Capitolul 1

FARMACOLOGIE GENERALĂ

DEFINIŢII
Farmacologia generală: știința care studiază interacțiunea dintre
medicamente și organismul uman, precum și substanțele medicamentoase utilizate
pentru prevenția și tratamentul bolilor.
Toxicologia: ramură a farmacologiei care se ocupă de efectele nedorite ale
substanțelor medicamentoase asupra organismului.
Medicamentul este o moleculă de mici dimensiuni, introdusă în organism
pentru a modifica funcțiile acestuia.

MEDICAMENT ȘI EFECT FARMACOLOGIC

Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de farmacon
în starea morfofuncţională a organismului; se mai numeşte şi răspuns.
Pentru a produce un efect, medicamentul trebuie să îndeplinească două
condiţii fundamentale:
• substanţa activă să aibă proprietăţi fizico-chimice adecvate pentru a
interacţiona cu structurile receptoare din sistemele biologice;
• substanţa activă să ajungă în concentraţie adecvată la structurile receptive
(la locul acţiunii).
ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT ÎN ORGANISM
După ce a fost introdus în organism, medicamentul parcurge următoarele
etape:
• farmaceutică - medicamentul este cedat, în forma farmaceutică de admi-
nistrare, la locul de absorbție;
• farmacocinetică - medicamentul parcurge etapele de absorbție,
distribuție, biotransformare și eliminare;
• farmacodinamică - în care medicamentul ajunge la locul în care își
desfășoară acțiunea.
FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ EFECTUL UNUI MEDICAMENT
• doza administrată;
• posibilitatea de pătrundere la locul acțiunii;
• viteza de eliminare.

7
Compendiu de farmacologie

Figura 1. Etapele farmacocinetice ale medicamentelor

I. Noţiuni de farmacocinetică
Farmacocinetica este știința care se ocupă cu studierea drumului parcurs de
medicament de la introducerea în organism până la locul său de acțiune şi apoi până la
eliminarea sa.
Medicamentul este supus următoarelor procese:
- eliberare la locul de administrare (faza farmaceutică);
- absorbție;
- distribuție;
- metabolizare;
- eliminare sau excreție.

I.1. CĂILE DE ADMINISTRARE ŞI ABSORBŢIA

MEDICAMENTULUI

I.1.a. Căile de administrare a medicamentelor

• internă (orală);
• parenterală (subcutanat, intramuscular și intravenos);
• externă (prin tegumente și mucoase).
Administrarea orală
• este ieftină, cea mai folosită, cea mai sigură pentru marea majoritate a medi-

8
 Farmacologie generală

camentelor;
• în tractul gastrointestinal există o mare suprafață de absorbție, există zone cu
pH diferit;
• există enzime ce pot inactiva medicamentele, există acizi care pot anihila efec-
tul medicamentelor;
• la nivelul stomacului se absorb medicamentele liposolubile și acizii slabi, dar nu
și bazele slabe sau medicamentele cu un caracter acid sau bazic pronunțat (acestea
sunt puternic ionizate); ingerarea de alimente schimbă pH-ul şi poate influenţa absorbţia
unor medicamente (de aceea unele preparate sunt concepute a fi enterosolubile), iar în
unele cazuri se poate produce chiar diminuarea semnificativă a absorbţiei (ex.
tetraciclină cu iaurt);
• la nivelul intestinului se pot absorbi atât bazele cât și acizii slabi, suprafaţa de
absorbţie este foarte mare (100 m3), există zone cu pH diferit, etc.
Factorii care influențează absorbția medicamentelor administrate pe
cale orală:
• pH-ul și enzimele ce inactivează medicamentele;
• metabolizarea la primul pasaj hepatic;
• biodisponibilitatea;
• factori diverși precum: conținutul gastric ce poate accelera tranzitul intestinal,
interacțiuni ale medicamentelor cu alimentația, modificarea motilității intestinale; tre-
cerea din stomac în duoden necesită 15’- 4h, în funcţie de medicament. Administrarea
înainte de masa grabeşte această trecere.
Administrarea parenterală
• administrarea intravenoasă: absorbția este influențată de mai puțini factori
decât în administrarea orală. Medicamentele administrate intravenos ajung direct în
fluxul sanguin; trebuie să se facă lent, în cel puţin 1 minut, pentru a evita concentraţii
mari de medicament la locul de acţiune;
risc de reactii adverse serioase precum febra, frison, embolie pulmonara
• administrarea intramusculară: soluțiile apoase se absorb mai rapid decât
cele uleioase. Există preparate tip depozit care se administrează intramuscular;
• prin administrare subcutanată medicamentele se absorb mai lent; nu se
administrează cantități mari, iritante, de medicamente.
Alte căi de administrare
• administrarea inhalatorie este recomandată pentru agenți farmacologici ce
se vaporizează rapid sau care se dispersează ușor. Reprezintă o cale de administrare
pentru medicamentele ce acționează asupra căilor respiratorii.
• administrarea locală (topică) este utilizată pentru a micșora efectele siste-
mice (nu în toate cazurile!). Zonele în care se recomandă administrarea locală sunt:
ochi, tegumente, nas, faringe, vagin, rect, etc.
• administrarea transdermică (aplicarea medicamentelor pe piele vizând efec-
te sistemice). Absorbția este lentă, cu un efect îndelungat. Pielea reprezintă o barieră
lipidică.

9
Compendiu de farmacologie

• administrarea sublinguală: evită primul pasaj hepatic, absorbție bună, rapidă.

Medicamentele sunt mult mai eficace când se administrează sublingual, decât atunci
când se administrează oral. Evită inactivarea la nivelul stomacului. Nu se pot adminis-
tra decât cantităţi mici de medicament.
• administrarea intrarectală: este utilă pentru medicamentele care produc
greață când sunt administrate pe cale orală; nu sunt acceptate întotdeauna de pacient;
venele hemoroidale inferioare se varsă în vena cava inferioară ocolind astfel vena portă
şi evită, în bună măsură, primul pasaj hepatic.
• administrarea intraarterială sau intratecală (cateter): este o administrare
directă spre organul țintă vizat.
I.1.b. Absorbția medicamentelor
Absorbția medicamentului reprezintă trecerea unui medicament de la locul de
absorbție în circuitul sanguin. Pe parcursul acestui proces medicamentele trebuie să
treacă prin una sau mai multe bariere biologice.
Pentru medicamentele administrate oral, subcutanat, transdermic, intranazal, rec-
tal, sublingual etc, are loc procesul de absorbție pentru a ajunge în circulația sistemică.
Medicamentele administrate intravenos, intraarterial sau intravascular, trec direct în
sânge și nu necesită absorbție.
Transferul substanțelor medicamentoase prin membranele biologice se reali-
zează prin:
• transport pasiv
- filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuități ale membranei celulare
(transport mediat, nu necesită consum energetic);
- difuziune pasivă;
• transport specializat:
- transport activ;
- difuzie facilitată (transport mediat nu necesită consum energetic);
- pinocitoză (înglobarea de către celule a substanțelor medicamentoase).
Transport pasiv
- Filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuități ale membranei celulare
Filtrarea este fenomenul de trecere a medicamentelor prin pori apoşi din
membrană sau prin spații paracelulare. Filtrarea poate fi accelerată dacă curgerea
hidrodinamică a solventului se produce sub gradient de presiune hidrostatică sau
osmotică, aşa cu se întâmplă în cele mai multe capilare, inclusiv în glomeruli.
Medicamentele hidrosolubile (insolubile în lipide) traversează membranele biologice
prin filtrare în cazul în care dimensiunea lor moleculară este mai mică decât diametrul
porilor (situații de excepție). Majoritatea celulelor (mucoasa intestinală, hematiile, etc)
au pori foarte mici și medicamentele cu greutate moleculară mare nu sunt capabile să
penetreze prin aceştia. Cu toate acestea, capilarele (cu excepția celor de la creier) au
spații paracelulare mari și cele mai multe medicamente (chiar și albumina) pot fi filtrate
prin acestea. Ca atare, difuzia medicamentelor prin capilare este dependentă de rata
fluxului sanguin, mai degrabă decât de solubilitatea lipidică a medicamentului sau de
pH-ul mediului.

10
 Farmacologie generală

Figura 2. Transferul substanțelor medicamentoase prin membranele biologice

- Difuziunea pasivă
Acesta este cel mai important mecanism pentru majoritatea medicamentelor. Prin
difuzia pasivă se realizează transportul transmembranar prin membranele lipoidice, pe
baza diferenței de concentrație dintre cele două părți membranare (de la concentrație
mare la concentrație mică). Medicamentul difuzează prin membrane în direcția gradi-
entului de concentrație, fără ca membrana să joace un rol activ în acest proces.
Medicamentele liposolubile difuzează prin dizolvarea în matricea lipoidică a
membranei, rata de transport fiind proporțională cu coeficientul de partiție grăsimi/apă a
medicamentului (cu cât este mai mare difuzia se face mai ușor). Un medicament mai
liposolubil atinge concentrații mai mari în membrană și difuzează rapid. De asemenea,
cu cât este mai mare diferența în concentrația medicamentului pe cele două părți ale
membranei, mai rapidă este difuzia acestuia.
Electroliţii puternici sunt complet ionizaţi atât la pH alcalin cât şi la pH acid. În
general, numai formele neionizate ale medicamentelor difuzează prin membranele bio-
logice. Cantitatea de medicament absorbită depinde de raportul dintre moleculele
încărcate şi cele neîncărcate electric, care, la rândul său, este dependent de pH-ul
mediului în care se află şi de constanta de ionizare, proprie medicamentului. Majoritatea

11
Compendiu de farmacologie

medicamentelor sunt electroliţi slabi, iar gradul lor de ionizare depinde de pH-ul mediu-
lui.
pH=pKa+log[A-]/[AH]

iar în cazul bazelor

pH=pKa+log[B]/[BH+]

unde:
- pKa este logaritmul negativ al constantei de disociere acidică a electrolitului slab;
- [AH] reprezintă concentraţia formei neionizate pentru substanţele acide;
- [A-] reprezintă concentraţia medicamentului ionizat pentru substanţele acide;
- [BH+] este concentrația formei neionizate pentru medicamentele bazice, iar
- [B] concentraţia formei neionizate pentru medicamentele bazice.
Dacă [A-] este egală cu [AH], raportul lor este egal cu 1, iar log din 1 este 0 ceea
ce transformă ecuaţia de mai sus în

pH = pKa

Se poate trage şi concluzia inversă, când pKa este egal cu pH-ul mediului,
proporţia dintre cele două forme este egală (50% fiecare).
O creştere a pH-ului cu o unitate (sau scăderea cu o unitate) conduce la o
creştere a raportului dintre cele două forme de 10 ori.

