nauseas y vómitos. En cambio, el bloqueo H 1
produce sedación, aumento de apetito y aumento de peso. No debe administrarse con
IMAO y no con depresores del SNC.
La mianserina bloquea principalmente los autorreceptores 2 presinápticos,
inhibiendo de esta forma la acción inhibitoria de la noradrenalina sobre su propia
liberación. También se comporta, aunque en menor medida, como antagonista 1, 5-
HT1, y H1. A largo plazo disminuye la respuesta del sistema generador de AMPc pero
no por disminución en el número de -adrenoceptores por down regulation. El
bloqueo de los diversos receptores puede dar lugar a hipotensión arterial, sedación,
 aumento de peso, potenciacion de depresores centrales, y disminución del umbral
convulsivante. No debe administrase con IMAO, depresores del SNC, ni en
pacientes con antecedentes convulsivos.
El bupropión inhibe débilmente la liberación de dopamina y, a su vez, estimula la
liberación de dopamina y de noradrenalina. Como efecto adverso se observa un
perfil clínico desinhibitorio caracterizado por insomnio, nerviosismo, inquietud y
temblores. Es por ello que se lo utiliza como antidepresivo en pacientes con
parkinson o con inhibición psicomotriz. Además disminuye el umbral convulsivo.
No debe administrarse con IMAO, depresores del SNC, o con inhibidores del
CYP2D6. Se utiliza principalmente en la deshabituación del tabaco y no como
antidepresivo.
La nefazodona inhibe la recaptación de serotonina. El bloqueo de los receptores 5-
HT2A da lugar a una menor frecuencia de efectos a nivel sexual. Actualmente ha sido
retirada del mercado en algunos países por el elevado riesgo de hepatotoxicidad.
La trazodona inhibe la recaptación de serotonina. Se comporta además como
antagonista de numerosos receptores serotoninérgicos, 1 y H1.
La tianeptina, a diferencia de los ISRS, favorece la recaptación de serotonina. Sin
embargo, a largo plazo no disminuyen los niveles de este neurotransmisor. Además
aumentan la actividad dopaminérgica. Entre los principales efectos adversos se
encuentran sequedad bucal, constipación, mareos, agitación, y aumento de peso.
iv) Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA): Los IRNA, como
reboxetina, inhiben la recaptación de noradrenalina. La reboxetina, a largo plazo,
produce disminución en el número de receptores -adrenérgicos por down
regulation. Se metaboliza vía CYP3A4. Dentro de sus efectos adversos se encuentra
su acción proconvulsivante, sequedad bucal, constipación, insomnio, taquicardia y
congestión nasal. No debe administrarse conjuntamente con IMAO o con agonistas
adrenérgicos.