Enfermedad de Pompe

Resumen

En la actualidad se han descrito 50 tipos de enfermedades por almacenamiento lisosomal,

considerando los diversos subtipos y variantes. Estas se caracterizan por la acumulación de

compuestos no degradados en diferentes órganos y tejidos, ocasionando su afectación.

Entre estas enfermedades se encuentra la de Pompe, también conocida como glucogenosis

tipo II o deficiencia de maltasa ácida, una patología rara de carácter autosómico recesivo

donde se presenta un acúmulo de glucógeno debido a alteraciones en la actividad de la enzima

lisosomal a- 1,4- glucosidasa (GAA) localizado en el brazo largo del cromosoma 17.

Existen dos variantes clínicas de la enfermedad de Pompe, la infantil (clásica) y la de inicio

tardío (juvenil o adulta), cada una de estas con sus características propias.

El propósito de este trabajo es informar al lector sobre la fisiopatología de la enfermedad de

Pompe, sus variantes clínicas, así como las mutaciones genéticas que la originan, ya que al

ser considerada una enfermedad rara es necesario que haya una mayor comprensión respecto

a la patología para establecer un mejor diagnóstico y tratamiento.

Palabras clave: Enzima α-1,4- glucosidasa ácida, maltasa ácida, glucógeno, glucogenopatías,

enfermedad de Pompe, glucogenosis tipo II.

Los lisosomas son vesículas membranosas que se forman en el Retículo Endoplasmático

Rugoso y luego empaquetados por el aparato de Golgi, estos lisosomas contienen una gran

cantidad de enzimas digestivas hidrolíticas y proteolíticas utilizadas para reciclar los

diferentes organelos en la célula y liberar los residuos en el citosol, al ser capaces de romper

una amplia variedad de moléculas, en pocas palabras, funcionan como los “estómagos” de

las células al digerir diversas sustancias provenientes del exterior.

Hasta el momento, se han encontrado aproximadamente 60 tipos de enzimas hidrolíticas

dentro del lisosoma, aunque no todos los lisosomas son iguales e incluso pueden contener

jugos de diferentes enzimas.

Cualquier defecto en alguna de estas enzimas podría provocar algún problema, ya que las

moléculas que se deberían degradar, quedarían almacenadas en la célula. Con respecto a lo

anteriormente dicho, existen diferentes enfermedades de almacenamiento lisosómico (en la

actualidad se han descrito 40 enfermedades por almacenamiento lisosomal y estas podrían

llegar a 50 considerando subtipos y variantes), donde la actividad de una de estas enzimas

lisosomales se ve reducida o incluso anulada, debido a un error genético.

Unas de las patologías que se puede presentar es la enfermedad de Pompe (también conocida

como glucogenosis tipo II o deficiencia de maltasa ácida), donde se presenta un acúmulo de

glucógeno en los lisosomas principalmente en el tejido muscular, debido a un déficit de la

actividad de la enzima a- 1,4- glucosidasa.

La a- 1,4- glucosidasa ácida (GAA) se sintetiza en forma inactiva en el retículo

endoplasmático y en el aparato de Golgi, se transporta a los lisosomas y posteriormente se

modifica hasta convertirse en isoformas activas de 76 y 70 kDa. La función de la GAA es

hidrolizar la maltosa, los oligosacáridos lineales y las cadenas externas de glucógeno para

obtener glucosa. Al haber una deficiencia de esta enzima, se empieza a acumular el

glucógeno en el lisosoma, causando interferencia en el proceso normal de autofagia.

Este gen GAA se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.2- q25.3), su cDNA

mide 3.6 kb, 2859 nucleótidos en su secuencia codificadora, una región 3’ no transcrita de

550 pares de bases y otra en el extremo 5’, de 218 pares de bases. Esta enzima de 952

aminoácidos de 105.37 kDa necesita de al menos siete glucosilaciones en residuos de

aspargina y fosforilación de los residuos de manosa en el retículo endoplasmático.

