Sie sind auf Seite 1von 129

O.

Schmetzer
BASICS Immunologie
Oliver Schmetzer

BASICS
Immunologie
2. Auflage
Zuschriften an:
Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Hackerbrücke 6, 80335 München

Wichtiger Hinweis für den Benutzer


Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Der Autor dieses Werkes hat
große Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indikation, Do-
sierung und unerwünschter Wirkungen) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer dieses Werkes aber nicht
von der Verpflichtung, anhand weiterer schriftlicher Informationsquellen zu überprüfen, ob die dort gemachten Angaben von denen in
diesem Werk abweichen und seine Verordnung in eigener Verantwortung zu treffen.
Für die Vollständigkeit und Auswahl der aufgeführten Medikamente übernimmt der Verlag keine Gewähr.
Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden in der Regel besonders kenntlich gemacht (®). Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises
kann jedoch nicht automatisch geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt.

Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek


Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind
im Internet über http://www.d-nb.de/ abrufbar.

Alle Rechte vorbehalten


2. Auflage 2013
© Elsevier GmbH, München
Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH.

13 14 15 16 17 5 4 3 2 1

Für Copyright in Bezug auf das verwendete Bildmaterial siehe Abbildungsnachweis.

Das Werk einschließlich aller seiner Teile ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechts-
gesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikro-
verfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen.

Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstver-
ständlich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.

Planung: Dr. Konstanze Knies


Projektmanagement: Dr. Andreas Dubitzky
Redaktion: Dr. Nikola Schmidt
Gestaltungskonzept: Rainald Schwarz, Andrea Mogwitz, München
Herstellung: Elisabeth Märtz, Andrea Mogwitz, München
Satz: abavo GmbH, Buchloe/Deutschland; TnQ, Chennai/Indien
Druck und Bindung: Printer Trento, Trient, Italien
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm

ISBN 978-3-437-42497-7
ISBN e-Book 978-3-437-29272-9

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com


VORWORT ZUR 2. AUFLAGE

Liebe Leserinnen und Leser, Ich habe hier also versucht, die Einführungskapitel einfach und
ich freue mich über die positive Resonanz und möchte mich für ohne unnötiges Spezialwissen zu gestalten. Der klinische Teil soll
die hilfreichen Kommentare bedanken. dann eine grobe Reise durch alle klinisch relevanten Immunphäno-
In der zweiten Auflage wurden nun die aktualisierten Lernzielka- mene, vor allem von Autoimmunreaktionen, darstellen. Dabei fand
taloge der medizinischen Fakultäten berücksichtigt, auch Vorlesun- ich in der Zeit zunehmender mündlicher Prüfungen die offensicht-
gen und Prüfungsumfang wurden ausgewertet. Vor allem Entzün- lichen Befunde besonders wichtig. Es ist schön, wenn man nach ei-
dung, SIRS und Granulozytenfunktion sind Schnittmenge der aktu- ner Untersuchung des Patienten schon die wahrscheinlichste Dia­
ellen Veränderungen in der Lehre. Durch die Erweiterung des gnose kennt. Viele Bilder sollen typische Hautbefunde etc. einfach
Kapitels „Ablauf einer Immunreaktion“ wurde dem nun Rechnung verdeutlichen.
getragen. Zudem wurden viele Kapitel überarbeitet, vor allem neue Die Lehrveranstaltungsordnungen und Prüfungsprotokolle sind
Aspekte der Immunologie wie myeloische regulatorische Zellen leider von Uni zu Uni sehr unterschiedlich. Oft gibt es Multiple-
oder das Imflammasom wurden eingefügt. Weniger relevante The- Choice-Fragen hinsichtlich sehr spezieller, seltener Syndrome. Auch
men konnten gekürzt werden. wird in mündlichen Prüfungen teilweise nach speziellen Syndro-
Ich hoffe, die Prüfungsrelevanz des Buches in Verbindung mit men gefragt, oft aufgrund der bemerkenswerten Pathogenese. Nur
den fachübergreifenden klinischen Aspekten der Immunologie ein kleiner Teil dieser hochspeziellen Fragen kann in dem Buch an-
konnte ich verständlich machen. geschnitten werden. Ich habe aber versucht, die oft gefragten selte-
Viel Freude beim Lesen! nen Erkrankungen mit abzudecken. Zunehmend werden vor allem
Fragen beantworte ich gerne per Mail (oliver.schmetzer@gmx. im zweiten Staatsexamen auch Medikationen abgefragt. Deshalb
net). habe ich typische Therapiemöglichkeiten versucht mit anzugeben.
Die Epidemiologie halte ich für ausgesprochen wichtig, da im
Berlin, Juli 2012 Medizinstudium oft seltene Erkrankungen ausführlich behandelt
Oliver Schmetzer werden und man dann erstaunt ist, wenn man die Inzidenz nach-
schlägt.
Mein besonderer Dank gilt Prof. Antonio Pezzutto für die ausgie-
Vorwort zur 1. Auflage bigen Korrekturen und die umfassende Unterstützung. Weiterhin
möchte ich Prof. Arnold, Prof. Schindler, Prof. Schröder, Dr. Schoe-
Liebe Leserinnen und Leser, ler, Dr. Neuburger und Dr. Skordis für das Bereitstellen der Bilder
das vorliegende Buch soll einen möglichst einfachen Einblick in danken. Prof. Kammerzell danke ich sehr für die Übersetzung des
die Grundlagen der Immunologie und einen breiteren Überblick hieratischen Textes, Gabriele Oepen, Saskia Thomas und Wiebke
über die klinische Immunologie bieten. Es orientiert sich an den Liwak danke ich für das Korrekturlesen. Ich danke auch den Mitar-
Prüfungserwartungen und an der klinischen Anwendbarkeit. beitern von Elsevier, Urban & Fischer, vor allem Frau Inga Dopatka
Ich bin nun am Ende meines praktischen Jahres angekommen und Frau Christina Nußbaum, für ihre Geduld und die immer nette
und habe zuvor in Immunologie promoviert. Das Immunsystem hat Betreuung.
mich schon immer fasziniert. Leider wird man am Anfang durch die Ich wünsche viel Spaß beim Lesen und hoffe, dass das Buch ein
enorme Komplexität verwirrt und verunsichert. Die Vielzahl der anderes, einfacheres Licht auf die Immunologie werfen kann. Fra-
Moleküle und die Detailliertheit, in der heute Immunreaktionen gen beantworte ich gerne per Mail (oliver.schmetzer@gmx.net).
verstanden werden, führen meist zu endlosen theoretischen Ab-
handlungen, die den Studenten nicht viel helfen. Berlin, März 2009
Oliver Schmetzer
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS

A. Arteria dsDNA/-RNA doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure/


ACE angiotensinkonvertierendes Enzym Ribonukleinsäure
ACTH Adrenocorticotropic hormone (Kortikotropin) DTH Delayed type hypersensitivity
ADH antidiuretisches Hormon DZ dendritische Zelle
AICD Activation-induced cell death
AIDS Acquired immune deficiency syndrome EBV Epstein-Barr-Virus
AIH Autoimmunhepatitis ECM extrazelluläre Matrix
AIHA autoimmunhämolytische Anämie ECP Eosinophil cationic protein
AIP Autoimmunpankreatitis EDN Eosinophil-derived neurotoxin
ALL akute lymphatische Leukämie EDTA Äthylendiamintetraessigsäure
ALT Alaninaminotransferase EGF epidermaler Wachstumsfaktor
AMA antimitochondriale Antikörper EHEC enterohämorrhagische Escherichia coli
ANA antinukleäre Antikörper ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay
ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper EPO Eosinophilenperoxidase oder Erythropoetin
APP Akute-Phase-Protein ER endoplasmatisches Retikulum
APS Anti-Phospholipid-Syndrom
AP antigenpräsentierende Zellen Fab antigenbindendes Fragment
ASMA Anti smooth muscle cell antibody FACS Fluorescence-activated cell sorting
ASS Acetylsalicylsäure Fas Apoptosis stimulating fragment
AST Aspartataminotransferase FasL Fas-Ligand
AT Ataxia teleangiectatica Fc konstantes Fragment
ATG Antithymozytenglobulin FcγR I, II, III IgG-Rezeptor I (CD64), II (CD32), III (CD16)
AZA Azathioprin FD follikuläre dendritische Zelle
FK Fremdkörper
B-Zelle Bone-marrow-Zelle
BALT Bronchus associated lymphoid tissue GAD Glutamic acid decarboxylase
BCG Bacillus Calmette-Guérin GALT Gut-associated lymphoid tissue
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit GBM glomeruläre Basalmembran
BZR B-Zell-Rezeptor GBS Guillain-Barré-Syndrom
G-CSF Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor
C1 etc. Komplementprotein 1 (1–9) Gl. Glandula
Ca Karzinom GM-CSF Granulozyten- und makrophagenkoloniestimulieren-
CCP zyklische, citrullinierte Peptide der Faktor
CCR Chemokinrezeptor für CC-Chemokine GP Glykoprotein
CD Cluster of differentiation GRE Glucocorticoid-responsive elements
cDNA komplementäre DNA GvHD Graft-versus-Host-Reaktion
CDR komplementaritätsbestimmende Regionen des GvL Graft-versus-Leukämie-Reaktion
Antikörpers Gy Gray
CLL chronische lymphatische Leukämie
CML chronische myeloische Leukämie HAART hochaktive antiretrovirale Therapie
CMV Zytomegalievirus HAV, HBV etc. Heptitis-A-, -B-Virus etc.
COPD chronisch obstruktive Lungenerkrankung hBD-1 humanes β-defensin-1
CpG bakterielle DNA-Sequenzen mit hohem Cytosin- HBsAg Hepatitis-B-lösliches Antigen
Phosphatidyl-Guanosin-Anteil HDL High-density-Lipoprotein
CR Komplementrezeptor HER Human epidermal growth factor receptor
CREST Calcinosis cutis, Raynaud-Syndrom, Ösophagus- HEV hochendotheliale Venulen
Beteiligung, Sklerodaktylie und Teleangiektasien HHV humanes Herpesvirus
CRP C-reaktives Protein HIV humanes Immunschwächevirus
CSS Churg-Strauss-Syndrom HLA humanes Leukozytenantigen
CT Computertomogramm HPV humanes Papillomavirus
CyA Cyclosporin A Hsp Heat shock protein, Protein der Stressantwort
HSV Herpes-simplex-Virus
DD Differenzialdiagnose HUS hämolytisch-urämisches Syndrom
DIC disseminierten intravaskulären Gerinnung
DMARD „disease modifying antirheumatic drugs“ i. m. intramuskulär
DNA Desoxyribonukleinsäure i. v. intravenös
IA-2 insulinomassoziiertes Protein 2
VII

IBD entzündliche Darmerkrankungen RA rheumatoide Arthritis


ICAM interzelluläres Adhäsionsmolekül RAG Recombinase-activating genes
IFN Interferon RANK Receptor activator of NF-κB
IgA, -D usw. Immunglobulin A, D usw. RES retikuloendotheliales System
IL Interleukin RF Rheumafaktor
INH Isoniazid Rh Rhesusfaktor
INH Inhibitor RIA Radioimmunassay
ITP idiopathische thrombozytopene Purpura RKI Robert-Koch-Institut
RNA Ribonukleinsäure
L. Leishmania RNP Ribonukleoprotein
LD Letaldosis RT reverse Transkriptase
LDH Laktatdehydrogenase
LFA Lymphocyte function-associated antigen s. c. subcutan
LK Lymphknoten SAA Serumamyloid A
LN Lupusnephritis Sch. Schistosoma
LPS Lipopolysaccharid SCID schwerer kombinierter Immundefekt
LWS Lendenwirbelsäule SIADH Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion
SIRS Systemic inflammatory response syndrome
M. Morbus SLC Secondary lymphoid-tissue chemokine
MAC Macrophage differentiation antigen SLE systemischer Lupus erythematodes
MALT Mucosa-associated lymphoid tissue Sm Smith-Antigen
MBP Major basic protein (der Eosinophilen) ssDNA/RNA   einzelsträngige Desoxyribonukleinsäure/
MCP Monozyten-chemotaktisches Protein Ribonukleinsäure
MCV mittleres Erythrozytenvolumen SWS sakrale Wirbelsäule
MDS myeloplastisches Syndrom
MDSC Myeloid-derived suppressor cells T. Tonsilla
MHC Major histocompatibility complex T-Zelle Thymuszelle
MMF Mykophenolat Mofetil Tbc Tuberkulose
MPA mikroskopische Polyarteriitis TEM Transmissionselektronenmikroskopie
MPO Myeloperoxidase TGF Transformierender Wachstumsfaktor
MRT Magnetresonanztomografie Th0, -1, -2 T-Helferzellen vom Typ 0 (undifferenziert),
MS Multiple Sklerose 1 (inflammatorisch, zytotoxizitätstimulierend),
MTX Methotrexat 2 (B-Zell-stimulierend)
TLR Toll-like receptors
N. Nervus TNF Tumor-Nekrose-Faktor
NF Nuclear Factor TNFR TNF-Rezeptor
NK-Zelle natürliche Killerzelle TRAIL „TNF-related apoptosis-inducing ligand“
NNR Nebennierenrinde Treg regulatorische T-Zellen
NO Stickstoffmonoxid TTP thrombotisch-thrombozytopene Purpura
NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drugs TZR T-Zell-Rezeptor
NSAR nichtsteroidale Antirheumatika
NSCLC nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom UDCA Ursodesoxycholsäure
NW Nebenwirkung
VEGF vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor
OMF Osteomyelofibrose VEGFR Rezeptor des VEGF
VZV Varicella-Zoster-Virus
PALS periarterielle lymphatische Scheiden
PAN Polyarteriitis nodosa WG Wegener-Granulomatose
PBC primäre biliäre Zirrhose
PcP Pneumocystis-carinii-Pneumonie ZAP70 CD3-Zetaketten-assoziiertes Protein
PCR Polymerasekettenreaktion ZNS Zentralnervensystem
PML progressive multifokale Leukoenzephalopathie
PNS peripheres Nervensystem
PR3 Proteinase 3
PSC primär sklerosierende Cholangitis
PTLD Posttransplantationslymphom
This page intentionally left blank
     
INHALTSVERZEICHNIS

ALLGEMEINER TEIL Immundefekte


23 Angeborene Immundefekte  56
Einführung 24 Erworbene Immundefekte: AIDS  60
1 Eine kurze Geschichte der Immunologie  2 25 Erworbene Immundefekte: Virusinfektionen und
2 Überblick über das Immunsystem  4 Bakterien  64
26 Erworbene Immundefekte:
Lymphsystem Parasiten und Fungi  66
3 Anatomische Organisation  6
4 Lymphknoten und Lymphabflusswege  8 Autoimmunreaktionen
27 Hauterkrankungen  68
Molekulare und zelluläre Mechanismen 28 Allergien und Überempfindlichkeitsreaktionen  70
5 Effektormechanismen des Immunsystems  10 29 Chronische Darmentzündungen  72
6 Die angeborene Immunität  12 30 Gastroenterologische Autoimmunreaktionen  74
7 Entwicklung der Lymphozyten 31 Arthritiden  76
und Toleranzmechanismen  14 32 Lupus  78
8 Antikörperbildung  16 33 Vaskulitis  80
9 Zelluläre Immunreaktionen  18 34 Sarkoidose und Sklerodermie  82
10 Zytokine, Chemokine und Interferone  20 35 Hämatologische Autoimmunreaktionen  84
11 Der Histokompatibilitätskomplex 36 Neurologische Autoimmunreaktionen  86
und die Antigenpräsentation  23 37 Nephrologische Autoimmunreaktionen  88
12 Der Ablauf einer Immunreaktion  26 38 Endokrinologische Autoimmunreaktionen  90
13 Systemische Effekte  29
Therapien und therapieassoziierte ­Erkrankungen
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie 39 Virusassoziierte Tumoren und Tumorimmunologie  92
14 Toleranz und Autoimmunreaktionen  32 40 Allogene Knochenmarkstransplantation und GvHD  94
15 Allergien und Effekte einer generalisierten 41 Therapie der Autoimmunerkrankungen  96
Immunantwort  34
16 Nachweismethoden von Immunantworten  36
17 Antikörpertherapien  38 FALLBEISPIELE
42 Fall 1: Neutropenes Fieber  104
43 Fall 2: Fingergelenksteife  106
SPEZIELLER TEIL 44 Fall 3: Generalisierte Lymphadenopathie  108
45 Fall 4: Fieber und Gelenkschmerzen  110
Akute und chronische Infektionen
18 Akute Infektionen und reaktive Arthritiden  44
19 Chronische Infektionen: Tuberkulose  46 ANHANG
20 Chronische Infektionen: Herpesviren  50 46 Weitere Informationen  114
21 Chronische Infektionen: Hepatitisviren  52 47 Quellenverzeichnis  117
22 Parasitäre Infektionen  54 48 Register  119
         
Allgemeiner Teil

Einführung 8 Antikörperbildung  16
9 Zelluläre Immunreaktionen  18
1 Eine kurze Geschichte der 10 Zytokine, Chemokine
Immunologie  2 und Interferone  20
2 Überblick über das Immunsystem  4 11 Der Histokompatibilitätskomplex
und die Antigenpräsentation  23
12 Der Ablauf einer Immunreaktion  26
Lymphsystem 13 Systemische Effekte  29

3 Anatomische Organisation  6
4 Lymphknoten und Molekulare Pathogenese in der klinischen
Lymphabflusswege  8 Immunologie

14 Toleranz und Autoimmunreaktionen  32


Molekulare und zelluläre Mechanismen 15 Allergien und Effekte einer
generalisierten Immunantwort  34
5 Effektormechanismen des 16 Nachweismethoden von
Immunsystems  10 Immunantworten  36
6 Die angeborene Immunität  12 17 Antikörpertherapien  38
7 Entwicklung der Lymphozyten
und Toleranzmechanismen  14
2 1  Eine kurze Geschichte der Immunologie

Wenn wir heute über Organtransplantation, Autoimmunerkrankun-


gen oder AIDS reden, dann sollten wir uns an die Menschen erinnern,
die durch nächtelange Arbeit ihren kleinen oder großen Beitrag dazu
geleistet haben. Ohne die Erkenntnisse dieser Wissenschaftler wären a
keine Impfungen, keine Organtransplantation und keine monoklona-
len Antikörper verfügbar. Diagnostik kann oft nur mithilfe monoklo-
naler Antikörper funktionieren. Sie dienen uns heute als alltägliches
Werkzeug etwa wie ein Mikroskop und erlauben uns eine Feinuntersu-
chung biologischer Materialien, die ohne sie nicht möglich wäre.
Die Geschichte der modernen Immunologie beginnt etwa 1880 mit
der Serologie, wobei die Pockenimpfung bereits ein Jahrhundert
vorher entwickelt wurde.
b

Impfungen
Der englische Begriff für Impfung „vaccination“ leitet sich vom la-
teinischen Wort „vacca“ für Kuh ab. Er wurde von Edward Jenner
(1749–1823) als Bezeichnung der Impfung mit Kuhpocken geprägt,
die Schutz gegen die „Smallpox“, die Variola vera, bot (unter „large c
pox“ verstand man ja die Gumma der Syphilis). Diese Erkrankung Abb. 1.1:  Antikörper-
Modell nach Paul
trieb damals Hundertausende in den Tod. Die Pocken führten nach
d ­Ehrlich von 1902. [E670]
Einschleppung aus dem arabischen Raum zu einer ersten Pandemie a) Komplement.
(165–180), die als „antoninische Pest“ bekannt wurde und der auch b) Ambozeptor.
der römische Kaiser Marc Aurel zum Opfer fiel. c) Rezeptor einer Zelle.
Jenner machte Versuche an seinem Sohn, nachdem er beobachtet d) Teil einer Zelle.
hatte, dass bei Melkerinnen, die sich mit Kuhpocken infiziert hat-
ten, die Variola-vera-Infektion mild verlief. Die Variola-Viren besit- sein müsste. Durch Immunisierungen mit chemisch ähnlichen Ben-
zen abgesehen vom Menschen kein natürliches Reservoir, daher zolverbindungen konnte er während des Ersten Weltkriegs tatsäch-
war eine Ausrottung der Pocken durch die Impfung möglich. lich die Kreuzreaktivität von Antikörpern zeigen. Seine Forschungs-
Bevor Jenner die Impfung wissenschaftlich untersuchte, wurden bedingungen in Wien kann man sich kaum vorstellen, da Hunger
bereits in der Türkei erste Impfversuche unternommen. Ein be- und Kälte vorherrschten und die vielen Tiere, die nötig waren,
kannter Impfstamm heißt deshalb „Ankara-Stamm“. kaum Antikörper produzierten. In dieser Zeit litten die Soldaten
unter Infektionen und Ehrlichs Seren bewiesen ihre Wirksamkeit.
1930 beschrieb Felix Haurowitz die „Template“-Theorie, die von ei-
Vom Heilserum zum monoklonalen Antikörper nem neuen Konzept der Antikörperbindung ausging. Nicht mehr
Als erste Beschreiber des adaptiven Immunsystems kann man Ilja kovalent wie in Ehrlichs chemischem Modell, sondern reversibel im
Iljitsch Metschnikow (1845–1916) und Paul Ehrlich (1854–1915) Sinne der aufkommenden Kolloidchemie sollten die Antikörper
nennen. Ehrlich hatte nach der Entwicklung seiner Heilseren über das Antigen umschließen.
die molekularen Zusammenhänge der humoralen Immunreaktion Rodney Porter spaltete Gammaglobuline mit Papain und separierte die
geforscht. Er war einer der ersten wahren „Biochemiker“, sowohl in Fragmente durch Säulenchromatografie. Er trennte so das Fab- vom
Technologie als auch im Denken, was ihm 1908 den Nobelpreis ein- Fc-Teil. Durch die Spaltung von Disulfidbrücken konnte er darüber
brachte. Er veröffentlichte über 200 Beiträge. Neben der Forschung hinaus ein schweres und ein leichtes Fragment unterscheiden. Er ent-
an Heilseren, hier vor allem des Diphtherieserums, beschäftigte wickelte das heute gültige Y-Modell der Antikörperstruktur, für das er
sich Ehrlich mit antimikrobieller Chemotherapie zur Behandlung 1972 zusammen mit Gerald M. Edelman den Nobelpreis erhalten hat.
der Syphilis, der Schlafkrankheit und des Rückfallfiebers. Nun fehlte nur noch die Monoklonalität. Sie wurde 1965 von Frank
Zur Erklärung der Wirkweise seiner Seren favorisierte Ehrlich seine Putman durch Analyse des Paraproteins von Myelompatienten be-
Seitenkettentheorie (▸ Abb. 1.1), in der die Antikörper lösliche Re- schrieben. M. D. Poulik und Gerald Edelmann stellten bereits 1961
zeptoren für das entsprechende Toxin darstellten. Da das Gift die mithilfe von Separation im Stärkegel dar, dass das Bence-Jones-Pro-
Rezeptoren besetzt, entsteht ein Hungersignal, in dessen Folge die tein dieser Patienten den Leichtketten der Antikörper entsprach.
Zelle nun im Überschuss Rezeptoren produziert, um die Ernährung Die Monoklonalität der unsterblichen Myelomzellen wurde kurz
sichern zu können. Ein Teil dieser Rezeptoren wird in die Lösung darauf durch serielle Transplantation in Nacktmäusen gezeigt.
abgegeben und ist so als Gegenpart zum Toxin auf andere Organis- Georges Köhler und César Milstein (Nobelpreis 1984) fusionierten
men übertragbar. Dieses Ernährungskonzept beruht auf Überle- 1975 das erste Mal Myelomzellen mit antikörperproduzierenden B-
gungen von Pasteur und kommt bei Ehrlich immer wieder vor, Zellen. Nun konnte jeder beliebige Antikörper durch diese Technik
auch beim Tumorwachstum und bei der Resistenzbildung. monoklonal produziert werden (▸ Kap. 16).
Karl Landsteiner (1868–1943) bezweifelte die absolute Spezifität von
Ehrlichs Rezeptortheorie. Bereits 1901 beschrieb Landsteiner das
AB0-Blutgruppensystem. Er glaubte, dass Antikörper nicht absolut Die zelluläre Immunität
spezifisch sein können, sondern kreuzreagieren müssen, da sonst Ilja Iljitsch Metschnikow beobachtete bereits um 1880 eine unspezi-
eine nicht mögliche Vielfalt von Antikörpern im Serum vorhanden fische zelluläre Immunität. Er beschrieb Phagozyten, die Fremdkör-
Einführung 3

per und Bakterien aufnahmen, ohne dass vorher eine Exposition wiederum klonal in ihrer Entwicklung entfernt. Dieses Modell trifft
und dadurch eine Immunität mittels Gedächtnisfunktionen erzeugt auch auf die T-Zell-Entwicklung zu und brachte Burnett zusammen
werden mussten. mit Peter Brian Medawar 1960 den Nobelpreis.
Erst um 1960 wurden T-Zellen als weitere, jedoch spezifische Kom- Viele Wissenschaftler entdeckten, dass T-Zellen neben dem T-Zell-
ponenten beschrieben. 1982 fand Ellis Reinherz eine Verbindung Rezeptorsignal ein zweites, kostimulatorisches Signal benötigen
zwischen einem von ihm erzeugten Antikörper und der Antigener- („second signal model“), um aktiviert zu werden. Dieses Signal
kennung in T-Zellen. 1983 konnten dann mit einer „Fingerprint“- wird von professionellen antigenpräsentierenden Zellen gegeben.
Methode erste Peptide des T-Zell-Rezeptors identifiziert werden. Polly Matzinger beschrieb 1994 das „Danger“-Modell, nachdem das
Bereits 1974 beschrieben Rolf Zinkernagel und Peter Doherty das Immunsystem nur reagiert, wenn eine Gefahr droht. Das Modell
MHC-Molekül als Liganden des T-Zell-Rezeptors. Es wurde er- basiert auf der grundlegenden Beobachtung, dass die Apoptose,
kannt, dass MHC-Moleküle kurze Peptide präsentieren. also der kontrollierte Zelltod, keine Entzündungsreaktion hervor-
Seit 1964 finden Kongresse zur Gewebekompatibilität und zum ruft. Sie ist eine vom Organismus gewollte Reaktion ohne Bedro-
MHC-Komplex statt. J. L. Strominger und P. A. Peterson sequen­ hung. Nekrotische Prozesse, die durch Trauma oder Infektion her-
zierten die MHC-Moleküle auf Aminosäureebene; dies war 1987 die vorgerufen werden, lösen dagegen eine immunologische Reaktion
Vorlage zur 3-D-Struktur und zur Identifikation des Genlokus. aus. Ein Tumor stellt also zuerst keine Gefahr dar, da er kein
„Danger“-Signal auslöst, und wird ignoriert.
Shimon Sakaguchi, ein Pathologe aus Kyoto, prägte 1995 den Begriff
Die klonale Selektionstheorie und Toleranz der „regulatorischen T-Zellen“ („Tregs“), der in der gegenwärtigen
1959 veröffentlichte Frank Macfarlane Burnett (1899–1985) seine bis Literatur ständig zu finden ist. Tatsächlich ist die Fähigkeit von T-
heute praktisch ohne größere Abstriche gültige klonale Selektions- Zellen, Immunantworten zu regulieren, seit Jahrzehnten bekannt.
theorie der erworbenen Immunität. Danach ist die Bildung von Doch Sakaguchi gelang es, eine T-Zell-Population durch zwei einfa-
Antikörpern kein chemischer Adaptationsprozess, wie von Hauro- che Oberflächenmoleküle zu definieren. Die „Tregs“ werden als
witz oder Ehrlich beschrieben, sondern ein biologischer, darwinis- CD4- und CD25-positiv beschrieben. Bei Depletion dieser Zellen
tischer Prozess der Auslese. Ein paar Zellen werden aus einer Viel- geht Toleranz verloren und es kommt zu Autoimmunphänomenen.
zahl von B-Zellen in den Keimzentren der Lymphknoten selektiert Transferiert man andererseits diese Zellen zu einem anderen Orga-
und wachsen in einem logarithmischen Prozess klonal heran. Diese nismus, so kann man Toleranz übertragen. Theoretisch kann man so
Zellen bilden dann einen spezifischen, mit ihrem B-Zell-Rezeptor klinisch die Abstoßung bei der Organtransplantation mindern, wenn
identischen Antikörper. Autoreaktive Zellen werden frühzeitig und nicht verhindern und Autoimmunerkrankungen besser behandeln.

▸ Der englische Begriff für Impfung „vaccination“ wurde von


Edward Jenner (1749–1823) als Bezeichnung der Impfung mit
Kuhpocken geprägt, die Schutz gegen die Variola vera bot.
▸ Paul Ehrlich (1854–1915) hatte nach der Entwicklung seiner
Heilseren über die molekularen Zusammenhänge der hu-
moralen Immunreaktion geforscht.
▸ Nach Frank Macfarlane Burnetts bis heute gültiger klonaler
Selektionstheorie der erworbenen Immunität ist die Bil-
dung von Antikörpern ein biologischer, darwinistischer Pro-
zess der Auslese.
▸ Shimon Sakaguchi gelang es, eine toleranzinduzierende
T-Zell-Population durch zwei einfache Oberflächenmolekü-
le zu definieren. Dies ist ein wichtiger Schritt zum Verständ-
nis von Autoimmunerkrankungen.

ZUS A MME NFA SSUNG


4 2  Überblick über das Immunsystem

Von Molekülen und Zellen Die Granulozyten kann man je nach Anfärbbarkeit in neutrophile,
Aufgabe des Immunsystems ist die Bekämpfung von Mikroorganis- eosinophile und basophile Granulozyten einteilen. Die neutrophi-
men, um Infektionskrankheiten zu verhindern. len Granulozyten dienen der Bekämpfung von bakteriellen Infekti-
Es gibt hauptsächlich zwei Arten von Effektorfunktionen des Im- onen, die eosinophilen und basophilen Granulozyten dagegen sind
munsystems: die humorale (durch Antikörper vermittelte) und die vor allem für die Bekämpfung von Parasiten verantwortlich.
zelluläre (durch Killer- und Fresszellen vermittelte) Immunantwort. Die mononukleären Zellen setzen sich aus Monozyten und Lym-
Beide Arten können ähnliche Effekte haben, z. B. das Abtöten von phozyten zusammen. Monozyten werden im Gewebe zu Makro-
Bakterien. Dies kann man oft an den erstaunlich wenigen Sympto- phagen, den Fresszellen.
men beim Ausfall einer Komponente des Immunsystems sehen. Die Lymphozyten kann man in B-, T- und NK-Zellen unterteilen.
Am besten können wir uns die Bestandteile des Immunsystems ver- Das „B“ kommt eigentlich von „Bursa fabricii“, der Bezeichnung
deutlichen, wenn wir die Zusammensetzung des Blutes als roten eines Organs in Vögeln, in dem diese Zellen zum ersten Mal ent-
Faden nehmen. deckt wurden. In den neueren Büchern steht es für „bone marrow“,
da sich die B-Zellen im Knochenmark ausdifferenzieren. Die Kin-
derstube der T-Zellen ist der Thymus. NK-Zellen sind natürliche
Immunbestandteile des Blutes Killerzellen, die vor allem Interferon bilden und virusinfizierte Zel-
len abtöten.
Das Plasma Die B-Zellen können sich nach Aktivierung in langlebige Plasma-
Als „Plasma“ bezeichnet man den Überstand, wenn die festen Be- zellen differenzieren, die den größten Teil der Immunglobuline des
standteile des Blutes abgetrennt wurden. Es handelt sich um anti­ Blutes bilden. Die Plasmazellen können Jahrzehnte bis lebenslang
koaguliertes Blut, es sind also Gerinnungsfaktoren darin enthalten. im Knochenmark oder in Lymphknoten überdauern und erzeugen
Unter „Serum“ hingegen versteht man den Überstand nach Gerin- so den anhaltenden Schutz nach Impfungen.
nen des Blutes. Serum unterscheidet sich vom Blutplasma vor allem Die T-Zellen gliedern sich in zwei wichtige Hauptgruppen: die T-
durch das Fehlen von Faktoren, die beim Gerinnungsprozess durch Helferzellen oder CD4-Zellen und die zytotoxischen T-Zellen oder
Bildung von Fibrinkomplexen verbraucht wurden. CD8-Zellen. „CD“ steht für „cluster of differentiation“. Dabei handelt
Im Plasma finden wir zwei wichtige Proteingruppen, welche die es sich um eine internationale Nomenklatur für Oberflächenmolekü-
spezifische humorale Immunantwort vermitteln: Antikörper und le.
Proteine der Komplementfamilie. Die Antikörper kann man in Die T-Helferzellen haben eine enorme Bedeutung als „Chefs“ des
Subgruppen mit unterschiedlichen Funktionen (IgM, IgG, IgA, IgD Immunsystems, die eben die ganze Immunantwort koordinieren.
und IgE) einteilen. Das Komplement besteht ähnlich der Blutgerin- Beim Ausfall dieser Zellen, etwa beim „acquired immune deficien-
nungskaskade aus einem komplizierten Enzymmix. Es werden stu- cy syndrome“ (AIDS, ▸ Kap. 24), kommt es zu schweren Infektio-
fenweise Proenzyme aktiviert, bis sich der Membranangriffskom- nen. T-Killerzellen sind Effektorzellen, die vor allem virusinfizierte
plex (MAC) bildet (▸ Kap. 5). Die Komplementaktivierung kann Zellen erkennen und abtöten.
direkt zur Lyse von Bakterien führen (über den MAC) oder akti- Darüber hinaus gibt es regulatorische T-Zellen (Tregs), die eine au-
viertes Komplement kann an das Antigen binden (sog. Opsonisie- toreaktive Aktivierung der zytotoxischen T-Zellen verhindern. Sie
rung), um es z. B. von Makrophagen und anderen Phagozyten mit- sind vor allem bei Autoimmunreaktionen, z. B. nach einer Kreuzre-
hilfe von Komplementrezeptoren aufnehmen zu lassen. Das Gleiche aktivität bei einer Infektion, von Bedeutung (▸ Kap. 14).
gilt für Antikörper, die durch Bindung von Komplement die direkte
Lyse (wieder über Aktivierung der Komplementkaskade) oder eben
über Antikörperrezeptoren (sog. Fc-Rezeptoren) die Aufnahme Angeborene und erworbene Immunität
durch Makrophagen bewirken können. „Angeborenes“ bzw. „erworbenes Immunsystem“ sind unglückliche
Außerdem befinden sich im Blut viele Faktoren des Immunsystems, Bezeichnungen, da natürlich auch die erworbene Immunität ange-
die weitverbreitete Bestandteile von Bakterien erkennen (Motiver- boren ist. Dennoch sollen sie auf einen wichtigen Unterschied hin-
kennung). So erkennt das C-reaktive Protein (CRP) das Phos- weisen:
phocholin, ein Lipid, das bevorzugt auf Bakterien und toten Zellen ▸ Die angeborene Immunität ist seit der Geburt in ihrer endgülti-
vorkommt. Man zählt es zu den Akute-Phase-Proteinen, einer gen Form vorhanden und erkennt allgegenwärtige Motive auf Mik-
Gruppe von Proteinen, deren Konzentration sich im Plasma bei roorganismen. So erkennen Granulozyten mithilfe von Rezeptoren
Entzündungsreaktion schnell ändert und die in der Regel von der Moleküle, die auf praktisch allen Bakterien vorkommen, und kön-
Leber produziert werden (▸ Kap. 5). nen sie dann phagozytieren. Diese Fähigkeit ändert sich im Verlauf
Weiterhin gibt es im Blut eine Vielzahl von Signalmolekülen. Das sind des Lebens nicht, da die Rezeptoren unveränderlich sind. So kann
lösliche Botenstoffe des Immunsystems (die sogenannten Zytokine), sich das angeborene Immunsystem bei Infektionen nur quantitativ,
die auch zu systemischen Reaktionen wie Fieber oder Schock führen jedoch nicht qualitativ anpassen.
(▸ Kap. 10 und ▸ Kap. 13). Faktoren, die die Migration der Leukozyten ▸ Die erworbene Immunität hingegen entsteht im Laufe des Le-
regulieren, werden als „Chemokine“ bezeichnet. Sie spielen zusätzlich bens durch Kontakt mit Erregern (Lernphase) und passt sich so-
eine wichtige Rolle bei der Aktivierung vieler Leukozyten. wohl qualitativ als auch quantitativ an Erreger an. Das erworbene
Immunsystem bildet ein Gedächtnis, durch das es nach erneuter
Infektion mit dem Erreger zu besseren und schnelleren Immunre-
Die Zellen aktionen in der Lage ist. Die Lymphozyten werden aus einer Vielfalt
Neben den Erythrozyten und Blutplättchen gibt es zwei Arten von selektiert, um die passenden Rezeptoren für ein Antigen des ent-
Leukozyten: polymorphkernige Zellen (Granulozyten) und mono- sprechenden Mikroorganismus zu finden. Zusätzlich können die
nukleäre Zellen (Lympho- und Monozyten). Rezeptoren weiterentwickelt und verbessert werden.
Einführung 5

Das zeigt auch, weshalb beide Systeme notwendig sind: Evolution durch unspezifische Immunsuppression (Zytostatika, Steroide etc.)
führt natürlich zu besseren Funktionen, braucht aber Zeit. Lym- oder Techniken wie Photopherese erzeugt werden. Alle Pharmaka,
phozyten, die spezifisch einen Erreger erkennen, müssen sich ver- die aktuell eingesetzt werden, sind rein immunsuppressiv und ha-
mehren. So dauert es einige Tage, bis erste bemerkenswerte Mengen ben daher auch viele Nebenwirkungen.
von Lymphozyten und damit auch von Antikörpern produziert
wurden. In den ersten Tagen muss also das angeborene Immunsys-
tem die Infektion kontrollieren. Das alternde Immunsystem
Mit zunehmendem Patientenalter ist es vor allem wichtig, die al-
tersbedingten Veränderungen des Immunsystems zu verstehen. Es
Immunantwort oder Toleranz gibt starke Veränderungen, vor allem bei der zellulären Immun-
Wichtig ist die Unterscheidung von Selbst und Fremd; sie ist Grund- funktion im Alter. Neben einer Reduktion der Leukozytenfunktion
lage für die Entscheidung zwischen Reaktion und Ignoranz. Die Er- sind v. a. Lymphozyten betroffen. Das Immunsystem setzt sich le-
kennung von Selbst und Fremd wird durch zwei Prozesse ermöglicht, benslang mit chronischen Infektionen auseinander, was zu einer
die man in „zentrale“ und „periphere“ Toleranz einteilt (▸ Kap. 14). „Erschöpfung“ der Lymphozytenfunktion führt. Es kommt oft zu
Diese Balance ist enorm wichtig. Überreaktionen oder falsche Re- einer enormen Vermehrung von spezifischen Lymphozyten, die
aktionen führen klinisch zu Autoimmunreaktionen, zu geringe Im- meist eine geringere Dynamik und Funktion besitzen. Auch nimmt
munantworten dagegen zu schweren Infektionen. Beides kann zum wohl die Produktion neuer T-Zellen im Alter durch die Thymus­
Tod führen, ist aber aufgrund der enormen Redundanz der Im- involution stark ab (▸ Kap. 3).
munfunktionen recht selten. Bestes Beispiel ist die Immunantwort gegen das Zytomegalievirus
In den letzten Jahren gab es große Fortschritte in unserem Ver- (CMV). Die jahrzehntelange Immunreaktion, die das Virus in
ständnis von Toleranz, die möglicherweise die Organtransplantati- Schach hält, führt zu einer reduzierten Funktion der T-Zellen. Die-
on und die Behandlung von Autoimmunerkrankungen revolutio- se sezernieren weniger Zytokine und sind weniger zytotoxisch. Der
nieren werden. Besonders die regulatorischen T-Zellen (CD4 und partielle Defekt wird durch Zellteilung der CMV-spezifischen T-
CD25 positiv) als Mediatoren der peripheren Toleranz sind interes- Zellen kompensiert. So ist bei 85-jährigen Menschen ein Großteil
sant. In den letzten Jahren wurden zusätzlich myeloische Suppres- der aktivierten Lymphozyten im Blut CMV-reaktiv. Bei neuen Erre-
sorzellen beschrieben (▸ Kap. 14 ). Mit neg. T-Zellen kann Toleranz gern steht ein verringertes T-Zell-Repertoire bei schlechterer Funk-
gegen Autoimmun- und Abstoßungsprozesse im Tiermodell über- tion zur Verfügung. Dieses Prinzip kann möglicherweise die erhöh-
tragen werden. Beim Patienten kann Toleranz bisher nur indirekt te Infektanfälligkeit bei alten Menschen mit erklären.

▸ Man unterscheidet zwischen angeborenem Immunsystem


(Granulozyten, Makrophagen und Komplement) und erwor-
benem Immunsystem (Lymphozyten und Antikörper). Wäh-
rend das angeborene Immunsystem lebenslang konstant
bleibt, passen sich Lymphozyten und Antikörper durch ei-
nen evolutionsartigen Prozess in Form eines Gedächtnisses
unserer Umwelt an.
▸ Fremd kann von Selbst in den Prozessen der zentralen Tole-
ranz (im Thymus und Knochenmark) und der peripheren To-
leranz (durch regulatorische T-Zellen) unterschieden werden.

ZUS A MME NFA SSUNG


6 3  Anatomische Organisation

Primäre lymphatische Organe Truncus jugularis


Primäre lymphatische Organe sind das Knochenmark und der Thy- V. jugularis interna
mus. Dort werden die Zellen des Immunsystems gebildet und auto- Ductus lymphaticus dexter Nodi lymphoidei cervicales

reaktive entfernt. Die B-Zellen werden ausschließlich im Knochen- (Angulus venosus)


Arcus ductus thoracici
V. subclavia
mark gebildet und verlassen es als naive, reife B-Zellen. Die T-Zel- Truncus broncho-
len werden dort nur als Vorläufer gebildet und wechseln dann in mediastinalis Pars cervicalis

den Thymus, wo sie zu naiven T-Zellen heranreifen. Pars thoracica Ductus


thoracicus
Truncus subclavius Pars
abdominalis
Nodi lymphoidei axillares

Knochenmark Cisterna chyli

Nodi lymphoidei abdominis


Das Knochenmark ist Produktionsstätte aller Blutzellen. Somit haben parietales et viscerales Trunci intestinales

alle Zellen des Immunsystems dort ihren Ursprung. Sie entstehen aus
Nodi lymphoidei pelvis Trunci lumbales
den pluripotenten hämatopoetischen Stammzellen, ein Prozess, der als parietales et viscerales
„Hämatopoese“ bezeichnet wird (▸ Kap. 6). Während bei Kindern fast
Nodi lymphoidei inguinales
das gesamte Skelett blutbildendes Knochenmark enthält, findet die
Blutbildung bei Erwachsenen vor allem in den flachen Knochen (Be-
cken, Rippen, Wirbelkörper) statt. Die hämatopoetischen Zellen liegen
in den Markräumen der Knochen. Man unterscheidet gelbes, verfette- Vasa lymphatica

tes und rotes Knochenmark (Ort der Hämatopoese). Je nach Differen-


zierung findet man erythropoetische oder granulopoetische Nester.
Die hämatopoetischen Stammzellen sind vor allem durch den Drainage via Ductus lymphaticus dexter
Drainage via Ductus thoracius
Oberflächenmarker CD34 charakterisiert. Es gibt noch sesshafte,
adhärente Zellen, die das Stroma bilden. Die Stromazellen sind Abb. 3.1:  Überblick über die wichtigsten Lymphknotenstationen. [S007-1-23]
Ammenzellen und produzieren für die Hämatopoese notwendige
Faktoren, z. B. den Stammzellfaktor (c-kit-Ligand).
CD34-Stammzellen zirkulieren auch im Blut und können dort z. B.
nach Stimulation mit G-CSF mittels einer Apherese für eine
Stammzelltransplantation gesammelt werden.

3
Thymus
Der Thymus entwickelte sich aus der dritten Kiementasche. Der Ab-
stieg der Epithelzellen in das vordere Mediastinum, die folgende Be-
siedelung mit lymphozytären Vorläuferzellen und die Bildung speziel-
ler Kapillaren führen zu dem Mischorgan aus allen drei Keimblättern.
4
Anatomisch kann man die Rinde (Kortex) vom Thymusmark (Me-
dulla) unterscheiden. Größe und Verfettungsgrad variieren mit der
2
Entwicklung des adaptiven Immunsystems. So erreicht der Thymus
1
sein maximales Gewicht mit ca. 30 g aktivem Gewebe im Alter von
10 Jahren. Danach schrumpft er und verfettet zunehmend. Bei
40-Jährigen sind nur noch ≈ 5 g aktives Gewebe übrig.
Der Kortex ist reich an Lymphozyten, die mithilfe der Thymusepi- *
thelzellen proliferieren. Das Mark ist ärmer an lymphatischen Zel- *
len. Dort finden sich die Hassall-Körperchen, die aus dicken Zell­ Abb. 3.2:  Histologie
lagen zwiebelartig aufgebaut sind. eines normalen aktivier-
ten Lymphknotens.
1: Kortex, 2: Medulla,
3: Kapsel, 4: Hilus,
Sekundäre lymphatische Organe *: Lymphfollikel. [M375]
Die adaptive Immunantwort wird in den sekundären lymphati-
schen Organen initiiert, nachdem Antigene mithilfe dendritischer Transport der Flüssigkeit, Zellen und Partikeln erfolgt mittels
Zellen (DZ) dorthin transportiert wurden. So haben alle sekundä­ Lymphgefäßen zum LK. Zur Einleitung in den Blutkreislauf fließt
ren lymphatischen Organe als gemeinsame Eigenschaft die Lym- die Lymphe über Lymphgefäße meist in den Ductus thoracicus
phozytenaktivierung. Diese vermehren sich dort lokal und werden (▸ Kap. 4) und dann in die Zirkulation.
nach einigen Tagen ausgeschwemmt, um über die Zirkulation den Antigene können löslich in der Lymphe oder in Phagozyten, vor al-
Einsatzort zu erreichen. lem DZ, transportiert werden. Durch Antigenpräsentation können
dann Lymphozyten aktiviert werden (▸ Abb. 3.2). Dies ist die zent-
rale Funktion der LK.
Lymphknoten Ein LK ist wie ein Filter aufgebaut. Die Lymphe sammelt sich im
Die Lymphknoten (LK; ▸ Abb. 3.1, ▸ Abb. 3.3) filtern die Gewebe- Randsinus unter der Kapsel. Von dort fließt sie durch das Sinussys-
flüssigkeit, die Lymphe, und leiten sie dann in Venen ein. Der tem und tritt an den Vasa efferentia aus. Das Sinussystem durch-
Lymphsystem 7

interdigitierende
follikuläre dendritische
dendritische Zelle (IDC)
Zelle (FDC)
Trabekel afferentes
Makrophage Radiärsinus Lymphgefäß

sekundärer Lymphfollikel Kapsel


(B-Region)
Makrophage
Sinus-
endothel
Kapillar-
netz
II
parakortikale Zone
I III
(T-Region)

IV
hochendotheliale Randsinus
Venole Lymphozyt

fibroblastische Kapsel
Lymphozyten Retikulumzelle
Marksinus
Vene
Markstränge
Arterie fibroblastische
efferentes Lymphgefäß
Retikulumzelle

Abb. 3.3:  Schematische Darstellung eines Lymphknotens. In den Sektoren werden zur Verdeutlichung unterschiedliche Teile dargestellt: in Sektor I lymphozyten-
assoziierte Strukturen, in Sektor II antigenpräsentierende Zellen, in Sektor III Mikrozirkulation und in Sektor IV Follikel/Conduit-System. [L107]

zieht Kortex und Medulla, die von einem Teil der Lymphe durch- tur den Blutdruck bei Gefahr rasch anheben. Beim Menschen ist
strömt werden. Ein anderer Teil der Lymphe fließt nur im Sinussys- diese Funktion noch rudimentär vorhanden, äußert sich z. B. als
tem, an dessen Wänden sich große Mengen an Phagozyten und „Seitenstechen“ bei körperlicher Beanspruchung.
retikuläre Fasern finden, die Partikel und Immunkomplexe aufneh-
men und in die T-Zell-Region transportieren („Conduit-System“).
In der Medulla finden sich die an B-Zellen reichen Regionen, sog. Organassoziierte lymphatische Gewebe
Follikel, die von T-Zell-Regionen umgeben sind. Die Follikel lassen In fast allen Geweben, die Kontakt zur Umwelt haben, finden sich
sich je nach Aktivität in primäre und sekundäre Follikel unterteilen. Lymphozytenaktivierung und Lymphfollikel; diese Gewebe werden
Die Lymphozyten erreichen das Mark durch die hochendothelialen als mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT) bezeichnet.
Venulen (HEV), die aus speziellem Endothel mit besonderen Adhä- Vor allem im Darm finden ständig Immunreaktionen und damit
sionsmolekülen bestehen. Entzündungsreaktionen statt.
Antigene erreichen den LK entweder durch die Lymphe und wer- Auch die Mandeln sind ein MALT. Der Mensch hat vier Mandeln:
den dann von Makrophagen im Sinussystem aufgenommen oder T. pharyngea, T. tubaria, T. palatina und T. lingualis, die zusammen
sie kommen direkt mittels antigenbeladener DZ. Die Antigene wer- als „Waldeyer-Rachenring“ bezeichnet werden.
den dann im LK-Mark präsentiert und antigenspezifische Lympho- In der Lunge findet sich das bronchienassoziierte lymphatische Ge-
zyten können aktiviert werden. Lichtmikroskopisch entwickelt sich webe (BALT), vor allem im Dünndarm das darmassoziierte lym-
zuerst ein primärer, später ein sekundärer Follikel. phatische Gewebe (GALT). Zum GALT gehören auch die im Ileum
gelegenen Peyer-Plaques, der Blinddarm und die M-Zellen in den
Krypten.
Milz
Die wichtigsten Funktionen sind die Entfernung überalterter Ery-
throzyten (ca. 1 % pro Tag) und die Filterung vor allem bekapselter Tertiäre lymphatische Organe
Bakterien aus dem Blut. Das retikuloendotheliale System (RES) ist Tertiäre lymphatische Organe sind praktisch der ganze restliche
in der Milz stark ausgeprägt und reinigt mittels Fc- und unspezifi- Körper. Überall können sich Lymphozyten in Follikel organisieren
scheren Rezeptoren das Blut von Immunkomplexen, Pathogenen und eine Immunreaktion initiieren, sowohl physiologisch als auch
und Partikeln. In der Milz können ähnlich wie im LK Immunreak- bei Autoimmunerkrankungen.
tionen initiiert werden (besonders wichtig bei Säuglingen). Die
Milz entfernt etwa 30 % der Plättchen (v. a. alternden); eine Spleno- ▸ Man unterteilt das Immunsystem anatomisch in primäre
megalie kann zu einer Thrombozytopenie führen. (Orte der Lymphozytenentwicklung) und sekundäre Organe
Man unterteilt die Milz in rote und weiße Pulpa. Die weiße Pulpa
(Orte der Lymphozytenaktivierung).
ähnelt funktionell dem LK-Mark und Lymphfollikel imponieren als
sog. Malpighi-Körperchen. Dort finden sich die meisten B-Zellen,
▸ Als tertiäre Organe können alle Gewebe bezeichnet wer-
während die T-Zellen in periarteriellen lymphatischen Scheiden den, in denen sich Lymphfollikel und damit Lymphozyten-
(PALS) vorliegen. aktivierung nachweisen lassen.
Phylogenetisch diente die Milz als Blutspeicher und weniger als Im-
munorgan. Fluchttiere können durch milzumschließende Muskula- ZUS A MME NFA SSUNG
8 4  Lymphknoten und Lymphabflusswege

Die Kenntnis des Lymphabflusses ist wichtig, da sich die Metasta- paraaortalen LK. Angeschlossen an das BALT gibt es LK an den
sierung von Tumoren oft danach richtet. Bronchien, die zu den hilären LK drainieren (▸ Abb. 4.1, ▸ Abb. 4.2
und ▸ Abb. 4.3).

Benigne vs. maligne Knoten


Durch Metastasen solider Tumoren geschwollene LK imponieren
klinisch meist schmerzlos, derb, nicht verschiebbar (mit dem Bin-
degewebe verwachsen). Gelegentlich kann die Lokalisation Hinwei-
se liefern: So sind singulär auftretende, supraklavikuläre LK-
Schwellungen (Virchow-Drüse) oft Hinweis auf einen gastrointesti-
nalen oder pulmonalen Tumor.
Durch Infektionen vergrößerte LK sind dagegen oft schmerzhaft,
verschieblich und weich.
Radiologisch fehlt bei tumorbedingter Schwellung der Fetthilus; die
Anreicherung von Kontrastmittel ist meist erhöht.

Zentrale Lymphabflüsse Nodi lymphatici


Nodi lymphatici
Der größte Anteil des Lymphabflusses der unteren Extremitäten paraaortales
paraaortales
sammelt sich in der Cisterna chyli, ventral der ersten Lendenwirbel,
und fließt dann über den Ductus thoracicus ab. Der Ductus verläuft
Lymphweg-
direkt vor der Wirbelsäule durch den Brustraum und mündet im kreuzung
linken Venenwinkel zwischen der linken V. subclavia und der V. ju- von rechts
gularis interna. Er erhält zuvor noch Zuflüsse vom linken Arm- nach links

und Kopfbereich über den Truncus subclavius sinister. Die Lymphe


enthält nicht nur Gewebeflüssigkeit und Immunbestandteile, son- Nodi lymphatici
iliaci communes Nodi lymphatici
dern auch die Lymphe des Darms mit einem Teil der aufgenomme- iliaci communes
nen Fette (Chylomikronen).
Die Lymphen des rechten Arm- und Kopfbereichs fließen im Trun-
cus subclavius dexter im rechten Venenwinkel ab. Nodi lymphatici
iliaci externi Nodi lymphatici
iliaci externi

Regionale Lymphabflüsse Nodi lymphatici


Entlang den zentralen Abflüssen gibt es eine Vielzahl von LK. So iliaci interni
drainieren die inguinalen LK in die parailiakalen, dann in die
Abb. 4.2:  Lymphangiografie der paraaortalen Lymphknoten. Metastasierung
Nodi lymphatici vor allem von gastrointestinalen und oberen Rektumtumoren. [M419]
iliaci communes

Nodi lymphatici Nodi lymphatici


Nodi lymphatici supraclaviculares infraclaviculares
iliaci externi

Nodi lymphatici
iliaci interni

Nodi lymphatici
inguinales
superficiales
(Tractus Nodi lymphatici
horizontalis) pectorales
Nodi lymphatici
axillares

Nodi
lymphatici Nodi lymphatici
inguinales inguinales
superficiales superficiales
(Tractus (Tractus
verticalis) verticales)

Abb. 4.1:  Lymphangiografie der inguinalen und parailiakalen Lymphknoten. Me- Abb. 4.3:  Lymphangiografie der axillären Lymphknoten. Lymphadenopathie
tastasierung vor allem von Hoden-, Anal- und unteren Rektumtumoren. [M419] kann hier auf ein Mammakarzinom hindeuten. [M419]
Lymphsystem 9

Tab. 4.1:  Regionäre, palpable Lymphadenopathien und mögliche Dignität.

Regionale Abflussgebiet Infektionen Tumoren


­Lymphknoten
Postaurikulär Hörkanal, Ohrmuschel, Kopfhaut Lokale Infekte (z. B. Otitis externa) Hauttumoren
Präaurikulär Augenlider, Konjunktivä, temporale Kopf- Lokale Infekte Haut- und Augentumoren
haut, Ohrmuschel
Nuchal bzw. okzipital Kopf, Rachenmandel Lokale Infekte, Trypanosomen, Röteln, Toxo- Hauttumoren
plasmose
Jugulär bzw. tonsillär Zunge, Tonsillen, Ohrmuschel, Parotis Pharyngitis, Tonsillitis, Röteln
(jugulodigastrisch)
Submental Unterlippe, Mundboden, Zungenspitze, EBV, CMV, Toxoplasmose, Zahninfektionen Mundboden-Ca
Wange
Submandibulär Gl. maxillaris, Seite der Nase, Unterlippe, Infektionen des Kopfes, Halses, der Sinus,
Zahnfleisch, vordere Zunge, Konjunktivä Ohren oder Augen
Zervikal Hals und v. a. Zuflüsse anderer LKs EBV, CMV, Toxoplasmose, Masern, Mumps In absteigender Häufigkeit: Plattenepithel-Ca des
Halses, Mamma-Ca, Schilddrüsen-Ca
Posterior zervikal Hals und Nacken, Oberarme, Brust sowie Tuberkulose, „Kikuchi“ Lymphome, Plattenepithelkarzinome, Mamma-Ca
Lymphen von zervikal und axillär
Supraklavikulär Rechts: Mediastinum, Lunge, Ösophagus Bakterielle oder fungale Infekte In ≈ 50 % sind Tumoren ursächlich (Virchow-Drüse):
Links: Thorax, Abdomen rechts häufig Bronchial-Ca, Ösophagus-Ca, Schild-
drüsen-Ca
links vor allem Magen- und Pankreas-Ca
Prälaryngeal Schilddrüse und Larynx Laryngitis Schilddrüsen-Ca (Delphi-Knoten)
Deltopektoral Arm Lokale Infekte
Axillär Arm, Brust, Thorax, Nacken Mastitis, Bartonella, Brucellosis, Tularämie, Mamma-Ca, Melanom, Lymphom
Sporotrichose
Epitrochlear Ulnarer Unterarm Lokale Infekte, Tularämie, Syphilis, Sarkoi­ Hauttumoren, Lymphome
dose, Tbc, Lepra, Leishmaniose
Inguinal Beine, Genitalien, Peritoneum, Gesäß, Lokale Infektionen, HSV, Gonokokken, Syphi- In absteigender Häufigkeit: Zervix-Ca, Vulva-Ca, Haut-
untere Bauchwand, Anus lis, weitere venerologische Infektionen, Pest tumor, Rektum- und Anal-Ca, Ovarial-Ca, Penis-Ca
Popliteal Unterschenkel Lokale Infekte

Die regionalen, von außen untersuchbaren LK sind in ▸ Tabelle 4.1 Störungen des Lymphabflusses
zusammengefasst. Eine Schädigung des Ductus thoracicus (durch Trauma oder Tu-
morinfiltration) kann zum Chylothorax, ein Verschluss oder eine
Ruptur der Cisterna chyli zu einem Chyloperitoneum führen. Dia­
gnostisch kann man beides durch Lymphangiografie darstellen.
Der Verschluss peripherer Lymphgefäße, z. B. durch Metastasen
oder Infektionen (v. a. Filarien), kann zu einem Lymphödem in der
betroffenen Extremität führen (▸ Abb. 4.4). Typisch ist das Lymph­
ödem des Arms nach chirurgischer Entfernung oder Radiatio der
LK in der Axilla bei Brustkrebs-OPs (6–40 %) oder des Beins nach
Leisten-LK-Entfernung, z. B. bei Melanom.
Es gibt jedoch eine Lymphangiogenese, die über VEGFR-3 gesteuert
wird. Möglicherweise regt Lymphdrainage dies an und führt so
nicht nur zur symptomatischen Therapie.

