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DISRUPTORES ENDOCRINOS.
EL CASO PARTICULAR DE LOS XENOBIÓTICOS
ESTROGÉNICOS. II ESTRÓGENOS SINTÉTICOS
ENDOCRINE DISRUPTERS. THE CASE
OF OESTROGENIC XENOBIOTICS II: SYNTHETIC
0ESTROGENS
N. Olea Serrano1, M. F. Fernández Cabrera1, P. Martín Olmedo2
1
Laboratorio de Investigaciones Médicas. Hospital Clínico. Universidad de Granada.
RESUMEN ABSTRACT
En los últimos años se ha puesto en evidencia que In recent years, it has been demonstrated that
muchas sustancias químicas de origen antropogénico endocrine systems of living beings can be altered by
son capaces de alterar el sistema endocrino de los se- many chemical substances of anthropogenic origin,
res vivos y se ha acuñado el nombre de disruptores designated as endocrine disrupters. There are gro-
endocrinos para definirlas. El número de disruptores wing concerns about the number of these endocrine
endocrinos es una preocupación creciente si se disrupters. It has not been possible to define a sin-
añade a la inclusión de nuevos compuestos químicos, gle chemical structure that allows the classification
hasta ahora insospechados, la información generada of a chemical compound as a mimic of female sex
sobre sus precursores, metabolitos y productos de hormones, so that chemical structures similar to na-
degradación que tan solo ahora empiezan a cono- tural estrogens, based on cyclopentanoperhydro-
cerse. No se ha podido definir una estructura quí- phenanthrene, share their hormonal effect with stil-
mica única que permita clasificar a un compuesto benes, bisphenols, alkylphenols, dioxins, furans and
químico como mimetizador de las hormonas sexua- parabenes. The recognition of estrogenic activity in
les femeninas, de tal manera que estructuras quími- different biological models has been used to update
cas similares a los estrógenos naturales, basados en the list of xenoestrogens and reveal sources of hu-
el ciclopentanoperhidrofenantreno, comparten con man exposure that were previously unknown. New
los estilbenos, bisfenoles, bifenilos, alquilfenoles, dio- previously unsuspected chemical compounds have
xinas, furanos y parabenes su efecto hormonal estro- been added to the list, as well as their precursors,
génico. El reconocimiento de la actividad estrogénica metabolites and degradation products, whose ef-
en diferentes modelos biológicos se ha utilizado para fects are only now beginning to be recognised.
actualizar el censo de xenoestrógenos y poner de ma-
nifiesto fuentes de exposición humana hasta el mo-
mento insospechadas.
PALABRAS CLAVE: Disruptores Endocrinos, Xe- KEY WORDS: Endocrine disruptors, xenoestro-
noestrógenos, Bisfenoles, Alquilfenoles, Plaguicidas, gens, bisphenols, alkylphenols, pesticides, dioxines,
Dioxinas, Ftalatos, Bifenilos Policlorados. phthalates, PCBs.
Correspondencia: Nicolás Olea Serrano. Laboratorio de Investigaciones Médicas. Hospital Clínico. Universidad de Granada
18071 Granada. Tel 958 242864, Fax: 958 249953, e-mail: nolea@ugr.es
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O OH
O
OH C 9H 19
4-nonilfenoldietoxilato (NP2EO)
O
C9H 19 O
C
4-nonilfenol OH
C 9H 19
Acetato de 4-nonilfenolmonoetoxilato (NP1EC)
Figura 1. Estructura química del p-nonilfenol, alquilfenoles etoxilados y bromados.
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O O
CO CO
CO CO
O O
Los ftalatos afectan la reproducción de diferentes material marino, envoltura para estructuras, cober-
organismos acuáticos a bajas concentraciones. Son tura de tanques, barnices de maderas y suelos, tin-
tóxicos a nivel testicular a altas concentraciones. Se tas de impresión, como base de composites denta-
ha sugerido que la concentración de estos compues- les y en numerosas aplicaciones ortopédicas.
tos (especialmente de BBP) en la fracción celular es- También se emplean como aditivos de otros mate-
permática es inversamente proporcional a la densi- riales plásticos como resinas vinílicas y acrílicas y
dad celular del esperma o al número total de en gomas naturales y sintéticas. Los bisfenoles se
espermatocitos25. La toxicidad testicular es depen- utilizan, también, como materia prima en la elabora-
diente de la edad. Otros estudios indican que los és- ción de otros plásticos como el policarbonato que
teres de ftalatos afectan también al desarrollo y la ha llegado a ser líder en la ingeniería del plástico, o
reproducción al aumentar las causas de criptorqui- la baquelita, plástico de uso habitual desde su des-
dias e hipospadias en animales de laboratorio26. arrollo en 1909.
