de diciembre de 2008 Volumen 4 Número 12

Orgánico QUÍMICA
Un Diario de la India
Comercio Science Inc.
Microreview
OCAIJ, 4 (12), 2008 [486-507]

La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas

Bahar Ahmed *, Mohd Rashid

Departamento de Química Farmacéutica de la Facultad de Farmacia, Jamia Hamdard, Hamdard Nagar,
Nueva Delhi-110062, (INDIA) E-mail:
drbahmed@rediffmail.com
Recibido: 16 º De octubre de 2008; Aceptado: 21 st De octubre de 2008

ABSTRACTO PALABRAS CLAVE

Las benzodiazepinas son compuestos heterocíclicos bicíclicos que poseen un núcleo de Las benzodiazepinas;

benceno fusionado a un anillo de siete miembros que contiene dos átomos de nitrógeno en QSAR; Propiedades
diferentes posiciones en el anillo, y por lo tanto se han clasificado en seis grupos en función de espectrales; propiedades
la posición del átomo de nitrógeno en el anillo de siete miembros. Muchas modificaciones y biológicas.
sustituciones se han hecho en los dos anillos mediante el empleo de diferentes métodos para
obtener un gran número de compuestos de diversos tipos de actividades biológicas. La
información con respecto a sus propiedades químicas, importancia biológica y medicamentos
basados ​en el esqueleto de las benzodiazepinas se dispersa en la literatura, y no hay tal
artículo de revisión disponible en el campo. En el presente artículo, hemos revisado la
bibliografía completa de las benzodiazepinas que contienen siete anillo de diazepina miembros
condensado con el anillo de benceno,

• 2008 Comercio Science Inc. - INDIA

INTRODUCCIÓN HN
2
NN
123 1
Las benzodiazepinas son compuestos heterocíclicos bicíclicos que 456789 norte
3
10 56789 10
tienen un núcleo de benceno fusionado a un anillo de siete miembros que 11
4
11

contiene dos átomos de nitrógeno. Los siguientes seis fórmulas ( 1-6) representar 5H-1,2-benzodiazepina 1H-1,3-benzodiazepina
(1) (2)
las estructuras de anillo básicos de las benzodiazepinas [ 1,2].
norte norte
123 123
Lo anterior de seis clases de benzodiazepinas se describen junto
10 10 56789
56789 norte
con sus diversas formas sustituidos o reducidos [ 3,4]. se ha hecho ningún 11 4 11 norte 4

intento para estudiar compuestos que tienen un segundo anillo 3H-1,4-benzodiazepina 3H-1,5-benzodiazepina
fusionado a la porción de diazepina de la molécula e g. (3) (4)
8

(dibenzodiazepinas 7) 3 NN
4 12 9
23 1
norte

(pyridobenzodiazepines 8) y naphthodiazepines ( 9) CH 4
10 10
56789 norte
67
no será discutido. Los compuestos tales como la
4
11 11
5
5H-2,3-benzodiazepina 1H-2,4-benzodiazepina
pyridodiazepine ( 10) y la quinoxalinodiazepine ( 11)
(5) (6)
No será como en cuanto incluido. Los productos obtenidos por
OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008 Bahar Ahmed y Mohd Rashid 487

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transformaciones sencillas, por ejemplo, reducción como en ( 12) tener
CH 3 O
NUEVA HAMPSHIRE
12
norte
12
HN 3
3 10
56789 NUEVA HAMPSHIRE
10 11 4
56789 norte
N HN NH 11 4
CH 3
N HN
(7) (8) (9)
(13) (14)
O
HN HN
NH

norte
NN NH NH

(10) (11) (12)

También ha incluido.
Las doce clases de benzodiazepinas constituyen el grupo más
ampliamente explorado en esta serie, en gran parte debido al
descubrimiento de su actividad biológica interesante. Los ( 7) y ( 8) benzodiazepinas
se han estudiado a fondo durante un período de varias décadas, en gran
parte debido a su relativamente fácil síntesis a partir de materiales de
partida comunes [ 5]. Los otros cuatro grupos de benzodiazepinas han
in1891 por Auwer y Von Meyenburg por el tratamiento de amino o
fracasado hasta ahora para atraer mucho interés.
acetoaminophenone oximas con una mezcla Backmann [ 10]. La
estructura heptoxdiazine ( 15)
Nomenclatura de núcleo benzodiazepina fue establecido definitivamente en 1924.

Las benzodiazepinas se numeran empezando en la posición

Los fármacos que contienen núcleo de benzodiazepina
adyacente al anillo carbocíclico independientemente de las posiciones de
Entre el gran número de benzodiazepinas que han sido
los átomos de nitrógeno [ 6,7]. Las letras son especificados por los números
sintetizados, sólo los miembros del, grupo 4-benzodiazepina 1 ( 16-30)
prefijados como se muestra en ( 13) es un 1, mientras que 4benzodiazepine
han demostrado suficiente farmacológica y actividad clínica para
( 14) es un 2, 4-benzodiazepina. El término benzodiazepina implica un grado
justificar introducción como nuevos fármacos [ 11,12,13,14,15]. El metabolismo
máximo de insaturación, es decir, un total de tres dobles enlaces en el anillo
de estos compuestos ha sido ampliamente estudiado y se ha
de siete miembros como se muestra en la introducción.
informado de métodos para su detección analítica y la determinación

La posición del átomo de hidrógeno impar (incluso si ocupado

por otro mono o sustituyente divalente) se indica mediante el término
1H, 2H, 3H. En dihidro y tetrahidro benzodiazepinas se le da el
hidrógeno impar el número más bajo posible [ 8,9]. Esta es, sin embargo,
norte NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
complica por el hecho de que primero se tiene en cuenta a la posición
de un grupo funcional, que se expresa como un sufijo al nombre del
Cl N NHCH
Cl 3 NO NO
O NO 2
compuesto, por ejemplo ( 13) es un 1,

3, 4, 5-tetrahidro-1H, 3H-l, 4-benzodiazepin-2-ona y

(14) es un 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H, 3H-2, 4-benzodiazepina.
clordiazepóxido diazepam Nitrazeam
(dieciséis) (17) (18)

historia benzodiazepina

Se preparó el primer compuesto de este tipo

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488 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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Elfazepam Fosazepam Lometazepam quazepam

(19) (20) (21) (22)

quazepam adinazolam Cyprazepam Sulazepam

(23) (24) (25) (26)

Fletazepam flunitrazepam Triflubazam oxazepam

(27) (28) (29) (30)

Metabolismo de 1, 4-benzodiazepina [ dieciséis] Los métodos sintéticos de diferente tipo de las benzodiazepinas

