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CURSO DE
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Aluno:
AN02FREV001/REV 4.0
1
CURSO DE
QUÍMICA FARMACÊUTICA
MÓDULO I
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do mesmo sem a autorização expressa do Portal Educação. Os créditos do conteúdo aqui contido
são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas.
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SUMÁRIO
MÓDULO I
1 INTRODUÇÃO A QUÍMICA FARMACÊUTICA
1.1 HISTÓRIA DA QUÍMICA FARMACÊUTICA
1.2 NOÇÕES BÁSICAS
1.3 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
1.3.1 Estrutura química
1.3.2 Ação farmacológica
1.3.3 Classificação fisiológica
1.3.4 Pró-fármacos
2 INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
3 MODELO CHAVE-FECHADURA
4 MODELO DE ENCAIXE INDUZIDO
5 TIPOS DE INTERAÇÕES INTERMOLECULARES
5.1 FORÇAS ELETROSTÁTICAS
5.2 FORÇAS DE DISPERSÃO
6 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
7 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
8 LIGAÇÃO COVALENTE
9 GRUPO FARMACOFÓRICO
10 RECEPTORES E INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
10.1 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO RECEPTOR
10.2 CARBONO ASSIMÉTRICO E QUIRALIDADE
10.3 COMPLEMENTARIDADE DOS ENANTIÔMEROS
11 MISTURA RACÊMICA E COMPLEMENTARIEDADE
12 ISOMERIA GEOMÉTRICA E RECONHECIMENTO MOLECULAR
13 ATROPOISOMERISMO
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MÓDULO II
14 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS
15 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
16 COEFICIENTE DE PARTIÇÃO E EQUAÇÃO DE HANSCH
17 COEFICIENTE DE IONIZAÇÃO E CÁLCULO DO COEFICIENTE DE
IONIZAÇÃO- PKA
18 COEFICIENTE DE PARTIÇÃO VS COEFICIENTE DE IONIZAÇÃO
19 METABOLISMO DE FÁRMACOS
19.1 REAÇÕES MEDIADAS PELA FAMÍLIA P-450
19.2 REAÇÕES DE FASE I
19.3 REAÇÕES DE FASE II
19.4 GRUPO AUXOFÓRICO E GRUPO TOXICOFÓRICO
19.5 METABOLISMO E TOXICIDADE
20 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DE GRUPOS ESPECÍFICOS
21 MECANISMO DE AÇÃO DE FÁRMACOS
21.1 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM ENZIMAS
21.2 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM PROTEÍNAS CARREGADORAS
21.3 FÁRMACOS QUE INTERFEREM COM OS ÁCIDOS NUCLEICOS
21.4 FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM RECEPTORES
MÓDULO III
22 MODIFICAÇÃO MOLECULAR
23 LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
23.1 CLÁSSICOS
23.2 BIOPRECURSORES
23.3 MISTOS
23.4 FÁRMACOS DIRIGIDOS
24 HIBRIDIZAÇÃO MOLECULAR
24.1 OBTENÇÃO DE COMPOSTO COM ÚNICA ATIVIDADE A PARTIR DE
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
24.2 OBTENÇÃO DE COMPOSTO COM ATIVIDADE DUAL A PARTIR DE
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
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25 DESENVOLVIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS E MODELAGEM
MOLECULAR
26 INOVAÇÃO DE FÁRMACOS NO BRASIL
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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MÓDULO I
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de uso medicinal, a partir de publicação de herbários e farmacopeias. A maior
divulgação de informações sobre as drogas resultou em um rápido aumento do uso
e do abuso desses produtos. O uso de tais drogas alcançou seu pico no século
XVII e com isso também o aumento da taxa de toxicidade destes produtos na
população. Com o aperfeiçoamento da comunicação entre médicos e estudiosos
nos séculos XVIII e XIX, houve uma remoção progressiva das preparações que
eram ineficazes ou com alto grau de toxicidade dos herbários e das farmacopeias,
o que impulsionou o uso racional dos produtos naturais de uso medicinal.
