FLUIDOS COMPLEJOS PORTADORES DE FARMACOS EN LA

MEDICINA: COMPOSICIÓN DE MICELAS Y APLICACIONES

Fabricio Alarcon, Anthony Riquelme, Jhon Peralta, Jose Cruz, Angel Vargas, Waldir Valero, Leo Fernadez
Escuela de Ingenieria Mecanica
Universidad Nacional de San Agustin

Resumen- En la actualidad la utilización de las micelas
poliméricas en la medicina ha aumentado en gran medida,
por sus funciones como medio transportador y agente
permeable en la liberación de fármacos; en el tratamiento
de enfermedades crónicas.
Las micelas poliméricas son partículas programables dado
que son sensibles a ciertos parámetros como gradientes de
pH y temperatura; permiten reconocimiento de ciertas
partículas mediante la agregación de ligandos a través del
polietilenglicol. Las micelas tienen un comportamiento
anfifilico que les permite encapsular el farmaco y evitar
que este entre en contacto con los fluidos coporales
la nanomedicina, su estudio está avanzando a gran medida,
logrando así un mejor resultado para enfermedades
cardiovasculares, problemas neuronales, diabetes, células
cancerígenas e investigaciones recientes, como la epilepsia y
otros.
Las nanopartículas pueden atravesar los sitios de inflamación
del endotelio, el epitelio (por ejemplo, el tracto intestinal, el
hígado y otros), tumores o penetrar microcapilares [3].
Logrando así un mejor resultado en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, células cancerígenas, tumores
y otros.

Como vehículos portadores existen tales como los liposomas,

Abstract. At present, the use of polymeric micelles in
micelas poliméricas, portadores a base de lipoproteínas,
medicine has increased greatly, for it’s functions as a
dendrimeros, nanotubos de carbono y otras nanopartículas [4].
carrier and permeable agent in drugs release, in the
treatment of chronic diseases.
Polymer micelles are programmable particles due to they Las micelas poliméricas son coloides cuya estructura es
are sensitive to certain parameters such as pH and análoga a la forma de un espermatozoide; donde la cola tiene
temperature gradients; allow recognition of certain el comportamiento hidrofóbico, con capacidad de albergar al
particles by the aggregation of ligands through the fármaco liposoluble y la cabeza con comportamiento
polyethylene glycol. The micelles have an amphiphilic hidrofílico para poder transportarse en fluidos corporales.
behavior that allows them to encapsulate the drug and
prevent it from coming into contact with body fluids.
Como ventajas en la utilización de micelas portadoras de
fármacos, su diámetro apropiado para periodo prolongado de
vida media en la sangre, no acumulación a lo largo plazo, alta
The micelles have an amphiphilic behavior that allows
solubilidad en agua, alta estabilidad estructural, micro
them to encapsulate the drug and prevent it from coming
deposito en el núcleo hidrófobo, funcionalidad separada [5].
into contact with body fluids
Por esto es que las micelas son los portadores más adecuados
para enfermedades con suministración de fármaco constante,
por su alta estabilidad es posible controlar la liberación de
fármaco.
A continuación, este trabajo tiene como fin presentar el uso de
las micelas poliméricas (fluido complejo) como portadores de
I. INTRODUCCIÓN
fármacos para la medicina.
Los fluidos complejos se encuentran en dos estados
termodinámicos, con una dinámica más lenta, conformados
por coloides y polímeros en suspensión [1, 2]; estos toman
gran importancia en el ámbito medico por medio de
nanopartículas que tienen la posibilidad de transportar
fármacos para una mejor introducción de estos en el
organismo, en la actualidad se da el uso de nanopartículas en
 II. COMPOSICION Y CARACTERISTICAS DE LA MICELAS
POLIMERICAS
Las micelas están constituidas por moléculas tensoactivas,
todos los tensoactivos tienen la misma estructura, parte apolar
hidrofóbica, normalmente una cadena hidrocarbonada
(frecuentemente C8 a C12) insoluble en agua, pero si en
agentes como aceite [6]; y una parte hidrofilica, soluble en
agua, con una composición molecular como: carboxilato
( ) o sulfanato( ) [7].
La utilización de este coloide es buena debido a su prolongada
vida media en la sangre, por esta característica es posible
suministrar al organismo de una cantidad de concentración de
fármaco y este liberarlo según lo requiera el organismo, así la
implantación de la micela debe ser periódica en semanas,
meses, pero menos de un año [8].