▸ Schwellungen der Lymphknoten lassen sich meist leicht


palpieren und können je nach Region auch Hinweise zur
Dignität liefern.
▸ Vor allem schmerzlose, derbe, supraklavikuläre LK-Schwel-
lungen weisen auf ein malignes Geschehen hin.
▸ Störungen des Lymphabflusses führen zu einem intersti­
Abb. 4.4:  Schweres
tiellen Ödem.
sekundäres Lymph­
ödem nach Lymphaden-
ektomie. [M180] ZUS A MME NFA SSUNG
10 5  Effektormechanismen des Immunsystems

Das Immunsystem nutzt eine Vielzahl von Mechanismen, um Pa- SAA


thogene, Fremdkörper und Gewebeschäden einzudämmen. Einige Das Serumamyloid A (SAA) ist das zweite wichtige APP. Es besteht
laufen innerhalb weniger Sekunden ab, andere dauern Wochen bis aus einer Familie von Apolipoproteinen, die sich an HDL anlagern.
Monate (▸ Kap. 29). Je nach Pathogen und bereits vorausgegange- Bei Entzündungsreaktionen können sie so den Cholesterinmetabo-
nen Reaktionen wird dann ein bestimmter Weg eingeschlagen. lismus verändern. Es beeinflusst auch Adhäsion und Chemotaxis
von Leukozyten. Allerdings kann sich SAA bei chronischen Ent-
zündungszuständen als Plaques ablagern und zu einer systemischen
Zytokine AA-Amyloidose führen.
Die wichtigsten systemischen Zytokine sind IL-6, IL-1β, TNFα und
IFNγ. Sie werden von aktivierten Makrophagen, Monozyten und
anderen Zellen freigesetzt und induzieren in der Leber die Synthese Das Komplementsystem
der Akute-Phase-Proteine (APP). Den größten Effekt hat IL-6. Je Das Komplementsystem ist ein phylogenetisch sehr altes Enzym-
nach Entzündungsreaktion dominieren andere Zytokine; dies er- system zur Zerstörung von Bakterien oder Parasiten. Es kann durch
klärt wohl, wieso bei viralen Infektionen weniger CRP gebildet wird drei Wege aktiviert werden, die alle das Ziel haben, möglichst viel
als bei bakteriellen (▸ Kap. 12 und ▸ Kap. 13). C3 an der Zielmembran zu aktivieren und damit den Membranan-
Die Zytokine wirken auf viele Gewebe und führen zu Fieber, endo- griffskomplex zu bilden. C3 wird wie alle Komplementproteine in
krinen Veränderungen, Anorexie, Somnolenz, Lethargie, „Fatigue“, C3a und C3b gespalten. C3a ist ein potentes Anaphylatoxin, C3b
Gewichtsverlust bis hin zur Kachexie und Entzündungsanämie führt zur Opsonisierung des Pathogens. Dann bildet sich entweder
(▸ Kap. 13). der Membranangriffskomplex oder C3b führt über Komplement­
rezeptoren zur Phagozytose.
Der klassische Weg ist der durch IgM- oder IgG-Antikörper ver-
Akute-Phase-Proteine mittelte. Nachdem sich der C1q-Teil des C1-Moleküls an den Fc-Teil
APP sind Proteine, deren Konzentration bei systemischen Entzün- des Antikörpers angelagert hat, aktiviert sich C1 selbst. Dadurch
dungszuständen um 25 % oder mehr erhöht oder reduziert werden. wird die Serinprotease C1 s aktiviert und spaltet C4 und C2. So wird
Es gibt also positive und negative APP (z. B. Albumin). Je nach APP die aus C4b2a bestehende C3-Konvertase erzeugt.
können die Konzentrationen um 50 % (Coeruloplasmin) oder um Ein ähnlicher Weg ist der Mannan- oder Lektin-Weg. Mannose
das 1000-Fache erhöht werden (CRP und SAA, s. u.). Neben Infekti- kommt praktisch nur auf Fremdorganismen vor und wird vom
onen führen auch Arthritis, Vaskulitis, Tumorerkrankungen, Frak- mannosebindenden Protein, einem APP, erkannt. Dieses spaltet da-
turen, Operationen und Verbrennungen zur Akut-Phase-Reaktion. nach C4 und C2. So wird die C3-Konvertase C4b2a erzeugt.
Die meisten APP wirken antiinflammatorisch, um die Reaktion lo- Der alternative Weg ist mehr als 600 Millionen Jahre alt und hat sich
kal begrenzt zu halten. So antagonisieren Alpha-1-Antitrypsin und vor dem erworbenen Immunsystem entwickelt. Er kommt ohne An-
Alpha-1-Antichymotrypsin proteolytische Enzyme. Einige Proteine tikörper aus. Da immer ein kleiner Teil des C3 aktiviert ist, kann es,
reduzieren auch den Effekt der produzierten reaktiven Sauerstoffra- zusammen mit dem Faktor B, nach Bindung an einen Fremdkörper
dikalarten (z. B. Haptoglobin, Hämopexin). Fibrinogen hilft, die durch Faktor D aktiviert werden. Faktor D spaltet B in Bb und Ba.
Blutgerinnung stabil zu halten. Es entsteht die C3-Konvertase des alternativen Wegs: C3bBb.
Diese Syntheseerhöhung wird durch die proinflammatorischen Zy- Nach Anlagerung der C3-Konvertase am Pathogen bildet sie viele
tokine gesteuert. IL-1 und IL-6 wirken hier unterschiedlich: Zur Moleküle C3b und C3a. Zusammen mit der C3-Konvertase (die ja
Freisetzung von CRP und SAA (Typ-1-APPs) werden IL-1 und IL-6 C4b2a ist) kann sich nach Bindung von C3b die C5-Konvertase,
benötigt, wohingegen Fibrinogen und Haptoglobin (Typ-2-APPs) C4b2a3b, bilden. Diese spaltet C5 in C5a (ein Anaphylatoxin) und
allein durch IL-1 erhöht werden und IL-6 lediglich zur maximalen C5b. C5b führt zur Bildung des Membranangriffskomplexes, der
Induktion brauchen. IL-6 hemmt einige der IL-1-Effekte (führt z. B. aus C5, C6, C7, C8 und C9 besteht. Er stellt ein Loch in der Mem­
zur Synthese von IL-1-Rezeptor-Antagonist) und umgekehrt. Dies bran des Pathogens dar; viele davon führen zu dessen Abtötung.
erklärt, warum Viren oft nur zu minimalen CRP-Erhöhungen füh-
ren, da diese sich ja meist in Epithelzellen vermehren, die dann
durch Motivsensoren IL-1 aktivieren. Dagegen verursachen Bakte- Phagozytose
rien über die Makrophagenaktivierung die IL-6-Freisetzung und Neutrophile Granulozyten können Pathogene über eine Vielzahl
damit die CRP-Synthese. von Mechanismen erkennen und dann abtöten (▸ Kap. 6). Auch
APZ wie Makrophagen nehmen Pathogene auf (▸ Kap. 11).

CRP
Das C-reaktive Protein (CRP) bindet an Phosphocholin, ein Lipid, Eosinophile Granulozyten
das auf Pathogenen und auf toten Zellen vorkommt. Dadurch kön- Eosinophile Granulozyten bekämpfen vor allem Parasiten wie Hel-
nen diese vom Komplement oder von Phagozyten erkannt werden. minthen und deren Larven. Dazu nutzen sie ihre basischen Granu-
CRP wird innerhalb weniger Stunden vermehrt von der Leber frei- la, die hauptsächlich das Major basic protein (MBP), das Eosinophil
gesetzt und kann so die Zeit bis zu einer effektiven Antikörperant- cationic protein (ECP), Eosinophilenperoxidase (EPO) und das Eo-
wort überbrücken. Laborchemisch hängt der CRP-Wert meist sinophil-derived neurotoxin (EDN) enthalten. MBP, EPO und ECP
1–2 Tage dem tatsächlichen Infektionsgeschehen nach. sind für einige Parasiten (Schistosomen) toxisch. ECP ist auch für
Die weiteren Funktionen des CRP sind sehr komplex; meist wirkt Myokardzellen toxisch. ECP und EDN sind außerdem neuroto-
es proinflammatorisch, vor allem im Gewebe, es kann jedoch auch xisch. Nach Aktivierung bilden Eosinophile auch TNFα und Eiko-
antiinflammatorisch wirken. sanoide.
Molekulare und zelluläre Mechanismen 11

Ein seltenerer Mechanismus ist die nonsekretorische Lyse. Hier löst


die T- oder NK-Zelle durch ihren Fas-Liganden bei der Zielzelle
Apoptose über den Fas-Rezeptor aus. Apoptose kann auch durch
Bindung eines TNFR-Liganden oder von TRAIL („TNF-related
apoptosis-inducing ligand“) an den TNF-ähnlichen Rezeptoren der
Zielzelle ausgelöst werden.
NK-Zellen können auch antikörpervermittelte Zytotoxizität auslö-
sen, und zwar falls an Zielzellen gebundene Antikörper vom
FcγRIII (CD16) der NK-Zellen erkannt werden. Bei diesem Prozess
werden auch Perforine und Granzyme eingesetzt.
Abb. 5.1:  Computermodell der T-Zell-Rezeptor-Interaktion mit einem Peptid-
MHC-Klasse-I-Komplex, basierend auf einer Kristallstruktur. Die Ketten des T-
Zell-Rezeptors sind gelb und orange, das Peptid rot, das MHC-Klasse-I-Molekül Fremdkörperreaktion
blau und das β2-Mikroglobulin grün dargestellt. [M550]
Wenn ein Pathogen oder Fremdkörper nicht entfernt werden kann,
wandeln sich bei längeren Entzündungsreaktionen (über Monate
bis Jahre) Makrophagen zu Epitheloidzellen um, die eine Kapsel um
den Herd bilden.
Zunächst bildet sich eine Makrophagenansammlung, die dann
durch T-Zell-Zytokine (vor allem TNFα) in verschiedene Granu-
lomtypen umgewandelt werden kann:
▸ Sarkoidose-Typ (mit Schaumann- und Asteroidkörper)
▸ Tuberkulose-Typ (mit Langhans-Riesenzellen und zentraler Ne-
krose)
▸ Fremdkörper-Typ
▸ Pseudotuberkulose-Typ (mit zentralen, nekrotischen neutrophi-
len Granulozyten)
▸ rheumatoider Typ (mit zentraler fibrinoider Nekrose und
Abb. 5.2:  Naiver (a) und aktivierter (b) Lymphozyt im TEM-Bild. Perforin- und Anitschkow- und Eulenaugenzellen), sog. Aschoff-Knötchen.
granzymgefüllte Granula sind erkennbar. [F325]
Da die TNFα-Wirkung entscheidend ist, können monoklonale An-
Die Differenzierung von Eosinophilen hängt von den T-Zell-Zyto- tikörper gegen TNFα die Granulombildung stören. Sie sind so bei
kinen IL-3, IL-5 und GM-CSF ab. Eine erhöhte Konzentration von der Sarkoidose effektiv, können jedoch zum Aufflammen einer Tu-
Eosinophilen findet sich auch bei allergischen Erkrankungen berkulose führen. Vor jeder Therapie mit TNFα-Antikörper muss
(Asthma, Rhinitis) und beim Churg-Strauss-Syndrom. also eine Tuberkulose ausgeschlossen werden!

Antikörper
Je nach Antikörper-Typ unterscheiden sich die Fc-Rezeptorbin-
dung auf den Phagozyten und die Fähigkeit, Komplement zu akti-
vieren (▸ Kap. 8).

Zytotoxizität
Aktivierte T-Zellen (fast immer CD8+) können pathogen infizierte ▸ Effektorproteine des angeborenen Immunsystems werden
Körperzellen mit ihrem T-Zell-Rezeptor erkennen und abtöten. Sie im Rahmen der Akute-Phase-Reaktion von der Leber ver-
erkennen Peptid-MHC-Komplexe (▸ Abb. 5.1).
mehrt gebildet (z. B. CRP).
Auch NK- und NK-T-Zellen können Zielzellen abtöten. Dabei be-
nutzen sie ähnliche Mechanismen und induzieren in den Zielzellen
▸ Das Komplementsystem kann Bakterien und Parasiten ab-
Apoptose. töten, auch ohne dass spezifische Antikörper vorhanden
Bei der sekretorischen Lyse werden aus Granula (▸ Abb. 5.2) Gran- sind.
zyme und Perforine freigesetzt. Perforine bilden ein Loch in der ▸ Phagozyten erkennen Pathogene vor allem durch gemein-
Membran der Zielzelle, über das dann Granzyme eindringen kön- same Motive und können sie aufnehmen oder abtöten.
nen. Granzyme sind Serinproteasen, die in der Zielzelle CPP-32 ▸ Die erworbene Immunantwort kann durch Antikörper die
spalten. Das dadurch aktivierte CPP-32 ist eine Caspase und akti-
Pathogene für eine Lyse oder Phagozytose markieren oder
viert eine Nuklease (caspaseaktivierte Desoxyribonuklease), die
mittels des Komplementsystems abtöten.
dann die zelluläre DNA fragmentiert. Die apoptotische Zelle zeigt
auf der Oberfläche Phosphatidylserin und wird mittels Scavenger- ▸ T- und NK-Zellen lösen in virusinfizierten Zellen Apoptose
rezeptor rasch von Phagozyten erkannt und aufgenommen. Die aus.
Apoptose löst so im Gegensatz zur Nekrose keine Entzündungs­
reaktion aus. ZUS A MME NFA SSUNG
12 6 Die angeborene Immunität

Im Gegensatz zur adaptiven Immunität, die sich entwickeln muss, Humorale angeborene Immunität
gibt es eine sog. angeborene Immunität. Wichtigster Unterschied Zahlreiche Proteine im Serum können Motive von Pathogenen er-
sind die Eigenschaften der Rezeptoren. Beim angeborenen Immun- kennen. Sie gehören fast alle zu den Akute-Phase-Proteinen und
system werden verbreitete Motive, beim adaptiven Immunsystem aktivieren das Komplementsystem (▸ Kap. 5).
pathogenspezifische Merkmale erkannt.
So können die Komponenten der angeborenen Immunität nur
quantitativ, z. B. im Rahmen einer Akute-Phase-Reaktion, vermehrt Phagozyten
gebildet werden. Sie können sich aber nicht den Pathogenen anpas-
sen und es gibt keine Gedächtnisfunktion. Toll-like receptors (TLR)
Die Zellen des Immunsystems bilden sich im Knochenmark, in der Die wichtigsten und phylogenetisch ältesten Rezeptoren, die ge-
Hämatopoese (▸ Abb. 6.1). Bei Infektionen kann innerhalb weniger meinsame Motive auf Pathogenen erkennen können, sind die TLR.
Stunden die Produktion von Granulozyten (Granulopoese) enorm ge- Sie finden sich v. a. auf Zellen des angeborenen Immunsystems, wie
steigert werden. Das hierzu benötigte GM-CSF wird von vielen Zellen, auf den professionellen APZ: B-Zellen, Makrophagen und DZ. Es
vor allem jedoch von Th1-CD4-T-Zellen und Makrophagen gebildet. gibt mindestens zehn verschiedene TLR, die verschiedene Motive
NK-Zellen zählen auch zum angeborenen Immunsystem, sie spie- (Pathogen-assoziierte molekulare Muster, PAMP) erkennen und
len eine wichtige Rolle bei zellulären Immunreaktionen und bei der meist zur Phagozytose und Aktivierung führen. Im Gegensatz zu
virushemmenden Interferonproduktion (▸ Kap. 9). Mastzellen den Rezeptoren des adaptiven Immunsystems führen die TLR ohne
(▸ Kap. 15) gehören ebenfalls zum angeborenen Immunsystem. Lernprozess zu einer Reaktion.
Epithelien können durch ihre Barrierefunktion vor Erregern schüt- Einige der TLR kommen als Heterodimere (TLR2/1 und TLR2/6)
zen und werden daher manchmal zum Immunsystem gerechnet. und als lösliche, inhibitorisch wirkende Faktoren (TLR2/1) vor.
Wichtig ist auch die natürliche Flora der Haut und Schleimhäute Die Erkennung bestimmter Motive lenkt durch die unterschiedli-
(z. B. Döderlein-Bakterien der Vagina), die einer Ansiedlung ge- che zelluläre Expression der TLR die Immunantwort bereits in eine
fährlicher Organismen entgegenwirkt. Richtung (▸ Tab. 6.1). So kommt doppelsträngige RNA (dsRNA)
fast nur bei Viren vor und die Aktivierung von Lymphozyten über
multipotente hämatopoetische Stammzelle
TLR3 führt zu einer frühen adaptiven Immunantwort. Dagegen
myeloide Progenitorzelle lymphoide Progenitorzelle kommen bestimmt Lipide und LPS nur in Bakterien vor und akti-
vieren über TLR1 und -2 bzw. -4 das angeborene Immunsystem.
Die Monozyten/Makrophagen führen u. a. zur GM-CSF-Freiset-
Proerythroblast Megakaryoblast Myeloblast Mono- Pro-B-Zelle
zung und damit zur Verstärkung der Granulopoese.
Knochenmark

blast Pro-T-Zelle
Pro-NK-Zelle
TLRs lösen einen direkten, unabhängigen Signalweg aus, wirken
basophiler
Erythroblast
Promegakaryozyt Promyelozyt Pro-
aber synergistisch mit dem Inflammasom, das vor allem zytoplas-
monozyt
matische Motive und Störungen erkennt (▸ Kap. 12). TLRs erken-
polychromatischer
Normoblast nen dagegen Motive im extrazellulären Raum und in Vesikeln.
neutrophiler eosinophiler basophiler
orthochromatischer Metamyelozyt
Normoblast Megakaryozyt
Granulozyten
Retikulozyt
Die wichtigsten Abwehrzellen gegen Bakterien und Pilze sind die
Blut

Erythrozyt Thrombozyt
neutrophiler eosinophiler basophiler Mono-
Granulozyt zyt
B-Lymphozyt
T-Lymphozyt
NK-Zelle
neutrophilen Granulozyten. Die eosinophilen Granulozyten
Erythropoese Thrombopoese Granulopoese Monopoese Lymphopoese (▸ Kap. 5) spielen eine wichtige Rolle in der Bekämpfung von Para-
CSF: Erythro-
poetin
Thrombo-
poetin
G-CSF GM-CSF
G-CSF siten. Basophile Granulozyten haben eine ähnliche Funktion
(▸ Kap. 15).
Abb. 6.1:  Die Phagozyten (Granulozyten, Makrophagen) entwickeln sich im
Knochenmark neben den Erythrozyten und Thrombozyten in der sog. Hämato-
Neutrophile Granulozyten phagozytieren Pathogene, die anschlie-
poese. [L141] ßend intrazellulär in der Vakuole abgebaut werden (▸ Abb. 6.2).

Tab. 6.1:  Erkennungsmotive und Verteilung der TLR.

TLR1 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 TLR10
Erkennungs- Triacyl-Lipo- Tri- und Diacyl-Lipo- dsRNA LPS, RSV-Fusions- Flagellin Diacyl-Lipo- ssRNA (z. B. von HIV, In- CpG-RNA ?
motiv peptide peptide, Porine von protein, Chlamydia, peptide fluenza), Imidazoquinolin
Neisseriae Hsp 60, ECM
Monozyten/ + + – + + + + + + +
Makropha-
gen
Myeloide DZ + + – + + – + + – –
Plasmazyto- – – – – – – + – + –
ide DZ
Mastzellen – + – + – + – + – –
B-Zellen – – + – – – + – + +
T-Zellen – – + – – – – – + Nur Treg
Molekulare und zelluläre Mechanismen 13

Abb. 6.3:  Im Lichtmik-


roskop erkennt man die
Dendriten der dendriti-
schen Zellen sowie die
Pinozytose (sehr raue
Zelloberfläche). [M550]
Abb. 6.2:  a) Granulozyten nehmen Bakterien durch Phagozytose in die Vakuole
auf, die dann mit den Granula (b) fusioniert wird. N: angeschnittener Nukleus; den, falls der TZR passt, von den DZ aktiviert. Neben der TZR-Bin-
SG: sek. Granula. [E671, E672]
dung sind noch viele andere Signale nötig, um die T-Zelle zu akti-
vieren (▸ Kap. 9). Diese kostimulatorischen Moleküle werden von
Verschiedene aggressive Moleküle, z. B. Wasserstoffperoxid, werden den DZ erst nach Aktivierung (z. B. durch Entzündungsreaktionen,
zur Oxidation produziert (reactive oxygen species, ROS) und zer- aktivierte T-Zellen oder über TLR) exprimiert. Dies ist also ein wei-
stören Proteine der Mikroorganismen. Granula fusionieren mit der terer Sicherheitsmechanismus, um Autoreaktivität zu vermeiden;
Vakuole und führen zu hohen bakteriziden Enzymkonzentratio- nicht aktivierte DZ induzieren sogar Toleranz.
nen. Neutrophile besitzen drei Granula-Typen: Man unterscheidet myeloische von lymphoiden (plasmazytoiden)
▸ Primäre (azurophile) Granula werden zuerst gebildet. Sie enthal- DZ. Myeloische DZ zeigen eine hohe Phagozytoseaktivität und po-
ten Enzyme, die bakterielle Proteine abbauen können (Lysozym, larisieren CD4-T-Zellen in Th1-Richtung, da sie große Mengen an
Cathepsin G, Elastase, Proteinase 3, Bactericidal/permeability-in- IL-12 freisetzen. Lymphoide DZ dagegen führen eher zu Th2-Ant-
creasing protein), Defensine (s. u.) sowie Myeloperoxidase (MPO). worten und produzieren vor allem α- und β-Interferone.
▸ Sekundäre (spezifische) Granula spielen bei der Membranerneu-
erung eine Rolle. Sie enthalten Laktoferrin und Transcobalamin II,
die Eisen, Kupfer und Vitamin B12 binden. Defensine und Epithelien
▸ Tertiäre Granula (Gelatinase) enthalten kein Laktoferrin und Epithelzellen haben nicht nur eine Barrierefunktion, sondern sie
sind wohl eine weitere Form der sek. Granula. synthetisieren fast alle auch eine Vielzahl von antimikrobiellen Pep-
tiden, sog. Defensine. Diese können v. a. Bakterien und Pilze, aber
auch Parasiten und Viren abtöten. Einige, wie das humane
Makrophagen und Monozyten β-Defensin-1 (hBD-1), werden immer produziert, andere über TLR
Monozyten differenzieren sich im Gewebe zu Makrophagen (Pa- oder das Inflammasom induziert.
thologen bezeichnen sie daher als „Histiozyten“), kommen aber Die Defensine können Poren bilden und kommen auch in Granulo-
auch in serösen Sekreten (z. B. Aszites) vor. Ähnlich den Granulo- zyten-Granula (daher auch „human neutrophil peptides“, HNP) und
zyten nehmen Makrophagen Pathogene auf, präsentieren jedoch Monozyten vor. Einige Defensine können Entzündungsreaktionen
Peptid-MHC-Klasse-II-Komplexe an CD4-T-Zellen. Sie sind pro- verstärken und über CCR6 die adaptive Immunantwort stimulieren.
fessionelle APZ. Die Interaktion ist auch notwendig zur Aktivie- Paneth-Körner-Zellen im Dünndarm bilden sog. Kryptine (HNP 5 und
rung des Makrophagen; ohne Aktivierung durch T-Zellen werden 6), die vor speziellen Bakterien schützen (Salmonellen und Listerien).
z. B. Mykobakterien in den Granula nicht zerstört.
Die Erkennung der Pathogene erfolgt über eine Vielzahl von mo­tiver­
kennenden Rezeptoren, z. B. TLR oder über den Mannose-Rezeptor. Fremdkörperreaktion
Aber auch Komplement- und Immunkomplexe werden erkannt. Können Pathogene oder Fremdkörper nicht entfernt werden,
kommt es zur Granulombildung. Dabei wandeln sich Makrophagen
durch T-Zell-Zytokine in sog. Epitheloidzellen um, die dann palisa-
Dendritische Zellen (DZ) denartig den Fremdkörper umschließen (▸ Kap. 5).
DZ (▸ Abb. 6.3) sind professionelle APZ und am effektivsten in der
Aktivierung von T-Zellen („Priming“). Sie finden sich in allen Ge-
weben, vor allem aber an Körperoberflächen (z. B. Langerhans-Zel-
len der Haut). ▸ Das angeborene Immunsystem erkennt Pathogene anhand
DZ nehmen Antigene u. a. durch Mikropinozytose auf und wan- von gemeinsamen Motiven.
dern dann mit der Lymphe in den regionären Lymphknoten. Dort ▸ Wichtigste Rezeptoren sind die TLR-Familie, Komplement-,
präsentieren sie Antigene als Peptid-MHC-Klasse-I und -II-Kom- Scavenger- und Mannose-Rezeptoren, mit deren Hilfe Phago-
plexe. T-Zellen „scannen“ die Komplexe kontinuierlich ab und wer- zyten Pathogene aufnehmen und aktiviert werden können.
Intrazelluläre Erreger werden eher vom Inflammasom erkannt.
▸ Die angeborene Immunantwort überbrückt die Zeit, bis das
erworbene Immunsystem effektivere Mechanismen ent­
wickelt hat.

ZUS A MME NFA SSUNG


14 7  ENTWICKLUNG DER LYMPHOZYTEN UND TOLERANZMECHANISMEN

Sowohl B- als auch T-Zellen durchlaufen Selektionsprozesse, bevor


sie als naive, reife Zellen zur Aktivierung durch Antigen bereit sind.
Man unterscheidet negative Selektion, bei der autoreaktive Zellen
entfernt werden, und positive Selektion, bei der Zellen mit fehlge- 1
bildeten Rezeptoren entfernt werden. Die Rezeptoren können ent-
weder auf Proteinebene fehlgefaltet sein oder bei T-Zellen z. B. gar
kein MHC-Molekül erkennen. So werden Zellen entfernt, die nicht
in der Lage sind, Antigen zu erkennen.
3
Aus der hämatopoetischen Stammzelle entsteht eine gemeinsame
lymphatische Vorläuferzelle, aus der sich T-, B- und NK-Zellen ent-
wickeln. Wichtige Enzyme der Rekombination der T- und B-Zell-
2
Rezeptoren sind RAG1 und RAG2, die an Recombination signal se-
quences der DNA binden und die Rekombination steuern.

T-Zell-Entwicklung Abb. 7.2:  Im Thymus eines Erwachsenen sind massive Fettanteile erkennbar.
Der T-Zell-Vorläufer verlässt das Knochenmark, die restliche Ent- 1: Fettgewebe, 2: Rinde, 3: Mark. [M375]
wicklung erfolgt im Thymus (▸ Kap. 3). Die T-Zell-Produktion ist

IL7R
bei Kindern scheinbar größer, sodass der Thymus beim Erwachse- c-Kit
nen teilweise verfettet (▸ Abb. 7.1 und ▸ Abb. 7.2). NK DN1
CD38
Die T-Zellen durchlaufen vier Stadien (▸ Abb. 7.3): doppelnegativ

Rag1,2
(DN), intermediär einzelpositiv (ISP), doppelpositiv (DP) und zu- CD34
DZ
letzt CD4- bzw. CD8-positiv (SP). Während des DN-Stadiums fin-
den die Rekombination der β-Kette und danach ein erster Teil der c-Kit
DN2
positiven Selektion, die sogenannte β-Selektion, statt. Die somati- 14d 8-10 CD127
sche Rekombination des TZR läuft ähnlich wie bei den B-Zell-Re- Zellteilungen CD34
zeptoren ab (s. u.). Dabei werden Zellen entfernt, die defekte
β-TZR-Ketten exprimieren. Die überlebenden Zellen teilen sich da- CD2 CD1a

FAS
nach stark und kommen ins ISP- und danach ins DP-Stadium. In CD5
DN3
diesen Stadien wird die α-Kette rekombiniert und exprimiert. Da- CD7

TCRδ
γδ

TCRβ

TCRγ
nach folgt der zweite Teil der positiven Selektion, um T-Zellen zu CD34
entfernen, die kein MHC-Molekül erkennen. β-Selektion
Nun sind nur noch T-Zellen übrig, die MHC-Moleküle erkennen CD2
können. Je nachdem, ob diese MHC-Klasse-I- oder -II-Moleküle 6-8 DN4 CD5
binden, werden die Zellen zu CD8- oder CD4-T-Zellen. In einem Zellteilungen CD7
letzten Schritt erfolgt dann die negative Selektion, es sterben also
autoreaktive Zellen. 3d
Ein Teil der T-Zellen verlässt das DN-Stadium und wird zu γδ-T- CD1a
CD2
Zellen. Diese sind wichtig für die Erkennung von CD1-Lipid-Kom- CD5
CD8 ISP
plexen v. a. bei der mukosalen Immunität. CD7
Die nun reifen, naiven T-Zellen verlassen den Thymus und können
über die HEV in die LK einwandern. Sie rezirkulieren durch die CD4
TCRα

CD1a
3d CD2 CD5
CD8 DP
+ und - CD7
Selektion
90%
12d
2 CD8 CD4
1
3 2
Abb. 7.3:  Schema der T-Lymphozyten-Entwicklung im Thymus. [M550]
3
1 LK, bis sie ein passendes Antigen in Form eines MHC-Peptid-
Komplexes gefunden haben und aktiviert werden.

2
B-Zell-Entwicklung
Die B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark (▸ Abb. 7.4). Das
Abb. 7.1:  Der Thymus eines Kindes ist kaum verfettet. 1: Rinde, 2: Mark, erste Stadium wird als „Pro-B-Zelle“ bezeichnet. Diese exprimieren
3: Stromabahnen. [M375] CD19 und CD34. Die Rekombination der Immunglobulin-Gene
Molekulare und zelluläre Mechanismen 15

CD34 V-Gene D-Gene J-Gene Konstante Region


CD19
CD10
Pro-B Zelle

CD22

Somatische Rekombination
CD19
Prä-B Zelle

CD22

CD19
Naive, reife CD10
B Zelle CD20
CD21
CD22 Abb. 7.4:  Schema der B-Lymphozyten-Entwicklung im
Knochenmark. [M550]

bzw. des B-Zell-Rezeptors läuft in den Prä-B-Zell-Stadien ab, die


durch Fehlen von CD34, jedoch Expression von CD20 und CD22
gekennzeichnet sind. Die B-Zellen werden danach negativ und po-
sitiv selektioniert. Dieses Stadium wird oft als „unreifes B-Zell-Sta-
dium“ bezeichnet. Die B-Zellen verlassen als reife, naive B-Zellen
das Knochenmark und zirkulieren zwischen den Primärfollikeln
der LK.
Bei der Rekombination werden per Zufall V-, D- und J-Gene ausge-
wählt und die dazwischenliegenden Sequenzen entfernt. Die Gene
liegen dann vor der konstanten Kette, der B-Zell-Rezeptor kann ex-
primiert und die Zelle selektioniert werden. Zuerst wird die schwe-
re Kette rekombiniert und bildet mit VpreB den Prä-B-Zell-Rezep-
tor. Falls die Rekombination zu einem sinnvollen Protein führt,
kommt es zu einem Signal über den Rezeptor und zur Rekombina-
tion der leichten Kette.
Abb. 7.5:  RAG 1-exprimierende Lymphozyten (↑) in der Niere eines Zebrafischs;
GL: Nierenglomerulus, RT: Nierentubulus. [F326]

NK-Zell-Entwicklung
Die NK-Zellen entwickeln sich aus einem NK/T-Zell-Vorläufer im
Knochenmark. Die unreifen Zwischenstufen produzieren IL-13 und
IL-15 und später wenig IFNγ. Reife NK-Zellen exprimieren dann
CD122, CD94 und „Mischungen“ von inhibitorischen Rezeptoren.
Sie stellen so eine heterogene Zellpopulation dar und es gibt auch
NK-Zellen mit T-Zell-Rezeptor (sog. NK/T-Zellen).

Exkurs: Lymphozyten in Fischen


Lymphatische Organe und die adaptive Immunantwort mit Lym-
phozyten haben sich evolutionär etwa zum Zeitpunkt des Kiefers
entwickelt. So besitzen die meisten Tiere mit Kiefer auch T- und  
B-Lymphozyten, die sich ganz ähnlich wie beim Menschen entwi-
ckeln. In Fischen (▸ Abb. 7.5) ist die zelluläre Immunantwort hoch
entwickelt und von großer Bedeutung. Das liegt v. a. an marinen  
Viren und Mykobakterien (s. Schwimmbadgranulom, ▸ Kap. 24),
denen die Fische ständig ausgesetzt sind.
▸ T-Zellen entwickeln sich im Thymus aus Vorläuferzellen des
Knochenmarks, B-Zellen entwickeln sich ganz im Knochen-
mark.
▸ Sie durchlaufen in diesem Prozess die positive und negati-
ve Selektion.
▸ Bei der positiven Selektion werden Zellen mit fehlgebilde-
ten Rezeptor, bei der negativen autoreaktive Zellen ent-
fernt.

ZUS A MME NFA SSUNG


16 8  Antikörperbildung

Antikörper Immunglobin- IgM IgG1 IgG2 IgG3 IgG4


Domäne Variable
Antikörper werden von aktivierten B-Zellen und Plasmazellen ge- Region

bildet und sind der Prototyp der Immunglobulinsuperfamilie. Sie Konstante


können an Pathogene binden und zur Phagozytose oder Komple- Region

mentaktivierung führen. Außerdem können sie z. B. Toxine und


„Hinge“-Region
Viren inaktivieren.
Es gibt verschiedene Typen von Antikörper mit unterschiedlichen
Eigenschaften. IgM ist das erste gegen ein Antigen gebildete Immun-
globulin und bindet meist suboptimal. Daher werden fünf Moleküle J-Kette
mittels der J-Kette verknüpft (Pentamer, ▸ Abb. 8.1 und ▸ Abb. 8.2), IgE IgD J-Kette

um die Bindung zu verbessern, eine sog. Aviditätssteigerung. IgA


Durch bessere Selektion und Affinitätsreifung kommt es zu einer (Serum)

stärkeren Bindung an das Antigen, sodass der Antikörper als Mo-


nomer vorliegt: IgG. Es gibt vier Subtypen (IgG1–4; ▸ Abb. 8.1), die IgA
(mukosal)
sich in ihren Fähigkeiten zur Komplementaktivierung und Fc-Re-
zeptorbindung unterscheiden (▸ Tab. 8.1). Abb. 8.1:  Antikörper-Subtypen. [M550]
Auf mukosalen Oberflächen findet man IgA, das v. a. von B-Zellen
an den Epithelien gebildet wird; es stellt meist die erste Immunab-
wehr gegen eindringende Pathogene dar. IgE bindet hochaffin und
irreversibel an den Fc-Rezeptor der Mastzellen und bildet so deren
antigenerkennenden Rezeptor.

T-Helferzellen
CD4-T-Zellen sind zentrale Kontrollelemente im Immunsystem.
Ohne CD4-T-Zell-Hilfe können meist nur schwache und temporär
begrenzte humorale und zytotoxische Immunantworten erzeugt
werden.
T-Helferzellen werden von DZ aktiviert (▸ Kap. 9) und entwickeln
sich je nach DZ und Zytokinmilieu entweder in einen Th1- oder in
einen Th2-Phänotyp. Th1-CD4-Zellen unterstützen die zelluläre
Immunität durch Produktion von IFNγ und TNFα. Im Gegensatz
dazu fördern Th2-Zellen durch IL-4-, IL-5-, IL-6- und IL-10-Syn-
Abb. 8.2:  IgM ist meist
these die humorale Immunantwort. Ein Klassenwechsel von B-Zel-
ein Pentamer (Ultra-
len von IgM zu IgG ist meist nur nach Interaktion mit Th2-Zellen struktur in der Raster-
möglich. elektronenmikrosko-
pie). [F327]

B-Zellen besteht neben dem Immunglobulin noch aus CD19 und CD21. Die
Aktivierung kann durch zwei Mechanismen erfolgen:
B-Zell-Aktivierung ▸ Ein repetitives Antigen, z. B. die Oberfläche eines Virus, kann
Naive, reife B-Zellen können im LK durch Kontakt mit Antigenen den BZR vernetzen und die B-Zellen ohne T-Zell-Hilfe aktivieren.
aktiviert werden. Dazu muss die membrangebundene Form des Die Vernetzung des BZR führt intrazellulär zur räumlichen Nähe
Antikörpers (B-Zell-Rezeptor, BZR) zum Antigen passen. Der BZR von immunotyrosinbasierten Aktivierungsmotiven (ITAM), die
sich durch ihre Tyrosinkinasen gegenseitig phosphorylieren. Nach

Tab. 8.1:  Charakteristika der Immunglobuline.

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA IgD IgE

Serum-Ig-Anteil 53 % 16 % 6 % 5 % 6 % 13 % 0,1 % 0,002 %


Serumkonzentration (mg/dl) 280–800 115–570 24–125 5,2–125 40–230 70–400 ≈4 ≈0,03
Halbwertszeit (Tage) 23 23 7–9 23 5 6 3 3
Komplementaktivierung +++ + +++ – +++ ++ – –
Plazentagängigkeit ++ (–) +++ + – – – –
Fc-Rezeptorbindung (Monozyten) ++ – ++ – ++ + – –
Fc-Rezeptorbindung (Mastzellen) – – – + – – – +++
Fc-Rezeptorbindung (Neutrophile) + + + – + + – –
Fc-Rezeptorbindung (Lymphozyten) + + + + + (+) + +
Molekulare und zelluläre Mechanismen 17

Bindung von Adapterproteinen wird das Signal zum Zellkern über- bindet, kommt es nur bei überschießenden humoralen Antworten
tragen und die Genexpression verändert. Dadurch werden ver- zu dieser Blockierung.
mehrt Antikörper in löslicher Form gebildet und die Proliferation
wird angeregt.
▸ Der zweite Weg ist abhängig von T-Zell-Hilfe. Nachdem Antigen Plasmazellen
an den BZR gebunden hat, wird dieser durch Endozytose internali- Aktivierte B-Zellen können sich zu Plasmazellen differenzieren und
siert und das Antigen in Endosomen zu Peptiden abgebaut. Diese die Menge an produzierten Antikörpern nimmt stark zu. Die Anti-
Peptide werden in MHC-Klasse-II-Komplexen an der B-Zell-Ober- körper der Plasmazellen sollen über Jahrzehnte bis lebenslang vor
fläche präsentiert. Erkennt eine CD4-T-Zelle solch ein Peptid als den Pathogenen schützen und sind eine wichtige Komponente der
fremd, kann sie die B-Zelle mittels kostimulatorischer Moleküle Gedächtnisbildung.
(z. B. CD40-CD40L-Interaktion) aktivieren. Plasmazellen produzieren im Knochenmark oder im Darm große
Mengen Antikörper und exprimieren CD138. Histologisch erkennt
man Plasmazellen an der typischen „Spiegelei“-Form mit hellem
Keimzentrumsreaktion Zytoplasma in Kernnähe, die den Golgi-Apparat darstellt. Elektro-
Die erste B-Zell-Aktivierung findet meist im LK statt. Die Prolifera- nenmikroskopisch fallen der typische Radspeichenkern und der
tion und das entstehende Begleitinfiltrat bilden einen primären enorm entwickelte Golgi-Apparat auf (▸ Abb. 8.3).
Lymphfollikel mit Keimzentrum. Histologisch erkennt man Zent-
roblasten (proliferierende B-Zellen) und Zentrozyten (unter Selek-
tion befindliche B-Zellen). Viele der Zentrozyten gehen aufgrund
unpassender Antikörper mittels Apoptose zugrunde, die gut pas- 4
senden Zellen werden wieder zu Zentroblasten und proliferieren
mit enormen Teilungsraten.

1
Klassenwechsel
B-Zellen exprimieren nach der ersten Aktivierung immer IgM- und *
IgD-Antikörper. Um andere Isotypen produzieren zu können, 2
durchlaufen sie je nach Zytokinmilieu den sog. Klassenwechsel. Die
meisten B-Zellen wechseln durch T-Zell-Hilfe, IL-4 und IL-6 zu
IgG1. Dazu wird die konstante Region des IgM genomisch entfernt
* *
und die Gene des IgG werden in Nähe zu den rekombinierten vari- 3
ablen Genen gebracht. IL-2 und IFNγ führen zu IgG2. Dagegen be-
kommen B-Zellen an den Epithelien starke TGFβ-, IL-10- und IL-5-
Signale und wechseln dadurch bevorzugt zu IgA. Abb. 8.3:  Plasmazelle. Typischer Radspeichenkern 1 mit Nukleolus (▴), * Golgi-
Apparat, 2: Zytozentrum mit Zentriole, 3: raues ER, 4: Mitochondrien. [M375]

Affinitätsreifung
Antigene werden über Jahrzehnte von follikulären dendritischen
Zellen (FDZ) im LK präsentiert. Diese Präsentation ermöglicht be-
reits aktivierten B-Zellen, ihre Antikörper zu verbessern. In einem
Prozess, der als „Affinitätsreifung“ bezeichnet wird, kommt es in
den Antikörpergenen, vor allem in den Antigenbindungsstellen
(CDR), zu Mutationen. Durch die Interaktion mit den Antigenen
an den FDZ werden B-Zellen selektioniert, die dadurch bessere An- ▸ Antikörper sind wichtige Effektormoleküle der erworbenen
tikörper bilden können. „Besser“ bedeutet eine stärkere Bindung Immunantwort und werden von aktivierten B-Zellen und
und höhere Spezifität. Dieser Prozess ist mitverantwortlich für die
von Plasmazellen gebildet.
bei erneuter Antigenexposition schneller und effektiver einsetzende
Immunantwort.
▸ Die variable Region, die an das Antigen bindet, bleibt bis
auf Mutationen (Affinitätsreifung) konstant, die konstante
Region (Fc-Teil) kann aber durch Klassenwechsel geändert
Feedback-Hemmung werden.
Bindet nicht nur ein Antigen, sondern ein Immunkomplex an den ▸ Zuerst wird IgM gebildet, das durch Affinitätsreifung weiter-
BZR, dann kann der Antikörper des Immunkomplexes zur Inakti- entwickelt werden kann. Später wird dann der IgG-Isotyp
vierung der B-Zelle führen. Dies geschieht, indem der Antikörper
gebildet.
den Fc-Rezeptor (CD32) in die Nähe des BZR bringt und so intra-
zellulär mittels immunotyrosinbasierter Inhibitionsmotive (ITIM)
▸ Weitere Subtypen haben unterschiedliche Funktionen: IgA
die Signalübertragung des BZR blockiert. Auf diese Weise kann findet sich an mukosalen Oberflächen und in der Mutter-
verhindert werden, dass unsinnig viele B-Zellen in späten Phasen milch, IgE bindet an Mastzellrezeptoren.
der Immunantwort aktiviert werden. Da CD32 niedrigaffin an IgG
ZUS A MME NFA SSUNG
18 9 Zelluläre Immunreaktionen

Zelluläre Immunreaktionen führen zu humoralen und zytotoxi- (sog. High-zone-Toleranz) führt zur Apoptose der T-Zellen (activa-
schen Reaktionen; Letztere dienen vor allem der Immunabwehr ge- tion-induced cell death, AICD).
gen Viren und intrazelluläre Bakterien. CD4-T-Zellen steuern diese
Polarisierung entweder in die zytotoxische oder in die humorale
Richtung (▸ Abb. 9.1). Da CD4 an MHC-Klasse-II-Moleküle bindet Th1 vs. Th2
und CD8 an solche der Klasse I, können die Zellen nur die entspre- Je nach Zytokinmilieu und aktivierenden DZ können sich CD4-
chenden Peptid-MHC-Komplexe erkennen. Zellen (undifferenziert als „Th0“ bezeichnet) entweder in Th1- oder
in Th2-Richtung differenzieren. Die Th0-Zellen gelangen durch
CCR7 und CD62L in die LK, wo die Polarisierung stattfindet. TGFβ
CD4-Zellen hemmt diese Differenzierung in peripheren Geweben. Der Prozess
CD4-T-Zellen (T-Helferzellen) rezirkulieren durch die lymphati- wird durch unterschiedliche Transkriptionsfaktoren (GATA-3 bei
schen Organe, bis sie einen passenden Peptid-MHC-Klasse-II- Th0, Stat-4 bei Th1, Stat-6 bei Th2) vermittelt, die die Genexpressi-
Komplex erkennen und aktiviert werden. Sie haben dann meist kei- on in den Th0-Zellen ändern. Die Th1-Zellen blockieren die Th2-
ne direkte Funktion in der Bekämpfung von Pathogenen, sondern Entwicklung und umgekehrt.
dirigieren die anderen Zellen des Immunsystems. Th1-Zellen produzieren große Mengen an IFNγ, IL-2 und TNF-β.
Sie unterstützen die Entwicklung von zytotoxischen T-Zellen sowie
das Abtöten von intrazellulären Bakterien in Makrophagen. Die
Aktivierung Chemokinrezeptoren CCR1, CCR5 und CXCR3 leiten die Zellen in
Naive T-Zellen werden am effektivsten durch DZ aktiviert. Andere periphere Gewebe.
APZ (Makrophagen und B-Zellen) können dies aber in begrenzte- Th2-Zellen synthetisieren IL-4, IL-5, IL-6 und IL-10 und fördern
rem Maße auch. Das wichtigste Signal ist die Erkennung des Anti- die B-Zell-Aktivierung und -Differenzierung. Die Expression von
gens in Form von Peptid-MHC-Klasse-II-Komplexen durch den CCR3 und CCR4 ist für die Migration zu den Keimzentren not-
TZR. Das Peptid hat 13 oder mehr Aminosäuren und wird im Klas- wendig, wo B-Zellen warten.
se-II-Molekül zwischen zwei α-Helices gebunden.
Neben dem Signal des TZR ist ein weiteres Signal über kostimulatori-
sche Moleküle an CD28 notwendig. Ohne dieses Signal wird die T- CD8-Zellen
Zelle anerg (inaktiviert, sog. Low-zone-Toleranz). CD28 bindet an CD8-Zellen sind zytotoxische T-Zellen, die virusinfizierte Zellen
CD80 oder CD86 der professionellen APZ. Weitere Signale sind hilf- erkennen und abtöten können. Sie erkennen Peptid-MHC-Klasse-
reich. Vor allem Zytokine (IL-7 und IL-12) und andere Rezeptorinter- I-Komplexe, die auf fast allen Körperzellen präsentiert werden, und
aktionen (z. B. mit Integrinen) stabilisieren die T-Zell-Aktivierung. werden ähnlich wie CD4-Zellen durch DZ aktiviert. Es gibt zwei
Nach Aktivierung beginnen die T-Zellen mit einer massiven, IL-2-ab- wesentliche Mechanismen zur Abtötung der Zielzellen (▸ Kap. 5):
hängigen Proliferation. Nach etwa 7 Tagen ist das Maximum dieser ▸ Die CD8-Zellen bilden nach Aktivierung Granula mit Granzy-
klonalen Expansion erreicht, die Zellen sind im ganzen Körper verteilt. men und Perforinen. Die Ausschüttung der Granula führt zu Lö-
Gegenregulationen, z. B. die Expression von CTLA-4 (CD152), be- chern in der Membran der Zielzelle (durch Perforin), durch die
grenzen die Expansion. Ein Teil der Zellen wird zu Gedächtniszel- Granzyme eindringen und Apoptose auslösen können.
len, während der Großteil abstirbt. Eine überstarke Aktivierung ▸ Der zweite Mechanismus kann über Fas-FasL-Interaktion mit
der Zielzelle Apoptose über intrazelluläre Kaskaden auslösen.

Gedächtnisbildung
Charakteristikum der Gedächtnisfunktion ist eine schnellere und
Th0 effektivere Immunantwort bei erneuter Konfrontation mit dem Pa-
Myeloische DZ Plasmazytoide DZ
NK thogen. Die bereits von der vorherigen Infektion vermehrt vorhan-
GATA-3
IFN α/β denen T- und B-Zell-Klone können schneller expandieren. Die
IL-12
IL-18 OX40L CD4-Zellen sind durch die Differenzierung bereits in eine Richtung
Th1 IL-4
Th2 geprägt, sodass die passenden Zytokine und Funktionen rascher
STAT-4 STAT-6 einsetzen.
Effektiver wird die T-Zell-Antwort vor allem durch die zunehmen-
IL-2 IL-4
IFNγ IL-5 de klonale Selektion von hochaffinen, also besser bindenden T-Zel-
TNFβ IL-6 len mit entsprechend hochaffinen TZR. Bei chronisch reaktivieren-
NK IL-10
den Infektionen, z. B. CMV, kommt es zu beinahe monoklonalen
T-Zell-Repertoires, die höchstaffine TZR besitzen.
CD8 Effektor-T-Zellen exprimieren meist CD45RA, die Gedächtniszel-
len eine andere Splicevariante: CD45RO. Gedächtniszellen rezirku-
lieren auch durch die LK. Man kann je nach Chemokinrezeptor
Makrophagen B-Zellen zwei Typen unterscheiden: längerlebige zentrale (CCR7+) und
Abb. 9.1:  CD4-T-Zell-Differenzierung. [M550] kurzlebige periphere (CCR5+) Gedächtniszellen.
Molekulare und zelluläre Mechanismen 19

NK-Zellen
NK-Zellen stellen sicher, dass alle Körperzellen außerhalb des ZNS
MHC-Moleküle besitzen. Durch deren Suppression könnten Viren
der zytotoxischen Immunantwort entgehen. Einige Viren (z. B.
CMV) supprimieren MHC-Moleküle und produzieren eigene,
MHC-ähnliche Proteine, welche die NK-Zellen täuschen können.
NK-Zellen töten praktisch alle Zellen, falls sie nicht durch inhibito-
rische Rezeptoren, die an MHC-Komplexe binden, inaktiviert wer-
den. Es gibt eine Vielzahl von inhibitorischen NK-Zell-Rezeptoren
(killer inhibitory receptors, KIR), die heterogen auf den NK-Zellen
exprimiert werden. So gibt es viele Untergruppen mit unterschied-
lichen Mischungen der KIR. Anderseits gibt es auch aktivierende
Rezeptoren, die zur Apoptose der Zielzellen führen können.
Die Zytotoxizität erfolgt ähnlich wie bei den CD8-Zellen über Fas
oder Granzyme. Ein dritter Mechanismus ist die antikörperabhän-
gige Zytotoxizität, bei der Zielzellen, die mit Antikörpern markiert
sind, über Fc-Rezeptoren erkannt und mittels Granzymen lysiert
werden. NK-Zellen sind außerdem eine wichtige Zytokinquelle, vor
allem von IFNγ.
Es gibt auch sog. NK-T-Zellen mit TZR, die Lipid-CD1d-Komplexe
erkennen und IL-4, IL-12 und IFNγ sezernieren.

γδ-T-Zellen
Der T-Zell-Rezeptor der meisten T-Zellen besteht aus der α- und
der β-Kette. Vor allem bei der mukosalen Immunität spielen jedoch
γδ-T-Zellen eine große Rolle. Diese erkennen fremde Lipide auf Abb. 9.2:  Listerien.
Zielzellen, meist Isopentenylpyrophosphat, oder andere Lipide, die a) Chronische Infektion der Lunge mit chronischen Entzündungszellen (*), Alve-
olardestruktion (Pfeilköpfe) und Fibrose (Pfeile). [E554]
mittels CD1c präsentiert werden können. Lipide können auch von
b) Gramfärbung zeigt Stäbchenbakterien mit listerientypischen V- und Y-For-
unkonventionellen αβ-T-Zellen erkannt werden, die dann oft CD4- men. [E673]
und CD8-doppelnegativ (erkennen Lipid-CD1d-Komplexe) oder c) Akute Vilitis durch Listerien mit massiver Neutrophileninfiltration. [E552]
doppelpositiv (erkennen Lipid-CD1a-, -b- oder -c-Komplexe) sind.
Die Bakterien werden rasch von Makrophagen aufgenommen; ähn-
lich wie bei der Tuberkulose sind zur Zerstörung der Bakterien je-
Exkurs: Listerien doch Th1-Zellen nötig. Fehlen CD4-Zellen oder funktionieren sie
Listeria monocytogenes ist ein intrazelluläres Bakterium, das nur nicht korrekt, kommt es zu einer Bakteriämie mit Absiedlungsher-
bei Immunsupprimierten und Schwangeren zu symptomatischen den. Bei Schwangeren können Listerien den Fetus infizieren, da das
Infektionen führt. Die Infektion erfolgt mit kontaminierter Nah- Immunsystem vor allem in der fetoplazentaren Einheit supprimiert
rung; die Listerien durchbrechen die Darmschleimhaut und führen ist (um Alloreaktionen gegen paternale Antigene zu verhindern;
zu einer systemischen Besiedelung. ▸ Abb. 9.2).

▸ Zelluläre Immunreaktionen werden von T- und NK-Zellen


durchgeführt.
▸ NK-Zellen können Zielzellen abtöten, die kein MHC-Molekül
exprimieren, und produzieren große Mengen Interferon.
▸ CD4-T-Zellen können sich in Th1- und Th2-Phänotyp diffe-
renzieren.
▸ Th1-Zellen stimulieren die Bildung zytotoxischer CD8-T-Zel-
len und aktivieren Makrophagen. Th2-Zellen stimulieren
B-Zellen (T-Zell-Hilfe).

ZUS A MME NFA SSUNG


20 10 Zytokine, Chemokine und Interferone

Signalmoleküle koordinieren das Immunsystem und steuern lokale Interleukine


Reaktionen (▸ Tab. 10.1). Man unterscheidet Interleukine (Signal-
moleküle und Wachstumsfaktoren für Immunzellen), Chemokine Proentzündliche Faktoren
(Steuerung der Migration) und Interferone (v. a. antivirale Wir- Bei lokalen Entzündungsreaktionen produzieren v. a. Makrophagen
kung). IL-1, IL-6 und TNFα. Diese führen zur Aktivierung von Endothel-
zellen und Lymphozyten sowie zu systemischen Reaktionen wie
Fieber, Kachexie, Hypotonie und Akute-Phase-Reaktion. Gedächt-
Tab. 10.1:  Übersicht über wichtige Zytokine.

Faktor Produktionsort Zielzellen Funktion

GM-CSF CD4-Zellen Hämatopoetische Progenitorzellen Proliferation und Differenzierung zu Monozyten und DZ


IL-1a Monozyten, Makrophagen, B-Zellen, DZ, NK- Makrophagen Aktivierung
IL-1b Zellen, Fibroblasten
B-Zellen Reifung und Proliferation
NK- und T-Zellen Aktivierung
Verschiedene Zellen (v. a. Hepatozyten und Entzündung, Akute-Phase-Reaktion, Fieber, Katabolie, Hypo­
Osteoklasten) tonie
IL-2 T-Zellen Aktivierte T- und B-Zellen, NK-Zellen, Mono- Proliferation und Aktivierung
zyten, Makrophagen, Oligodendrozyten
IL-3 CD4-Zellen, Mastzellen, Eosinophile Stammzellen Proliferation und Differenzierung
B-Zellen, Monozyten Reifung und Proliferation
IL-4 Th2-Zellen, Mastzellen, Knochenmarkstroma Aktivierte B-Zellen Proliferation und Differenzierung
Makrophagen Aktivierung
T-Zellen Proliferation
IL-5 Th2-Zellen, Mastzellen, Eosinophile Eosinophile Differenzierung
IL-6 T- und B-Zellen, Plasmazellen, Makrophagen, Aktivierte B- und T-Zellen Wachstum und Differenzierung
Knochenmarkstroma, Fibroblasten
Plasmazellen Antikörperproduktion
Stammzellen Differenzierung
Hepatozyten Akute-Phase-Reaktion
IL-7 Knochenmarkstroma, Thymusstroma, Milzzellen B- und T-Zellen Proliferation und Differenzierung von Progenitorzellen
IL-8 Makrophagen, Endothelzellen Neutrophile und T-Zellen Chemotaxis
IL-10 Th0- und Th2-Zellen, CD8-Zellen, Monozyten, Makrophagen Aktivierung
Makrophagen, DZ
B-Zellen, Mastzellen Aktivierung und Proliferation
IL-12 Makrophagen, B-Zellen, DZ Th1-Zellen Aktivierung und Differenzierung
NK und T-Zellen Aktivierung von IFNγ-Sekretion
IFNα Leukozyten Fast alle Körperzellen Induktion von Virusresistenz, Inhibition von Proliferation,
MHC-Expressions-Regulation
IFNβ Fibroblasten und Epithelzellen Fast alle Körperzellen Wie IFNα
IFNγ T- und NK-Zellen B- und T-Zellen, Makrophagen und NK-Zellen Aktivierung, Proliferation und Differenzierung
Th2-Zellen Suppression
Verschiedene Zellen Induktion von Virusresistenz und MHC-Expression
MIP-1a Makrophagen Monozyten, T-Zellen Chemotaxis
MIP-1b Lymphozyten Monozyten, T-Zellen Chemotaxis
TGFβ T-Zellen, Monozyten Monozyten, Makrophagen Chemotaxis
Aktivierte Makrophagen IL-1-Synthese
Aktivierte B-Zellen IgA-Synthese
Verschiedene Zellen Proliferation
TNFα Makrophagen, Mastzellen, NK-Zellen Makrophagen CAM und Zytokinexpression
Tumorzellen Apoptose
TNFβ Th1- und CD8-Zellen Phagozyten Phagozytose, NO-Produktion
Tumorzellen Apoptose
Molekulare und zelluläre Mechanismen 21

nis-CD4-T-Zellen bilden IL-17, das ähnlich wie TNFα proinflam­ Chemokin


matorisch auf Fibroblasten und Stromazellen wirkt. Zytokin

T-Zell-Wachstumsfaktoren
Nach Aktivierung sind T-Zellen von IL-2 abhängig, in geringerem
Umfang auch von IL-4. IL-2 wird auch durch Aktivierung von  
T-Zellen gebildet, dies ist also ein autokriner Regelkreis. IL-15 hat
ähnliche Effekte, wird aber in vielen Geweben gebildet. IL-21 wirkt Abb. 10.1:  Lokale Entzündungsreaktionen führen zur Freisetzung von Zytoki-
auch IL-2-ähnlich. nen, die dann Endothelzellen zur Chemokinproduktion anregen. Die produzier-
ten Chemokine bilden an der Gefäßwand u. a. durch Bindung an Heparansulfat
IL-7 ist für die Lymphozytenentwicklung und für die Aktivierung
einen Gradienten; Lymphozyten können den Ort der höchsten Konzentration
naiver T-Zellen notwendig. GM-CSF und wohl auch IL-16 wirken finden und dort das Gefäßsystem verlassen (Diapedese). [M550]
antiapoptotisch auf aktivierte T-Zellen.

Alle Chemokine haben Disulfidbrücken und oft zwei benachbarte


Wachstumsfaktoren für Vorläuferzellen im Cysteine. Je nachdem, wie viele andere Aminosäuren (AS) sich zwi-
Knochenmark schen diesen beiden konservierten Cysteinen befinden, werden die
IL-3 wird von T-Zellen, Mastzellen und Eosinophilen gebildet und Chemokine in Gruppen eingeteilt: CC-Chemokine (keine AS da-
fördert die Reifung von allen Knochenmarkzellen. IL-6 hat ähnli- zwischen), CXC (eine AS dazwischen), CX3C (drei AS dazwischen)
che Effekte. IL-5 wird von Th2-Zellen gebildet und fördert im Kno- und XC-Chemokine (nur ein Cystein). Die einzelnen Chemokine
chenmark die Differenzierung von Eosinophilen. IL-9 fördert dage- werden durchnummeriert und als Liganden des Rezeptors bezeich-
gen die Bildung von Basophilen. IL-11 wird lokal im Knochenmark net, also z. B. CCL2.
von Stromazellen gebildet und fördert die Hämatopoese.

Entzündungschemokine
Th1-Zytokine Bei Entzündungsreaktionen wird IL-8 durch aktivierte Makropha-
IL-12 wird von DZ, Makrophagen und in geringen Mengen von   gen sezerniert und lockt Neutrophile, Basophile und T-Zellen an.
B-Zellen gebildet und stimuliert die Differenzierung von CD4-T- Es wirkt aber auch aktivierend und degranulierend auf die Neutro-
Zellen in Th1-Richtung. Es regt wie auch IL-18 und IL-23 die IFNγ- philen. MCP-1 wirkt ähnlich, jedoch auf Monozyten und Basophile,
Produktion von T- und NK-Zellen an. IL-27 stimuliert die IL-12- und fördert die Histaminfreisetzung von Basophilen.
Rezeptor-Expression und wird von Makrophagen und DZ gebildet. Komplementbestandteile, v. a. C5a, wirken chemotaktisch und akti-
vierend auf Granulozyten.