MARIDO
Los diferentes tipos de benzodiazepinas sintetizados por los
norte norte norte
diferentes tipos de método se dan a continuación.

norte norte
1, 2-benzodiazepina: método de síntesis (i) La ciclación del ácido
Cl norte Cl Cl

O NH 2 OO o-hydrazinophenylpropionic
O NHCH 3
(31, R = etilo) dio 1-etil 1, 2, 4, 5-tetra
hydro3H-1,2-benzodiazepin-3-ona (32, R = etilo) en un
Clordiazepóxido Desnethylchlor demoxepam
diazapoxide rendimiento del 6,070% un intento de preparar (R = H ) de ( 31)
(R = H) produjo sólo el aminoquinolona ( 33) [ 17].
HN HN

R
OH HORA

NO NO norte NUEVA HAMPSHIRE 2 NN SIN H 2

Cl Cl
O
glucuronidación
CH 2 CH 2 COOH
(31) (32) (33)
oxazepam Noedazepam

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OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008 Bahar Ahmed y Mohd Rashid 489

(Ii) El tratamiento de la dicetona (34) con hidrazina dio
la azina correspondiente, 5, 5a, 6, 7, 8,
9hexahydro-3-fenil-4H-l, 2-benzodiazepina ( 35)
en 86% de rendimiento [ 18].
O NN
MARIDO 2 NND 2
COC 6 MARIDO 5
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1, 3-benzodiazepina: Método sintético (i) Una síntesis general
de 4, 5-dihidro-3 Hl, 3- Ben-
(zodiazepines 44) involucrado la condensación de
oaminophenethylamines ( 40) con imidatos ( 41), que dio lugar a
mezclas que contienen la amidina ( 42) y la benzodiazepina.
Mejores rendimientos de ( 44) fueron obtenidos por el uso de
do 6 MARIDO 5 2-nitrofenetilamina en la reacción de condensación. La reducción

CH 2 CH 2 catalítica del grupo nitro en el compuesto intermedio ( 45) dio ( 42), que

(34) (35) se cicla a ( 44) en tolueno a reflujo o etanol [ 20].

Reacciones químicas (Ii) El l, 3, 4, 5-tetrahidro-1H, 3H-1, diazepin 3-benzo

- 2-ona ( 47) fue hecha por tratamiento de la amina feno Thyl o-amino
1. Hidrólisis (R = H) con N, N ?? - carbonilo diimida zole.

El benzodiazepin-3-ona era estable a los álcalis, pero se hidroliza

fácilmente por el ácido clorhídrico caliente para dar el compuesto ( 36). Compuesto HN O
MeO NUEVA HAMPSHIRE 2MeO
( 38) no se ve afectado en estas condiciones [ 18].
NHR N

MeO CH 2 CH 2 MeO
(46) (47)
2. Anillo de contracción

diazepina ( 36) fue convertido en 2-fenil-5, 6, Las reacciones químicas

7, 8-tetrahidroquinolina ( 39) por tratamiento con cloruro de

Alquilación
hidrógeno en ausencia de disolvente, o en solución y el producto
Compuesto (48, R = H o -CH 2 SCH 3, R I = MARIDO)
etanólico o acuoso por isomerización de la especie protonada ( 37) a
se hace reaccionar con formaldehído para proporcionar los derivados de
la aminodihydropyridine
3-hidroximetil (49, R I = - CH 2 OH). La metilación de ( 49) dio un sulfato de
(38), que aromatiza fácilmente, mediante la pérdida de amoníaco para dar el
monometilo de estructura no identificado parecería probable que se había
compuesto ( 39) [ 19].
producido cuaternización en la posición 3. La metilación del
dihydrobenzodiazepine con n-butil-litio y metilo pag- toluenosulfonato
NH N
NN proporcionó el derivado 3-metil y el tratamiento con yoduro de metilo
gave1, 3-dimethylbenzodiazepinium yoduro de [ 21].
do 6 MARIDO 5 do 6 MARIDO 5

(36) (37)
NUEVA HAMPSHIRE 2 do 6 MARIDO 5 RN
NHR
CH 2 O

CAROLINA DEL NORTE 6 MARIDO 5 NHR 1 NR 1

(38) CHCO 2
(39) (48) (49) O

NO 2
MeO NUEVA HAMPSHIRE 2 NH MeO NUEVA HAMPSHIRENH
2 MeO NUEVA HAMPSHIRE
R1C
NHR + NH CR 1 NUEVA HAMPSHIRE
MeO do 2 MARIDO 4
OEt MeO do 2 MARIDO 4 MeO
do 2 MARIDO 4
CR 1
(40) (41) (42) (43)
H2 / Pt

NR 1 MeO
MeO NO 2 NUEVA HAMPSHIRE

NR NUEVA HAMPSHIRE
MeO MeO CR 1
do 2 MARIDO 4
(44) (45)

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490 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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2, 3-benzodiazepina: Método sintético (Ii) Hay tres principales rutas sintéticas, utilizando 2-
aminobenzofenonas como materiales de partida que se dan a
La reacción de 2- (2-bromoetil) -benzofenona
continuación [ 25].
(50) con hidrazina proporcionó 2, 3-benzodiazepina ( 51) [ 22].
(un) En el amino benzofenona primer método ( 57) estaba
x x tratado con un éster de glicina para dar benzodiazepin2-ona ( 58).

MARIDO 2 NNHR R1 R1
CO N OH
NH norte
NR MARIDO 2 CNDH 2
(50) CH 2 CH 2 br (51)
COOEt R2
x CO norte

R RX
2-Amino-1, 4-benzodiazepinas: Método sintético (57) (58)

2-Amino-1, 4-benzodiazepina ( 53) se sintetiza por la

ampliación del anillo de quinazolina-3-óxidos ( 52), (segundo) Los tres pasos de método 2 fue en general más

cuando se trata con amoníaco o aminas primarias alifáticos o hidrazina mayores rendimientos versátiles y que ofrece; en este procedimiento,

como se describe a continuación [ 23]. la acetilación halo de amino benzofenona ( 59)

dio la acetamida halo, que en tratamiento con amoniaco
NHR 1
CH 2 Y norte dio el acetamida amino ( 60), que fácilmente cicla al
R 1 NUEVA HAMPSHIRE 2
NUEVA HAMPSHIRE
benzodiazepin-2-ona ( 61).
NN
x ORX
(52) RO (53)

1, 4-benzodiazepina-2-ona: Método sintético

1, 4-benzodiazepina-2-ona es el más importante

(59)
benzodiazepinas. Es sintetizada por los métodos siguientes.