La presencia de este tipo de moléculas en solución implica la
existencia de interacciones con el solvente, atractivas para un
segmento y repulsivas para el otro. Cuando estas moléculas
entran en contacto con un medio acuoso, la parte polar (grupo
hidrofílico) queda en contacto con este, mientras que la parte
apolar (grupo hidrofóbico) queda alejado del medio acuoso
formando así micelas [5]; como se muestra en la figura 1. Es
este comportamiento es el que permite tener la capacidad de
convertirse en un vehículo para transportar fármacos poco
solubles en nuestro organismo.
Figura 1: Estructura de una micela polimérica (Autoría
propia)
La agrupación de esta estructura coloidal puede llegar a
formar tamaños de cientos de nanómetros, para la formación
inicial de una micela se necesita que esta alcance la
concentración micelar critica (CMC); en el caso de la
administración intravenosa las micelas no deben superar
diámetros de 50nm puesto que serían detectadas por el
sistema inmunológico (Células de Kupffer) [8].
Las micelas portadoras son administradas por vía oral, ocular,
intravenosa, e implantadas por cirugía en el medio afectado;
siendo de estas la más efectiva la administración por cirugía
debido a que la concentración de fármaco se implanta
directamente al área donde se quiere tratar, cabe recalcar que
este método es mucho más costoso que los demás, siendo la
administración intravenosa la más utilizada. Tanto en la
administración por vía intravenosa y por vía oral la
concentración de fármaco disminuye. [9]
Las micelas poliméricas son únicas por el hecho de que, luego
de su formación polimerica pueden permanecer prácticamente
intactas a niveles por debajo de la concentración micelar
crítica (CMC), de modo que pueden conservar su estructura y
acumularse preferencialmente en tumores sólidos debido a la
escasez de capilares en las proximidades. [7]
III. PREPARACION Y ENCAPSULACIÓN DE LA MICELA:
Para la introducción de una molécula dentro de la micela es un
proceso complejo donde existen varios parámetros a tomar en
cuenta; para la encapsulación de los fármacos, el peso
molecular, volumen, lipofília, punto de fusión, tendencia a la
agregación y presencia de grupos funcionales. En cuestión del
peso molecular está comprobado que una micela con mayor
peso molecular son los más eficientes, además las micelas con
mayor núcleo hidrofóbico tienen mayor capacidad de albergar
fármacos. cuanto más elevadas sean las temperaturas de
fusión su encapsulación de fármacos será menos estables [8].
Para la formación de micelas e inclusión de fármacos existen
varios métodos, disolución directa, diálisis, emulsión aceite en
agua, conjugación química, complejación y otros [10]. Los
dos más conocidos son el método de diálisis y por
evaporación. Método de diálisis, las moléculas tensoactivas de
copolimero se disuelve en un medio acuoso como
dimetilformamida(DMF), dimetilacetamida(DMAC) y
trietilamina(TEA), esta mezcla se agita y procede a la diálisis,
se separan las sustancias (DMF, DMAC, TEA) que se agrupan
contra agua hasta que el disolvente es sustituido [11]. Las
sustancias usadas para la micelación son toxicas y se debe
hacer en ambientes adecuados, estas micelas no son usadas
para el organismo.
Método de emulsión aceite en agua o/w también conocido
como método de evaporación, para introducir el fármaco en el
polímero. En primer lugar se prepara una disolución acuosa de
micelas del copolimero y a continuación se forma una
emulsión o/w mediante la adición de una disolución del
fármaco en cloroformo [12]. El copolímero estabiliza la
emulsión o/w, que es agitada hasta que el cloroformo se
evapora y se forman las micelas cargadas de fármaco.
Metodo de Fournier, consta de tres pasos:
El copolímero se disuelve en una mezcla de agua y una
disolvente clase tres aprobado para formulaciones parenterales
como Terbutanol (TBA).
Después, esta solución se liofiliza (se le conoce como una
forma de deshidrocongelacion o criodesecación), se utiliza
para congelar un material y hacer más fácil su transporte, se
reduce su presión para que el agua congelada se sublime
directamente desde la fase solida a la fase gaseosa sin pasar
por la liquida), y se obtiene una formulación de polvo de larga
vida útil.