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denas hidrocarbonadas (p.e., propilo) o<rigina un Grupo I: Los congéneres que pertenecen a este
aumento importante de la capacidad hormonal es- grupo poseen una o dos posiciones para libres, así
trogénica. BFA y su dimetacrilato han mostrado ser como dos carbonos no sustituidos en al menos uno
igualmente eficaces en una batería de tests de estro- de los anillos del bifenilo. Los PCBs con esta estruc-
genicidad30,35, por lo que no cabe duda de su consi- tura poseen actividad estrogénica manifestada por
deración como xenobióticos estrogénicos. su habilidad a incrementar el peso del útero, por
producir proliferación de las células de cáncer ma-
5. BIFENILOS POLICLORADOS (PCBs) mario17 y por competir por la unión al receptor es-
trogénico37.
Los PCBs son compuestos de síntesis que se in-
trodujeron en el mercado por la industria química Grupo II: También llamados congéneres coplana-
en 1929. Se utilizaron inicialmente en la fabricación res. El requerimiento estructural de este grupo es la
de transformadores y otros equipamientos eléctri- ausencia de sustitución en las posiciones orto de
cos aunque posteriormente ocuparon otras muchas los dos anillos. Estos PCBs tienen propiedades
aplicaciones como es el caso del pesticida Arocloro. como las dioxinas, cuyo principal representante es
Su producción fue prohibida en Estados Unidos en el 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD). Algu-
1977 cuando se descubrió que estaban asociados al nos autores atribuyen a los PCBs propiedades an-
incremento de tumores hepáticos en animales de ex- tiestrogénicas29 mediadas por su interacción con el
perimentación. La prohibición, por otra parte, no se receptor arílico (Ah) y facilitada por su esteroquí-
aplicó a los PCBs ya existentes cuyo uso ha conti- mica coplanar. Son compuestos más persistentes
nuado hasta nuestros días formando parte de siste- que los pertenecientes al grupo I, aunque se meta-
mas cerrados como transformadores y aislamientos bolizan con más rapidez que los congéneres del
eléctricos. grupo III. Algunos PCBs con un único cloro en posi-
ción orto mantienen algunas de estas característi-
Se conocen 209 congéneres que difieren en el cas. Se ha postulado que los compuestos de este
grado de cloración y en la posición de los substitu- grupo favorecen el metabolismo de estradiol hacia
yeres. Las mezclas comerciales contienen diferentes la estrona, menos potente.
isómeros y en cantidades distintas lo que va a deter-
minar sus características específicas, que dependen Grupo III: Los congéneres de este grupo están al-
de 1) número de cloros y la posición relativa de los tamente sustituidos, son muy persistentes y algunos
mismos, 2) su persistencia o resistencia al metabo- son débilmente estrogénicos. La habilidad para in-
lismo y, por último, 3) la capacidad de inducir las ducir las enzimas citocromo P450 varía según el nú-
enzimas del citocromo P450. Atendiendo a estas mero de cloros y la posición de éstos. En cuanto al
propiedades se pueden establecer tres grupos36: metabolismo de estradiol, los compuestos de este
Br Br
Br O Br O
Br Br OH
Br Br
Br Br 4-fenoxifenol
Pentabromofeniléter
O O
Br Br
Br
4-bromodifeniléter Bis-(4-bromofenil)éter
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grupo favorecen la conversión de la hormona natu- Los plaguicidas organoclorados se incluyen den-
ral, hacia su derivado más tóxico, el hidroxilado en tro de los compuestos químicos persistentes. Aun-
posición 16-alfa38 que inicialmente la inercia de estos productos se
consideró como una cualidad deseable para su em-
Algunos PCBs son estrogénicos per se, otros, sin pleo, pasado el tiempo se ha puesto de manifiesto
embargo, que no poseen tal propiedad la adquieren los inconvenientes de este comportamiento, ya que
tras conversión in vivo. En su metabolización algu- la alta lipofilidad junto con la estabilidad química fa-
nos de los cloros desaparecen y son substituidos vorece el efecto biológico no deseado41.