(yo) se han obtenido benzodiazepin-2-ona-4-óxido de

por la ampliación del anillo de quinazolina 3-óxido en el tratamiento
con hidróxido de sodio acuoso. El oxígeno N-óxido fácilmente
(60) (61)
podría ser eliminado para producir mecanismo
benzodiazepin-2-ones.The de la ampliación del anillo de
2-halomethylquinazoline-3-óxidos (do) En el método derivado de aminoácido protegido 3a era

(54) ha sido dilucidado por un estudio de la transformación del usado para acilar la benzofenona amino ( 62).
óxido de quinazolina dicloro metilo en la Entre los reactivos que se han descrito para este fin se
benzodiazepinona-4-óxido ( 55). El tratamiento con un exceso de carboben zoxygly cine, carbobenzoxyglycylchloride,
hidróxido de sodio dio un rendimiento casi cuantitativo. carbobenzo xyglycine anhídrido y ftalimido paseo acetylchlo.
Benzodiazepin-2-ona ( 56) se pueden obtener fácilmente mediante La eliminación del grupo protector dio en última instancia la
la eliminación del oxígeno N-óxido de los 4-óxidos [ 24]. benzodiazepin-2-ona ( 64). Esta síntesis también se ha
conseguido con los aminoácidos libres y cloruros de ácido
amino como agentes acilantes.
CHCl 2 O
HN HN O
NaOH (Iii) 1, 4-benzodiazepinas-2-ona ( 67) también han sido
NN Cl
N
Cl Cl N
sintetizado por la oxidación de indoles 1-sustituidos
Cl
do 6 MARIDO 5 O do 6 MARIDO 5 O
(54) (55) (56) do 6 MARIDO 5 O
(sesenta y cinco)[ 26].

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(Iv) Cuando 2-aminoarilo cetona ( 68) se condensó con R

una, dos fragmentos de carbono [hidrocloruro de éster etílico de O O
NUEVA HAMPSHIRE norte
glicina] bifuncional para dar 1, 4-benzodiazepin-2-ona ( 69) [ 27]. +
x
O XC-CH 2 x
R1 R1 O2
(73) R2
(74)
MARIDO R 6 norte 4)
NUEVA HAMPSHIRE 3
O R (CH 2)
norteR norte
MARIDO 2 NCH 2 COOEt.HCl O
norte
O
R1 R1 norte

(68) R2 (69) R2
norte
R1
(75) R R2

(V) 1, 4-benzodiazepina-2-ona ( 72) se sintetizó

de dibenzophenone sustituido ( 70) que se trató con (Vii) Cuando 1, 4-benzodiazepina ( 76) se oxida con
etilendiamina para dar un intermedio ( 71) que en la óxido de tetra rutenio. Se dio forma 1,
oxidación con CrO 3 cedido ( 72) [ 28]. 4-benzodiazepinas-2-ona ( 77) [ 30].

MARIDO R R
O
x CH 2 NUEVA HAMPSHIRE 2 norte norte norte

+ tetraóxido de

O CH 2 NUEVA HAMPSHIRE 2 NR rutenio

NR R1 NR
R1 R1 R1
(70) R2 (71) 2 2 2
MARIDO (76)
CrO 3 (77)
O
norte

Propiedades químicas de benzodiazepinas

norte
R1 El 1, 4-benzodiazepinas-2-ona se somete a varios tipos de las
(72) R2
siguientes reacciones químicas.

(1) Reducción
(Vi) El tratamiento de la cetona 2-aminoarilo ( 73) tratado con
dihaloalquilo cetona condujo a la formación de un intermedio ( 74) 1, 4-benzodiazepinas-2-ona-4-óxido dio diferen-
que se convirtió en producto ciclado ( 75) por la reacción con Tipo de ent de producto mediante el uso de diferentes tipos de agentes

hexamethylamine en presencia de amoniaco [ 29]. catalíticos. La desoxigenación del N-óxido se haya efectuado por
hidrogenación catalítica sobre níquel Raney, o por

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reconvertido ( 86) en el Lactum, mientras que ( 84) se aisló como
HAMPSHIRE
HAMPSHIRE la sal de sodio, el cual fue hidrolizado por ácido a
O O
N norte 2-amino-5-clorobenzofenona y glicina
[32,33].
pd / EtOH
NUEVA
NUEVA
Cl Cl
PCl 3
O
pt NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
(78) (79)
HAMPSHIRE

O Alcalino
NHO N CH 2 COOH
Cl Cl
norte

Hidrólisis
NUEVA
Cl OH (83) (84)

(80) HAMPSHIRE

O NUEVA HAMPSHIRE 2
norte

N CH 2 COOH
el tratamiento con tricloruro de fósforo, para dar el compuesto Cl
NUEVA Cl
Alcalino O
siguiente ( 78). Una mayor reducción (hidrógeno sobre platino) dio O
Hidrólisis
tetrahydrobenzodiazepinone. La reducción catalítica sobre platino
(85) (86)
proporcionó el hidroxilamina ( 80), Considerando que la reducción
sobre paladio en ácido clorhídrico etanol resultó en la
(4) Acilación
desoxigenación y decloración [ 31].
El tratamiento de 1, 4-benzodiazepinas-2-ona-N-óxido ( 87) con
anhídrido acético dio lugar a un reordenamiento Polonovskytype
(2) Oxidación
para dar el compuesto 3-acetoxi
El diferente tipo de reactivos oxidantes dar 1, (88) reordenación similar ocurrió con cloruro de benzoilo. La hidrólisis
4benzodiazepines-2-ona ( 81) se convirtió en N-óxido ( 82) por alcalina proporcionó inicialmente el compuesto 3-hidroxi ( 89) tratamiento
oxidación con por ácido acético. Tetrahy diazepinonas drobenzo- adicional con álcali dio como resultado la conversión en la 2, 3-diona
se han oxidado para los compuestos dihidro correspondientes ( 90) y el ácido carboxílico dihydroqunoline ( 91) [ 34].
usando trióxido de cromo, dióxido de selenio, u óxido de plata
como agentes oxidantes [ 32].

