Antraderivati

(antracenozide, antraglicozide)
• antraderivatii reprezinta glicozidele derivatilor fenolici ai antracenului,

• importanti terapeutici – derivatii 1,8-hidroxilati si compusii de reducere,

Raspandire
• in plante si produse vegetale sub forma - glicozidata - emodine
- agliconi - emodoli
• localizati fie intr-un singur organ al plantei fie in mai multe organe,
• predominant in specii din fam. Polygonaceae, Fabaceae, Rhamnaceae,
Liliaceae, Rubiaceae
• in plante inferioare: ciuperci (Claviceps, Penicylium)
licheni (acizi lichenici)
• au fost identificati si la unele insecte
•Actiunea laxativa presupune existenta, in pozitiile 1 si 8, a câte unei
grupari oxidril.

• Compusii se deosebesc intre ei prin numarul si natura substituentilor

grefati (la C3 si C6) pe nucleu.

• in plante se gasesc mai ales in forma redusa (antrone, diantrone si/sau

antranoli) si,
mai rar, in forma oxidata (antrachinone),
mai rar libere (agliconi),
frecvent glicozidate (sub forma de O-glicozide sau C-
glicozide).

• Reprezinta principiile active din; Rhei rhizoma, Frangulae cortex,

Sennae folium et fructus, Aloe,
Rhamni purshiani cortex,
Rhamni catharticae fructus.
Biogeneza
- aromarizarea pe calea lanturilor policetometilenice

O O O
COSCoA
8 x CH3-CO-SCoA O O O acid heptaceto-
O CH3 -palmitil-
-coenzima A
-n H2O
condensare
aromatizare
HO O O
O
HO CH3 endocrocin-antrona

O'

HO O O
O
endocrocina
HO CH3
O

Biosinteza endocrocinei
Structura antraderivatilor
- in produsele vegetale - forma antrachinonica = forma de adm. medicamentoasa,

- in planta proaspata: mai multi derivati (sau acelasi) in diferite stadii de oxidare,
- oxidarea se face in trepte,
- actiunea farmacodinamica difera in functie de gradul de oxidare,

forma antranolica - in planta vie, mai stabila in solutie

forma antrachinonica - in stare cristalizata in produsul vegetal
forma antranolica = forma fiziologic activa

Compusi proveniti prin substitutie pe nucleul antracenic

OH O OH
R1 R2 Compus
CH3 H Crizofanol
CH2-OH H Aloeemodol
R2 R1 COOH H Reol (reina)
O CH3 OH Reumemodol (frangulaemodol)
CH3 OCH3 Fisciona
 OH O OH OH OH OH

H OH
OH O'
O' 1,8-dihidroxi- 1,8-dihidroxi- -H2
oxantrona antrahidrochinona

OH O OH OH OH OH OH O OH
O'

90% acid 10% H'

H2 10% alcalin 90%
O
1,8-dihidroxi- antranol 1,8-dihidroxi-
-antrona -antrachinona
O'

O'
H' OH O OH
OH O OH
9
10
O'
H
H
10'
9'

Relatia între diferite OH O OH OH O OH

structuri antrachinonice tetra-hidroxi-diantrona tetra-hidroxi-naftodiantrona
Clasificare: OH O OH
Glicozide propriu-zise sau O-glicozide
a) oxi-antraglicozide (alizarina sau purpurina din Rubia tinctorum)
b) oximetil-antraglicozide sau emodolii din Frangula şi Rheum, CH3
H3CO
O
parietina

Anhidroglicozide sau C-glicozide: conţinuţi îndeosebi în speciile de Aloe - aloine, aloinozide

OH O OH

CH2O-alfa-L-ramnozil
O 5H11C 6 H
aloinozida A
Diantronglicozidele: OH O OH OH O OH
prin cuplarea a două nuclee antrachinonice
iau naştere diantronele, 5 10 5 10 4
OH CH3 OH CH3
OH CH3 OH CH3
5' 10' 5' 10' 4'

OH O OH OH O OH
protohipericina hipericina
Preparare
- in general greu solubile in apa rece,

- glicozidele mai solubile in apa calda,

- agliconii sunt insolubili in apa,

- se pot obtine agliconii antrachinonici prin;

extracţie produsului vegetal cu apă la fierbere, urmată de filtrare,
hidroliză cu acid sulfuric diluat şi apoi extracţie cu eter.