Log [A-]/[AH] =1 => log [A-]/[AH] = 10

iar în cazul scăderii cu o unitate =>1/10.

Drept urmare, acizii slabi, ionizează mai mult în mediu alcalin (de 10 ori mai mult
la o creştere a pH-ului cu o unitate). Bazele slabe se ionizează mai mult în cazul în care
ph-ul devine mai acid. În concluzie, pH-ul mediului poate face ca medicamentele slab
acide sau baze slabe, să nu traverseze membrana lipidică şi să se găsească in
concentraţii diferite mari de o parte şi de alta a membranei, în cazul în care devin intens
ionizate în condiţii specifice de pH.
Consecinţe ale acestei proprietăţi:
Medicamentele acide, de exemplu acidul acetilsalicilic (pKa 3,5) se găseşte pre-
ponderent în formă neionizată în stomac - unde există un mediu acid şi se absoarbe
bine. În plasmă însă, la un pH de 7,4, medicamentul predomină în forma ionizată.
Alcalinizarea urinei determină o ionizare şi mai accentuată şi împiedică reabsorbția
tubulară, favorizând excreţia, proprietate care este folosită în intoxicaţiile accidentale cu
acest medicament.
Substanțele liposolubile neionizate trec facil membranele biologice fără a fi
influențate de pH.

12
 Farmacologie generală

Transport specializat
Se poate face prin mecanism de tip transportator de tip carrier sau prin pinocitoză
Transportator de tip carrier
Toate membranele celulare au o serie de proteine trans-membranare care
servesc ca suport sau ca transportori prin membrana pentru ioni importanţi dpd.v fizio-
logic, nutrienți, metaboliți, transmițători, etc.
La unele site-uri, transportatorii translocă de asemenea xenobioticele, inclusiv
medicamentele și metaboliții lor. Spre deosebire de canale, care se deschid pentru un
timp finit și permit trecerea ionilor specifici, carrierii se combină tranzitoriu cu substra-
tul lor ( ioni sau compus organic ) - suferă o schimbare conformațională care
transportă substratul de partea cealaltă a membranei, unde disociază substratul și
transportatorii se întorc înapoi la starea inițială. Transportatorii sunt specifici pentru
substrat (sau tipul de substrat, de exemplu, un anion organic), saturabil, inhibat com-
petitiv prin analogi care utilizează același transportor și este mult mai lent decât fluxul
prin canale.
În funcție de cerința de energie pentru transport, există de două posibilități de
transport:
Difuzia facilitată
Transportatorul funcționează în mod pasiv, fără a fi nevoie de energie și
translocă substratul în direcția gradientului său electrochimic, adică de la concentrație
mare la mai mică. Această modalitate facilitează pătrunderea unui substrat slab difuzi-
bil, de exemplu intrarea glucozei în celulele musculare şi de grăsime prin intermediul
GLUT 4.
Transportul activ
Necesită energie. Este inhibat de unele otrăvuri, iar transportul se face împotri-
va gradientului său electrochimic (crescător).
Medicamentele legate de metaboliți pot utiliza această metodă de transport, de
exemplu, levodopa și metil dopa sunt absorbite activ din intestin de către un aminoacid
aromatic, cu rol de transportor. În plus, organismul a dezvoltat o serie de transportatori
relativ neselectivi, pentru a face față xenobioticelor.
Pinocitoza
Constă în înglobarea moleculei de medicament într-o veziculă și desfacerea
acesteia după trecerea prin membrană, în citoplasmă. Transportul invers poarta numele
de exocitoză.
Absorbția medicamentelor poate fi influențată de factori diverși
precum:
• scăderea acidității secreției gastrice;
• scăderea motilității gastrointestinale;
• scăderea fluxului sanguin și splanhnic;
• scăderea capacității de absorbție a enterocitelor.

13
Compendiu de farmacologie

I.2. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

Distribuția este procesul prin care medicamentele trec de la nivelul fluxului san-
guin, la nivelul țesutului țintă și/sau a lichidului extracelular.
Distribuția reprezintă un transfer reversibil, dintr-un compartiment în altul al
organismului. După ce un medicament părăseşte fluxul sanguin, se poate distribui în:
• lichidul extracelular,
- toate fluidele organismului din afara celulelor: plasmă, lichidul interstiţial,
limfă etc.
• spaţiul intracelular.
Volumul de lichid în care medicamentul este capabil să se distribuie se numeşte
volumul aparent de distribuţie (Vd). Un volum de distribuţie mic indică faptul că medica-
mentul se distribuie într-un anumit compartiment (plasmă, lichid extracelular, etc) în timp
ce un Vd mare indică distribuţia largă la nivel intracelular, părăsind rapid şi în totalitate
plasma. (vezi capitolul parametrii farmacocinetici).
Distribuția medicamentelor este influențată de:
• legarea de proteinele plasmatice și cele tisulare;
• debitul sanguin din diferite țesuturi;
• permeabilitatea membranară;
• masa tisulară și volumul compartimentelor tisulare.
I.2.a. Legarea de proteinele plasmatice
• este influențată de nivelul proteinelor serice și de constanta de afinitate. Me-
dicamentele acide se leagă în sânge de albumina serică, iar medicamentele bazice se
leagă de lipoproteine serice și de alfa2 globulină;
• poate scădea distribuția medicamentelor din plasmă către țesuturile țintă;
• poate scădea metabolismul, ca urmare a diminuării cantității de medicament ce
ajunge la nivel hepatic, sau în alte locuri unde se metabolizează;
• poate scădea excreția renală, datorită scăderii filtrării glomerulare;
• legarea medicamentului de proteinele plasmatice se realizează prin legături fi-
zice necovalente (legături ionice, legături de hidrogen, legături hidrofobe, forțe Van der
Walls);
• unele proteine plasmatice leagă numai unele medicamente, alte proteine plas-
matice (albumina) pot lega mai multe tipuri de medicamente. Medicamentele care se
leagă de aceleași proteine se află în competiție. Un medicament poate disloca un altul
determinând o disponibilitate crescută a acestuia din urmă (chiar toxică) – realizân-
du-se astfel o interacțiune medicamentoasă.
• legarea covalentă dintre medicament și proteinele plasmatice se întâlnește în
situații excepționale, de ex. la penicilină.
I.2.b. Fluxul sanguin
• influențează viteza cu care medicamentul ajunge la țesutul țintă;
• asigură menținerea gradientului de concentrație dintre sânge și țesut.

14
 Farmacologie generală

I.2.c. Permeabilitatea membranelor

Membrana celulară este străbătută rapid de medicamentele liposolubile și lent de
către medicamentele polare.
Există bariere fiziologice care influenţează distribuţia medicamentelor.
Bariera hemato-encefalică
Datorită structurii sale, permite ca la nivelul creierului să acceadă numai mole-
culele foarte liposolubile şi barează calea moleculelor hidrosolubile, ionizate sau polare.
În anumite situaţii, cum ar fi inflamaţii grave (meningită) medicamente care în
mod normal nu trec bariera hematoencefalică, precum cele ionizate, pot determina
reacţii adverse la nivelul SNC.
Bariera feto-placentară
În general permite trecerea medicamentelor în circulaţia fatului, în special a celor
liposolubile şi cu dimensiuni mici. Acest fapt impune atenţie la administrarea medica-
mentelor la femeile însărcinate, putând surveni fenomene toxice pentru făt.
I.2.d. Redistribuirea medicamentelor
Unele medicamente se acumulează la locul de acțiune, își exercită acțiunea și se
redistribuie în alte regiuni.
Medicamentele înalt liposolubile, cum este cazul medicamentelor care
acţionează asupra SNC, difuzează atât în ţesutul ţintă, creierul, cât şi în ţesutul grăsos.
Mai mult, o parte a medicamentului distribuit în creier va trece înapoi în sânge înainte
ca să fi apucat să-şi facă deplin efectul asupra organului ţintă. În organism va mai există
o cantitate considerabilă de medicament nemetabolizat chiar dacă efectul său s-a ter-
minat. O nouă doză administrată va duce la creşterea acestor depozite şi a fracţiei cir-
culante, rezultând un efect de mai lungă durată. În cele din urmă depozitele se vor
satura şi efectul medicamentului va fi mult mai mare comparativ cu efectul primei doze
administrate. Mai mult, o parte a depozitelor vor reveni lent în circuitul sanguin, rede-
venind disponibilă pentru acţiune.
În concluzie, în cazul medicamentelor cu acţiune asupra SNV, fenomenul redis-
tribuirii medicamentului va influenţa schema de tratament utilizată pentru medicaţia
respectivă.
I.3. EPURAREA MEDICAMENTELOR
Epurarea medicamentelor se realizează prin biotransformare și excreție.
I.3.a. Metabolizarea medicamentelor (biotransformare)
În majoritatea cazurilor reprezintă modalitatea prin care se finalizează acțiunea
farmacologică a medicamentelor (unele medicamente pot fi eliminate şi nemetabo-
lizate). Metabolizarea are loc predominant în ficat, (în reticulul endoplasmatic neted al
hepatocitului) dar și în alte organe care conțin enzime microzomiale (rinichi, glandele
suprarenale).
Biotransformarea este influențată de:
• administrarea anterioară a medicamentului respectiv;

15
Compendiu de farmacologie

• starea fiziologică a organismului (de ex.sarcina);