HAMPSHIRE

O
norte
norte OCOCH 3
HAMPSHIRE HAMPSHIRE
OH
O O NUEVA Cl NHO
norte norte Cl
Ácido peracético O

NUEVA (87) (88)

NUEVA
Cl Cl
HAMPSHIRE
O OO
norte norte
norte COOH

NH Cl
OOH NUEVA NHO
(81) (82) Cl
Cl

OH OH
(89) (90) (91)
(3) La hidrólisis y aminólisis

La hidrólisis alcalina de 1, 4-benzodiazepina ( 83) y

(5) La alquilación
1, 4-benzodiazepina-N-óxido ( 85) dado como resultado la escisión
El tratamiento de la benzodiazepin-2-onas con metóxido de sodio,
del enlace amida, dando las iminas ( 84) y
seguido de un sulfato de haluro de alquilo dio el
(86) respectivamente. Tratamientos de estas iminas con ácido

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(7) Aminación
HAMPSHIRE
Cl HAMPSHIRE
O O El tratamiento de 1, 4-benzodiazepin-2-ona ( 101) con hidruro y
norte O
norte norte
Mel NaBH cloro aminas de sodio proporcionó el derivado 1-amino ( 102). La
NUEVA
Cl
Cl N NUEVA hidrólisis ácida de este compuesto dio
Cl CH 3
CH 3 7-nitro-5-fenil-1-aminobenzodiazepin-2-ona ( 103)
(92) (93) (94)
que se ha hecho por tratamiento de los correspondientes
compuestos 3-cloro con amoníaco o aminas.
7Aminobenzodiazepin-2-onas se han reducido a compuestos nitro
norte 1- derivados de alquilo (nitronas se alquilaron de la misma
generalmente con hidrógeno sobre níquel Raney. compuestos 7
manera). La metilación de ( 92) con yoduro de metilo en acetona
dialquilamino han obtenido en un solo paso por alquilación reductora
proporcionaron yoduro benzodiazepinium ( 93), que se redujo con
de análogos nitro [ 37].
borohidruro de sodio a metilo tetrahydrobenzodiazepin-2-ona ( 94) [ 35].

HAMPSHIRE
(6) La nitración O
O
ácido de potasio nitrato-sulfúrico convirtió el
1,4benzodiazepin-2-ona ( 95) en ClNH 2 N NH 2
NUEVA NO 2
7-nitro-1,4benzodiazepin-2-ona ( 96). Además nitración dio el NO 2
MARIDO 3 O +
compuesto dinitro ( 97). La nitración con ácido nitratesulfuric O 2 norte
HAMPSHIRE
convertido de 1, 4-benzodiazepin-2-ona ( 98)
norte
O
en una mezcla de derivados de fenilo 5-nitro ( 99) y ( 100) (102) N
(101) N
fueron aislados [ 35,36].
NUEVA
NO 2

HAMPSHIRE HAMPSHIRE
(103)
O O
norte norte

NUEVA NUEVA
Cl (8) La halogenación

Dihydrobenzodiazepin-2-ona ( 104) en el tratamiento con

(98)
(95) hipoclorito de sodio o hipoclorito de t-butilo rindió
105. Este compuesto se agente capaz de oxidar yoduro a yodo oxidante.
KNO 3- MARIDO 2 ASI QUE 4 HNO 3 / MARIDO 2 ASI QUE 4
El derivado de 1-cloro fácilmente podría ser reorganizado para dar ( 106) en
H HAMPSHIRE

O O los casos, en los que la agrupación R tiene al menos un átomo de

norte norte
hidrógeno para Puesto5 del anillo heterocíclico. Deshidrohalogenación ( 105)

NH NUEVA
NO 2 Cl
con una mezcla de carbonato de litio y bromuro, proporcionó el derivado

(96) (99) de ciclohexenilo ( 107) mientras que el uso de la amina dietílico dio un
compuesto isómero ( 108) en el tratamiento con un número de otras

KNO 3- MARIDO 2 ASI QUE 4 aminas secundarias [ 38].

NO 2
H +
HAMPSHIRE (9) reordenamientos esqueléticos
O
norte O
norte
El tratamiento de la benzodiazepinona con anhídrido acético y

NH acetato de sodio dio lugar a la contracción del anillo al benzo

NO 2 NUEVA
Cl oxazoloquinoline 1 sustituidos con alquilo-diazepin-2-ona ( 109) se
(97) (100) sometió a una contracción del anillo similar a amida isoindolecarboxy ( 110),
cuando se trata con hidruro de sodio en N, N-dimetil formamida. los
NO 2 NO 2

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metil benzodiazepinium ( 111) sulfato igualmente anillo contrajo en phorus pentasulfuro en piridina dio la tiona correspondiente ( 116). La
las mismas condiciones para dar la carboxamida dimethylisoindole metilación de esta tiona en condiciones básicas proporcionó el
correspondiente ( 112) [ 39,40]. compuesto del S-metilo; S-thiobenzodiazepin-2-ona se obtuvo
también a partir del correspondiente 3-cloro compuesto y tiourea [ 40].
HAMPSHIRE
Cl norte
O
norte O O
norte norte
OCl
R 2 NUEVA HAMPSHIRE

NUEVA
Cl N NR 2
Cl Cl

(104) (105) (106)

(115) (116)
Linh 2 CO 3 - LiBr et 2 NUEVA HAMPSHIRE
HAMPSHIRE HAMPSHIRE
O O 1, 4-benzodiazepin-3-onas: Método sintético
norte norte

7-cloro-l, 2, 4, 5-tetrahidro-5-fenil-3H-1,
NUEVA
Cl Cl NUEVA
4benzodiazepin-3-ona ( 119) fue sintetizado a partir de 2
amino-5-chlorobenzophenone ( 117) [ 41].
(107) (108)

norte
norte
C.A. 2 O

NaOAc NO CH 3
NHO
Cl Cl

(109)
(110)

CONHCH 3
CH 3 O
norte
CH 3 ASI QUE 4- 1, 4-benzodiazepina-5-ona: Método sintético
norte CH 3
NaH
N+ La ciclación de la cetona arilamino ( 121) dio 7chloro-3,
Cl Cl
CH 3 4-dihidro-2-fenil 5H-1,4-benzodiazepin5-ona ( 122). arylaminoketone

(111) Se preparó el compuesto a partir de anhídrido 5-cloroisatoico

(112)
( 120) y aminoacetofenona [ 42].

(10) Reacción de Grignard

El tratamiento de la benzodiazepinona-4-óxido ( 113)

con bromuro de fenilmagnesio dio el compuesto
4-hydroxy5-fenil ( 114) [ 40].