Th2- und B-Zell-Zytokine


Zytokine, die von Th2-Zellen gebildet werden, sind v. a. IL-3, IL-4, Lymphozytenchemotaxis
IL-5, IL-6 und IL-10. Sie stimulieren u. a. B-Zellen. IL-25 ruft auch Lymphozyten können unterschiedliche Gewebe durch Expression
eine Th2-Reaktion hervor, wird aber im Knochenmarkstroma ge- bestimmter Chemokinrezeptoren erreichen (▸ Abb. 10.1). Stamm-
bildet. zellen bleiben im Knochenmark durch Expression von CXCR4, da
IL-10 kann sowohl inhibitorisch als auch aktivierend auf B-Zellen das Knochenmarkstroma CXCL12 (SDF-1) bildet. Lymphozytenvor-
wirken. Es wird von vielen Zellen, jedoch nicht von Th1-Zellen ge- läufer erreichen den Thymus durch Expression von CCR9 entlang
bildet und blockiert die Th1-Zell-Entwicklung. dem CCL25-Gradienten. Aktivierte Lymphozyten produzieren an-
IL-13 und IL-14 induzieren Proliferation von aktivierten B-Zellen dere Integrine und gelangen mit demselben Mechanismus in den
IL-14 hemmt aber die Immunglobulinsynthese. IL-13 stimuliert die Dünndarm.
Differenzierung von B-Zellen und den Klassenwechsel zu IgE. Naive Lymphozyten gelangen durch Expression von CCR7, der
CCL21 (SLC) und CCL19 bindet, in Thymus und Lymphknoten.
Auch zentrale Gedächtniszellen benutzen diesen Mechanismus, um
Chemokine in den LK zu rezirkulieren.
Bisher wurden im Menschen mehr als 50 verschiedene Chemokine Durch Expression von CCR10 und dem CCL28-Gradienten können
beschrieben, die nicht nur die Migration von Leukozyten regeln, aktivierte T-Zellen in den Dickdarm gelangen. Expression von
sondern auch aktivieren oder blockieren können. CCR10 und Nutzung des CCL27-Gradienten führen die Zellen in
die Haut.
22 10 Zytokine, Chemokine und Interferone

Interferone 650
Die Hauptfunktion der Interferone ist, in Körperzellen eine Virus- 600
resistenz zu fördern. 550
IFNα und -β hemmen die Zellteilung und erhöhen die Expression 500
von Peptid-MHC-Klasse-I-Komplexen. IFNα ist eine Proteingrup- 450
pe von 24 Genen, die von Lymphozyten und Makrophagen gebildet

Cortisol (nmol/L)
400
wird. IFNβ dagegen wird von Fibroblasten und Epithelzellen pro-
350
duziert.
300
IFNγ wird von CD8-, CD4-Th1- und v. a. NK-Zellen gebildet. Es
250
führt zur Aktivierung von B- und T-Zellen, Makrophagen, NK-Zel-
200
len und Differenzierung von T-Zellen in Th1-Richtung. Es wirkt auf
150
viele Körperzellen und verbessert die Antigenpräsentation.
100

50

Exkurs: zirkadiane Rhythmik 0

08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00
Die Körpertemperatur und auch Fieber sind meist morgens etwa
Uhrzeit
ein Grad niedriger als abends, was sich mit der zirkadianen Rhyth-
mik der Zytokinfreisetzung erklären lässt. So beträgt morgens der Abb. 10.2:  24-h-Profil der Plasmakortisolspiegel. Bei Personen mit langer
Kortisolspiegel das Fünffache vom Abendwert, abends ist dagegen Schlafdauer (helle Kreise) sind die Konzentrationen im Vergleich zu solchen mit
der TNFα-Spiegel höher (▸ Abb. 10.2). TNFα wirkt neben IL-6 und geringer Schlafdauer (dunkle Quadrate) erniedrigt. [E674]
IL-1 pyrogen in der Temperaturkontrollregion, der Area preoptica
des Hypothalamus (▸ Kap. 13).

▸ Zytokine sind Signalmoleküle, mit denen sich die Zellen


der Immunantwort koordinieren.
▸ Interleukine sind Faktoren, die zwischen Lymphozyten wir-
ken und meist Wachstums-, Aktivierungs- oder supprimie-
rende Faktoren darstellen.
▸ Chemokine steuern die Migration der Zellen.
▸ Interferone wirken auf fast alle Körperzellen (v. a. antiviral).

ZUS A MME NFA SSUNG


11 DER HISTOKOMPATIBILITÄTSKOMPLEX UND DIE 23
ANTIGENPRÄSENTATION
Antigenpräsentation ▸ Ein weiterer Weg ist die Mikro- und Makropinozytose, über die
APZ präsentieren Peptide als Peptid-MHC-Komplexe. Die CD4- entsprechend kleine und größere Mengen Flüssigkeit mit Antigen
Zellen können auf B-Zellen, Makrophagen und DZ Peptid-MHC- recht unspezifisch aufgenommen werden.
Klasse-II-Komplexe erkennen und diese aktivieren. CD8-Zellen ▸ Die Aufnahme über Komplementrezeptoren oder, falls bereits
erkennen Peptid-MHC-Klasse-I-Komplexe und induzieren eine Antikörper vorhanden sind, über Fc-Rezeptoren ist ein dritter Weg.
Apoptose der Zielzelle. Bei B-Zellen erfolgt die Aufnahme vor allem durch den BZR, bei
Makrophagen auch durch Scavenger-Rezeptoren (Straßenkehrer).

Intrazelluläre Antigene Nach Aufnahme des Antigens durch Endozytose befindet es sich
Intrazelluläre Proteine werden von fast allen Körperzellen in Form im frühen Endosom, das zunehmend angesäuert wird. Durch Ab-
von Peptid-MHC-Klasse-I-Komplexen an CD8-T-Zellen präsen- fall des pH-Werts und Aktivität von Cystein-Proteasen (Kathepsi-
tiert. Da dieser Prozess bereits während der T-Zell-Entwicklung im ne) werden die Proteine innerhalb weniger Stunden in Peptide ge-
Thymus stattfindet, werden körpereigene Proteine toleriert. Bei ei- spalten. Die Endosomen fusionieren dann mit Vesikeln, in denen
ner Virusinfektion präsentiert die Zelle neue, virale Peptide und MHC-Klasse-II-Moleküle enthalten sind. Calnexin hält die einzel-
kann von virusspezifischen T-Zellen abgetötet werden. nen MHC-Komplex-Ketten (α, β und „class-II-associated invariant
Zum Abbau bestimmte Proteine werden mit Ubiquitin markiert chain peptide“ [CLIP]) so lange zurück, bis die Komplexe im ER
und dann von einem speziellen Proteasenkomplex, dem Proteasom, fertig zusammengesetzt sind; erst dann kommen sie in Vesikel.
in kleine Peptide gespalten. Das Proteasom gibt es in zwei Varian- Nach Fusion geschieht die Antigenbeladung im „MHC-class II com-
ten: dem normalen und dem sog. Immunproteasom. Das Immun- partment“. Die Klasse-II-Moleküle enthalten das CLIP, um eine vor-
proteasom wird in APZ und IFNγ-stimulierten normalen Zellen zeitige Beladung mit ER-Peptiden zu verhindern. Das CLIP wird
gebildet. Es führt zu anderen Peptiden als das Standardproteasom. dann mithilfe von HLA-DM gegen die endosomalen Antigenpeptide
Ein Teil der gebildeten Peptide, vor allem diejenigen mit einer Län- ausgetauscht. Der fertige Antigenpeptid-MHC-Klasse-II-Komplex
ge von 8–10 Aminosäuren, werden mittels des „transporter associa- wird über den Golgi-Apparat an die Zelloberfläche transportiert.
ted with antigen processing“ in das endoplasmatische Retikulum Die präsentierten Peptide können 12–24 Aminosäuren lang sein
(ER) eingeschleust. Im ER befinden sich die leeren MHC-Klasse-I- und haben meist vier Ankeraminosäuren. Im Gegensatz zu MHC-
Moleküle. Diese werden mit den Peptiden beladen und binden Klasse-I-Komplexen können die Peptide aus der Bindungsstelle  
dann β2M (β2-Mikroglobulin). Danach werden komplette Peptid- hinausragen; so ist die Bindung längerer Peptide möglich.
MHC-Komplexe durch Exozytose über den Golgi-Apparat an die
Zelloberfläche transportiert.
Für die Bindung an das MHC-Klasse-I-Molekül müssen die Peptide Dendritische Zellen
sogenannte Ankeraminosäuren besitzen. Diese sind je nach HLA- DZ können extrazelluläre Antigene sowohl über MHC-Klasse-I- als
Allel unterschiedlich und befinden sich an den Positionen 2 und 9 auch über MHC-Klasse-II-Komplexe präsentieren. Dies ist notwen-
des Peptids (▸ Tab. 11.1). dig, da DZ im LK sowohl naive CD8- als auch CD4-Zellen aktivie-
ren. Bei bestimmten Pathogenen ist die Aktivierung von T-Zellen
von DZ abhängig und kann nicht durch andere APZ erfolgen.
Extrazelluläre Antigene Das aufgenommene Material befindet sich je nach Aufnahmemo-
Durch Endozytose aufgenommene Antigene werden von APZ über dalität in frühen oder späten Endosomen mit noch neutralen oder
MHC-Klasse-II-Komplexe präsentiert und können dann von CD4- bereits sehr niedrigen pH-Werten. Aufgenommenes Antigen wird
T-Zellen erkannt werden. Dieser Prozess wird von allen professio- von DZ etwa 100-mal effizienter über den Klasse-I-Weg prozessiert
nellen APZ, also Makrophagen, B-Zellen und dendritischen Zellen, als eigene intrazelluläre Antigene. Vor allem Antigene, die durch
durchgeführt. Es gibt hauptsächlich drei Wege: Makropinozytose in sog. Makropinosomen vorliegen, können ins
▸ Entweder werden gemeinsame Pathogenmotive erkannt und die Zytoplasma entlassen und so über den MHC-Klasse-I-Weg präsen-
Endozytose erfolgt über TLR (▸ Kap. 6) oder sie erfolgt nach Er- tiert werden. Die Makropinosomen weisen eine geringe proteolyti-
kennung von Zuckermotiven über Rezeptoren vom C-Lektin-Typ. sche Aktivität auf und speichern Antigene, sodass DZ länger Anti-
gene präsentieren als z. B. Makrophagen. Die Antigene werden aber
Tab. 11.1:  Ankeraminosäuren einiger häufiger HLA-Moleküle.
auch durch Fusion mit MHC-Klasse-II-Vesikeln über den Klasse-
HLA-A2 HLA-A3 HLA-B7 II-Weg präsentiert.
Ein weiterer Mechanismus ist ein spezieller Weg mittels phagoso-
P2-Position Leucin Leucin Leucin
menassoziierter Proteasomen, die Antigen-Peptide hocheffizient
P9-Position Valin, Tyrosin Lysin Prolin ins ER einschleusen.

Tab. 11.2:  Organisation des MHC-Locus.

MHC (zzgl. Klasse III)

Genort MHC Klasse I MHC Klasse II


Gen HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DR HLA-DP HLA-DQ
Allel A2 A27 B2 B7 C3 C6 DR3 DR7 DP1 DP2 DQ2 DQ3
(Bsp.)
24 11 DER HISTOKOMPATIBILITÄTSKOMPLEX UND DIE
ANTIGENPRÄSENTATION
Histokompatibilitätskomplex HLA-Allel Erkrankung RR
Antigene werden in Form von Peptid-MHC-Komplexen präsen- B8 Diabetische Retinopathie 4
tiert. Die MHC-Komplexe werden von den entsprechenden MHC-
Gold-Nephropathie 4,2
Allenen im Genort der MHC-Gene kodiert. Diese Gene wurden
zuerst bei Transplantation entdeckt; Unterschiede führen zur Lupus erythematodes 4,6

Organ­abstoßung. Man unterscheidet MHC-Klasse-I-, -II- und -III- Morbus Addison 3,9
Gene. Die Klasse-III-Gene bestehen aus Komplement- und Zyto- Morbus Basedow 3,3
kingenen. Die Klasse-I- und Klasse-II-Gene kodieren je für drei Myasthenia gravis 3,4
HLA-Proteine. Es gibt also insgesamt sechs HLA-Moleküle. Da es
Sarkoidose 2,8
zwei Chromosomen gibt, finden sich also in jedem Menschen zwölf
Allele (▸ Tab. 11.2). Zöliakie 11
Der MHC-Komplex ist der am stärksten polymorphe Genort des Autoimmunhepatitis 11,6
Menschen. Die Allele der Varianten werden durchnummeriert. Es Dermatitis herpetiformis 8,7–17,3
gibt eine alte Nomenklatur, die durch Antikörper definiert wurde
B8/B13 HCV-assoziierte Kryoglobulinämie 5,9
(HLA-A1, -A2 etc.). Jedoch zeigten Sequenzierungen, dass es auch
Sarkoidose 8,5
innerhalb von HLA-A1 Allelvarianten gibt. So wurde eine neue No-
menklatur eingeführt: HLA-A0101. Die zweite Zahl gibt den soge- B8/DR3 Chronisch-aktive Hepatitis 13,9
nannten „Split“ an, also Subvarianten von HLA-A1. B12 Alopecia areata 5,4
Die Bezeichnung der Klasse-II-Moleküle ist komplexer, da diese aus B13 Psoriasis vulgaris 4,7
zwei Ketten bestehen: α und β. Das Gen der ersten β-Kette von
Sarkoidose 3,1
HLA-DR4 wird mit „HLA-DRB1*0401“ bezeichnet. Das B steht für
β, nach dem Stern werden die Varianten angeben, die durch die B14 Hämochromatose 26,7

Standardantikörper unterschieden werden, sowie der „Split“. Die 1 B15 Skleritis 4,1
nach dem B bezeichnet das erste β-Ketten-Gen, da es nur bei der B17 Psoriasis vulgaris 4,7
β-Kette mehrere Genloci geben kann. Leider wurde die Nummerie- B27 Akute anteriore Uveitis 8,2–10,4
rung bei der neuen und alten Nomenklatur oft geändert, so ent-
Psoriasis-Arthritis 10,7
spricht „DR2“ nun „DRB1*1501“.
Vor allem Autoimmunerkrankungen kommen gehäuft familiär vor. Reaktive Arthritis durch Gonokokken 13,9

Humangenetisch sind bestimmte Allele entscheidend, sog. Risiko- Reaktive Arthritis durch Salmonellen 17,6
allele (▸ Tab. 11.3). Es gibt auch protektive Allele, die das Risiko ver- Reaktive Arthritis durch Shigellen 20,7
ringern. Reaktive Arthritis durch Yersinien 17,6

Tab. 11.3:  Assoziation von MHC-Allelen mit Erkrankungen. Angegeben ist das Reaktive Arthritis, Morbus Reiter 37
relative Risiko (RR) gegenüber anderen Allelen, die keine Assoziation zeigen. Spondylitis ankylosans 87,4

HLA-Allel Erkrankung RR B35 Moya-Moya 4,2


AK gegen autologe Erythrozyten 6
A1 Gold-Nephropathie 28,3
HBV, chronischer Verlauf 158
Myasthenia gravis 2,6
Mukokutane Läsionen 10,3
SLE 7,1
Subakute Thyreoiditis 13,7
A1/B8/DR3 Analgetika-Asthma-Syndrom 28,9
B37 Psoriasis vulgaris 6,7
Nephropathie 28,9
B38 Psoriasis-Arthritis 9,1
A2/A11 Schizophrenie 9,8
B40 Interstitielle Pneumonie 5,6
A3 Hämochromatose 6,7
B41 Gesunde HbsAg-Träger 11,2
A3/B14 Hämochromatose 90
B47 21-Hydroxylase-Mangel 9,9
A9/B27 Schizophrenie 11,9
Kongenitale NNR-Hyperplasie 15,4
A19 Cholelithiasis 131
B51 21-Hydroxylase-Mangel 3,6
A29 Birdshot-Retinochoroidopathie 48–224,3
Morbus Behçet 3,8–6,3
SSPE (subakute sklerosierende Panenzephalitis) 3,6
Cw6 Pemphigus vulgaris 13,3
A30 Lichen planus 0,2
Cw*0602 Psoriasis 14,5
B7 Insulin-Allergie 3,6
Cw*07 Morbus Menière 3,1
Kreuzkraut-Allergie 3,6
DQ1 Lichen planus 5,3
Morbus Alzheimer 2,8
DQA1 * 0301 Guillain-Barré-Syndrom 2,9
Rekurrierende aphthöse Stomatitis 5,9
B7/Cw3 Morbus Alzheimer 28
Molekulare und zelluläre Mechanismen 25

Tab. 11.3:  Assoziation von MHC-Allelen mit Erkrankungen. Angegeben ist das HLA-Allel Erkrankung RR
relative Risiko (RR) gegenüber anderen Allelen, die keine Assoziation zeigen.
(Forts.) Sklerodermie 16,7
SLE 4,3–5,8
HLA-Allel Erkrankung RR
Zöliakie 10,8
DQA1 * 0302 Guillain-Barré-Syndrom 3,6
HCV-assoziierte Kryoglobulinämie 3,7
DQB1*02 Pemphigus vulgaris 0,3
DR3/DR7, DQ2, Zöliakie 52,1
DQB1*0201 Diabetes Typ I 2,4 DR4
DQB1*0201, Zöliakie 6,0–10,0 DRB3*0101 HPA-1A-Antikörper-Bildung der Mutter 24,9
DQA1*0501 als
DR4 Autoimmunhepatitis 6,0
HLA-DQ (α1*501,
β1*02) heterodi- Diabetes Typ I 6,4
mer; DR7, DR11
Felty-Syndrom 76
DQB1*0302 Diabetes Typ I 9,5
Hashimoto-Thyreoiditis 3,1
Pemphigus vulgaris 71,8
IgA-Nephropathie 5,5
DQB1*0602 Narkolepsie 130–250
Lyme-Arthritis, chronische Form 13
DQ2 Aspirinsensitives Asthma 4,1
Pemphigus vulgaris 14,4
Diabetes Typ I 38
Postpartum-Thyreoiditis 5,3
DQ3 Diabetes Typ I 22,5
Rheumatoide Arthritis 4,2–10,2
DQ6*0603 Chronisch-aktive Hepatitis 14
DRB4*0101 Hashimoto-Thyreoiditis 4,5
DQ7 Diabetes Typ I 0,1
DRB1*0405 Diabetes Typ I 49
DR1 Lichen planus 11,8
DR5 Hashimoto-Thyreoiditis 3,2
Pemphigus foliaceus 7,3
Juvenile RA 3,3
DRB1*03 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PGA) 2,3
Myasthenia gravis 2,6
DRB1*0301 Autoimmunhepatitis 4,6
Perniziöse Anämie 5,4
DRB1*03 011 Poststreptokokken-Nephritis 3,7
Postpartum-Thyreoiditis 3,2
DRB1*04 Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PGA) 2,4
Diabetes Typ I 0,4
DRB1*0402 Pemphigus vulgaris 44,7
DR6 Chronische exogen-allergische Alveolitis 16,5
DRB1*0404 Autoimmunhepatitis 7,7
DR7 Zöliakie 11,9
DRB1*0701 Autoimmunhepatitis Typ 2 3,1
Psoriasis 15,1
DRB1*1401 Pemphigus vulgaris 117,9
Endokarditis bei rheumatoider Arthritis 2,4–3,8
DR2 Autoimmune thrombopenische Purpura 9,2
DR8 Juvenile RA 9
Diabetes Typ I 0,19
DRw8 Juvenile chronische Arthritis 3,6
Goodpasture-Syndrom 15,9
DR11 CREST-Syndrom 8,1
Lyme-Arthritis, chronische Form 5
Hashimoto-Thyreoiditis 3,2
Multiple Sklerose 4,1
Sklerodermie 4,2
Narkolepsie 16,9
HLA-DRB*1301 Protrahierte Hepatitis-A-Infektion 7,6
DR2/DR4 Lyme-Arthritis, chronische Form 22
DR15 Diabetes Typ I 0,2
DR2, Multiple Sklerose 4,1
DRB1*1501, Diabetes Typ I 0,15
DRB1*1501,
DQB1*0602
DRB5*0101,
DQB1*0602
DR2/DQ1 Lupus-Nephritis 14
DR3 Autoimmunhepatitis 11,7
Dermatitis herpetiformis 15,4–15,9
Diabetes Typ I 3,3–5,8
Kongenitale NNR-Hyperplasie 6,3
Morbus Basedow 3,2–3,7
Membranöse Glomerulonephritis 12
Morbus Addison 6,3
Myasthenia gravis 2,5–2,9
Sjögren-Syndrom, Sicca-Syndrom 9,7
26 12 Der Ablauf einer Immunreaktion

Die meisten Immunreaktionen entstehen an mukosalen und kuta- Nach Aktivierung der Langerhans-Zellen nehmen diese vermehrt
nen Oberflächen nach Verletzungen oder nach Infektion der Epi- Antigen auf, differenzieren zu dendritischen Zellen, exprimieren
thelien mit einem Pathogen. Der Ablauf der Immunreaktion ist im- CCR7 und folgen so den SLC-Gradienten der Lymphe zum Lymph-
mer ähnlich und anfangs fast unabhängig von der Art des Patho- knoten.
gens. Jedoch können Gedächtnisfunktionen die Immunantwort bei Aktivierte Makrophagen lösen durch Zytokinsekretion die lokale
wiedererkannten Pathogenen rasch in eine Richtung lenken. Die Invasion von Neutrophilen und Lymphozyten aus. Durch IL-1 und
Kinetik der Reaktion wird in ▸ Kapitel 18 zusammengefasst. TNFα werden die Endothelzellen aktiviert, die IL-8 bilden und Ad-
häsionsmoleküle hochregulieren. IL-8 wird auch von Makrophagen
sezerniert und ist das wichtigste Chemokin, um Leukozyten zur
Lokale Reaktion Entzündungsstelle zu dirigieren (▸ Kap. 10). Die aktivierten Endo-
Zum Auslösen der Immunreaktion sind zwei Dinge nötig: ein kör- thelzellen bilden auch die Integrinliganden ICAM-1 und ICAM-2,
perfremdes Antigen und ein „Danger“-Signal. an die Neutrophile mittels MAC-1 und LFA-1 binden und aktiviert
Körperfremde Antigene, die nicht zu einer Aktivierung der angebo- werden. Die aktivierten Neutrophile binden an das Endothel („Rol-
renen Immunität führen, können meist auch keine erworbene Im- ling“), durchdringen es (Diapedesis) und finden den Entzündungs-
munität auslösen, sondern führen im Gegenteil zur Toleranzent- herd im Gewebe durch den IL-8-Gradienten. Derselbe Prozess lei-
wicklung (▸ Kap. 14). Beispiele sind die meisten Nahrungsbestand- tet später aktivierte Lymphozyten zum Entzündungsherd.
teile, die zur mukosalen Toleranz führen. Andererseits führen Komplementaktivierung kann über Anaphylatoxine (C3a, C4a und
„Danger“-Signale ohne Antigen nur zu kurzen Entzündungsvor- C5a) oder über Komplementrezeptoraktivierung ebenfalls ein
gängen, die auch ohne Entwicklung erworbener Immunität abläuft. „Danger“-Signal liefern. Vor allem C5a ist hochpotent und führt
Typisches Beispiel hierfür wäre eine Verletzung mit Gewebezerstö- zur Chemotaxis und Aktivierung von Neutrophilen. Mastzellen
rung (z. B. kleine Verbrennung), jedoch ohne Infektion. können durch mechanischen oder chemischen Stress aktiviert wer-
Das Antigen (z. B. ein Virus) kann durch Motiverkennung die Lan- den und durch Zytokine und Histamin zur Endothelzellaktivierung
gerhans-Zellen (DZ der Dermis) und die lokalen Makrophagen ak- führen.
tivieren (▸ Kap. 6). Man nimmt an, dass es über hundert verschie-
dene Rezeptoren gibt, die gemeinsame Motive von Pathogenen er-
kennen können. Zentral kontrolliert werden sie von Inflammosom, Regionale Lymphknotenreaktion
einem intrazellulären Enzymkomplex, der Signale von den Motiv- Nach wenigen Stunden sind die aktivierten, antigenbeladenen DZ
rezeptoren verarbeitet und u. a. die IL-1-Reifung kontrolliert. Moti- in der T-Zell-Region des LK angekommen. Sie präsentieren dann
ve wie mikrobielle Proteine, virale Nukleinsäuren, aber auch freie das Antigen in Form von Peptid-MHC-Komplexen an T-Zellen.
DNA (durch chemische oder physikalische Noxen) oder Partikel Naive Lymphozyten gelangen durch Bindung mittels L-Selektin an
und Fremdkörper (Asbest, Silikat, Alum oder beta-Amyloid) wer- CD34 der HEV in den Lymphknoten. Unaktiviert treten sie über
den durch spezifische Rezeptoren erkannt. die Lymphe wieder aus, gelangen ins Blut und verteilen sich neu auf
Ähnlich zum Modell der T-Zellaktivierung gibt es ein Zwei-Signal- die LK. Treffen die antigenspezifischen T-Zellen auf die passenden
Modell zur Entzündungsreaktion (▸ Abb. 12.1): Ein Signal erfolgt Peptid-MHC-Komplexe der DZ, so werden sie aktiviert. Da DZ
dabei über den TLR, das zweite kommt vom Inflammasom. Nur Antigen sowohl über MHC-Klasse-I- als auch über MHC-Klasse-
wenn beide Signale vorhanden sind, kommt es zu einer starken II-Komplexe präsentieren, können antigenspezifische CD8- und
Entzündungsreaktion. Es kann auch sterile Entzündungsreaktionen CD4-T-Zellen aktiviert werden. Wichtig ist das kostimulatorische
durch unkontrollierten Zelltod oder Schädigung der extrazellulären Signal der DZ (▸ Kap. 9). Die aktivierten T-Zellen verlassen dann
Matrix geben. Dagegen führt der kontrollierte Zelltod, die Apopto- den Lymphknoten und können in anderen lymphatischen Geweben
se, nicht zu Entzündungsprozessen. Zellen aktivieren (T-Zell-Hilfe) oder als Effektorzellen zum Ent-
zündungsherd migrieren.
B-Zellen können Antigene am Entzündungsherd aufnehmen und
dann zum Lymphknoten wandern oder sie nehmen Antigene, die
mittels der Lymphe zum LK transportiert wurden, dort auf. Sie
werden durch Vernetzen des B-Zell-Rezeptors bei repetitiven Anti-
genen (z. B. bei Viruspartikeln) oder durch T-Zell-Hilfe aktiviert.
Die CD4-T-Zellen erkennen Peptid-MHC-Klasse-II-Komplexe auf
den B-Zellen und aktivieren diese mittels CD40-CD40L-Interakti-
on. Die B-Zellen beginnen dann, antigenspezifische IgM-Antikör-
per zu bilden. Sie proliferieren, können Klassenwechsel und Affini-
tätsreifung durchlaufen und sich zu langlebigen Plasmazellen ent-
wickeln (▸ Kap. 8).

Späte Reaktion
Bei einer länger dauernden Entzündungsreaktion finden sich meist
nur noch Lymphozyten und Makrophagen, Neutrophile fehlen oft.
Die Lymphozyten und Makrophagen können dann in einer Fremd-
Abb. 12.1:  Die zwei Wege der Entzündungsreaktion: TLR und das Inflammasom. körperreaktion zur Granulombildung führen (▸ Kap. 5).
[M550]
Molekulare und zelluläre Mechanismen 27

Exkurs: Impfung supprimiert oder schwanger sind, sollten Lebendimpfstoffe nicht


Die Entwicklung von Impfstoffen stellt einen der großen Fortschrit- angewendet werden.
te der Medizin dar. Impfungen sollten konsequent durchgeführt Um lebenslangen Schutz zu erhalten, sollten eine Grundimmuni-
werden. sierung sowie, v. a. bei Totimpfstoffen, alle 10 Jahre eine Auffrisch­
Man unterscheidet aktive Impfungen (mittels veränderten Erregers) impfung erfolgen. Zur Grundimmunisierung reicht eine einzelne
von passiven Impfungen (Transfer von Immunglobulinen oder Gabe oft nicht aus, häufig wird dreimal geimpft. Zwischen den ein-
Lymphozyten). Die aktiven Impfungen sind in der ▸ Tabelle 12.1, zelnen Gaben des Impfstoffs sollten jeweils mindestens 3 Wochen
▸ Tabelle 12.2 und ▸ Tabelle 12.3 zusammengefasst. Es gibt eine liegen, die letzte Gabe erfolgt meist 6 Monate nach der zweiten.
Vielzahl passiver Impfungen, die teilweise angewendet werden Impfungen können Erkrankungen, die kein natürliches Reservoir
­(Immunglobuline gegen Tollwut, CMV etc., ▸ Kap. 17), teils experi- besitzen, ausrotten. Dies geschah bereits für die Pocken und ist für
mentell sind (T-Zell-Transfer). Polio geplant. Durch Impfung gegen Hepatitis B und humane Pa-
Kontraindikationen gegen eine Impfung sind vor allem vorange- pillomaviren können Tumorerkrankungen verhindert werden.
gangene anaphylaktische Reaktionen und bei Lebendimpfstoffen
Immunsuppression. Vor allem wenn Familienmitglieder immun-

Tab. 12.1:  Impfkalender nach der Ständigen Impfkommission (STIKO), Stand Juli 2012. Die Zahlen geben die Grundimmunisierungen an. In Klammern gesetzte
können bei Anwendung eines monovalenten Impfstoffes entfallen. A: Auffrischimpfung. N: Nachholimpfung.

Alter in Monaten Alter in Jahren

Impfung Geburt 2 3 4 11–14 15–23 2–4 5–6 9–11 12–17 Ab 18 >  60


Tetanus 1. 2. 3. 4. N A A Alle 10 Jahre
Diphtherie 1. 2. 3. 4. N A A Alle 10 Jahre
Pertussis 1. 2. 3. 4. N A A Einmalig
Haemophilus influenzae 1. (2.) 3. 4. N
Polio trivalent 1. (2.) 3. 4. N A N
Hepatitis B Post Exposition 1. (2.) 3. 4. N
Pneumokokken 1. 2. 3. 4. N Regel-Impfung
Meningokokken C Ab 12 Monate N
Masern, Mumps, Röteln 1. 2. N N
Varizellen 1. 2. N
Influenza jährlich
Humane Papillomaviren 3 Dosen (bei Gegebenenfalls N
Mädchen)
28 12 Der Ablauf einer Immunreaktion

Tab. 12.2:  Weitere Impfungen und Indikationen nach der STIKO (Auswahl, Tab. 12.3:  Weitere bereits verfügbare Impfstoffe (zugelassen teilweise nur in
Stand Juli 2012). den USA).

Cholera Bei Aufenthalt in Infektionsgebieten und bei mangelnder Erreger (Erkrankung) Zielgruppe
Hygiene
Bacillus anthracis (Milzbrand) Anwendung bei Biowaffenan-
Diphtherie Reise in Infektionsgebiet (nach 2 Grundimmunisierungen),
griffen
Epidemie, enger Kontakt mit Infizierten
Borrelia burgdorferi (Borreliose) Personen in Endemiegebieten
Frühsommer- In Risikogebieten (Baden-Württemberg, Bayern, Hessen,
Meningoenze- Rheinland-Pfalz, Saarland, Thüringen) bei Zecken- und beruf- Coxiella burnetii (Q-Fieber) Metzger
phalitis (FSME) lich Exponierten Mycobacterium leprae (Lepra) Personen in Endemiegebieten
Gelbfieber Auf Verlangen des Ziel- oder Transitlandes sowie bei Aufent- Mycobacterium tuberculosis (Tbc) In Deutschland nicht mehr emp-
halt in Endemiegebieten (trop. Afrika, Südamerika) fohlen
Hepatitis A Risikopersonen (Sexualverhalten, Blutprodukte, Psychiatrie, Staphylococcus aureus Patienten mit Immundefekten
Gesundheitsdienste, Küche, Labor, Asylheime, Kanalarbeiter,
Kindertagesstätten), Kontakt zu Infizierten und bei Reisen in Yersinia pestis (Pest) Personen in Endemiegebieten
Endemiegebiete Adenoviren (Atemwegserkrankungen) Militärpersonal
Hepatits B Risikopersonen (Dialyse, Lebererkrankte, Blutprodukte, große Japanische Enzephalitis (Meningoenzephalitis) Personen in Endemiegebieten
OP, HIV+, Kontakt mit HBsAg+ in Famile/Wohnen/Sex/sozia-
Variola vera (Pocken) Laborpersonal
len Einrichtungen, Drogen, Gefängnis, Psychiatrie, Gesund-
heitsdienst), Reisende mit hoher Gefährdung Leishmania (Kala-Azar, Orientbeule) Personen in Endemiegebieten

Tollwut Bei Wildtierkontakten, Reisende mit hoher Gefährdung Coccidioides immitis (fungale Pneumonie) Personen in Endemiegebieten

Typhus Bei Aufenthalt in Endemiegebieten

▸ Pathogene werden durch das angeborene Immunsystem


erkannt und von Phagozyten aufgenommen.
▸ Dendritische Zellen transportieren die Antigene in die regi-
onalen Lymphknoten und aktivieren dort Lymphozyten.
▸ Th1-CD4-Zellen können dann CD8-Zellen und Makrophagen
aktivieren (bei Virusinfekten und intrazellulären Pathoge-
nen), Th2-CD4-Zellen aktivieren B-Zellen, die dann Antikör-
per produzieren.

ZUS A MME NFA SSUNG


13 Systemische Effekte Molekulare und zelluläre Mechanismen 29

Lokale Immunreaktionen führen aufgrund der hohen Potenz der An Endothelien bewirken die Zytokine eine erhöhte Expression
proinflammatorischen Zytokine rasch zu generalisierten Verände- von Adhäsionsmolekülen, was die Leukozytenadhäsion verstärkt.
rungen. Die zentralen proinflammatorische Zytokine IL-1, TNF Dadurch und durch veränderte Gerinnungsprozesse kann es zu ei-
und IL-6 wirken bereits im Bereich von pg/ml. Da IL-1 schneller ner erhöhten Thromboseneigung kommen. Im Extremfall kommt
ansteigt als IL-6 und TNF, kommt es zu der typischen Abfolge es zu einer disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC).
Schüttelfrost (IL-1 wirkt dilatierend auf Gefäße) und dann Fieber- Neben IL-1 führt vor allem TNF zu einem verringerten Tonus der glat-
anstieg (IL-6 Wirkung auf Hypothalamus). ten Muskulatur und damit zur Hypotonie. TNF hat hier stärkere Effekte
Eine schwere systemische Entzündungsreaktion (SIRS) tritt nach als IL-1 und ist als IL-6-abhängiges Zytokin für den durch schwere bak-
großen OPs, Verbrennungen oder Traumata auf. Per Definition terielle Infektionen verursachten septischen Schock verantwortlich.
müssen zwei von vier Kriterien erfüllt sein (Fieber oder Hypother-
mie, Tachykardie, Tachypnoe oder Hyperventilation, Leukozytose/
Leukopenie oder Linksverschiebung). Epitheliale und metabolische Effekte
Alle Epithelzellen besitzen Rezeptoren für proinflammatorische Zy-
tokine, die vor allem zu einer verstärkten Proliferation führen. Da-
Laboreffekte durch kommt es zu einer belegten Zunge, die Sekretion im Gastro-
Man kann im Labor vor allem Veränderungen des Blutbilds, der intestinaltrakt nimmt ab, Verstopfung tritt auf.
Akutphaseproteine und eine beschleunigte Blutsenkung (durch   Die proinflammatorischen Zytokine verursachen direkt eine Erhö-
Fibrinogen und Immunglobuline) feststellen. hung der Insulinresistenz. Indirekt führen sie zu einer verstärkten
Im Knochenmark führen die Zytokine zu einer beschleunigten Rei- ACTH-Bildung in der Hypophyse und damit zur vermehrten Cor-
fung und Produktion der Leukozyten, was man durch eine Links- tisolausschüttung.
verschiebung im Blutbild (mehr stabkernige neutrophile Granulo-
zyten) und erhöhte Leukozytenzahl erkennen kann. Die Thrombo-
zytenproduktion wird gesteigert, sodass erhöhte Werte auch bei Muskuloskeletale Symptome
einer nichtinfektiösen Entzündung auftreten. Viren führen zu einer Arthralgien sind typisch für erhöhte IL-1-Konzentrationen und tre-
Aktivierung der T-Zellen, die an Größe und Granularität zuneh- ten daher verstärkt bei viralen Infektionen auf. Der Stoffwechsel ist
men und als Monozyten von den Automaten falsch gezählt werden auf Katabolismus eingestellt, bei chronischen Entzündungen
(Monozytose). Bei älteren Patienten und bei Sepsis kann die Syn- kommt es zu einer Kachexie (z. B. Tumorkachexie).
theseleistung des Knochenmarks soweit eingeschränkt sein, dass
eine Leukopenie auftritt. IL-6 führt zur Stimulation von Plasmazel-
len und damit zum Anstieg der Immunglobuline, IL-1 dagegen nur Fieber
zur B-Zell-Reifung und Proliferation. Fieber wird durch höhere Konzentrationen von IL-1 und vor allem
Durch Bindung von Eisen (Iron trapping) kommt es bei chroni- IL-6 verursacht.
scher Entzündung zu einer Entzündungsanämie. Sie trittt vor allem
bei Tumorerkrankungen auf und geht oft mit verringertem MCV
einher. Bei älteren Männern ist daher eine mikrozytäre Anämie Klinische Fiebertypen
stark hinweisend auf ein Kolonkarzinom.
„Continua“ oder typhoides Fieber
Dieses Fiebermuster deutet auf kontinuierliche Zytokinproduktion
ZNS-Symptome (v. a. IL-6 und TNF) bei einer meist schweren bakterielle Infektion
Die Freisetzung der Zytokine führt oft rasch zu neuropsychiatri- (Pneumonie, Typhus, Scharlach) hin. Es besteht über längere Zeit
schen Symptomen. Es treten oft Veränderungen im Affekt (bis hin (über 4 Tage) mit über 39 °C und die Temperaturschwankungen be-
zu Depression z. B. bei Brucellose) und im Antrieb sowie Kopf- tragen max. 1 °C (▸ Abb. 13.1a).
schmerzen auf. Bei schweren Infektionen sind Halluzinationen
möglich. Durch die hohe Empfindlichkeit des Hypothalamus
kommt es neben Fieber häufig zu Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Intermittierendes, „remittierendes“ oder
Gut bekannt sind die sog. Fieberkrämpfe im Kindesalter. Aber auch Wechselfieber
im Alter, nach OP oder bei Sauerstoffmangel reagiert das Gehirn Rhythmische Fieberanstiege (intermittierendes Fieber) entstehen
besonders empfindlich. Teilweise gehen über ⅓ der febrilen Infekti- meist durch den natürlichen Vermehrungszyklus von Mikroben. Das
onserkrankungen im Alter mit neuropsychiatrischen Symptomen Fieber tritt nur an einzelnen Tagen auf, mit fieberfreien Phasen da-
einher, ohne dass das ZNS Fokus der Infektion wäre. Vor allem ein zwischen (z. B. Malaria). Unregelmäßige Fieberanstiege (remittieren-
Delir wird bei älteren Patienten beschrieben. des Fieber) treten meist bei Tuberkulose, rheumatischen Fieber und
bei eitrigen Lokalinfektionen auf, die zum Ausschwemmen von Bak-
terien (bei Abzessen, Endokarditis, Osteomyelitis, Salmonellose) füh-
Kardiovaskuläre Effekte ren. Remittierendes Fieber kann auch rhythmisch sein, es gibt aber
Neben einem Anstieg der Atemfrequenz steigt der Puls um etwa 10 keinen Abfall auf Normaltemperatur. Morgens kann die Tempera-
Schläge/min pro Grad Fieber (Liebermeister-Regel). Das ist wich- tur fast normal sein, Fieberspitzen treten meist abends auf. Durch die
tig, da eine sog. relative Bradykardie, also ein inadäquater Pulsan- pulsartige Antigenfreisetzung kommt es meist zu schweren Sympto-
stieg auf bestimmte Infektionen (Typhus) hinweist. Die Gefahr ei- men mit Schüttelfrost, Krämpfen und Kreislauflabilität. Manchmal
ner Dehydratation besteht, da durch Schwitzen ca. 1 l/Grad Wasser wird Fieber nach mehreren Tagen Pause als rezidivierend beschrie-
mehr verloren geht. ben, u. a. bei Malaria, Borrelien oder Bartonella (▸ Abb. 13.1b+c).
30 13 Systemische Effekte

Tab. 13.1:  Systemische Erkrankungen, die mit Uveitis einhergehen können.

Syndrom Häufigkeit Art der Uveitis Kommentar


der Uveitis

Morbus Behçet 80 % Oft bilateral mit retinaler Vaskulitis, episodisches Unbehandelt kommt es zur Erblindung.
Auftreten jedoch ohne komplette Regressionen
Spondylitis ankylosans und Morbus 20–40 % Akut einsetzende, fast immer unilaterale Uveitis Häufiger bei Männern, Regression meist innerhalb von
Reiter (vor allem HLA-B27-positive) 3 Monaten
Juvenile rheumatoide Arthritis 20–25 % Akut einsetzende, bilateral chronische anteriore Oft bei Frauen mit positiven ANA oder Kindern im Alter von
Uveitis 2–8 Jahren. Die Uveitis ist eine schwere Manifestation bei
oft nur minimaler Arthritis.
Sarkoidose 20 % Anteriore und posteriore Uveitis Vaskulitische Retinitis, meist persistierend
Arthritis psoriatica 7 % Meist akut einsetzende, bilateral posteriore Uveitis
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa 2–9 % Schleichend beginnende bilateral chronische post­ Häufiger bei Frauen
(vor allem HLA-B27-positive Patienten) eriore Uveitis
Interstitielle Nephritis Selten Meist anteriore, bilaterale Uveitis Vor allem bei Mädchen mit grippalen Symptomen als TINU-
Syndrom (akutes tubulointerstitielles Nephritis- und Uvei-
tis-Syndrom).
Multiple Sklerose Selten Granulomatöse anteriore Uveitis Optikusneuritis häufiger als Uveitis
Sjögren-Syndrom Selten Bilateral chronische anteriore und posteriore Uveitis Häufiger bei Frauen
Systemischer Lupus erythematodes Selten Retinale Vaskulitis, seltener anteriore Uveitis Oft mit Keratoconjunctivitis sicca
Kawasaki-Syndrom Selten Milde anteriore Uveitis Oft mit Konjunktivitis

Doppelgipfliches Fieber
Es zeigen sich zwei Fiebergipfel um die 39 °C, die meist durch die Ausbreitung (48 h p. i., Prodromalstadium) mit Einschwemmen in
zweistufige Vermehrung von Viren verursacht werden. Dies ist ty- die Blutbahn und einer zweiten durch ausgedehnte Virusvermeh-
pisch für Masern, Dengue, Influenza und grippale Infekte. Bei vielen rung (nach 5–7 Tagen, Exanthemstadium bei Masern, Orchitis bei
Viren kommt es zu zwei Virämien: Eine erste nach lymphatischer Mumps). Das Fieber steigt meist langsam an (▸ Abb. 13.2).

Körper- Juni–Juli Körper- November–Dezember 1907.


1. Woche
temp. 24. 25. 2. Woche 3. Woche 4. Woche
temp. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 26.27.28. 29. 30. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.11.12. 13.14. 15. 16.17.18.19. 20.21. 22.
42° 42° 5. Lumbp.
Serumexanthem
12. Lumbp.

1. Lumbp.

2. Lumbp.

3. Lumbp.

4. Lumbp.

6. Lumbp.

7. Lumbp.
7. Lumbp.
8. Lumbp.
m. Menningskokk.

10. Lumbp.
(Klare Flüssigk.)

11. Lumbp.
Serumexanthem
1. Lumbp.

2. Lumbp.
3. Lumbp.
4. Lumbp.

5. Lumbp.
6. Lumbp.

9. Lumbp.

(klare Flüssigk.)
Angina lacum
Otitismedia

41° 41°

40° 40°

39° 39°
1. Serum-Injekt.

38° 38°
3. Serum-Inj.
2. Serum-Inj.

2. Serum-Inj.
1. Serum-Inj.

20 cm3

20 cm3

20 cm3

37° 37°
20 cm3
20 cm3

36° 36°
a b

Körper- März–April–Mai
temp. 1. Woche 2. Woche 3. Woche 4. Woche 5. Woche 6. Woche
26. 27. 28. 29. 30. 31. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
11. Lumbp.

42°
12. Lumbp.
5. Lumbp.

10. Lumbp.
8. Lumbp.

9. Lumbp.

13. Lumbp.

14. Lumbp.
6. Lumbp.

7. Lumbp.
1. Lumbp.

2. Lumbp.
3. Lumbp.

4. Lumbp.

41°

40°

39°

38°


1. Intradurale Inj.

2. Intradurale Inj.

3. Intradurale Inj.

4. Intradurale Inj.

37°
20 cm3
20 cm3

20 cm3
20 cm3

5 cm3

„ 5 cm3

36°

Elektrargol-Inj.

Elektrargol-Inj.


c
5. „

6. „

7. „




Abb. 13.1:  Fieberkurven bei bakterieller Meningitis (Neisserien) mit unterschiedlichen klinischen Verläufen. [S146]
a) Sog. „continua“ mit Temperaturschwankungen unter 1 °C über mind. 4 Tage.
b) Remittierendes Fieber oder auch Wechselfieber mit fieberfreien Tagen.
c) Intermittierendes Fieber mit Schwankungen über 1 °C.
Molekulare und zelluläre Mechanismen 31

T 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
41,0
40,5

40,0

39,5

39,0

38,5

38,0

37,5

37,0

36,5

36,0

Abb. 13.2:  Typisches doppelgipfliges Fieber bei viraler Infektion (hier Influen-
za). Es entsteht meist durch eine sekundäre Virämie, die zur zweiten Fieberwel-
le führt. [S146]

24.11. 1.12. 15.12. 1.1.


41°

40°

39° Abb. 13.3:  Chronisch rezidivierendes Fieber (Pel-


38° Ebstein) bei Lymphomen (hier Morbus Hodgkin) oder
37°
Brucellose. Typisch ist der Wechsel von Tagen mit
Fieber und fieberfreien Tagen. Es wird oft als wellen-
36°
förmig beschrieben und ist mit B-Symptomatik asso-
35°
ziiert. [S146]

Nicht-infektiöse Ursachen ▸ posteriore Uveitis: je nach Befall Chorioiditis, meist mit zusätzli-
Neben einer generalisierten Entzündungsreaktion (SIRS nach OP cher Retinitis (Chorioretinitis), selten mit Vitritis. Sie ist meist
etc.) können vor allem Thrombosen, Aspiration, Abstoßungspro- schmerzlos und tritt ohne Rötung auf, kann jedoch Sehstörungen wie
zesse, neurogenes Fieber, Tumorerkankungen und Drug-fever Ur- Mouches volantes („fliegende Mücken“, Rußregen) verursachen.
sachen für Fieber sein. Drug-fever tritt koinzident mit der Gabe ▸ Panuveitis: die ganze Uvea betreffend
von Medikamenten auf, meist ab dem 7.–10. Tag der Gabe (nach
Sensibilisierung). Bei langzeitiger Gabe mehrerer Substanzen sollte Diagnostik und Differenzialdiagnose  Differenzialdiagnosen des
daran gedacht werden. Es ist sehr häufig, einige Studien zeigen, geröteten Auges müssen abgegrenzt werden und umfassen Kerati-
dass etwa 10 % der Patienten mit Fieber auf Medikamentengaben tis, Konjunktivitis, Skleritis, Episkleritis und akutes Glaukom. Im
reagieren. Am häufigsten wird es durch Nicht-Antibiotika verur- Gegensatz zu den Differenzialdiagnosen geht eine anteriore Uveitis
sacht, von den Antibiotika jedoch sind beta-Laktame, Glykopeptid- vor allem mit Rötung des Limbus (Übergang Kornea/Sklera), Mio-
Antibiotika und Sulfonamide die häufigsten Auslöser. sis der Pupille und Schmerzen einher. Diagnostisch sind Leukozy-
ten in der Vorderkammer, die mittels Spaltlampe nachgewiesen
werden können.
Exkurs: Uveitis
Definition  Uveitis ist eine Entzündung der mittleren Augenhaut
(Uvea), die in einigen Punkten der Arthritis ähnelt. Sie kann idio- ▸ Es gibt zwei Wege der Pathogenerkennung durch das ange-
pathisch auftreten oder einen wichtigen und leicht sichtbaren Be- borene Immunsystem: Die TLRs und das Inflammasom.
fund bei systemischen Autoimmunerkrankungen darstellen. ▸ Dendritische Zellen transportieren die Antigene in die regi-
onalen Lymphknoten und aktivieren dort Lymphozyten.
Ätiologie  Infektionserkrankungen, die zu einer Uveitis führen,
sind vor allem CMV-Reaktivierung, Toxoplasmose, Tuberkulose,
▸ Th1-CD4-Zellen können CD8-Zellen und Makrophagen akti-
Syphilis und Katzenkratzkrankheit. Selten können Malignome und vieren (bei Virusinfekten und intrazellulären Pathogenen),
Augeninfarkte als „maskierte Uveitis“ auftreten. Th2-CD4-Zellen aktivieren B-Zellen, die dann Antikörper
Unterschiedliche systemische Autoimmunerkrankungen können zu ei- produzieren.
ner Uveitis führen (▸ Tab. 13.1). Nach Morbus Behçet ist das Vogt-Koya- ▸ Die schwere systemische Entzündungsreaktion (SIRS) tritt
nagi-Harada-Syndrom in Japan die zweithäufigste Ursache einer Uvei- auch bei nichtinfektiösen Ursachen auf.
tis. Es tritt als bilaterale, posteriore Uveitis mit Flüssigkeitsansammlun-
▸ Vor allem neuropsychiatrische Veränderungen treten meist
gen unter der Retina auf und kann zur Netzhautablösung führen.
frühzeitig bei Infektionen auf.
Einteilung und Klinik  Die anteriore Uvea besteht aus der Regenbo-
genhaut (Iris) und dem Ziliarkörper (Strahlenkörper), die posterio- ▸ Drug-fever, Thrombosen und Tumorerkrankungen sind wei-
re aus der Aderhaut (Chorioidea). Man unterscheidet: tere wichtige Auslöser von Fieber.
▸ anteriore Uveitis: Synonym: Iritis bzw. Iridozyklitis (Ziliarkörper
mit betroffen). Symptome sind meist milde Schmerzen und Rötung. ZUS A MME NFA SSUNG
32 14  Toleranz und Autoimmunreaktionen

Toleranzmechanismen Die Entfernung der Tregs begünstigt die Entstehung von Autoim-
munerkrankungen. Der Mechanismus ist noch nicht ganz geklärt,
Zentrale Toleranz jedoch wurde gezeigt, dass Tregs die inhibitorisch wirkenden Zyto-
Die negative Selektion der B- und T-Zell-Entwicklung entfernt die kine IL-10 und TGFβ produzieren. Möglicherweise entziehen sie
meisten autoreaktiven Zellen (▸ Kap. 7). Nur niedrigaffine Lym- aber auch den anderen T-Zellen durch den hochaffinen IL-2-Re-
phozyten oder Lymphozyten, die sich v. a. pränatal entwickeln, kön- zeptor (CD25) IL-2 und führen so zu deren Apoptose.
nen diesen Prozess umgehen.
Myeloische regulatorische Zellen
Neben lymphatischen Zellen wurden in den letzten Jahren viele
Periphere Toleranz myeloische Suppressor Zellpopulationen beschieben (Myeloid-deri-
ved suppressor cells, MDSC). Diese heterogene Gruppe reagiert auf
Apoptose Entzündungsfaktoren (C5a, IL-6, IL-1) und supprimiert T-Zellant-
Ein wichtiger Prozess der peripheren Toleranz ist die Induktion von worten. Sie spielt scheinbar eine wichtige Rolle in der natürlichen
Apoptose in autoreaktiven Lymphozyten. Vor allem bei hohen An- Toleranz von Tumorerkankungen und bei der Organtransplantati-
tigenkonzentrationen sterben nicht aktivierte Zellen ab (sog. High- on und stellt damit eine wichtige Zielzellpopulation zur Therapie
zone-Toleranz). Aber auch bei zu starker Aktivierung kann es zur dar.
Apoptose, dem sog. AICD, kommen. Autoreaktive B-Zellen können
so in den T-Zell-Zonen der Milz und der Lymphknoten deletiert
werden. Autoimmunität
T-Zellen können aufgrund eines fehlenden kostimulatorischen Sig- Die zentrale und periphere Toleranz des Immunsystems funktio-
nals oder aufgrund fehlender Wachstumsfaktoren (zu wenig IL-2) niert nicht hundertprozentig. So können trotz klonaler negativer
deletiert werden. Das alleinige Signal über den TZR führt meist zur Selektion Lymphozyten und Antikörper gebildet werden, die ein
Apoptose, jedoch kann ein sehr starkes TZR-Signal auch zur Akti- Autoantigen, also ein Selbstantigen, noch schwach – mit niedriger
vierung führen. AICD entsteht bei T-Zellen vor allem, wenn Anti- Affinität – erkennen. Oft ist diese Autoreaktivität ein Nebenpro-
gen und hohe Zytokinkonzentrationen (z. B. IL-2) zusammentref- dukt einer allgemeinen Immunreaktion gegen einen Infektionserre-
fen, ohne dass ein kostimulatorisches Signal schützend wirkt. Apo- ger oder wird durch massive Entzündungsreaktionen, z. B. im Rah-
ptose kann auch gezielt von APZ durch Fas-Ligand-Interaktion men einer Tumorerkrankung, verursacht.
induziert werden.

Ignoranz und Anergie Kreuzreaktivität


Zwei wichtige Mechanismen können bei niedrigen Antigenkonzen- Eine virale Magen-Darm-Grippe führt zur massiven Antikörper-
trationen die Lymphozyten inaktivieren (sog. Low-zone-Toleranz). produktion gegen das Virus, wobei ein Teil dieser Antikörper Blut-
▸ Einerseits können die Zellen bei langer Antigenexposition und plättchen erkennen kann. Es ist wichtig zu verstehen, dass die Anti-
fehlender Aktivierung inreagibel werden (sog. Anergie). Vor allem körper, die die Plättchen erkennen, noch viel stärker an Virusprote-
bei der mukosalen Toleranzinduktion, also bei ständiger Aufnahme ine binden, aber eben trotzdem leicht an Plättchen. Dies führt dann
von Nahrungsantigenen, spielt dies eine Rolle. Anergie kann durch klinisch zu idiopathischen thrombozytopenen Purpura (ITP).
zu geringe Peptid-MHC-Konzentration auf APZ oder durch fehlen- Möglich ist dies, da plättchenreaktive B-Zellen im Rahmen der zen-
de Kostimulation induziert werden. Anerge T-Zellen produzieren tralen Toleranz nicht vollständig entfernt wurden. Die normalen
kein IL-2, nachdem sie einen passenden Peptid-MHC-Komplex er- B-Zellen, die im Knochenmark entstehen, durchlaufen die negative
kannt haben, und mindern so die Aktivierung anderer, naiver   Selektion (der zentrale Toleranzmechanismus, der Autoreaktivität
T-Zellen. Einige anerge T-Zellen sezernieren IL-10 und wirken so verhindert) praktisch vollständig, sodass von ihnen kaum Autoim-
supprimierend auf andere Lymphozyten. munreaktionen ausgehen können. Es gibt aber noch andere B-Zel-
▸ Die Zellen können aber auch das Antigen vorübergehend igno- len, die B1-Zellen (CD5+), die nicht im Knochenmark gebildet wer-
rieren. Dieser Mechanismus trifft vor allem auf die Trennung von den.
Lymphozyten und dem Autoantigen zu. Erst nach Aktivierung kön-
nen die Lymphozyten in das Gewebe migrieren und auf das Anti-
gen treffen. T-Zellen können z. B. gegen Myelin basic protein igno- B1-B-Zellen
rant sein. Eine Störung der Blut-Hirn-Schranke kann dann zur Die B1-B-Zellen entstehen früh in der Entwicklung, um dem Orga-
multiplen Sklerose führen. nismus ein „Startpaket“ mitgeben zu können, da die Produktion
der „normalen“ B-Zellen noch dauern würde und Kleinkinder
Autoreaktive B-Zellen werden oft aufgrund fehlender T-Zell-Hilfe dann kaum eine humorale Immunität entwickeln könnten. Diese
bei persistierendem Antigen anerg. B-Zellen können aber auch B1-Zellen durchlaufen eine unvollständige negative Selektion und
durch Veränderung des Immunglobulin-Gens (Rezeptor-Editing) können so Autoimmunreaktionen leichter auslösen. Sie finden sich
modifiziert werden und in der Folge zur Entfernung der Autoreakti- lebenslang in der Milz und könnten die häufigen Autoimmunphä-
vität führen. Das Fehlen der T-Zell-Hilfe ist aber der wichtigste Me- nomene bei CD5+-B-Zell-Lymphomen erklären. Diese Lymphome
chanismus zur peripheren Verminderung autoreaktiver B-Zellen. entstehen nicht aus „normalen“ B-Zellen, sondern aus dieser
schlecht negativ selektionierten Population. Wenn ein Klon also
Regulatorische T-Zellen zum Lymphom wird, kann es sein, dass die Antikörper dieses Klons
Besondere Populationen der T-Zellen (CD4+ und CD25+) werden z. B. noch Erythrozyten erkennen und klinisch zu einer autoim-
als Tregs bezeichnet. Sie können autoreaktive T-Zellen blockieren. munhämolytischen Anämie (AIHA) führen.
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie 33

Klinische Autoimmunität Morbus Basedow eine pathogene Rolle nachgewiesen werden. Bei
In allen Menschen finden sich Autoantikörper in unterschiedli- hämatologischen Autoimmunerkrankungen gibt es in vitro Hinwei-
chem Ausmaß, Autoimmunerkrankungen treten aber nur in ≈5 % se auf eine pathogene Rolle der Antikörper. Antikörper gegen intra-
aller Menschen auf. Entscheidend ist, ob die Autoantikörper mit zelluläre Antigene sind oft nicht von pathogenetischer Relevanz
Krankheiten assoziiert sind und ob diese dann rein diagnostisch und stellen ein Epiphänomen der Zellzerstörung dar.
oder auch als Ätiologie infrage kommen. Einigen Autoantikörpern Für T-Zell-abhängige Autoimmunmechanismen gibt es kaum vali-
konnte tatsächlich eine pathogene Rolle nachgewiesen werden. dierte Testsysteme, sodass es hier sehr schwierig ist, ihnen eine ätio-
So führt der Transfer von Immunglobulinen aus Patienten mit logische Rolle nachzuweisen. Alle Tests, die zur Verfügung stehen,
Pemphigus in eine Nacktmaus zur Reproduktion der Erkrankung. sind entweder indirekt oder führen möglicherweise zu artifiziellen
Leider sind Tiermodelle nur selten erfolgreich. Durch transplazen- Veränderungen durch Kultur etc.
taren Transfer von Mutter zu Kind konnte Autoantikörpern bei
Myasthenia gravis, Schenkelblock bei Lupus, Sjögren-Syndrom und

▸ Man unterscheidet zentrale Toleranz, bei der autoreaktive


Lymphozyten während der Entwicklung entfernt werden,
von peripherer Toleranz.
▸ Durch periphere Toleranz werden Autoimmunreaktionen
meist regional verhindert.
▸ Besonders wichtig sind die regulatorischen CD4+-CD25+
-T-Zellen (Treg).
▸ Autoimmunerkrankungen entstehen meist durch Kreuz­
reaktionen von pathogenreaktiven Immunantworten.