Durante o século XIX presenciou-se o isolamento de substâncias puras de
plantas, o que contribuiu para o conhecimento mais aprofundado dos princípios
ativos. Já no final do mesmo século, a busca por medicamentos menos tóxicos
resultou na introdução de substâncias sintéticas com função terapêutica e seu uso
foi amplamente disseminado no século XX. Inicialmente, o desenvolvimento destas
substâncias sintéticas estava relacionado aos produtos naturais, mas à medida que
o conhecimento aumentou, uma ampla faixa de novos compostos sintéticos foi
desenvolvida. Esse conhecimento que resultou na síntese dos mais diferentes
fármacos se deve ao desenvolvimento de ciências como a química orgânica,
bioquímica, físico-química, química computacional, biofísica, biologia molecular,
genômica e proteômica.
Durante muitos anos a descoberta de fármacos foi baseada em grande
parte por sorte, porém isso vem mudando. Antes o desenvolvimento de novos
fármacos se devia a pesquisa de poucos indivíduos, mas hoje esta tarefa requer o
trabalho de uma grande equipe composta de especialistas de diversas áreas de
conhecimento como: medicina, farmácia, farmacologia, microbiologia, fisiologia,
patologia, toxicologia, química orgânica e química farmacêutica.
Nos dias atuais, diversas estratégias modernas estão disponíveis para o
desenho molecular de novos fármacos. Dentre estas técnicas podemos ressaltar a
abordagem fisiológica, que se baseia no mecanismo de ação farmacológico
pretendido, o que depende da eleição de um alvo terapêutico. Essa abordagem de
desenho ou planejamento molecular de novas moléculas candidatas a novos
fármacos, baseada no mecanismo de ação, fundamenta-se no prévio
conhecimento do processo fisiopatológico envolvido e na escolha correta do melhor
alvo-terapêutico (p.ex. receptor), que pode ter a estrutura conhecida ou não.
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1.2 NOÇÕES BÁSICAS
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1.3 CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
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1.3.2 Ação farmacológica
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1.3.4 Pró-fármacos
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- Fármacos estruturalmente inespecíficos: são os fármacos que dependem
exclusivamente de suas propriedades físico-químicas como o coeficiente de
partição e o pKa para promoverem o efeito farmacológico observado. Os exemplos
clássicos desses fármacos estruturalmente inespecíficos são os anestésicos
gerais, que agem sobre o SNC, bloqueando a condução de impulsos nos nervos
sensitivos periféricos e esta ação farmacológica está diretamente relacionada ao
seu coeficiente de partição óleo: gás, como mostra a figura 3, onde o halotano (a) é
mais potente que o isoflurano (b) por apresentar um coeficiente de partição maior.
(a)
(b)
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efeito biológico. Estas propriedades físico-químicas serão discutidas mais a fundo
no módulo três deste curso.
2 INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
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traduzida pelo sistema do receptor em uma resposta tecidual é conhecido como
transdução do sinal.
A ligação de um fármaco a um receptor pode inibir a ação do receptor, ou
estimular o receptor produzindo as respostas fisiológicas que são características da
ação do fármaco. Os fármacos que se ligam a um receptor e produzem respostas
semelhantes àquelas do ligante endógeno são chamados de agonistas, ao passo
que os fármacos que se ligam a um receptor, mas não causam uma resposta, são
denominados antagonistas. No entanto, os fármacos não são os únicos
xenobióticos1 que podem se ligar a um receptor; os vírus, as bactérias e as toxinas
podem ligar-se aos sítios receptores de tecidos específicos, o que pode causar a
ocorrência de efeitos farmacológicos indesejáveis.
3 MODELO CHAVE-FECHADURA
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Xenobióticos: (do grego, xenos = estranho): Compostos químicos estranhos ao organismo (p.ex., fármacos).
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A chave modificada: com propriedades estruturais semelhantes à
chave perfeita que permitem seu acesso à fechadura e a abertura da porta.