por grupos hidroxilo lo que permite su unión al re-
ceptor de estrógenos y la producción de efectos ute- La mayoría de los países industrializados han
rotróficos que se correlacionaban con la afinidad prohibido la utilización de los organoclorados, des-
por el receptor. La relación actividad-estructura es pués de haberse revelado sus efectos adversos so-
un fenómeno no bien entendido por ahora pero las bre la salud, sin embargo debido a su persistencia
investigaciones llevadas a cabo con técnicas QSAR y en los medios naturales y su lipofílidad es frecuente
la estrogenicidad de los bifenilos policlorados está encontrarlos en individuos que no han estado ex-
contribuyendo al fortalecimiento de este tipo de me- puestos de forma directa.
todologías38.
El DDT fue sintetizado por Zeidler a finales del si-
6. PLAGUICIDAS ORGANOCLORADOS glo XIX, aunque fue Müller (Premio Nobel de Medi-
cina 1948) el que descubrió su acción insecticida.
Muchos de los plaguicidas históricos son molé- Este hallazgo inició una revolución en el campo de
culas organocloradas como es el caso de los dicloro- los plaguicidas desencadenando la incorporación de
difeniletanos (DDT, DDD, DDE, dicofol, metoxicloro), productos derivados de síntesis orgánica a la lucha
ciclodienos (clordano, oxiclordano, heptacloro, epo- contra plagas y enfermedades. Al ser el DDT un deri-
xido, aldrin, dieldrin y endosulfan) hexaclorobence- vado clorado se abrió, a su vez, un camino de bús-
nos y hexaclorociclohexanos40. Pero debido a su di- queda de materias activas que contienen uno o más
versidad estructural, con frecuencia se clasifican átomos de cloro en su estructura, desarrollándose
atendiendo a otras cualidades derivadas de su com- así un conjunto de productos, cuya lista no está aca-
portamiento frente a organismos vivos, su vida me- bada, y que ocupan un lugar de importancia en el to-
dia o su patrón de degradación medio ambiental. tal de plaguicidas empleados 41. Este plaguicida se
Así, es frecuente que se agrupen en función de la utilizó ampliamente durante la segunda guerra mun-
persistencia en el medio ambiente, definida, como el dial, debido a su habilidad para acabar con los in-
tiempo necesario para que un 75-100% del com- sectos-vectores responsables de la diseminación del
puesto desaparezca del medio. La escala de persis- tifus. Se trata de una molécula rígida y liposoluble
tencia distingue entre: i) no persistentes (de 1 a 12 con una su vida media de aproximadamente 100
semanas), ii) moderadamente persistentes (de 1 a años42. DDT se acumula y se concentra, por lo que
18 meses ) y iii) persistentes (de 2 a 5 años). aún hoy en día se puede encontrar a lo largo de toda
CCl 3 CCl 3
Cl
Cl Cl Cl
CCl 3
o,p´-DDT p,p´-DDT
CH3O CH3 O
CCl 2 CHCl 2
Cl
Metoxicloro
Cl Cl Cl
, -ṕ D T
o
p,p´-DDE o,p´-DDD
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la cadena alimentaria. Posee una baja tensión de va- dosulfán demostrando que éste ejercía un efecto
por (1.5x10-7 milímetros de Hg) y una volatilidad proliferativo sobre células de cáncer de mama man-
muy escasa, lo que unido a su poca sensibilidad a la tenidas en cultivo. Estos mismos investigadores se-
luz ultravioleta explicaría su notable persistencia en ñalaron también su afinidad por el receptor de es-
el medio ambiente. Su uso está prohibido en la ma- trógenos y su capacidad para inducir la síntesis y
yoría de los países industrializados aunque los paí- secreción de proteínas estrógeno-inducida. También
ses en desarrollo aún lo utilizan, principalmente se ha demostrado que el endosulfán mimetiza el
para el control de la malaria. Estas indicaciones jus- efecto estrogénico en muy diversos modelos in vitro
tifican por si solas el hecho de que la producción e in vivo35. Otros estudios han atribuido a endosul-
mundial de DDT sea mayor en la actualidad que en fán actividades hormonales distintas de la estrogeni-
pasado43. cidad, al ser un buen competidor para el receptor
de progesterona48. Otros, sin embargo sugieren que
El DDT empleado en las formulaciones no corres- la actividad hormonal de endosulfan sería indepen-
ponde a producto puro, se trata de una mezcla de diente del receptor49. Endosulfan al igual que metoxi-
isómeros entre los cuales el más abundante es p,p´- cloro y DDT y sus metabolitos son objeto de estudio
DDT, que contribuye en un 80% aproximadamente; especial en este trabajo.