ZUS A MME NFA SSUNG


34 15  ALLERGIEN UND EFFEKTE EINER GENERALISIERTEN IMMUNANTWORT

Allergien und GM-CSF stimulieren die Bildung von Eosinophilen im Kno-


Bei keiner Immunreaktion wird die enorme Spezifität des Immun- chenmark. TNFα fördert Entzündungsprozesse und aktiviert das
systems klinisch so offensichtlich wie bei den Allergien. Patienten Endothel.
können allergisch gegen eine einzelne Blütenpolle sein und gleich- Vor allem das Chemokin MIP-1α lockt Makrophagen und Neutro-
zeitig keine Reaktion gegen alle anderen Allergene bzw. Pollen auf- phile an.
weisen. Diese Spezifität wird durch hochspezifische Antikörper Außerdem bilden Mastzellen eine Vielzahl von histaminähnlich
vom IgE-Typ vermittelt. IgE bindet mit sehr hoher Affinität, prak- wirkenden Leukotrienen (C4, D4, E4) und den chemotaktisch wir-
tisch irreversibel, an den IgE-Rezeptor von Mastzellen. Bei Bindung kenden plättchenaktivierenden Faktor.
der IgE-Moleküle an ein Allergenmolekül wird der Rezeptor quer-
vernetzt und eine intrazelluläre Signalkaskade führt zur Ausschüt-
tung von Histamin und anderen Faktoren aus den Granula der Immungenetik
Mastzellen. Diese Faktoren lösen dann lokale oder in schlimmen Es konnten zahlreiche genetische Faktoren identifiziert werden, die
Fällen systemische Entzündungsreaktionen aus. zu bestimmten Autoimmunerkrankungen prädisponieren. Familiä-
Die systemische, möglicherweise lebensbedrohende allergische Re- re Neigungen zu Allergien sind schon lange bekannt; solche Patien-
aktion nennt man „Anaphylaxie“. Eine der ersten Beschreibungen ten wurden als „Atopiker“ bezeichnet, da sie äußerlich erkennbare
der Anaphylaxie stammt aus dem Jahr 1902 vom französischen Eu- Stigmata aufweisen:
geniker Charles Richet, wofür er 1913 den Nobelpreis erhielt. Richet ▸ Xerose (trockene Haut)
hielt die Anaphylaxie für einen Mechanismus der natürlichen Se- ▸ Hertoghe-Zeichen (dünne laterale Augenbrauen)
lektion, daher der Wortstamm „phylaxia“ („Schutz“). ▸ palmare Hyperlinearität (verstärkte Linienzeichnung)
▸ infraorbitale Dennie-Morgan-Falte (doppelte Lidfalte)
▸ periorbitale Verschattung
Allergenspezifisches IgE ▸ weißer Dermografismus (Blässe der Haut nach Kompression)
IgE wird wie alle Antikörper von aktivierten B-Zellen oder von und Anämie
Plasmazellen produziert (▸ Kap. 8).
Die allergenspezifischen B-Zellen produzieren zuerst IgM und kön-
nen dann den „Klassenwechsel“ zu IgE durchführen. Dieser Wech- Systemische Effekte einer generalisierten
sel hängt von der Art des Antigens, von der Hilfe durch T-Helfer- ­Immunantwort
zellen und vom Zytokinmilieu ab. Das Gesamt-IgE von Allergikern
ist im Blutplasma oft erhöht, allergenspezifisches IgE kann nachge- Anaphylaxie
wiesen werden. Anaphylaxie ist eine akute, lebensbedrohende, systemische Reakti-
Eine Allergie z. B. gegen Birkenpollen kann also klinisch auch on auf ausgedehnte Freisetzung von Mastzell- und Basophilenme-
durch den Nachweis von birkenpollenspezifischem IgE im Blut dia- diatoren. Ursachen sind meist Hypersensitivitätsreaktionen vom
gnostiziert werden. Dieser Nachweis ist aber teuer, sodass man All- Typ I, z. B. Nahrungsmittelallergie, Insektenstich oder Medikamen-
ergien häufig durch den Pricktest nachweist. Dazu wird eine Testlö- te. IgE-vermittelte Reaktionen werden als anaphylaktisch, nicht
sung auf die Haut getropft und die Stelle leicht angeritzt. Da es sich IgE-vermittelte (z. B. Kontrastmittelreaktionen) Reaktionen als
um eine Sofortreaktion (Typ I) handelt, kann man bereits nach „anaphylaktoid“ bezeichnet.
20 min das Ergebnis ablesen. Die anaphylaktische Reaktion wird durch eine Vielzahl von Media-
toren aus Mastzellen, Basophilen, Eosinophilen, Komplementreak-
tionen, Gerinnungskaskaden und dem Kallikrein-Kinin-System
Mastzellen ausgelöst:
Mastzellen sind gewebeständige Zellen, die sich aus Vorläuferzellen ▸ Histamin führt systemisch erst zu einer milden Vasodilatation,
im Blut entwickeln. Sie lösen lokale Entzündungsreaktionen auf die durch ein erhöhtes Herzzeitvolumen kompensiert wird. Alarm-
eine Vielzahl von Stimuli wie chemische (Säure/Base), thermische zeichen von erhöhter Histaminfreisetzung kann eine Erhöhung des
oder mechanische Reize aus. Außerdem können sie über den IgE- Pulsdrucks (systol. RR minus diastol. RR) sein. Histamin führt auch
Rezeptor aktiviert werden. zu Flush-Symptomatik und Kopfschmerzen.
Die Aktivierung, egal durch welchen Stimulus, führt zur Freiset- ▸ Arachnoidonsäurederivate (Leukotriene, Prostaglandine und
zung der Granula und der darin enthaltenen Faktoren. Der am plättchenaktivierender Faktor) haben vielfältige Effekte, verstärken
schnellsten wirkende Faktor ist Histamin, aber auch Zytokine (vor jedoch meist den Histamineffekt und sind teilweise chemotaktisch
allem IL-4) und Enzyme werden ausgeschüttet. (Leukotrien B4, Prostaglandin D2) für Granulozyten.
Histamin und Heparinderivate erhöhen die vaskuläre Permeabili- ▸ Tryptase aus Mastzellen aktiviert das Komplementsystem und
tät und führen so zu einem Ödem und den klinischen Entzün- die Gerinnungskaskade sowie das Kallikrein-Kinin-System. Fol-
dungszeichen (Tumor, Rubor, Calor und Dolor). Weiterhin füh- gen können Angioödem, Hypotension und Gerinnungsstörungen
ren sie zur Kontraktion der glatten Muskelzellen (u. a. Broncho- sein. Es kann zur disseminierten intravasalen Gerinnung bzw.
spasmus), sind toxisch für Parasiten und begrenzen Verbrauchskoagulopathie kommen (s. u.). Vor allem Infusions-
Immunreaktionen lokal. und schwere anaphylaktische Reaktionen führen zu massiver
Enzyme (Tryptase, Chymase, Cathepsin G und Carboxypeptidase) Tryptasefreisetzung, Nahrungsmittelallergien dagegen nur zu mi-
führen zum Umbau der ECM, um die Migration von Leukozyten nimaler.
zu erleichtern. ▸ Physiologisches NO wirkt einerseits der Anaphylaxiereaktion
Viele Zytokine werden ausgeschüttet und dann auch neu gebildet. entgegen, indem es zur Bronchodilatation, Koronargefäßerweite-
IL-4 und IL-13 führen zur Verstärkung der Th2-Antwort. IL-3, IL-5 rung und verringerter Histaminfreisetzung führt. Andererseits
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie 35

führt es zur Relaxation der glatten Muskulatur der Blutgefäße und


verstärkt so die Hypotension.
▸ Kallikrein-Aktivierung führt zur Aktivierung des Faktors XII.

Sepsis
„Sepsis“ ist definiert als „Infektion mit zusätzlicher systemischer
Entzündungsreaktion“ (systemic inflammatory response syndrome,
SIRS). SIRS ist als systemische Entzündungsreaktion ohne Erreger
definiert, z. B. nach großen operativen Eingriffen oder nach Poly-
traumata.
SIRS ist gegeben, wenn mindestens drei der folgenden Punkte er-
füllt sind:
▸ Temperatur >  38 °C oder >  36 °C
▸ Herzfrequenz über 90/min
▸ Atemfrequenz über 20/min oder PaCO2 >  32 mmHg
▸ Leukozytose (>  12 000/μl), Leukopenie (>  4000/μl) oder >  10 % Abb. 15.1:  Schwere Sepsis führt zur Verbrauchskoagulopathie mit disseminier-
ten Pupura. [E325]
stabkernige Granulozyten.

Die Mortalität ist hoch und hängt von vielen Faktoren ab. Sie ist vor Milde Verbrauchskoagulopathien sind häufig, zu klinisch manifes-
allem bei Sepsis durch Candida oder Pseudomonas aeruginosa ten Formen kommt es in etwa der Hälfte aller Sepsispatienten mit
stark erhöht. Infektionen durch gramnegativen Erreger.
Besonders die Freisetzung von TNFα durch Makrophagen und von Durch Aktivierung v. a. der extrinsischen Gerinnungskaskade
IL-1 durch Endothelien führt zu den systemischen Effekten. Sie kommt es zu einer thrombotischen Mikroangiopathie mit Organ-
sind Auslöser von Fieber, Hypotension, Akute-Phase-Reaktion, In- schäden durch Perfusionsdefizit. Der Verbrauch an Gerinnungsfak-
duktion von IL-6 und IL-8, Leukozytose, Stresshormonausschüt- toren führt zu Purpura und Einblutungen v. a. in gut durchbluteten
tung und Gerinnungsaktivierung. TNFα führt zusätzlich zur De- Organen wie den Nebennieren (▸ Abb. 15.1). Im Blutausstrich kann
granulation von Neutrophilen, erhöhter Gefäßwandpermeabilität, man ähnlich wie beim hämolytisch-urämischen Syndrom Schisto-
Glukoneogenese und Lipolyse. zyten (sog. Eierschalen) als fragmentierte Erythrozyten erkennen.
Man nimmt an, dass diese überschießenden Effekte für die hohe
Mortalität verantwortlich sind. Auch wenn TNFα-Antikörper im
Tiermodell die Mortalität senken, fehlen bisher positive Ergebnisse Stevens-Johnson-Syndrom
beim Menschen; einige klinische Studien sind eher negativ. Anti- Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) ist eine kutane Reaktion, die
CRP-Antikörper werden gerade getestet. meist nach Medikamentenexposition auftritt. Auch wenn die Pa-
thogenese noch unklar ist, führt neben direkten toxischen Effekten
vor allem eine Immunreaktion gegen Metaboliten zum Keratinozy-
Verbrauchskoagulopathie tenuntergang. Die Keratinozyten exprimieren vermehrt Fas und
Starke systemische Entzündungsprozesse (SIRS oder Sepsis) kön- werden so für Apoptose empfindlich. Massive Makrophagen- und
nen über das Kallikrein-Kinin-System oder durch Freisetzung von Lymphozytenansammlungen lassen sich in den frühen Stadien in
Gewebefaktor aus zerstörtem Gewebe zur Aktivierung der Gerin- der Haut nachweisen.
nungskaskade führen. Die häufigsten Ursachen sind Infektionen, Die Zerstörung der Keratinozyten führt zu disseminierten Hautab-
Malignome und Operationen oder Traumata. Die erste Verbrauchs- lösungen und zu Bullae. Man unterscheidet das SJS mit unter 10 %
koagulopathie wurde beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom Hautablösung von der toxischen Epidermolyse mit über 30 % Ablö-
nach Meningokokkensepsis beschrieben. sung. Zwischenformen werden als „Overlap-Syndrome“ bezeichnet.

▸ Allergien und systemische Infekte (Sepsis) können zu


lebensbedrohenden Zuständen durch Hypotension und
Organversagen führen.
▸ Die systemische Freisetzung von Zytokinen führt zur Ge-
fäßweitstellung und damit zum Schock.
▸ Der anaphylaktische Schock entsteht bereits Sekunden
nach der Antigenexposition, bei der Sepsis führen subaku-
te Prozesse zu Organschäden.

ZUS A MME NFA SSUNG


36 16 Nachweismethoden von Immunantworten

Im Labor können die Komponenten des Immunsystems detailliert Diffusion


untersucht werden. Man kann die Tests in die Kategorien Antigen- Die Diffusion wurde vor etwa 100 Jahren entdeckt. Antikörper-An-
nachweis, Antikörpernachweis, Zellbestimmung und T-Zell-Funk- tigen-Komplexe fallen im Agarosegel als sichtbares Präzipitat bei
tion unterteilen (▸ Tab. 16.1). einer bestimmten Konzentration aus. Bei dieser Methode lässt man
also Antikörper und Antigen in einem Agarosegel gegeneinander
diffundieren und der Abstand des gebildeten Präzipitats korreliert
Antikörper- und Antigennachweis mit der Konzentration.

Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)


Meist wird Antigen von plattengebundenen Antikörpern absorbiert Western-Blot
und mit einem enzymgekoppelten Antikörper detektiert. Das En- Beim Western-Blot wird ein Antigengemisch der Größe nach in ei-
zym setzt Substrat um, die Konzentration des Produkts dieser En- nem Proteingel aufgetrennt und dann auf eine Membran geblottet.
zymreaktion korreliert mit der Konzentration des Antigens, dessen Die Membran wird dann mit enzymgekoppelten Antikörpern inku-
Konzentration durch Vergleich mit einer Standardreihe bestimmt biert, die ein farbloses Substrat in ein farbiges Produkt umsetzen.
wird. An den Stellen der Membran, an denen sich Antigen befindet, bil-
Anstelle von Antigenen können auch Antikörper bestimmt wer- den sich farbige Linien. Da das Antigen der Größe nach getrennt
den. Dazu muss das Antigen an die Testplatten gebunden werden wurde, kann die Größe des erkannten Antigens bestimmt werden.
und das Serum wird hinzugegeben. Mit einem enzymgekoppelten Diese Methode kann z. B. zur Unterscheidung von Virus-Subtypen
Detektionsantikörper (Sekundärantikörper) können dann die benutzt werden, bei denen Proteine unterschiedliche Größe haben.
Menge und der Typ des Patientenantikörpers im Serum detektiert
werden.
Durchflusszytometrie (FACS)
Bei der Durchflusszytometrie (fluorescence-activated cell sorting
Radioimmunassay (RIA) – FACS; ▸ Abb. 16.2) werden Zellen mit monoklonalen Antikör-
Der RIA funktioniert ähnlich wie der ELISA. Jedoch werden radio- pern inkubiert, an denen Fluoreszenzfarbstoffe gekoppelt wurden.
aktiv markierte Antikörper verwendet. Die Menge an Radioaktivi- Besitzt die Zelle das gesuchte Membranprotein, so bindet sie den
tät korreliert mit der Konzentration des Antigens. Dieser Test ist Antikörper und leuchtet dann im Laserlicht. Man kann die Menge
sensitiver als der ELISA; so können Antigene in niedrigsten Kon- an Membranprotein bestimmen, da je nach Menge an der Oberflä-
zentrationen (z. B. Steroidhormone) nachgewiesen werden. che der Zelle auch entsprechende Antikörper und damit entspre-

Tab. 16.1:  Übersicht über die wichtigsten Testverfahren in der Immunologie.

Funktion Test Mechanismus Vor- und Nachteile Anwendungsgebiete

Antigennachweis ELISA Nachweis mittels enzymgekoppelten Antikör- Hohe Sensitivität und Spezifität Nachweis und Quantifizierung von Pro-
pers in Lösung teinen (Tumormarker, Virusproteine etc.)
RIA Nachweis mittels radioaktiv markierter Antikör- Höchste Sensitivität und hohe Bestimmung von Hormonen und Mole-
per in Lösung Spezifität külen in niedrigsten Konzentrationen
Diffusion Nachweis durch Diffusion von Antigenen und Wenig sensitiv, mäßig spezifisch Veraltet
Antikörpern im Agarosegel
Western-Blot Nachweis von Antigenen nach Auftrennung im Hochspezifisch, wenig sensitiv, Bestimmung von Antigenen (z. B. Be-
Proteingel nicht quantitativ stimmung von Borrelien-Stämmen, HIV1
vs. HIV2 etc.)
Antikörpernachweis ELISA Nachweis mittels enzymgekoppelten Antikör- Hohe Sensitivität und Spezifität Nachweis und Quantifizierung von Anti-
pers und Antigens in Lösung körperantworten (Titerbestimmungen
z. B. nach Impfung, Infektion)
Komplementfunktion CH50 Bestimmung der Komplementaktivität Auch für einzelne Komplementfak- Vaskulitisnachweis, Lupus
toren anwendbar
Zellbestimmung Durchfluss­ Zellen werden mittels fluoreszenzfarbstoffge- Sowohl Zellzahl als auch Dichte Nachweis von Immundefekten (CD4-
zytometrie koppelter Antikörper nachgewiesen der Oberflächenmoleküle lassen ZellZahl bei AIDS) oder Immunfunktion
sich bestimmen. (HLA-DR-Molekül-Dichte auf Monozyten
bei Sepsis)
T-Zell-Funktion ELISPOT Zytokinsezernierende Zellen werden mit enzym- Konzentration von antigenreakti- Konzentration von mykobakterienreakti-
gekoppeltem Antikörper angefärbt und gezählt. ven Zellen lässt sich nachweisen. ven T-Zellen bei Tbc
Durchfluss­ Zytokinsezernierende Zellen werden mit enzym- Stärke der Zytokinsekretion und T-Zell-Antworten gegen CMV
zytometrie gekoppeltem Antikörper angefärbt und gezählt. Konzentration der antigenreakti-
ven Zellen werden bestimmt.
Färbung von T-Zellen mittels Peptid-MHC-Kom- Hochsensitiver und spezifischer T-Zell-Antworten bei Virusinfektionen
plexen Nachweis von antigenspezifischen
T-Zellen; mäßige Aussage über
Funktion
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie 37

Fluoreszenz

5-Methyl-
umbelliferon-
phosphat 5-Methylumbelliferon + Pi

AP Sekundärantikörper
AP
als Konjugat mit
alkalischer
Phosphatase (AP)

Antigen

Primärantikörper
(„Capture“-
Antikörper)
Abb. 16.3:  Serum von Patienten kann auf antinukleäre Antikörper (ANA) getes-
tet werden. Dies ist eine wichtige Diagnostik bei Kollagenosen. Je nach Typ der
Abb. 16.1:  Funktionsprinzip des ELISA. Ein antikörpergekoppeltes Enzym wan- ANA führen diese zu unterschiedlichen Fluoreszenzmustern: a) fein gesprenkelt
delt ein Substrat um, hier eine Vorstufe eines Fluoreszenzfarbstoffs. Nach der mit Nukleolusaussparung (bei Anti-RNP); b) homogen diffus (bei Anti-dsDNA
Reaktion fluoresziert das Substrat, wobei die Menge an Fluoreszenz proportio- bei SLE); c) peripheres (Rim) kernmembranbezogenes Muster (bei Anti-Laminin
nal zum gebundenen Antikörper ist. In älteren ELISAs wird ein farbloses Subst- B); d) Zentromer-Färbung (Anti-CENP-B bei CREST-Syndrom); e) nukleoläres
rat in ein farbiges umgewandelt. [M550] Muster (Anti-Fibrillarin, Anti-U3-RNP bei Sklerodermie); f) zytoplasmatisches
Muster (antiribosomale Antikörper). [E675]

CD8-T-Zelle Doppelpositive Zelle chende Mengen an Fluoreszenzfarbstoff binden. So können nicht


nur positive und negative Zellen gezählt, sondern kann auch die
Menge des Membranproteins exakt bestimmt werden.
Anti-CD8-FITC Es können verschiedene Antikörper mit unterschiedlich „farbigen“
Fluoreszenzfarbstoffen benutzt werden. So können Zellen, die nur
eines der Membranproteine besitzen, von solchen unterschieden
FITC werden, die beide besitzen (doppelpositiv). Die Zellen werden dann
je nach Expression der beiden Antigene in einem Plot dargestellt.
Zusätzlich können sezernierte Zytokine mit einem bispezifischen
CD4-T-Zelle Antikörper an der Zellmembran fixiert und dann nachgewiesen
Doppelnegative
Zelle werden. So sind funktionelle T-Zell-Testverfahren nach Antigen­
stimulation möglich.
Anti-CD4-PE

Histologie und Immunfluoreszenz


PE
Antikörper können mit einem Fluoreszenzfarbstoff oder mit einem
Abb. 16.2:  Funktionsprinzip der Durchflusszytometrie. [M550] Enzym gekoppelt in der Histologie bzw. Zytologie eingesetzt wer-
den. Je nachdem leuchten diese dann im UV-Licht oder setzen ei-
nen Farbstoff um (▸ Abb. 16.3).

▸ Die wichtigsten Methoden in der Immunologie sind der


ELISA und die Durchflusszytometrie. Sie beruhen auf dem
Nachweis von Antigenen mittels enzym- bzw. fluoreszenz-
farbstoffgekoppelter Antikörper.
▸ Beide Verfahren ermöglichen hochspezifische und hoch-
sensitive sowohl qualitative als auch quantitative Aus­
sagen.

ZUS A MME NFA SSUNG


38 17  Antikörpertherapien

Monoklonale Antikörper sind wirksame Substanzen bei Tumorer-


krankungen, meist mit geringen Nebenwirkungen. In der Diagnos-
tik ermöglichen sie hochspezifische und hochsensitive Tests.

Serumtherapien
Paul Ehrlich entwickelte das Diphtherie-Antiserum, das noch heute
verwendet wird. Es wird durch Immunisierung von Pferden ge- murin chimär humanisiert human Fusionsprotein
wonnen und neutralisiert das Diphtherietoxin.
Abb. 17.2:  Typen von Antikörpern und Derivate. [M550]
Um polyklonale Seren zu erzeugen, werden Tiere mit einem Anti-
gen immunisiert; danach wird das Serum im Patienten eingesetzt.
Alternativ können Seren von Menschen, die bestimmte Antikörper
(z. B. gegen CMV oder Röteln) haben, gesammelt werden, um bei werden Tiere, meist Mäuse, immunisiert und deren B-Zellen iso-
bestimmten Infektionen Antiseren mit hoher Aktivität zu geben. liert. Durch Fusion mit Myelomzellen entstehen unsterbliche Hyb-
Zur Suppression des Immunsystems kann Antithymozytenglobulin ridome, die man klonieren kann. Nachdem man den Klon mit dem
(ATG) eingesetzt werden. Es wird zur Verhinderung einer Organ- gewünschten Antikörper gefunden hat, kann dieser direkt zur Pro-
abstoßung nach Transplantation oder bei Autoimmunerkrankun- duktion der Antikörper benutzt werden oder man isoliert die Anti-
gen (z. B. aplastische Anämie) eingesetzt und führt v. a. zur Zerstö- körpergene zur genetischen Optimierung.
rung der T-Zellen. Weitere tierische Seren, die zum Einsatz kom-
men, sind Antiseren gegen Botulinustoxin, Tollwut und
Schlangenbisse. Typen von Antikörpern und Derivate
Bei Gabe von Serum (v. a. bei Pferdeseren) kommt es in 10 bzw. Die Gene der monoklonalen Antikörper können humanisiert wer-
80 % (entspr. 20 bzw. 100 ml Serum) der Patienten zur Serumkrank- den. Dies verringert Nebenwirkungen und die Bildung von huma-
heit, meist nach 1–2 Wochen. Sie fällt durch die Triade Fieber, Poly- nen Anti-Maus-Antikörpern. Letztere können eine wiederholte
arthralgien/Polyarthritis und juckendes Erythem auf. Der Aus- Gabe des monoklonalen Antikörpers einschränken und zu allergi-
schlag ähnelt der Urtikaria, betrifft nicht die Mukosa und beginnt schen Reaktionen führen.
meist an der Injektionsstelle. Falls bereits Antikörper vorhanden Meist muss nur die Bindungsstelle (CDR) beibehalten werden. Der
waren, also bei Reexposition, kann die Gabe eines Serums zu gesamte Rest wird gegen die humanen Sequenzen ausgetauscht und
schweren anaphylaktischen, lebensbedrohenden Reaktionen füh- man erhält einen vollhumanisierten Antikörper. Wird nur die kon-
ren. Deshalb sollte zuvor eine Testdosis appliziert werden und   stante Region ausgetauscht, dann spricht man von einem „chimä-
Adrenalin bereitliegen. ren Antikörper“ (▸ Abb. 17.2). Am besten geeignet sind humane
Antikörper, also solche, die von Genen aus humanen Sequenzen
erzeugt wurden.
Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern
Herstellung monoklonaler Antikörper
Hauptziel der Herstellung (▸ Abb. 17.1) ist meist, die zwei Gene für
die schwere und leichte Kette eines Antikörpers zu erhalten. Zuerst

Immunisierung Humanisierter Antikörper


Muriner Antikörper CDRs

Leichte Ketten Schwere Ketten

Humanisierung
Antigenspezifische B-Zellen

Antikörpergene
Antigenspezifischer
B-Zell-Klon
Unsterbliche Myelomzelle
Abb. 17.1:  Herstellung monoklonaler Antikörper.
[M550]
Molekulare Pathogenese in der klinischen Immunologie 39

Tab. 17.1:  Nomenklatur der monoklonalen Antikörper. Nomenklatur


Präfix Zielstrukturen Herkunft bzw. Typ Suffix
Die monoklonalen Antikörper werden je nach Herkunft und Ziel-
struktur benannt (▸ Tab. 17.1).
Varia- -vi(r)- Viral -u- Mensch -mab
bel
-ba(c)- Bakteriell -o- Maus
-li(m)- Immunsystem -a- Ratte Nebenwirkungen
Je höher der humane Anteil des monoklonalen Antikörpers, desto
-le(s)- Infektionsläsionen -e- Hamster
geringer meist die Nebenwirkungen. Infusionsreaktionen treten
-ci(r)- Kardiovaskulär -i- Primaten
meist 0,5–2 h nach Infusionsbeginn auf, können aber auch bis zu
-fu(ng)- Fungal -xi- Chimär 24 h später beginnen.
-ne(r)- ZNS -zu- Humanisiert Infusionsreaktionen können jedes Organ betreffen, sind jedoch
-ki(n)- Interleukin -axo- Ratte-Maus-Hybrid meist mild. Häufig treten Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz, Dyspnoe,
Rücken- und Bauchschmerzen, Übelkeit, Diarrhö und Verände-
-mu(l)- Muskuloskeletal -xizu- Chimär und huma-
nisiert
rungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz auf. Es kann ein
­urtikariaähnlicher oder morbilliformer Ausschlag auftreten. Um
-o(s)- Knochen
den Reaktionen entgegenzuwirken, werden vor Gabe meist Para-
-tox(a)- Toxine cetamol, Antihistaminika und Steroide verabreicht.
-co(l)- Kolon-Ca
-me(l)- Melanom
-ma(r)- Mamma-Ca
-go(t)- Hoden-Ca
-go(v)- Ovar-Ca
-pr(o)- Prostata-Ca
-tu(m)- Andere Tumoren

Anwendungsgebiete
Es gibt sehr viele monoklonale Antikörper; ▸ Tabelle 17.2 stellt nur
die wichtigsten kurz vor.

Tab. 17.2:  Liste der am häufigsten angewandten monoklonalen Antikörper.

Name Typ Zielstruktur Wirkweise Anwendungsgebiete


Basiliximab Chimär CD25, α-Untereinheit Hemmt die T-Zell-Proliferation, aber nicht die Aktivierung, da nur Abstoßungsreaktion bei Organ-
(Interleukin-2-Rezeptor) aktivierte T-Zellen CD25 exprimieren und ein IL-2-Signal benötigen transplantation
Daclizumab Humanisiert
auf aktivierten T-Zellen
Muromonab- Murin CD3-Rezeptor auf T- Führt zur T-Zellen-Elimination und ist ein hochpotentes Immunsup-
CD3 Zellen pressivum. Stimuliert möglicherweise Toleranzinduktion über Tregs
Efalizumab Humanisiert CD11a (α-Untereinheit Die Bindung von ICAM-1/2 an LFA-1 ist Voraussetzung für T-Zell- Psoriasis
von LFA-1) Migration in das Gewebe und wird blockiert.
Alefacept Fusionsprotein (extrazel- CD2 Der Fc-Teil bindet an NK-Zellen und Monozyten, die so v. a. in Ge-
luläre Domäne von LFA3 dächtnis-T-Zellen Apoptose induzieren (v. a. Gedächtnis-T-Zellen
und Fc-Teil von IgG1) erhalten über CD2-CD58-Interaktion ein kostimulatorisches Signal).
Mepolizumab Humanisiert IL-5 IL-5 ist ein wichtiges Zytokin bei der Aktivierung von Eosinophilen. Churg-Strauss-Syndrom, hyper-
eosinophiles Syndrom, Asthma
Omalizumab Humanisiert IgE (Fc-Teil) Die Bindung von IgE an Fc-Rezeptoren der Mastzellen wird blockiert Schweres Asthma bronchiale
und der IgE-Spiegel im Blut gesenkt.
Natalizumab Humanisiert α4-Integrin (in CD49d α4-Integrin wird auf Leukozyten, jedoch nicht auf Neutrophilen ex- Multiple Sklerose
und LPAM-1) primiert. Die Bindung der Zellen an VCAM-1 und MadCAM-1 und
damit die Transmigration werden blockiert.
Adalimumab Human TNF-α TNF-α ist ein wichtiges Zytokin bei Entzündungsprozessen. Die Blo- Rheumatoide Arthritis, Spon-
ckierung des TNF-α-Signals führt in Makrophagen zu Apoptose, ver- dylarthritiden, Morbus Crohn,
ringert die Endothelzellaktivierung und damit die Leukozytenrekru- Psoriasis
tierung.
40 17  Antikörpertherapien

Tab. 17.2:  Liste der am häufigsten angewandten monoklonalen Antikörper. (Forts.)

Name Typ Zielstruktur Wirkweise Anwendungsgebiete

Rituximab Chimär CD20 auf B-Zellen CD20 wird nur von reifen und leicht unreifen B-Zellen exprimiert. Non-Hodgkin-Lymphome, Vas-
Rituximab induziert Apoptose in normalen, aber auch in neoplasti- kulitiden (v. a. Wegener-Granulo-
schen B-Zellen. Ibritumomab und Tositumomab sind mit Radiothe- matose), rheumatoide Arthritis,
rapeutika gekoppelt, die dann zur Radiotherapie eingesetzt wer- SLE, membranöse Nephropathi-
den und weniger Nebenwirkungen als konventionelle Bestrahlung en, Autoimmunzytopenien
haben.
Ibritumomab- Murin, 90Y-gekoppelt Non-Hodgkin-Lymphome
Tiuxetan
Tositumomab Murin, 131I-gekoppelt Non-Hodgkin-Lymphome
Gemtuzumab- Humanisiert, ozogami- CD33 Nach Bindung an Leukämiezellen kommt es zur Internalisierung Akute myeloische Leukämie
Ozogamicin cingekoppelt und Freisetzung von Ozogamicin, das die DNA-Synthese stört.
Alemtuzumab Humanisiert CD52 CD52 wird auf fast allen Lymphozyten und Monozyten exprimiert. B-CLL, T-Zell-Lymphome, ALL,
Bindung von Alemtuzumab führt zur Zytokinfreisetzung (Nebenwir- multiple Sklerose, Organtrans-
kung) und Apoptose. plantation
Trastuzumab Humanisiert HER2/neu Bindung blockiert Wachstum, da HER2/neu-Signale Proliferation anre- Mamma-Ca, Prostata-Ca, Ovari-
gen. Zusätzlich kann immunvermittelte Zellzerstörung einsetzen. al-Ca, NSCLC
Pertuzumab
Cetuximab Chimär EGF-Rezeptor Bindung blockiert Wachstum, da EGF-Signale zur Proliferation be- Kopf- und HalstumorenKolon-Ca,
nötigt werden. Mamma-Ca, Bronchial-Ca
Bevacizumab Humanisiert VEGF Hemmt Angiogenese und führt zu Tumornekrosen
Denosumab Human RANK-Ligand RANKL fördert die Osteoklastendifferenzierung, Aktivierung und Osteoporose
Überleben.
Abciximab Chimär, Fab2-Fragment GPIIb/IIIa (Fibrinogen- Verhindert Plättchenaggregation Infarktprophylaxe v. a. nach
Re­zeptor) auf Thrombo- Bypass-OP
zyten
Palivizumab Humanisiert Fusionsprotein von RSV Frühgeborene und Säuglinge mit Lungenerkrankungen haben ein Prophylaxe der RSV-Pneumonie
erhöhtes Risiko der respiratorischen Insuffizienz nach RSV-Infektion.

▸ Immuntherapie kann bei Infektionen mit polyklonalen Se-


ren, v. a. in der Onkologie und bei Autoimmunerkrankun-
gen mit monoklonalen Antikörpern erfolgen.
▸ Es gibt bereits eine Vielzahl von Präparaten, die meist ge-
ringe Nebenwirkungen haben, und Hunderte Antikörper
sind in der Entwicklung.

ZUS A MME NFA SSUNG


         
         
Spezieller Teil

Akute und chronische Infektionen 29 Chronische Darmentzündungen  72


30 Gastroenterologische
18 Akute Infektionen und Autoimmunreaktionen  74
reaktive Arthritiden  44 31 Arthritiden  76
19 Chronische Infektionen: 32 Lupus  78
Tuberkulose  46 33 Vaskulitis  80
20 Chronische Infektionen: 34 Sarkoidose und Sklerodermie  82
Herpesviren  50 35 Hämatologische
21 Chronische Infektionen: Autoimmunreaktionen  84
Hepatitisviren  52 36 Neurologische
22 Parasitäre Infektionen  54 Autoimmunreaktionen  86
37 Nephrologische
Autoimmunreaktionen  88
Immundefekte 38 Endokrinologische
Autoimmunreaktionen  90
23 Angeborene Immundefekte  56
24 Erworbene Immundefekte: AIDS  60
25 Erworbene Immundefekte: Therapien und therapieassoziierte
Virusinfektionen und Bakterien  64 ­Erkrankungen
26 Erworbene Immundefekte:
Parasiten und Fungi  66 39 Virusassoziierte Tumoren und
Tumorimmunologie  92
40 Allogene Knochenmarkstransplantation
Autoimmunreaktionen und GvHD  94
41 Therapie der
27 Hauterkrankungen  68 Autoimmunerkrankungen  96
28 Allergien und
Überempfindlichkeitsreaktionen  70
44 18  Akute Infektionen und reaktive Arthritiden

Nach einer Infektion dauert die Entwick­ Vor allem bei Immungeschwächten kann es Vermutlich gibt es eine ganze Reihe von Er­
lung erregerspezifischer Lymphozyten im zu Komplikationen wie primärer viraler krankungen, bei denen eine Autoimmun­
LK etwa 7 Tage, die Antikörperbildung Pneumonie, sek. bakterieller Pneumonie, reaktion infolge molekularer Mimikry zur
meist etwas länger (▸ Abb. 18.1). Lymph­ Myositis und ZNS-Beteiligung kommen. Pathogenese beiträgt. Neben den hier be­
adenopathie lässt sich daher klinisch nach Um die Immunantwort zu umgehen, än­ schriebenen Autoimmunreaktionen können
wenigen Tagen feststellen. dern die Viren durch Antigenshift (Ände­ Streptokokken zur Glomerulonephritis
Ein gutes Beispiel einer schweren, jedoch rung des Gens) und Antigendrift (kleine (▸ Kap. 37), Campylobacter zum Guillain-
bei Immunkompetenten vom Immunsys­ Änderungen durch Mutationen) die wich­ Barré-Syndrom (▸ Kap. 36) und Diarrhö-
tem kontrollierten Infektion ist die Influ­ tigsten Proteine: Neuraminidase (N) und Erreger zu ITP (▸ Kap. 35) führen.
enza. Hämagglutinin (H). Die Gene werden
durchnummeriert, sodass die Spanische
Grippe 1918 durch H1N1-Viren verursacht Rheumatisches Fieber
Influenza wurde. Sie führte weltweit durch schwere Inzidenz: ≈ 2/100 000/a; weltweit ≈ 470.000
Inzidenz: 23/100 000/a (Deutschland 2007) hämorrhagische Pneumonien zu über 20 Fälle/a mit 230.000 Toten/a durch Klappen­
Die Viren werden durch Tröpfcheninfektion Millionen Toten. Vor allem Antigenshift, fehler
übertragen und infizieren die Epithelzellen der bei Influenza-A-Viren vorkommt, führt Das akute rheumatische Fieber (ARF) tritt
der Atemwege. Die Virusreplikation beginnt durch die fehlende Herdimmunität zu Pan­ etwa 2–4 Wochen nach Infektion der obe­
nach ≈ 12–24 h und erreicht nach 2 Tagen demien. 1957 fand ein Shift zu H2N2 statt, ren Atemwege mit Typ-A-Streptokokken
das Maximum. Durch die rasche Immun­ 1968 einer zu H3N2 und 1977 eine Rück­ auf, somit in der Zeit der höchsten Antikör­
antwort dauert die Replikation nur insge­ kehr des H1N1. Influenza-B-Viren können pertiter und T-Zell-Frequenzen. Die Er­
samt 5–7 Tage an. Die Symptome beginnen scheinbar nur durch Antigendrift variieren. krankung heilt gewöhnlich von selbst wie­
meist abrupt am 3. Tag, die Krisis am 7. Tag Das natürliche Reservoir sind Vögel, sodass der aus, eine Behandlung sollte jedoch zur
mit Symptomrückgang ab dem 9. Tag nach Shifts in avianen Viren (H5N1) zu neuen Verhinderung von Herzklappenschäden
Kontakt. Ein Teil der Symptome (Glieder­ Pandemien führen können. rasch erfolgen. Die Erkrankung kann in sel­
schmerzen, Fieber) sind nicht durch das Vi­ tenen Fällen zum Tod durch Herzversagen
rus, sondern durch Mediatoren (IFNγ, IL-6 führen.
und TNFα) der Immunreaktion verursacht. Durch Infektionen ausgelöste Am häufigsten sind Kinder im Alter von
Erste virusspezifische CD8-T-Zellen sind Autoimmunreaktionen 4–9 Jahren betroffen. Das ARF beginnt
im Blut zusammen mit höheren Antikör­ Die Immunantwort ist hochspezifisch, je­ meist akut mit Fieber und mindestens
pertitern am 7. Tag nach Infektion nach­ doch besitzen Mikroorganismen teilweise
weisbar. Da meist schon eine gewisse kreuz­ Epitope, die dem Organismus ähnlich sind.
reaktive Gedächtnisfunktion durch frühere Gegen diese Epitope existiert oft Toleranz;
Kontakte vorhanden ist, steigen unverzüg­ somit sind die Erreger gegen Immunmecha­
lich IgG- und IgA- ebenso wie IgM-Titer an. nismen teilweise geschützt. Kommt es je­
Die Influenza-Antigene fallen daraufhin doch zur Immunreaktion, dann kann diese
schnell ab und sind am 10. Tag nicht mehr kreuzreaktiv gegen körpereigene Gewebe
nachweisbar. Die Antikörpertiter erreichen gerichtet sein (Autoimmunreaktion). Die
nach 1 Monat ihr Maximum. Ähnlichkeit der Antigene wird als „moleku­
lare Mimikry“ bezeichnet.

Abb. 18.2:  Akute Endocarditis verrucosa rheumati-


ca der Mitralklappe bei rheumatischem Fieber.
[E688]

Abb. 18.1:  a) Kinetik der Immunreaktion nach einer Erstinfektion. [F350]


b) Kinetik der humoralen Immunantwort nach HAV-Grundimpfung und Auffrischimpfung nach 26 Wochen
(45 Geimpfte). Serumkonversion (Dreiecke) und IgG-Antwort (Kreise). [F329] Abb. 18.3:  Erythema (anulare) marginatum bei
c) Kinetik der zellulären Immunantwort nach HAV-Impfung (Mittelung von 15 Geimpften) und Auffrischimp- rheumatischem Fieber findet sich häufig am Rumpf,
fung nach 26 Wochen. [F329] bei etwa 7 % der Patienten. [F330]
Akute und chronische Infektionen 45

e­ inem der folgenden Symptome: migrieren­


de Polyarthritis der großen Gelenke (v. a.
Beingelenke), Pankarditis (einschl. der Val­
vulitis), ZNS-Beteiligung (Sydenham-Cho­
rea) oder Ausschlag (▸ Abb. 18.2, und
▸ Abb. 18.3). Die Valvulitis ist an den Segel­
klappen am ausgeprägtesten und führt vor
allem zu Mitralinsuffizienz. Subkutane
Knötchen treten häufig in der Nähe von
Sehnen oder Knochenvorsprüngen auf. Sel­
ten kommt es zum Erythema marginatum.
Zur Diagnosestellung eignen sich die klini­
schen Jones-Kriterien und Anti-Streptoki­
nase- oder Anti-Streptolysin-Antikörper.

Morbus Reiter
Inzidenz: ≈ 5–28/100 000/a; Prävalenz:
≈ 40/100.000.
Morbus Reiter, auch „reaktive Arthritis“ ge­
nannt, tritt Tage bis Wochen nach bakteriel­
len Infektionen auf. Typisch ist die Urethri­
tis durch Chlamydia trachomatis als Ursa­
che. Jedoch können auch andere Infekte,
vor allem Darminfekte durch Yersinia, Sal­
monella, Shigella, Campylobacter und Clos­
tridium difficile, dazu führen.
Die Erkrankung wird wie auch die undiffe­
renzierte Spondylarthritis, Spondylitis an­
kylosans, Psoriasis arthropathica und Spon­
dylarthritis der entzündlichen Darmerkran­
kungen zur Spondylarthritis-Familie Abb. 18.4:  a) Ulzera (Aphthen) der Mundschleimhaut, b) Monoarthritis, c) Nagelbefall und d) planatare
gezählt (▸ Kap. 31). Jedoch zeigt sich bei Hyperkeratose bei Morbus Reiter. [a: E273, b: E676, c und d: E273]
nur ≈ 1 % der Patienten mit Spondylarthritis
ein Morbus Reiter. dung) v. a. die untere Extremität. Ein Haut­ sich meist spontan nach etwa 6 Monaten
Typische Symptome sind die klassische Tri­ ausschlag, das sog. Keratoderma blennor­ zurück. Bei starken Symptomen sollten
as aus Urethritis, Arthritis und Konjunktivi­ rhagicum, tritt als Hyperkeratose an NSAID und Steroide eingesetzt werden.
tis. Die Arthritis ist eine asymmetrische Handflächen und Fußsohle auf (▸ Abb.
Mono- oder Oligoarthritis und betrifft zu­ 18.4). Die Diagnose beruht meist auf klini­
sammen mit der Enthesitis (Sehnenentzün­ schen Befunden. Die Erkrankung bildet

▸ Kreuzreaktive Immunreaktionen können v. a. nach Darm- oder Atemwegsinfekten


auftreten.
▸ Nach Chlamydien-Infekten kann es zu Morbus Reiter (mit Urethritis, Arthritis und
Konjunktivitis), nach Tonsillitis mit Streptokokken zum rheumatischen Fieber kom-
men.
▸ Schwere Komplikationen wie Herzklappenschäden können auftreten.

ZUS A MME NFA SSUNG


46 19  Chronische Infektionen: Tuberkulose

In Deutschland gibt es pro Jahr etwa 6.000 Die Ausbreitung der Tbc nimmt v. a. im Reaktivierung und
Erkrankungen mit 200 Todesfällen. Die Rahmen der HIV-Pandemie zu; resistente Komplikationen
höchste Inzidenz der Tbc findet sich im Stämme erschweren die Therapie. Tbc ist Zu einer Reaktivierung kann es bei einer
südlichen Afrika, in Indien, China, auf den enorm mit dem sozioökonomischen Status chronischen Schwächung des Immunsys­
Inseln von Südostasien und in Mikronesien. und der Abstammung assoziiert. tems kommen (HIV-Infektion, Nierenver­
Als Robert Koch 1882 das Mycobacterium sagen im Endstadium, Diabetes mellitus,
tuberculosis als Erreger identifizierte, starb maligne Lymphome, Steroidbehandlung,
jeder Siebte in Europa an Tbc. Heute ist die Pathogenese Mangelernährung und hohes Alter).
Tbc mit 8 Millionen neuen Fällen und 3 Mil­ Bei ≈ 10 % kommt es zu einer Bakteriämie
lionen Toten pro Jahr die häufigste Todesur­ Kontakt und Primärinfektion nach Primärinfektion oder bei einer Reakti­
sache durch Infektion weltweit. Etwa 30 % Durch Tröpfcheninfektion kommt es zu ei­ vierung. So kann es zu Absiedlungsherden
der Weltbevölkerung sind latente Träger. ner Besiedelung des Alveolarraums der in Knochen (spinal als Morbus Pott) und
Lunge. Falls das angeborene Immunsystem Nebennieren kommen. Die septische Aus­
die Mykobakterien nicht abtötet, vermehren saat führt meist zu kleineren Tuberkeln.
sie sich in den Makrophagen. Dies führt zur Daraus können sich größere Herde, Tuber­
Zytokin- und Chemokinfreisetzung und so kulome, entwickeln. Diese können ruptu­
zur Ansammlung von Entzündungszellen, rieren und zu einer Aussaat in Körperhöh­
vor allem Monozyten, Neutrophilen und len führen (tuberkulöse Meningitis, Perito­
Alveolarmakrophagen, die dann die Myko­ nitis oder Pleuritis). Nach Lunge und LK
bakterien mitsamt den infizierten Makro­ sind Urogenitaltrakt und ZNS am häufigs­
phagen in einer Art Fremdkörperreaktion ten von der Tbc betroffen (▸ Tab. 19.1). Vor
lokal abkapseln (▸ Abb. 19.1). Dabei ent­ allem im Alter nehmen die Tbc, die weder
steht ein verkäsendes Granulom (Tuberkel), lungen- noch lymphknotenassoziiert sind,
typischerweise in den oberen Lungenab­ stark zu.
Abb. 19.1:  Zentral verkäsendes Granulom bei schnitten, wo die Sauerstoffversorgung et­ Die Kontrolle der Mykobakterien nach ei­
tuberkulöser Pleuritis. [E677] was geringer ist. Das Granulom kann bei ner Reaktivierung oder Primärinfektion
kompromittiertem Allgemeinzustand hängt stark vom Immunstatus ab. So haben
(durch Hunger, Armut) weiterwachsen und Patienten mit geschädigtem Immunsystem
die Mykobakterien können über die Lym­ ein erhöhtes Risiko für Komplikationen.
phe zu regionären LK abtransportiert wer­ Heutzutage sind 20 % der Patienten mit ext­
den. Die entstehende Lymphadenopathie ist rapulmonaler Tbc HIV-positiv. Auch füh­
charakteristisch für eine primäre Tbc und ren genetische Polymorphismen (vor allem
wird zusammen mit dem wachsenden Tu­ Mutation im Toll-IL-1-Rezeptor-Adapter­
berkel im Lungenparenchym als „Ghon- protein) zu einem erhöhten Risiko.
Komplex“ (▸ Abb. 19.2) bezeichnet. Im Ge­
gensatz dazu führt eine Reaktivierung oft
nur zu lokalen Reaktionen und nicht zur Lungen-Tbc
Lymphadenopathie. Etwa 70 % der Patienten haben bei der Pri­
Die Vermehrung der Mykobakterien hält märinfektion niedriges Fieber, meist nur
etwa 2–6 Wochen an, bis eine effektive zel­ wenige Wochen lang. Nur 25 % haben zu­
luläre Immunantwort des adaptiven Im­ sätzliche Symptome, vor allem pleuritischen
munsystems vorhanden ist. Kommt es zu Brustschmerz.
keiner effektiven Immunantwort oder zu Primärinfizierte zeigen in einer Häufigkeit
einer Reaktivierung (z. B. durch Hunger, von etwa 15 % über Monate zunehmende
Krieg, AIDS), dann wird die Barriere des Infiltrate und entwickeln eine primär pro­
Granuloms überwunden. Es erfolgen eine gressive Tbc. Ansonsten kommt es entwe­
zunehmende Zerstörung der Lunge und der zu einer latenten Infektion oder zu einer
eine hämatologische Aussaat, eine Miliar- Ausheilung. Die primär progressive Infekti­
Tbc. Wenn der Tuberkel Anschluss an einen on führt meist innerhalb von 2–3 Jahren zu
Bronchus bekommt, wird der Patient anste­ einer klinischen Tbc.
ckend. Mykobakterien können dann im Etwa 90 % der Tbc-Fälle beim Erwachsenen
Abb. 19.2:  Ghon-Komplex: Primäraffekt mit Lymph- Sputum nachgewiesen werden. Unbehandelt sind reaktivierte Infektionen. Sie entstehen
knotentuberkulose (hiläre LK) mit verkäsenden sterben 80 % der Patienten mit offener Tbc. aus ruhenden Herden und kommen beson­
Nekrosen. [E678]

Tab. 19.1:  Prozentualer Anteil der Tbc-Organmanifestation nach betroffenem Hauptorgan in Deutschland (N = 5884), RKI 2005.

Lunge, offen Lunge, LK, ext- Pleura LK, intrathorakal Urogenital- Wirbelsäule und Knochen und Gastrointesti-
geschlossen rathorakal trakt ZNS Gelenke nal

58,1 % 20,3 % 7,6 % 3,8 % 2,9 % 2,8 % 1,6 % 1,4 % 1,1 %


Akute und chronische Infektionen 47

ders häufig in apikalen, posterioren Lungen­ ≈ 30 % der Patienten nachweisen. Der mittle­ schreibung der tuberkulösen Septikopyämie
segmenten vor. Die Symptome sind meist re Lungenlappen ist am häufigsten betroffen. (▸ Abb. 19.4). Sie tritt selten hochakut nach
Monate vor Diagnosestellung vorhanden und Dort kann man den abgeheilten Primäraffekt Primärinfektion auf, wobei bei 50 % der Pa­
bestehen hauptsächlich aus morgendlichem als sogenannte Simon-Narbe nachweisen. tienten eine pulmonale Beteiligung vorliegt
Husten, Gewichtsverlust (Schwindsucht) und Bei Reaktivierung kommt es in ≈ 80 % zu (▸ Abb. 19.5). Häufige Organbeteiligungen
Müdigkeit. Die Hälfte der Patienten hat Fie­ Herden in den apikalen, posterioren Lun­ sind der Magen-Darm-Trakt (abdominelle
ber und/oder Nachtschweiß, ≈ 30 % Brust­ gensegmenten. 20–40 % der Patienten zei­ Schmerzen) und das ZNS (bei ≈ 20 %).
schmerzen und Dyspnoe. Das Sputum wird gen Kavernen-, 20 % eine Spiegelbildung Hautmanifestationen im Rahmen einer
in späteren Stadien gelbgrünlich, teilweise (▸ Abb. 19.3). ­Tuberculosis cutis miliaris disseminata mit
faulig riechend und kann sich in ≈ 25 % zu Das CT imponiert bei einer bronchialen 5–10 mm großen Papeln sind eher selten.
Hämoptysen entwickeln. Bei Erosion eines Ausbreitung der Tbc mit zentrilobulären, Klinisch kann man bei einer Miliar-Tbc am
Lungengefäßes besteht die Gefahr einer tu­ nodulären Verdichtungen, dem sogenann­ Augenfundus mit einem Ophthalmoskop
berkulösen Rhexisblutung (Blutsturz), die ten Blütenbaum (tree in bud, arbre en häufig kleine erhabene gelbweißliche Knöt­
etwa 5 % der Todesfälle durch Tbc ausmacht. fleur), die einem Zweig mit Blüten ähneln. chen in der Nähe der Fovea (Tuberkel) er­
Etwa 5–15 % aller Hämoptysen sind auf Tbc Die Verdichtungen entsprechen exsudativen kennen.
zurückzuführen. Ein Teil der Hämoptysen – bronchiolären Erweiterungen.
und zwar massive – wird durch ein sog. Ras­
mussen-Aneurysma verursacht, das durch die Zerebrale Tbc
Ausbreitung der Tbc in die Adventitia und Miliar-Tbc Eine frühe Erkennung der zerebralen Tbc
Media der Bronchialarterien ausgelöst wird. Der Name leidet sich von „milium“ (lat. für (Mortalität: 15–40 %) ist entscheidend, da
Seltene Komplikationen sind Pneumotho­ Hirsekorn) ab, eine morphologische Be­ eine Verzögerung des Therapiebeginns die
rax, Lungenempyem, Lungengangrän (Mor­
talität von 75 %) und Ulzera im Mund bzw.
Gastrointestinaltrakt, die durch Verschlu­
cken infektiösen Sputums entstehen.
Bei der klinischen Untersuchung lassen sich
manchmal ein verminderter Stimmfremitus
mit dumpfem Klopfschall (durch Pleuraver­
dickung bzw. -erguss) und posttussive Ras­
selgeräusche feststellen. In späten Stadien
können über Kavernen (selten) sogenannte
amphorische (ähnlich dem Geräusch beim
Blasen über eine Amphore), distal gelegene
Geräusche auskultiert werden.
Eine endobronchiale Tbc (20–50 % der Tbc)
imponiert klinisch mit bellendem Husten,
selten mit Bronchorrhö (über 500  ml Spu­
tum pro Tag) oder Lithoptysis (Aushusten
verkalkter Granulomreste). Dyspnoe kann
auf Atelektasen oder Obstruktion hinweisen
und bei akutem Auftreten zu einer Ver­
wechslung mit einer bakteriellen Pneumo­
nie, Fremdkörperaspiration oder einem
Bronchialkarzinom führen.
In der Regel sind die meisten Laborparame­
ter bei einer Lungen-Tbc im Normbereich.
Lediglich in fortgeschrittenen Stadien kann
es zu einer normozytären Anämie, Leuko­
zytose und insbesondere zu einer Monozy­
tose kommen. Hyponatriämie kann als Zei­
chen eines SIADH oder als Nebennieren­
insuffizienz auftreten. Seltener kann es zu
Hypoalbuminämie und Hypergammaglo­
bulinämie kommen.
Radiologisch entwickelt sich in etwa 65 % der
Fälle 1 Woche nach Primärinfektion eine hi­
läre Lymphadenopathie, die bis zu über 1 Jahr
besteht. Bei ≈ 30 % lässt sich ein Pleuraerguss
nachweisen (nach 2–3 Monaten, selten nach Abb. 19.3:  Kavernöse Tbc im Röntgen-Thorax und CT. Tbc des rechten (a, b) und eine des linken Oberlap-
über 1 Jahr). Ein Infiltrat lässt sich nur bei pens (c, d). [T441]
48 19  Chronische Infektionen: Tuberkulose

Prognose enorm verschlechtert. Unbehan­ Nachweis der Tbc der langen Kulturdauer von 8–12 Wochen
delt führt sie nach etwa 5–8 Wochen zum ist eine Kultur zur Resistenzbestimmung
Tod. Klinisch kommt es v. a. zu einer Me­ Der Tuberkulintest sinnvoll.
ningitis, seltener zu einem intrakranialen Der ursprünglich von R. Koch entwickelte
Tuberkulom oder einer spinalen tuberku­ Tuberkulintest wurde von der intraderma­
lösen Arachnoiditis mit folgenden Patholo­ len Mendel-Mantoux-Probe abgelöst. Man Ziehl-Neelsen-Färbung
gien: injiziert 0,1 ml gereinigte Proteinbestandtei­ Die Färbung basiert auf einer Resistenz der
▸ proliferative Arachnoiditis, bei der eine le intradermal und liest nach 48, besser 72 h Tuberkelbazillen (welche auch für das
fibröse Masse an der Hirnbasis Hirnnerven ab. Man misst nur die tastbare Schwellung, Überleben in den Makrophagen verant­
komprimiert und Blutgefäße erodiert nicht das Erythem im Durchmesser aus. In wortlich ist) und ist bei der Untersuchung
▸ Vaskulitis mit Thrombosen und Infark­ folgenden Fällen ist der Test positiv: von Sputum je nach Altersgruppe bei  
ten (v. a. Basalganglien, Pons und Zerebel­ ▸ > 5 mm: bei HIV-Positiven, bei kürzli­ ≈ 10–40 % der Tbc-Fälle positiv. Bei wieder­
lum). Hydrozephalus durch Liquorzirkula­ chem Kontakt mit Tbc-Erkrankten, bei fib­ holter Sputumuntersuchung steigt die Sen­
tionsstörungen mit teilweise markanten rösen post-Tbc-verdächtigen Veränderun­ sitivität (z. B. Morgensputum über 3 Tage).
Proteinerhöhungen im Liquor. gen im Röntgen-Thorax und bei Patienten Zum Nachweis im Liquor entnimmt man
unter Medikation mit > 15  mg Prednisolon eine größere Menge Liquor (10–15  ml), wo­
Neben Meningitissymptomen sind folgende pro Tag bei ein Nachweis im Sediment am ehesten
Liquorveränderungen typisch: Glukose ↓, ▸ > 10  mm: bei Immigranten aus Afrika, gelingt. Man wiederholt die Liquorprobe
Protein, lymphozytäre Pleozytose. DD: neo­ Asien, Lateinamerika oder Osteuropa; bei 4 Tage lang täglich und erreicht in fast 90 %
plastische Meningitis, Neurosarkoidose, Drogenabhängigen; bei anderweitig Im­ der Fälle eine positive Färbung. Bei einer
Neuroborreliose, Kryptokokkose, granulo­ munsupprimierten; bei Angestellten oder einzelnen Probe sind ≈ 40 % positiv.
matöse Pilzinfektion (Histoplasmose, Blas­ Insassen von Gefängnissen, Krankenhäu­
tomykose), Brucellose, Neurosyphilis. Eine sern, Altenheimen etc.; Vorerkrankungen
Virusenzephalitis führt zu kaum veränder­ mit erhöhtem Tbc-Risiko (Silikose, Nieren­ PCR-Nachweis
tem Glukosespiegel im Liquor. versagen, Malignome) und bei Kindern un­ Teilweise sind nur 60 % der mit Ziehl-Neel­
Radiologisch sind der CT-Nachweis (positiv ter 4 Jahren sen-Färbung positiven Proben auch positiv
in ≈ 70 % d. Fälle) einer verstärkten basalen ▸ > 15  mm: bei allen sonst unauffälligen in der PCR. Die Sensitivität liegt – stark la­
meningealen Zeichnung und irgendein Personen. borabhängig – bei ≈ 56 %, die Spezifität bei
Hinweis auf einen Hydrozephalus suspekt ≈ 98 %. Nach Daten des RKI sind 85 % der
auf eine tuberkulöse Meningitis. Der Test kann allerdings bei bis zu 25 % der Sputumproben von Tbc-Erkrankten in der
Lungen-Tbc und 50 % der disseminierten PCR positiv. Beim Liquor sind 66 %, bei
Tbc falsch negativ sein (Anergie). Bei BCG- Magensaft 68 % positiv.
vakzinierten Personen kann ein größerer
Durchmesser bei der Mantoux-Probe als
beim Vortest auf eine Infektion hindeuten. Therapie
Alle Formen der Tbc werden mit einer
Kombination von Chemotherapeutika über
Mykobakterienkultur 6–12 Monate behandelt. Da es keine Studi­
Die Kultur aus Sputum ist bei ≈ 80 % der en über Kombinationen bei verschiedenen
offenen Tbc-Fälle positiv. Lediglich bei Kin­ Organmanifestationen gibt, wird meist
dern können nur 35 % positiv sein. Trotz eine der Standardkombinationen ange­
Abb. 19.4:  Hepatische Miliartuberkulose. [E444]
wandt. Oft wird eine intensive Therapie­
phase (Induktion) über die ersten 2 Mona­
te, danach eine Konsolidierungstherapie
über 5 Monate durchgeführt. Die Therapie
der nicht resistenten Tbc kann mit einer
Dreier- oder besser einer Viererkombinati­
on von Ethambutol, Isoniazid (INH), Pyra­
zinamid (PZA), Rifampicin (RIF) und
Rifapentin erfolgen.
Die Chemotherapeutika erreichen unter­
schiedliche Wirkspiegel in den Geweben,
sodass man die Therapie anpassen sollte.
INH, PZA und RIF sind bakterizid, errei­
chen gute Konzentrationen im Liquor und
eignen sich daher für die Behandlung einer
ZNS-Tbc. Ethambutol erreicht nur mittlere
Abb. 19.5:  Pulmonale Miliar-Tbc im Röntgen-Thorax (a) und CT (b). [T441] Wirkspiegel im Liquor. Bei klinisch sichtba­
ren Tuberkulomen oder bei Wegfall von
Akute und chronische Infektionen 49

Erkennung Geschwulst, die von Kernen indem sie dauerte Tage viele . Wenn Du beurteilst

Geschwulst, die von Kerne indem sie dauerte Tage viele indem entstand Verkäsung/Eiter in ihr, und machte

a Fett; Erhebung ihrer Seite ist groß, er ist heiß. Dann sollst Du sagen, zu ihr: einer unter Geschwulst, die Kerne

machte, Haufen der von Eiter entstand, Verkäsung/Eiter in ihr, und er ist heiß, einer unter er Krankheit;

c werde ich kämpfen damit

Abb. 19.6:  a), b) Wirbelsäule und Wirbelkörper von Mumien (ca. 3.400 und 2.000 v. Chr.) mit Morbus-Pott-typischen Läsionen. [F331, F332]
c) Daneben ist der im Text erwähnte Ausschnitt des Papyrus Ebers mit mittelägyptischer Transkription und Übersetzung dargestellt. [M550]

PZA aufgrund von Nebenwirkungen sollte krankungen, die im Ausland geboren sind (▸ Abb. 19.6). In dem 3.600 Jahre alten hie­
man die Therapie auf 18 Monate verlängern. und eine inkomplette Vortherapie erhalten ratischen Papyrus Ebers findet sich die Be­
haben. In dieser Kohorte reagieren nur schreibung einer Tbc-ähnlichen Sympto­
noch 20 % der Patienten sensibel auf die matik (Eb 862, 105, 16–106,2): „Die Sympto­
Resistente Mykobakterien Standardtherapien. me einer knotigen Geschwulst, die seit
In Deutschland weisen ≈ 14 % der M. tuber­ INH-Resistenz wird durch eine längere vielen Tagen besteht: Wenn du eine knotige
culosis eine Resistenz auf. Dabei sind nur Therapiedauer behandelt, bei RIF-Resistenz Geschwulst, die seit vielen Tagen besteht,
≈ 8 % der in Deutschland geborenen Patien­ (häufig bei AIDS) addiert man oft Strepto­ diagnostizierst, in ihr Verkäsung entstanden
ten mit einer resistenten Form infiziert, je­ mycin (häufig Resistenzen). Dies ist toxi­ ist, sie Fett entwickelt hat, die Erhebung an
doch ≈ 20 % der im Ausland geborenen Pa­ scher als RIF und PZA. ihrer Seite groß ist und der Patient Fieber
tienten. Vor allem Streptomycin- und INH- hat, dann sollst du sagen: Derjenige mit ei­
Resistenzen sind häufig. Multiresistenzen ner knotigen Geschwulst, die eine große
finden sich bei 1 % der in Deutschland ge­ Exkurs: Tuberkulose im alten Menge Eiter hervorbrachte und in der Ver­
borenen Patienten und bei ca. 5 % der im Ägypten käsung entstanden ist, hat Fieber. Er hat
Ausland geborenen. In Mumien konnte man Mykobakterien eine Krankheit, die ich bekämpfen werde.“
Am häufigsten sind die multiresistenten nachweisen, Morbus-Pott-typische Wirkel­
Tbc-Infektionen bei Patienten mit Vorer­ körperdestruktionen sind häufig vorhanden

▸ Die häufigste Form der Tbc ist eine Lungen-Tbc; diese ist in ≈ 50 % der Fälle eine
offene Tbc.
▸ Vor allem pleuritischer Brustschmerz, morgendlicher Husten, Gewichtsverlust und
Nachschweiß sind Hinweise.
▸ Häufige extrapulmonale Formen sind ZNS- und Urogenital-Tbc.
▸ Die Therapie besteht aus einer Kombination über 6–12 Monate.
▸ Resistenzbildung ist ein großes Problem.