HN HN

do 6 MARIDO 5 MgBr

NO NO
Cl Cl
O OH C 6 MARIDO
(113) (114) 5

(11) tiación 1, 4-Benzodiazepinediones: Método sintético

El tratamiento de la benzodiazepin-2-ona ( 115) con fosfatasa Formación de una benzodiazepina-2, 3-diona ( 125)

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se obtuvo por oxidación de 4 benzodiazepina Síntesis de benzodiazepina sustituido
7-cloro-1-metil-5phenyl-1, ( 123) con CrO 3.
Las benzodiazepinas sustituidas muestran los diferentes tipos
El correspondiente análogo 1-metil fue igualmente obtenerse
de actividades. Se sintetizan por los métodos siguientes.
por transposición y también se forma por oxidación del compuesto
intermedio ( 124) [ 43].
1. Síntesis de 1, 5-benzodiazepina ( 133) mediada

CH 3
por el ácido sulfámico. La condensación de o-fenilendiamina ( 132) con
CH 3 CH 3
O O cetonas y promovido por ácido sulfámico a temperatura ambiente [ 46].
norte norte norte
CrO 3 CrO 3
O
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE
Cl Cl Cl
equiv. O
do 6 MARIDO 5 do 6 MARIDO 5
(123) (125) do 6 MARIDO 5 R1 NUEVA HAMPSHIRE 2
(124) R 3R 1
R2 R3
R3
1, 4-benzodiazepinas: Método sintético NUEVA HAMPSHIRE 2
MeCN N HN R 2
(132) (133)
Las benzodiazepinas sin grupos funcionales Puesto2 su
mayoría se han hecho por reducción de benzodiazepinones
R1 NUEVA HAMPSHIRE 2 O HN
adecuados. Un método reductora conversión indirecta involucrado equiv.MeCN
de benzodiazepin-2-ona ( 126) en los correspondientes 2-tionas, MeCN
NH 2 N
seguido de Raney desulfuración de níquel. De esta manera la
(134) (135)
benzodiazepina-2thione se convirtió en la zepine 2,
3-dihydrobenzodia. La reducción de la benzodiazepin -2-ona ( 126) con
2. Una síntesis de paso de 2-sustituido 4, 5-dihidro-
litio hidruro de aluminio dio 7-cloro-2, 3-dihydro5-fenil-1H, 3H-l,
1, 4-benzodiazepina-3-ona ( 137) mediante el uso de TosOH como
4-benzodiazepina ( 128) o la tetrahydroderivative dependiendo de
catalizador y calentar a reflujo durante 5-6hrs [ 47].
las condiciones de reacción [ 44].

HN HN HN

LiAH4 LiAH4

NO NO H norte
Cl Cl Cl
(126) do 6 MARIDO 5 (127) do 6 MARIDO 5 (128) do 6 MARIDO 5

1, 5-benzodiazepina: Método sintético

3. Síntesis de 7-cloro-2-alquil / arilo, 4-alquil / aril-3arylidene-3H-1,
La condensación de o-fenilendiamina ( 129) con •• 5-benzodiazepina ( 140) por reacción de 3-chlorodianilino ( 138) con
compuestos de dicarbonilo ha sido ampliamente método utilizado para la AcOH glacial, utilizando EtOH como disolvente y a continuación a
síntesis de 1, 5-benzodiazepinas ( 131) [ 45]. La reacción ha sido reflujo la mezcla de reacción [ 48].
demostrado ser dependiente del pH para el caso de acetil acetona (R 1 = R 2
= CH 3), lo que proporcionó
2, 4-dimethy1-3H- l, 5-benzodiazepina (R 1 = R 2 =
CH 3) en un rendimiento óptimo a pH 4-6. La mayoría de las síntesis han
utilizado ácido acético catálisis por ejemplo, ácido o cloruro de hidrógeno

seco en etanol.

NUEVA HAMPSHIRE 2
R1
R1
+
CH 2
NUEVA HAMPSHIRE 2
R2 NN
(129) OO(130) (131) R2

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496 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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4. Síntesis de 3, 5-disustituido 1, 4-benzodiazepinas (141) inicialmente formar una intermedios ( 142, 143) y luego la
(144) a través de la foto-transposición de Fries de anilidas ciclación para producir el compuesto ( 144) [ 48].

5. Síntesis de 3-sustituido anilino-5-fenil-1, 3dihydro-1H, azepam ( 146) después de eso a reflujo con cloruro de tionilo para

3H-1,4-benzodiazepina-2-ona ( 148) formar un intermedio ( 147) [ 49].

utilizando como material de partida ( 145) primera forma ox-

6. Síntesis de 3-hidroxi-1, 4-benzodiazepina (152, oxazepam acción de posición 3 de 1, 4-benzodiazepina-2-ona

y lorazepam) por re- acetoxilación (149) [ 50].

4] benzodiazepinas ( 154) mediante el uso siguiente tipo de reacción [ 50].

Síntesis de benzodiazepinas sustituidos cíclicos

benzodiazepinas sustituidos cíclicos también exhiben diferentes tipos inducida por la síntesis exenta de disolvente 2. Microondas de
de actividades. Ellos son sintetizados por los siguientes métodos que sustituidos 1, 5-benzodiazepinas ( 156) por reacción del material de
utilizan diferentes tipos de anillos. partida ( 155) con fenilendiamina [ 51].
1. Síntesis de tricíclico 4-cloro-pyrinido [4, 5-b] [1, 3. Síntesis de nuevo sustituidos 9H-bis- [1, 2, 4]

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trizolo- [4,3-a: 3 ??, 4 ?? - d] [1, 5] -benzodiazepines derivados ( 158)
de no sustituido 1, 5-benzodiazepina ( 157) por la transformación
en sustituidos 1, 5-benzodiazepinas mediante el uso de
Lawesson, s reactivo y acetona [ 52].
4. Síntesis de algunos nuevos trizolo sustituido [4, 3-a] [1, 4]
-benzodiazepines derivados ( 162) mediante la conversión de
benzofenona no ciclado ( 159) a la benzodiazepina cicla sobre el
uso de hexamina y NH 4 Cl entonces reaccionar con P 2 S 5
[53].
5. Novel 4-benzodiazepinas ( 164) fueron sintetizados
de partida derivado de material de acilo nitroso ( 163)
y mediante el uso de hetero-Diel ?? cicloaductos s Alder [ 54].
497
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síntesis en fase sólida de 1, 4-benzodiazepina
Las síntesis en fase sólida de las benzodiazepinas fueron hechas por
los métodos siguientes.
1. síntesis en fase sólida de tetrahidro-1, 4-benzodiazepina-2-ona ( 165)
se llevó a cabo mediante el uso de resina PL-FDMP como
material de partida [ 55].
2. síntesis en fase sólida de tetrahidro-1,
4benzodizepine-2-ona ( 167) también se hizo mediante el
uso de diferentes tipos de resinas [ 56].
Una síntesis olla de benzodiazepinas
síntesis 1. Uno-Pot y super estructura autoensamblada de sales
orgánicas de un derivado de 1, 5 benzodiazepina también se llevó
a cabo para obtener el compuesto
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benzofenona ( 170) Como también se hizo un material de partida [ 58].