- izolarea antraglicozidelor se poare realiza prin:

extracţia produsului vegetal cu amoniac, urmată de precipitare cu acid

clorhidric concentrat din soluţia alcalină şi fracţionarea prin CC după care
antraglicozidele sunt purificate prin recristalizare cu solvenţi apropiaţi.
 Proprietati fizico-chimice

- in general sunt substante solide cu punct de topire ridicat,

- colorate in galben brun, datorita dublelor legaturi conjugate,

- glicozidele, de obicei amorfe, mai rar cristalizate,

- agliconii, de regula cristalizati,

- solubilitatea depinde de gtadul de glicozidare

- oxidrilii, în deosebi cei de la C-1 şi C-8, cu caracter fenolic (solubilitate în soluţii

alcaline NaOH, KOH, NH4OH),

- se formează fenolaţii corespunzători, odată cu instalarea unui efect batocrom -

coloraţia galbenă virează la roşu,
Na O
reactia se utilizeaza la identificarea HO O OH O ONa
antrachinonelor hidroxilate, NaOH
sub denumirea de
reacţia Bornträger.
O O

galben rosu
- cu sarurile ferice formeaza chelati sau fenolati,

Fe Fe
HO O O O O
1 1 O
α β
HO CH3
O O
emodol (chelat) alizarina (fenolat)

-prin incalzirea glicozidelor intre 140-180°C, legatura glucida-aglicon este rupta, iar
agliconul liber pus in libertate. Acesta poate sublima formand depozite cristaline de
culoare galbena.

-formele reduse, antronele şi antranolii nu reacţioneaza cu solutiile alcaline.

- C-glicozidele sau diantronele nu reactioneaza in mediu alcalin. Dacă sunt supuse

oxidării cu oxidanţi potriviţi, este ruptă legătura C-C, restabilită cea de-a doua
funcţie carbonilică şi reacţia Bornträger devine posibilă.
 O

O
Ruperea legăturii C – C la diantrone C6H11O5
sau C - glicozide supuse oxidării C-glicozida

O'

O
O' O
diantrona

O
antrachinona
Reactii de identificare:
- Reacţia Bornträger este utilizată îndeosebi pentru identificarea agliconilor,

- Reacţia Schonteten pentru formele reduse: extractie la cald cu solutie

concentrata de borax, fluorescenta varzuie in solutie apoasa,
- Antronele dau culori diferite cu o soluţie de p-nitrozo-dimetil-anilină (se
formează coloranţi azometinici), pe când în cazul antrachinonelor reacţia nu e
posibilă,
- CH sau CSS: sisteme de solventi diferite pentru agliconi si glicozide.
Dozare
• metoda gravimetrica : mai putin precisa,

extractia agliconilor cu cloroform, distilare,

cantarire
• metoda Auterhoff: colorimetrica,
• meteoda Auterhoff modificata de Cucu si Tarpo: colorimetrica, FR X
extractia produsului vegetal cu eter si acid acetic (reflux)
agitare cu solutie alcalina
colorimetrare la l=530 nm - cetimina
OH O OH ONa NH ONa

+NH4OH

O O
antrachinona cetimina

• metoda biologica: pe intestin izolat de iepure,

doar indicatie certa asupra valorii terapeutice
Actiune farmacodinamica

- in principal actiune laxativa si purgativa, dependent de doza,

- actiunea partiala a diferitelor componente se insumeaza,

- forma terapeutic activă este cea de antrona şi antranol,

- indispensabili –OH din pozitiile 1 si 8 pentru efectul laxativ,

- antronele monomere posedand cea mai intensa activitate de iritare a mucoasei

gastrice , se absorb partial imediat dupa administrare conducand la reactii
nedorite ca greturi, vomismente, sau colici abdominale,

-in practica, antraderivatii se administreaza sub forma oxidata

(antrachinone) rezultata prin depozitarea produselor vegetale timp de un an,
sau prin incalzire timp de o ora la temperatura de 105°C,

- formele oxidate (antrachinone) sunt aproape inactive din punct de vedere

farmacologic, în schimb sunt bine tolerate de mucoasa gastro-intestinala .
 Gluc-O O OH

O
produse tolerare
vegetale hidroliza
glicozide O
antrachinonice H+
oxidate
O
antranoide
glucuronoconjugare detoxifiere agliconi
SO4-conjugare
75%
antrone
OH O OH
OH-

H 2

25%
hidroliza si
reducere accentuare
peristaltism
eliminare eliminare
urina fecale
se consideră că efectul laxativ este provocat prin mai multe mecanisme de
acţiune:

- eliberarea de histamină şi prostaglandine, metaboliţi implicaţi în transportul apei şi a

electroliţilor ( mecanism neuromuscular);

-reflex, datorită stimulării unor receptori plasaţi în mucoasă şi submucoasă, creşte

motilitatea propulsivă a colonului, pasajul bolului fiind mai rapid, resorbţia apei şi a electroliţilor din
intestin fiind redusă;

-creşterea AMPc în eritrocite; prin modificarea concentraţiei intracelulare de calciu, în lumenul

intestinal, creşte nivelul ionilor de Cl- ceea ce atrage după sine, din motive osmotice (echilibru
electrolitic), un aflux de ioni de Na+ şi apă (efect secretagog); creşte secreţia de mucus;