ZUS A MME NFA SSUNG


50 20  Chronische Infektionen: Herpesviren

Herpesviren sind DNA-Viren mit breitem innervierten Dermatom. In einem Prodro­ Primärinfektion und Reaktivierung sind In­
Tropismus, d. h., sie können eine Vielzahl malstadium fallen Brennen und Jucken auf. dikationen für antivirale Therapie mit Acic­
von Zielzellen infizieren. Durch die lange Nach 6–50 h bilden sich Bläschen, die ver­ lovir, Famciclovir oder Valaciclovir. In
Koevolution mit dem Menschen haben sie krusten und abfallen. Die Heilung ab dem schweren Fällen sollte Aciclovir i. v. gegeben
sich hervorragend an das Immunsystem an­ Beginn des Prodromalstadiums dauert etwa werden.
gepasst und können nicht vollständig elimi­ 5 Tage. Es kommt oft zu asymptomatischer Virus­
niert werden. Sie befinden sich lebenslang Ähnlich wie VZV kann HSV1 bei Immun­ freisetzung.
unter Kontrolle des Immunsystems und supprimierten zu einer okulären Infektion,
können bei Immunschwäche reaktiviert Keratitis und akuter Retinanekrose mit Er­
werden. blindung führen. Die lebensbedrohende HHV-3: Varicella-Zoster-Virus
HSV-Enzephalitis fällt durch raschen Fie­ (VZV)
berbeginn, Kopfschmerzen, epileptiforme Seroprävalenz 95 %
Alphaherpesviren Anfälle, fokale Ausfälle und rasche Be­ Die hochansteckende Primärinfektion ist
HSV1 hat einen bevorzugten Tropismus für wusstseinsstörungen auf. Selten tritt eine als „Varizellen“ (Windpocken) bekannt.
orale Mukosa, HSV2 für genitale Mukosa schwere Hepatitis auf. VZV repliziert primär an der Inokulations­
und VZV für die Haut. stelle und infiziert nach 4–6 Tagen die re­
gionären LK. Danach kommt es zu einer
HHV-2: Herpes-simplex-Virus 2 ersten Virämie mit Besiedelung des RES.
HHV-1: Herpes-simplex-Virus 1 (HSV2) An den Tagen 9–14 kommt es zu einer
(HSV1) Seroprävalenz ≈ 20 % zweiten, nun ausgeprägten Virämie mit
Seroprävalenz ≈ 60 % HSV2 wird durch Sexualverkehr übertra­ Besiedelung der Haut. Die Inkubationszeit
Die Primärinfektion mit HSV1 geht mit ve­ gen. Primärinfektion und Reaktivierung er­ bis zum Auftreten der Bläschen beträgt
sikulären Läsionen, Gingivostomatitis, folgen mit ähnlichen Symptomen wie beim etwa 2 Wochen.
Lymphadenitis sowie Fieber und Schwäche HSV1, jedoch an genitaler Mukosa mit Es kommt zu einem Prodromalstadium mit
einher. Eine Abheilung der Läsionen be­ schmerzhaften Ulzera, Dysurie und Kopf­ Fieber, Schwäche und Pharyngitis. Danach
ginnt nach ca. 2 Wochen, HSV persistiert schmerzen; seltener asymptomatisch. Die entsteht innerhalb von 24 h ein generalisier­
danach im Nervenganglion. Heilung ab Beginn der Symptome dauert ter Ausschlag, die Varizellen. Es kommt zu
Stress und Immunsuppression führen zur bei Primärinfektion etwa 20, bei Reaktivie­ juckenden Bläschen, die in unterschiedli­
Reaktivierung. Die viralen Kapside bewe­ rung 10 Tage. HSV2 reaktiviert seltener als chen Abheilungsstadien nebeneinander be­
gen sich intrazellulär an den Axonen ent­ HSV1. stehen (sog. Sternenhimmel; ▸ Abb. 20.1a)
lang und infizieren dann Epithelzellen im und sich über etwa 4 Tage bilden. Am 6. Tag
sind meist alle Läsionen verkrustet.
Die häufigsten Komplikationen sind bakte­
rielle Superinfektionen; gefürchtet wird die
Varizellenpneumonie, die in 0,25 % der Pri­
märinfektionen auftritt. Selten kommt es zu
einer Hepatitis oder Meningoenzephalitis.
Nach Gabe von ASS kann es zum Reye-Syn­
drom mit Übelkeit, Erbrechen, Kopf­
schmerzen, Erregbarkeit und Delir mit Pro­
gression zum Koma kommen. Bei Immun­
supprimierten kommt es zu protrahierter
Virämie. Kutane Komplikationen sind Vari­
cella bullosa, Purpura fulminans und nek­
rotisierende Fasziitis.
VZV persistiert in sensorischen Ganglien
(▸ Abb. 20.1b), die Reaktivierung verläuft
ähnlich wie bei HSV1. In einem Dermatom
bilden sich Bläschen, die innerhalb von
4 Tagen hämorrhagisch imponieren und
dann abheilen (▸ Abb. 20.1c). Oft kommt es
zu einer akuten Neuritis, die in 20–30 % der
Fälle chronisch mit schweren neuropathi­
schen Schmerzen als postherpetische Neur­
algie persistieren kann.
Bei Immunsupprimierten führt eine Reakti­
Abb. 20.1:  a) Verschieden alte vesikuläre Eruptionen bei primärer VZV-Infektion (Sternenhimmel). Maculae,
vierung zu schweren Verläufen (▸ Kap. 25).
Papulae, Vesiculae und Crustae treten nebeneinander auf. [O530]
b) Ganglion mit VZV-Infektion. Zellnekrosen und Entzündungsreaktion sind sichtbar. [T448]
c) Typische dermatombezogene Gürtelrose. [M551]
Akute und chronische Infektionen 51

Betaherpesviren Beide Viren infizieren CD4-T-Zellen und infizieren. Im Gegensatz zu HSV oder CMV
persistieren im Körper. Bei Immunsuppres­ zeigt EBV keinen zytopathischen Effekt, hat
HHV-5: Zytomegalievirus (CMV) sion werden sie häufig reaktiviert, die klini­ jedoch onkogenes Potenzial für B-Lympho­
Seroprävalenz 40–100 % sche Signifikanz ist aber unklar. zyten, sodass B-Zell-Lymphome entstehen
Die Primärinfektion erfolgt durch Sexual­ können.
kontakte, enges Zusammenleben, Blut- und EBV persistiert lebenslang; bei Reaktivie­
Plasmaprodukte, Gewebetransplantation Gammaherpesviren rung kann es zu einer Virämie kommen. Be­
und perinatal. Die Symptome sind dem sonders gefährlich ist die progressive Trans­
Pfeiffer'schen Drüsenfieber ähnlich (s. u. HHV-4: Epstein-Barr-Virus (EBV) formation, sodass es zunächst zu oligoklo­
EBV), es kommt zur sog. CMV-Mononuk­ Seroprävalenz 90–95 %. nalen Proliferationen der B-Zellen kommt.
leose. Im Gegensatz zum EBV finden sich Die Primärinfektion erfolgt bei Kindern oft Es können sich aber auch B-Zell-Lymphome
jedoch keine heterophilen Antikörper, asymptomatisch, bei Erwachsenen als Pfeif­ mit hoher Malignität entwickeln. Diese ha­
Lymphadenitis und Splenomegalie sind von fer-Drüsenfieber (auch „kissing disease“ ben besonders bei Immunsuppression nach
geringerem Ausmaß oder fehlen. Fieber oder „akute Mononukleose“). Symptome Organtransplantation eine hohe Mortalität
und systemische Effekte dominieren (ty­ sind Gingivostomatitis, hohes Fieber, (▸ Kap. 39). Selten kann EBV zu nasopha­
phoider Charakter), eine exudative Tonsilli­ Nachtschweiß, Lymphadenitis und Hepa­ ryngealen Karzinomen führen.
tis ist ein häufiger Befund. tosplenomegalie. Es kommt zu starker Ton­
Bei Immunkompetenten kommt es zu ein­ sillenschwellung, bei der sich die Tonsillen
zelnen Organbeteiligungen (Kolitis, Hepati­ berühren können, mit fauligem Foetor ex HHV-8: Kaposi-Sarkomassoziier-
tis, Enzephalitis, Pneumonie und sehr sel­ ore. Im Blutausstrich fallen EBV-spezifische tes HHV
ten Karditis), fulminante Infektionen sind T-Zellen als atypische Lymphozyten auf, die Seroprävalenz ≈ 30 %, in homosexuellen
aber selten. Nach wenigen Wochen heilt die im Labor oft falsch als Monozyten gezählt Männern ≈ 80 %
Infektion spontan aus und CMV persistiert. werden (▸ Abb. 20.2). Primärinfektion erfolgt wie bei CMV,
Eine Reaktivierung tritt praktisch nur bei EBV infiziert primär B-Zellen über den HHV-8 erreicht jedoch hohe Viruslasten in
Immunsuppression auf und führt durch Komplementrezeptor 2 (CD21), kann aber allen Körperflüssigkeiten wie Speichel,
schwere Verläufe zu einer hohen Mortalität auch T-Zellen, Epithelzellen und Myozyten Sperma und Muttermilch. Symptome bei
nach Organtransplantation (▸ Kap. 25). Kindern sind Fieber (≈ 10 d) und ein maku­
lopapulöses Exanthem (≈ 6 d); bei Erwach­
senen kann die Infektion auch mild mit
HHV-6 und HHV-7 leichter Lymphadenopathie einhergehen.
Seroprävalenz 80–95 % HHV-8 bleibt latent in einer Vielzahl von
HHV-6-Infektion führt bei Kleinkindern Zelltypen, vor allem in B-Zellen und glan­
typischerweise zum Dreitagefieber und zum dulären Epithelzellen.
Roseola infantum (auch „Exanthema subi­ HHV-8 führt v. a. bei Immunsuppression
tum“). Es kommt zu einem stammbetonten zum Kaposi-Sarkom, ist aber auch mit dem
makulopapulären Ausschlag und Rhinor­ Castleman-Syndrom (einer systemischen
rhö. Die Primärinfektion von HHV-7 ist da­ Lymphadenopathie) und mit seltenen Lym­
gegen meist asymptomatisch, kann jedoch Abb. 20.2:  Aktivierte T-Zellen im Blut eines Patien- phomen wie dem ergussassoziierten Lym­
ähnlich wie HHV-6 verlaufen. ten mit akuter Mononukleose. [E554] phom assoziiert.

▸ Die meisten Erwachsenen sind latent mit Herpesviren infiziert.


▸ Die Primärinfektion geht meist mit fiebrigen Erkrankungen und Exanthem einher.
▸ Vor allem bei Immunsupprimierten kommt es zu lebensbedrohenden Reaktivierun-
gen.
▸ Einige Herpesviren haben auch onkogenes Potenzial.

ZUS A MME NFA SSUNG


52 21  Chronische Infektionen: Hepatitisviren

Hepatitis A (HAV) und E (HEV)


HAV: Inzidenz: 1,1/100 000/a, HEV: einzelne
Fälle
Das HAV führt zu einer akuten Hepatitis,
Abb. 21.1:  Sklerenikte-
die praktisch nie chronisch wird. Es wird rus bei akuter Hepatitis.
fäko-oral übertragen und findet sich häufi­ [R246]
ger in Meeresfrüchten. In Kindern ist die
Infektion oft asymptomatisch. Fast nie führt die Infektion allein zum fulmi­ tan (i. v. Drogennutzer). Die Inkubationszeit
Die Inkubationszeit beträgt 30 Tage. Das nanten Leberversagen; ein solches tritt jedoch beträgt 1–4 Monate. Nach Infektion entwi­
Prodromalstadium beginnt mit Schwäche, oft (≈ 40 %) auf, wenn bereits eine chronische ckeln ≈ 70 % der Infizierten eine anikteri­
Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Fieber und HCV-Infektion vorliegt. Die Leberschädigung sche, ≈ 30 % eine ikterische Hepatitis. Ver­
Schmerzen im rechten Oberbauch. Inner­ wird vor allem durch CD8-Zellen verursacht. lauf und Befunde ähneln denen von HAV.
halb weniger Tage kommt es aufgrund der HAV selbst ist nicht zytopathisch. Bis zu 0,5 % der Patienten entwickeln eine
Cholestase zu einer Dunkelfärbung des Hepatitis E verhält sich ähnlich, kommt je­ fulminante Hepatitis. Eine Therapie der
Urins, acholischem Stuhl (Entfärbung), doch viel seltener vor und geht mit schwere­ Primärinfektion ist meist nicht erforderlich.
Pruritus und Ikterus (▸ Abb. 21.1). Die rer und längerer Cholestase einher. Die Häufigkeit der Progression zur chroni­
stärkste Ausprägung erreicht der Ikterus in schen Hepatitis hängt vom Infektionszeit­
der 2. Woche, meist mit Nachlassen der punkt ab. Perinatal Infizierte entwickeln in
Prodromalsymptome. Klinisch lassen sich Hepatitis B und D > 90 %, Infizierte im Kindesalter in 20–50 %
eine Hepatomegalie, hohe Transaminasen Hep. B: Inzidenz: 1,2/100 000/a; weltweit und Erwachsene in < 5 % eine chronische He­
(> 1.000 IU/dl) mit höherer ALT als AST etwa 300 Millionen Infizierte mit 0,5 Millio­ patitis. Da die Infektion in Südostasien meist
und Cholestase finden. Die Erkrankung nen Toten/a, Hep. D: ≈ 10–20 Fälle/a perinatal erfolgt und eine Prävalenz von
heilt meist innerhalb von 3 Monaten (selten Die Infektion erfolgt perinatal, im Westen ≈ 20 % vorliegt, kommt es zu einer ausgepräg­
6 Monaten) spontan aus. häufiger durch Sexualkontakte und perku­ ten Epidemie von chronischen Hepatitiden.

Alanin-Aminotransferase
HCV-Antikörper
HCV-RNA
nachweisbar
Titer

Normal
a

HCV-RNA HCV-
nachweisbar HCV-RNA RNA
c
Titer

Normal
b
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Monate Jahre
Zeit nach Infektion

Abb. 21.2:  Serologischer Verlauf der akuten HCV-Infektion mit Ausheilung (a) und einer primär chronischen Infektion (b). [F333]c) Histologie der akuten Hepatitis
mit Zerstörung der Läppchenarchitektur. In den Sinusoiden sind Entzündungszellen erkennbar, es kommt zur Apoptose der Hepatozyten (Pfeil). [E672]
d) Chronische Hepatitis durch HCV-Infektion. Entzündungszellen führen im Portalfeld zu Fibrose. Die sog. Grenz­zonenhepatitis breitet sich auf das Parenchym aus.
[E672]
Akute und chronische Infektionen 53

Die chronische Hepatitis verläuft meist Lamivudin, Adefovir, Tenofovir oder Ente­ Etwa 4 % der Patienten mit Zirrhose de­
asymptomatisch. Laborchemisch kann man cavir erfolgen. Die Therapie mit Virostatika kompensieren pro Jahr zum fulminanten
milde Transaminasenerhöhungen und er­ erfolgt meist 5 Jahre oder länger. Leberversagen. Bis zu 3 % der Patienten ent­
höhtes alpha-Fetoprotein nachweisen. Im Hepatitis D ist von HBV abhängig und tritt wickeln pro Jahr ein HCC. Beides ist Indi­
Verlauf kommt es zu Leberzirrhose, Leber­ als Über- oder Koinfektion auf. Das Virus kation zur Lebertransplantation. Die häu­
versagen und hepatozellulären Karzinomen führt zu schwereren Verläufen und zu einer figste extrahepatische Komplikation einer
(HCC). Global ist HBV Ursache für 80 % höheren Rate fulminanten Leberversagens. chronischen HCV-Infektion ist die Kryo­
der primären HCC. Die häufigsten extrahe­ globulinämie (▸ Kap. 33).
patischen Komplikationen der chronischen Die Therapie besteht aus einer Kombinati­
HBV-Infektion sind die Polyarteriitis nodo­ Hepatitis C on von IFN und Ribavirin. Je nach Genotyp
sa (▸ Kap. 33) und die membranöse Ne­ Inzidenz: 8–25/100 000/a, Prävalenz: ist das Ansprechen variabel. Aktuell befin­
phropathie (▸ Kap. 37). ≈ 0,8 %; enorm hohe Prävalenz in Arabien, den sich neue immunmodulatorische und
Man kann bei der chronischen HBV-Infek­ Afrika und Asien (z. B. Ägypten > 20 %). virustatische Therapien in der Zulassung.
tion einen Übergang von einer replikativen Die Hepatitis C verläuft selten akut; erstes
Phase (HBeAg+, Anti-HBeAg-, HBV-Vir­ und oft auch einziges Anzeichen ist der po­
ämie) zu einer nicht replikativen (HBeAg-, sitive HCV-Nachweis im Serum. Klinisch Exkurs: Abstoßung bei Organ-
Anti-HBeAg+) finden. In der replikativen ist die Infektion oft asymptomatisch, nur transplantation
Phase, die vor allem bei perinatalen Infekti­ 25 % der Patienten bekommen einen milden
onen lange andauert, kommt es zu Immun­ Ikterus. Fulminantes Leberversagen ist sehr Heutzutage ist das Risiko einer Abstoßung
toleranzmechanismen. Die nicht replikative selten. durch die Immunsuppressiva geringer als
Phase folgt nach ≈ 25 Jahren und wird Nach Exposition kommt es innerhalb von das Risiko schwerer Infektionen. Das Risiko
durch eine Immunaktivierung mit Vi­ Tagen bis 2 Monaten zur Virämie. Ein leich­ einer Abstoßung hängt von der Überein­
rusentfernung und Exazerbation der Hepa­ ter Transaminasenanstieg lässt sich 6–12 stimmung in den MHC-Genen, aber auch
titis erreicht. Wochen nach Exposition nachweisen. Etwa vom Organ ab. So kann die Leber Toleranz
HBV persistiert latent über Jahrzehnte, 80 % der Infizierten entwickeln eine lang­ induzieren und das Abstoßungsrisiko ist
auch wenn es nicht zu einer chronischen sam progrediente chronische Hepatitis. Die geringer als z. B. bei Nieren- und Herztrans­
Hepatitis kommt. Es kann bei Immunsup­ Transaminasen sind meist im oberen Norm­ plantationen (▸ Abb. 21.3).
pression reaktiviert werden. bereich oder leicht erhöht (▸ Abb. 21.2).
Therapie der chronischen oder reaktivier­ In ≈ 50 % kommt es innerhalb von 20–30
ten Infektion kann mit IFNα, Telbivudin, Jahren zur kompensierten Leberzirrhose.

Abb. 21.3:  Akute Abstoßung eines Nierentransplantats mit gemischtzelligem Entzündungsinfiltrat. [E672]
a) Peritubuläres mononukleäres Infiltrat (sog. Rundzellinfiltrat).
b) Zerstörung der Tubuluszellen durch Lymphozyten (Tubuli an der Basalmembranfärbung erkennbar).

▸ Akute Hepatitis wird vor allem von HAV und seltener von HBV verursacht.
▸ Chronische Leberentzündungen führen nach Jahrzehnten zum Karzinom, v. a. HCV-
und seltener HBV-Infektionen sind hierfür ursächlich.
▸ Therapie des Leberversagens und des HCC ist eine Lebertransplantation.

ZUS A MME NFA SSUNG


54 22  Parasitäre Infektionen

Malaria von Schüttelfrost, Hitzewallungen und einer Viszerale Leishmaniose (VL) wird durch
Global: ≈ 500 Mio. Fälle/a, ≈ 1–2 Mio. Ausschwitzphase ab. den L.-donovani-Komplex verursacht. Die
Todesfälle/a; Deutschland (2007): 540 Fälle P. falciparum kann auch junge Erythrozyten Inkubationszeit beträgt meist 4–6 Monate.
(86 % aus Afrika) infizieren und führt zu morphologischen Der Verlauf ist oft mild, jedoch kommt es
Malaria wird in Deutschland aufgrund der Veränderungen der Zellen, die dadurch mit bei Immunsupprimierten zu schweren und
neuen Reisegewohnheiten immer häufiger nicht infizierten Erythrozyten am Endothel tödlichen Infektionen (Mortalität trotz The­
diagnostiziert. Sie wird meist durch P. falci­ adhärieren (▸ Abb. 22.1b). Dies ist eine Es­ rapie ≈ 1 %, sonst ≈ 30 %). Symptome sind
parum oder P. vivax verursacht, seltener cape-Strategie, da die infizierten Erythrozy­ Organomegalie, Fieber, Kachexie, Panzyto­
durch P. ovale und P. malariae. Die höchsten ten nicht von der Milz aus dem Blut gefiltert penie und Hypergammaglobulinämie. VL
Übertragungsraten finden sich in Ozeanien werden können, und führt zu hohen Para­ ist die vierthäufigste Infektion bei AIDS-
mit einem Infektionsrisiko bei einmonati­ sitämien. Die Folge sind Mikroangiopathien Patienten in Spanien. Der Name „schwarzes
gem Aufenthalt von 1 : 30, im südlich der mit Infarkten und zerebrale Malaria, die mit Fieber“ kommt aus Indien, da hier die dun­
Sahara gelegenen Afrika mit 1 : 50, in Indien Koma und epileptiformen Anfällen einher­ kelhäutigen Patienten mit Ikterus durch
mit 1 : 250, in Südostasien mit 1 : 1.000 und geht. P. falciparum führt so zur schwerer eine grauschwarze Hautfarbe imponieren.
in Lateinamerika mit 1 : 2.500. verlaufenden Malaria tropica und ist für die
Plasmodien werden in der Sporozoitenform meisten Todesfälle verantwortlich.
durch den Biss der Anophelesmücke auf Trypanosomen
den Menschen übertragen. Sie infizieren
Hepatozyten und entwickeln sich zu Schi­ Leishmaniose Schlafkrankheit
zonten, die nach 6–16 Tagen (Inkubations­ Etwa 100–200 importierte Fälle/a in In Afrika ≈ 500.000 Infizierte, ≈ 50.000
zeit) zum Bersten der Hepatozyten führen Deutschland Neuinfektionen/a
und große Mengen Merozoiten ins Blut Fast global vorkommende Protozoen, die Man unterscheidet eine schleichende, durch
freisetzen. Merozoiten infizieren Erythrozy­ man grob in kutane (Orientbeule, ≈ 1,5 Mio. Trypanosoma brucei gambiense in Ostafri­
ten, in denen sie über das Trophozoitensta­ Fälle/a) und viszerale Formen (Kala-Azar, ka verursachte und eine rapid progrediente,
dium erneut zu Schizonten und zu neuen „schwarzes Fieber“, ≈ 0,5 Mio. Fälle/a) un­ durch T. rhodesiense in Zentral- und West­
Merozoiten führen (▸ Abb. 22.1a). Zirkulie­ terteilt. Die meisten Infektionen verlaufen afrika verursachte epidemische Verlaufs­
rende Merozoiten infizieren wieder Ery­ asymptomatisch. form (▸ Abb. 22.2). Die Protozoen werden
throzyten oder können sich zu Gametozy­ Die Leishmanien werden von Sandfliegen durch die Tsetsefliege übertragen und ver­
ten differenzieren und von der Anopheles übertragen und führen im Fliegendarm zu breiten sich über Lymphe und später Blut.
bei einem Stich aufgenommen werden. P. Verstopfung. Vom Hunger getrieben, ste­ Proliferation in LK führt zu deutlicher
vivax und P. ovale können in der Leber als chen die infizierten Fliegen öfter und inji­ Lymphadenitis. Später durchbrechen die
Hypnozoiten (schlafende Formen) persis­ zieren die Flagellaten in der promastigoten Parasiten Gefäßwände und können so in
tieren und nach Jahren noch zu Rezidiven Form. Diese werden von Makrophagen auf­ den Liquorraum gelangen. Dort führen sie
führen. genommen, transformieren in die amasti­ zu diffuser Meningoenzephalitis und multi­
Klinisch wird nur das Erythrozytenstadium gote Form und vermehren sich in Phagoly­ fokaler Demyelinisierung der weißen Subs­
mit Hämolyse, Splenomegalie, Anämie und sosomen. Durch Makrophagen transpor­ tanz mit den schlafartigen Symptomen. Die
hohem Fieber manifest. Die Splenomegalie tiert, können sich die Parasiten dann im Infektion endet unbehandelt fatal.
kann zu Hypersplenismus mit Thrombozy­ RES verbreiten. Eine Immunantwort ist kaum effektiv, da
topenie bis hin zur Milzruptur führen. Die typische Orientbeule (L. major) ist ein die Parasiten als Escape-Mechanismus ihr
Auch treten Myalgien, Diarrhö, Bauch­ schmerzloses, exsudatives Ulkus (pizzaähn­ Membranglykoprotein periodisch wechseln
krämpfe, Erbrechen, Husten und Ikterus lich, bis 6  cm) und heilt häufig innerhalb und recht komplementresistent sind. Die
auf. Das Fieber ist zyklisch, meist mit An­ von 6 Monaten spontan aus. L. tropica führt ineffektive humorale Antwort führt zu Hy­
stieg an jedem 2. Tag (Malaria tertiana), bei zu langsameren Verläufen, das Ulkus bleibt pergammaglobulinämie mit hohen IgM-
P. malariae an jedem 3. Tag (Malaria quarta­ kleiner, entwickelt sich über Monate bis Konzentrationen. Allerdings führt eine an­
na). Es läuft am Fiebertag meist als Abfolge Jahre und ist nicht exsudativ. geborene Immunfunktion teilweise zum
Absterben der Trypanosomen: Aufgenom­
menes HDL-gebundenes Apolipoprotein
L-1 bildet Poren in den Lysosomen der Pa­
rasiten und löst osmotischen Stress mit
Zellruptur aus.

Chagas-Krankheit

Global 16–18 Mio. infiziert, ≈ 300.000


Neuinfektionen/a mit > 50.000
Todesfällen/a
Abb. 22.1:  a) Infizierte Erythrozyten bei Malaria tropica im Siegelringstadium. Man erkennt Tropica-Ringe Die Chagas-Krankheit wird durch T. cruzi
(Trophozoiten). [M375] verursacht und ist in Lateinamerika ende­
b) An das Endothel adhärierte Erythrozyten nach Infektion mit P. falciparum. [E672] misch. Sie imponiert klinisch durch eine
Akute und chronische Infektionen 55

Trias von Megakolon, Megaösophagus und


Myokarditis, die zu einer dilatativen Kar­
diomyopathie führt.
Die akute Phase mit Parasitämie dauert 4–8
Wochen. Parasiten lassen sich in allen Ge­
weben nachweisen und führen u. a. zu Kar­
diomegalie mit Perikarderguss, Hepatosple­
nomegalie und diffuser Lymphadenopathie.
ZNS- und PNS-Beteiligung kommen vor.
In etwa 50 % der Infizierten kommt es zur
chronischen Infektion, die oft asymptoma­
tisch über Jahrzehnte progredient verläuft.
Megakolon und Megaösophagus führen zu Abb. 22.2:  Trypanoso-
Dysphagie und Obstipation. Es kommt zu men im Blutausstrich.
Fistelbildung, Ulzeration und schließlich zu [E672]
Mangelernährung. Die Chagas-Kardiomyo­
pathie ist die häufigste Kardiomyopathie in
Lateinamerika und führt zu progredientem
Herzversagen und plötzlichem Herztod.

Bilharziose
≈ 200 Mio. Fälle global mit ≈ 0,2 Mio.
Todesfällen/a
Die Bilharziose (auch „Schistosomiase“)
wird durch Blutwürmer, die Schistosomen,
verursacht. Deren Lebenszyklus ist kom­
Abb. 22.3:  Schistoso-
plex. Zwischenwirte sind Schlangen, die In­ ma-haematobium-Eier
fektion des Menschen erfolgt durch Kontakt im Urinsediment bei
mit larvenhaltigem Wasser. Die Larven pe­ Blasenbilharziose. Die
netrieren intakte Haut und erreichen über Eier haben den charak-
Lymphe, Lunge und Herz die Leber, in der teristischen Endstachel
(Ausziehung an einem
sie zu adulten Würmern heranreifen. Diese
Eipol). [E499]
wandern je nach Organismus gegen den
Portalvenenfluss zu unterschiedlichen Or­
ganen: Dünndarm (Sch. mansoni und Sch. 22.3). Diese werden dann mit den Fäzes tension oder bei Blasenbefall eine Hydrone­
japonicum), Kolon (Sch. mansoni, Sch. in­ bzw. dem Urin (Sch. haematobium) ausge­ phrosis, selten mit akutem Nierenversagen.
tercalatum) und Harnblase (Sch. haemato­ schieden. Komplikationen entstehen, falls Eier oder
bium). Die Würmer leben dort jahre- bis Die Würmer verursachen kaum Symptome, Würmer in empfindliche Organe wie Lunge,
jahrzehntelang und legen Eier (▸ Abb. lediglich leichte Dermatitis, portale Hyper­ Gehirn oder Rückenmark gelangen und dort
zu Granulombildung und Fibrose führen.

▸ Es gibt viele parasitäre Erkrankungen, die lokal begrenzt oder systemisch auch
lebensbedrohend verlaufen können.
▸ Meist haben sie einen schleichenden Verlauf und führen oft nur bei Immunsuppri-
mierten rasch zum Tod.

ZUS A MME NFA SSUNG


56 23  Angeborene Immundefekte

B-Zell-Defekte line von den kindlichen B-Zellen allein pro­ B-Zellen. So werden kaum IgG und IgA ge­
Antikörpermangel führt v. a. zu rezidivie­ duziert werden. Dies führt zu einem phy­ bildet und IgM kommt meist scheinbar ver­
renden, schweren Atemwegsinfekten mit siologischen Abfall der Plasmaspiegel mit mehrt vor. Vor allem Mutationen des CD40
bekapselten Bakterien (z. B. S. pneumoniae, erneutem Anstieg nach dem 6. Monat. Ur­ und CD40-Liganden (rezessiv X-chromoso­
H. influenzae): Otitis media, Sinusitis und sache eines protrahierten Anstiegs können mal), der aktivierungsinduzierten Cytidin­
Pneumonie. Je nach Syndrom kommt es zu maternale Allo-Anti-IgG-Antikörper, gene­ deaminase und Uracilnukleosid-Glykosyla­
spezifischeren Infektionen. tische Defekte oder verzögerte Entwicklung se wurden beschrieben.
Nach dem Ende des Stillens werden bei B- der T-Helferzellen sein. Wie bei den zuvor beschriebenen Syndro­
Zell-Defekten kaum Antikörper nachgebil­ men kommt es verstärkt zu Atemwegsin­
det, sodass die Symptome meist im Alter fekten, gastrointestinalen Infekten, viralen
von 6–12 Monaten beginnen, wenn der X-linked Agammaglobulinämie Meningitiden und Autoimmunphänome­
Nestschutz an Wirkung verliert. (XLA) nen. Klinisch lässt sich oft eine Lymph­
Prävalenz: ≈ 1/100.000 adenopathie feststellen, die sich zu einer
Die XLA (auch „Bruton-Syndrom“) beruht lymphoproliferativen Erkrankung ausbrei­
IgA-Mangel auf X-chromosomalen Mutationen in der ten kann.
Prävalenz: ≈ 500/100.000 in Kaukasiern, sog. Bruton-Tyrosinkinase und betrifft fast
≈ 10/100.000 in Asiaten nur Männer. Es fehlen lymphatisches Gewe­
IgA-Mangel ist einer der häufigsten humo­ be und B-Zellen. Immunglobuline sind Defekte des angeborenen
ralen Defekte. Bis zu 90 % der Betroffenen ganz oder stark vermindert. In ≈ 20 % ­Immunsystems
sind asymptomatisch. Symptome bei schwe­ kommt es zu einer Neutropenie. Die zellu­ Defekte im Komplement- und Phagozyten­
rem Mangel sind die typischen Atem­ läre Immunität ist meist normal. system können von asymptomatischen bis
wegsinfekte (s. o.). Der Mangel ist mit Au­ Bei schwerwiegenden Mutationen fallen zu lebensbedrohenden Infektionen reichen.
toimmunsyndromen assoziiert, die durch Kinder im Alter von 6–18 Monaten mit bak­ Die Immunität gegen Bakterien und Pilze
fehlerhafte negative Selektion bei der zent­ teriellen Infekten auf. Durch den humora­ ist stark gestört, die Reaktion gegen Viren
ralen Toleranzentwicklung entstehen. In len Immundefekt kann es zu disseminierten jedoch kaum betroffen.
≈ 90 % der Patienten lässt sich so mindes­ Enterovirusinfekten, in schweren Fällen so
tens ein Autoantikörper nachweisen. zu chronischer Meningoenzephalitis kom­
Bei vollständigem Fehlen von IgA kann es men. Milde Mutationen können bis ins Er­ Komplementdefekte
zu Transfusionsreaktionen durch Bildung wachsenenalter asymptomatisch bleiben. Prävalenz des homozygoten C2-Defekts
von Anti-IgA-Antikörpern und vermehrten 10/100.000
gastrointestinalen Infekten (v. a. Giardia Vererbte Komplementdefekte wurden für
lamblia) kommen. Letzteres tritt auch bei Variabler Immundefekt (common praktisch jeden Komplementbestandteil be­
einer IgA-Sekretionsstörung auf. variable immunodeficiency, CVID) schrieben. Symptome sind neben rezidivie­
Prävalenz: ≈ 4/100.000, erste Symptome renden bakteriellen Infekten ähnlich wie bei
häufig nach der Pubertät Antikörpermangelsyndromen vor allem
IgG-Subklassendefekte CVID ist die häufigste Ursache für schwere Autoimmunphänomene, u. a. SLE (> 90 %
≈ 2 % heterozygote Träger, Prävalenz: humorale Immundefekte; sie wird durch eine mit C1q-, 30 % mit C2- und 75 % mit C4-
≈ 20/100.000 (homozygote Defekte) gestörte B-Zell-Differenzierung verursacht. Defekt) und hämolytisch-urämisches Syn­
Der IgG-Subklassen-Defekt ist wohl der Die Plasmaspiegel von IgG sind verringert, drom (▸ Kap. 35).
häufigste humorale Immundefekt. Bis zu IgA und vor allem IgM sind häufig nur leicht Für den klinischen Gebrauch sehr wertvoll
20 % haben verminderte Spiegel einer IgG- erniedrigt. T-Zell-Dysfunktionen können zur Bestimmung der gesamten Komple­
Subklasse. Mutation in den Genen der auftreten. Impfungen sind häufig ineffektiv. mentkaskade und daher als Screeningunter­
schweren Kette führt selten zu stark ver­ Symptome sind vermehrte Atemwegsinfek­ suchung geeignet ist der gesamthämolyti­
minderten Spiegeln mit Symptomen. Etwa te (s. o.), Sensibilität gegen Enteroviren und sche Komplementtest oder CH50.
53 % des IgG ist vom IgG1-Subtyp, sodass gastrointestinale Pathogene (v. a. Giardien).
Defekte zu deutlicher Hypogammaglobulin­ Die Lungeninfekte führen zu teilweise C1-Inhibitor-Mangel
ämie mit Atemwegsinfekten führen (s. o.). schweren chronischen Lungenerkrankun­ Prävalenz: 2–10/100.000
IgG2-Mangel führt v. a. zu transienten De­ gen. In ≈ 20 % der Patienten finden sich C1-Inhibitor-Mangel führt zum hereditären
fekten gegen bekapselte Bakterien. IgG3- nicht verkäsende Granulome. Etwa 10 % der Angioödem, das sich ohne Urtikaria oder
Defekte stören die Immunantwort gegen M. Sarkoidose-Patienten haben eine CVID als Pruritus schubweise manifestiert. Es ist
catarrhalis und S. pyogenes. IgG4-Defekte Grunderkrankung. Auch entzündliche meist selbstlimitierend im Gesichtsbereich
sind oft asymptomatisch. Darmerkrankungen, RA und hämatologi­ (▸ Abb. 23.1), kann aber durch Larynxbetei­
sche Autoimmunsyndrome sowie Lympho­ ligung zum Erstickungstod führen. Unbe­
me kommen gehäuft vor. handelt sterben 30 % auf diesem Weg, je­
Transiente Hypogammaglobulin­ doch gibt es Notfallmedikamente mit re­
ämie der Kindheit kombinantem C1-Inhibitor.
Prävalenz: ≈ 100/100.000 Hyper-IgM-Syndrom
IgA wird über Muttermilch, IgG diaplazen­ Prävalenz: ≈ 0,2/100.000
tar übertragen. Nach Ende des Stillens bzw. Eine Vielzahl von genetischen Defekten
nach der Geburt müssen die Immunglobu­ führt zur Störung des Klassenwechsels der
Immundefekte 57

Fanconi-Anämie
Prävalenz: ≈ 0,5/100.000, 0,3 % heterozygot
(1 % in Ashkenazi-Juden)
Die Fanconi-Anämie ist die häufigste ver­
erbte Erkrankung, die früh mit Knochen­
markversagen einhergeht. Mehrere Mutatio­
nen in DNA-Reparaturenzymen wurden als
Ursache identifiziert. In der Kindheit treten
milde Panzytopenien auf, die sich dann über
Monate bis Jahre zu schweren Formen ent­
wickeln. Untersuchungsbefunde umfassen
Minderwuchs, hypopigmentierte Flecken,
Café-au-lait-Flecken, Ossifikationsdefekte
und Bildungsstörung der Unterarme und
Handknochen, Mikrozephalie und Hypogo­
nadismus. Das Risiko für AML und andere
Krebserkrankungen ist stark erhöht.

Infantile Agranulozytose (Kostmann-


Syndrom)
Prävalenz: ≈ 0,5–1/100.000
Abb. 23.1:  Ein Patient mit Angioödem. Ohne Auslöser (a) und in einem akuten Anfall (b). [E499]
Patienten haben ab Geburt eine schwere
Neutropenie (< 500/μl). Die Immunität ge­
gen fungale Pathogene ist aufgrund der vor­
Granulozytendefekte Symptome sind neben rezidivierenden bak­ handenen Eosinophilen und Makrophagen
teriellen Infektionen eine Leukozytose, ge­ kaum eingeschränkt. Jedoch kommt es zu
Chronische Granulomatose störte Eiterbildung und Wundheilungsstö­ Atemwegsinfekten, Abszessen und Otitis
Prävalenz: ≈ 0,5/100.000 rungen. media.
Die chronische Granulomatose ist ein De­
fekt in der Bildung von Sauerstoffradikalen Chediak-Higashi-Syndrom
in Phagozyten, die zur Abtötung von Mik­ Viele Fallbeschreibungen, Prävalenz unbe­ Defekte der T-Zellen und
roorganismen benötigt werden. Funktionell kannt ­kombinierte Defekte
gestört sind alle Phagozyten; so kommt es Beim Chediak-Higashi-Syndrom kommt es
zu persistierenden Infektionen und zu Gra­ zur defekten Bildung von Lysosomen und Schwerer kombinierter
nulomen. Es wurden eine Vielzahl von Mu­ Granula. Klinisch fallen rezidivierende pyo­ ­Immundefekt (SCID)
tationen in Phagozytenoxidasen beschrie­ gene Infektionen der Haut und Atemwege, Prävalenz: ≈ 2/100.000
ben: GP91 (X-chromosomal, 70 % der Fälle) partieller okulokutaner Albinismus und Eine Vielzahl von Mutationen führen zu T-
und autosomal-rezessive: p22, p47 und p67. neurologische Symptome (Fotophobie, Nys­ und B-Zell-Defekten (T-B-SCID). In eini­
Manifestationen sind in absteigender Häu­ tagmus, periphere Neuropathie, Ataxie und gen Fällen sind B-Zellen vorhanden, jedoch
figkeit: Pneumonie, Abszesse, suppurative Krampfanfälle) auf. Die Kinder sterben ohne die T-Zell-Hilfe wenig funktionell (T-
Adenitis, Osteomyelitis, Bakteriämie/ meist bis zum Alter von 7 Jahren. B+-SCID). NK-Zellen sind in ≈ 60 % der
Fungämie und Hautinfektionen (Zellulitis/ Patienten nicht betroffen und schützen et­
Impetigo). Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) was vor Infekten.
Prävalenz: ≈ 1,3/100.000 Betroffen sind oft die rekombinaseaktivie­
Leukozytenadhäsionsdefekt SDS ist eine autosomal-rezessive Erkran­ renden Gene (RAG), die zur somatischen
Prävalenz: ≈ 1/100.000 kung, die zu exokriner Pankreasinsuffizi­ Rekombination essenziell sind, ARTEMIS
Die Leukozytenmigration ins Gewebe ist enz, progredientem Knochenmarkversagen oder die Adenosin-Deaminase bei T-B-
abhängig von Integrinen und Selektinen bis hin zu Panzytopenie und Skelettabnor­ SCID. Mutationen in Zytokinrezeptoren
und kann durch genetische Defekte gestört mitäten führt. Ursache sind Mutationen im (IL-2- und IL-7-Rezeptor), JAK3 oder der
sein. Bei diesen Syndromen kommt es zu SDS-Gen, die durch Konversion mit einem Common gamma-chain (X-linked SCID,
verminderter Diapedese und Aktivierung Pseudogen auftreten und u. a. zu atypischen fast 50 % aller Fälle) führen zu T-B+-SCID.
der Leukozyten. Drei Typen des Leukozy­ Mitosen führen. Klinisch fallen Steatorrhö, Seltenere SCID-Syndrome (< 15 %) entste­
tenadhäsionsdefekts (LAD) sind beschrie­ Gedeihstörungen und rezidivierende Infek­ hen durch Defekte in den MHC-Genen, im
ben worden: te auf. Oft finden sich ein verzögertes Kno­ CD3-Komplex, im CD45 oder im ZAP70.
▸ LAD I: fehlende β2-Integrin-Expression chenalter mit Minderwuchs, pathologische Schwere Symptome mit Entwicklungsstö­
(CD18/CD11b-Defekt) Frakturen und progrediente Deformatio­ rungen und vor allem opportunistische In­
▸ LAD II: defekter Fukosemetabolismus nen. Das Risiko, eine AML zu entwickeln, fektionen treten meist in den ersten Lebens­
und damit Fehlen der Selektinliganden ist stark erhöht. monaten auf, wenn maternale Antikörper
▸ LAD III: defekte Aktivierung aller verschwinden. Die Kinder werden selten
β-Integrine. älter als 1 Jahr. Virale Infektionen, aber auch
58 23  Angeborene Immundefekte

tierten LK. Durch gestörte zentrale Tole­


ranzmechanismen kommt es in > 40 % der
Patienten zu Autoimmunerkrankungen.
Häufigste Todesursache sind intrakranielle
Blutungen.
Als mögliche Ursachen wurden Mutationen
im WAS-Protein identifiziert, das nur in hä­
matopoetischen Zellen exprimiert wird und
eine Rolle in der Regulation des Zytoskeletts
spielt.

b Ataxia teleangiectatica (AT)


Inzidenz: ≈ 1–5/100.000 (heterozygot ≈ 2 %)
Die AT (Louis-Bar-Syndrom) ist durch oku­
lokutane Teleangiektasien, Immundefekte
a und neurologische Manifestationen (pro­
gressive zerebelläre Ataxie, abnorme Au­
genbewegungen, Sprachstörungen) gekenn­
zeichnet (▸ Abb. 23.4). Das normale Gen
codiert für eine Kinase, die bei DNA-Be­
schädigungen u. a. über p53 zum Zellzyk­
lusstopp führt. So kommt es bei Mutationen
(„AT-Mutant“-Allel) zu Funktionsverlust,
DNA-Schäden, die nicht mehr zum Zellzy­
klusstopp und so zu einer höheren Inzidenz
d c von Malignomen und zu erhöhter Emp­
findlichkeit gegenüber Radiatio führen.
Abb. 23.2:  a) Kinder mit SCID können nur in steriler Umgebung überleben. [F334]
b) Tiefer Analabzess im Windelbereich bei einem Säugling mit SCID. [M552] Der Immundefekt ist variabel, betrifft zellu­
c) Derselbe Säugling nach Knochenmarkstransplantation. [M552] läre und humorale Immunität und tritt in
d) Typisches palmares Ekzem bei einem Säugling mit SCID, das durch intrauterinen Transfer von maternalen ≈ 70 % der Patienten auf. Laborchemisch
T-Zellen verursacht wird. [M552] finden sich IgA- und IgG2-Mangel, die zu­
sammen mit den häufigen Aspirationen zu
rezidivierenden Atemwegsinfekten führen.
Die Patienten haben Lymphopenien, v. a.
T-Zell-Mangel, und können keine Antipoly­
saccharidantikörper, z. B. gegen Pneumo­
kokken, bilden.

DiGeorge-Syndrom
Prävalenz: ≈ 25/100.000
Das DiGeorge-Syndrom beruht auf einer
Deletion im chromosomalen Bereich
22q11.2 und ist eines der häufigsten Mikro­
deletionssyndrome. Es kommt zur fehler­
Abb. 23.3:  Stammbaum einer Familie mit SCID. Man sieht, dass nur Jungen (Kästen) betroffen sind. Von
den vorangegangenen Generationen haben nur Frauen überlebt. [F335]

Impfungen mit attenuierten Erregern sind Das WAS (X-chromosomal) fällt durch die
sehr gefährlich. typische Trias Thrombozytopenie, Ekzeme
Bereits nach der Geburt kann man kutane und gehäufte Infekte auf (▸ Abb. 23.3). Es
GvHD durch maternale T-Zellen feststellen; kann mit schweren Immundefekten oder in
diese kann jedoch auch durch Bluttransfusi­ milden Fällen allein mit Thrombozytopeni­
onen verursacht werden (▸ Abb. 23.2). en auftreten. Die Thrombozytopenie ist oft
massiv (< 50/nl), vorhandene Plättchen sind
stark verkleinert (hochspezifisch) und in
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) der Funktion gestört.
Prävalenz: ≈ 0,4/100.000 (wohl unter­ Es kommt zu Lymphopenien v. a. mit redu­ Abb. 23.4:  Typische Teleangiektasie bei einem Kind
schätzt) zierten T-Zellen und zu lymphozytendeple­ mit Ataxia telangiectatica. [F334]
Immundefekte 59

haften Migration von Neuralleistenzellen in schen Verbesserungen und kann Infektio­


die embryonalen Pharyngealtaschen mit nen auf ein normales Niveau reduzieren.
der Folge einer Thymusaplasie. Die Halbwertszeit von IgG ist ≈ 40 Tage, so­
Die typischen Manifestationen bestehen aus dass meist monatlich infundiert wird. Sie
konotrunkalen kardialen Defekten, Hypo­ kann jedoch je nach Erkrankung enorm va­
kalzämie (durch fehlerhafte Parathyreoi­ riieren.
deae) und fazialen Dysmorphien (niedrige Bei manchen Neutropenien kann die Gabe
und posterior rotierte Ohren, breite Nasen­ von G-CSF hilfreich sein.
wurzel und -spitze bei langem Nasenrücken,
Gaumen- und Kieferspalte; ▸ Abb. 23.5). Transplantation
Die meisten Patienten haben milde Immun­ Eine Knochenmarkstransplantation sollte
defekte, jedoch findet sich bei einem Teil aufgrund der hohen behandlungsassoziier­
eine Thymusaplasie mit vollständigem Feh­ ten Mortalität nur bei schweren Defekten
len von T-Zellen. Abb. 23.5:  Typische faziale Dysmorphien bei einem erfolgen (▸ Kap. 40).
Kind mit DiGeorge-Syndrom. [F334]
Gentherapie
Therapie in einer sterilen bzw. keimarmen Umge­ Eine Gentherapie bietet sich bei diesen mo­
bung (sog. Bubble babys). nogenen Defekten an. Nicht mutierte Gene
Prävention In milden Fällen kann eine Prophylaxe mit werden in Stammzellpräparationen der Pa­
Vollständige Ausfälle der humoralen Im­ Amoxicillin, Cotrim oder Clarithromycin tienten meist mittels retroviraler Vektoren
munität sind selten, sodass nach Impfungen erfolgen. eingebracht und können zu einer Heilung
Titerbestimmungen erfolgen sollten und führen. Jedoch bergen Retroviren die Ge­
wiederholte Auffrischimpfungen oft zu aus­ Substitution fahr von Insertionsmutagenese und damit
reichenden Titern führen. Bei schweren De­ Bei humoralen Immundefekten können Im­ von Leukämien.
fekten (SCID) überleben die Neugeborenen munglobuline substituiert werden. Diese
Substitution führt oft zu enormen klini­

▸ Erhöhte Häufigkeit von Atemwegsinfekten bei Kindern sollte an einen genetischen


Defekt denken lassen.
▸ Häufige Defekte sind meist schwach symptomatische Antikörpergendefekte.
▸ Schwere Immundefekte der Granulozytenfunktion sind sehr selten.
▸ Schwere zelluläre Immundefekte sind selten und haben eine schlechte Prognose.
Lediglich eine frühzeitige Knochenmarkstransplantation kann diese Kinder retten.
▸ Leichte Defekte können mit Prophylaxe behandelt werden.

ZUS A MME NFA SSUNG


60 24  Erworbene Immundefekte: AIDS

2007 gab es in Deutschland > 2.700 Neuin­ sonders suggestiv für eine akute HIV-Infekti­ AIDS
fizierte (Tendenz steigend). 65 % davon sind on sind mukokutane Ulzera mit nur milder AIDS ist als schwerer zellulärer Immunde­
homo- oder bisexuelle Männer. Die Inzi­ Tonsillitis, leichte Neutro- und Thrombope­ fekt definiert, mit einer CD4-T-Zell-Zahl
denz ist in Köln und Berlin am höchsten   nie sowie ein Andauern schwerer Symptome < 200/μl und/oder einem der folgenden Be­
(18 bzw. 12/100 000/a). 2007 sind ≈ 1.100 der über 1,5–2 Wochen. Die Serokonversion und funde (in Klammern die Häufigkeit des
≈ 60.000 HIV-Infizierten an AIDS erkrankt. die Kontrolle der HI-Virämie erfolgen nach Auftretens): P.-carinii-Pneumonie (42 %),
Die erste Beschreibung des später sog. „ac­ 4–10 Wochen, HIV-RNA sollte also direkt im ösophageale Candida (15 %), Schwindsucht
quired immune deficiency syndrome“ Plasma getestet werden. Die Höhe der HI- (11 %), Kaposi-Sarkom (11 %), disseminierte
(AIDS) erfolgte 1981 in Los Angeles: In kur­ Virus-Last korreliert stark mit der Wahr­ Mycobacterium-avium-Infektion (5 %), Tu­
zer Zeit wurden fünf homosexuelle Männer, scheinlichkeit, an AIDS zu erkranken, sodass berkulose (5 %), CMV-Erkrankung (4 %),
die an einer Pneumocystis-carinii-Pneumo­ wohl frühe hochaktive antiretrovirale Thera­ HIV-assoziierte Demenz (4 %), rezidivie­
nie, oraler Candida und an einer CMV-In­ pie (HAART) im ersten Jahr indiziert ist. rende bakterielle Pneumonien (3 %), Toxo­
fektion erkrankt waren, behandelt, zwei da­ plasmose (3 %), immunoblastisches Lym­
von starben rasch. phom (2 %), chronische Kryptokokkose
AIDS wurde daraufhin die Pandemie des 21. Chronische Infektion (2 %), Burkitt-Lymphom (2 %), disseminier­
Jahrhunderts und ist mit global über 35 Nach etwa 6 Monaten erreicht die HI-Virus- te Histoplasmose (1 %), invasives Zervixkar­
Millionen Toten (in Deutschland 14.000 seit Last ohne Behandlung ein stabil niedriges zinom (1 %), chronischer Herpes simplex
1982) vergleichbar mit der Spanischen Grip­ Niveau. Dies wird vor allem durch HIV-spe­ (< 1 %) (▸ Abb. 24.1, ▸ Abb. 24.2, ▸ Abb.
pe und der Beulenpest im 14. Jahrhundert. zifische, zytotoxische CD8-T-Zellen er­ 24.3 und ▸ Abb. 24.4).
AIDS breitet sich vor allem in Afrika rapide reicht. Trotz der hohen HIV-Antikörper- Je nach CD4-T-Zell-Zahl wird HIV/AIDS
aus. Titer sind diese kaum virusneutralisierend. in neun Stadien eingeteilt (▸ Tab. 24.1).
Als viralen Auslöser von AIDS entdeckten Das liegt an der Struktur des gp120, das erst Solange die CD4-Zell-Zahl über 200/μl
1983 Robert Gallo und Luc Montagnier das nach Konformationsänderung an CD4 bin­ liegt, entwickeln nur 10 % AIDS-typische
humane Immunschwächevirus (HIV). HIV den kann. So liegt die Bindungsstelle ver­ Symptome. Bei CD4-Zell-Zahl < 200/μl
infiziert CD4-positive Zellen mittels seines deckt und kann von Antikörpern nicht er­ entwickeln sich ohne Therapie nach 12–18
Glykoprotein-120-Rezeptors (gp120). Am reicht werden. Dies erschwert eine traditio­ Monaten AIDS-assoziierte Erkrankungen.
Anfang der Infektion werden die HI-Viren nelle Impfstoffentwicklung. Als fortgeschrittene HIV-Infektion wird
als „M-troph“, also makrophagenspezifisch, Klinische Zeichen dieser Latenzzeit sind le­ eine CD4-Zell-Zahl < 50/μl betrachtet.
später als „T-troph“, also als CD4+-T-Hel­ diglich eine persistierende Lymphadenopa­
ferzell-reaktiv bezeichnet. Thrombopenie thie. HIV persistiert vor allem in den FDZ
kann durch die Infektion der CD4+-Mega­ der Lymphknoten, die die Lymphe ständig HIV-Gene und Proteine
karyozyten im Knochenmark verursacht von freien HIV, HIV-Immunkomplexen Das HIV-Genom ist 9.200 Basen lang und
werden. Es kommt zu einer ständigen Ab­ und infizierten CD4-Zellen filtern. In den enthält drei große (gag, env, pol) und sechs
nahme der CD4-T-Zell-Zahl, nach Jahren ersten Jahren ist vor allem die Viruslast, kleine Gene (tat, rev, nef, vif, vpr und vpu)
zu AIDS-Symptomen, gefolgt von Tod später die CD4-Zell-Zahl prognostisch ent­ für insgesamt 15 Proteine. Gag codiert für
durch eine opportunistische Infektion. scheidend. die fünf strukturellen Proteine: Matrix und
HIV gehört zu den Retroviren, enthält also
einzelsträngige RNA, die in DNA umge­
schrieben werden muss. Man kann HIV-1
und HIV-2 unterscheiden, HIV-2 ist aber
sehr selten.

Verlauf und Stadieneinteilung


Primärinfektion
Die Infektion erfolgt in 80 % der Fälle durch
Geschlechtsverkehr, in etwa 10 % durch
„needle sharing“ bei Drogenabusus. Ein
Großteil der Infektionen wird von Pri­
märinfizierten mit akuter HIV-Infektion
übertragen, da diese durch die hohe Vir­
ämie am ansteckendsten sind.
Die akute HIV-Infektion hat klinisch ähn­
liche Manifestationen wie eine Grippe bzw.
akute Mononukleose, jedoch mit wenigen
atypischen Lymphozyten und ohne Tonsilli­
Abb. 24.1:  a) Schwimmbadgranulom, das durch atypische Mykobakterien (hier M. marinum) verursacht
tis (▸ Kap. 20). Die Inkubationszeit beträgt wird. [E422]
2–4 Wochen, die Symptome entwickeln sich b) Atypische Mykobakterien, die zahlreich in Bündeln als säurefeste Stäbchen imponieren. [E672]
dann hochakut innerhalb von 24–48 h. Be­ c) Orale Candida-Infektion. Die Beläge sind abwischbar. [E282]
Immundefekte 61

Abb. 24.2:  a) Schwere


Soorösophagitis mit
kleieförmigen, konflu-
ierenden Belägen des
distalen Ösophagus.
[E672]
b) Silbergefärbtes
Candida-Myzel mit
Infiltration kleiner Ge-
fäße. [E672]

Abb. 24.3:  Kaposi-Sar-


kom mit den typischen
hämangiomatischen
Läsionen. [M551]

Capsidproteine. Env (von „envelope“) co­ häufigsten wird jedoch CXCR4 auf T-Hel­
diert das gp160, also das Oberflächenglyko­ ferzellen (von sog. X4-Viren) und CCR5 auf
protein, das zu gp41 und gp120 gespalten Makrophagen (von sog. R5-Viren) benutzt.
wird. Pol (von „Polymerase“) codiert die Diese Viren sind Quasispezies, also In-vivo-
drei wichtigen HIV-Enzyme: reverse Tran­ Varianten, die in Patienten wie oben kurz
skriptase (RT), Integrase und Protease. beschrieben zu unterschiedlichen Zeit­ Abb. 24.4:  Kaposi-Sarkom mit vielen Fibro- und
Die sechs kleinen Proteine lassen sich wie punkten vorkommen. Am Anfang dominie­ Angioblasten. [E446]
bei anderen Viren in früh (tat, nef und rev) ren R5-, später X4-Viren.
und spät exprimierte Proteine (rev-abhän­ Nach Bindung kommt es zur Freisetzung Virusreplikation beginnt mit der Transkrip­
gig) unterteilen. Sie koordinieren die Tran­ des Nukleokapsids in das Zytoplasma und tion der viralen DNA im Zellkern zu viraler
skription der viralen RNA und leiten in der dort zum „Auspacken“ („uncoating“) des RNA. Ein Teil dieser RNA wird ins Zyto­
Spätphase die Transkription des gag-Gens RT-Integrase-RNA-Komplexes. Die RT be­ plasma exportiert und dient als virale geno­
ein. ginnt mit dem Umschreiben der RNA in mische RNA, der größte Teil wird jedoch
„komplementäre“ DNA (cDNA). Diese gespleißt und als reife RNA von Ribosomen
wird dann als cDNA-Integrase-Komplex in im Zytoplasma in die viralen Proteine
Replikation den Zellkern transportiert und die Integrase translatiert. Die viralen Proteine werden als
HIV infiziert Zellen durch Bindung des integriert die cDNA in die genomische lange Proteinketten produziert und müssen
gp120 an CD4 und an einen Chemokinre­ DNA der Zielzelle, aus der sie nicht mehr durch die HIV-Protease (p11) erst in die
zeptor. Es wurden viele Chemokinrezepto­ entfernt werden kann. endgültigen Proteine geschnitten werden.
ren als HIV-Corezeptor beschrieben, am
62 24  Erworbene Immundefekte: AIDS

Tab. 24.1:  Stadien von AIDS. Blau markiert sind AIDS-definierende Konditionen. Folgen dieses Prozesses. Selten kommt es zu
einem HIV-assoziierten Delir. Ohne
CD4-Zell-Zahl/μl Asymptomatisch oder Symptomatisch, jedoch kein Symptomatisch
akute HIV-Infektion AIDS-def. Symptom nach AIDS-Def. HAART leiden ≈ 20–30 % der HIV-Positi­
ven an HAD, mit HAART noch ≈ 10–15 %.
≥ 500 A1 B1 C1 Milde Symptome im Rahmen des MCMD
200–499 A2 B2 C2 kommen jedoch trotz HAART in bis zu
< 200 A3 B3 C3 40 % der Patienten vor.