• factori genetici;
• funcționalitatea ficatului și a altor organe care asigură metabolizarea medica-
mentelor.
Produșii de metabolizare pot fi:
• metaboliți inactivi;
• metaboliți cu acțiune redusă;
• metaboliți cu alte acțiuni decât cea inițială;
• metaboliți toxici;
• metaboliți activi, rezultați din promedicamente (inactive ca atare, ex. codeina,
levodopa, losartan).
Pentru a fi eliminate din organism, medicamentele sunt metabolizate la substante
hidrosolubile. În cazul în care medicamentele liposolubile nu ar fi metabolizate în
compuşi hidrosolubili, medicamentele ar fi resorbite aproape în totalitate la nivelul capi-
larelor peritubulare renale!
REACȚII DE BIOTRANSFORMARE
Reacții de faza I (nonsinteza)
În faza I, reacția principală este de hidroxilare catalizată de enzime din clasa
monooxigenazelor.
Alte reacții chimice sunt: de oxidare, reducere, dezaminare, dehalogenare.
Participă enzime hidrolitice (de ex. esteraze). Rezultatul este obţinerea unui compus
mai polar.
Principalele reacţii prin care medicamentele devin mai polare sunt cele de oxi-
dare. Cel mai frecvent, oxidarea are loc în ficat, sub acţiunea enzimelor microzomiale
(enzimele citocromului P450) din reticulul endoplasmic. Citocromul P450 este o
heteroproteină (formată dintr-o parte proteică cu 104 aminoacizi și o parte neproteică
numită hem). Citocrom P450 indică subfamilia care este prezentă în ficat, în reticulul
endoplasmatic neted al hepatocitului, conține enzime din clasa monooxidazelor res-
ponsabile de metabolizarea medicamentului. Au fost descrise 18 familii de CYP450
până în prezent, identificate cu numere arabe. Subfamiliile acestora sunt numerotate cu
litere mari iar enzimele individuale din fiecare subfamilie capătă, din nou, cifre arabe, ex.
CYP4502B.
Acţiunea acestor enzime poate fi crescută sau inhibată de administrarea unor
medicamente sau substanţe (de ex. sucul de grapefruit). Alte enzime care catalizează
reacţiile chimice din cadrul acestei faze sunt: alcool şi aldehid hidrogenaze, esteraze,
amidaze, deaminaze, etc.
Reacții de faza a II-a (sinteza)
În faza a doua, compușii hidroxilați sau rezultați din faza I sunt transformați sub
acțiunea unor enzime prin reacții de conjugare cu acidul sulfuric sau glutation. Pot avea
loc și reacții de metilare.
Enzime care catalizează faza II-a reacţiilor de biotransformare:
• glucuroniltransferaza

16
 Farmacologie generală

• sulfotransferaza
• glutationtransferaza
• metilaze

Factorii care pot influenţa capacitatea individuală de metabolizare includ:

• factori genetici;
• vârsta;
• administrarea anterioară a altor medicamente sau a medicamentului respectiv;
• coexistenţa unor boli care afectează procesul de metabolizare sau eliminare
(boli hepatice, renale, etc.).
În ficat medicamentele pot fi metabolizate după o cinetică de ordinul I sau după
o cinetică de ordinul 0.
I.3.b. Eliminarea (excreţia) medicamentelor
Se realizează prin:
• excreție prin rinichi;
• bilă;
• salivar;
• pulmonară;
• laptele matern;
• piele etc.

Excreţia renală se face prin: filtrare, secreţie şi reabsorbţie.

• filtrarea: moleculele cu greutate mică se filtrează, însă moleculele care sunt
legate de proteinele plasmatice nu pot trece în rinichi prin această cale.
• secreţia tubulară este procesul prin care se elimină moleculele cu greutate
mare, existând sisteme transportoare diferite pentru acizii organici şi pentru bazele
organice. Acest proces este sursă a unor interacţiuni medicamentoase prin competiţie.
• reabsorbţia este o difuzie pasivă, care afectează în special substanţele care au
încă un pronunţat caracter lipofilic. Reabsobţia este influenţată şi de pH-ul urinar.

I.4 PARAMETRI FARMACOCINETICI

Parametrii farmacocinetici primari (se măsoară):
• concentrația plasmatică
• volumul aparent de distribuție
• clearance-ul medicamentelor
Parametrii farmacocinetici secundari (se calculează pe baza celor primari):
• biodisponibilitatea
• timpul de înjumătățire

17
Compendiu de farmacologie

Figura 3. Principalii parametri farmacocinetici primari

I.4.a. Concentrația plasmatică

Concentrația plasmatică (cantitatea de medicament, exprimată în mg, care se
găseşte într-un litru de plasmă) este influențată de:
• doza de medicament administrată;
• disponibilitatea medicamentului.
Intensitatea efectelor unui medicament este determinată, în majoritatea cazurilor,
de concentraţia pe care acesta o atinge în sânge sau plasmă. Această concentraţie este
variabilă în timp şi poate fi evidenţiată grafic pe diagrama absorbţie-eliminare.
Măsurarea periodică a nivelelor medicamentului în sânge, se face pentru a ne
asigura că acestea au valori în plaja terapeutică. După administrare, sunt predominante
procesele de absorbţie şi distribuţie (partea ascendentă a diagramei) pentru ca ulterior,
să predomine metabolizarea şi excreţia.
În cazul în care măsurăm la intervale diferite de timp concentraţia sanguină a
unui medicament administrat pe altă cale decât intravenos, obţinem o o diagramă a
cărei formă uzuală este cea de clopot. Pe această diagramă se pot fi vizualiza şi măsura
câţiva parametri precum: durata de acţiune, concentraţia plasmatică minimă eficace,
nivelul maxim al concentraţiei plasmatice, timpul scurs până la atingerea unei anumite
concentraţii etc. Între momentul administrării şi momentul determinării de urme de
medicament în sânge, trece o anumită perioada de timp (deoarece medicamentul nu
ajunge instantaneu în sânge pentru a putea fi determinat). Până ce se atinge
concentraţia maximă a medicamentului în plasmă predomină fenomenul de absorbţie.
Concentraţia maximă este strâns legată de o altă măsură relevantă, timpul de atingere
a concentraţiei maxime (Tmax). Concomitent însă, o parte a medicamentului este deja
metabolizată şi/sau excretată înainte ca absorbţia şi distribuţia să se fi încheiat. După

18
 Farmacologie generală

atingerea nivelului maxim al concentraţiei plasmatice (Cmax) începe faza în care

predomină eliminarea medicamentului. Până în momentul în care medicamentul atinge
concentraţia minimă eficace, nu se înregistrează efecte clinice.
Zona terapeutică – este acea concentraţie utilă, aflată între concentraţia minimă
eficace şi pragul peste care medicamentul devine toxic. Concentraţii plasmatice sub
pragul concentraţiei minime eficace se găsesc înainte de apariţia manifestărilor
acţiunilor şi după terminarea acestora. (vezi figura 4). O altă zonă de interes este
reprezentată de concentraţia plasmatică letală. Între această concentraţie şi pragul toxic
se delimitează zona toxică, cea în care medicamentul produce efecte nedorite, datorită
concentraţiei excesive.
În funcţie de diferitele căi de administrare şi de proprietăţile medicamentului,
curba va îmbraca diferite forme, cu perioada de absorbţie mai lungă sau mai scurtă, cu
nivele diferite ale concentraţiei minime eficace, cu perioade diferite de eliminare.
Metabolizarea şi eliminarea variază la rândul lor, în funcţie de diferiţi parametri.

Figura 4. Diagrama absorbţie-eliminare

Un parametru sintetic foarte folosit este aria de sub curbă – care reflectă canti-
tatea de medicament care ajunge în circulaţia sistemică, care depinde direct
proporţional de cantitatea de medicament absorbită.
Aria de sub curbă se calculează prin însumarea valorilor ariilor delimitate de
timpii de masurare consecutivi şi respectiv de valorile concentraţiei plasmatice
corespunzătoare (care delimitează o serie de forme trapezoidale).
I.4.b Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea reprezintă fracția de medicament care ajunge în sânge sub
formă nemodificată (poate fi influențată și de excipienți). Biodisponibilitatea unui
medicament administrat intravenos este 100%, în timp ce restul căilor de administrare

19
Compendiu de farmacologie

au o biodisponibilitate mai mică, deoarece o parte din medicament poate să nu fie

absorbită sau poate fi inactivată înainte de a ajunge în sânge.
Biodisponibilitatea se calculează prin raportarea cantității de medicament care
ajunge în plasmă în urma unei administrări extraplasmatice, la cantitatea de medica-
ment din plasmă ca urmare a administrării aceleiaşi cantităţi, pe cale intravenaosă.
Biodisponibilitatea variază în funcție de:
• forma farmaceutică;
• structura chimică a substanței active;
• mărimea moleculelor;
• raportul liposolubilitate/hidrosolubilitate;
• doza administrată;
• starea organismului (factori fiziologici: greutatea corporală și vârsta pacientului,
sarcină, perioada ciclului menstrual; stări patologice);
• calea de administrare;
• efectul altor substanțe ingerate/administrate concomitent, respectiv medica-
mente sau alimente.

Figura 5. Modalitatea de calculare a biodisponibilității

Alți factori care intervin în biodisponibilitate sunt:

• efectul primului pasaj hepatic asupra medicamentului;
• farmacocinetica substanței medicamentoase.
Biodisponibilitatea unui medicament se calculează utilizându-se valorile
concentraţiilor plasmatice obţinute în urma administrării extraplasmatice, raportate la
cele obţinute în urma administrării intravenoase:

20
 Farmacologie generală

Bdisp% = D/Div x 100 = Vd * Cp x 100/Vd * Cpiv = Cp/Cpiv x 100

sau utilizându-se aria de sub curbă (ASC)

Bdisp% = ASC/ASCiv x 100.

Biodisponibilitatea variază de la medicament la medicament însă, în general se

află în anumite plaje raportat la administrarea intravenoasă (biodisponibilitate 100%):
• administrare intramusculară şi subcutanată – între 75 şi aproape 100%;
• administrare orală – între 5 şi sub 100%;
• administrare intrarectală – între 30 şi aproape 100%;
• administrare inhalatorie – între 5 şi aproape 100%;
• administrare cutanată – între 80 şi aproape 100%.
Bioechivalenţa
Food and Drug Administration din SUA (FDA) a definit termenul de
bioechivalență ca: "absenţa unei diferenţe semnificative a procentului în care ingredi-
entul activ a două preparate echivalente farmaceutic, sau alternative farmaceutice,
devine disponibil la site-ul de acțiune al medicamentului, atunci când sunt administrate
în aceeași doză, în condiții similare, într-un studiu de bioechivalenţă proiectat adecvat".
(Bioechivalența este o convenţie, care spune medicului că două medicamente cu
aceeaşi formulă chimică şi aceeaşi doză şi cale de administrare au biodisponibilități
similare și necesită același timp pentru atingerea concentrației maxime).

I.4.c Volumul aparent de distribuție

Distribuția medicamentelor se apreciază prin volumul aparent de distribuție (Vd)
care este volumul total de lichide ale organismului în care s-a dizolvat medicamentul. Vd
se măsoară în litri (sau în L/Kgc).

Vd = D (1)
C0

unde: D= doza de medicament administrată (măsurată în mg);

C0 = concentrația plasmatică inițială (măsurată în mg/L).
Volumul de distribuție reprezintă volumul ipotetic în care o substanță introdusă în
organism s-a răspândit. Deoarece doza totală de medicament se raportează la
concentrația plasmatică, cu cât concentrația plasmatică este mai mică, cu atât volumul
aparent de distribuție este mai mare.