Finalmente, las micelas se forman por la agregación de agua.
[13]
En resumen, de este método se corroboro la fácil
adaptabilidad de este procedimiento, las variables como la
temperatura cuando el copolimero y el disolvente se mezclas y
el tiempo de agitación son muy importantes para controlar el
proceso, con esto se puede llegar a preparar micelas de hasta
9,11 nm con una desviación estándar de 1,4 nm.
Todos los parámetros para la encapsulación del fármaco son
muy importantes, para ello se debe investigar profundamente
cada uno. Se puede controlar la liberación del fármaco por
estos parámetros. Con la temperatura de fusión, la estructura
se mantiene más estable cesando la liberación del fármaco
hasta que llegue a la zona de tratamiento.
IV. SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE LAS
MICELAS:
La función principal de las micelas es el transporte, protección
y direccionamiento de un fármaco específico a un tejido o
célula afectada por alguna enfermedad o patología, por tanto
la mala caracterización y síntesis de la micela provoca
múltiples errores in vivo e in vitro, por lo que es necesarios
que las pruebas de caracterización sean lo más amplios
posibles. [8] Cuando las micelas llegan al órgano diana (por
efecto EPR o por vectorización activa) deben liberar el
fármaco a una velocidad suficientemente rápida para que se
alcancen concentraciones terapéuticas. Si la liberación es muy
lenta puede resultar ineficaz, y dar lugar a la aparición de
células resistentes al fármaco, principalmente en el caso de
tumores y de procesos infecciosos. [14]
Mientras más intensas sean las interacciones entre el fármaco-
micela, mayor será la capacidad de solubilización de las
micelas, la baja temperatura de fusión de los fármacos también
da una encapsulación más eficiente. Pero la mejor forma de
tomar una decisión para caracterizar una micela es teniendo en
cuenta el fármaco que se utilizara. [8]
RELACIÓN MICELA-DIANA TERAPÉUTICA:
Existen dos formas en el transporte y transmisión de fármaco a
la diana terapéutica:
a) Vectorización pasiva:
Esta forma de transmisión se basa en el control de ciertos
parámetros ya que la micela se encontrará en circulación hasta
su degradación; se controla el tamaño de micela (10<D<100),
la micela necesitara un efecto mascara que será proporcionada
por la agregación de Polietilenglicol, el cual evita el
reconocimiento del sistema retículo endotelial; el
polietilenglicol tiene una función muy importante ya que la
micela estará un tiempo muy prolongado en el torrente
sanguíneo [15].
b) Vectorización activa:
Esta es realizada por medio de ligandos, los cuales sirven para
ser reconocidos por la diana terapéutica la cual genera una
respuesta biológica.
En el reconocimiento molecular el ligando es el agente pasivo,
ya que la interacción es función principal de las características
de las micelas y de las dianas terapéuticas; estos se unen
mediante la formación de enlaces no covalentes reversibles.
Para generar un enlace covalente entre el ligando y la micela
se utiliza el polietienglicol.
En la interacción micela- diana terapéutica se produce un canal
iónico (sinapsis) para la introducción de fármaco; algún
ejemplo de ligando es el ácido fólico. [9]
V. MICELAS POLIMÉRICAS SENSIBLES A
ESTIMULOS:
MICELAS SENSIBLES A PH:
Para tener la menor perdida de fármaco antes de llegar al
tejido diana se incorporan grupos sensibles que reaccionan a
ciertas variables internas (pH, temperatura e iones) o externas
(luz, ultrasonidos, campo magnético) del organismo. [8] Los
nanotransportadores que responden a estímulos de una manera
predecible y reproducible se denominan inteligentes por su
capacidad para reproducir, el comportamiento de los sistemas
biológicos, haciendo posible que se active la liberación del
fármaco en respuesta a señales emitidas desde el exterior o por
efecto de cambios en el entorno biológico como el pH.
Al utilizar estos grupos de funcionabilidad especifica se mejora
la protección y transporte del fármaco hasta que se dé un
cambio en las condiciones fisiológicas o fisiopatológicas o por
un estímulo externo que altera la parte hidrofilica de la micela.