Die basischen Nukleokapsidproteine (p7) HIV-Primärinfektion verläuft nie primär Therapie


komplexieren im Zytoplasma mit viraler ge­ progredient. HAART ist kompliziert und erfolgt meist
nomischer RNA, binden an die HIV-Enzy­ Die Kontrolle der Infektion erfolgt wie bei als Dreierkombination von Substanzen aus
me (Integrase, RT, p11) und werden von allen viralen Infektionen vor allem durch unterschiedlichen Wirkstoffklassen, um Re­
Kapsidproteinen (p24) umhüllt. Das Kapsid CD8-T-Zellen. Zusätzlich führen Antikör­ sistenzbildung zu vermeiden (▸ Tab. 24.2).
wird mithilfe von Matrixprotein (p17) an per zur Reduktion der Viruslast. Sowohl Es wird mit einer Kombination eines nukle­
die Zellmembran angelagert und bindet zelluläre wie auch humorale Immunität osidanalogen und eines nicht nukleosidana­
dort die gp160-Moleküle, die sich an der werden durch CD4-Zellen koordiniert, so­ logen RT-Inhibitors zusammen mit einem
Zelloberfläche ansammeln. Dann erfolgt dass ohne die CD4-Zell-Toxizität des HIV Proteaseinhibitor (PI) begonnen. Die PI er­
das Abschnüren des unreifen Virusparti­ wohl eine lebenslange Immunsupervision reichen nur niedrige Plasmaspiegel, sodass
kels. Das Virion muss dann außerhalb der erfolgreich wäre. sie mit Ritonavir (dem ersten PI) kombi­
Zelle nachreifen, bevor es erneut eine Zelle HIV führt über nicht endgültig geklärte niert werden müssen. Ritonavir blockiert
infizieren kann. Hier wird z. B. das gp160 in Mechanismen zum CD4-T-Zell-Untergang. hochpotent CYP3A4 und vermindert so
gp41 und gp120 gespalten. Wenn das gp120 Es gibt daher eine stark negative Korrelati­ den Abbau der anderen Substanzen.
zu früh, also noch an der Zelloberfläche, on zwischen HI-Virus-Last und CD4-Hel­
entsteht, kann es zu Synzytien, also Zellfusi­ ferzellzahl. Nach Behandlung mit Virostati­
onen, kommen. Dies tritt vor allem spät in ka steigen meist die CD4-T-Zellen wieder
der Infektion bei X4-Viren auf. in den normalen Bereich an.
In ≈ 5 % der Infizierten kommt es zu einer
ausgesprochen effektiven T-Helferzell-Ant­
Immunologie und Pathogenese wort. Diese wird durch genetische (v. a.
Die ersten infizierten Zellen sind wohl mu­ HLA-assoziierte) Faktoren verursacht. Die
kosale dendritische Zellen (DZ), die das Patienten haben dann einen milden Verlauf
HIV zum Lymphknoten transportieren. DZ und sind sog. Long-term non-progressors.
sind auch CD4-positiv und tragen den Dies zeigt die enorme Bedeutung der CD4-
CCR5-Corezeptor. Die infizierten DZ bil­ Zell-Antwort. Eine Mutation im CCR5-Re­
den Synzytien mit CD4-T-Zellen, was zu zeptor kann eine gewisse Resistenz gegen
einer starken Virusproduktion führt. DZ HIV verursachen, sodass zur Infektion eine
präsentieren aber auch HIV-Antigene und hohe Virusmenge notwendig ist.
aktivieren virusspezifische CD4- und CD8-
Zellen (▸ Abb. 24.5).
Die Antwort des Immunsystems auf die HIV-Enzephalopathie
HIV-Infektion ist hocheffektiv und führt in HIV kann nicht nur zu Immunpathologien
den meisten Patienten zu einer Kontrolle und AIDS führen, sondern auch direkt Or­
der Virämie über etwa ein Jahrzehnt. Die ganpathologien verursachen. Bereits er­
wähnt wurde die Thrombopenie. Vor allem
die HIV-Enzephalopathie kommt oft vor.
Das Immunsystem ist im ZNS nur begrenzt
aktiv. CD4+-Mikroglia-Zellen und Gehirn­ Abb. 24.6:  HIV-Leukoenzephalopathie bei einem
makrophagen werden durch HIV infiziert 35 Jahre alten, HIV-positiven Mann mit Verhaltens-
und führen durch Entzündungsprozesse zu störungen und kognitiven Abbau.
a) Im MRT sieht man eine zerebrale Atrophie, peri-
Neuronenuntergang (zuerst Basalganglien ventrikuläre Hyperintensität und Hydrozephalus in
und nigrostriatale Strukturen; später fronta­ der FLAIR-Sequenz. [F336]
ler und temporaler Kortex). Bei Autopsie b) Frontaler Kortex mit fokalen Aufhellungen und
lässt sich eine Demyelinisierung erkennen Demyeliniserung in der Umgebung von Blutgefäßen
(▸ Abb. 24.6). (Luxol Fast blue Myelin-Färbung). [F336]
Vor allem die milde Minor cognitive motor c) Mikrogliaaggregate mit mehrkernigen Riesenzel-
Abb. 24.5:  Lymphadenitis durch HIV-reaktive Lym- len (HE-Färbung). [F336]
disorder (MCMD) und die HIV-assoziierte
phozyten. Auffällig ist der schmale Follikelmantel, d) Die Riesenzellen und Mikroglia werden positiv
wohl durch verminderte Zahl an T-Zellen bei folliku- Demenz (HAD) mit Gedächtnisstörungen, auf HIV-1 P24 gefärbt (Peroxidase-Reaktion). [F336]
lärer Hyperplasie und dünnen, hypozellulärem Pa- psychomotorischen Störungen, depressiven e) Mehrkernige Makrophagen (Synzytien bei starker
racortex. [E553] Störungen und Bewegungsstörungen sind Virusvermehrung). [E672]
Immundefekte 63

Tab. 24.2:  Übersicht über Wirkstoffe für die Behandlung einer HIV-Infektion.

Wirkprinzip Nukleosidanaloger Nicht nukleosidana- Proteaseinhibitor Integrase­ Fusions­ CCR5-Inhibitor


RT-Inhibitor loger RT-Inhibtor inhibitor inhibitor

Substanzen Tenofovir Efavirenz Lopinavir 400  mg 2-mal tgl. Raltegravir Enfuvirtid Maraviroc,
und Dosie- 300 mg 1 × tgl 600 mg 1-mal tgl. Darunavir 600  mg 2-mal tgl. 400  mg 2-mal tgl. 90 mg s. c. 300  mg 2-mal tgl.
rung Emtricitabin Nevirapin Saquinavir 1 g 2-mal tgl. Noch nicht 2-mal tgl. Zulassung fraglich
200  mg 1-mal tgl. 200  mg 2-mal tgl. Atazanavir 400  mg 1-mal tgl. zugelassen: wegen mangelnder
Abacavir Delavirdin Fosamprenavir Elvitegravir Wirkung bei vorbe-
600  mg 1-mal tgl. 400  mg 3-mal tgl. 700  mg 2-mal tgl. handelten Patienten:
Lamivudin Rilpivirin Indinavir 800  mg 2-mal tgl. Vicriviroc
300  mg 1-mal tgl. 1-mal tgl. Tipranavir
Zidovudin Etravirin 500  mg 2-mal tgl.
300  mg 2-mal tgl. 200  mg 2-mal tgl. Alle plus Ritonavir
Didanosin 200 mg 2-mal tgl. 100  mg 2-mal tgl.
Stavudin Amprenavir
40  mg 2-mal tgl. 1,2  g 2-mal tgl.
Zalcitabin Nelfinavir
750  mg 3-mal tgl. 1,25  g 2-mal tgl.
Nebenwirkun- Mitochondriale Toxizität mit Efavirenz: v. a. neuro- Am häufigsten gastrointesti- Metabolische Stö- Am häufigsten Kardiovaskuläre und
gen Myopathie, periphere Neu- psychiatrische NW nale Beschwerden wie Diarrhö rungen gastrointestina- hepatotoxische NW
ropathie, Steatohepatitis Nevirapine: v. a. hepa- und Erbrechen sowie Lipodys- le Beschwerden
mit Gefahr einer lebensbe- totoxische NW trophie und metabolische wie Diarrhö und
drohenden Laktatazidose Störungen Erbrechen

▸ HIV infiziert vor allem T-Zellen und Makrophagen und führt bei der Primärinfektion
zu grippeartigen Symptomen mit mukutanen Ulzera.
▸ Die Infektion wird über Jahre vom Immunsystem kontrolliert, es kommt jedoch zu
einem zunehmenden Abfall der CD4-T-Zell-Konzentration. Wenn eine kritische Zell-
konzentration unterschritten wurde, kommt es zu opportunistischen Infektionen
und AIDS-definierenden Manifestationen.
▸ Für die Therapie stehen inzwischen viele Substanzen zur Verfügung. Die klassische
HAART setzt sich aus einem nukleosidanalogen und einem nicht nukleosidanalo-
gen RT-Inhibitor sowie einem Proteaseinhibitor zusammen.

ZUS A MME NFA SSUNG


64 25  ERWORBENE IMMUNDEFEKTE: VIRUSINFEKTIONEN

Ähnlich wie bei AIDS werden bei Organ­ Leukopenie und Organbeteiligung (häufig
transplantation hauptsächlich der T-Zell- Kolitis, seltener Hepatitis, Pneumonie, Pan­
Arm der adaptiven Immunantwort und nur kreatitis, Meningoenzephalitis und selten
in begrenztem Maße auch die B-Zell-Ant­ Myokarditis) gekennzeichnet und tritt vor
wort blockiert. Dies liegt vor allem an der allem 1–4 Monate nach Transplantation
Stabilität der Plasmazellen. Die Funktionen oder nach Ende der CMV-Prophylaxe auf.
des angeborenen Immunsystems, also Leu­ Die CMV-Chorioretinitis (▸ Abb. 25.1)
kozyten und Komplement, bleiben fast un­ kommt vor allem bei langer Immunsup­
berührt. In Patienten mit iatrogenen Im­ pression und AIDS vor.
mundefekten treten daher Virusinfektionen Prophylaxe kann oral mit den Thymidinki­
und intrazelluläre Pathogene, sog. opportu­ naseinhibitoren Ganciclovir, Valganciclovir
nistische Infektionen, gehäuft auf. oder Famciclovir erfolgen. Weniger effektiv
ist orales Aciclovir. Die Prophylaxe sollte bis Abb. 25.2:  Varizellen-Pneumonie bei einem 30-jäh-
zu 100 Tage nach Transplantation fortge­ rigen Lymphom-Patienten mit diffusbegrenzten
Virusinfektionen führt werden. 5–10 mm großen nodulären bilateralen Infiltraten.
[E393]
In Hochrisikokonstellationen (CMV+-Do­
CMV-Reaktivierung nor auf CMV-Empfänger oder lymphozy­
CMV-Reaktivierung ist eine der häufigsten tendepletierende Therapie) entwickeln Überempfindlichkeit im betroffenen Auge.
Komplikationen bei Organtransplantatio­ ≈ 90 % eine CMV-Virämie und ≈ 50–80 % Es kommt zu vesikulärem Exanthem, hy­
nen; in den ersten 100 Tagen nach Trans­ eine CMV-Erkrankung mit besonders ho­ perämischer Konjunktivitis, Episkleritis,
plantation lässt sich bei > 60 % eine Virämie her Mortalität von ≈ 15 %. In 30 % tritt eine Ptosis, häufig zu Keratitis und Iritis mit Pu­
nachweisen. Auch wenn eine Vielzahl dieser CMV-Pneumonie auf. Die Prophylaxe sollte pillenstörungen. Vesikuläre Läsionen an der
Virämien asymptomatisch verlaufen, ist die in dieser Gruppe über 6–12 Monate erfol­ Nase sind mit einem hohen Risiko von Zos­
Mortalität in den Patienten damit stark er­ gen. ter ophthalmicus assoziiert (Hutchinson-
höht. Dies hat in den meisten Zentren zur Die Standardtherapie ist Ganciclovir, orales Zeichen).
routinemäßigen CMV-Prophylaxe mit Gan­ Valganciclovir ist ähnlich effizient. CMV Reaktivierung im Ganglion geniculatum
ciclovir geführt. Damit wurde die Zahl der kann resistent gegen Ganciclovir werden, führt zum Ramsay-Hunt-Syndrom (Herpes
CMV-Erkrankungen von ≈ 20–60 % auf dann ist der virale DNA-Polymerasehem­ zoster oticus) mit der klinischen Triade: ip­
≈ 5 % gesenkt. Das Risiko einer CMV-Er­ mer Foscarnet indiziert. Foscarnet hat mehr silaterale Fazialisparese, Ohrenschmerzen
krankung ist besonders hoch, wenn ein Nebenwirkungen (v. a. Elektrolytstörungen) und Vesikel im Gehörkanal. Meist handelt
CMV-negativer Empfänger ein CMV-posi­ und ist für tubuläre Epithelzellen toxisch. Es es sich um eine polykraniale Neuropathie
tives Organ erhält. Jedoch ist das Risiko sollte nur zusammen mit Infusionstherapie mit Geschmacksstörungen, Tinnitus, Hy­
auch bei CMV-negativen Donoren erhöht, und unter strikten Laborkontrollen gegeben perakusis und Gleichgewichtsstörungen.
da der Donor vor der Organspende meist werden. Eine neue Substanz, Maribavir, VZV kann zu aseptischer Meningitis, Mye­
eine Vielzahl von Blutkonserven und damit wird zurzeit zugelassen und ist bei Prophy­ litis, Enzephalitis und durch Infektion der
oft auch CMV-positive Konserven erhält. laxe und Therapie von ganciclovir- und fos­ zerebralen Arterien (Vaskulopathie) zu
Eine CMV-Infektion ist durch den direkten carnetresistenten CMV-Stämmen hilfreich. Schlaganfällen führen.
CMV-Nachweis (Viruskultur, DNA- oder Therapie erfolgt bei immunsupprimierten
Antigennachweis in den Leukozyten), eine Patienten mit Aciclovir oder in unkompli­
Serokonversion zusammen mit Anti-CMV- VZV-Reaktivierung zierten Fällen durch orales Famciclovir. Bei
IgM oder einen vierfachen Titeranstieg von Herpes zoster: Inzidenz ≈ 226/100 000/a: resistenten Virusstämmen kann Foscarnet
Anti-CMV-IgG definiert. Dann sollte eine Varizellen: Inzidenz ≈ 424/100 000/a wie bei einer CMV-Infektion gegeben wer­
Behandlung eingeleitet werden. Ein reiner Bei älteren Patienten kommt es häufig zur den.
PCR-Nachweis von CMV im Blut wird Reaktivierung des VZV, die klinisch als Her­
meist nicht behandelt. pes zoster imponiert (▸ Kap. 20). In stark
Eine CMV-Erkrankung ist durch mononu­ immunsupprimierten Patienten kann VZV Polyomaviren
kleoseartige Symptome mit Fieber, Diarrhö, jedoch progredient verlaufen, generalisiert Seropositiv ≈ 70 %
auftreten und zu systemischen Manifestatio­ Zwei Polyomaviren führen im Menschen zu
nen führen. Mit hoher Mortalität assoziiert asymptomatischen Infektionen; sie wurden
sind Pneumonie (▸ Abb. 25.2), Hepatitis, jeweils nach den Initialen des ersten Patien­
Pankreatitis und Meningoenzephalitis, v. a. ten benannt: BK- und JC-Virus (BKV und
in Knochenmarktransplantierten. JCV).
Bei immunsupprimierten Patienten kann es BKV vermehrt sich im Urothel und verur­
durch Reaktivierung in Trigeminusästen sacht asymptomatische Hämaturie bis zu
zum Zoster ophthalmicus kommen, der schwerster hämorrhagischer Zystitis, Ure­
z. B. bei AIDS-Patienten unbehandelt zur terstenosen und interstitielle Nephritis. JCV
Retinanekrose und in > 70 % zur Erblin­ verursacht die progressive multifokale Leu­
dung führt. Der Zoster ophthalmicus be­ koenzephalopathie (PML; ▸ Abb. 25.3),
Abb. 25.1:  Fulminante CMV-Retinitis mit ausge- ginnt mit Fieber, frontalen Kopfschmerzen, eine schwere demyelinisierende Erkran­
dehntem weißem Areal und Einblutung. [E282] grippalen Symptomen und Schmerzen oder kung, meist mit tödlichem Verlauf. Die Pa­
UND BAKTERIEN Immundefekte 65

(PTLD und Burkitt-Lymphom) auf. Selten


kommt es zum HHV-8-assoziierten Kaposi-
Sarkom. Die mit dem Zervixkarzinom asso­
ziierten humanen Papillomaviren (HPV)
können bei immunsupprimierten Patienten
zu verschiedenen Karzinomen führen
(▸ Kap. 39).

a b
Reaktivierung von Hepatitisviren
Abb. 25.3:  Progressive multifokale Leukoenzephalopathie.
a) Große Entmarkungsherde bei einem Patienten mit SLE. [F348] ▸ Kapitel 21.
b) Nachweis des JC-Virus mittels Immunhistochemie in Oligodendrogliakernen (braun), jedoch nicht in aty-
pischen Astrozyten (Pfeil). [E408]
Bakterielle Infektionen
tienten leiden unter rasch fortschreitenden viralen Einschlusskörpern. JCV lässt sich Neutropenie führt zu einem erhöhten Risi­
fokalen Ausfällen wie Hemiparese, Ge­ im Liquor mittels PCR nachweisen. ko für eine Vielzahl bakterieller und myko­
sichtsfeldausfällen und kognitiven Störun­ Gegen beide Viren gibt es keine spezifi­ tischer Infektionen. Diese kommen bei  
gen. schen Virostatika. Einzig eine Verminde­ Leukämien und Stammzelltransplantatio­
BKV und JCV werden häufig bei Immun­ rung der Immunsuppression ist effektiv. nen besonders häufig vor, da das Ausmaß
suppression reaktiviert, BK-Virurie lässt Gegen BKV ist das hochgradig nephrotoxi­ der Leukopenie hier besonders ausgeprägt
sich in ≈ 50 % der Patienten nach Stamm­ sche Cidofovir möglicherweise aktiv. ist.
zelltransplantation, in ≈ 26 % nach Herz- Splenektomie erhöht das Risiko für schwere
und Nierentransplantation und in nur ≈ 8 % Infektionen durch bekapselte Bakterien
nach Lebertransplantation nachweisen und Virusassoziierte Tumoren (Pneumokokken und H. influenzae), da die
ist somit von der Stärke der Immunsuppres­ Inzidenz des Zervixkarzinoms: Milz diese aus dem Blutstrom filtert. Gegen
sion abhängig. Im Urin lassen sich sog. De­ ≈ 13/100 000/a diese Pathogene sollte vor einer geplanten
coy-Zellen nachweisen: Urothel-Zellen mit Vor allem bei starker Immunsuppression Milzentfernung geimpft werden.
treten häufig EBV-assoziierte Lymphome

▸ Vor allem bei immunsuppressiver Therapie nach Organtransplantation kommt es


oft zu einer Reaktivierung von Herpesviren.
▸ Polyoma- und selten Hepatitisviren führen auch gehäuft zu Komplikationen.
▸ Nach 2–3 Wochen der Granulozytopenie steigt die Zahl der Pilz- und Bakterien­
infektionen dramatisch an.

ZUS A MME NFA SSUNG


66 26  Erworbene Immundefekte: Parasiten und Fungi

Parasitäre Infektionen
Toxoplasmose
Seropositiv ≈ 15 % (USA) und > 50 %
­(Europa)
Toxoplasmose wird durch den intrazellulä­
ren Parasiten Toxoplasma gondii verur­
sacht. Die Infektion verläuft meist asympto­
matisch, der Erreger persistiert lebenslang
und kann bei Immunsuppression reakti­
viert werden. Dies passiert bei einer CD4-
T-Zell-Konzentration von < 100/μl (30 %
der AIDS-Patienten reaktivieren ohne Pro­
phylaxe).
Die Reaktivierung erfolgt meist zerebral
Abb. 26.1:  a) Akute, schwere zerebrale Toxoplasmose mit mehreren Abszessen (cMRT). [T441]
und führt zu Abszessen (▸ Abb. 26.1 und
b) Abgeheilter Herd mit Verkalkung (cCT). [T441]
▸ Abb. 26.2) mit fokalen Ausfällen. Extraze­
rebrale Reaktivierung kann zu PcP-ähnli­
cher Pneumonie und Chorioretinitis füh­
ren. Die LDH kann erhöht sein. Bei
Schwangeren kann die Toxoplasmose das
Gehirn des Fetus infizieren.
Therapie erfolgt mit Pyrimethamin zusam­
men mit Sulfadiazin. Alternativ zu Sulfadia­
zin können Clindamycin, Atovaquon oder
Azithromycin gegeben werden.

Pneumocystis carinii
Seropositiv > 75 %
Die Pneumocystis-carinii-Pneumonie
(PcP, neuer Name „P. jiroveci“) ist die häu­
figste opportunistische Infektion in AIDS- Abb. 26.2:  Zerebrale Toxoplasmose. [E554]
a) Ausgedehnte demyelinisierte und praktisch nekrotische Areale mit Abszessen.
Patienten und tritt vor allem bei CD4-
b) Histologischer Nachweis von freien Tachyzoiten. Kleines Bild rechts unten: Toxoplasma-Pseudozyste mit
Konzentration von < 200/μl auf. Die Be­ Bradyzoiten.
siedelung mit dem Parasiten erfolgt
asymptomatisch in frühen Jahren und
wird nur bei stark mangelernährten Kin­
dern symptomatisch.
Die Reaktivierung erfolgt langsam progre­
dient v. a. mit Fieber, grippeartigen Sym­
ptomen, nicht produktivem Husten, pro­
gredienter Dyspnoe, Brustschmerzen und
­Gewichtsverlust. Im Röntgenbild sieht man
beidseitige, zentral betonte diffuse Infiltra­
te mit Aussparen der peripheren Lungen­
areale (Mantelbereiche). Im CT sieht man
typische milchglasähnliche Verschattungen
(▸ Abb. 26.3). ­Laborchemisch fällt ein An­
stieg der LDH auf. Hohe LDH-Werte und
niedrige CD4-Zell-Konzentrationen sind
prognostisch ungünstig. Abb. 26.3:  PcP. [T441]
Die Diagnosestellung sollte durch Nachweis a) Röntgenthorax mit Aussparung der Mantelregionen.
der Parasiten in einer bronchoalveolären b) Das CT zeigt milchglasartige Verschattungen bei einer bilateralen Pneumonie.
Lavage erfolgen. Alternativ kann Sputumin­
duktion durch Inhalation von hypertoner Sulfamethoxazol. Es kann auch Trimethop­ Parasiten kommen. Daher wird am Beginn
Saline und Nachweis in diesem Sputum ver­ rim mit Dapson oder Clindamycin und Pri­ oft ein Steroid addiert.
sucht werden. maquin gegeben werden. In den ersten 2–3
Die Therapie erfolgt über mindestens 3 Wo­ Tagen nach Therapiebeginn kann es zu ei­
chen mit hochdosiertem Trimethoprim- ner Verschlimmerung durch absterbende
Immundefekte 67

Prophylaxe
Prophylaxe gegen Toxoplasmose und PCP
kann mit TMP-SMX erfolgen und führt zu
einer ≈ 90-prozentigen Reduktion der Häu­
figkeit der Erkrankung: Einmal täglich oder
dreimal wöchentlich Gabe von TMP-SMX
sind gängige Regime. Alternativ kann Dap­
son oder Atovaquon versucht werden. Als
PCP-Prophylaxe kann, v. a. bei Allergien,
auch monatlich inhalativ Pentamidin einge­
setzt werden.

Fungale Infektionen
Invasive Pilzinfektionen sind schwer zu be­
Abb. 26.4:  Schwere pulmonale Aspergillose. [T441]
handeln. Die Effizienz der fungalen Infektio­
a) Röntgenthorax mit Aspergillom im rechten Mittelfeld.
nen liegt vor allem an den immunsupprimie­ b) Zugehöriges CT.
renden Substanzen, die von Pilzen sezerniert
werden. Dies führte z. B. zur Entdeckung der
Calcineurininhibitoren in Pilzen.

Aspergillen
Prävalenz der invasiven Aspergillose: ≈ 5 %
Die invasive Aspergillose betrifft v. a. neu­
tropene Patienten, also Patienten mit Leuk­
ämie oder nach Stammzelltransplantation
(≈ 20 % erkranken).
Die häufigste Form ist die pulmonale As­ Abb. 26.5:  a) Mucicarmin-Färbung der Kapsel bei Cryptococcus neoformans. [E677]
pergillose (▸ Abb. 26.4), die mit antibioti­ b) Tuschepräparat von Kryptokokken im Liquor. [E678]
karesistentem Fieber einhergeht. Es können
Husten, pleuritische Brustbeschwerden und Antibiotika- oder Steroidtherapie, bei Älte­ der typischen Kapsel lässt sich der Erreger in
– durch fungale Gefäßerosion – Hämopty­ ren und Kindern auftritt und zur Sooröso­ einem Tuschepräparat leicht nachweisen
sen auftreten (DD: Lungenembolie). Diese phagitis mit Odynophagie fortschreiten (▸ Abb. 26.5).
Erosionen können im CT als sog. Halo-Zei­ kann. Vor allem bei hohen Östrogenspie­ Die kryptokokkale Meningoenzephalitis ist
chen (milchglasartiger Hof) um die nodulä­ geln kann es zur Vulvovaginitis kommen. bei Immunsupprimierten die häufigste Ma­
ren Infiltrate auffallen. Invasives Wachstum führt zu einer Candi­ nifestationsform, auch wenn die Infektion
Die Therapie erfolgt mit Voriconazol, ge­ da-Sepsis mit beträchtlicher Mortalität. Pa­ in der Lunge beginnt. Unspezifische Sym­
folgt von einer Erhaltungstherapie. In tienten mit langer Steroidtherapie und mit ptome beginnen schleichend mit einem
schweren Fällen kann eine Kombination multiplen Immunsuppressiva haben ein ho­ Vorlauf von 2 Wochen. Typisch sind Fieber,
mit Caspofungin oder Amphotericin sinn­ hes Risiko der Candida-Sepsis. Schwäche und Kopfschmerzen. In ≈ 30 %
voll sein. Die Therapie kann mit Azolen, Amphoteri­ treten Nackensteifigkeit, Fotophobie, Erbre­
cin B oder Caspofungin erfolgen. chen und in ≈  6 % fokale neurolog. Ausfälle
auf. Die Diagnose kann durch Liquorpunk­
Candida tion gestellt werden. Der Hirndruck ist oft
Etwa 9 % aller Sepsisfälle werden durch Kryptokokken erhöht und kann durch tägliche Punktion
Candida verursacht. Inzidenz: 1,8/100 000/a verringert werden.
Candida-Infektionen sind oft asymptoma­ Cryptococcus neoformans ist eine bekapsel­ Unbehandelt verläuft die Erkrankung fatal.
tisch und können an jedem Organ auftre­ te Hefe und tritt als vierthäufigste opportu­ Die Therapie erfolgt mit Amphotericin B
ten. Die häufigste Manifestationsform ist nistische Infektion bei AIDS-Patienten auf. und Flucytosin, gefolgt von einer langjähri­
die orale Candida, die bei leichter Immun­ Sie kommt nur sehr selten bei CD4-Zell- gen bis lebenslangen Erhaltungstherapie.
suppression, aber auch bei Gesunden nach Konzentrationen von > 100/μl vor. Aufgrund
68 27 Hauterkrankungen

Psoriasis groß; bis auf leichten Pruritus sind Sympto­ Häufig kommt es zu systemischen Manifes­
Weltweite Prävalenz: 0,6–4,8 %, häufigstes me selten. tationen, vor allem von Arthritiden an den
Erkrankungsalter: 20–30 und 50–60 Jahre Die Kopfhaut kann befallen sein und es Sternoklavikulargelenken. Neutrophile wan­
Die Psoriasis ist eine chronische Hauter­ kann zu Haarausfall kommen (Psoriasis ca­ dern in Haut und andere Gewebe ein. Es
krankung, die mit erythematösen Papeln pillitii). kann zu Fieber, Diarrhö, Leukozytose und
und Plaques mit silbrigen Schuppen ein­ Hypokalzämie kommen. Vor allem der gene­
hergeht (dt. Schuppenflechte). Risikofak­ ralisierte Typ geht mit schwerem Krankheits­
toren sind Rauchen und genetische Fakto­ Psoriasis guttata gefühl einher, erfordert systemische Therapie
ren. „Psoriasis guttata“ bezeichnet das plötzliche und kann lebensbedrohend verlaufen.
Eine Autoimmunreaktion führt zur Hyper­ Auftreten vieler psoriatischer Läsionen in
proliferation der Keratinozyten. Es kommt Form von Pusteln, vor allem am Körper­
zu Rötung, Schwellung und Schuppung. stamm (▸ Abb. 27.2). Die Pusteln können Acrodermatitis suppurativa
Histologisch erkennt man ein gemischtzelli­ konfluieren. Meist sind Kinder oder Ju­ ­continua
ges entzündliches Infiltrat. Vor allem akti­ gendliche betroffen, es kann jedoch auch als Die Acrodermatitis suppurativa continua
vierte CD8-T-Zellen und Th1-Zytokine las­ Aufflammen bei Psoriasispatienten vor­ (Hallopeau-Eiterflechte; ▸ Abb. 27.4) ist
sen sich nachweisen. kommen. In ≈  60 % der Fälle ging eine eine pustulöse Psoriasisform, die an Finger-
Streptokokkeninfektion voraus. und Zehenspitzen beginnt. Meist breitet sie
sich langsam aus und kann in eine Psoriasis
Psoriasis vulgaris pustulosa übergehen. Die Herde können
Die Psoriasis vulgaris (▸ Abb. 27.1) ist mit Psoriasis pustulosa schmerzhafte Narben hinterlassen, ein Be­
über 90 % die häufigste aller Psoriasisfor­ Die Psoriasis pustulosa geht mit Pusteln fall der Nägel ist häufig.
men. Sie betrifft meist junge Patienten, die einher, die mit sterilem Eiter gefüllt und
unter erythematösen, scharf begrenzten meist in großer Zahl vorhanden sind. Sie
und erhabenen Plaques leiden. Durch Son­ können am ganzen Körper (Psoriasis pustu­
nenlicht kommt es meist zu einer Besse­ losa generalisata, Typ Zumbusch) oder rein
rung. Physikalischer Stress kann Läsionen auf Hand- und Fußflächen (Psoriasis pustu­
auslösen (Köbner-Phänomen). losa palmoplantares, Typ Barber) begrenzt
Die mit silbernen Schuppen bedeckten auftreten (▸ Abb. 27.3).
Plaques finden sich symmetrisch am Skalp,
an den Extensorflächen der Arme, an den
Knien und am Rücken. Oft sind die Nägel,
der Bauchnabel und die intergluteale Regi­
on leicht beteiligt. Die Plaques sind 1–10 cm

Abb. 27.4:  Acrodermatitis suppurativa continua.


Abb. 27.2:  Eruptive Psoriasis guttata. [F338] [F338]

a b
Abb. 27.3:  a) Frühstadium der Psoriasis pustulosa generalisata. [F338]
Abb. 27.1:  Chronische Psoriasis vulgaris. [F338] b) Psoriasis pustulosa palmoplantares. [F338]
Autoimmunreaktionen 69

Psoriasis inversa von Psoralen (fotosensibilisierender Stoff)


Die Psoriasis inversa verhält sich vom Ver­ und UV-A-Strahlung wird „PUVA“, mit sys­
teilungsmuster her „invers“ zur Psoriasis temischen Retinoiden „RePUVA“ genannt.
vulgaris. Sie weist kaum Schuppenbelag auf In schwereren Fällen können topische Cal­
und kann leicht mit Pilzinfektionen ver­ cineurininhibitoren eingesetzt werden. Ste­
wechselt werden. Die Plaques finden sich roide sind lokal und systemisch wirksam. In
inguinal, perineal, genital, intergluteal, axil­ schweren Fällen werden monoklonale Anti­
lär und inframamillär. körper gegen CD11a (Efalizumab, hemmt
die T-Zell-Aktivierung), TNFα-Blocker
(Etanercept, Infliximab, Adalimumab), Cy­
Nagel-Psoriasis closporin oder Methotrexat eingesetzt.
Bei ≈ 50 % der Psoriasispatienten kommt es
zu einer Nagelbeteiligung. Diese kann bei
schwierigen Fällen diagnostisch wertvoll Urtikaria
sein. In den Nägeln finden sich kleine Lö­ Etwa 25 % der Bevölkerung leiden mindes­
cher und Dellen (sog. Tüpfelnägel), die tens einmal im Leben daran.
durch Störungen in der Plattenmatrix ent­ Die Urtikaria (dt. Nesselsucht; ▸ Abb. 27.5)
stehen. Es kann auch zu dunklen Verfär­ wird durch Mastzellen der oberflächlichen
bungen, sog. Ölflecken, und zu Krümelnä­ Dermis verursacht und ist meist eine IgE-
geln, bei ausgeprägtem Befall zur Onycholy­ vermittelte, allergische Immunreaktion.
se (Abhebung der Nagelplatte) kommen. Etwa zwei Drittel der Reaktionen sind Folge
von Umwelteinflüssen und selbstlimitie­
rend. Selten kommt es zur chronischen Ur­ Abb. 27.5:  Typische Urtikaria. [F339]
Psoriasis erythrodermica tikaria mit länger als 6 Wochen andauern­
Die Psoriasis erythrodermica ist eine selte­ den, rezidivierenden Läsionen. Nach kör­ kannt, jedoch ist Vitiligo mit vielen Au­
ne Manifestationsform, bei der der ganze perlicher Belastung kann eine cholinerge toimmunsyndromen assoziiert (u. a. poly­
Körper erythematös und schuppig befallen Urtikaria, bei mechanischem Stress eine Ur­ glanduläres Autoimmunsyndrom Typ 2,
ist. Durch den ausgedehnten Befall ist das ticaria factitia auftreten. ▸ Kap. 38). Vitiligo tritt meist akral oder
Risiko für schwere Infektionen und Elektro­ Die plaqueartigen Läsionen sind erhaben, um Körperöffnungen herum auf und ist
lytschwankungen stark erhöht. erythematös, scharf begrenzt und jucken langsam progredient. Mechanischer Stress
stark. In der Mitte findet sich eine zentrale kann die Depigmentierung auslösen. Bei
Blässe. Die Urtikaria verschwindet meist 10–20 % kommt es zu spontanen Remissio­
Psoriasis arthropathica nach einigen Stunden, ohne Narben zu hin­ nen mit Repigmentierung.
▸ Kapitel 31. terlassen. Die Therapie kann mit Steroiden, Calcineu­
Die Therapie erfolgt mit Antihistaminika, rininhibitoren oder PUVA (s. Psoriasis) er­
Mastzellstabilisatoren und Steroiden. folgen.
Therapie
In milden Fällen reichen Fototherapie und
topische Therapie mit Vitamin-D3-Analoga Vitiligo
(Calcipotriol, Tacalcitol, Kalzitriol), Retino­ Prävalenz: ≈  0,5–4 %
iden (Etretinat, Acitretin, Isotretinoin, Ta­ Vitiligo ist eine Depigmentierung, die durch
zaroten) oder Teerderivaten (Steinkohlen­ eine Autoimmunreaktion gegen Melanozy­
teer, Dithranol) meist aus. Die Kombination ten ausgelöst wird. Die Ätiologie ist unbe­

▸ Hauterkrankungen zählen zu den häufigsten Autoimmunerkrankungen.


▸ Die Psoriasis ist meist eine chronische Erkrankung, die oft mit Arthralgien einher-
geht.
▸ Urtikaria ist eine meist akute, spontan remittierende Erkrankung. Sie wird durch
Mastzellaktivierung ausgelöst.
▸ Vitiligo fällt durch Depigmentierung auf und kann ein Begleitsymptom anderer
Autoimmunsyndrome darstellen.

ZUS A MME NFA SSUNG


70 28  Allergien und Überempfindlichkeitsreaktionen

Klinische Einteilung nach


­Pathophysiologie
Die Immunreaktion kann man nach Mor­
phologie und Zeit des Reaktionseintritts in
vier Typen einteilen (nach Gell und Gefäßnekrose mit
Coombs, 1963): Fibrinablagerungen
▸ Die Typ-I-Reaktion („Soforttyp“) tritt Gefäßlumen
nach Sekunden bis Minuten ein und führt
Zellkernfragmente
zu Schwellung und Rötung. Sie wird durch (Karyorrhexis, sog.
IgE-vermittelte Degranulation von Mastzel­ nuclear dust)
len verursacht. Typisches Beispiel ist der Lymphozyten
Neutrophile
Heuschnupfen. Granulozyten
Extravasat von
▸ Eine Typ-II-Reaktion ist eine durch Anti­ Extravasat von Erythrozyten
körper vermittelte zelluläre Reaktion. Die a Erythrozyten b
Antikörper binden an Zielstrukturen (sog. Abb. 28.1:  a) Typisches histologisches Bild einer leukozytoklastischen Vaskulitis mit perivaskulärer Leuko-
Opsonisierung), die dann innerhalb weni­ zytenansammlung und Gefäßwandnekrose. [E446]
ger Stunden mittels Fc-Rezeptoren von Leu­ b) Im späten Stadium kommt es zu einer lymphozytenreichen Perivaskulitis. [E446]
kozyten erkannt, zerstört oder phagozytiert
werden. Ein Beispiel ist die Hashimoto- gene wie Hausstaub, Milben, tierische Pro­ zeit ist verlängert. Die Patienten beschrei­
Thyreoiditis. teine und Schimmelpilze verursacht. ben das Gefühl, einen Stein auf der Brust zu
▸ Bei der Typ-III-Reaktion führen Anti­ Differenzialdiagnostisch kann Juckreiz haben. Die Symptome sind oft nachts und
körper zur Bildung von Immunkomplexen (durch Histamin) zur Differenzierung von am frühen Morgen stärker ausgeprägt. Aus­
und binnen Minuten bis wenigen Stunden einer nicht allergischen Rhinitis (etwa löser kann eine Infektion sein. Es kann zu
zur Komplementaktivierung. Beispiele sind durch Infektion) hilfreich sein. lebensbedrohenden Krisen kommen.
die Serumkrankheit (Antigen und Antikör­ Die Diagnose wird mittels Spirometrie mit
per im Serum) und die Arthus-Reaktion Bronchoprovokation gestellt.
(Antikörper und Antigen getrennt im Ge­ Asthma bronchiale
webe und Serum, Reaktion in den Gefäß­ Prävalenz: ≈ 5 %, bei Kindern: ≈ 10 %
wänden). Unter „Asthma bronchiale“ wird eine hete­ Medikamentenallergien
▸ Die Typ-IV-Reaktion ist die einzige nicht rogene Gruppe zusammengefasst, die man Etwa 3–6 % aller stationär behandelten Pati­
von Antikörpern vermittelte Reaktion. Bei als chronisch-entzündliche Erkrankungen enten weisen immunvermittelte Medika­
ihr erkennen T-Zellen Peptid-MHC-Kom­ des Bronchialsystems definieren kann mentenreaktionen auf.
plexe auf Zielzellen. Dies dauert mehrere (▸ Abb. 28.2). In den entzündeten Arealen Die häufigste allergische Reaktion ist die Pe­
Stunden und wird „delayed-type hypersen­ fallen vor allem T-Zellen, Mastzellen und nizillinallergie. Der Betalactamring öffnet
sitivity“ (DTH-Reaktion) genannt. Ein Bei­ Eosinophile auf. sich und Penizillin bindet kovalent an Prote­
spiel ist die Tuberkulinreaktion. Asthma kann in jedem Alter auftreten, je­ ine. Antikörper erkennen dann die Penizil­
▸ Pathologisch kommt es meist zu einer doch werden ≈ 80 % der Fälle in den Kin­ lin-Protein-Struktur. Nur in 20 % der dia­
leukozytoklastischen Vaskulitis (die häu­ derjahren diagnostiziert. Meist kommt es gnostizierten Patienten lässt sich eine Aller­
figste Vaskulitisform), je nach Reaktionstyp zu partiellen Remissionen in der Pubertät gie tatsächlich durch Hauttests verifizieren,
und Dauer bevorzugt mit Leuko- oder Lym­ und Rezidiven im späteren Erwachsenen­ oft wird eine Überempfindlichkeitsreaktion
phozyten (▸ Abb. 28.1). alter. als Allergie diagnostiziert. Die typische Pe­
Die klassischen Symptome sind wechsel­ nizillinallergie tritt als morbilliformer Aus­
Einige Immunreaktionen, z. B. die Granu­ starke Atemnot, Husten und Niesen (hoch­ schlag 1–3 Wochen nach Exposition auf
lombildung, werden in keiner der Kategori­ frequent, meist beim Ausatmen). Vor allem (▸ Abb. 28.3). Es handelt sich um eine zellu­
en erfasst. das Ausatmen fällt schwer, die Exspirations­ läre Typ-II-Reaktion. Typ-I-Reaktionen mit

Allergische Rhinitis
Prävalenz: ≈ 10–30 %, bei Kindern: ≈ 40 %
Meist beginnen erste Symptome im Kindes-
und Jugendalter. Die Allergie kann mit der
Pubertät ausheilen, oft kommt es aber zur
Exazerbation im mittleren Erwachsenenalter.
Man unterscheidet ganzjährige von saisona­
ler allergischer Rhinitis. Vor allem die saiso­
nale Form ist oft mit Konjunktivitis assozi­
iert. Allergene bei saisonaler Rhinitis sind
vor allem Baum-, Gräser- und Getreidepol­ Abb. 28.2:  Postmortal sieht man makroskopisch eine Lungenüberblähung und bronchiale Schleimausfül-
len. Ganzjährige Rhinitis wird durch Aller­ lung (a, Pfeile) sowie histologisch (b) massive Überblähung mit „gefangener“ Luft sowie bronchialödem.
[E680, E571]
Autoimmunreaktionen 71

a c
Abb. 28.3:  a) Morbilliformes Exanthem, etwa 1 Woche nach erster Penizillinexposition. [T447]
b) Schweres bullöses Arzneimittelexanthem. [E681]
c) Sog. fixes Arzneimittelexanthem. [E682]

Atemnot bis zum anaphylaktischen Schock


sowie Typ-III-Reaktion an Erythrozyten mit
der Folge einer hämolytischen Anämie sind
selten. Etwa 5 % der Patienten sind kreuzre­
aktiv zu Cephalosporinen, jedoch fast nie
kreuzreaktiv zu Carbapenemen.
Sulfonamide sind die zweithäufigsten Aus­
löser allergischer Medikamentenreaktio­
nen (▸ Abb. 28.4). Die meisten Daten gibt
es zu TMP-SMX, hier entwickeln ≈ 4 %
Abb. 28.5:  Phlegmasia coerulea dolens aufgrund
­Diarrhö und 3 % ein morbilliformes Exan­ einer Venenthrombose bei HIT. Es kommt zu
them. HIV-positive Patienten reagieren Schwellung, Ischämie, stärksten Schmerzen und in
­jedoch in ≈ 34 % der Fälle, auch oft mit diesem Fall Nekrose. [F341]
Fieber und Hepatitis.
Eine heparininduzierte Thrombozytopenie plättchenfaktor-4-Komplex erkennen, kön­
(HIT) tritt in ≈ 3 % der Patienten nach   nen jedoch HIT II auslösen (▸ Abb. 28.5).
Abb. 28.4:  Histologie einer sulfonamidinduzierten
4- bis 10-tägiger Heparinbehandlung auf. In > 80 % kommt es zu venösen und arteri­
Hepatitis mit typischem Rundzellinfiltrat. [F340]
Meist ist sie mild und nicht immunvermit­ ellen Thrombosen, ≈ 25 % der Patienten er­
telt (HIT I). Antikörper, die den Heparin­ leiden eine Lungenembolie.

▸ Allergische Reaktionen sind häufig und können hochakut bis tödlich oder chro-
nisch verlaufen.
▸ Chronische Allergien äußern sich in den oberen Atemwegen als Rhinitis, in den
unteren als Asthma bronchiale.
▸ Medikamentenallergien treten meist als morbilliformer Ausschlag, selten als bul-
löses Exanthem 1–3 Wochen nach Exposition auf.

ZUS A MME NFA SSUNG


72 29  Chronische Darmentzündungen

Entzündliche Darmerkrankungen sind sehr


häufig. Ätiologisch spielen genetische und
mikrobiologische Faktoren sowie Umwelt­
einflüsse (zucker- und fettreiche Ernäh­
rung, protektiv: Antioxidanzien und Stillen
mit Muttermilch) eine Rolle.
Die Erkrankungen werden durch autoreak­
tive CD4-T-Zellen verursacht und erhalten.
Bei etwa 25 % der Patienten kommt es, vor
allem bei ausgeprägter Kolitis, zu Kreuzre­
Abb. 29.1:  a) Erythema nodosum bei einem Patienten mit Morbus Crohn. Die leicht erhabenen Läsionen
aktionen. Die vier typischen mit betroffe­ sind schmerzhaft. [F342]
nen Organe sind Haut (▸ Abb. 29.1), Gelen­ b) Pyoderma gangraenosum bei einem Patienten mit Colitis ulcerosa. [O530]
ke, Gallengänge und Auge.

Morbus Crohn
Inzidenz: ≈ 10/100 000/a, Prävalenz:
≈ 200/100.000, Erkrankungsgipfel bei
15–30 und 50–80 Jahren
Morbus Crohn führt zu transmuralen, tie­
fen, entzündlichen Ulzerationen im Gastro­
intestinaltrakt (▸ Abb. 29.2). Diese können
überall auftreten, sind jedoch im termina­
len Ileum gehäuft (daher auch „Ileitis ter­
minalis“).
Die Ulzera führen zu Fibrose mit Stenose­
symptomatik sowie zu Sinusgängen. Letzere
haben oft Phlegmone und Abszesse mit Fie­ Abb. 29.2:  Typisches
ber, später Fistelbildung an den angrenzen­ histologisches Bild mit
den Organen (≈ 33 % nach 10 Jahren, ≈ 50 % tiefer, diskontinuierli-
nach 20 Jahren) zur Folge. Schwellungen cher Lymphozyteninfilt-
können daher im rechten Unterbauch pal­ ration und nicht verkä-
pabel sein. senden Granulomen.
[E554]
▸ Enteroenterische Fisteln können sich a) Umorganisation der
asymptomatisch als palpable Masse präsen­ Krypten durch ständige
tieren. Entzündungs- und Re-
▸ Enterovesikuläre Fisteln führen zu Harn­ generationswechsel.
wegsinfekten und Pneumaturien. b) Nicht-verkäsendes
▸ Enteroretroperitoneale Fisteln führen zu Granulom.
c) Transmuraler Morbus
Psoasabszessen und Hydronephrosis durch
Crohn mit submukosa-
Ureterkompression. len und serosalen Gra-
▸ Enterokutane Fisteln verhalten sich wie nulomen (Pfeile).
ein Stoma.
▸ Enterovaginale Fisteln führen zu vagina­ führt durch Gallensalzresorptionsstörungen
len Gas- und Fäzesabgängen. zu Steatorrhö.
Weitere Symptome sind persistierende Di­
Komplikationen sind Perforationen mit Pe­ arrhö, teilweise mit Blutbeimengungen und
ritonitis, die sich oft nicht als akutes Abdo­ krampfhaften Bauchschmerzen, Gewichts­
men präsentiert. verlust und Fieber. Patienten mit Crohn-
50 % der Patienten haben eine Ileokolitis, Kolitis werden meist wesentlich später dia­
30 % eine reine Ileitis und 20 % eine reine gnostiziert als solche mit Crohn-Ileitis oder
Kolitis (im Gegensatz zur Colitis ulcerosa in Colitis ulcerosa, da der Beginn oft schlei­
50 % der Fälle ohne Rektumbeteiligung). chend ist.
Etwa 30 % der Patienten haben perianale Zur Diagnose ist eine Koloskopie mit Ein­ Abb. 29.3:  Glossitis bei einem Patienten mit Mor-
Manifestationen mit Analfissuren und Abs­ sicht des terminalen Ileums nötig. Typisch bus Crohn. Es kommt zu schmerzhafter Mukositis.
zessen sowie anorektale Fisteln. Selten sind sind entzündete Darmareale mit akuten [E282]
Magen und Zunge (Crohn-Glossitis; ▸ Abb. und chronischen, ulzerierenden Herden ne­
29.3) betroffen. Sehr selten sind proximale beneinander, dazwischen normaler Darm. en, Morbus Behçet, Tuberkulose, Sarkoido­
Ileitis (zöliakieähnlich) sowie Ösophagitis Biopsien zeigen i. d. R. Granulome, die nach se und Lymphome) zur Diagnosesicherung
mit Odynophagie. Fortgeschrittene Jejunitis Ausschluss anderer Ursachen (z. B. Yersini­ hilfreich sind. Strikturen und Fisteln lassen
Autoimmunreaktionen 73

sich mit Bariumeinläufen/-schlucken dar­


stellen.

Colitis ulcerosa
Inzidenz: ≈ 10/100 000/a, Prävalenz:
≈ 200/100.000; Erkrankungsgipfel bei
15–30 Jahren
Colitis ulcerosa ist charakterisiert durch
episodisch wiederkehrende Entzündungen,
die fast immer auf die Mukosa beschränkt Abb. 29.5:  Deutliche Zottenabflachung mit hyper-
bleiben. Sie breiten sich linear vom Rektum plastischen Krypten und Entzündungsinfiltrat.
[E656]
in proximale Richtung aus.
Alleinige rektale Beteiligung (Proktitis)
kommt in Frühstadien vor. Im weiteren eng mit der Dermatitis herpetiformis Duh­
Verlauf kommt es oft zur Sigmaproktitis, ring assoziiert. Die Patienten reagieren vor
gefolgt von linksseitiger Kolitis (bis zur allem auf Getreide – insbesondere auf einen
splenischen Flexur). Sobald das Zäkum er­ Bestandteil von Weizen: Gluten – mit einer
reicht ist, spricht man von einer „Pankoli­ Mukositis (▸ Abb. 29.5). Klassische Befun­
tis“. Das terminale Ileum kann bei weiterer de sind duodenale Zottenatrophie, Resorp­
Abb. 29.4:  a) Schwere, fulminante Colitis ulcerosa
Progression betroffen sein (sog. Backwash- mit hämorrhagischer, granulärer Mukosa. [E350]
tionsstörungen u. a. mit Malabsorption,  
Ileitis). b) Toxisches Megakolon mit komplettem Stillstand Steatorrhö, Gewichtsverlust, Fettabsorpti­
Im Gegensatz zu Morbus Crohn kommt es der neuromuskulären Aktivität. Schwellung und onsstörungen und Zeichen von Vitamin­
oft zu sichtbaren Blut- und Schleimbeimen­ Gängran sind erkennbar. [E656] mangel (Anämie, Osteopenie und Osteo­
gungen im Stuhl, vor allem durch die vor­ malazie).
handene rektale Beteiligung, sowie zu leicht Die Diagnose wird endoskopisch mittels Bi­ Serologisch eignen sich die hochspezifi­
erhöhter Stuhlfrequenz. Krämpfe und Te­ opsie im Einklang mit klinischen Sympto­ schen und hochsensitiven endomysialen
nesmus (Stuhlzwang) sowie Obstipationen men gestellt. DD: Morbus Crohn, ischämi­ Antikörper (oder Anti-Gliadin-Antikörper)
sind häufig. Mittelschwere Symptome, z. B. sche oder Strahlenkolitis, Kolitiden durch als Screeningtest. Therapeutisch ist eine
bei linksseitiger Kolitis, sind subfebrile Salmonellen, Shigellen, Campylobacter,   strikte glutenfreie Diät. Ohne Diät ist die
Temperaturen mit Blutungsanämie, mäßige Aeromonas, Escherichia coli 0157:H7 und Mortalität hoch (bei Kindern > 10 %). Ob­
Bauchschmerzen sowie häufige ungeformte, venerologische Proktitiserreger. wohl Zöliakie klassisch bei Kindern auftritt,
blutige Stühle (bis 10/Tag). Symptome bei Die Häufigkeit von Kolonkarzinomen ist im finden sich häufig auch atypische Formen
schwerer Pankolitis sind Fieber, starke er­ Verlauf nach vielen Jahren erhöht. im Erwachsenenalter. Dies kann mit milden
höhte Stuhlfrequenz (> 10/Tag), starke Formen zusammenhängen, die serologisch
Bauchkrämpfe und massive, transfusionsbe­ positiv sind, jedoch oft nur eine Eisenre­
dürftige Blutungsanämien sowie Gewichts­ Zöliakie sorptionsstörung aufweisen. Bei unbehan­
verlust durch Resorptionsstörungen. In sehr Prävalenz: ≈ 750/100.000 delter Zöliakie kommt es verstärkt zu  
schweren Fällen kann die Muskulatur be­ Die Zöliakie wird auch als „glutensensitive T-Zell-Lymphomen.
troffen sein, was zu Dilatationen und zu ei­ Enteropathie“ oder „nicht tropische“ bzw.
nem Megakolon führen kann (▸ Abb. 29.4). „einheimische Sprue“ bezeichnet und ist

▸ Entzündliche Darmerkrankungen sind häufig und betreffen vor allem das Duode-
num (Zöliakie), das Ileum (Morbus Crohn) und das Rektum bzw. Kolon (Colitis
ulcerosa).
▸ Die Erkrankungen verlaufen chronisch und gehen mit Malabsorption, Diarrhö,
Gewichtsverlust und Zeichen von Vitaminmangel einher.
▸ Behandelt wird meist mit Immunsuppressiva bzw. mit Diät.