-permeabilizarea cimentului dintre celulele epiteliului intestinal; ca urmare, Na+ şi apa,

deja resorbite, pot reveni în lumenul intestinal;

- blocarea pompei de sodiu (Na+/K+ - ATP-aza membranară) pe faţa epiteliului

intestinal, opusă lumenului; astfel este inhibată resorbţia apei şi a electroliţilor din lumen
(acţiune antiresorbtivă, hidragogă).
In consecinta,

- bolul fecal se inmoaie, creste in volum, provocând o dilatare a

intestinului, ceea ce are ca rezultat activarea peristaltismului,

- efectul citotoxic nespecific pe care il au antronele actioneaza in

acelasi sens al stimularii peristaltismului intestinal

- urina se coloreaza in galben intens (urina alcalina - rosu)

Toate aceste reactii metabolice decurg in timp (8-10 ore), actiunea se instaleaza
abia dupa acest interval,

 preparatele laxative se administreaza seara, inainte de culcare.

antranoidele apar si in laptele mamelor care alapteaza colorându-l in galben-

brun si provocând la sugar diaree;
 Dozele uzuale pentru laxativele antranoide

Produs medicamentos Doza pentru Conţinutul minim în antranoide calculat în

o dată (g) mg
Rhei rhizoma 1.0 – 2.0 Reina 25 – 50
Extractum Rhei 0.5 Reina 20 – 33
Flangulae cortex 2.0 Glucofrangulina A 120
Rhamni purshianae 2.0 Coscarozida A 160
cortex
Sennae fructus 1.0 Senozida B 34
acutifoliae
Sennae folium 1.0 Senozida B 25
Aloe barbadensis (de 0.05 Aloina (barbaloina) 14
Curaçao)
Aloe kapensis (de Kap) 0.1 Aloina (barbaloina) 18

Aloes extractum siccum 0.1 Aloina (barbaloina) 20

normatum
(după Hänsel R., 1993)

La Aloe sp. acţiunea laxativă este cea mai puternică şi cu efectele adverse cele mai drastice,

la capătul opus aflându-se Rhamni catharticae fructus.

 Constipatia acuta si cronica

 constipatia este provocata de un tranzit incetinit,

 boala a civilizatiei,
 aproximativ 20% din populatia tarilor industrializate suferind de constipatie
(2/3 fiind femei),
 constipatia este rezultatul unei alimentatii gresite, a lipsei de miscare, a
stresului si agitatiei cotidiene, a unor probleme psihice, alterând serios calitatea
vietii pacientului.

Tulburari incriminate Observatii

Criterii obiective si
subiective evocate de  Frecventa scaunelor ("prea rare")  mai putin de 3 scaune/saptamâna
pacienti  necesara o compresie puternica a
 Tulburari de defecare ("prea greu")
in favoarea stabilirii mu[chilor abdominali in timpul defecarii
diagnosticului de  Consistenta ("prea tare")  scaun tare
constipatie  Cantitate ("prea putin")  volum mic (sub 50 g)
 Necesitatea utilizarii laxativelor  fara laxative, evacuare intârziata [i
(aprecierea pacientului) "grevata de probleme"
(dupa Ewe K., 1988)

se va pune diagnosticul de constipatie la persoanele la care frecventa

scaunelor este de sub 2 / saptamâna
 Cauze posibile ale constipatiei
 umplere insuficienta a colonului datorita
alimentatiei sarace in substante balast si aport
 Factori dietetici
scazut de apa (mai ales vârstnicii beau putine
lichide)
 Modificari ale peretelui
 tumori, inflamatii cronice
intestinal
 Tulburari endocrine  hipotireoza
 Afectiuni SNC functionale si
 stres, leziuni ale coloanei
organice
 sedative, psihofarmaceutice, analgetice tari,
anticolinergice, blocanti ganglionari,
antiparkinsoniene, laxative, antiacide cu calciu
 Medicamente si/sau aluminiu, medicamente gastrointestinale,
substante de contrast, antireumatice,
hipolipidemiante si hipocolesterolemiante,
medicamente cardiovasculare
 hemoroizi
 fisuri anale (in ambele cazuri defecarea este
 Boli ale canalului anal
dureroasa astfel incât pacientul incearca sa
inhibe reflexul)
 Pierderea reflexului de
dilatare rectala
 Presare insuficienta a
muschilor abdominali
 Tulburari in functionarea
sfincterului
(dupa Briehl H., 2000)
Dintre afectiunile care pot cauza constipatie:
- sindromul colonului iritabil,
- tumorile intestinale,
- ileus, diverticuloza, apendicita,
- proctita, precum si
- boli metabolice ca diabetul, uremia, hipotiroidismul, hipo- si hipercalcemia.