Los estudios de espectrometría de masas de bombardeo atómico

rápido

Los mecanismos de fragmentación de masas también se ha llevado

a cabo bajo el bombardeo con átomos rápidos condiciones (FAB) de
ionización de 1,2,4-trisustituido-3a, 4, 5, 11tetrahydro-3H-1, 2,
4-oxadiazolo [4, 5- a] [1, 5] benzodiazepinas ( 174) [ 59, 60] .

TABLA 1: Sub valor o stituted F por encima de benzod Compuesto iazepines

R1 R2 R3
1 ph MARIDO MARIDO

2 ph p-MeO MARIDO

3 ph p-Cl MARIDO

(169) [ 57]. 4 p-MeOPh MARIDO MARIDO

2. Otra síntesis en un solo recipiente de la novela 5 o-BrPh MARIDO MARIDO

6 ph P-MeO m-Br
2-substituted5-fenil-1, 4-benzodiazepina ( 173) por 2-amino
7 p-MeOPh MARIDO m-Br

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El espectros de masas FAB de estos compuestos se obtuvieron
usando un espectrómetro de masas de doble enfoque junto con un
sistema de datos PDP11-250, utilizando glicerol o 1-tioglicerol como una
matriz. La energía de los átomos de argón incidente primarios fue 8-kev
con una corriente de pistola de 1Ma. Los característicos iones fragmento
Fab de estos compuestos se han cumplido en la Tabla 2.

TABLA 2 : FAB METRO S de co metro poun re s (1-7): m / z val ues

Compuesto MH + A o B do re mi F
1 418 314 298 220 298 235
2 448 344 328 250 328 235
3 452 348 332 254 332 235
4 448 314 328 220 298 235
5 496 314 376 220 298 235
6 525 422 328 250 376 343
7 526 393 328 220 406 343

Compuesto 174 (4) ahora se toma como un ejemplo para describir

el mecanismo de fragmentación de los siete compuestos. Los datos del
análisis MIKE del compuesto
174 (4) se enumeran en la Tabla 3.

TABLA 3: MIKE espectros de compuesto (4) iones

precursores (m / z) Fragmentos de iones (m / z)

448 (MH +) 314 314 (A o B), 328 (C)

(A o B) 298 (E)
298 (E) 282 (G)
328 (B) 220 (D)

Los compuestos del título muestran baja intensidad [M + H] +

iones con 2-27% abundancias relativas y [MHR 1 CH = CH 2] iones con
2-19% abundancias relativas. El [MH + - R 1 PhCH = CH 2] ion produjo más
ion bencimidazol y otros iones importantes [ 61]. Las vías de fragmentación
ESQUEMA 1: vías de fragmentación propuestas para compuestos del título
de los compuestos del título pueden ser propuestos como se muestra
en un esquema 1.
• De repetición de impulsos de tiempo 3s y 3000 fueron en promedio

13 estudio C RMN de 1, 5 benzodiazepinas-2-ona para los transitorios 13 Los espectros de C-RMN y 8000 para GD y
fuera de resonancia experimentos.
derivados de benzodiazepinas son bien descritos heterociclos, ya 13 C RMN datos espectrales para cinco tetrahidro-1,

que han encontrado aplicaciones como una clase importante de agentes 5benzodiazepine-2-ona ( 175) son reportados y se discuten las asignaciones
terapéuticos. los 13 C-RMN Los espectros se obtuvieron a 25,142 MHz en un de desplazamiento químico [ 63].
Tesla BS 567 Un espectrómetro opera en el modo de Fourier Transform.
Se utilizó un equipo de ADT 1400. Los espectros se midieron como 100
mg / ml solución en DMSO-d 6 con TMS como patrón interno [ 62]. Las muestras
se centrifugaron en tubos de OD de 10 mm a 35 o DO.

Los espectros se registraron bajo las siguientes condiciones.

• Anchura espectral 7600 Hz utilizando 30 o pulsos.

• Tamaño de la tabla de datos de 16K

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500 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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T UN segundo L E 4 : Valu mi de Do segundo stitut yo en el benzodia anteriormente z Nº epine 1 evaluación
2 biológica
3 4 5 6 7 8 9
Las benzodiazepinas se dividen ampliamente en diversas
R 1 HHHHHH H COMe Ch 2 ph
clases de acuerdo a la posición del átomo de N en siete eslabones
R 2 HHHH Me H MARIDO MARIDO MARIDO

R 3 H Me H Me Me HH MARIDO MARIDO
ya se ha discutido en la introducción. Los diferentes tipos de

R 4 HH COH COH COH ven, ven ven, ven benzodiazepinas han exhibido el siguiente tipo de actividades
biológicas.
los 13 los datos espectrales C-NMR de 1, 5-benzodiazepina se dan
en las Tablas 5 y 6. Los 13 resonancias C se asignaron sobre la base de agentes anticonvulsivos
la teoría de desplazamiento químico, las intensidades de señal y los
Los diferentes sustituyentes de las benzodiazepinas tienen la actividad
argumentos de consistencia con respecto a los espectros de los
anticonvulsiva.
compuestos modelo adecuados. Las multiplicidades de las señales de
a. B. Narayana et al [ sesenta y cinco] ha sintetizado un nuevo sub
carbono acoplados asistida en la asignación de las resonancias de la
triazolo stituted [4, 3-a] [1, 4] derivados de benzodiazepina ( 176) como
región aromática. La división observada debido al acoplamiento con los
potentes anticonvulsivos.
protones en N-1 y N-5 hizo posible distinguir los C-6 y C-9 resonancias
de los de C-7 y C-8 y C-10 a partir de C-11. La rotación interna impedida
alrededor de la hexacíclico C- N enlace en 3-5 conduce a isómeros EZ
con una relación de intensidad aproximada de 11: 1. Las influencias
sobre ipso (C-11), orto ( C-6, C-10), meta ( C-7, C-9) y párrafo ( carbonos
debido a la N-formulación o N-acetilación en 3, 4, 6 y 7 C-8) es similar a
la de otros compuestos aromáticos [ 64].

TABLA 5: 13 turnos C RMN químicos (ppm) de compuestos (1-5)

Carbón 1 2 3 4 5 segundo. Adrienn Hegedus et al [ 66] anticonvulsivos reportados

C-2 173,12 171,42 171.23 170,67 173.57 actividad de diferentes tipos de derivados de 1, 5-benzodiazepina ( 177).