Corresponderia a um agonista modificado da biomacromolécula, sintético ou de
origem natural, capaz de reconhecer o sítio receptor e desencadear uma resposta
biológica qualitativamente idêntica àquela do agonista natural; e
A chave falsa: que apresenta propriedades estruturais mínimas que
permitem seu acesso à fechadura, sem ser capaz, entretanto de permitir a abertura
da porta. Corresponderia ao antagonista, sintético ou de origem natural, capaz de
ligar-se ao sítio receptor, porém, sem promover uma resposta biológica e
bloqueando a ação do agonista endógeno e/ou modificado (chave original ou
modificada), ocasionando uma resposta qualitativamente inversa àquela do
agonista.
A partir dos três casos (chave, chave modificada e chave falsa) podemos
distinguir duas etapas relevantes na interação da micromolécula com a
biomacromolécula que contém a subunidade receptora:
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Interação micromolécula-receptor: expressa pelo termo afinidade.
Afinidade: é a capacidade da micromolécula se ligar ao sítio complementar
de interação;
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TABELA 1 – AFINIDADE X ATIVIDADE INTRÍNSECA
B 8,7 Antagonista (α = 0)
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acetilcolinesterase (AChE) e planejados como análogos da tacrina (3)2. Estudos
sobre dinâmica molecular indicaram que a orientação adotada por 1, 2 e 3 no sítio
ativo da AChEsão diferentes, mesmo sendo os três compostos estruturalmente
similares (Figura 5b).
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Tacrina: primeiro composto aprovado para o tratamento do mal de Alzheimer.
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FIGURA 5
a) Estrutura dos compostos 1,2 e 3; b) visão frontal dos compostos 1 (amarelo), 2 (vermelho) e
3 (rosa) orientados no sítio ativo da AchE (omitida para fins de clareza).
FONTE: (VERLI e BARREIRO, 2005).
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em que esse tem a propriedade de reconhecer uma ou um conjunto de
conformações do(s) ligante(s) (diversos análogos).
O ligante ao gerar uma mudança conformacional de seu receptor, pode
estar induzindo-o a adotar a conformação responsável por seu reconhecimento
(Figura 6). As alterações conformacionais observadas como consequência da
interação de um fármaco com seu receptor são de diferentes graus de amplitude e
complexidade. Podem envolver uma reorientação da cadeia lateral de um resíduo
de aminoácido de forma a maximizar interações com o ligante e, portanto,
estabilizar o complexo.
FIGURA 6
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As proteínas podem assumir um grande número de conformações
praticamente isoenergéticas e são capazes de sofrer mudanças conformacionais
induzidas pela ligação a substratos ou inibidores. As biomacromoléculas
apresentam um número diversificado de conformações ativas, algumas mais
estáveis que outras, de modo que agonistas diferentes estabilizam populações
diferentes de receptores. Desse modo, um agonista pode produzir um espectro de
conformações ativas, enquanto que outro agonista pode estabilizar outro conjunto
de conformações do biorreceptor, este processo é conhecido como seleção
conformacional. Adicionalmente, existe também o conceito de indução
conformacional: quando um agonista induz uma conformação de seu receptor
nunca apresentada na sua ausência.
Para exemplificar esta ideia, podemos observar a figura 7 na qual a
antitrombina (AT), uma proteína plasmática relacionada com a inibição da cascata
de coagulação, que quando encontrada livremente (Figura 7b), é inativa como
inibidora. Mas, ao se ligar à heparina ou a um pentassacarídeo sintético (Figura
7a), apresenta mudanças conformacionais bastante expressivas que a tornam um
inibidor do fator Xa da coagulação, 300 vezes mais eficiente (Figura 7c). Dentre as
mudanças existentes nesta complexação, podemos observar; 1) movimentos de
cadeias por até 17 Å (formação de α-hélice, marcada por um círculo verde na
Figura 6), 2) movimentos de 30 Å do sítio de ligação (mudanças conformacionais
de folhas-β e alças, marcadas por um círculo vermelho na Figura 6), sugerindo uma
existência de uma alteração alostérica.