La cantidad de fármaco administrado depende de la intensidad
del estimulo ya sea interno o externo, cuando pasa el estímulo
puede volverse a formar la micela o biodegradarse. Uno de los
estímulos internos que es más usado para administrar el
fármaco es el que reacciona con los cambios de pH en el
cuerpo, ya que en algunas zonas del organismo existen
marcados gradientes de pH. Por ejemplo, el pH extracelular de
los tejidos tumorales (7,0) es ligeramente inferior al de la
sangre y los tejidos sanos. [8]
MICELAS POLIMÉRICAS SENSIBLES A LA
TEMPERATURA:
Como sabemos los polímeros son más solubles a medida que
se incrementa la temperatura, lo que nos introduce a investigar
otro criterio en la caracterización de la micela; la Temperatura
Critica de Disolución (LCST, del inglés Lower Critical
Solution Temperture) es el valor critico de temperatura al que
se puede llegar, ya que superando este valor los puentes de
hidrogeno polímero-agua se destruyen lo que le quita el
carácter hidrofílico a la micela. Con los últimos estudios la
LCST se puede variar dependiendo de la estructura polimérica
con lo que podemos aumentarla, lo que causaría que la micela
resista gradientes de temperatura más altos [8].
En la actualidad hay varios copolimeros con una alta LCST,
por ejemplo la poli(N-isopropolacrilamida) (PNIPAAm), la
poli(metil vinil éter) (PMVE), poliN.vinilcaprolactama
(PVCL), etc. Uno de los últimos copolímeros diseñados es el
constituido por poli(ácido láctico), PNIPPAm y
dimetilcrilamida, PLA-b-(PNIPA-co-CMAAm), el cual tiene
una LCST de 40 ºC aproximadamente, esta micela se carga
con doxorubicina que se biodegrada lentamente a los 37ºC
administrando el fármaco lentamente, pero si la temperatura
aumenta hasta 42ºC lo libera rápidamente. [8]
La aplicación de estas micelas tiene un gran campo de
múltiples formas de variar la LCST y de provocar la liberación
del fármaco por un estímulo externo, por ejemplo, podemos
controlar la cantidad y la velocidad de administración del
fármaco aplicando una fuente de calor externa en la zona
requerida donde se encuentra la micela. Algo interesante es
que si incorporamos partículas de oro en la micela polimérica
cuando se irradie la zona con una fuente de luz láser las
partículas de oro absorberán esa radiación infrarroja y la
temperatura del entorno se elevara, lo cual producirá la
liberación del fármaco pulsante. [13]
Se realizaron pruebas en laboratorio con una micela de bloque
hidrofílico formado por una distribución aleatoria de N-
isopropilacrimida y un comonómero de metacrilato de ácido
débil, y de bloque hidrofóbico compuesto de estireno o
acrilato de hexilo. Los resultados de esta prueba dieron
copolimero de 40 a 100nm donde se muestra una dependencia
al pH, el método de preparación y la temperatura, se concluye
que es posible preparar micelas con sensibilidad dual, lo cual
las convierten en materiales con una aplicación potencialmente
alta como sistemas para suministro controlado de fármacos.
[16]
Síntesis y caracterización de micelas poliméricas de mPEG-
PCL para sistemas de suministro de fármacos:
Una de las síntesis y caracterizaciones más recientes de una
micela es la elaborada a base de un polímero bloque de
mPEG-PCL (poli metoxi (etilenglicol)-poli(ԑ-caprolactona))
llamado método de formulación de polvos para el copolimero
mPEG-PCL, el cual se obtiene por polimerización catiónica de
apertura de anillo. El mPEG es utilizado como la parte
hidrofilica debido a su incompatibilidad y ausencia de
toxicidad, la cual es el recubrimiento envolvente de la micela.
[13]. Este polímero minimiza la absorción de proteínas en la
superficie de la micela y como resultado: la agregación
eritrocitaria o de globulos rojos se ve disminuida, la
adherencia bacteriana es controlada y no hay respuesta
inmunológica [17]. El otro componente de la micela es el
(PCL), se utiliza como segmento de formación del núcleo
hidrófobo. Este tipo de poliéster alifático tiene una proporción
grande de permeabilidad y retención del fármaco, buena
degradabilidad y casi nada de toxicidad [18].
La utilización de las micelas es una de las opciones más
prometedoras en la liberación de fármacos, pero sus métodos
de fabricación son un objeto de mejoramiento continuo. El
método usado es el de Fournier para obtener nanomicelas
potencialmente utilizables para el transporte y liberación de
fármacos.