ZUS A MME NFA SSUNG


74 30  Gastroenterologische Autoimmunreaktionen

Autoimmunhepatitiden rantenschmerz. Dies ist oft auf rezidivieren­


de bakterielle Cholangitiden zurückzufüh­
Primäre biliäre Zirrhose (PBC) ren. Die Laborparameter sind dann ver­
Inzidenz: 3/100 000/a, Prävalenz: schlechtert und der Ikterus verstärkt. Dies
80/100.000 kann auch durch vorübergehende Passage­
PBC ist eine chronische, durch T-Zellen hindernisse, durch kleine Steine oder
vermittelte Entzündung der intralobulären „Sludge“ (verdickte Galle) verursacht wer­
Gallengänge, die zu Zirrhose und Leberver­ den. Auf eine fortgeschrittene Erkrankung
sagen führen kann (▸ Abb. 30.1). 95 % der ist lediglich ein persistierender Ikterus ein
PBC-Patienten sind weiblich im Alter von Hinweis. In ≈ 50 % der Patienten ist IgM er­
30–65 Jahren. höht. In bis zu 80 % der Fälle können p-AN­
Der Autoimmunprozess führt zu chroni­ CA nachgewiesen werden, andere Autoanti­
scher Cholestase mit Ikterus, Pruritus, Os­ körper sind vereinzelt positiv, AMA jedoch
teomalazie (Vitamin-D-Mangel), Hyper­ fast immer negativ.
cholesterinämie, Eisenmangelanämie, Vit­ PSC ist häufig mit entzündlichen Darmer­
amin-A-Mangel (selten Nachtblindheit), krankungen (IBD) assoziiert, 90 % der PSC-
Resorptionsstörungen (mit Gewichtsver­ Patienten leiden an einer Colitis ulcerosa.
lust), Steatorrhö sowie in ≈ 25 % der Fälle zu Umgekehrt haben etwa 5 % der Patienten
Hypothyreose durch autoimmune Thyreo­ mit IBD eine PSC. Daher ist nicht nur das
iditis. ≈ 50 % der Patienten haben Sjögren- Risiko eines cholangiozellulären Karzi­
Syndrom-artige Beschwerden (s. u.). Ty­ noms, sondern bei Assoziation mit IBD
pisch sind Müdigkeit, Cholestase, quälender auch das Risiko eines Kolonkarzinoms er­
Pruritus, Hepatomegalie und Hyperpig­ höht. Bei Darmbeteiligung kann es zu mas­
Abb. 30.1:  a) Leberbiopsie mit Anteilen einer PBC
mentierung der Haut. und einer Sarkoidose. Nichtverkäsende Epitheloid- siver Hypoalbuminämie kommen.
Hochspezifisch und hochsensitiv für PBC zellgranulome ersetzen die Portalfelder. [F343] Diagnosestellung erfolgt nach Darstellung
ist der Nachweis antimitochondrialer Anti­ b) Portalfelder mit Gangathrophie und milder Infilt- charakteristischer Strikturen und Erweite­
körper (AMA). Etwa 70 % der Patienten ration durch Lymphozyten, Plasmazellen und Eosi- rungen der Gallengänge in der Cholangio­
sind zusätzlich positiv für antinukleäre An­ nophilen. Prominente cholestatische Veränderung grafie. Sonografisch können auch Hinweise
in periportalen Hepatozyten. (HE-Färbung). [F343]
tikörper, was mit einer schlechteren Prog­ auf Erweiterungen dargestellt werden. Eine
nose assoziiert ist. Die Diagnose wird durch Leberbiopsie ist aufgrund der geringen Be­
Leberbiopsie gestellt. PSC ist eine sklerosierende Entzündung der teiligung der kleinen Gallengänge häufig
Die Steatorrhö kann durch mittelkettige mittleren und großen, intra- und extrahe­ nicht diagnostisch.
Fettsäuren als einzige Fettquelle verhindert patischen Gallengänge. Dies führt zu Strik­ PSC verläuft meist progressiv und führt zu
werden. Bei Pankreasbeteiligung kann auch turen und Cholestase (Symptome wie bei terminalem Leberversagen. Medikamentöse
die Gabe von Lipase helfen. Neben UDCA PBC, ▸ Abb. 30.2). Durch die Beteiligung Therapien sind oft ineffektiv, sodass cholan­
zur Verringerung der Gallenviskosität wird des Ductus choledochus kann es zu Chole­ giografisches Dilatieren und Stenting der
immunsuppressive Therapie (Colchicin, lithiasis kommen. dominanten Strikturen indiziert sind. Aus­
MTX) eingesetzt. Unwirksam sind Steroide, Die Patienten sind oft asymptomatisch und schluss eines Karzinoms sollte durch Ab­
Azathioprin und Ciclosporin. fallen durch erhöhte Laborparameter, vor bürsten von Zellen und Zytologie erfolgen.
allem stark erhöhte alkalische Phosphatase,
auf. Die Serumtransaminasen sind meist
Primär sklerosierende Cholangitis nur mäßig erhöht, ≈ 70 % der Patienten sind Autoimmunhepatitis (AIH)
(PSC) Männer. Inzidenz: 1–3/100 000/a, Prävalenz:
Inzidenz: ca. 1/100 000/a, Prävalenz: Symptome sind Pruritus, Schwäche, häufig ­11–25/100.000
27/100.000 auch Episoden von Fieber, Schüttelfrost, AIH ist eine heterogene Krankheitsgruppe
Nachtschweiß und rechtem oberem Quad­ mit fluktuierenden Verläufen von unbe­

Abb. 30.2:  a) Atropher


Gallengang mit zwiebel-
schalenartiger Fibrose,
aber noch etwas Lumen.
[E554]
b) Fortgeschrittenes Sta-
dium mit fast ver-
schwundenem Lumen
und Narbe. Athropie des
Restgangepithels und
degenerative Verände-
rungen (Pfeil) (Masson-
Trichrom-Färbung).
[E683]
Autoimmunreaktionen 75

kannter Ätiologie, die zu chronischen Hepa­ Beide Formen, jedoch vor allem Typ II, be­
titiden und Zirrhose führt. Die Klinik reicht treffen bevorzugt Mädchen und junge
von asymptomatisch bis zu hochakutem, Frauen.
fulminantem Leberversagen. Einige Patien­ Eine Leberbiopsie zeigt meist Zirrhose mit
ten fallen bei Routineuntersuchungen durch mononukleären Zellinfiltraten. In den Por­
erhöhte Transaminasen auf. In fortgeschrit­ talfeldern können Infiltrate von Plasmazel­
tenen Stadien erreichen Letztere vierstellige len nachgewiesen werden, was bei der Dif­
Bereiche, können aber terminal wieder ab­ ferenzierung von anderen Hepatitiden hilft.
fallen, wenn das meiste Lebergewebe bereits Das Risiko eines hepatozellulären Karzi­
zerstört ist. Spätstadien gehen mit Quick- noms ist erhöht, aber geringer als bei chro­
Wert-Abfall und Hypoalbuminämie als Zei­ nischen viralen Hepatitiden.
chen der Leberinsuffizienz einher.
Abb. 30.3:  Sialogram der Parotis. Multiple Steno-
Bei der klinischen Untersuchung können sen der Parotisgänge bei Sjögren-Syndrom, die
Hepato- und Splenomegalie sowie Stigmata Autoimmunpankreatitis (AIP) durch „Kontrastmittelpools“ sichtbar werden.
des chronischen Leberversagens gefunden AIP ist eine seltene Erkrankung, die vor al­ [E576]
werden: Spider-Nävus, Lackzunge, Palmar­ lem mit milden rezidivierenden, akuten
erythem, Caput medusae, Muercke-Nägel Pankreatitiden einhergeht und wohl eine junctivitis sicca) und Mundtrockenheit (Xe­
(weiße Bänderung des Nagelbetts) oder systemische Autoimmunerkrankung dar­ rostomie). Falls beides auftritt, wird es auch
Terry-Nägel (nur das distale Drittel des Na­ stellt. Im CT und MRT kann die AIP mit als „Sicca-Syndrom“ oder „primäres Sjög­
gelbetts ist rot). Die Erkrankung zeigt meist einem Pankreaskarzinom verwechselt wer­ ren-Syndrom“ bezeichnet. Ein sekundäres
geringe Cholestase mit niedriger AP und den. Die Patienten leiden unter PSC-ähnli­ Sjögren-Syndrom (mit einem der Sympto­
Bilirubin. Laborchemisch ist IgG erhöht, bei chen Beschwerden, sprechen aber auf Stero­ me) tritt als Begleiterscheinung anderer
Kindern oft mit partieller IgA-Defizienz idtherapie sehr gut an. AIP kommt bei ver­ rheumatischer Erkrankungen auf. In ≈ 25 %
verbunden. Häufig geht die AIH mit ande­ schiedenen Autoimmunerkrankungen der Patienten kommt es zu extraglandulä­
ren Autoimmunreaktionen einher: hämoly­ (IBD, Sjögren-, Ormond-Syndrom) vor, ren Manifestationen, die praktisch alle Ge­
tische Anämie, ITP, Diabetes Typ 1, Thyreo­ aber auch solitär. Serologisch findet sich er­ webe betreffen können. ANA sind in 74 %,
iditis, Zöliakie, PSC, Colitis ulcerosa und höhtes IgG4, das sich auch im Pankreas und Anti-Ro/SSA-Antikörper in 40 % positiv.
Arthritis der kleinen Gelenke. Man unter­ in anderen Geweben histologisch nachwei­ Die Therapie erfolgt meist symptomatisch.
scheidet nach Serologie zwei Typen: sen lässt.
▸ Typ I oder klassische AIH ist positiv für
ANA und/oder ASMA. ASMA sind meist
gegen Aktin gerichtet, sodass Anti-Aktin- Sjögren-Syndrom
Antikörper spezifischer sind. Inzidenz: 4/100 000/a, Prävalenz in Älteren
▸ Typ II dagegen ist positiv für Antikörper ca. 4 %
gegen ALKM-1 und/oder ALC-1 und kann Beim Sjögren-Syndrom sind die exokrinen
bei Kindern mit einer polyglandulären Drüsen, vor allem die Speichel- und Trä­
▸ Autoimmunreaktion einhergehen nendrüsen, betroffen (▸ Abb. 30.3). Es
(▸ Kap. 38). kommt zu trockenen Augen (Keratocon­

▸ Autoimmunerkrankungen der Leber und der exokrinen Drüsen sind häufig.


▸ PBC tritt vor allem bei Frauen, PSC bei Männern und AIH bei Mädchen auf.
▸ Die Symptome entsprechen einer chronischen Cholestase.
▸ Nur die PBC ist AMA-positiv.
▸ Das Sjögren-Syndrom ist vor allem bei Älteren häufig und geht mit trockenen
Augen und Mundtrockenheit einher.

ZUS A MME NFA SSUNG


76 31  Arthritiden

Rheumatoide Arthritis (RA) Auch kann es durch Tendosynovitis zu Ver­ Im Labor lassen sich serologisch Rheu­
Inzidenz: 30/100 000/a, Prävalenz in Kauka­ dickungen v. a. an Flexorentendines kom­ mafaktoren (RF) sowie erhöhte BSG bzw.
siern: 1–2 %. Frauen sind etwa 2–3 × häufi­ men. Synoviaverdickung kann man als CRP finden. Hochtitriger IgM-RF ist bei
ger betroffen. Erkrankungsgipfel: 30–55a, „sumpfartiges“ Gefühl bei Palpation feststel­ Polyarthritis recht RA-spezifisch. Höher­
Prävalenz in Frauen > 65: ~ 5 % len. Tendoverdickungen können zu Bewe­ spezifisch und -sensitiv sind Antikörper ge­
RA ist eine systemische Entzündungser­ gungseinschränkungen durch Knötchen und gen zyklische, citrullinierte Peptide (CCP).
krankung mit unklarer Ätiologie, die bevor­ auch zur Sehnenruptur führen. Bei akuter Bei länger bestehender systemischer Ent­
zugt die Gelenke betrifft und u. a. durch RA und auch bei Kollagenosen kann die gan­ zündung kann es zur Anämie kommen.
eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären ze Hand boxhandschuhartig geschwollen
Erkrankungen, Lymphomen und Infektio­ sein („puffy hands“). Eine Überwärmung der
nen eine verkürzte Lebenserwartung zur entzündeten Gelenke lässt sich dagegen nur Klassische RA
Folge hat. Die Arthritis ist oft symmetrisch selten finden. In späteren Stadien kommt es Die klassische RA verläuft meist schlei­
mit fluktuierendem Verlauf, führt aber un­ zu Bewegungseinschränkungen bis hin zur chend. Allerdings tritt in bis zu einem Drit­
behandelt zu Gelenkdestruktionen und De­ Gelenkversteifung, zu Ulnardeviation sowie tel der Fälle die Polyarthritis akut auf und
formationen. RA beginnt meist distal und zu Schwanenhals- oder Knopflochdeformitä­ geht mit neu eingesetzter Schwäche, Myal­
schreitet zu proximalen Gelenken fort. ten der Finger. Die Sehnen der Extensoren gie, subfebrilen Temperaturen, Gewichts­
treten wie bei einem Bogen gespannt hervor verlust und Depression einher. Als eine
(sog. Bogensehnenphänomen). Bis zu 5 % Frühform der RA kann auch eine Monoar­
Klinische Merkmale der RA-Patienten entwickeln ein Karpaltun­ thritis, meist an großen Gelenken (Knie,
Die Patienten beschreiben meist eine Mor­ nelsyndrom (▸ Abb. 31.1). Schulter oder Hüfte), auftreten und erst
gensteifigkeit, die zur Diagnose einer RA 6 An der oberen Extremität ist auch das Ellen­ später in die klassische Polyarthritis überge­
Wochen lang täglich für mindestens 1 h be­ bogengelenk oft betroffen, verbunden mit hen.
stehen sollte (recht RA-spezifisch, bei ent­ Flexionseinschränkungen und Ulnariskom­ Im Verlauf der RA lassen sich im Röntgen­
zündlichen Arthropathien meist kürzer). pression. Die untere Extremität ist spiegel­ bild bereits in den ersten 2 Jahren 70 % der
Die Steifigkeit wird durch Bewegung und bildlich zur Hand betroffen. Hackenschmer­ Gelenkerosionen erkennen. Diese schreiten
Wärme gebessert und tritt z. B. auch bei lan­ zen können durch Tarsaltunnelsyndrom dann zu schweren Destruktionen fort, so­
gem Stehen auf. und retrokalkaneale Bursitis verursacht dass innerhalb von 20 Jahren 60 % der Pati­
Bei der Untersuchung kommt es in den be­ sein. Am Knie lassen sich Synoviaverdi­ enten massiv funktionell eingeschränkt
troffenen Gelenken zu Schmerzen bei Bewe­ ckung um die Patella und Ergüsse (tanzende sind.
gung oder Druck. Schwellung in mindestens Patella) feststellen. In der Fossa poplitea
drei Gelenken, v. a. des Handgelenks, der kann sich gelegentlich eine Baker-Zyste bil­
Metakarpophalangeal- oder prox. Interpha­ den, die rupturieren kann. Axial sind häufig Palindromer Rheumatismus
langealgelenke, seit mindestens 6 Wochen die Atlantookzipitalgelenke betroffen, was Der palindrome Rheumatismus ist eine epi­
sind typisch, ebenso symmetrischer Gelenk­ zu Nackenschmerzen, radikulärer Sympto­ sodische Form mit rezidivierenden akuten
befall. Die Schwellung entsteht durch Öde­ matik und zur Luxation führen kann. In Arthritiden wechselhafter Lokalisation, die
me, Bindegewebs- und Hautverdickungen. 30 % ist das krikoarytänoide Gelenk betrof­ nur wenige Stunden bis Tage dauern, gefolgt
Meist lässt sich ein kleiner Erguss feststellen. fen und es kommt zu Heiserkeit. von monatelanger Symptomfreiheit. Einige
wenige Patienten entwickeln im Verlauf
eine RA oder andere Autoimmunsympto­
me.

Systemische Manifestationen
der RA
Knochenverlust entsteht meistens in der
Nähe des entzündeten Gelenks, aber auch
generalisiert durch die Steroidtherapie.
Zum Teil treten erhebliche Osteopenien mit
Frakturen auf. Muskelschwäche durch Myo­
sitis ist ein weiteres häufiges Symptom.
Kutane Rheumaknötchen treten in ≈ 30 %
der Patienten auf, am häufigsten am Ellen­
bogen, aber auch in Organen, besonders in
der Lunge. Fortgeschrittene RA geht nicht
selten mit einer Vaskulitis einher. Häufig
treten eine schmerzhafte Episkleritis oder
eine Skleritis auf. Myokarditis und Perikar­
ditis werden selten klinisch relevant, aller­
Abb. 31.1:  a) Typische Rheumaknoten am Ellbogen. [E684] dings haben bis zu 30 % im Verlauf einen
b) Hände eines Patienten mit rheumatoider Arthritis. [E654] kleinen Perikarderguss. Ein diffuser Befall
Autoimmunreaktionen 77

der Lunge mit Fibrose, Knoten und pleura­ hezu beweisend für eine Arthrose. Dort fin­ die LWS und SWS. Daher leiden die Patien­
len Reaktionen wird als „Rheumalunge“ be­ den sich in der Regel sog. Heberden-Knoten ten unter Rückenschmerzen im LWS-Be­
zeichnet. Patienten mit RA und Organma­ (Osteophyten). Im Gegensatz zur Arthrose reich, die typischerweise in den frühen
nifestationen haben eine stark verminderte fühlen sich die Gelenke hart, knöchig und Morgenstunden auftreten und nach Bewe­
Lebenserwartung. nicht wie bei RA warm, weich und „sump­ gung besser werden. Häufig sind Schulter-
fig“ an. Häufige Arthroseformen sind auch und Hüftsymptome sowie manubriosternale
Gonarthrose und Koxarthrose, vor allem und sternoklavikuläre Arthritiden. Bis zu
Therapie bei Übergewicht. 40 % haben eine akute, rezidivierende ante­
Ohne die Anwendung von DMARD kann riore Uveitis, die oft ein Frühsymptom dar­
die Erkrankung praktisch nicht in Remissi­ stellt (▸ Kap. 13). 50 % der Patienten entwi­
on gebracht werden. Klassische NSAID und Psoriasis arthropathica ckeln später einen Morbus Bechterew. Bis zu
Steroide lindern also nur, verlangsamen Inzidenz: 6/100 000/a, Prävalenz: 0,2 % 10 % haben zusätzlich eine IBD (▸ Kap. 29).
oder stoppen aber kaum die Progression. Es Bis zu 30 % der Patienten mit Psoriasis ha­
sollte also frühzeitig aggressiv behandelt ben eine Gelenkbeteiligung, manchmal ist
werden, um bleibende Schäden zu mini­ die Arthritis sogar das Hauptsymptom oder Weitere Differenzialdiagnosen
mieren. geht der Hauterkrankung voraus. Die Pati­ bei Arthritis
Mit DMARD kann in Frühstadien in ≈ 25 % enten sind häufig RF-negativ, die Arthritis Monoarthritis kann v. a. durch Infektionen
eine Remission erreicht werden, nach 5 Jah­ ist klinisch v. a. eine Daktylitis, die also nur (septische Arthritis mit schneller Gelenkde­
ren befinden sich noch 20 % in Remission. einen Strahl inkl. der DIP („Wurstfinger“) struktion) ausgelöst werden, wird aber selten
In Frühstadien kombiniert man meist ein betrifft. Aber auch ein Befall mehrerer Fin­ mit RA verwechselt. In Zweifelsfällen erfolgt
DMARD (Malariamittel wie Chloroquin ger ist möglich (weniger symmetrisch als eine Gelenkpunktion. Diese kann auch zum
oder Sulfalazin, MTX, selten Azathioprin RA). Eine schwere Form ist die Arthritis Ausschluss einer Gicht helfen, bei der man
oder Ciclosporin) und ein Steroid. In fort­ mutilans, die zu erheblichen Destruktionen u. a. Uratkristalle findet. Gicht fällt jedoch
geschrittenen Stadien kommen nach Tbc- und Deformationen der Finger führt. Man meist schon im Labor auf (Harnsäure).
Ausschluss monoklonale Anti-TNF- oder findet asymmetrische Oligoarthritis mit Be­ Häufig sind virale Arthritiden durch eine
Anti-IL-1R-Antikörper zum Einsatz. Effek­ fall auch großer Gelenke und für RA unty­ Vielzahl von Erregern, dauern aber meist
tiv ist auch eine Therapie mit Rituximab pische Spondylarthropathie im LWS- und nur wenige Tage bis Wochen. Deshalb ist
(Anti-CD20-Antikörper). Veraltet sind i. m. SWS-Bereich. Eine RA-ähnliche Polyarthri­ die Dauer der Arthritis von mindestens 6
Gold oder D-Penicillamin. tis ist selten. Wochen zur Diagnosestellung der RA be­
sonders wichtig.
Kreuzreaktive Immunphänome wie Morbus
Arthrose Morbus Bechterew Reiter oder rheumatisches Fieber werden
Prävalenz bei 40-Jährigen: ≈ 20 %, bei Prävalenz: bis zu 2 %, 6 % in HLA-B27-Posi­ durch unbehandelte bakterielle Infekte ver­
> 65-Jährigen: > 90 % tiven, Erkrankungsgipfel: 20–30a ursacht und sollten durch spezifische Tests
Die wichtigste Differenzialdiagnose der RA Morbus Bechterew, auch deskriptiv als ausgeschlossen werden (▸ Kap. 18).
ist die Arthrose durch Alterungserschei­ „Spondylarthritis ankylopoetica“ bezeich­ In seltenen Fällen führen Lupus, Sarkoido­
nungen. Bei RA sind die proximalen Inter­ net, ist eine entzündliche Erkrankung der se, Sjögren-Syndrom, Sharp-Syndrom und
phalangeal-(PIP), bei Arthrose die distalen Wirbelsäule, die mit HLA-B27 assoziiert ist. andere Overlap-Syndrome zu RA-ähnlichen
Phalangealgelenke (DIP) betroffen. Wenn Sie betrifft ähnlich wie die Psoriasis arthro­ Manifestationen (▸ Kap. 32).
nur die DIP betroffen sind, dann ist das na­ pathica und im Gegensatz zur RA vor allem

▸ Rheumatoide Arthritis ist eine sehr häufige systemische Erkrankung mit chroni-
scher, symmetrischer Polyathritis.
▸ Sie kann sich auch extraartikulär manifestieren, was meist eine schlechte Progno-
se hat.
▸ Arthrose tritt meist an den DIP auf, RA an den PIP.
▸ Psoriasis kann mit Gelenkbeteiligung ablaufen.

ZUS A MME NFA SSUNG


78 32 Lupus

Prävalenz: ≈ 50/100.000, Inzidenz: Anti-dsDNA-Antikörper sind pathogno­ Klinische Manifestationen


≈ 10/100.000/a. Frauen sind 10 × häufiger monisch für einen Lupus. Antiphospholi­ Die typische Lupus-Patientin ist eine
betroffen. pid-Antikörper kommen gehäuft vor. Pati­ 30-jährige Frau mit diffusen Symptomen
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) enten können jahrzehntelang symptomarm wie Schwäche, Haut- und muskuloskeleta­
ist eine chronische Autoimmunerkrankung, bleiben und bei einer plötzlichen Exazerba­ len Symptomen sowie milden serologi­
die jedes Organ betreffen kann, eine Viel­ tion binnen weniger Tage versterben. schen, nephrologischen und hämatologi­
zahl von Symptomen verursacht und durch Das Wort „Lupus“ kommt aus dem Lateini­ schen Manifestationen. Die klassischen
Produktion von Autoantikörpern, vor allem schen und steht für „Wolf “. Damit ist die Hautmanifestationen (in ≈ 73 %) sind
ANA und Anti-DNA-Antikörper, auffällt. Fotosensibilität gemeint, die zu Entzün­ Schmetterlingserythem im Malarbereich
Davon zu unterscheiden ist ein Lupus ery­ dungsreaktionen der Haut bei UV-Licht mit und diskoide Läsionen (▸ Abb. 32.1).
thematodes cutaneus, der ohne innere Or­ teilweise entstellenden Läsionen führt. Im Gegensatz zum typischen Bild können
ganbeteiligung nur die Haut betrifft. Beides andere Patienten fast ausschließlich mit hä­
sind wohl Extreme derselben Erkrankung. matologischen, neurologischen oder neph­
rologischen Symptomen imponieren und
jahrelange Fehldiagnosen erlitten haben.
Um sich die Vielzahl der Symptome zu ver­
gegenwärtigen, gibt es die diagnostisch hilf­
reichen ARA-Kriterien (▸ Tab. 32.1). Neben
den dort genannten Symptomen sind fol­
gende relativ häufig:
▸ Fieber (in ≈ 36 %)
▸ Allgemeine Schwäche (in ≈ 50 %) und
Gewichtsverlust (in ≈ 21 %)
▸ Myalgie und Muskelschwäche
Abb. 32.1:  Verschiedene
▸ gastrointestinale Beschwerden (in
Manifestationen des Lu-
pus im Gesicht.
≈ 20 %) wie gastroösophagealer Reflux,
a) Typischer scharf be- Bauchschmerzen, Ulzerationen und Pan­
grenzter diskoider Lupus, kreatitis
a b der auch am Stamm oft ▸ Raynaud-Phänomen (in ≈ 30 %)
auftritt. [E273] ▸ Augenbeteiligung (Episkleritis, Skleritis,
b) Typisches hochakutes, Uveitis und Baumwollspots am Fundus;
fotosensibles Malarexan-
them mit Aussparung der ▸ Abb. 32.2)
periorbitalen, perioralen ▸ Alopezie
und nasolabialen Regio- ▸ Phlebitis und ungeklärte Aborte (v. a. bei
nen. [E675] Phospholipidantikörpersyndrom)
c) Sog. Lupus tumidus ▸ pulmonale Manifestationen (Erguss, Pneu­
mit urtikariaähnlichem, monie, Lungenarterienembolie, später pulmo­
infiltrierendem Erythem.
nale Hypertonie, selten Shrinking lung).
[E675]
d) Massiver einseitiger,
entstellender diskoider Selten kommt es zur Libman-Sacks-Endo­
c d Lupus. [E675] karditis (▸ Abb. 32.2).

Tab. 32.1:  ARA-Kriterien zur Diagnose eines systemischen Lupus erythematodes.

Schmetterlingserythem (in ≈ 35 %) Flaches oder erhabenes Erythem über dem Malarbereich mit Aussparung der nasolabialen Falte
Diskoider Ausschlag Diskoid-erythematöse Hautveränderungen
Fotosensibilität (in ≈ 30 %) Hautausschlag als unübliche Reaktion auf Sonnenlicht
Orale Ulzerationen Orale oder nasopharyngeale Ulzera, meistens schmerzlos (v. a. im Schleimhautbereich des harten Gaumens)
Arthritis (in ≈ 65 %) Nicht erosive Arthritis mit zwei oder mehr betroffenen peripheren Gelenken
Serositis Pleuritis: anamnestisch pleuritischer Brustschmerz (in ≈ 17 %), auskultatorisch Reibegeräusch oder Pleuraerguss oder Perikarditis
(in ≈ 8 %): dokumentiert durch EKG, Geräusch oder Perikarderguss
Nierenerkrankungen (in ≈ 30 %) Andauernde Proteinurie (über 0,5 g pro Tag oder mehr als 3+ bei Urinstix) oder zelluläre Zylinder im Sediment
Neurologische Erkrankungen Epileptoforme Anfälle oder Psychose (ohne organische Ursache)
(in ≈ 20 %)
Hämatologische Veränderungen Hämolytische Anämie oder Leukopenie (unter 4000/μl) bei zwei Messungen oder Lymphopenie (unter 1500/μl) bei zwei Messungen
oder Thrombozytopenie (unter 100/nl) ohne Medikamentenvorgeschichte
Immunologische Veränderungen Positive Antiphospholipid-Antikörper oder Anti-DNA-Antikörper oder Anti-Sm-Antikörper oder falsch positiver Syphilistest (mindes-
tens über 6 Monate)
Antinukleäre Antikörper (ANA) Positive ANA nach Ausschluss eines medikamenteninduzierten Lupus
Autoimmunreaktionen 79

und Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper –,
die alle mit einer verlängerten aPTT einher­
gehen können. APS kann primär allein oder
sekundär zu einem SLE auftreten. Therapie
erfolgt mit Heparin, Marcumar, Aspirin
oder Clopidogrel.

a
Therapie
Eine Therapie ist v. a. in aktiven Phasen in­
diziert. Krankheitsaktivität kann neben kli­
nischen Symptomen anhand eines Anstiegs
Abb. 32.3:  Lupusnephritis mit IgG-Ablagerungen
(blau). [F344]
des Anti-DNA-Antikörpertiters, vor allem
aber eines Abfalls des Komplements (vor
allem CH50, C3 und C4), vermehrten ery­
Neurologische Manifestationen throzytengebundenen C4d, eines Anstiegs
Auch wenn nur epileptiforme Anfälle und von Komplementspaltprodukten oder einer
b c Psychosen zu den ARA-Kriterien des Lupus Proteinurie vermutet werden. Auch der
gehören, treten in bis zu 80 % der Patienten Coombs-Test (als Hämolysehinweis) kann
Abb. 32.2:  a) Anularer, subakuter Lupus erythema-
tosus. [E675]
neurologische Manifestationen auf. Zusätz­ sehr empfindlich sein. Ein erhöhter CRP-
b) Typischer Augenfundus bei Lupusbefall mit flam- lich kommt es häufig zu kognitiven Verlus­ Wert und eine erhöhte BSG können auf er­
menförmigen Hämorrhagien und Cotton-Wool-Her- ten, Schlaganfällen, Kopfschmerzen und höhte Aktivität hinweisen, die Spezifität der
den. [E675] peripheren Neuropathien. Parameter ist aber umstritten. Sie können
c) Libman-Sacks-Endokarditis. [E672] durch krankheits- oder therapieassoziierte
Infektionen ohne erhöhte Aktivität des Lu­
Lupusnephritis Anti-Phospholipid-Syndrom pus verändert sein.
Mehr als 75 % der Lupuspatienten entwickeln (APS) Neben den klassischen Zytostatika und Im­
eine Lupusnephritis (LN), die meist rasch Prävalenz der Antikörper: ≈ 8 %, bei SLE: munsuppressiva (▸ Kap. 41) werden
progredient verläuft und unbehandelt zu ter­ ≈ 50 % NSAID, Chloroquin und Steroide einge­
minalem Nierenversagen führt. Oft ist das Das APS ist durch den serologischen Nach­ setzt. Therapieresistente Fälle können mit
Nierenversagen auch das erste Sym­ptom ei­ weis eines APS-Antikörpers, der zusammen monoklonalen Antikörpern wie Rituximab,
nes SLE. Die LN geht symptomarm mit Pro­ mit einer typischen klinischen Manifestati­ Atacicept oder Epratuzumab behandelt
teinurie einher und ist meist eine Immun­ on festgestellt wird, definiert. Typische Ma­ werden. Auch eine Stammzelltransplantati­
komplex-Glomerulonephritis (▸ Abb. 32.3). nifestationen (Sapporo-Kriterien) sind ve­ on oder eine Vielzahl experimenteller Phar­
Pathologisch werden sechs Formen unter­ nöse oder arterielle Thrombosen in der maka können eingesetzt werden.
schieden: minimale mesangiale LN (Klasse Schwangerschaft, erhöhte fetale Mortalität
I), mesangial-proliferative LN (Klasse II), (> 10 Wochen alter Embryo), mindestens
Bei Schwangerschaft: Cave! Früher klare
­fokale LN (Klasse III), diffuse segmentale drei embryonale Verluste (< 10. Woche)
Kontraindikation, heute durchaus ver-
oder globale LN (Klasse IV), membranöse oder mindestens ein frühzeitiger Schwan­ tretbar, aber unter strenger Kontrolle.
LN (Klasse V) und fortgeschrittene sklero­ gerschaftsabbruch (< 34. Woche) durch Ek­
sierende LN (Klasse VI). Anhaltend niedrige lampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffi­
C1q-Spiegel deuten auf eine fortschreitende zienz. Es gibt drei APS-Antikörper – Lupus-
Glomerulonephritis hin. Antikoagulans, Antikardiolipin-Antikörper

▸ Der SLE ist eine schwere, chronische Erkrankung, die eine Vielzahl von Symptomen
verursachen und rasch zum Tod führen kann.
▸ Lupus kann auch durch Medikamente induziert sein und ist dann oft ANA-positiv
und dsDNA-Antikörper-negativ.
▸ Spätfolgen des Lupus sind terminale Niereninsuffizienz, pulmonale Hypertonie,
Infarkte, neuropsychiatrische Syndrome, steroidinduzierte Osteonekrose und das
Shrinking-lung-Syndrom.

ZUS A MME NFA SSUNG


80 33 Vaskulitis

Vaskulitiden der großen Gefäße Vaskulitiden der mittleren im Rahmen der häufigen kardialen Beteili­
­Gefäße gung auftreten und durch Therapie mit Im­
Takayasu-Krankheit munglobulin und Steroiden reduziert wer­
Inzidenz: etwa 0,1/100 000/a, in Asien häu­ Polyarteriitis nodosa (PAN) den können.
figer; Frauen etwa 8 × häufiger betroffen. Inzidenz: 0,1–3/100 000/a, am häufigsten im
Erste Symptome treten meist im Alter von sechsten Dezennium, bis zu 30 % HBV-positiv
10–20 Jahren auf. Die Arteriitis beginnt meist PAN hat meist schwere Verläufe und führt Vaskulitiden der kleinen Gefäße
am Aortenbogen bzw. an der linken A. sub­ zu vielfältigen Organmanifestationen. Nach Diese Gruppe ist häufig mit ANCA assozi­
clavia und schreitet dann per continuitatem Lehrmeinung befällt PAN exklusiv mittel­ iert, deren Titer auch zur Verlaufskontrolle
fort. Durch Stenosen oder Aneurysmen ent­ große und kleine Arterien u. a. der Musku­ hilfreich sind. Man unterscheidet pANCA
stehen v. a. Klaudikationen der Extremitäten latur. Häufige Befunde umfassen Myalgien (perinukleäre Färbung), die meist MPO-
(meist beginnend am linken Arm), wobei es sowie Neuropathie (Mononeuritis multiplex spezifisch sind, von cANCA (zytoplasmati­
zu Synkopen durch das Subclavian-steal- und Polyneuropathie), Hautmanifestatio­ sche Färbung), die meist PR3-spezifisch
Phänomen und Nekrosen an den Extremitä­ nen vor allem der unteren Extremität (Live­ sind. cANCA findet man besonders bei
ten kommen kann. Typisch sind auch Ar­ do reticularis, Ulzera und Purpura), gastro­ Morbus Wegener (90 % positiv) und pAN­
thralgien, neurologische Symptome durch intestinale Manifestationen (Schmerzen bei CA bei mikroskopischer Polyangiitis (MPA;
Karotisstenosen (Schwindel, Kopfschmer­ Mesenterialarteriitis, rektale Blutung), Ar­ 70 % positiv) sowie bei rein renaler, sog.
zen, Krämpfe, Demenz), gastrointestinale thralgien und häufig Nierenbeteiligung pauci-immune Vaskulitis. Etwa 50 % der
Symptome durch Mesenterialinfarkte (Diar­ (Hypertonie, Nierenversagen, Hämaturie). Churg-Strauss-Patienten haben p- oder
rhö, Schmerzen, Blutungen) sowie Angina Kardinalmanifestationen sind renale Infark­ cANCA. Bis zu 40 % der Patienten mit An­
pectoris. CRP und BSG sind hoch und Akti­ te und viszerale Mikroaneurysmen. Auch ti-GBM-Antikörper sind auch ANCA-, v. a.
vitätsmerkmale, die Gefäßdarstellung mit ZNS-Symptome, Orchitis, Koronar- und pANCA-positiv.
Angiografie ist diagnostisch. Lungenbeteiligung kommen vor. Zur Dia­
gnosestellung sind tiefe Hautbiopsien mit
Subkutis, Nierenbiopsien (häufig pathogno­ Churg-Strauss-Syndrom (CSS)
Riesenzellarteriitis monisch) oder eine Nervenbiopsie (N. sura­ Inzidenz: etwa 0,1/100 000/a, v. a. Patienten
Vor allem bei Älteren (Inzidenz bei lis) hilfreich. Angiografien der Mesenterial- im mittleren Lebensalter
>  50-Jährigen: 4/100.000/a, Prävalenz: bis zu und Nierenarterien reichen manchmal auch Klassischerweise beginnt das CSS mit aller­
200/100.000) mit skandinavischer Abstam­ zur Diagnose aus. gischer Rhinitis und Asthma im dritten De­
mung; mittleres Erkrankungsalter 72 Jahre zennium (Prodromalphase). Nach etwa 10–
Häufige Symptome sind Schwäche, Leis­ 20 Jahren entwickelt sich zusätzlich eine Eo­
tungsknick, Fieber, Gewichtsverlust, lokale Kawasaki-Krankheit sinophilie (eosinophilitische Phase). Später
Kopfschmerzen, Klaudikation der Kiefer­ Inzidenz: ≈ 0,1/100 000/a, vor allem bei kommen dann vaskulitische Symptome hin­
muskulatur (hochspezifisches Symptom), Kindern zu (vaskulitische Phase). Es können alle Or­
Polymyalgia rheumatica sowie Amaurosis Die Kawasaki-Krankheit geht mit Fieber gane betroffen sein. Typisch ist jedoch die
fugax als Vorstufe der Erblindung. Es kann (> 5 d), bilateraler non-exsudativer Kon­ Vaskulitis der Vasa nervorum, die zur Mo­
zu plötzlicher Blindheit durch Entzündung junktivitis, Lippen- und Mundschleimhaut­ noneuritis multiplex führt (▸ Abb. 33.1b).
kranialer Arterien, vor allem der A. tempo­ erythemen, Erdbeerzunge, Erythemen und Die Diagnosestellung ist oft schwer, da nicht
ralis, kommen (▸ Abb. 33.1). In Spätstadien in der akuten Phase auch Ödemen der Ext­ immer die o. g. Trias vorhanden ist.
treten Aortenaneurysmen und Verdickung remitäten (v. a. der Handflächen und Fuß­
der Temporalarterien auf. sohlen), polymorphem Exanthem und zer­
vikaler Lymphadenopathie einher. Unbe­ Wegener-Granulomatose (WG)
handelt klingen die Symptome häufig nach und MPA
wenigen Wochen ab. Komplikationen sind Inzidenz: 1/100.000/a (WG) bzw.
allerdings Koronararterienaneurysmen, die 0,2/100.000/a (MPA)

Abb. 33.1:  a) Typische


(oft palpable) Arteria
temporalis bei chroni-
scher Entzündung.
[E282]
b) Zungenatrophie bei
Churg-Strauss-Syndrom
aufgrund Hypoglossus- Abb. 33.2:  Sattelnase
parese rechtsseitig. bei Wegener-Granuloma-
[F345] tose. [M114]
Autoimmunreaktionen 81

MPA und WG sind Extreme eines Kontinu­ Henoch-Schoenlein-Purpura oder eines Plasmozytoms, und führt zu Hy­
ums, zu dem auch das CSS gehört. Alle sind Häufigste systemische Vaskulitis bei Kin­ perviskositätssymptomen wie Raynaud-
ANCA-assoziiert und haben pathologisch dern; Inzidenz: 0,5/100.000/a, Altersgipfel Krankheit und akralen Nekrosen bei Kälte.
Ähnlichkeiten. Die renale Pathologie ist bei in Kindern von 4–6 Jahren: 70/100.000/a; Typ II und III sind poly-/monoklonal-ge­
MPA, WG, pauci-immune Vaskulitis und, kommt selten im Sommer vor mischt (mit RF-Reaktivität) bzw. nur poly­
wenn betroffen, auch CSS gleich: segmentale Typisch ist eine Tetrade mit palpabler Pur­ klonal ohne monoklonalen Anteil (z. B. bei
nekrotisierende Glomerulonephritis mit pa­ pura (ohne laborchemische Gerinnungsstö­ HCV und Lupus). Sie führen klassisch zur
ravaskulärem Rundzellinfiltrat (Lymphozy­ rung), Arthralgien/Arthritis, abdominalen Triade Purpura, Arthralgien und Schwäche.
ten), oft ohne Immunkomplex- oder Anti­ Beschwerden (auch mit intestinaler Invagi­
körperablagerungen. Die Glomerulonephri­ nation) und Nierenbeteiligung. In etwa der
tis führt zur Hämaturie und Proteinurie mit Hälfte der Fälle ging eine Streptokokkenan­ Morbus Behçet
Erythrozytenzylindern und Akanthozyten. gina voraus. Biopsien zeigen IgA-Ablage­ Bei Türkischstämmigen enorm verbreitet:
WG beginnt meist mit Entzündungen der rungen. Prävalenz: 80–370/100.000
oberen (blutig-eitrige Rhinorrhö, orale und Hauptsymptom sind schmerzhafte, wieder­
nasale Ulzera) und unteren Atemwege kehrende mukokutane Ulzerationen. Diese
(Dyspnoe, Hämoptysen, Pleuritis) sowie Kryoglobulinämie finden sich vor allem im Mund sowie im
pulmonalen Granulomen. Bleibt es dabei, Prävalenz klinisch relevanter Fälle: etwa bei Genitalbereich (Aphthen). Häufig sind auch
spricht man von einer „limited WG“, die 1 : 100.000 Augenbeteiligung (Panuveitis, kann zur Er­
meist Jüngere betrifft und mit stärkeren Kryoglobuline sind Antikörper, die in der blindung führen), ZNS-Beteiligung, Vasku­
Manifestationen in den oberen Atemwegen Kälte ausfallen und bei einer Vielzahl chro­ litis, Arthritis (Knie, Ellenbogen und Hand­
(Sattelnase; ▸ Abb. 33.2) und längerem Ver­ nischer Entzündungszustände (RA, Zirrho­ gelenk) und verschiedenartige Exantheme
lauf einhergeht. Bei über 80 % kommt es im se, Endokarditis) vorkommen. Bis zu 80– (▸ Abb. 33.3 und ▸ Abb. 33.4). Morbus
Verlauf zu renaler Beteiligung. Auge (u. a. 90 % der Patienten sind HCV-positiv. Um­ Behçet betrifft alle Gefäßgrößen: häufiger
Uveitis) und Ohr (Otorrhö) sind oft auch gekehrt kann man in bis zur Hälfte aller Phlebitis (Vena cava, Budd-Chiari-Syn­
betroffen. HCV-positiven Patienten Kryoglobuline drom, Sinusvenenthrombose) als Arteriitis
MPA führt nicht zu Granulomen, jedoch – finden, jedoch sind nur etwa 5 % von (häufig Aa. carotis, pulmonalis, iliaca, fe­
wie WG – zu pulmonalen Hämorrhagien Krankheitswert. Die Klassifikation nach moralis und poplitea sowie die Aorta).
mit Hämoptysen und zu ähnlichen Sympto­ Gross, Seligman und Brouet unterscheidet
men, insbesondere auch zu Glomerulone­ drei Typen: Typ I ist monoklonales Ig, meist
phritiden oder zu Mesenterialischämie. im Rahmen eines Morbus Waldenström

Abb. 33.3:  Manifestatio-


nen bei Morbus Behçet. Abb. 33.4:  Kutane Mor-
a) Pathergiereaktion, bus-Behçet-Manifesta-
24 h und 48 h nach Ve- tionen: a) Erythema-
nenpunktion. [F346] nodosum-ähnliche
b) Tumorähnlicher Ent- Läsionen, b) papulo-
zündungsherd, der sich pustulöse Läsion, c)
nach Immunsuppression Sweet-Syndrom-ähnli-
vollständig zurückbilde- che Ulzeration mit zent-
te. [F346] raler Nekrose, d) palpa-
c) Typische Ulzeration ble Purpura, e)
am Penis mit erythema- hämorrhagische Bläs-
tösem Rand. [E316] chen. [F347]
82 34  Sarkoidose und Sklerodermie

Sarkoidose mieren, sezernieren Kalzitriol und führen ▸ Stadium IV: apikale retikuläre Verschat­
Inzidenz: 10/100 000/a, Prävalenz: so zu Hyperkalzurie und seltener Hyper­ tungen mit Volumenverlust, auch Raumfor­
50/100.000, gehäuft in Schwarzen (Lebens­ kalzämie. Im Labor finden sich häufig er­ derungen mit Bronchiektasen, Kalzifikatio­
risiko: ≈ 2,4 %) und Skandinaviern (Inzi­ höhtes ACE, Eosinophilie und Hypergam­ nen, Kavernen- und Zystenbildung
denz: 60/100 000/a) maglobulinämie mit erhöhter BSG. Seltener ▸ noduläres Sarkoid: minimale hiläre
Sarkoidose ist eine systemische Entzün­ sind Leukopenie, Anämie und Blutgasver­ Lymphadenopathie mit multiplen bilatera­
dungserkrankung, die histologisch mit nicht änderungen. Diagnostisch lassen sich er­ len Knoten, ähnlich einer Metastasierung.
verkäsenden Granulomen einhergeht höhtes ACE und Kalzitriol nutzen.
(▸ Abb. 34.1a). Am häufigsten ist die Lun­
gen-Sarkoidose (Morbus Boeck). Extrapul­ Kutane Sarkoidose
monale Manifestationen treten in ≈ 35 % der Pulmonale Sarkoidose 20 % der Patienten zeigen bereits frühzeitig
Fälle auf. Symptome sind periphere Lymph­ Frühe Manifestationen sind hiläre Lymph­ makulopapuläre Läsionen im Gesichtsbe­
adenopathie (≈ 70 % der Fälle), Hepatome­ adenopathie und retikuläre Zeichnungsver­ reich und an der Haargrenze. Pinkfarbene,
galie (≈ 20 %) und Splenomegalie (≈ 25 %). mehrung, in ≈ 50 % der Fälle als Nebenbe­ wachsartige Knötchen können das Gesicht,
In etwa 10 % treten muskuloskeletale Be­ fund eines Röntgenbilds. Symptome sind den Stamm und die Extensorflächen der Ext­
schwerden wie akute und chronische Poly­ Husten, seltener Dyspnoe oder Brust­ remitäten betreffen. Der Lupus pernio tritt
arthritis oder selten Myositis auf. Es können schmerzen. Im Verlauf können B-Sympto­ als plattenartige, violette Läsionen an Nase,
Herz (Septuminfiltration mit Arrhythmien matik und Muskelschwäche auftreten. Die Kinn, Ohren und Wangen auf (▸ Abb. 34.1b).
und Blockbildern), Knochen, Gelenke, Stadieneinteilung erfolgt nach dem Rönt­
Knochenmark, Niere, Augen und ZNS (ba­ genbild:
sale granulomatöse Meningitis) betroffen ▸ Stadium I: hiläre Lymphadenopathie, oft Okuläre Sarkoidose
sein (▸ Abb. 34.1b–c). Die basale Meningitis mit paratracheal rechts vergrößerten LK Bei 20 % der Patienten sind die Augen be­
kann zu hypothalamischer Hypophysen­ (≈ 50 % der Erstdiagnosen, spontane Re­ teiligt, in 5 % ist dies die Erstmanifestation
insuffizienz, zentralem Diabetes insipidus, gression in ≈ 75 %) (▸ Abb. 34.1c). Klinische Befunde können
Hydrozephalus, lymphozytärer Meningitis, ▸ Stadium II: hiläre Lymphadenopathie anteriore Uveitis (Iritis und Iridozyklitis),
Hirnnervenausfällen und vor allem Fazia­ und retikuläre Zeichnungsvermehrung, v. a. posteriore Uveitis (Chorioretinitis), retinale
lisparesen führen. Bei Biopsien zeigt sich apikal (≈ 25 % der Erstdiagnosen, spontane Vaskulitis und Keratokonjunktivitis sein.
die Leber auch ohne Hepatomegalie fast im­ Regression in ≈ 60 %) Unbehandelt führt die okuläre Sarkoidose
mer mit betroffen. ▸ Stadium III: keine Lymphadenopathie, zu sekundären Glaukomen, Katarakt und
Aktivierte Makrophagen, die sich in den jedoch verstärkte retikuläre Zeichnung Erblindung.
Granulomen zu Epitheloidzellen transfor­

Löfgren-Syndrom
Diese Sonderform der Sarkoidose kommt
häufiger bei jungen Menschen, v. a. Frauen,
vor, hat eine gute Prognose und remittiert
oft spontan. Sie umfasst hiläre Adenopathie,
wandernde Polyarthritis, Fieber und kutan
ein Erythema nodosum (EN; eine Panniku­
litis). Bei Männern ist sie seltener, da jedoch
eher mit Gonarthritis und ohne EN.

Sklerodermie
Inzidenz: 1–2/100 000/a, Altersgipfel: 30–50
Jahre
Man kann ähnlich wie beim Lupus zwei Ex­
treme unterscheiden: systemische Sklerose
und lokale kutane Formen: lokalisiertes
Skleroderma (▸ Abb. 34.2). Zusätzlich gibt
es viele sklerodermieassoziierte und Over­
lap-Syndrome (z. B. Sharp-Syndrom).
Systemische Sklerose und lokalisiertes Skle­
roderma gehen mit verdickter und verhär­
tender Haut einher. Sensitive Tests gibt es
leider nicht, einige spezifische Autoantikör­
Abb. 34.1:  a) Nicht verkäsendes Granulom bei Sarkoidose in der Lunge. Der Aufbau ist ähnlich einem Tu-
per (Scl-70 und ACA) können jedoch hilf­
berkulosegranulom mit Epitheloidzellen, Langhans-Riesenzellen und Lymphozyten, jedoch ohne zentrale
verkäsende Nekrose (Pfeile). [E499] reich sein.
b) Plaqueartige Sarkoidoseform mit rötlich-braunen annularen Plaques. [E685] Einige Medikamente können auch Fibrose
c) Fundus bei Sarkoidose. Man erkennt multiple retinale Granulome. [E282] auslösen. Bleomycin führt häufig zu Lun­
Autoimmunreaktionen 83

▸ Morphea beschreibt eine neu auftreten­


de, plaqueartige bis flächige Veränderung
der Haut, die häufig am Stamm und an den
Extremitäten beginnt. Es können mehrere
sklerosierende Herde als lokalisierte Form
auftreten, die dann zur generalisierten Mor­
phea fortschreiten.
▸ Morphea guttata ist eine papulöse Form
an Schultern und Brust, die Pigmentie­
rungsstörungen aufweist, mit minimaler
Sklerosierung.

Systemische Sklerose
Die limitierte kutane Form der systemi­
schen Sklerose tritt klinisch häufig als
CREST-Syndrom auf. Die akrale Sklerose
kann zu Nekrosen führen.
Die diffuse kutane Form der systemischen
Sklerose ist eine schreckliche, progressive
Erkrankung, die zu schwerer Beeinträchti­
gung der Lebensqualität führt. Häufig
Abb. 34.2:  a) Typische Sklerodermie-Facies mit Rhagaden und periorale Furchen. [E273] kommt es zu Organfibrosen, vor allem von
b) Ausgeprägte kutane Sklerose, die zu Fingerkuppennekrosen (c) führen kann. [M550] Lunge, Herz und gastrointestinalem System.
Die Lungenfibrose führt zu Atemnot bei
genfibrose, Tryptophan zum Eosinophilie- ▸ Lineares Skleroderma ist die häufigste Belastung und pulmonaler Hypertension
Myalgie-Syndrom, sehr selten kann es bei Form bei Kindern und führt zu einer Haut- bis zu einem Cor pulmonale mit Stauungs­
Gabe von Gadolinium bei Dialysepatienten und Bindegewebsverdickung meist an einer leber. Gastrointestinale Fibrose führt zu
zur nephrogenen systemischen Fibrose Körperhälfte und dermatombezogen. Malabsorption mit Diarrhö. Eine wirklich
kommen. ▸ „En coup de sabre“ ist eine Gesichtsma­ effektive Therapie gibt es nicht. Versuche
nifestation, die ihren Namen durch die mit hoch dosierten Zytostatika sind kasuis­
Ähnlichkeit zu einer Säbelnarbe hat. Auch tisch erfolgreich.
Skleroderma vor allem bei Kindern auftretend, führt sie
Lokalisierte Sklerodermata werden nach zu jahrzehntelang anhaltenden Entstellun­
betroffener Region und Läsionsart einge­ gen, die an eine depressive Mimik erinnern.
teilt.

▸ Sarkoidose ist eine systemische Erkrankung, die mit nicht verkäsenden Granulo-
men einhergeht und jedes Organ befallen kann.
▸ Die akute Sarkoidose (Löfgren-Syndrom) manifestiert sich mit Fieber, Polyarthritis
und Erythema nodosum.
▸ Sklerodermie führt zu einer Verdickung der Haut und kann lokalisiert oder in
schweren Fällen diffus auftreten. Oft kommt es zu einem Organbefall.

ZUS A MME NFA SSUNG


84 35 Hämatologische Autoimmunreaktionen

Anämien Tab. 35.1:  Ursachen der AIHA.

Wärmeag- Kälteag-
Autoimmunhämolytische Anämie glutinine glutinine
(AIHA)
Inzidenz: ≈ 4/100.000, höher im Alter: Idiopathisch 33,6 % 18,8 %

15/100.000 in > 70-Jährigen Medikamenten­ 7,6 % 0,0 %


Die AIHA wird durch Autoantikörper ver­ induziert
ursacht, die zur intravasalen Hämolyse und Karzinome 3,9 % 1,3 %
dem Entfernen der Erythrozyten durch das Lymphome und CLL 6,2 % 2,6 %
RES führen. Man trennt die Antikörper
Akute Leukämien 0,5 % 0,3 %
nach Temperatur der bevorzugten Reakti­
OMF 0,7 % 0,0 %
onsorte in Kälte- (v. a. IgM) und Wärme­
agglutinine (v. a. IgG). MDS 1,3 % 0,2 %
Laborchemisch fällt eine Anämie mit einer Mycoplasma pneumo- 0,0 % 1,6 %
erhöhten Retikulozytenzahl auf. Die Lyse niae
der Erythrozyten setzt LDH, Kalium und Andere Infektionen 0,9 % 1,7 %
freies Hämoglobin frei. Das freie Hämoglo­ Kollagenosen 2,8 % 0,9 %
bin bindet Haptoglobin, das dann nicht
Colitis ulcerosa 1,0 % 0,1 %
mehr nachweisbar ist. Der direkte Nachweis
einer AIHA gelingt mit dem Coombs-Test. Andere Autoimmun­ 1,3 % 0,3 %
erkrankungen
Etwa die Hälfte der AIHA sind idiopa­
thisch, bei der anderen Hälfte lässt sich eine Nach Schwangerschaft 1,2 % 0,8 %
Ursache finden (▸ Tab. 35.1). Chronisches Nieren­ 1,6 % 0,7 %
AIHA tritt meist durch Wärmeagglutinine versagen
auf, bei Kindern und nach Infekten mit M.
pneumoniae kommen jedoch häufiger Käl­ le, selten Megaloblasten. Die Makrozytose
teagglutinine vor. Die häufigsten Ursachen kann jedoch durch Eisenmangel oder Tha­
der AIHA bei Erwachsenen sind lympho­ lassämie maskiert sein. Oft kommt es zu
proliferative Erkrankungen (v. a. CLL) und neurologischen Symptomen (Polyneuropa­
bestimmte Medikamente (Beta-Laktame, thie, Ataxie, bis zu einer funikulären Mye­
NSAID, Fludarabin und Quinin). lose) und Hunter-Glossitis.
Spezifische Tests sind Plasmaspiegel von Abb. 35.1:  a) Gerinnungsstörungen führen zu diffu-
Vit­amin B12 und Folat, der Schilling-Test sem petechialem Ausschlag (Purpura), teilweise
flächig bis hin zu Ekchymosen. Die Ekchymosen
Perniziöse Anämie (radioaktiv markiertes Vitamin B12 wird
deuten auf eine plasmatische Gerinnungsstörung
Inzidenz: bei > 60-Jährigen: ≈ 4 % bei Frau­ oral verabreicht und im Urin nachgewiesen) als Beteilung zur einer Thrombozytenstörung hin.
en, ≈ 2 % bei Männern; selten bei Asiaten und Autoantikörpernachweise. Antikörper [E316]
und Hispaniern gegen den IF haben eine mäßige Sensitivi­ b) Thrombopenien führen zu Petechien, vor allem
Die perniziöse Anämie (Morbus Biermer) tät, jedoch eine sehr hohe Spezifität. Die an den Unterschenkeln. [T447]
entsteht meist durch Autoantikörper gegen LDH ist in der Regel durch den hohen Um­ c) ITP führt zu ausgeprägter Steigerung der Mega­
karyopoese (große, mehrkernige Zellen), da es zu
gastrale Parietalzellen (Typ-A-Gastritis), satz im Knochenmark vierstellig erhöht.
einem gesteigerten peripheren Verbrauch kommt.
gegen den intrinsischen Faktor (IF) oder [E387]
durch eine von H. pylori verursachte Gast­
ritis (Typ-B-Gastritis). Die Zerstörung der Thrombozytopenie Die Symptome reichen von asymptomati­
Parietalzellen und die Autoantikörper füh­ schen Petechien über massives Zahnfleisch­
ren zu einem Mangel an IF, der zur Stabili­ Idiopathische thrombozyto­ bluten bis zu lebensgefährlichen Blutungen
sierung von Vitamin B12 notwendig ist. Al­ penische Purpura (ITP) (▸ Abb. 35.1). Es kommt zu mukokutanen
koholabusus kann durch die Typ-C-Gastri­ Inzidenz: > 2,2/100.000, Prävalenz: Blutungen, Epistaxis, Menorrhagie, gastro­
tis auch zu Vitamin-B12-Mangel führen. ≈ 10/100.000, 70 % sind Frauen, ≈ 50 % sind intestinalen Blutungen, Hämaturie und in
In älteren Personen findet sich oft ein sub­ Frauen < 40 Jahre etwa 1 % der Fälle zu intrakraniellen Blutun­
klinischer Vitamin-B12-Mangel, der durch Die ITP (Morbus Werlhof) wird durch Au­ gen. Im Gegensatz zu Thrombopenien, z. B.
gastrointestinale Atrophie, Infektionen und toantikörper (meist IgG) gegen Blutplätt­ durch Leukämien, sind die Blutungen meist
Medikamente verursacht wird. Da die Re­ chen und/oder Megakaryozyten verursacht. mild, da die noch vorhandenen Plättchen
sorption vor allem im terminalen Ileum er­ Oft erkennen die Antikörper thrombozytä­ frisch aus dem Knochenmark stammen und
folgt, führen entzündliche Darmerkrankun­ re Glykoproteine wie GPIIb/IIIa. so ausgesprochen funktionell sind. So treten
gen ebenfalls zu Vitamin-B12-Mangel. Die ITP tritt häufig kurz nach Atemwegs- Blutungen in der Regel erst bei < 10/nl auf.
Vitamin-B12- und auch Folatmangel führen und Darminfekten auf. Auch Assoziationen Die Diagnose ist bei einer reinen Thrombo­
zu einer makrozytären, hyperchromen An­ mit H. pylori, HIV und HCV wurden be­ penie nach Ausschluss anderer Ursachen
ämie mit einem MCV von > 100, oft > 115 fl. schrieben. Vor allem eine medikamentenin­ und bei sonst normalem Blutbild sehr
Im Blutbild sieht man typische Makroova­ duzierte Thrombopenie sollte ausgeschlos­ wahrscheinlich. Es können Antikörper di­
lozyten und hypersegmentierte Neutrophi­ sen werden. rekt im Serum oder auf der Oberfläche der
Autoimmunreaktionen 85

Plättchen nachgewiesen werden, jedoch ist nierten Von-Willebrand-Faktors (VWF) selten tritt eine pure Leukozytenaplasie mit
die klinische Relevanz unklar. EDTA kann angesehen. Zu große VWF-Komplexe akti­ schweren Neutropenien und fehlender Gra­
zu einer Pseudothrombozytopenie führen, vieren die Gerinnung, daher gibt es bei Ge­ nulopoese im Knochenmark auf.
die im Ausstrich ausgeschlossen werden sunden Proteasen, die solche Komplexe im­
kann (0,1 % der Bevölkerung haben EDTA- mer wieder spalten.
Neutropenes Fieber bei schwerer Neu-
Agglutinine). In älteren Patienten sollte ein Das Enzym ADAMTS13 spaltet VWF und
tropenie muss stationär mit breit wirk-
MDS ausgeschlossen werden, das aber in wird in TTP bzw. HUS durch Antikörper samen, intravenösen Antibiotika be-
der Regel zu weiteren Blutbildpathologien blockiert. Die großen VWF-Moleküle füh­ handelt werden!
(Leukopenie oder Anämie) führt. 40 % der ren zu Thrombozytenaggregaten und
jungen Patienten mit ITP sind ANA-positiv Scherkräften in den Kapillaren. Die Ery­
und bis zu 12 % entwickeln einen SLE. throzyten werden mechanisch zerstört und
es kommt zu Thrombosen. Im Ausstrich Neonatales Alloimmunsyndrom
kann man die Erythrozyten als fragmentier­ Inzidenz der neonatalen Alloimmunneutro­
Thrombotisch-thrombozytopene te Zellen, „Eierschalen“ bzw. Schistozyten penie: 200/100.000
Purpura (TTP) und hämolytisch- sehen. Ein Alloimmunsyndrom entsteht durch  
urämisches Syndrom (HUS) Die Diagnose wird meist gestellt, wenn diaplazentaren Transfer von maternalem
Inzidenz: ≈ 2/100.000, zunehmend (HUS) Thrombozytopenie und mikroangiopathi­ IgG, das paternale Antigene auf kindlichen
TTP (Morbus Moschkowitz) und HUS sche hämolytische Anämie ohne andere Ur­ Zellen erkennt.
(Morbus Gasser) sind unterschiedliche Aus­ sachen auftreten. Die Therapie mit Plasma­ Am bekanntesten ist die durch ein Rh-Anti­
prägungen des gleichen pathogenetischen austausch und Faktorenersatz hat die Mor­ gen – vor allem des Typs D – verursachte
Prozesses. Unterschiedlich jedoch ist das talität von > 90 % auf nun 10 % gesenkt. Hämolyse. Diese entsteht, wenn eine rh-ne­
HUS der Kinder, das mit blutiger Diarrhö gative Mutter ein Rh-positives Kind be­
oft durch ein Shiga-Toxin von EHEC verur­ kommt. Zuvor ist eine Alloimmunisierung
sacht wird. Neutropenie notwendig, z. B. durch eine vorangegangene
Patienten mit ausgeprägter neurologischer Inzidenz: ≈ 1/100.000, häufiger bei Kindern Schwangerschaft mit Rh+-Fötus. Die Hä­
Symptomatik werden eher als TTP, Patien­ Neutropenie ist definiert als eine Neutro­ molyse führt zur oft letalen Erythroblastosis
ten mit dominierender renaler Beteiligung philenzahl < 1500/μl, von „schwerer Neu­ fetalis mit Organomegalie, Anämiezeichen
eher als HUS diagnostiziert. In seltenen Fäl­ tropenie“ oder Agranulozytose spricht man und hyperaktiver Erythropoese durch den
len kommt es zu beiden Manifestationen, bei < 500/μl. Die meisten Neutropenien Versuch, die hämolysierten Erythrozyten
die man dann als „TTP-HUS“ bezeichnet. sind iatrogen, jedoch gibt es primäre Au­ auszugleichen. Etwa 15 % der Frauen sind
Die Symptome sind eine Pentade mit toimmunneutropenien (AIN), die meist rh-negativ und gefährdet. Die Reaktion
Thrombozytopenie, mikroangiopathischer durch Anti-Neutrophile-Antikörper verur­ kann durch Prophylaxe mit Rh(D)-Immun­
hämolytischer Anämie, neurologischen sacht werden. globulin verhindert werden.
Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Vor allem bei Kindern tritt die AIN als be­ Bei neonatalen Alloimmunthrombozytope­
Fieber. nigne Erkrankung mit zyklischen Neutro­ nien und Neutropenien werden andere pa­
Die Ätiologie ist in etwa 37 % der Fälle idio­ penien auf, die oft einige Tage dauern. Es ternale Antigene durch den „Nestschutz“
pathisch. Sekundär tritt es in 13 % durch kommt zu Infektanfälligkeit, wobei bakteri­ der Mutter erkannt. Die Therapie über­
Medikamente, in 13 % mit anderen Autoim­ elle Infektionen typisch sind. brückt die Zeit bis zum Abbau der materna­
munsyndromen, in 9 % nach Infekten, in Bei Erwachsenen gibt es nur selten eine len autoreaktiven Antikörper und erfolgt
7 % nach Schwangerschaft, in 6 % durch AIN, meist in Zusammenhang mit Autoim­ bei schwerem Mangel durch Transfusion
EHEC und in 4 % nach Stammzelltrans­ munsyndromen wie Lupus. Es gibt jedoch der betroffenen Zellen (Erythrozyten und
plantation auf. eine chronische AIN, die vor allem in Frau­ Thrombozyten, selten Granulozyten).
Als Ursache wird eine fehlende proteolyti­ en mit milden Symptomen und Neutrophi­
sche Spaltung des von Endothelzellen sezer­ lenzahlen von 500–1000/μl imponiert. Sehr

▸ Häufigere hämatologische Autoimmunphänome betreffen Erythrozyten (AIHA, per-


niziöse Anämie), Thrombozyten (ITP) und VWF (TTP und HUS). So kommt es oft zu
Anämie bzw. Thrombopenie mit Blutungen (ITP) oder Thrombosen (TTP/HUS).
▸ Neutropenien sind selten, kommen aber bei Säuglingen vor.