21
Compendiu de farmacologie

-
Figura 6. Volumul aparent de distribuţie. O doză de medicament de 10 mg
dizolvată într-un pahar în care se găsesc 200 de ml de apă va conduce la o
concentraţie de 50 mg/L. Aceeaşi doză de medicament dizolvată într-un volum similar
de apă, în care se găseşte şi un cărbune absorbant, va determina o concentraţie mai
mică, deoarece o parte din medicament s-a legat de carbune. Aparent medicamentul
s-a dizolvat într-un volum de 2 litri de apă, mult mai mare decât conţinutul de apă din
pahar.
În cazul ipotetic în care medicamentul este administrat intravenos și rămâne în
întregime la acest nivel, volumul aparent de distribuție va fi egal cu volumul plasmatic,
(aproximativ) 4 litri.

Volumele unor compartimente ale corpului uman:

- apa totală din organism 0.57 L/Kg corp (40 litri la un organism de 70 kg)
- apa intracelulară 0.4 L/Kg corp (28 litri la un organism de 70 kg)
- apa extracelulară 0.17 L/Kg corp (12 litri la un organism de 70 kg)
- plasma 0.04 L/Kg corp (3 litri la un organism de 70 kg)
- fluide interstiţiale
Prin comparaţie cu valorile de mai sus, valorile Vd ne indică unde s-a distribuit
preponderent medicamentul:
• un Vd de 0.05 L/Kg --> medicament preponderent în sânge (ex.heparina);
• un Vd de 0.1 - 0.3 L/Kg --> medicament distribuit preponderent în spaţiul
extracelular (ex.:gentamicină - medicamente polare);
• un Vd de 0.6 L/Kg --> în lichidul intracelular şi/sau extracelular (ex.methotrex-
at);
• un Vd cu mult mai mare de 0.6 L/Kg indică distribuţia intracelulară şi că medica-
mentul este legat în mare măsură în ţesuturi (ex: amiodarona - 350 L/Kg).
În cazul extrem în care medicamentul administrat oral realizează concentrații
plasmatice infime, volumul aparent de distribuție poate lua valori care să depășească

22
 Farmacologie generală

chiar volumul total al organsmului.

La persoanele vârstnice volumul de distribuție al medicamentului scade prin
reducerea masei musculare, creșterea masei de țesut adipos, micșorarea concentrației
albuminei plasmatice, micșorarea apei totale din organism.
(Pentru utilitatea practică a informaţiilor privind volumul aparent de distribuţie -
vezi subcapitolul referitor la cinetica medicamentelor la administrarea dozelor repetate).
I.4.d. Clearance-ul medicamentelor
Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat
de medicament în unitatea de timp. Capacitatea de clearance depinde atât de capaci-
tatea de metabolizare cât și de capacitatea de eliminare din organism a medicamentului
(un medicament metabolizat nu va mai fi decelat în plasmă ca atare). Clearance-ul unui
medicament reprezintă ritmul eliminării pe calea de eliminare şi este în corelație cu
concentrația medicamentului în lichidele organismului.
Clearance-ul total este o sumă a tuturor clearance-urilor efectuate prin fiecare
organ în parte.

CLtotal = CLrenal+ CLhepatic + CL(n organe)

Clearance-ul hepatic se mai numeşte clearance datorat metabolizării (este

important pentru medicamentele care se metabolizează la primul pasaj hepatic), iar cel
renal este considerat a fi clearance-ul specific eliminării.
Clearance-ul (unui organ)= medicamentul (ml plasmă care perfuzează organul în
unitatea de timp) / rata de eliminare prin organul respectiv în mg/ml (sau mg/L raportat
la greutatea corporală).
Atunci când nu este specificat organul, termenul de clearance se referă la clea-
rance-ul total şi se calculează după următoarele formule:

CLtotal = Vd * Ke
(2)
unde Vd = volumul de distribuție al medicamentului, Ke = constanta de epurare
a medicamentului, specifică fiecărui medicament care recunoaște o cinetică de ordinul I
sau

(3)

unde: V = viteza de epurare (cantitatea de medicament înlăturat) exprimată în

mg/min.
Cp = concentrația plasmatică a medicamentului, exprimată în mg/ml.

23
Compendiu de farmacologie

Clearance-ul renal este estimat prin formula

CLrenal = CLp x Fex

unde: Clp = clearance-ul plasmatic;

Fex fracția de medicament excretat urinar nemodificat.
Din comparația dintre clearance-ul renal al unui medicament și clearance-ul la
creatinină (Clcr) putem căpata indicații privind mecanismele renale de excreție a
medicamentului respectiv. Astfel:
• CLmed = CLcr => medicamentul se excretă similar creatininei, prin filtrare
glomerulară;
• CLmed < CLcr => o parte din medicament se reabsoarbe tubular
• CLmed > CLcr => o parte din medicament se secretă tubular.
I.4.e. Timpul de înjumătățire
Nu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde de volumul de
distribuție și de capacitatea de epurare (clearance).
Reprezintă timpul necesar scăderii la jumătate a concentrației de medicament în
plasmă.

I.5 CINETICA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Reprezintă evoluția concentrației medicamentului în plasmă și în alte lichide bio-
logice în funcție de timp.
Medicamentele pot avea:
• o cinetică de ordinul I (ritm dependent de cantitatea de medicament, liniară);
• o cinetică de ordinul 0 (ritm independent de cantitatea de medicament,
neliniară);
Dacă un medicament este introdus în organism şi va fi eliminat după o cinetică
de ordinul I, viteza de eliminare (fracția de substanță medicamentoasă eliminată pe uni-
tatea de timp) este influențată de cantitatea de medicament. Când concentrația medica-
mentului este mare, viteza de eliminare este mare și pe măsură ce scade concentrația
medicamentului, scade proporţional şi cantitatea de medicament eliminată în unitatea
de timp.
Caracteristici ale cineticii de ordinul I:
• cinetica de ordinul I presupune că organismul nostru are o capacitate de
metabolizare care nu poate fi depăşită în cazul administrării medicamentului în doze
uzuale şi drept urmare, o creştere a cantităţii de medicament atrage o creştere
proporţională a cantităţii de medicament metabolizat (rata metabolizării este
proporţională cu nivelul concentraţiei plasmatice a medicamentului);

24
 Farmacologie generală

• timpul de înjumătăţire este constant;

•

Figura 7. a.Evoluția în timp a concentrației medicamentului în cinetica de

ordinul 0 (medicamentul se elimină constant în unitatea de timp, dar nu în proporție
constantă); b.evoluția în timp a concentrației medicamentului în cinetica de ordinul I
(medicamentul se elimină în proporție constantă pe unitatea de timp).
• În cazul unor medicamente este posibil să fie depăşită capacitatea de meta-
bolizare a organismului (sau capacitatea de legare de proteinele plasmatice ori cea de
eliminare renală), aceasta având loc după o cinetică de ordin 0, organismul eliminând o
cantitate fixă de substanţă.
Caracteristici ale cineticii de ordinul 0:
(1) ex: în cazul în care capacitatea de metabolizare a medicamentului este
saturată, doar o cantitate constantă de medicament poate fi metabolizată şi eliminată în
unitatea de timp; o creştere a concentraţiei medicamentului nu este urmată de o
creştere a cantităţii metabolizate (rata metabolizării este independentă de concentraţia
medicamentului);
(2) cinetica de ordinul zero, se mai numeşte şi cinetică neliniară (o creştere a
dozei sau a frecvenţei administrării conduce la o creştere disproporţionată a
concentraţiei medicamentului în plasmă) sau dependentă de doză. Foarte puţine
substanţe recunosc o asemenea cinetică (etanolul, fenitoina, aspirina). Cu cât cantitatea
de medicament este mai mare, cu atât se lungeşte timpul de înjumătăţire.
De exemplu, în cazul în care se consumă 70 de grame etanol pur (organismul
are o capacitate de metabolizare de aprox. 100 mg/kgcorp/oră – 7 g/oră la un adult de

25
Compendiu de farmacologie

70 kg), jumătate de cantitate ingerată va fi metabolizată (şi eliminată) în 5 ore. Dacă însă
cantitatea de etanol ingerată va fi de 85 de grame, jumătate din aceasta va fi
metabolizată abia după 6 ore! (în realitate 10% din etanol se elimină pe alte căi, în spe-
cial pulmonar şi renal, fară a fi metabolizat hepatic).
În cazul unor medicamente din care sunt necesare doze mari pentru a obține
răspunsul terapeutic dorit, metabolizarea are loc după o cinetică de ordin 0, adică,
viteza de eliminare nu depinde de concentrația medicamentului.
Medicamentul se elimină constant în unitatea de timp, dar nu în proporție
constantă.
În cazul administrării repetate a medicamentului, acesta se acumulează dacă
administrarea noii doze se face înainte de epurarea sa totală.
Un regim convenabil de administrare ar putea fi cel de o doză orală pe zi. Un timp
de înjumătăţire aflat în jurul a 8 ore, arată că întreaga doză de medicament administrată
o dată pe zi, ar fi epurată în cea mai mare măsură (87.5% in 24 h). Compușii care au
timpi de înjumătățire de peste 12 ore, sunt susceptibili a se acumula în urma
administrării unei doze zilnice, ca urmare a acumulării succesive (în 24 h se elimină
doar 75% din doza administrată). În astfel de situaţii, controlul concentraţiei plasmatice
sau monitorizarea semnelor clinice care indică supradozajul se impune.

I.6 MODELE FARMACOCINETICE

Pentru determinarea ratelor de eliminare ale medicamentelor au fost elaborate
modelele farmacocinetice. Acestea sunt scheme matematice simple, ipotetice, care
reprezintă procese fiziologice complexe care au loc în organism. Modelele se
alimentează cu date obținute prin determinări repetate ale concentraţiei plasmatice a
medicamentului respectiv şi care permit precizarea comportamentului unui medicament
odatã introdus întrun sistem biologic.
Cele mai folosite sunt:
• modele unicompartimentale
• modele bicompartimentale
• există și modele mai complexe (ex. tricompartimentale etc).

I.6.1 Modelul unicompartimental

Premise: În modelul unicompartimental se considerã organismul fiind ca o unitate
omogenã, în care distribuţia medicamentului se face instantaneu în întregul organism,
producându-se rapid o echilibrare a concentrației de medicamente din țesuturi diferite.