Hasta ahora se han encontrado numerosos cambios en la secuencia, de estos el 75% es

patológico. Sus efectos sobre la proteína son diversos: pueden afectar el mecanismo de corte

y empalme de exones, la estabilidad del ARN mensajero y la biosíntesis de la proteína,

ocasionando que la actividad enzimática desaparezca, sobre todo cuando la mutación se

localiza en la subunidad catalítica entre los aminoácidos c. 1039 y c.2454.

Las demás mutaciones son variantes de secuencia que causan proteínas discretamente

disfuncionales.

Al haber un acúmulo de glucógeno en el lisosoma se afecta al miocito ya que se ocasiona

ruptura de las membranas lisosomales y posterior daño en el aparato contráctil de las fibras

musculares miocárdicas y musculares lisas, por ello, la enfermedad de Pompe se caracteriza

por la presencia de hipotonía, afección cardiaca, de los músculos diafragmáticos y

respiratorios.

Se reconocen dos variantes clínicas de la enfermedad de Pompe: la infantil o clásica y la de

inicio tardío (juvenil o adulta), cada una con características propias.

Poner las características de cada una

La mutación puede deberse a diversas causas, no todas se muestran con la misma prevalencia

y unas llegan a ser más comunes que otras; a continuación, se explicará brevemente cada una

de ellas.

IVS1- 13T>G

Se trata de una transversión de Timina a Guanina en la posición -13 del sitio aceptor del

intrón 1 del gen, originando splicing alternativos: transcritos aberrantes en los que queda

suprimido el primer exón codificante, el exón 2; y transcritos completos con la información

adecuada para producir la enzima funcional.

Este mecanismo particular, es responsable de la escasa, pero significativa, actividad

enzimática residual presente en estos pacientes, lo que explica la expresión fenotípicamente

tardía de la enfermedad.

1935C>A
Es una transversión de Citosina a Adenosina en la posición 1935 del exón 14, cerca del

extremo 5’, que provoca la sustitución de ácido glutámico en la posición 645 por ácido

aspártico, dando lugar a una reducción drástica de la actividad de la GAA en estos pacientes

y por lo tanto, a la forma infantil de la enfermedad.

2560C>T

Es una mutación sin sentido del exón 18, una transcripción de Citosina a Timina que produce

el condón de stop en la posición 854 de la proteína, donde debiera codificarse el aminoácido

Arginina. La transición se produce en un dinucleótido CG, un punto susceptible a mutaciones

recurrentes.

Se sintetiza una proteína truncada que se elimina y se pierde rápidamente, por lo que, si se

encuentra en homocigosis, da lugar a la variedad infantil más grave de la enfermedad.

Deleción del exón 18

El mecanismo de esta deleción consiste en la pérdida del exón debido a la existencia de dos

secuencias idénticas que se repiten (AGGGGCCG) localizadas, la primera, a partir del

nucleótido 102 tras el exón 17 (intrón 17), y la segunda, a partir del nucleótido 32 tras el exón

18 (intrón 18). Posiblemente durante los procesos de replicación del ADN se produce una

recombinación desigual que trae consigo la pérdida del exón.

La pérdida del exón supone la ausencia de síntesis de la enzima, lo que deriva en la forma

infantil grave de la enfermedad.

525delT
Consiste en la deleción de un par de bases (T=A) en la posición 525, lo que conduce a una

modificación del marco de lectura ocasionando la terminación prematura de la síntesis de la

proteína, de forma que no llega a producirse ninguna actividad enzimática.

Si no se trata correctamente esta enfermedad, como en el caso de la terapia de reemplazo

enzimático

Poner el tratamiento más utilizado

En conclusión, la enfermedad de Pompe es una enfermedad rara en donde se presenta un

acúmulo de glucógeno debido fallas en la actividad enzimática a- 1,4- glucosidasa ácida. Es
causada por una mutación genética, cuyas causas son variables y ocurren en el brazo largo
del cromosoma 17. De acuerdo al tipo de mutación que se tiene, será el tipo de variante
clínica que presentará el paciente, de forma infantil o tardía.