C-3 36.12 41.63 32.24, 33.59 39.56 34.07,35.59

44.93 52.47 52.41

C-4 44.24 53.04
48.13 55.91 55.71
127,15 128,68 127,25
C-6 118.23 119.25
129,01 130,69 129,38
125,32 125.18 125,42
C-7 124.42 124.28
124.45 124.84 124.84

C-8 119,23 120,13 128,64 128,88 128,45

C-9 12.06 121.23 121.98 122.04 122.44

C-10 126,23 127,83 135.53 136.76 135.66

do. DV Jarikote et al [ 67] sintetizado una serie de 1, 5-
C-11 139,23 139,17 131,44, 130,15 129,97 132,26 derivados de benzodiazepina (178) bajo condiciones ambientales
que posee actividad anticonvulsivos más potente.
TABLA 6: 13 turnos C RMN químicos (ppm) de compuestos (6-9)

Carbón 6 7 8 9
C-2 171.54 171.04 171.99 170.37
C-3 33.04 40.36 35.33 32.65
C-4 46.46 53.04 45.09 47.15
C-6 128,62 128,07 129,11 128,48
C-7 125,01 125,07 135.41 126,79
C-8 129.45 130.68 129,11 129,79
C-9 122,56 122,90 129,11 123.99
C-10 136,64 137,33 128,56 139,02
C-11 133.29 131.33 136,31 134.87

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OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008 Bahar Ahmed y Mohd Rashid
re. David Lodge et al [ 68] sintetizado y reportado
actividad anticonvulsivos de -5H-2, 3-benzodiazepina 3-aril ( 179) como
antagonistas de AMPA.
agentes contra la ansiedad
a. Hossain Saneii et al [ 69] Sintetizado tiene en fase sólida
de tetrahidro-1, 4-benzodiazepina-2-ona
(180) e informó de su actividad ansiolítica.
segundo. Aurelia Pastor et al [ 70] sintetizado un nuevo modular
y enfoque flexible para [-a 1,5] benzodiazepina [1,2,3] trizolo
[1,4] ( 181) y evaluado su actividad ansiolítica.
do. William B.Wright et al [ 71] derivados sintetizados de
1, 1- (l-piperazinil) -5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina ( 182) como
agentes del sistema nervioso central que poseen actividad contra la
ansiedad.
501
Microreview
re. Jean Rossier et al [ 72] sintetizado de •• carbolina-Ben-
moléculas híbridas zodiazepine (183) mediante el uso de los requisitos
estructurales conocidos para benzodiacepina y •• la unión en el diseño
de un nuevo ligando highaffinity como se requiere para el receptor de
benzodiazepina carbolina.
mi. RG Smith et al [ 73] sintetizado cierta 7-sustituido
1, 2, 3, 4, 4a, 5-hexahydropyrazinolo [2-a] [1, 4]
benzodiazepinas ( 184) e informó de su actividad ansiolítica.
F. Tetsuaoii Yadera et al [ 74] sintetizado y probado far-
actividad farmaco- de 1, 4-benzodiazepin-2-ona [5, 4-b] oxazol ( 185)
derivados que contienen actividad ansiolítica.
agentes antidepresivos
a. Laura Zorzin et al [ 75] sintetizado 11-aril-5-H-
imidazo [2, 1-C] [1,4] benzodiazepina ( 186) y su A-1
adenosina actividad de unión como antidepresivos.
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502 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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segundo. Gopal Das et al [ 76] sintetizado una superestructura de

sales orgánicas de a, derivado de 5-benzodiazepina 1

(187) como la actividad de los antidepresivos.

segundo. Perry Rosen et al [ 81] atropisómeros reportados de 1, 4-

benzodiazepinas y diazepam sintetizado relacionada
do. ANOsman et al [ 77] sintetizado 1, 4-benzodea
- 1, 4-benzodiazepina ( 192) como relajantes musculares.
derivado zepine ( 188) y evaluado su actividad
farmacológica como antidepresivo.

re. Arni Miller et al [ 78] ha sintetizado y evaluado

para la actividad biológica de algunos 2-amino-4-aril-3H- la proliferación de células anti

1, 5-benzodiazepina ( 189) análogos de la clozapina como agentes

a. K.Sucheta y B.Vittal Rao [ 82] informaron 4-hidroxi-
antidepresivos.
qainolin-2 (1H) derivado de 1, 5-benzodiazepina
(193) como carcinoma de próstata humana y el inhibidor de la tirosina
quinasa.

Sedantes y agentes hipnóticos

a. Martini[ 79] ha sintetizado y evaluado Pharma-

actividad cological de 3, 7 y 8- sustituido [5, 1 C-] [,, 4 1 2] derivado segundo. Julianna Kardos et al [ 83] proliferación celular informado

benzotriazina ( 190) como ligandos del receptor de benzodiazepina. actividad in vitro de nuevos derivados de triazina ( 194) con los receptores

de benzodiazepina.

Los relajantes musculares do. David E.Thurston et al [ 84] ha sintetizado una novela C-
2-aril pirrolo [2, 1-c] -1, 4- benzodiazepina (( 195),
a. Mamta Thakur et al [ 80] QSAR comparativo estudiado
dímeros de PBD) PBD que poseen significativa in vitro
y el estudio QPAR de derivados de benzodiazepinas
citotoxicidad y, en algunos casos, en vivo actividad anti tumor.
(191) como la actividad relajante muscular.

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OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008 Bahar Ahmed y Mohd Rashid 503

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triazolo) (1,5) benzodiazepina ( 199) y evaluado allí VIH-1 actividad
del inhibidor de la transcriptasa inversa.

agentes antihipertensivos

a. S.Arche et al [ 85] ha sintetizado-1-etil-4- (3-

tropanil) tetrahidro-1H-1 y benzodiazepina
(196) y evaluado su actividad antihipertensiva.

segundo. Laura Vargiu et al [ 89] informaron VIH-1 proteasa in-

actividad inhibitorio de tricíclico y -1, 5 derivados de benzodiazepina
tetracíclicos ( 200).

segundo. Suzanne M.et al [ 86] sintetizado y reportado anti-

actividad hipertensiva de nuevos bloqueadores del canal de
calcio: -2, 5-dihidro-4-metil-2-fenil-1, ésteres
5benzothiazepine-3-carboxylacid (197, x = S) y 2,
5-dihidro-4-metil-2 -fenil-1, ésteres de ácido
actividad herbicida
5-benzodiazepina-3-carboxílicos (X = N).
a. Pierre Marc et al [ 90] sintetizado 1, 4-Benzodiaz-
epine-2, 5-dionas ( 201) e informó de su actividad herbicida.