26
 Farmacologie generală

Figura 8. Modelul monocompartimental

Prin convenţie, cele două compartimente: cel central și cel periferic (țesuturile)
aflându-se în echilibru, se consideră a fi unul singur (dupa adm.iv a dozei D, medica-
mentul se distribuie integral în volumul de distribuţie Vd).
Concentrația plasmatică nu este egală cu cea din ţesuturi, însă modificările
concentraţiei din plasmă sunt proporţionale cu cele din ţesuturi, reflectându-le. Din acest
unic compartiment, eliminarea medicamentului se face constant în unitatea de timp
(eliminarea este singura care contribuie la scăderea concentraţiei medicamentului în
organism).

Figura 9. Concentrația plasmatică (Cp) în funcție de timp a unui medicament în

cazul unui model uni-compartimental. Relația lineară este vizualizată aplicând transfor-
marea semi-logaritmică la valorile concentrației plasmatice (fig.b)

În acest model, eliminarea medicamentului se face într-o proporţie constantă pe

unitatea de timp (cinetică de ordinul I).
Trasarea Ct pe o scară logaritmică raportat la timp (pe o scară liniară) (vezi figu-

27
Compendiu de farmacologie

ra 9 b) produce o linie dreaptă cu pantă k= -CLtot/Vd (se măsoară în unităţi de timp -1).
Inversul acestei pante (CLtot/Vd) este constanta vitezei de eliminare Ke, exprimată, de
asemenea, în unități de timp-1. Aceasta reprezintă fracțiunea de medicament din orga-
nism eliminată pe unitatea de timp. De exemplu, în cazul în care constanta vitezei de
eliminare este de 0,1h-1 aceasta implică faptul că o zecime din medicamentul rămas în
organism este eliminat în fiecare oră.
Cu C0 se notează concentraţia iniţială într-un model mono-compartimental
(reprezintă locul unde panta interceptează axa y).
După administrarea intravenoasă a unui medicament, în cazul modelului uni-
compartimental şi a unei cinetici de ordinul I, viteza eliminării medicamentului din orga-
nism este dată de formula:

Ct=C0*e-Ke * t

(4)

Semnul negativ indică faptul că medicamentul se pierde din organism.

În situaţia specială în care dorim să aplicăm formula de mai sus în cazul scăderii
concentraţiei iniţiale la jumătate (corespunzător timpului de înjumătăţire) vom obtine
următoarea relaţie (având în vedere că Ct = C0/2 iar t devine t1/2):
C0*1/2=C0 * e- Ke* t1/2 respectiv
1/2= e- Ke * t1/2

Aplicând logaritm natural în ambele părţi ale ecuaţiei, obţinem:

ln(0,5) = lne- Ke * t1/2 adică:

-0.693 = -Ke * t1/2 sau

t1/2= 0.693
Ke
(5)

Într-un model uni-compartimental (în care volumul este egal cu volumul de

distribuție) timpul de înjumătățire este direct proporțional cu volumul de distribuție şi
invers proporțional cu clearance-ul plasmatic (procesul de epurare) fiind definit de
relaţia de sus.

28
 Farmacologie generală

Cum

Ke = CL => 1 = Vd => dacă înlocuim 1/Ke în formula (5) rezultă

Vd Ke CL

t1/2= 0.693*Vd
CL
(6)

Prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică este determinat de Vd precum și

de CLtot. Această relaţie permite prezicerea a ceea ce se va întâmpla după ce este
inițiată administrarea medicamentului, înainte de a se ajunge la starea de echilibru și
după ce administrarea medicamentului a fost oprită, timp în care Cp scade spre zero.
În concluzie, în cazul medicamentelor care au o cinetică de epurare de ordinul I
timpul de înjumătăţire este independent de doză.

Figura 10. Comportamentul preconizat al unui model monocompartimental după

administrarea intravenoasă a medicamentelor la momentul 0. Medicamentele a și b
diferă numai în mărimea constantei vitezei lor de eliminare, Ke. Curba b' arată evoluția
concentrației plasmatice pentru o doză mai mică decât b. Rețineți că timpul de
înjumătățire (t1/2) (indicat prin linii întrerupte) nu depinde de doză. (după Rang & Dale's
Pharmacology, 7th Edition, ed Churchill Livingstone).

29
Compendiu de farmacologie

I.6.2 Modelul bicompartimental

Premise: Modelul bicompartimental presupune o scădere bruscă inițială după
administrarea medicamentului, corespunzătoare distribuției în țesuturi (faza alfa) urmată
de o scădere liniară a concentrației (exprimată sub forma logaritmică) care reflectă faza
de eliminare de ordinul I.

Figura 11. Concentrația plasmatică (Cp) în funcție de timp a acestui medica-

ment demonstrează un model bicompartimental.Transformarea semilogaritmică la va-
lorile concentrației plasmatice arată o porțiune mai abruptă, corespunzătoare
absorbției și distribuției și o pantă mai lină, corespunzătoare excreției. (fig.b)

Modelul bicompartimental recunoaște: un compartiment central, reprezentat de

sânge şi ţesuturile bogat vascularizate (plămâni, inimă, rinichi, ficat, creier), în care
distribuția substanței administrată i.v. se face rapid şi din care se face difuzarea şi eli-
minarea (epurarea) şi un compartiment periferic (extracelular), reprezentat de celelalte
ţesuturi, în care substanța difuzează venind din compartimentul central şi care se află
în permanent schimb cu acesta.
Modelul bicompartimental permite calcularea timpului de înjumãtãţire-distribuţie
şi a timpului de înjumãtãţire-eliminare.
Acest model include o constantă a vitezei de distribuție (t1/2 α - timpul de
înjumătățire primar) şi constanta de eliminare (t1/2 β - timpul de înjumătățire plasmatic,
care ilustrează procesul de epurare).
Timpul de înjumătăţire plasmatic este considerat a fi timpul de înjumătăţire
secundar, cel care ilustrează procesul de epurare.

30
 Farmacologie generală

Figura 12. Modelul bicompartimental. Valoarea C0 este calculată prin extrapo-

larea fazei de eliminare (prelungirea pantei până la intersecția cu axa y) și este
utilizată pentru calcularea Vd0, tot în această fază fiind calculată și constanta de
eliminare Ke (panta -K).

I.7. CINETICA MEDICAMENTELOR ÎN CAZUL

ADMINISTRĂRII DE DOZE MULTIPLE

I.7.a Administrarea repetată

Menţinerea unei concentraţii plasmatice constante poate fi realizată în practică
utilizând aparate speciale (injectomate). În administrarea de lungă durată trebuie făcut
compromisul administrării unor doze la intervale stabilite, cu preţul obţinerii unor variaţii
ale concentraţiei plasmatice (generată de perioada de absorbţie, în cazul adm.orale, de
ex) şi de procesul de epurare dintre două doze.
În cazul administrării repetate a medicamentului, acesta se acumulează dacă
administrarea noii doze se face înainte de epurarea unei cantităţi de medicament mai
mare decât doza administrată.
În practică, medicamentele sunt administrate în mod repetat, dozele utilizate fiind
stabilite prin încercări şi folosind modele farmacocinetice. În cazul cineticii de ordinul I,
administrarea repetată a aceleiaşi doze a unui medicament, conduce la atingerea unei
concentraţii plasmatice medii constante (Cpmc) sau stare de platou, care se
înregistrează după 4-5 timpi de înjumătăţire.
I.7.b Concentraţia plasmatică stabilă (constantă)
Nivelul concentraţiei plasmatice la care se va atinge platoul depinde însă de
doză (doze mai mici conducând la concentraţii în platou mai mici, iar cu cât este
crescută doza, valoarea concentraţiei în platou, creşte) şi de intervalul dintre doze (cu

31
Compendiu de farmacologie

cât intervalul dintre administrări scade cu atât concentraţia în platou este mai mare).
Fluctuaţiile în concentraţiile plasmatice pot fi diminuate prin utilizarea unor produse cu
eliberare controlată.

Figura 13. Influenţa dozei şi a intervalului dintre administrări asupra atingerii

concentraţiei plasmatice în platou, în urma administrarii intravenoase a unui medica-
ment cu un timp de înjumătăţire de 12 ore.

Pe de altă parte, administrarea aceleiaşi doze totale zilnice în doză unică, va con-
duce la variaţii mai mari între valoarea minimă şi cea maximă, comparativ cu adminis-
trarea dozei fracţionate (în două, de ex.). În aceste condiţii, un interval de administrare
prea mare poate conduce la atingerea unor valori ale concentraţiei plasmatice, care să
depaşească pragul terapeutic (valorile maxime), fiind posibil, de asemenea, ca valorile
minime să ajungă sub nivelul la care se mai produce efectul terapeutic, ceea ce poate
produce reacţii adverse, sau o eficienţă diminuată a tratamentului.
Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice în platou (stabile) este atinsă
imediat după administrarea unei noi doze, iar valoarea minimă este atinsă imediat
înainte de administrarea dozei următoare. Starea de platou este reprezentată de va-
loarea medie a acestor două concentraţii.
Indiferent de nivelul maxim al concentraţiei plasmatice, după oprirea
administrării, în cazul medicamentelor care au o cinetică de ordinul I, epurarea din
organism se va face dupa 4-5 timpi de înjumătăţire, proprietate care are importanţă
în cazul intoxicaţiilor.
Concentraţia plasmatică constantă medie (Cpcm) se calculează utilizând formu-
la:

32
 Farmacologie generală

Cpcm = D * F
CL* i
(7)
unde D este doza administrată, F este fracţia de medicament absorbită, CL este
clearance-ul iar i este timpul scurs între două administrări. Exprimarea aceleiaşi relaţii
se poate face utilizând formula clerance-ului în funcţie de volumul de distribuţie (CL=
0.693 * Vd / t1/2) ceea ce conduce la:

Cpcm =1.44* t1/2 * D * F

Vd* i

sau

Cpcm = D * F
Vd* Ke*i
(8)
deoarece CL=Vd*Ke.

Figura 14. Exemplificarea atingerii platoului concentraţiei plasmatice cu doză de

atac (încărcare) sau cu doză de întreţinere (t1/2 este de 8 ore).

I.7.c Doza de întreţinere

Viteza de administrare (Va) a unui medicament (exprimată în mg/mL) şi concen-
tratia plasmatică medie constantă (în platou) va fi cu atât mai mare cu cât Va este mai
mare (sunt direct proporţionale).

33
Compendiu de farmacologie

Din formula 2 rezultă că:

Va = Cp * CL (deoarece CL este constant în cazul cineticii de ordinul I).