Medicamentele care produc constipatie:

 analgeticele tip inhibitori ai sintezei de prostaglandine,
 antiacidele (carbonat de calciu, hidroxid de aluminiu),
 anticolinergicele,
 antihistaminicele,
 antiparkinsonienele,
 clonidina,
 diureticele hipokaliemiante,
 blocantele ganglionare,
 sulfatul de bariu,
 preparatele cu fier,
 inhibitorii MAO,
 relaxantele musculare, curarizantele
 opioidele,
 fenotiazinele,
 antidepresivele triciclice,
 utilizarea cronica de laxative.
 cele mai frecvent intâlnite cauze ale constipatiei acute:

 schimbarea obiceiurilor alimentare,

 calatoria, deplasarile prelungite cu mijloacele de transport,
 afectiunile febrile,
 bolile care leaga pacientul de pat,
 consumul anumitor medicamente, sau
 afectiunile intestinale maligne

constipatia cronica este cauzata rareori (sub 20% din cazuri) de cauze
organice, functionale, cei mai importanti factori fiind:

 regimul de viata inadecvat (lipsa de miscare, alimentatie incorecta),

 factori psihici (neacordarea atentiei cuvenite senzatiei de defecare),
 frica de imbolnavire sau autointoxicare ("horor autotoxic") care provoaca
pseudoconstipatii; si care conduce frecvent la abuzul de laxative care, la
rândul lor, pot induce iatrogen o constipatie reala.
Antraderivati - Efecte adverse

administrarea are loc ocazional (nu cronic) :

- in sfera abdominală pot apărea colici,

- sensibilitatea individuală faţă de aceste laxative este foarte
diferită,
- pe cale reflexă, antranoidele (în deosebi Aloe) pot determina o
hiperemie a organelor cavităţii abdominale, mai ales la nivelul uterului şi al
anexelor, fapt care explică de ce se accentuează sângerările menstruale în
cazul administrării unor astfel de preparate.
- in sarcină pot provoca avort.

la administrarea cronică :

- prin pierderea constantă de electroliţi se instalează o hipokaliemie

care acţionează în sensul reducerii peristaltismului ceea ce, ca efect,
înseamnă din nou constipaţie;

- ca urmare a ineficienţei dozei obişnuite de laxativ, pacientul are

tendinţa de a o creşte, eliminarea de ioni de K+ fiind în consecinţă şi mai
masivă. Se instalează un cerc vicios ("colonul laxativelor").
Cercul vicios la administrarea cronică de laxative antranoide
(după Mutschler E., 2000)
 Pe lângă accentuarea constipaţiei, hipokaliemia produce :

- aritmii cardiace, atonie musculară, albuminurie şi hematurie;

- se poate induce o afectare renală cronică;

- pot apărea colici în abdomenul inferior.

Intrebuintari

ca laxative si purgative, antranoidele se folosesc fie sub forma preparatelor

farmaceutice obţinute din produsul vegetal ca atare, sau din extracte, fie sub forma de
substante pure conditionate corespunzator.

ceaiul de crusân, dar si ceaiurile laxative si hepatice contin

Rhamnus frangula,

la o decoctie de 5 minute, din conţinutul total de antrachinone din scoarta,

numai 30% din pricipiile active trec in solutie; cu prelungirea timpului de extractie
creste si randamentul acesteia;
dupa 15 minute de decocţie procemtul de antrachinone extrase este de 60%,
iar după 30 de minute de decocţie este de 65%.
Alte actiuni farmacologice:

• antrachinone moluscicide – din Rauvolfia cafra si Morinda lucida

• MORINDOPAVINA A – antileucemica (Morinda parvifolia)

• MORINDONA – (20% in Coprosma australis) materie prima pentru
antraciclinele:
DAUNOMICINA – antitumoral
DAUNORUBICINA – antileucemic
DEXORUBICINA – antitumoral pentru tumori solide
Descoperiri recente (martie 2011) in domeniul nanotehnologiei la
Departamentul de Chimie al Universitatii Syracuse-NY, SUA, au indicat ca
utilizarea nanoparticulelor de aur (15,5 nm cu peste 100 de situsuri pt
doxorubicina) ar putea:
 mari specificitatea doxorubicinei fata de celulele tumorale,
 totodata, creste concentratia medicamentului la nivelul locului tinta
ceea ce ar duce la un tratament rapid si de durata impotriva diverselor
tipuri de cancere pentru care se indica deja doxorubicina.
 Principalele produse vegetale ce conțin antraderivați sunt:

Produs vegetal Proveniența

Rhei rhizoma Rheum palmatum, R. officinale,
Polygonaceae, revent
Frangulae cortex Rhamnus frangula, Rhamnaceae,
crușân
Sennae folium Cassia angustifolia, Cassia senna,
Cassia obovata, Caesalpiniaceae
Aloe Aloe ferox. Aloe sp., Liliaceae