Los agentes anti-inflamatorios

a. Herbert J. Brabander et al [ 87] derivados sintetizados de

1,2,3,4-tetrahidro-5H- pirrolo [2, lc] [1, 4] benzodiazepina-5,11
(10H) ?? diona ( 198) como agentes anti-inflamatorios.
agentes anticoagulantes
a. Daniel Dumas et al [ 91] sintetizado un nuevo 3 - [(sulfo-
nyl aril) amino] -1,4-benzodiazepina-2-ona ( 202)
derivados como inhibidor de trombina.

Anti-HIV-1-actividad

a. Flavio Rocco et al [ 88] sintetizados 9H-bis (1,2,4,7-

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504 La química y la actividad biológica de las benzodiazepinas OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008

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sondeo biológico agentes ansiolíticos. La exposición de los animales a la callejón novela

laberinto evoca un conflicto de aproximación-evitación, que es más fuerte

• actividad antidepresiva y ansiolítica.
en el brazo abierto en comparación con el brazo cerrado. Cuando el animal
• La actividad anticonvulsiva.
se coloca en el laberinto que muestran una preferencia por los brazos
actividad Antideppressant y ansiolíticos animales necesarios: ratones
cerrados los animales entran brazo abierto, mostrando la ansiedad, a

Swiss albino macho de 25-30 g continuación, la congelación, se vuelven inmóviles, defecación y muestran

(Prueba de la desesperación) movimientos de miedo como al entrar en los brazos abiertos [ 97].

Ratas macho Sprague-Dawley 200.250 g

(prueba de interacción social)

prueba de potenciación de etanol
(A) Prueba de la desesperación
Los ratones se tratan con el compuesto de ensayo (2,5 g / kg
Según lo descrito por Porsolt et al [ 92,93] los animales fueron obligados a
ip) y 1h después con etanol. Esta dosis de etanol no indujo posición
nadar dentro de un cilindro de plexiglás que contiene agua, y se registró la
lateral en los animales control. Se determinó el número de ratones
duración total de la inmovilidad en un período de 5 prueba min. Los
que estaban en la posición lateral después de recibir etanol en cada
antidepresivos disminuyó la duración de la inmovilidad. Los compuestos de
grupo [ 98,99].
ensayo se inyectaron por vía intraperitoneal 1 hora (ip) antes de la
La actividad anticonvulsiva de electrochoque máximo
evaluación de los ratones, y la administración repetida una vez al día
durante 1 semana. método convulsión

La solución de compuestos de fármacos y de prueba estándar se

(B) ensayo de interacción social prepara de propilenglicol. Fenitoína 25 mg / kg) y compuestos de ensayo

(25 mg / kg) se administran a continuación, por vía intraperitoneal.

El método se basa, como se describe por et archivo al [ 94,95]. Las

pruebas se consistía en una caja abierta por arriba blanco (55 • 55 30 cm 3) con

una lámpara de 100 W a 50 cm por encima del suelo de la caja. Se observó medicamentos y los compuestos de ensayo Standard

el comportamiento de los pares de ratas durante un periodo de ensayo de

25 mg fenitoína / kg ip ensayo, los
10 min, y el tiempo en la interacción social (siguiente, olfateando,
Compuestos 25 mg / kg ip
arrastrándose, cayendo, el boxeo, preparación) se registró. Tales aumentos

en la interacción social se consideran predictivos de la actividad ansiolítica.

Equipo: Electroconvulsiometer.

Se administraron los compuestos Metodología: se emplea el método de ensayo MES (método de convulsión
de electrochoque máximo) para la actividad anticonvulsiva de los
ip 1 hora antes de la prueba. compuestos sintetizados [ 100]. Los compuestos se criban por su actividad
anticonvulsiva por el método de electroshock convulsión, y se sometieron a
(C) Prueba de Rotorod
Supra electrochoque máximo de 50 mA, corriente alterna de 60 Hz de una
La actividad de la droga interferir con la coordinación motora se
convulsiometer para 0,2 seg a través de un par de electrodos conectados a
comprueba mediante este ensayo Rotarod [ 96]. En esta prueba, los ratones
cada oído. La duración de la fase tónica de las extremidades posteriores
(20-25 gm) están capacitados para permanecer en la barra giratoria. Varilla
extensor, fase clónica y el número de animales protegidos de convulsiones
se hace girar por 10 rotaciones / min, en su diámetro de 3,2 cm. Sólo los
eran noted.Phenytoin (20 mg / kg) se utiliza como fármaco estándar.
ratones se toman para la prueba, que puede permanecer en la varilla
giratoria durante al menos un minuto. Luego los compuestos de ensayo se

inyectan intraperitonialy a una dosis de 25 mg / kg. La neurotoxicidad se

(B) modelo animal PTZ
indica por la incapacidad del animal para mantener el equilibrio sobre la
varilla durante al menos 1 min. Pentileno tetrazol (PTZ) produce convulsiones clónicas en ratas o

ratones, que son prevenidas por fármacos eficaces en la actividad

ausencias convulsiones. En este modelo, representan la acción de las
(D) aparato de laberinto en cruz elevado
convulsiones se centra en sí. PTZ (Sigma Chemicals, EE.UU.) se utilizó
aparato de laberinto en cruz elevado es un aparato sencillo para
para producir convulsiones y diazepam (Ranbaxy Laboratories, India) fue
estudiar la respuesta ansiolítica de casi todo tipo de
utilizado como

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OCAIJ, 4 (12) Diciembre de 2.008 Bahar Ahmed y Mohd Rashid
unos fármacos estándar disuelven en 2% de goma de acacia suspensión [ 101].
Convulsión se indujo 1 hora después de la administración del
fármaco estándar o los compuestos de ensayo por
inyección ip (80 mg / kg) disuelto en solución salina hasta un volumen de
peso corporal de 0,1 ml / 10 g. El tiempo necesario para el desarrollo de la
actividad de las convulsiones clónicas sostenida inequívoca participación de
los miembros (mioclonías aislados u otro comportamiento preconvulsion la
masticación no se cuenta) se observó con cuidado. También se observó la
duración de la convulsión. Convulsión duración gratuita durante un período
de 1 hora se tomó como protección. El número de animales protegidos en
cada grupo se registró y se calculó el porcentaje de protección [ 102].
Otros métodos por los cuales, se puede comprobar la actividad-
anticonvulsivo:
a. Subcutánea prueba de umbral Metrazole.
segundo. Subcutánea prueba de umbral Picrotoxina.
do. Subcutánea prueba de umbral estricnina.
re. Subcutánea prueba de umbral Bicucullline.
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