Esta figura exemplifica como a biomacromolécula sofre modificações em
sua estrutura para o melhor encaixe de seu ligante. Este exemplo mostra que
apesar do modelo chave-fechadura ter sido bastante útil para o entendimento inicial
da formação do complexo fármaco-biomacromolécula e atualmente é de extrema
valia para a compreensão inicial do processo por estudantes de diversas áreas, é o
modelo de encaixe induzido o que mais se aproxima da realidade e atualmente é o
mais aceito entre os químicos farmacêuticos.
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FIGURA 7
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5 TIPOS DE INTERAÇÕES INTERMOLECULARES
Eletrostáticas;
De dispersão;
Hidrofóbicas;
Ligações de hidrogênio e;
Ligações covalentes.
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FIGURA 8 – ESQUEMA DA INTERAÇÃO FÁRMACO-SÍTIO RECEPTOR
aa aa
aa
aa aa aa
aa
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FIGURA 9 – DESSOLVATAÇÃO SEGUIDA DE INTERAÇÃO IÔNICA
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PGHS: prostaglandina endoperóxido sintase, conhecida popularmente como ciclo-oxigenase (COX).
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FIGURA 10 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FLURBIPROFENO PELO
RESÍDUO ARG120 DO SÍTIO ATIVO DA PGHS VIA INTERAÇÃO IÔNICA
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FIGURA 11 – INTERAÇÕES ÍON-DIPOLO E DIPOLO-DIPOLO E O
RECONHECIMENTO FÁRMACO-RECEPTOR
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FIGURA 12 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DA PGE2 PELO
RESÍDUO FE-HEME DO SÍTIO ATIVO DA TROMBOXANA SINTASE, VIA
INTERAÇÃO ÍON-DIPOLO
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pelo sítio receptor, uma vez que normalmente ocorrem inúmeras interações deste
tipo que, somadas, acarretam contribuições energéticas significativas.
6 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
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estrutura da proteína receptora e quando inativa se apresenta preenchida por
moléculas de água.
7 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
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purinas-pirimidinas dos ácidos nucleicos, por exemplo, (Figura 15), que podem ser
desfeitas facilmente para duplicação da dupla fita e logo em seguida refeitas.
As ligações de hidrogênio são formadas entre heteroátomos
eletronegativos como oxigênio, nitrogênio, enxofre e o átomo de hidrogênio de
ligações O-H, N-H e CF2-H, como observado na Figura 16.
Vários fármacos são reconhecidos por ligações de hidrogênio, dos quais
podemos destacar o antiviral saquinavir. O saquinavir se complexa ao sítio ativo da
protease do vírus HIV-1 (Figura 17). O reconhecimento do inibidor enzimático
envolve fundamentalmente ligações de hidrogênio com resíduos de aminoácidos
do sítio ativo, diretamente ou por intermédio de moléculas de água (Figura 17).
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FIGURA 16 – PRINCIPAIS GRUPOS DOADORES E ACEPTORES DE LIGAÇÕES
DE HIDROGÊNIO
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8 LIGAÇÃO COVALENTE
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FIGURA 18 – MECANISMO DE INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA PGHS PELO
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO VIA FORMAÇÃO COVALENTE
9 GRUPO FARMACOFÓRICO
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associações de grupos funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que
representa as diferentes capacidades de interações moleculares de um grupo de
compostos com o sítio receptor. O farmacóforo pode ser considerado como a
“parte” molecular do fármaco essencial à atividade desejada, que se modificado
pode reduzir ou eliminar a atividade farmacológica do fármaco.
A inibição da anidrase carbônica (CA) pelas sulfas diuréticas evidenciou o
padrão de similaridade molecular entre a função sulfonamida (SO2NH2) destes
fármacos e o substrato natural da enzima, o ácido carbônico. A partir dessa
constatação, pôde ser evidenciado que o reconhecimento molecular das
sulfonamidas pela CA dependia desta funcionalidade, comprovando sua natureza
farmacofórica (Figura 19).
FIGURA 19
Esquema da interação do substrato natural e do farmacóforo das sulfas diuréticas –SO2NH2 com o
sítio ativo da anidrase carbônica, ilustrando as ligações-H envolvidas no reconhecimento molecular.