Pentru menţinerea fazei de platou, este necesară administrarea unei doze de

medicament pe unitatea de timp (Dî - doză de întreţinere) care să fie egală cu capaci-
tatea de epurare a acestuia pe unitatea de timp (Dî = Vep, vezi formula 2 şi 7).
Dî = Cpmc *CL/F * i
Exemplu: In cazul digitoxinei, care are o Cpmc de 10ng/mL şi un clearance
de 0.234 L/h/70 kg şi o biodisponibilitate orală de 90%, Dî = 10000 ng/L * 0.234
L/h/70 kg * 24 /90% = 0.06 mg/zi.
I.7.d Doza de atac (încarcare)
Medicamentele care au timp de înjumătăţire lung prezintă avantajul de a necesi-
ta doze de întreţinere la intervale mari, de exemplu o dată pe zi, fără a determina
apariţia unor variaţii mari între concentraţiile prasmatice minime şi cele maxime. Dacă
medicul constată apariţia unor concentraţii de medicament neadecvate (datorită unei
excreţii deficitare, sau ca urmare a unor interacţiuni medicamentoase) are timpul nece-
sar pentru a efectua corecţii. Pe de altă parte, în cazul medicamentelor în care epurarea
se face lent, cu un timp de înjumătăţire lung, în situaţiile de criză, este necesară admi-
nistrarea unei doze de atac (încărcare), deoarece timpul atingerii fazei de platou este
prea lung pentru a obţine rezultatele terapeutice necesare.
De exemplu, în cazul insuficienţei cardiace acute, care necesită un tratament cu
digitalice, se poate utiliza digoxin-ul. Acesta are un timp de înjumătăţire de 50 de ore,
iar concentraţia stabilă, în platou este de 1 (max 2) ng/mL. Cpmc ar fi atinsă abia dupa
200 de ore. În astfel de situaţii se apelează la soluţia administrării iniţiale a unor doze
mari, de atac, pentru atingerea plafonului concentraţiei stabile terapeutice, pentru ca
ulterior să se treacă la doza de întreţinere adecvată.
Doza de atac (încărcare) - Da se calculează folosind informaţiile existente privind
volumul aparent de distribuţie al medicamentului respectiv şi concentraţia plasmatică
efectivă ţintită (concentraţia plasmatică medie constantă vizată)(Cpmc):

Da = Cpmc* Vd
(9)
Notă: formula de mai sus se va corecta prin împărţire cu F (fracţia absorbită -
biodisponibilitatea, în cazul administrării pe altă cale decât cea intravenoasă sau
intraarterială).
Exemplu: pentru un medicament pentru care este necesară o concentraţie de 10
mg/L - daca Vd este de 50L avem nevoie de o doză de încărcare de 500 mg, dacă
administrarea se face intravenos. În cazul administrării orale, dacă biodisponibilitatea

34
 Farmacologie generală

este de 40%, va trebui să administrăm o doză de încărcare de 1250 mg (1,25 grame).

Pe baza aceleiaşi relaţii, se poate dimensiona şi o a doua doză în cazul în care
cunoaştem concentraţia optimă aşteptată:

Vd = Doza1 = Doza2
Cp1 Cp2
de unde rezultă că
de unde rezultă că

Cp2 = Doza2 * Cp1

Doza1 (10)

Astfel, după administrarea primei doze de medicament şi determinarea

concentraţiei plasmatice, se poate calcula cât trebuie să administrăm pentru a atinge
concentraţia dorită, sau ce concentraţie de medicament ne aşteptăm să obţinem dacă
vom administra o anumită doză (Doza2) de medicament.

II. Noţiuni de farmacodinamie

II.1. TIPURI DE ACŢIUNE A MEDICAMENTELOR

• Stimulare sau depresie. Amplificarea sau depresia unui proces fiziologic sau
patologic.
• Substituţie. Înlocuiesc o substanţă endogenă deficitară şi îi exercită funcţiile
(ex. hormoni).
• Inhibiţie. Inhibă dezvoltarea normală a unor microorganisme – în cazul unora
dintre antibiotice.
• Iritaţie. Determină un efect scontat ca urmare a iritaţiei produse unor anumite
celule – ex. unele laxative.
Medicamentul îşi poate exercita acţiunea la nivelul întregului organism sau la
nivel celular, molecular si submolecular.

II.2. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVEL

MOLECULAR ŞI CELULAR
Medicamentele pot modifica funcţii ale organismului prin mai multe mecanisme:
• acţionând asupra farmacoreceptorilor;

35
Compendiu de farmacologie

• prin modificarea activităţii unor enzime;

• blocarea unor canale ionice voltaj-activate;
• acţiune antimetabolică;
• acţiune nespecifică.

II.2.a. Farmacoreceptorii și sistemele mesageriale secunde

Farmacoreceptorii sunt macromolecule proteice, capabile să lege specific
substanțe active, determinând anumite efecte biologice.
Tipuri de receptori:
Receptori membranari
• receptor ce înglobează un canal ionic;
• receptor cu funcţie enzimatică;
• receptor în serpentină cuplat cu o proteină reglatoare (G).
Receptori intracelulari şi nucleari
• receptori hormonali;
• receptori pentru factori de creştere;
• receptori pentru insulină.

Căi de transmitere a semnalului de către receptori

Mesageri secunzi:
• ioni (Ca2+, Na+, K+, Cl-);
• AMPc, GMP, IP3, diacilglicerol;
• legarea de ADN – reglarea transcripţiei;
• proteine fosforilate şi enzime, prin intermediul receptorilor pentru tirozinkinază.
Mesageri de ordinul trei:
• enzime (PKC, PKA);
• ioni (Ca2+, K+).
Receptor - canal ionic
Este un receptor membranar care înglobează un canal ionic. Este format dintr-o
proteină care delimitează un canal ionic membranar, care devine permeabil pentru ioni
specifici, de la caz la caz: sodiu, potasiu, calciu, clor etc. Exemple de astfel de receptori
sunt cei nicotinici, receptorii GABAa, etc.
Receptorul canal ionic nicotinic este un oligomer cu 5 subunități, 2 alfa și restul
notate beta, gama, delta. La subunităţile alfa se leagă acetilcolina. Subunitățile
înconjoară un canal ionic pentru sodiu și potasiu. Legarea a două molecule de
acetilcolină determină deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu şi potasiu
determină depolarizarea membranară și, drept urmare, produce efecte excitatorii. Astfel
de receptori se găsesc în ganglionii din sistemul nervos vegetativ, în joncţiunea
neuromusculară şiîn sistemul nervos central.
Receptorii ionici de tip GABAa se găsesc în sistemul nervos central şi
delimitează un canal de clor.

36
 Farmacologie generală

Figura 15. Receptor care delimitează un canal ionic

Receptor membranar cu funcţie enzimatică

Sunt proteine membranare care posedă două părți: cea extracelulară, care
prezintă locul de legare, iar cea intracelulară posedă activitatea enzimatică.
Legarea substratului de terminaţia extracelulară determină modificări
conformaţionale ale receptorului, care funcţionează ca o tirozin-kinază, determină
modificări ale conformaţiei, autofosforilează resturile de tirozină care atrag proteine
specifice din citoplasmă, care, la rândul lor, sunt fosforilate şi astfel activate. Exemple
de astfel de receptori sunt cei pentru insulină, pentru unii factori de creştere etc.

Figura 16. Receptor membranar cu funcţie enzimatică

37
Compendiu de farmacologie

Un alt tip de receptori sunt cei asociaţi guanil-ciclazei. Un exemplu îl reprezintă

peptidul atrial natriuretic, care activează guanilciclaza şi determină cresterea GMP-ului
ciclic.
Receptori - cuplați cu proteina G
Reprezintă cea mai numeroasă clasă de receptori.
Receptorul are şapte segmente transmembranare, unite prin bucle, din care
unele sunt extracelulare, iar celelalte intracelulare. În domeniul extracelular se găseşte
situs-ul de legare al receptorului (de care se leagă mesagerul primar, de ex. un hormon).
Una din buclele intracelulare este mai mare și interacționează cu proteina G ( proteine
capabile sa lege GTP - guanosine nucleotide-binding proteins).
G-proteina este o proteină de membrană, cuprinzând trei subunități (α, β, γ);
subunitatea α posedă activitate GTP-ază. Când proteina G este leagată de un receptor
activat de o substanţă agonistă, subunitatea α disociază de subunitatea βγ, fixează o
moleculă de GTP şi devine liberă să activeze un efector (o enzimă din membrană sau
canal ionic). În unele cazuri, subunitatea βγ este cea care are activitatea activatoare faţă
de efector.
Activarea efectorului este terminată când molecula de GTP este hidrolizată,
moment în care subunitatea α se recombină cu cea βγ.
Efectorul, de care proteina G este cuplată pozitiv sau negativ, este o enzimă
membranară (de ex. adenilatciclaza sau fosfolipaza C), care activează mesageri
secunzi.

Figura 17. Receptor cuplat cu o proteină Gαs

38
 Farmacologie generală

Există mai multe tipuri de astfel de receptori clasificaţi în funcţie de proteina G:

- cuplaţi la o proteină de tip Gαs (subunitatea alfa activează efectorul, s
provine de la stimulare); stimulează adenilat-ciclaza, determinând creşterea formării de
AMPc; exemple de astfel de receptori: catecolamine (receptori β), dopamina (D1),
glucagon, histamină (H2), o parte din receptorii pentru serotonină etc.
- cuplaţi la o proteină Gαi (subunitatea α activează efectorul, şi provine de la
inhibiţie); inhibă adenilat-ciclaza, scăzând formarea de AMPc; exemple de astfel de
receptori: pentru catecolamine (receptori α2), colinergici (M2), dopaminergici (D2), o
parte din receptorii pentru serotonină etc.
- cuplaţi la o proteină Gαq (subunitatea α activează efectorul) care stimulează
fosfolipaza C, creşte producţia de mesageri secunzi precum inositol-trisfosfat şi diacil-
glicerol; exemple de astfel de receptori: colinergici (de tip M1 şi M3), catecolaminergici
(α1), pentru angiotensina II, o parte din receptorii pentru serotonină, etc.
- cuplaţi la o proteină Gαo (subunitatea α activează efectorul, o provine de la
“others” – “alţii” în limba engleză).
- cuplaţi la o proteină Gβγ (subunitatea βγ acţionează efectorul).
Cei mai cunoscuţi mesageri de ordinul II sunt:
- AMPc (mediat de adenilat-ciclază);
- GMPc (mediat de guanilat-ciclază);
- inozitol trifosfatul/DAG (mediat de fosfolipaza C).
Receptorii M1/M3, alfa1 acționează prin intermediul fosfolipazei C și activează ca
mesageri secunzi ITP (inozitol trifosfat) și DAG (diacilglicerol).
Receptorii α2 adrenergici inhibă adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.
Receptorii β1 adrenergici stimulează adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.