 VI. APLICACIÓN EN FARMACEUTICOS DE LAS
MICELAS POLIMERICAS
La lucha contra el cáncer hace que la industria farmacéutica
presente productos innovadores para combatir esta
enfermedad, es aquí donde más se inclinan los proyectos. Pero
no debe dejarse la investigación en otras enfermedades como
Alzheimer, Parkinson y otras enfermedades infecciosas [19].
La aplicación en el tratamiento del cáncer está en etapa de
ensayos clínicos, donde tenemos las formulaciones destacadas:
Genexol-PM, NK105, NK012, Paclical, Nanoxel-PM, donde
la mayoría se encuentra en Fase III [20].
Fármacos compuestos de micelas para el tratamiento del
cáncer
Genexol-PM
GENEXOL PM es el nombre comercial de la formulación de
micelas poliméricas, donde su fármaco principal es el
Paclitaxel, dicha formulación está compuesta de ácido
poliláctico PEG; es un polímero constituido por moléculas
de ácido láctico, con propiedades semejantes a las
del tereftalato de polietileno (PEG) que se utiliza para hacer
envases, pero que además es biodegradable [21].
Un estudio multicéntrico de fase II diseñado para estudiar la
combinación de Genexol-PM y cisplatino usado en las
quimioterapias, con el fin de mejorar de reducir la reacciones
secundarias y mejorar la eficacia del “tratamiento de cáncer de
pulmón de células no pequeñas avanzado”.
Después de realizado el ensayo, la combinación de Genexol-
PM y cisplatino mostro actividad una mayor disminución de la
actividad tumoral, debido a la administración mediante la
micela polimérica permitió aumentar la dosis de paclitaxel.
[22]
NK105
Paclitaxel (PTX) es uno de los más utilizados y eficaces
fármacos para el tratamiento del cáncer, pero en su aplicación
ha presentado reacciones negativas, como neurotoxicidad y
reacciones alérgicas como consecuencias del fármaco, con el
fin de eliminar estas reacciones se hizo una formulación
(NK105), que consiste de nanoparticulas micelares, mejorando
así la actividad antitumoral del Paclitaxel.
Para ellos se incorporó el PTX en el núcleo interno de la
micela mediante atrapamiento físico a través de las
interacciones hidrofóbicas entre el fármaco y los bloques de
copolimeros del PTX permitiendo de esta manera la
conservación del fármaco dentro de la micela.
Como consecuencia la nueva formulación se logró reducir la
neurotoxicidad del farmaco, El estudio realizado sugiere que
NK105 es apto para seguir desarrollando ensayos clínicos en
pacientes con tumores sólidos metastasicos. [23]
NANOXEL-PM
Nanoxel-PM es el nombre comercial de la formulación de
micelas poliméricas, donde su fármaco principal es:
“Docetaxel, un taxano, formulado en micelas de PEG- acido
poli D-L-láctico, se encuentra en estudios fase I” [24]
Cáncer de mama es un tipo de cáncer que comienza y se
desarrolla en los tejidos mamarios, este estudio multicéntrico
de fase I “Constituye el primer paso en la investigación de una
sustancia o medicamento nuevo en el hombre.” [25].
Esta formulación ha conseguido una reducción significativa de
los efectos adversos del Docetaxel convencional y una mayor
eficiencia para la administración del fármaco a las células
diana. [24]
VII.CONCLUSIONES
Las micelas (fluidos complejos), es una de las alternativas mas
eficientes que se conocen actualmente , para el tratamiento de
distintas enfermedades, mediante el encapsulamiento(
propiedad anfifilico) de diversidades de farmacos en la
industria farmaceutica y liberacion de este.
Los parametros de encapsulamiento hacen que este farmaco
pueda ser liberado en el organo diana y ser precipitado
mediante estimulos internos o externos, controlando la dosis y
el tiempo de rocio.
La implementacion de moleculas y ligandos han permitido
permitido aumentar la vida media de las nanoparticulas, la
implementacion de estos materiales como medio de
transporte(micelas) son optimas , ya que se usas materiales
biodegradables, esta nanoparticula esta en continuo
mejoramiento para evitar y reducir las adversidades
presentadas, en la coyuntura se esta aplicando en el
tratamiento del cancer, pero aun se sigue investigando como
intimar otras patologias
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