FONTE: (BARREIRO e FRAGA, 2008).
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10 RECEPTORES E INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
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Assim, muitas informações foram adquiridas ao introduzir o DNA clonado
que codifica receptores individuais em linhagens celulares por transfecção,
produzindo células capazes de expressar os receptores estranhos a elas, numa
forma funcional. Desenvolvidas por engenharia genética, estas células permitem
um controle mais rigoroso dos receptores expressos do que o possível com células
naturais ou tecidos intactos, auxiliando nos estudos referentes a estes receptores.
A partir da clonagem os receptores começaram a ser mais bem
compreendidos e consequentemente surgiram classificações em relação a sua
forma de ação. Com base na estrutura molecular e de seu mecanismo de
transdução de sinal, podemos distinguir quatro tipos ou superfamílias de
receptores:
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FIGURA 20- RECEPTOR NICOTÍNICO ATIVADO POR ACETILCOLINA NA
PLACA MOTORA
A ligação simultânea de duas moléculas de Ach às duas subunidades α resulta na abertura do canal
iônico com entrada de Na+ e saída de K+, despolarização da membrana e disparo do potencial de
ação.
FONTE: (LÜLLMANN e cols, 2008).
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FIGURA 21 - RECEPTOR METABOTRÓPICO COM SETE DOMÍNIOS
TRANSMEMBRANA ATIVADO POR AGONISTA, COM ATIVAÇÃO DE PROTEÍNA
G E POSTERIOR ATIVAÇÃO DE PROTEÍNA EFETORA
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FIGURA 22
Receptor de insulina, ativado pela ligação do agonista (insulina), levando a ativação da tirosina
quinase, que por sua vez fosforila resíduos de tirosina em proteínas, resultando em uma cascata de
sinalização que culminará em alteração da função celular.
FONTE: (LÜLLMANN e cols, 2008).
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FIGURA 23
Receptor dos hormônios esteroides (nucleares): o hormônio se liga ao receptor no citosol, este
complexo por sua vez atravessa a membrana nuclear e interage de forma pareada com o DNA
regulando a sua transcrição.
FONTE: (LÜLLMANN e cols, 2008).
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FIGURA 24 – TIPOS DE RECEPTORES E SUAS ESCALAS DE TEMPO DE
AÇÃO
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10.1 RECONHECIMENTO MOLECULAR DO RECEPTOR
FIGURA 25
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provocar o deslocamento de moléculas de água superficiais em garantir o acesso
imediato ao sítio ativo, uma vez que o transporte do ligante sítio de reconhecimento
molecular deve envolver múltiplas etapas de acomodamento conformacional que
produzam um modo de interação mais favorável entalpicamente e entropicamente.
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FIGURA 27 – IMAGEM ESPECULAR DA MÃO HUMANA
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FIGURA 28 – REPRESENTAÇÃO DE UMA MOLÉCULA QUIRAL E OUTRA
AQUIRAL
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Sabe-se que uma onda de luz viaja no espaço vibrando em vários planos;
mas quando um feixe de luz é submetido a um cristal, contido no polarímetro, essa
luz passa a vibrar em um único plano. Portanto, quando uma solução contendo um
enantiomero é submetida a um polarímetro, ela pode desviar o plano para a direita
ou para a esquerda (Figura 29). Se o plano for desviado para a direita, a substância
é conhecida como dextrorrotatória (latim dextro = direita). Se o plano é desviado
para a esquerda, a substância é conhecida como levorrotatória (latim laevu =
esquerda). Essa propriedade é conhecida como rotação óptica e, como
convencionado, coloca-se um sinal de menos entre parênteses (-), para nomear
uma substância levorrotatória e um sinal de mais (+), para designar uma
substância dextrorrotatória.
Cahn, Ingold e Prelog propuseram uma notação para facilitar o desenho e
o reconhecimento da forma correta em que os substituintes de um carbono
assimétrico orientam-se no espaço, conhecida como notação R e S. Esses
pesquisadores estabeleceram uma regra de prioridade entre os substituintes
ligados ao carbono assimétrico. Essa regra baseia-se no peso molecular dos
átomos ligados ao carbono quiral, da seguinte maneira:
Um heteroátomo ( I > Br > Cl > S > O > N) tem maior prioridade do
que o carbono.