Receptori intracelulari
Receptorul intracelular se leagă de ADN; are loc sinteza de proteine și se obține
răspunsul celular. Un exemplu este reprezentat de hormonii tiroidieni care se leagă de
receptori nucleari (intracelulari) care interacţionează cu ADN, provocând modificări ale
expresiei genelor şi ca urmare generând un răspuns celular.

39
Compendiu de farmacologie

Figura 18. Exemplu de receptor intracelular (pentru glucocorticoizi).

II.2.b. Interacţiunea dintre medicament şi receptor

Din punct de vedere al activităţii intrinseci, medicamentele pot fi împarţite în:
• agoniste - au afinitate şi activitate intrinsecă. Pot fi:
– depline = produc efectul maximal şi au eficacitate maximală
– parţiale = produc un efect submaximal şi nu au eficacitate maximală
• antagoniste - împiedică exercitarea acţiunii unui agonist; au afinitate dar nu au
activitate intrinsecă. Pot fi:
– competitive = când competiţia se desfaşoară pentru locul de afinitate al
receptorului;
– necompetitive = combinare ireversibilă cu receptorul sau poate
inhibarea unor etape ale transferului de stimul.

40
 Farmacologie generală

Figura 19. Interacţiunea între receptori şi substanţe agoniste faţă de cele antagoniste

II.2.c Relaţia dintre răspuns şi doză

Pentru a putea acţiona un receptor medicamentul şi receptorul trebuie să aibă
afinitate unul pentru celălalt, respectiv trebuie să aibă capacitatea de a se recunoaşte
reciproc.
Eficacitatea unui medicament este efectul maxim pe care un agonist îl poate
determina la cea mai mare concentraţie utilizabilă practic.
Potenţa este cantitatea de medicament necesară pentru a obţine un anumit efect
(de regulă se foloşeste DE50%).
Afinitatea, potenţa şi eficacitatea se analizează pe graficele tip doză – răspuns.

41
Compendiu de farmacologie

Figura 20. Curba doză răspuns

Doza = cantitatea de medicament care produce un anumit răspuns din partea

organismului.

În urma studiului farmacologic al relaţiilor dintre doză şi efect, se pot stabili o serie
de tipuri de doze :
• doza medie eficace - DE50 = cantitatea de medicament care provoacă efec-
tul farmacologic urmărit la 50% din animalele de experienţă;
• doza letală medie - DL50 = cantitatea de medicament care omoară 50% din
animalele de experienţă;
• doza letală absolută - DL100 = cantitatea de medicament care omoară toate
animalele de experienţă.
• indice terapeutic - raportul DL50 / DE50; valoarea indicelui terapeutic trebuie
să fie peste 10.
Exemple de medicamente cu indice terapeutic mic:
• medicamente cu efect antiaritmic: digoxina (IT 2:1), procainamida;
• levotiroxina;
• unele medicamente antiepileptice: carbamazepina, fenitoina;
• alte exemple: warfarina, teofilina, litiul, paracetamolul.

42
 Farmacologie generală

Figura 21. Curba doză răspuns a două medicamente arată potenţă şi

eficacitate diferită (graficul semilogaritmic din sânga este utilizat pentru a vizualiza şi
calcula mai uşor rezultatele).

Figura 22. Atât medicamentul A cât şi medicamentul B sunt mai potente decât
medicamentul C; medicamentul A şi B nu pot fi comparate din punct de vedere al
potenţei deoarece A este un agonist parţial Iar B este un agonist deplin. A şi C au
acelaşi mecanism de acţiune (acţionează pe acelaşi receptor), dar medicamentul A
are o afinitate pentru receptor mai mare decât B.

43
Compendiu de farmacologie

• doza minimă terapeutică = cea mai mică cantitate de medicament care

provoacă un efect terapeutic;
• doza maximă terapeutică = cantitatea maximă de medicament ce poate da
efecte terapeutice fără a provoca efecte toxice.
• diferenţa dintre aceste două doze = latitudine terapeutică.
• doza toxică = doză care depăşeşte efectul terapeutic şi la care apar reacţii
adverse.

II.3 ROLUL FACTORILOR PSIHICI ÎN FARMACOTERAPIE

La oameni reacţiile psihice care pot interveni pe parcursul evoluţiei unei boli, pot
modifica semnificativ efectele farmacologice. Din această cauză, pentru a evalua efec-
tul real al medicamentelor independent de factorii psihici, s-a imaginat aşa-numitul
placebo; sunstanţa placebo acesta este o substanţă lipsită de acţiune terapeutică însă
condiţionată într-o formă de prezentare identică cu cea a medicamentului experimentat,
administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informaţi asupra diferenţei din-
tre preparate.
Astfel s-a stabilit că peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante de
exemplu), se datoresc efectului placebo, adică autosugestiei bolnavului.

II.4. INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE

Pot fi :
• interacţiuni farmacocinetice;
• interacţiuni farmacodinamice;
Pot fi clasificate şi în:
• interacţiuni cu alte medicamente;
• interacţiuni cu alimente;
• interacţiuni cu anumite stări ale organismului
II.4.a Interacţiuni farmacocinetice
• Efecte ale medicamentului (produsului) studiat asupra altor medicamente;
• Efecte ale altor medicamente asupra medicamentului (produsului) studiat.

Absorbţia
– poate fii crescută prin asocierea de substanţe ce favorizează solubilizarea
medicamentelor în tubul digestiv sau poate fi diminuată prin asocierea medicamentelor
cu substanţe adsorbante, substanţe chelatoare sau substanţe ce accelerează tranzitul
intestinal (purgative).
– legarea tetraciclinei în intestin de către produsele care conţin calciu
– orlistatul împiedică absorbţia vitaminelor solubile
Transportul şi distribuţia
– medicamentele pot concura pentru aceleaşi situsuri de legare la nivelul pro-
teinelor plasmatice (ex. antiinflamatoarele nesteroidiene deplasează anticoagulantele

44
 Farmacologie generală

orale de pe proteinele plasmatice şi astfel eficacitatea anticoagulantelor orale creşte).

Metabolizarea
• influenţează durata şi intensitatea efectelor prin inducţia enzimatică (cu inacti-
vare accentuată a medicamentelor) sau prin scăderea metabolizării datorită inhibării sis-
temelor enzimatice printr-un alt medicament (ex. de inductori enzimatici – rifampicina,
carbamazepina, fumatul).
Eliminarea renală a unor medicamente
• poate fi redusă prin substanţe care scad secreţia tubulară (ex. probenecidul
scade secreţia tubulară a medicamentelor cu caracter acid, ex. a penicilinei).
II.4.b. Interacţiuni farmacodinamice
Se caută atunci când medicamentele acţionează pe aceleaşi ţinte farmacologice
sau când au efecte similare sau antagonice anticipabile sau cunoscute.
Exemple:
• creşterea toxicităţii digoxinei ca urmare a administrării concomitente de diure-
tice care pierd potasiul (ex.furosemid);
• administrarea concomitentă a benzodiazepinelor cu alcool;
• administrare concomitentă de beta-blocante cu beta-agonişti.

II.5.c Factori de risc pentru apariţia interacţiunilor medica-

mentoase (IM)
• Pacienţi cu risc înalt de IM
– vârste extreme
– coexistenţa unor boli grave
– afecţiuni multiple concomitente
– polipragmazia
– afecţiuni ale organelor implicate în farmacocinetica medicamentelor
(ficatul, rinichiul)
• Medicamente care prezintă un risc înalt de IM
– medicamentele cu index terapeutic mic
– inhibitori sau stimulatori ai enzimelor hepatice

III. Reacţiile adverse - elemente de farmacotoxicologie

În majoritatea situaţiilor clinice administrarea unui medicament determină pe
lângă efectul dorit şi o serie de reacţii nedorite, care pot fi clasificate didactic din punct
de vedere al relaţiei cu doza administrată, cu frecvenţa apariţiei, cu predictibilitatea lor,
cu organul influenţat etc.
Evenimentul advers (adverse event în lb.engl) este definit ca fiind orice

45
Compendiu de farmacologie

manifestare nocivă apărută la un pacient sau subiect înrolat într-un studiu clinic, căruia
i s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzală cu acest trata-
mentul. Un eveniment advers este raportat de investigatori sau de medicii curanti in ve-
derea adunarii de dovezi care sa stabileasca daca situatia clinica sau de laborator sem-
nalata are sau nu legatura cauzala cu un anumit medicament sau produs
investigational.
Reacţia adversă (adverse drug reaction) este definită ca fiind orice răspuns nociv
şi nedorit la un medicament pentru investigaţie clinică, oricare ar fi doza administrată.
Pentru a se încadra în această categorie, situatia clinică anormală sau proba de labo-
rator modificată trebuie sa fie cel putin probabil legată de medicamentul sau produsul
investigational respectiv.
Evenimentele sau reacţiile adverse grave (serious adverse events or reactions)
sunt acele reacţii adverse care cauzează moartea, pun în pericol viaţa, necesită spi-
talizarea sau prelungirea spitalizării, provoacă dizabilitate ori o incapacitate importantă
sau durabilă ori provoacă anomalii sau malformaţii congenitale.
Toate reacţiile adverse trebuie interpretate prin prisma indicaţiei terapeutice pen-
tru care sunt folosite. Astfel, un derivat al atropinei poate fi folosit în scopul tratării unui
ulcergastro-duodenal, având drept reacţie adversă uscăciunea gurii. Dimpotrivă,
medicul dentist poate folosi acelaşi derivat de atropină, pentru a avea un confort sporit
în cursul unei intervenţii dentare (scăderea secreţiei salivare nemaifiind considerată a fi
o reacţie adversă).
Cunoaşterea, recunoaşterea şi cercetarea reacţiilor adverse ale medicamentelor
au importanţă pentru medicul clinician, datorită frecvenţei lor şi a consecinţelor asupra
pacientului. Astfel, studii de farmacoepidemiologie au surprins o incidenţă de 1,83% din
internările în anul 2001 în Olanda ca având că principală cauză reacţia adversă la un
medicament. 6% din aceşti pacienţi au murit! (Hooft CS, 2006). În SUA, numărul
internărilor pentru reacţii adverse la medicamente este raportat a fi de 6,7% (Lazarou,
1998), iar în Canada de 5,5%!
Alte date statistice estimează frecvenţa reacţiilor adverse la 20% din cazuri, iar
probabilitatea apariţiei unei reacţii adverse creşte până la 40% la pacienţii care sunt
nevoiţi să primească mai mult de 15 medicamente pe perioada unei internări!
Cercetarea reacţiilor adverse se face în faza de testare a medicamentelor însă
nu pot fi depistate decât acelea care au o frecvenţă mai mare decât 1/50.000 (10.000
reprezintă numărul subiecţilor cuprinşi într-un trial de mari dimensiuni + din care
jumătate sunt sub tratament cu placebo). Restul reacţiilor adverse - cele rare - se
cuantifică în urma raportărilor de farmacovigilenţă, ulterioare punerii pe piaţă a medica-
mentului respectiv.
După mecanismul de producere, reacțiile adverse se pot clasifica în:
• de tip reacţie secundară