le sigue o,p´-DDT en un 20%, aunque se pueden en-
contrar cantidades mínimas de otros isómeros 7. DIOXINAS Y FURANOS
(p,p´-DDD, p-diclorobenceno y otras impurezas deri-
vadas de su síntesis). Los orto-para isómeros son La generación de policloro dibenzoparadioxinas
menos estables que las configuraciones para-para (PCDDs), conocidos como dioxinas y de policloro di-
por lo que se encuentran en la naturaleza en con- benzofuranos (PCDFs), también llamados furanos,
centraciones muy bajas. El o,p’-DDT es el isómero tiene lugar durante combustiones y otras reacciones
más estrogénico aunque p,p’-DDT muestra caracte- químicas en las que se encuentra presente materia
rísticas estrogénicas débiles tanto en útero de rata orgánica y una fuente disponible de cloro (incinera-
como en cultivos de células de cáncer de mama. Re- ción, producción de PVC o papel, síntesis de plagui-
cientemente se ha atribuido al isómero o,p’-DDE cidas, metales, blanqueantes, disolventes clorados).
propiedades antiandrogénicas44. Se trata de una familia de moléculas que contiene en
su estructura dos anillos aromáticos y varios áto-
En cuanto a su metabolismo encontramos dife- mos de cloro. Así, se conocen 209 congéneres para
rencias dependiendo del organismo donde este las dioxinas y 153 para los furanos. El miembro más
tenga lugar. Así, en los vertebrados, es común la tóxico y mejor conocido de las dioxinas es el 2,3,7,8-
presencia en orina y heces del producto de oxida- tetracloro dibenzoparadioxina (TCDD), aunque no
ción DDA, sin embargo para el hombre el DDT se al- todos los congéneres son tóxicos. Como se puede
macena bajo la forma de DDE, un derivado etilénico deducir de su estructura química, las dioxinas son
del DDT. Un tercer camino de degradación del DDT, lipofílicas, bioacumulables y tienen una vida media
es la formación del derivado dicloro o DDD, también en el hombre de 7-8 años.
empleado como insecticida. Al p.p’-DDE, se le ha
atribuido actividad estrogénica17,45 así como propie- En Europa los niveles de dioxinas fueron incre-
dades antiandrogénicas al competir con la dihidro- mentando a lo largo del siglo hasta que a final de los
testosterona por su enlace al recepto46. 80, debido al control de sus emisiones fundamental-
mente en las incineradoras, los niveles empezaron a
Por importante que sea su uso histórico o el resi- disminuir con la consecuente reducción de los mis-
duo medioambiental tan frecuente, lo cierto es que mos en la población. La dieta es la principal vía de
el DDT no es mas que un ejemplo de una gran fami- exposición a dioxinas contribuyendo en más del
lia de pesticidas organoclorados que comparten 95% de la exposición total. La exposición ocurre
como característica común su capacidad para mi- también a través de la placenta y durante la lactan-
metizar a las hormonas naturales. En la literatura cia materna.
científica se pueden encontrar numerosos trabajos
en los que se hace referencia al carácter estrogénico Algunos estudios en animales han demostrado
de plaguicidas organoclorados como el dicofol o kel- que las dioxinas y sus metabolitos pueden interferir
tano, dieldrin, aldrín, endrín, clordano, metoxicloro,
heptacloro, y hexaclorociclohexano, así como, otros
con actividad fungicida como vinclozolina, maneb,
zineb o mancozeb.
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