Uma ligação dupla (-CH=CH2) tem uma prioridade maior do que uma
ligação simples (-CH2-CH2-).
Podemos observar a aplicação desta regra na Figura 30, que exemplifica
utilizando a molécula do aminoácido fenilglicina.
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FIGURA 29
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FIGURA 30 – APLICAÇÃO DA REGRA R E S
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propriedades gustativas dos enantiômeros do aminoácido asparagina (Figura 31).
Essas diferenças de propriedades organolépticas expressavam diferentes modos
de reconhecimento molecular do ligante pelo sítio receptor localizado nas papilas
gustativas, traduzindo sensações distintas ((S)- doce e (R)- amargo).
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enantiômeros de uma molécula quiral, cuja atividade óptica não desvia o plano da
luz polarizada, nem para a esquerda, nem para a direita) da talidomida por
gestantes (utilizado como sedativo leve), resultando no nascimento de crianças
com deformações nos membros superiores e inferiores (Figura 32), importância da
configuração absoluta na atividade biológica das moléculas se manteve
adormecida.
Após a tragédia ocorrida, um estudo do metabolismo da talidomida permitiu
evidenciar que o enantiômero (S) era oxidado levando à formação de espécies
eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido, que reagem com nucleófilos bio-
orgânicos, induzindo teratogenicidade, enquanto o ananiômero (R) era responsável
pelas propriedades sedativas e analgésicas e não sofria este processo de oxidação
(Figura 33).
Este episódio é conhecido como o início de uma nova era no
desenvolvimento de fármacos, onde a quiralidade passou a ter grande destaque. E,
portanto, uma investigação cuidadosa do comportamento de fármacos quirais,
frente aos processos que influenciam tanto a fase farmacocinética, quanto a fase
farmacodinâmica passou a ser indispensável antes liberação para uso terapêutico.
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FIGURA 33 - ESTERIOISOMEROS DA TALIDOMIDA (S-TERATOGÊNICO E R-
SEDATIVO)
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propriedades β-bloqueadoras para o tratamento da angina de peito, devido à menor
afinidade fármaco-receptor decorrente da perda do ponto de interação (b) (ligação
de hidrogênio), e apresentando por sua vez propriedades indesejadas relacionadas
à inibição da conversão do hormônio da tireoide tiroxina à triiodotironina.
Isomeros espaciais são isômeros que só podem ser diferenciados por sua
fórmula espacial. Este tipo de isomeria pode ser dividido em isomeria óptica (que
destacamos anteriormente) e geometria geométrica. A isomeria geométrica só
ocorre em moléculas que apresentam ligação dupla ou um ciclo.
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Átomos de carbono unidos por ligação simples têm possibilidade de
rotação livre, por isso uma das estruturas pode ser convertida na outra pela rotação
de um dos carbonos ao redor do eixo que une os carbonos 2 e 3 da estrutura
(Figura 35). Já se os carbonos 2 e 3 estiverem unidos por uma ligação dupla, a
situação seria diferente. A dupla ligação impede a rotação dos carbonos
participantes da mesma. Os carbonos 2 e 3 são trigonais e se dividirmos o plano a
que pertencem todos os carbonos através do eixo da dupla ligação,
Observaríamos, claramente, a existência de dois compostos diferentes. Em um
exemplo, os grupos metil (CH3) se encontram de um mesmo lado (cis-2-buteno) e
no outro, estarão de lados diferentes (trans-2 buteno) (Figura 36).
FIGURA 35
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FIGURA 36 – EXEMPLO DE ISÔMEROS GEOMÉTRICOS (A) CIS-2 BUTENO
(B) TRANS-2 BUTENO.