46
 Farmacologie generală

• de tip toxic;
• de tip idiosincrazic;
• de tip alergic;
• interferenţă cu mecanismele naturale de apărare ale organismului.
III.1. REACŢIILE SECUNDARE
Survin la nivelul altor organe decât cele ţintă. Unele reacţii secundare reprezintă
punctul de plecare pentru dezvoltarea de noi indicaţii terapeutice. Astfel, sildenafil-ul a
fost introdus iniţial pe piaţă ca medicament destinat tratării anginei pectorale, pentru ca
ulterior să fie larg utilizat în tratamentul tulburărilor de dinamică sexuală. Alte exemple
de reacţii adverse secundare sunt: afectarea gastrointestinală, produsă de unele antiin-
flamatoare nesteroidiene sau sedarea, produsă de unele medicamente antihistaminice.
III.2. REACȚIILE ADVERSE DE TIP TOXIC
Sunt acele reacţii dependente de doză. Sunt de regulă previzibile, se manifestă
asupra unor organe ţintă specifice. Acestea pot fi:
• reacții adverse dismorfogene sau teratogene (produc malformaţii ale fătului);
exemple de medicamente utilizate în medicina dentară, care sunt contraindicate în tim-
pul sarcinii sunt tetraciclina, benzodiazepinele, metronidazolul etc.
• reacții adverse mutagene - apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative
(ovule, spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Substanţe ce determină efecte
mutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.
• reacții adverse cancerigene: apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelor
somatice cu producerea de cancere; substanţe incriminaţe: citostaticele, nitrozaminele.
Medicamentele pot determina reacții adverse de tip toxic datorită unei
biodisponibilități mari, unei toxicități intrinseci la limita efectului terapeutic, interacționării
cu alte medicamente administrate concomitent sau datorită utilizării unor scheme tera-
peutice inadecvate.
III.3. REACȚIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC
Sunt independente de doză, se manifestă, de regulă, ca urmare a unor
particularităţi genetice;
Constau în:
• răspunsuri disproporționat de mari la doze mici sau disproporționat de mici la
doze mari (reacție neadecvată din punct de vedere cantitativ);
• reacții anormale raportate la efectul farmacodinamic comun (reacție nea-
decvată din punct de vedere calitativ).
III.4. REACȚIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC
Reacţiile de tip alergic sunt responsabile de producerea a 0,5 - 1% din totalul

47
Compendiu de farmacologie

reacţiilor adverse. Nu pot fi prevăzute şi nu au legătură cu doza de medicament

administrată.
La o primă administrare medicamentul generează un metabolit activ numit
haptenă. Haptena se leagă de o proteină endogenă şi este recunoscută de organism
drept antigen, producând anticorpi specifici împotriva acestuia.

În funcție de mecanismul de producere și manifestările clinice caracteristice,

reacțiile alergice sunt de patru tipuri:
- reacție alergică de tip I - imediată sau anafilactică, este mediată de IgE;
- reacție alergică de tip II - citotoxic sau citolitic;
- reacție alergică de tip III - sau prin complexe imunosolubile;
- reacție alergicăde tip IV- sau reacții alergice întârziate sau mediate celular.

Reacția alergică de tip I poate avea un caracter generalizat de tipul șocului anafi-
lactic, sau localizat (rinită, conjunctivită, urticarie, astm bronșic alergic).
Se produce imediat după administrare, prin degranulare mastocitară cu eliberare
de mediatori ai inflamaţiei şi alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină.
Clinic apar: edeme, vasodilataţie, scăderea TA, roşeaţa tegumentelor, prurit, erupţii
urticariforme, bronhospasm, aritmii cardiace.
Medicamente cu potenţial anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale
(ex.xilina).
Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic:
- oprirea administrării medicamentului incriminat; adrenalina 0.5 mg s.c.; hidro-
cortizon hemisuccinat 150-200 mg i.v.; calciu gluconic i.v.; antihistaminic H1 blocant; tra-
heostomia.
Reacţia de tip anafilactoid se aseamănă cu cele anafilactice; mecanismul de pro-
ducere este diferit, medicamentul determinând direct eliberarea de mediatori ai
inflamaţiei din mastocite, fără implicarea unei reacţii de tip antigen-anticorp.
Medicamente cu potenţial anafilactoid sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene,
dextranii etc.

Reacţiile alergice de tip II sau citotoxic:

- se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M, direcţionaţi împotriva unor
constituenţi tisulari;
- apare astfel liza sau distrugerea ţesutului respectiv;
- aceste reacţii au consecinţe în special asupra celularităţii sanguine, ducând la
anemii hemolitice, leucopenie, trombocitopenie;
- ex. anemia şi trombocitopenia apărute după antimalarice, sulfamide sau gra-
nulocitopenia determinată de antitiroidiene.

Reacţiile alergice de tip III sau mediate prin complexe imune – apar în urma
formării unor combinaţii complexe între antigen şi anticorp, care se fixează de mem-
branele bazale şi vase mici, producând: erupţii cutanate, febră, tumefieri articulare,

48
 Farmacologie generală

artralgii, nefrită.

Reacţiile de tip IV sau mediate celular (de tip întârziat) se produc printr-o
intervenţie a limfocitelor sensibilizate, cu producerea unor fenomene inflamatorii în jurul
vaselor, în special cutanate: dermatita de contact după neomicină, reacţia de fotosensi-
bilizare produsă de tetraciclină.

III.5. INTERFERENŢA CU MECANISMELE NATURALE DE

APĂRARE ALE ORGANISMULUI
Administrarea îndelungată a unor medicamente poate distruge capacitatea
naturală de protecţie împotriva infecţiilor. Medicamentele imunosupresoare, de exem-
plu, pot determina agravarea stării de sănătate dentară, ca urmare a scăderii capacităţii
de răspuns imun şi favorizarea infecţiilor.
Toleranţa, tahifilaxia şi rezistenţa - toate au ca element comun diminuarea
eficacităţii medicamentului.
• Toleranţa – scăderea eficacităţii medicamentului în urma administrării
repetate.
Din punct de vedere al mecanismului producerii, putem întâlni frecvent un
mecanism farmacocinetic (ex. scăderea eficacităţii apare consecutiv unei inducţii enzi-
matice) sau farmacodinamic (scăderea sensibilităţii ţesuturilor, modificarea numărului
de receptori), sau fiziologic (apariţia unor mecanisme compensatoare de contrareglare).
• Tahifilaxia - scăderea eficacităţii în urma administrării de medicamente în
doze mari şi la intervale scurte de timp.
• Rezistenţa - scăderea sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şi
chimioterapice, medicamentul nemaiavând efect antiinfecţios.
• Dependenţa – apare în urma consumului excesiv de medicament, fără justifi-
care terapeutică; este o stare de intoxicaţie cronică a organismului.
Caracteristici:
- dependenţa psihică – dorinţa invincibilă de ordin psihologic, de a admi-
nistra medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce; se
foloseşte termenul de adicţie pentru a se deosebi de
- dependenţa fizică – necesitatea de a continua folosirea medicamentului,
pentru a evita tulburările grave ce apar la întreruperea administrării lui
(pentru a evita sindromul de abstinenţă); sindromul de abstinenţă poate
să apară la câteva ore după întreruperea administrării medicamentului,
caracterizat prin fenomene clinice de tip zgomotos: anxietate, căscat,
insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipersecreţie la nivelul
glandelor salivare, lacrimale, sudorale, vomă, crampe abdominale,
frisoane.
- toleranţa - se manifestă prin reducerea treptată a efectului la administrări

49
Compendiu de farmacologie

repetate, determinând creşterea consecutivă a dozei pentru obţinerea

efectului scontat.
- intoxicaţia cronică - se caracterizează prin degradarea fizică, psihică,
scăderea imunităţii, producere de infecţii cu virus hepatitic B/C sau HIV.
- pericolul social - apare când persoana este dăunătoare societăţii,
putând recurge la acte antisociale (tâlhării, furt, crimă) pentru procurarea
medicamentului.
Forme de dependenţă:
- majoră (narcomanie, eufomanie, adicţie, toxicomanie) - produsă de
substanţele denumite stupefiante şi anume: opioidele (morfină, petidină,
fentanil, heroină); cocaină; amfetaminele; halucinogenele (marijuana,
haşiş); barbiturice-alcool; benzodiazepine-alcool; solvenţii organici (auro-
lac); nicotină.
- minoră (habituaţie, obişnuinţă, acutumanţă) - apare atunci când există
obiceiul folosirii nejustificate a unor cantităţi mari de medicamente (ex.
consumul de purgative, consumul excesiv de somnifere).

Consumul cronic de alcool este la limita dintre dependenţa majoră şi cea minoră.

Terapia dependenţei majore include două direcţii: măsuri profilactice şi curative.

- cele cu caracter profilactic se referă la: educaţie, indicarea adecvată a
medicamentelor cu potenţial de dependenţă, reglementări legislative.
- terapia curativă se realizează în clinici specializate folosind medicaţie
adecvată (anxiolitice, sedative), substituenţi mai puţin toxici, medicaţie ce
face neplăcută folosirea toxicelor (medicaţie de aversiune); se asociază
şi psihoterapii specifice.
ectiva la farmacotoxicologie
1. van der Hooft CS, Sturkenboom MC, van Grootheest K, Kingma HJ, Stricker BH.Adverse drug reaction-
related hospitalisations: a nationwide study in The Netherlands. Drug Saf. 2006;29(2):161-8.
2. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-
analysis of prospective studies.JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5.Click here to read
3. Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 1993 Jul-Aug;27(7-8):832-40.
4. Harr

50