(a) (b)
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Alterações da configuração relativa dos grupamentos farmacofóricos de um
ligante alicíclico também podem repercutir diretamente no seu reconhecimento pela
biomacromolécula, uma vez que as diferenças de arranjo espacial dos grupos
envolvidos nas interações com o sítio receptor implicam em perda de
complementaridade e, consequentemente, em perda de afinidade e atividade
intrínseca, como ilustra a Figura 38.
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Analisando o desenvolvimento de novos estrogênios sintéticos podemos
exemplificar a importância da isomeria geométrica para a atividade biológica.
Podemos observar que o trans-dietilestilbestrol, cuja configuração relativa dos
grupamentos para-hidroxifenila mimetiza o arranjo espacial das hidroxilas do
hormônio estradiol, que representam o grupo farmacofórico para o reconhecimento
deste ligante natural (Figura 39). O cis- dietilestilbestrol apresenta distância entre
os grupamentos farmacofóricos (hidroxilas) inferior à necessária para o
reconhecimento adequado pela biomacromolécula e, consequentemente,
apresenta atividade estrogênica muito menos potente que aquela do derivado
trans- dietilestibestrol (Figura 39).
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informações nesta área está disponível, embora para muitos medicamentos de uso
corrente em clínica, nenhum estudo com os enantiômeros isolados tenha sido
relatado. Na atualidade, dentre os 100 medicamentos mais vendidos, 20 são
quirais (porém, comercializados em suas formas enantiomericamente puras),
enquanto que outros 17 de estrutura quiral (são comercializados como mistura
racêmica).
A “Food and Drug Administration”-USA (FDA) e outros órgãos semelhantes
existentes em países desenvolvidos estabeleceram protocolos que devem ser
seguidos para a liberação de um novo medicamento, especialmente se a estrutura
do princípio ativo for quiral. Para a liberação comercial de uma mistura racêmica é
necessária a execução de todos os ensaios clínicos e toxicológicos com cada
enantiômero isoladamente e comparados com aqueles envolvendo a mistura
racêmica. Estes protocolos tiveram um efeito imediato sobre o tempo e o custo
para a liberação de uma nova substância, que totalizava no passado a US$ 20
milhões atingindo hoje a faixa dos US$ 150-250 milhões.
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FIGURA 40 – EXEMPLOS DE IMPORTANTES MEDICAMENTOS QUIRAIS
DISPONÍVEIS NO MERCADO
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TABELA 2 – CONSIDERAÇÕES ENTRE A PRODUÇÃO DO EUTÔMERO (ATIVO
OU MAIS ATIVO) OU DA MISTURA RACÊMICA
MOTIVOS QUE DETERMINAM A MOTIVOS PARA O
PRODUÇÃO DO EUTÔMERO DESENVOLVIMENTO DO RACEMATO
Ser enantiômero o único isômero Ação sinérgica dos isômeros
ativo
Baixo índice terapêutico da Alto índice terapêutico da mistura
mistura
Maior toxicidade do distômero Pouca ou nula toxicidade do
distômero
Não haver bioversão de Ocorrência de bioinversão de
quiralidade quiralidade
Acessibilidade econômica Inovação terapêutica
Uso em quadros crônicos
Baixo custo de produção em
relação ao eutômero
FONTE: (Adaptado de BARREIRO e cols, 1997).
13 ATROPOISOMERISMO
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FIGURA 41 – EQUILÍBRIO ATROPOISOMÉRICO DO ÁCIDO 6,6’-DINITRO-2,2’-
DIFÊNICO
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FIGURA 42 – NOMENCLATURA DOS ATROPOISÔMEROS
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FIGURA 43 - ESTRUTURA DA VIMBLASTINA (A) E SEU ATROPOISÔMERO (B)
(b) (a)
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atropoisomerismo em substâncias bioativas no que se refere a parâmetros como:
segurança, eficácia, absorção, distribuição, metabolismo e excreção, a qual tem
sido fortemente recomendada em estudos clínicos com racematos de um candidato
a fármaco.
Uma poderosa ferramenta na preparação de novos ligantes quirais eficazes
e seletivos, empregando metodologias de menor custo e complexidade é a
possibilidade de manipulação da estabilidade dos atropoisômeros.
FIM DO MÓDULO I
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