ZUS A MME NFA SSUNG


86 36 Neurologische Autoimmunreaktionen

Multiple Sklerose (MS) periventrikulär sowie spinal (▸ Abb. 36.1). pern. Glatiramer ist ein Mix aus vier Ami­
Prävalenz: ≈ 60–150/100.000, mittleres Er­ Zerebral scheinen die ovalen Herde kranz­ nosäuren langen Peptiden, die dem basi­
krankungsalter: 30 Jahre förmig vom Corpus callosum auszugehen. schen Myelin-Protein ähneln sollen. Es soll
MS ist eine demyelinisierende Erkrankung Die aktiven Läsionen sind hyperintens in funktionell antagonistisch zur Myelin-Epi­
des ZNS, bei der autoreaktive T-Zellen Teil T2-Wichtung und hypointens bis kaum top-Präsentation auf T-Zellen wirken und
des pathogenetischen Mechanismus sind. sichtbar in T1. Gadolinium reichert sich über eine Verstärkung der Th2-Antwort die
Viele Fakten sprechen für eine Autoimmun­ eher in aktiven als in inaktiven Läsionen an. schädliche Th1-Antwort reduzieren. Einge­
genese, jedoch deuten die starken regiona­ Typisch ist das parallele Vorhandensein von setzte monoklonale Antikörper blockieren
len Unterschiede in der Inzidenz sowie die verschieden alten Läsionen an unterschied­ α-4-Integrine (Natalizumab), den hochaffi­
Ineffektivität einer reinen T-Zell-Immun­ lichen Stellen (McDonald-Kriterien). nen IL-2-Rezeptor (Daclizumab), binden an
suppression auf Umweltfaktoren hin (chro­ Im Liquor kann man in ≈ 90 % der Fälle oli­ CD52 (Alemtuzumab) oder an den B-Zell-
nische Virusinfektion). goklonale Banden nachweisen. Diese kön­ Rezeptor CD20 (Rituximab). Die Effektivi­
Die Ätiologie ist unbekannt. Es wurden viele nen im Serum fehlen (intrathekale Synthese) tät von Natalizumab wurde in großen Stu­
genetische Risikofaktoren beschrieben (u. a. oder nur im Serum auftreten (Blut-Hirn- dien bestätigt, jedoch tritt selten eine fulmi­
MHC-Klasse-II- und IL-7-Rezeptor-Allele). Schrankenstörung). Auch können monoklo­ nant verlaufende PML auf. Außerdem
nale Gammopathien gefunden werden. werden eine Vielzahl von Immunmodulato­
Funktionell kann man durch evozierte, v. a. ren und auch Zytostatika eingesetzt.
Symptome visuell evozierte Potenziale MS-typische   Da die Entzündung in der frühen Phase be­
Erste Symptome sind meist subakute, bewe­ Befunde nachweisen. sonders ausgeprägt ist, sollte die Behand­
gungsabhängige einseitige Augenschmerzen lung der MS früh und aggressiv erfolgen,
(Optikusneuritis), Sehstörungen mit Dop­ um irreversible Schädigung zu vermeiden.
pelbildern/Skotomen und Parästhesien Verlauf
(Taubheit bis zu neuropathischen Denerva­ Per definitionem dauert ein Schub mindes­
tionsschmerzen). Schwindel, Hörstörungen, tens 24 h. Er erreicht oft innerhalb von Ta­ Myasthenia gravis
Gangataxie und Paresen treten meist später gen bis Wochen die maximale Symptomatik, Inzidenz: ≈ 2/100 000/a, Prävalenz:
auf. die sich dann verschieden stark zurückbil­ ≈ 20/100.000, leicht ansteigend
Suggestiv für eine MS sind: wechselhafter det. Der Verlauf ist stark variabel, im Durch­ Die Myasthenia gravis ist die häufigste Er­
Verlauf, Beginn im Alter zwischen 15 und schnitt kommt es alle 2 Jahre zu einem krankung der neuromuskulären Schnittstel­
50 Jahren, Optikusneuritis, Lehrmitte-Zei­ Schub. Auch wenn 85 % der Patienten initial le. Autoantikörper gegen den Azetylcholin­
chen, internukleäre Ophthalmoplegie, diesen schubweisen Verlauf haben, leiden rezeptor (AChR) blockieren die Erregungs­
Schwäche und Uhthoff-Phänomen. viele später an einer sekundär progredienten übermittlung. So kommt es zu Lähmungen
Die Optikusneuritis geht mit subakuten MS. Etwa 10 % der Patienten leiden an einer der Muskulatur. In seltenen Fällen können
asymmetrischen Schmerzen bei Augenbe­ primär progressiven MS, die mit einzelnen auch AChR-assoziierte Proteine betroffen
wegung und oft zentralen Skotomen einher. Plateauphasen einhergeht. In seltenen Fällen sein, sodass die Patienten dann keine
Meist findet sich eine afferente Leitungsstö­ tritt eine benigne MS auf, bei der es zu nur AChR-Antikörper haben und als „serone­
rung beim Flashing-light-Test (Marcus- einem Schub kommt und auch nach 15 Jah­ gativ“ bezeichnet werden. Es gibt eine tran­
Gunn-Pupille). Internukleäre Ophthalmo­ ren kein Funktionsverlust auftritt. siente neonatale Form, die durch diaplazen­
plegie führt zu einer verzögerten horizonta­ taren Transfer von maternalen Antikörpern
len Augenbewegung, vor allem bei verursacht wird.
Adduktion im betroffenen Auge, und zu ei­ Therapie Wegen der großen motorischen Einheiten
nem horizontalen Nystagmus im abduzier­ Die Behandlung erfolgt in akuten Schüben treten die ersten Symptome meist am Auge
ten Auge. Bei bilateralen Läsionen tritt ein mit Steroiden, chronisch mit β-Interferon, als Ptose und Diplopie auf. Sie sind in den
vertikaler Nystagmus beim Aufwärtsblick Glatiramer und monoklonalen Antikör­ Abendstunden aufgrund der Erschöpfung
auf (besonders suggestiv für MS). Das Lher­
mitte-Zeichen ist positiv, wenn bei starker
Nackenflexion ein elektrisierender Schmerz
die Wirbelsäule entlang in die Beine
schießt. Beim Uhthoff-Phänomen kommt
es durch geringe Temperaturerhöhung zur
Verstärkung der Symptome.
Kontinenz und sexuelle Funktionen sind oft
gestört. In etwa der Hälfte der Patienten
kommt es zu milden kognitiven Verlusten
und in zwei Dritteln zu Depression bei ini­
tialer Euphorie. Abb. 36.1:  Typische
disseminierte, scharf
begrenzte Entmar-
kungsherde periventri-
Diagnose kulär und an der
Am aussagekräftigsten ist die MRT. MS-ty­ Rinden-Mark-Grenze.
pische Läsionen finden sich zerebral meist [F337]
Autoimmunreaktionen 87

meist stärker ausgeprägt. Oft kommt es 50 % der Patienten entwickeln Paresen der
auch zu Dysarthrie, Dysphagie und Er­ Gesichts- und Oropharyngealmuskulatur.
schöpfung der Kaumuskulatur. Durch Läh­ Augenbewegungsstörungen sind selten. Rü­
mung der Gesichtsmuskulatur wirken die ckenschmerzen und Parästhesien an den
Patienten maskenhaft, auch die Halsmusku­ Händen kommen häufig vor, ansonsten
latur ist oft betroffen. sind sensorische Manifestationen unge­
Die Erkrankung kann auf die Augen be­ wöhnlich. In 70 % der Patienten kommt es
schränkt bleiben oder generalisieren. Es zu schweren autonomen Dysfunktionen,
kommt dann zu Lähmung der Extremitä­ die durch Arrhythmien zum Herztod füh­
ten- und – besonders bedrohlich – der ren können.
Atemmuskulatur. Diese Progression dauert In der Liquorpunktion findet sich 1 Woche
meist Jahre mit wechselhaftem Verlauf. nach Symptombeginn eine sog. albuminozy­
Etwa 10–15 % der Patienten haben ein Thy­ Abb. 36.2:  Myasthenia gravis pseudoparalytica. tologische Dissoziation: erhöhtes Eiweiß bei
mom, das in diesen Fällen als Ursache ange­ [E394] normalen Zellzahlen. Laborchemisch kann
sehen wird. a) Vor Gabe von Tensilon fallen Ptose und Bulbus- man im Serum eine Vielzahl von glykolipid­
Laborchemisch kann man Anti-AChR-An­ deviation auf. reaktiven Autoantikörpern nachweisen, die
b) Prompte Besserung nach Tensilon-Injektion.
tikörper nachweisen. Ein funktioneller Test auch zur Differenzierung der GBS-Syndro­
mit einem kurz wirksamen Azetylcholines­ me hilfreich sind. Auch Elektromyogramme
terase-Inhibitor (Tensilon®) und elektro­ neuropathie (AIDP), die bei längerem Ver­ und Messungen der Nervenleitgeschwindig­
physiologische Studien bestätigen die Dia­ lauf in die chronische CIDP übergeht (s. u.). keit können die Syndrome differenzieren.
gnose (▸ Abb. 36.2). Man unterscheidet die Polyneuropathie Die Therapie erfolgt durch intravenöse Im­
Es gibt vier Therapiemodalitäten: sympto­ vom AIDP-Typ, vom axonal-motorischen munglobuline oder Plasmaaustausch.
matische Therapie mit Azetylcholinestera­ und vom axonal-sensorisch-motorischen
se-Inhibitoren, chronische Immuntherapie Typ. Ein GBS-ähnliches Syndrom ist das
mit Steroiden, rasche Immuntherapien Miller-Fisher-Syndrom, das mit Ophthal­ Chronische entzündliche demye­
(Plasmaaustausch, Immunglobuline) und moplegie, Ataxie und Areflexie einhergeht. linisierende Polyradikuloneuro­
Thymektomie v. a. bei Thymom. GBS tritt meist postinfektiös als monopha­ pathie (CIDP)
sische, lähmende Erkrankung auf. Die Pare­ Inzidenz: ≈ 0,5/100 000/a, Prävalenz:
sen sind symmetrisch mit Verlust der Seh­ ≈ 2–4/100.000
Periphere Neuropathien nenreflexe und reichen von milden Geh­ Die CIDP ist eine chronisch rezidivierende
störungen bis zu schweren Plegien aller Autoimmunerkrankung, die dem GBS äh­
Guillain-Barré-Syndrom (GBS) Extremitäten und Beatmungspflichtigkeit nelt. Bei der CIDP dauert es per definitio­
Inzidenz: ≈ 1,3/100 000/a bei Beteiligung der Atemmuskulatur (in nem länger als 8 Wochen, bis die maximale
Alle akuten, immunvermittelten peripheren ≈ 30 %). Symptomatik erreicht ist; meist ist der Ver­
Neuropathien werden als „Guillain-Barré- Die Paresen beginnen in typischen Verläu­ lauf von mehreren Rezidiven geprägt. Sym­
Syndrom“ (GBS) bezeichnet; GBS stellt also fen in den Beinen und erreichen die maxi­ ptome und Therapie sind dieselben wie
eine heterogene Gruppe dar. Die häufigste male Symptomatik oft nach 2–4 Wochen. beim GBS.
Form ist mit 85 % der Fälle die akute ent­ Danach kommt es meist zu einer Spontan­
zündliche demyelinisierende Polyradikulo­ remission, die Mortalität liegt bei ≈ 5 %.

▸ Die häufigste Autoimmunerkrankung des ZNS ist die MS, die meist schubförmig
verläuft und oft durch Augenschmerzen und Sehstörungen auffällt.
▸ Lähmungen treten bei Myasthenia gravis (Autoantikörper blockieren die neuro-
muskuläre Schnittstelle) sowie bei GBS und CIDP (periphere Neuropathien) auf.

ZUS A MME NFA SSUNG


88 37 Nephrologische Autoimmunreaktionen

Die Autoimmunreaktionen der Niere wer­ Ätiologisch wird bei primärer MCD eine ferative Glomerulonephritis (≈ 7 %), Amylo­
den nach der pathologischen Morphologie T-Zell-Dysfunktion diskutiert, die durch idose (≈ 6 %) und IgA-Nephropathie (≈ 6 %).
benannt. Man unterscheidet glomeruläre Th2-Zytokine (v. a. IL-13) zur Podozytenfu­
von tubulären Schäden. Viele der Erkran­ sion führen soll. Ähnliche Theorien für ei­
kungen führen zur terminalen Niereninsuf­ nen löslichen pathogenen Faktor gibt es für Nephritische Syndrome
fizienz (TNI) mit Dialysepflichtigkeit. die primäre FSGS, sodass beide Syndrome Nephritische Syndrome sind häufig die Ur­
als Varianten einer Erkrankung angesehen sache für ANV und führen zu glomerulären
werden. Sekundär kann die MCD durch Blutungen. Die ausgetretenen Erythrozyten
Glomerulopathien Substanzen verursacht werden (v. a. NSAID, werden in den Tubuli verformt und zu Zy­
Inzidenz ≈ 250/100 000/a COX-2-Inhibitoren, Antibiotika, IFNγ, lindern gestaucht. Diese sind im Urin als
Man unterscheidet segmentale (einen Teil Lithium und Bisphosphonate). sog. aktives oder nephritisches Sediment in
des Glomerulus betreffende) sowie globale Klinische Manifestation und Therapie erfol­ Form von Erythrozytenzylindern und
(den gesamten Glomerulus betreffende) gen wie bei der FSGS. MCD hat jedoch ei­ Akanthozyten (Micky-Maus-Zellen) zu se­
Glomerulopathien von fokalen (einige Glo­ nen explosiveren Beginn, mit stärkerer Pro­ hen (▸ Abb. 37.1).
meruli betreffende) und diffusen (alle   teinurie (> 20 g/d), Hypoalbuminämie
Glomeruli betreffende) Schädigungen, (< 1,5 g/dl) und Hyperlipidämie durch Apo­
Solch ein Sediment weist auf akute
Fokale Glomerulopathien führen meist zu lipoproteinverlust. Mikroskopische Hämat­
Veränderungen hin und sollte zu ra-
einer geringeren Proteinurie (< 1,5 g/d) als urie tritt wie bei jeder rapiden Veränderung scher Therapie Anlass geben.
diffuse. Massive Proteinurie wird durch ACE- am Glomerulus auf. Es kommt zu nur leicht
Hemmer oder AT1R-Antagonisten gemildert erhöhten Kreatininwerten und in nur 18 %
und die Progression wird verlangsamt. zu einem akuten Nierenversagen (ANV).
IgA-Nephropathie
Membranöse Nephropathie (MN) Häufigste Ursache für eine Glomerulone­
Nephrotische Syndrome Ursächlich für ≈ 24 % der nephrotischen phritis (GN), Erkrankungsgipfel im Alter
Syndrome von 20–30 Jahren
Fokal-segmentale Glomerulosklerose Lichtmikroskopisch zeigt sich eine durch Reversible IgA-Ablagerungen finden sich
(FSGS) Ablagerung von IgG verursachte, diffuse häufig in Gesunden. Zur Entstehung einer
Ursächlich für ≈ 12 (EU) bis 35 % (USA) der Verdickung der glomerulären Basalmem­ IgA-Nephropathie sind weitere Faktoren
nephrotischen Syndrome bran (GBM) ohne Proliferation oder Infilt­ notwendig: zirkulierendes IgA mit mesangi­
Die FSGS kann primär (idiopathisch) ohne rate. Das IgG kann Komplement binden aler Ablagerungsneigung, fehlerhafte Ent­
erkennbare Ursache oder sekundär als Re­ und aktivieren, jedoch bindet es an die Po­ fernung des IgA aus der Zirkulation sowie
aktion auf glomeruläre Hypertonie oder dozyten, also subepithelial, und ist vom Blut eine fehlerhafte Antwort der Niere. Die IgA-
Hypertrophie (bei renaler Progression) auf­ durch die GBM getrennt. So können die Ablagerungen führen zu glomerulärer Fib­
treten. Primäre FSGS präsentiert sich im Chemotaxine C3a und C5a nicht von Mo­ rose und in ≈ 50 % zur TNI. Merkmal ist
Gegensatz zur sekundären schnell progre­ nozyten oder Neutrophilen erkannt werden eine symptomlose Makrohämaturie, oft
dient als deutliches nephrotisches Syndrom und es tritt kein Infiltrat auf. nach einer Atemwegserkrankung (synpha­
mit massiver Proteinurie (> 3,5  g/d), Hypo­ Die MN ist meist idiopathisch, kann sekun­ ryngitische Hämaturie). Die Therapie er­
albuminämie und Ödemen. Nach 5 Jahren där aber durch bestimmte Medikamente folgt mit Steroiden, in schweren Fällen mit
sind ≈ 30 %, bei massiver Proteinurie (> 10  (Gold, Penicillamin, Captopril und Cyclophosphamid.
g/d) über 90 % der Patienten zu einer TNI NSAID), HBV-Antigenämie oder Maligno­
fortgeschritten. me verursacht werden. Rasch progrediente Glomerulonephritis
Nur bei primärer FSGS sind Steroide und Sie führt zu variablen Proteinurien von (RPGN)
Ciclosporin effektiv. Ein Ansprechen auf die grenzwertig erhöht bis zu 20  g/d. Im Sedi­ Die RPGN ist ein rasch verlaufendes Nie­
Therapie kann anhand verringerter Protein­ ment finden sich neben hyalinen Zylindern renversagen. Histologisch findet man cha­
urie nach 3–4 Monaten festgestellt werden. häufig Wachszylinder (durch Lipidurie) so­ rakteristische Halbmonde („crescent“) am
Etwa 20 % zeigen ein vollständiges Anspre­ wie in 50 % eine Hämaturie, jedoch ohne Glomerulus, die Reparaturversuche darstel­
chen (Proteinurie < 200 mg/d), 40 % ein Erythrozytenzylinder. len. Mehrere rasch verlaufende GN führen
teilweises (< 3  g/d). Bei Ansprechen kann In bis zu 50 % der Patienten kommt es spon­ zu Halbmonden und werden zur Gruppe
ein Funktionserhalt der Niere nach 10 Jah­ tan zu partiellen und selten zu kompletten RPGN zusammengefasst:
ren in > 90 % der Patienten erreicht werden. Remissionen. Die Wahrscheinlichkeit eines ▸ Typ I: Anti-GBM oder Goodpasture-
TNI nach 5 Jahren liegt bei 14 %. Therapie Syndrom, das oft mit Lungenbeteiligung
Minimal-Change-Nephropathie (MCD) mit hoch dosiertem Prednisolon, Chloram­ einhergeht und meist durch Antikörper ge­
Ursächlich für ≈ 16 % (bei Kindern < 10a: bucil oder Cyclophosphamid erfolgt v. a. bei gen Typ-IV-Kollagen verursacht wird
≈ 90 %) der nephrotischen Syndrome histologisch starker tubulointerstitieller Be­ (▸ Abb. 37.2a)
Die MCD hat ihren Namen von den gerin­ teiligung, männlichem Geschlecht, Alter ▸ Typ II: Immunkomplex-RPGN, die
gen Veränderungen, die man lichtmikros­ > 50 a und Proteinurie von > 8  g/d. durch Ablagerungen von Immunkomplexen
kopisch und immunzytologisch finden meist bei systemischen Entzündungszu­
kann. In der Elektronenmikroskopie zeigen Andere Ursachen ständen wie Post-Streptokokken-GN, Lu­
sich dagegen charakteristische Epithelzell­ Lupusnephritis (ursächlich für ≈ 14 % der pus, IgA-Nephropathie oder Kryoglobulin­
fusionen. nephrotischen Syndrome), membranoproli­ ämie verursacht wird (▸ Abb. 37.2b)
Autoimmunreaktionen 89

Klinisch gibt es oft einen wochenlangen


Vorlauf mit Ödemen und Schwäche, gefolgt
von einer akuten Dekompensation mit ver­
minderter Urinausscheidung, Bluthoch­
druck und Makrohämaturie. Man findet
hohe, steigende Kreatininwerte und ein ak­
tives Urinsediment. Die Therapie sollte
a b c
rasch mit hoch dosierten Steroiden und Cy­
clophosphamid begonnen werden, nach­
dem eine Biopsie gesichert wurde. Bei Typ I
kann man eine Plasmapherese durchführen.

Interstitielle Nephritis
Prävalenz ≈ 1/100.000
Akute interstitielle Nephritis ist eine allergi­
sche Reaktion im renalen Interstitium, die
d e
meist durch Medikamente (v. a. β-Laktame,
Rifampicin, Sulfonamide, Quinolon,
Abb. 37.1:  Urinsedi- NSAID, Cimetidin, Allopurinol, Protonen­
mente: a) Harnwegsin- pumpenhemmer, Indinavir und 5-Amino­
fekt mit Leukozyten und
salicylat), in ≈ 15 % durch Infektionen (Le­
Bakterien, b) Leukozy-
tenzylinder, c) Parasi- gionellen, Leptospiren, CMV und Strepto­
teneier (Enterobius ver- kokken) verursacht wird.
micularis), d) Pilzhyphen Klinische Symptome entwickeln sich meist
(am häufigsten Asper- wenige Tage bis Wochen nach Einnahme,
gillus terreus), e) Akan- können aber bereits am nächsten Tag (bei Ri­
thozyten, f) große Ery­
fampicin) oder bis zu 18 Monate später (bei
throzytenzylinder, g)
Myoglobinzylinder, h) NSAID) auftreten. Sie sind urämischen Cha­
Wachszylinder. [T442]
f g h rakters, klinisch dominieren eine leichte Pro­
teinurie < 1 g/d, eine Eosinophilie im Urin­
sediment, selten auch im Blut, und ein akuter
Anstieg des Kreatininwerts. Die Diagnose
wird mittels Nierenbiopsie gestellt, therapeu­
tisch kommen neben sofortigem Absetzen
der Medikamente Steroide zum Einsatz.

Renale Progression
Wenn durch irgendeine Erkrankung 80 %
der Nephrone zerstört sind, kann es in ei­
nem Zeitraum von 10–15 Jahren zu einer
TNI kommen, d. h., auch die restlichen, zu­
Abb. 37.2:  Lineare (a) und noduläre (b) Ablagerungen von IgG in der Immunfluoreszenz. [E678] nächst ausgesparten Nephrone werden ge­
schädigt. Die Hyperfiltration und damit die
▸ Typ III: pauci-immune RPGN; eine nek­ ▸ Idiopathisch: Typ II mit unbekannter Ur­ Progression können durch ACE-Hemmer
rotisierende GN mit wenigen bis keinen sache oder Typ-III-ähnlich mit negativen und AT1R-Antagonisten verringert werden.
Immunablagerungen, die oft pANCA-posi­ pANCA.
tiv ist und so zum Wegener/MPA-Komplex
gerechnet wird. Es finden sich paravaskulä­
re Lymphozyteninfiltrate als Zeichen einer
Vaskulitis. ▸ Je nach Proteinurie und Sediment unterscheidet man rasch verlaufende nephriti-
▸ Typ IV: seltene Mischform zwischen Typ sche (wenig Proteinurie, Hämaturie) von langsam verlaufenden nephrotischen
1 und III.
Syndromen (massive Proteinurie).
▸ Nephritische Syndrome sind meist Folge eines akuten Immungeschehens.
▸ Nephrotische Syndrome können Folge einer chronischen Medikamententoxizität
oder von Hypertonie sein.

ZUS A MME NFA SSUNG


90 38  Endokrinologische Autoimmunreaktionen

Morbus Addison toimmunreaktion kommt es in ≈ 20 % zu Menschen und häufigste Ursache einer Hy­
Prävalenz: ≈ 5–12/100.000 Vitiligo (▸ Abb. 38.1). pothyreose in jodreichen Regionen. Die Prä­
NNR-Insuffizienz wird in ≈ 80 % der Fälle valenz beträgt bis zu 10 % mit Häufung im
durch eine Autoimmunreaktion, sonst Alter. Frauen sind siebenmal häufiger be­
meist durch Tuberkulose verursacht. Die Autoimmunthyreoiditis troffen. Merkmale sind eine Hypothyreose
Reaktion zerstört meist alle drei Schichten Je nach pathogenetischem Mechanismus mit schmerzloser Struma. Anfangs kann es
und ist in 50 % der Fälle, vor allem bei Frau­ und Zielstrukturen kann man hauptsäch­ durch Follikeluntergang zur Hormonfreiset­
en, noch gegen andere endokrine Drüsen lich vier Autoimmunsyndrome unterschei­ zung und so zur Hyperthyreose kommen
gerichtet (s. u. „Polyglanduläres Autoim­ den. Die Zerstörung der Thyreozyten führt (sog. Hashitoxikose). Eine Behandlung mit
munsyndrom“). zu einer Hypothyreose, dagegen führt eine Thyreostatika ist nicht wirksam, da die Syn­
Autoantikörper gegen steroidproduzierende Autoimmunreaktion gegen die Follikelzel­ these und das TSH bereits verringert sind.
Enzyme lassen sich in bis zu 75 % der Fälle len durch Freisetzung des gespeicherten Etwa 5 % der Patienten schreiten pro Jahr zu
finden und sind recht spezifisch. Vor allem Hormons oder Stimulation des TSH-Rezep­ symptomatischem Hypothyreoidismus fort.
CYP21A2, die 21-Hydroxylase, ist häufiges tors zu einer Hyperthyreose. Laborchemisch lassen sich meist hochtitrige
Ziel der humoralen Antwort. Autoantikör­ Die chronische lymphozytäre Thyreoiditis Autoantikörper (Antithyreoperoxidase oder
perpositive Patienten schreiten mit 19 % pro (Hashimoto-Thyreoiditis; ▸ Abb. 38.2) ist Antithyreoglobulin) gegen mindestens ein
Jahr zu einer NNR-Insuffizienz fort. Bei die häufigste Autoimmunerkrankung des Schilddrüsenautoantigen nachweisen. Histo­
Morbus Addison finden sich lymphozytäre logisch finden sich T- und B-Zell-Infiltrate.
Infiltrate in den Nebennieren. Eine deut­ Eine milde Variante der Hashimoto-
liche HLA-Assoziation wurde beschrieben Thyreo­iditis ist die Postpartum-Thyreoidi­
(HLA B8, -DR3- und -DR4-Allele). tis, die innerhalb von Jahren zur Hypothy­
Die Immunreaktion beeinträchtigt zuerst reose führt und in ≈ 7 % der Mütter auftritt.
die Zona glomerulosa und es kommt durch Typisch ist eine Hyperthyreose, die 1–4 Mo­
Aldosteronmangel zu erhöhter Plasmare­ nate nach Geburt auftritt, etwa 2–8 Wochen
ninaktivität. Einige Monate bis Jahre später anhält und von einer Hypothyreose gefolgt
führt die Zerstörung der Zona fasciculata wird. In mehr als der Hälfte der Fälle wird
zur verringerten Kortisolsekretion und spä­ jedoch nur die milde Hypothyreose sym­
ter zu einem Anstieg von ACTH. In der Re­ ptomatisch, es kann zu einer verminderten
gel treten dann die ersten Symptome auf. Muttermilchproduktion kommen.
Die Symptome sind meist mild mit schlei­ Aktivierende Autoantikörper gegen den
chendem Verlauf, es kann jedoch v. a. in TSH-Rezeptor führen zum Morbus Base­
Stresssituationen zu einer adrenalen Krise bis dow und sind spezifisch für die Erkran­
zum prominenten Schock mit Anorexie, kung. Es kommt zu diffuser Struma, Hyper­
Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfen, Schwä­ thyreose und selten zu einem meist prätibi­
che, Fieber, Verwirrung und Müdigkeit bis alen Myxödem. Durch Kreuzreaktion der
hin zum Koma kommen. Selten kommen Hy­ Autoantikörper mit retroorbitalem Gewebe
poglykämie und Elektrolytstörungen vor. kommt es durch dessen Schwellung zum
Die chronische NNR-Insuffizienz führt vor Exophthalmus. Histologisch findet sich eine
allem zu Abgeschlagenheit, Schwäche, Ge­ geringere lymphozytäre Infiltration als bei
wichtsverlust, leichter Erschöpfbarkeit bei der Hashimoto-Thyreoiditis.
Belastung und variablen gastrointestinalen Die subakute granulomatöse Thyreoiditis
Symptomen (Übelkeit, Erbrechen und (De-Quervain-Thyreoiditis) ist eine seltene
Bauchkrämpfen). Diarrhö und Obstipation schmerzhafte Entzündung der Schilddrüse,
wechseln sich ab. Der Blutdruck ist meist im die meist 2–8 Wochen nach einem Atem­
unteren Normbereich bis hypoton, in fast wegsinfekt auftritt. Es kommt oft zu Aus­
allen Patienten fallen Hyponatriämie und strahlung der Schmerzen in den Nacken und
Hyperkalzämie mit leichter hyperchlorämi­ zu einer derben, diffusen Struma. Ätiolo­
scher Azidose auf. Die Patienten versuchen, gisch wird eine kreuzreaktive T-Zell-Ant­
möglichst viel Salz aufzunehmen, und ha­ wort gegen einen Virusinfekt angesehen.
ben durch die vermehrte Vasopressinsekre­ Durch Zerstörung der Follikel kommt es zu­
tion ein verstärktes Durstgefühl. In bis zu nächst zu einer Hyperthyreose, die dann von
40 % der Fälle kommt es zu psychiatrischen einem Abfall des Thyroxins über eine Euthy­
Symptomen wie Depressionen, Psychosen reose in eine Hypothyreose übergeht. Die
oder amnestischen Störungen. Erkrankung heilt dann meist spontan aus.
Fast alle Patienten weisen v. a. an den son­
nenexponierten Stellen und auch an unge­
Abb. 38.1:  a) Hyperpigmentierung der Mund-
wöhnlichen Stellen, v. a. an der Mund­
schleimhaut bei familiärem Morbus Addison. [T445]
Diabetes mellitus Typ 1
schleimhaut und an Reibe-/Druckstellen b) Vitiligo bei Morbus Addison mit zentraler Vitiligo Prävalenz: 0,3 % (Deutschland 1998)
(Knie, Ellenbogen, Hüfte), eine verstärkte der Mamille bei hyperpigmentiertem Rand (Detail- Diabetes mellitus Typ 1 ist eine
Pigmentierung auf. Im Rahmen der Au­ vergrößerung). [T446] Autoimmun­erkrankung, die durch Zerstö­
Autoimmunreaktionen 91

Meist kommt es im Kleinkindesalter zuerst


zu Hypoparathyreoidismus und mukokuta­
ner Candidiasis, später zu NNR-Insuffizi­
enz, primärem Hypogonadismus und zu
Resorptionsstörungen durch Mangel an in­
testinalen cholezystokininproduzierenden
neuroendokrinen Zellen.

Abb. 38.2:  Hashimoto-


Thyreoiditis. Man er- PGAS Typ II
kennt rechts Lymphozy- Prävalenz: 2–5/100.000
teninfiltrate und PGAS Typ II tritt sowohl als Erbkrankheit
Lymphfollikel, dagegen
als auch in 50 % der Fälle sporadisch auf
ist links die Follikelar-
chitektur noch erhalten.
und ist die häufigste PGAS-Form. Die Ursa­
[E554] che ist unbekannt, es dominiert die NNR-
Insuffizienz. Häufig kommt es zusätzlich zu
rung der insulinproduzierenden β-Zellen in präsentieren sich oft mit einer diabetischen Autoimmunthyreoiditis, Diabetes mellitus
den Langerhans-Inseln des Pankreas verur­ Ketoazidose. Typ 1 und Hypogonadismus.
sacht wird. Es gibt eine klare genetische
Prädisposition, jedoch spielen Umweltfak­
toren eine große Rolle. Diagnostisch hilf­ Polyglanduläres Autoimmun- PGAS Typ III
reich sind Autoantikörper, die gegen Insel­ syndrom (PGAS) Betrifft nicht die NNR. Häufige Manifesta­
zellen gerichtet sind. Vor allem Antikörper tionen sind Thyreoiditis zusammen mit Di­
gegen GAD und IA-2 sind klinisch von PGAS Typ I abetes mellitus Typ 1, aber auch mit pernizi­
Nutzen. Diabetes Typ 1 tritt oft bei jungen Prävalenz: < 0,1/100.000 öser Anämie oder Vitiligo.
Menschen bzw. bei Kindern auf. Diese genetische Autoimmunerkrankung ist
Die Immunreaktion ist jahrelang aktiv, be­ auch als „autoimmune polyendocrinopa­
vor genug β-Zellen vernichtet wurden, um thy-candidiasis-ectodermal dystrophy syn­ PGAS Typ IV
Symptome zu verursachen. Eine Vielzahl drome“ (APECED) bekannt und kommt bei Hierunter wird eine autoimmune NNR-In­
kleinerer Studien haben positive Effekte Finnen, Sarden, iranischen Juden und selten suffizienz in Kombination einer anderen
durch Immunsuppressiva gezeigt, jedoch sporadisch vor. Ursache sind Mutationen Autoimmunerkrankung (z. B. RA, Vitiligo,
fehlen große randomisierte Studien. im Autoimmunregulatorgen (AIRE), was AIH) verstanden, die nicht in die obigen
Die klassischen Symptome sind Polyurie, zur Expression kleiner Mengen aller Prote­ Syndrome passt.
Polydipsie und Gewichtsverlust. Die Kinder ine im Thymus führt.

▸ Autoimmunreaktionen gegen endokrine Drüsen sind ausgesprochen häufig.


▸ Hashimoto-Thyreoiditis (chron. lymphozytäre Thyreoiditis) tritt sehr häufig bei äl-
teren, Morbus Basedow (durch TSH-Rezeptor-Antikörper) bei jüngeren Menschen
auf.
▸ Zerstörung der Nebennieren führt zum Morbus Addison mit typischen Krisen und
Hyperpigmentierung.
▸ Diabetes mellitus Typ 1 entsteht durch Zerstörung der β-Zellen des Pankreas.

ZUS A MME NFA SSUNG


92 39 Virusassoziierte Tumoren und Tumorimmunologie

Unter Immunsuppression, vor allem bei Herpesviren Immundefekt spontan in Afrika (endemi­
AIDS und nach Transplantationen, kann es sche Form) und im Mittelmeerraum (klassi­
zu einer erhöhten Inzidenz von Tumorer­ Lymphome sche Form), bei Immunsuppression in die­
krankungen kommen. Diese Tumoren sind Non-Hodgkin-Lymphome sind meistens sen Regionen auch gehäuft vor.
meist durch Viren induziert und ihr Auftre­ vom B-Zell-Typ und oft mit EBV assoziiert. Klinisch finden sich in 90 % angiomatöse,
ten reflektiert die Unfähigkeit, Virusinfekti­ Sie treten in zwei Dritteln der Fälle extrano­ kutane Läsionen vor allem an den Beinen,
onen zu kontrollieren. dal auf, vor allem gastrointestinal, im Kno­ die zu einem Lymphödem führen können.
So wird bei Herztransplantation stärkere chenmark, hepatisch und pulmonal. Selten kann es nur viszerale Manifestatio­
Immunsuppression verwendet und es Posttransplantationslymphome (PTLD; nen geben.
kommt öfter zu PTLD (s. u.). ▸ Abb. 39.2) treten nach Organtransplanta­
tion, vor allem bei hohen Dosen von Im­
munsuppressiva, auf. Auch sie sind typi­ Hepatitisviren
Papillomaviren scherweise Ausdruck der Unfähigkeit, EBV- Eine chronische Hepatitis kann nach Jahr­
HPV infizieren vor allem muköse Epitheli­ Infektionen effektiv zu bekämpfen. zehnten zu knotigen Veränderungen mit
en und können diese transformieren. Zuerst benignen und oft auch malignen Prolifera­
kommt es meist zu einer Dysplasie (Condy­ tionsherden (hepatozelluläres Karzinom)
lomata acuminata; ▸ Abb. 39.1), die bei Ge­ Kaposi-Sarkom führen. Die Ursache der chronischen Hepa­
sunden abheilt. Das Herpesvirus HHV-8 kann bei lang an­ titis ist dabei weniger wichtig, meist handelt
Das Zervix-Ca wird durch HPV verursacht dauernder Immunsuppression zu kutanen es sich um chronische Hepatitis-C- und  
und war noch vor einem Jahrhundert eine Hämangiomen, dem sog. Kaposi-Sarkom, -B-Infektionen, selten um Autoimmunhe­
der Haupttodesursachen der Frau. Durch führen. Dieses tritt selten bei AIDS (epide­ patitis. Die chronische, über Jahrzehnte an­
Einführung des Zervixabstrichs kann der mische Form) und nach Organtransplanta­ dauernde Entzündung und der andauernde
Tumor nun früh erkannt und oft geheilt tion auf. Es kommt ohne offensichtlichen Regenerationszustand sind für die erhöhte
werden. Inzwischen gibt es eine Impfung Tumorinzidenz verantwortlich. Die Inzi­
gegen die Hauptserotypen von HPV (vor denz von Leberkarzinomen kann stark
allem 16 und 18), die zu Karzinomen füh­ durch Hepatitis-B-Impfungen gesenkt wer­
ren. Das Zervix-Ca tritt bei Patientinnen den. Dies ist vor allem in Ländern mit ho­
mit Immundefekten gehäuft auf und ist eine her Hepatitis-B-Durchseuchung, z. B. in
der AIDS-definierenden Erkrankungen. Asien, sehr erfolgreich.
Bei HIV-positiven treten HPV-positive
Anal-Ca, Kopf-Hals-Tumore, Vaginal-/Vul­
va-Ca, Tonsillen-Ca, Konjunktivä-Ca und Exkurs: Krebs und Immun­
Penis-Ca gehäuft auf. system
Das Immunsystem bekämpft Infektionen
und kann daher auch virusinduzierte Tu­
moren erkennen. Es kann jedoch nicht die
Entstehung der meisten nicht virusindu­
zierten Tumoren verhindern. Selbst wenn
sich schwache T-Zell-Antworten entwi­
ckeln, kommen diese in der Regel zu spät
und sind oft ein Nebenphänomen des Ent­
zündungsprozesses eines großen Tumors.
Die größten Studien betreffen AIDS-Patien­
ten, in denen man eine erhöhte Inzidenz
von virusinduzierten Tumoren (u. a. AIDS-
definierende Tumoren), jedoch nicht von
nicht virusinduzierten Tumoren nachwei­
sen konnte (▸ Tab. 39.1). Patienten mit dau­
erhafter Immunsuppression sind weniger
geeignet, da manche Pharmaka das Risiko
für Malignome erhöhen.
Die Studien zeigen auch, dass die Inzidenz
stark von der T-Helferzell-Konzentration
abhängt und dass bei Immunrekonstitution
durch HAART (▸ Kap. 24) die Inzidenz für
diese Tumorerkrankungen wieder sinkt.
Abb. 39.2:  PTLD.
Dagegen bleibt das Risiko, an nicht virusin­
a, b) Monomorphes dichtes Infiltrat blastärer Lym-
Abb. 39.1:  HPV-assoziierte Condylomata acumina- duzierten Tumoren zu erkranken, konstant,
phozyten. [E350]
ta. [M448]
c) Die Mehrzahl der Zellen sind EBV-infiziert (In-situ- unabhängig von T-Zell-Zahl oder Therapie.
Hybridisierung für EBV). [F349] Diese Unabhängigkeit von der Immunkom­
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen 93

Tab. 39.1:  Standardisierte Inzidenzverhältnisse (SIR) und relatives Risiko (RR, abhängig von CD4-Zell-Konzentrationsveränderung) bei den häufigsten Tumor­
erkrankungen. Dunkelblau markiert sind virusinduzierte, blau markiert sind nicht virusinduzierte Tumorerkrankungen. Hellblaue Markierung zeigt erhöhte Inzi-
denz bei AIDS-Patienten, vor allem durch Lebensstil. Daten nach 1: Engels et al. 2006, 3: Clifford et al., 2005 und 2: Mbulaiteye et al., 2003.

AIDS-Patienten HIV+, mit wenig AIDS-Patienten


AIDS-Patienten
Tumor SIR 1980– SIR 1990– SIR 1996– SIR 1990– SIR 1985–20033 RR pro 100 CD4- P2
19891 19951 20021 20032 Zell-Abfall2

AIDS-definie- Kaposi-Sarkom 52 900 22 100 3640 (N=494) 258 (n=1937) 192 (N=262) 1,36 < 0,001
rende Tumor­ (N=2733) (N=4637)
erkrankun- Immunoblasti- 140,5 (N=208) 94,9 (N=451) 59,5 (N=44) 134 (N=201) 76,4 (N=214) 1,64 < 0,001
gen sches Lymphom
Burkitt-Lymphom 57,4 (N=38) 52,8 (N=88) 49,5 (N=39) 103 (N=35) 0,91 0,61
Andere hochmali- 70,8 (N=592) 46,6 (N=1506) 17,1 (N=255) 72,2 (N=43) 0,86 0,39
gne NHL
Mittelmaligne 67,1 (N=384) 1,43 < 0,001
NHL
Niedrigmaligne 4,2 (N=12) 0,96 0,92
NHL
Zervix-Ca, invasiv 7,7 (N=10) 4,2 (N=34) 5,3 (N=30) 8,8 (N=26) 8,0 (N=6) 1,08 0,74

Andere Zervix-Ca, in situ 9,3 (N=77) 0,88 0,37


Tumorerkran- Hodgkin-Lym- 7,0 (N=24) 8,1 (N=77) 13,6 (N=72) 11,0 (N=33) 17,3 (N=18) 0,78 0,20
kungen phom
Magen-Ca 1,2 (N=4) 0,9 (N=11) 1,8 (N=14) 1,7 (N=2)
Kolon-Ca 0,9 (N=11) 0,8 (N=37) 1,0 (N=36) 1,9 (N=4)
Anal-Ca 18,3 (N=11) 20,7 (N=53) 19,6 (N=43) 49,9 (N=23) 33,4 (N=5) 0,87 0,43
Hepatozell-Ca 2,4 (N=3) 4,0 (N=27) 3,3 (N=20) 7,0 (N=5)
Pankreas-Ca 0,8 (N=2) 0,6 (N=6) 0,7 (N=0,5) 2,7 (N=2)
Nierenzell-Ca 1,6 (N=6) 1,2 (N=19) 1,8 (N=21) 2,0 (N=2)
Bronchial-Ca 2,5 (N=49) 3,3 (N=233) 2,6 (N=111) 2,8 (N=74) 3,2 (N=14) 1,06 0,68
Mamma-Ca 0,0 (N=0) 0,4 (N=14) 0,8 (N=28) 0,8 (N=10) 1,4 (N=5) 0,56 0,1
ZNS-Tumoren 3,7 (N=13) 0,4 (N=4) 0,5 (N=3) 2,2 (N=10) 2,9 (N=4) 2,06 0,1
Oropharynx-Ca 1,2 (N=8) 2,4 (N=61) 2,1 (N=31) 2,2 (N=28) 4,1 (N=11) 0,70 < 0,001
Prostata-Ca 0,9 (N=8) 0,5 (N=39) 0,5 (N=36) 0,5 (N=14) 1,4 (N=3) 0,83 0,53
Hoden-Ca 2,0 (N=11) 1,5 (N=22) 0,7 (N=5) 1,4 (N=11) 1,6 (N=6) 1,04 0,92
Melanom 1,2 (N=8) 1,2 (N=25) 1,0 (N=12) 1,9 (N=14) 1,1 (N=4) 0,89 0,70
Leukämien 3,1 (N=7) 1,3 (N=11) 2,2 (N=11) 1,8 (N=2)
Plasmozytom 2,7 (N=4) 2,2 (N=15) 2,2 (N=11) 5,5 (N=2)

petenz ist besonders interessant, da z. B. Auch ist der Einfluss der HAART erkenn­ kranken, noch 53 000-mal höher war, ist es
Lungenkrebs etwas häufiger bei AIDS-Pati­ bar. Wenn das Risiko gegenüber der Nor­ aktuell nur noch etwa 200-fach erhöht.
enten vorkommt, was somit auf einen risi­ malbevölkerung in den 80er-Jahren für
koreicheren Lebensstil zurückzuführen ist. AIDS-Patienten, an Kaposi-Sarkom zu er­

▸ Es gibt eine Reihe von virusinduzierten Tumorerkrankungen, die bei Immunsuppri-


mierten häufiger vorkommen.
▸ Das durch HHV-8 induzierte Kaposi-Sarkom kommt seltener, papillomvirusassozi-
ierte Karzinome sogar relativ häufig sporadisch vor, beide zeigen aber bei Immun-
supprimierten eine höhere Inzidenz.
▸ EBV-assoziierte Lymphome treten häufig bei lang andauernder Immunsuppression
auf.

ZUS A MME NFA SSUNG


94 40  Allogene Knochenmarkstransplantation und GvHD

Auch wenn ein Teil der akuten Leukämien Antigene) von Fremdspendern unterschei­ chenmark mittels Punktion aus dem Be­
mittlerweile mit zytostatischer Therapie gut den. ckenkamm gewonnen.
behandelbar und teilweise heilbar ist, stellt
die allogene Knochenmarkstransplantation Die autologe KMT wird meist zur Dosisstei­
(Allo-KMT) oft die einzige Möglichkeit zur gerung von zytostatischer Therapie einge­ Konditionierung und Verlauf
langfristigen Heilung von rezidivierenden setzt. Bei der Allo-KMT kommt der Graft- Es gibt hauptsächlich zwei Varianten der
Leukämien bzw. von Leukämien mit beson­ versus-Leukämie-Effekt (GvL) hinzu, so­ Transplantation: myeloablative und nicht
ders ungünstigem Risikoprofil dar. Aggres­ dass sie besonders zur Therapie von myeloablative. Die erste führt zu einer voll­
sive akute Leukämien können anhand mo­ Leukämien geeignet ist. Je immunologisch ständigen Zerstörung fast aller Knochen­
lekularer Risikofaktoren erkannt werden. „fremder“ der Spender ist, desto stärker ist markzellen des Empfängers, der zweite An­
Neben akuten Leukämien ist die Allo-KMT der GvL-Effekt, aber auch das GvHD-Risiko satz ist milder und erhält eine Rest-Empfän­
vor allem bei der CML effektiv, wird aber (▸ Abb. 40.1). Man wählt bevorzugt Spen­ ger-Hämatopoese.
aufgrund der Therapie mit BCR-ABL-Inhi­ der aus, deren MHC-Gene alle identisch zu Der Empfänger wird beim myeloablativen
bitoren nur noch selten dort angewandt. Bei denen des Empfängers sind. Dazu gibt es Ansatz mittels hoch dosierter zytostatischer
der CLL und bei Plasmozytomen mit be­ große Datenbanken, sodass meist ein Therapie und meist durch Ganzkörperbe­
stimmten chromosomalen Veränderungen Fremdspender gefunden wird. strahlung konditioniert. Es werden 10 Gy
sowie bei schweren Autoimmunerkrankun­ Besser ist jedoch ein passender Familien­ Gesamtkörperdosis appliziert. Die LD50
gen kann eine Transplantation auch sinn­ spender, da hier auch Minor-Antigene teil­ beim Menschen liegt bei 4,5 Gy, es handelt
voll sein. weise gleich sind und das Risiko einer sich also um eine tödliche Dosis. Zähne und
Die Allo-KMT hat mit 10–30 % eine der GvHD am geringsten ist. Falls kein vollstän­ Lunge müssen geschützt werden; meist
höchsten behandlungsabhängigen Mortali­ dig passender Spender gefunden werden kommt es zu einer sehr schmerzhaften
täten. Die nun häufiger eingesetzte, nicht kann, kann eine Varianz im HLA-C-Gen Strahlenmukositis, die mit Morphin behan­
myeloablative Allo-KMT hat eine geringere akzeptiert werden. Sehr selten kann eine delt werden muss. Nach der zytostatischen
akute Mortalität und wird auch zur Thera­ haploidente Transplantation durchgeführt Therapie erfolgt die Bestrahlung an drei
pie schwerer Autoimmunerkrankungen und werden; hier passen die Hälfte der MHC- aufeinanderfolgenden Tagen, die Transplan­
genetischer Defekte eingesetzt; das Risiko Moleküle, mit stark erhöhter Mortalität. tation am 4. Tag. Nach etwa 3 Wochen kann
für Graft-versus-Host-Disease (GvHD) ist Die Knochenmarkzellen werden meist beim man im Blut die ersten Leukozyten nach­
jedoch nach wie vor hoch. Spender nach G-CSF-Stimulation aus dem weisen. In der Zwischenzeit sind die Patien­
Eine schwerwiegende Nebenwirkung bei Blut aussortiert (Apherese). Dabei erhält ten stark infektionsgefährdet und müssen
Transplantationen stellt die GvHD dar. Sie man ein Gemisch aus mononukleären Zel­ isoliert werden.
entsteht durch Reaktionen der Spender-T- len mit ≈ 5 % CD34-Zellen; der Rest sind Bei nicht myeloablativen Transplantationen
Zellen mit Empfängergewebe und kann v. a. Monozyten und Lymphozyten. Vor we­ (fälschlicherweise häufig als „Mini-Trans­
tödlich verlaufen. nigen Jahren wurde versucht, die Spender- plantation“ bezeichnet) fehlt die aggressive
T-Zellen durch magnetische Zellsortierung Chemotherapie, es werden neuere Zytosta­
zu entfernen, um das GvHD-Risiko zu sen­ tika mit Anti-T-Zell-Immunglobulinen
Spendersuche und Knochen- ken. Dies führt aber zu einem häufigeren kombiniert. Der Therapieeffekt beruht v. a.
markgewinnung Transplantatversagen und auch zu geringe­ auf dem GvL-Effekt. Dabei erkennen T-Zel­
Man unterscheidet drei Typen von KMT: rem GvL-Effekt, sodass man davon abge­ len des Spenders Antigene auf den Leuk­
▸ syngene KMT, also von genetisch identi­ kommen ist. Das Transplantat wird dem ämiezellen und zerstören sie. Diese Antige­
schen, jedoch unterschiedlichen Spendern vorkonditionierten Empfänger als PBMZ- ne sind in der Regel sog. „Minor“-Antigene,
(eineiige Zwillinge) Gemisch infundiert. Da der Empfänger d. h., sie zeigen trotz der HLA-Kompatibili­
▸ autologe KMT (Rückgabe von körper­ schon Tage zuvor konditioniert wurde, be­ tät Unterschiede im Spender bzw. Empfän­
eigenen Stammzellen) nötigt er unbedingt die CD34-Zellen des ger (Polymorphismen). Meist werden Anti­
▸ allogene KMT (Gabe von fremden Spenders. Klappt in seltenen Fällen die G- gene erkannt, die von Leukämiezellen und
Stammzellen). Hier kann man Familien­ CSF-Mobilisierung nicht, wird das Kno­ von Zellen der Hämatopoese exprimiert
spender (Teilübereinstimmung der Minor- werden. Der GvL-Effekt führt also neben
der Kontrolle der Leukämie auch zu einer
haploident meist vollständigen Suppression der Emp­
fänger-Hämatopoese. Es kommt zuvor zu
völlig fremd C-missmatch syngen
einem meist transienten Chimärismus mit
autolog Spender- und Empfängeranteilen in Kno­
chenmark, Hämatopoese und Blut.
Übereinstimmung
GvHD
Rezidivrisiko Man unterscheidet akute GvHD von chro­
Abb. 40.1:  Schema zur
inversen Korrelation
nischer (100 Tage nach Transplantation auf­
des Rezidivrisikos und tretend).
GvHD
GvHD je nach HLA-Über- Die akute GvHD betrifft meist die Haut und
einstimmung. [M550] beginnt als leicht erhabenes, makulopapulä­
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen 95

Abb. 40.2:  GvHD des


res Exanthem. Es tritt anfangs im Nacken,
Kolons. [E350] an den Ohren, Schultern, Handflächen und
a) Dünne entzündliche Fußsohlen auf. Es kann bis zu bullösen oder
Infiltration der Lamina blutenden Formen fortschreiten. Auch kann
propria bei nur geringen es zur Beteiligung von Leber und Darm mit
Kryptenveränderungen.
Cholestase, Diarrhö und Bauchkrämpfen
b) Für GvHD typische
große apoptotische Kör-
kommen.
per („explodierende“ Hauptmanifestation der chronischen GvHD
Kryptenzellen). in absteigender Häufigkeit sind Haut, Leber,
c) Grad I akute GvHD Gastrointestinaltrakt und Lunge (▸ Abb.
mit verteilten einzelnen 40.2 und ▸ Abb. 40.3). Die Haut-GvHD ist
apoptotischen Epithel-
besonders häufig und ähnelt bei schwerem
zellen.
d) Grad II akute GvHD
Verlauf der Sklerodermie (▸ Kap. 34). In der
mit Epithelapoptose, Leber dominiert eine Hepatitis mit leichten
Kryptenatrophie und Transaminasen, es kann jedoch auch zu
Kryptenabzessen. Cholestasen der kleinen Gallengänge kom­
men. Sowohl im Gastrointestinaltrakt als
auch in der Lunge finden sich vermehrt Fi­
brose und damit Funktionseinschränkun­
gen wie Dysphagie, Malabsorption und Be­
lastungsdyspnoe. In der Lunge kommt es oft
zur Bronchiolitis obliterans.
Die chronische GvHD schränkt die Lebens­
qualität stark ein und erfordert langfristige
Therapie mit Immunsuppressiva. Dadurch
leiden viele Patienten an rezidivierenden
a b Infektionen.

Abb. 40.3:  Formen der


Haut-GvHD. c d
a) und b) Schwere akute
Haut-GvHD mit makulo-
papulösen bis ulzerie-
renden Erythemen.
c) bis f) chronische
Haut-GvHD, die zu Strik-
turen und sklerodermie-
ähnlicher Hautverdi-
ckung führt. [T443,
T444] e f

▸ Knochenmarktransplantation ermöglicht durch Therapieintensivierung und GvL-


Effekt die Behandlung ansonsten tödlicher Leukämien.
▸ Die Mortalität aufgrund von Infektionen und GvHD ist jedoch hoch.

ZUS A MME NFA SSUNG


96 41  Therapie der Autoimmunerkrankungen

Steroide Dosisreduktion nach längerer Therapie Der Steroidrezeptorkomplex interagiert


In den nächsten Kapiteln werden die gän­ (mindestens 3 Wochen) sollte z. B. alle 2–3 auch mit anderen Proteinen, u. a. dem NF-
gigsten Immunsuppressiva, Steroide und Tage um 2  mg erfolgen, in der letzten Wo­ κB. Diese Interaktion findet auch bei gerin­
Zytostatika kurz vorgestellt. Die Therapie che erfolgt die Einnahme von 2  mg Methyl­ ger Steroidkonzentration statt, selbst wenn
mit monoklonalen Antikörpern wurde be­ prednisolon jeden zweiten Tag. die GRE-Gentranskription noch nicht ge­
reits in ▸ Kapitel 17, spezielle Medikamente ändert wird, und führt zur Reduzierung
(DMARD) für die Therapie der RA wurden von NF-κB-abhängigen Transkripten. Auch
Mangel an Kortisol vor allem durch die
in ▸ Kapitel 31 behandelt. wird der Inhibitor von NF-κB, IκB, tran­
iatrogen verursachte Nebennierenin-
Bei der Organtransplantation und zuneh­ suffizienz kann zu adrenalen Krisen skriptorisch mittels GRE induziert und NF-
mend bei Autoimmunsyndromen werden führen. Es sollte also bei jedem Pati- κB so über diese beiden Mechanismen blo­
Kombinationen eines Calcineurininhibi­ enten unter chronischer Steroidthera- ckiert. NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor,
tors, eines Purinantagonisten und/oder   pie an einen höheren Bedarf bei Infek- der eine Vielzahl von Zytokinen reguliert;
eines Steroids angewandt. ten, Traumata etc. gedacht werden! die Reduktion der NF-κB-Funktion stellt so
einen wichtigen immunsuppressiven Me­
chanismus von Steroiden dar.
Anwendung von Steroiden Da morgens vor dem Erwachen die physio­ Außerdem wirken Steroide v. a. in hohen
Eine Entzündung ist eine lokale Reaktion logische Kortisolkonzentration am höchs­ Konzentrationen (Dexamethason auch in
auf Schädigung, die, falls sie systemisch auf­ ten ist, sollten die Steroide vor allem mor­ geringerer Dosis) direkt auf Zellmembran­
tritt, jedoch zu lebensbedrohenden Zustän­ gens gegeben werden (z. B. 66 % der Dosis rezeptoren, die über Second messengers,
den führen kann. Im Gegensatz zur Apo­ morgens, 33 % mittags). Dies führt zu einer also ohne Änderung der Genexpression, zu
ptose führt jede Zellzerstörung zu Entzün­ geringeren Störung der ACTH-Sekretion, Reaktionen führen. In enorm hohen Dosen
dungsreaktionen. Gegenreaktion ist u. a. die vor allem, wenn nur jeden 2. Tag Steroide (1–2 g) lösen sich Steroide auch in der Zell­
vermehrte Ausschüttung von Kortisol. Ste­ gegeben werden. Soweit möglich, sollten membran, stabilisieren diese und haben so
roide werden in der Endokrinologie, Not­ Steroide lokal angewendet werden, um Ne­ eine antiödematöse Wirkung. Vor allem Li­
fallmedizin, Neonatologie und fast bei jeder benwirkungen zu minimieren (z. B. bei pid rafts, also Aktivierungskomplexe, kön­
Autoimmunreaktion eingesetzt. Anwen­ Atemwegserkrankungen durch inhalative nen dadurch beeinflusst werden. Diese Ef­
dung zur Immunsuppression finden auf­ Steroide). fekte treten viel schneller ein als eine Tran­
grund der geringeren mineralotropen Akti­ skriptionsänderung (die Stunden benötigt)
vität v. a. die Glukokortikoide Methylpred­ und sind wohl für die rasche Wirkung ho­
nisolon und Dexamethason (▸ Tab. 41.1). Wirkungsmechanismus her Steroiddosen verantwortlich.
Sie führen meist zu geringen Elektrolytstö­ Steroide binden im Zytoplasma an den Kor­
rungen. Vor allem Dexamethason wirkt tisol-Glukokortikoid-Rezeptor, der darauf­
Der Abbau erfolgt über CYP3A4, so-
auch bei neuropathischen Schmerzen lin­ hin aktiviert und in den Zellkern transpor­
dass Steroide mit vielen Medikamen-
dernd. tiert wird. Dort bindet er als Homodimer an ten interagieren können!
Die ACTH-Suppression führt zur Neben­ DNA-Motive, die GRE, und führt zur Ver­
niereninsuffizienz; nach längerer Steroid­ änderung der Genexpression. Praktisch für
therapie dürfen Steroide nicht einfach abge­ alle Zytokin- und Rezeptorgene wurde eine
setzt werden, da die Nebennieren verküm­ veränderte Expression unter Steroiden ge­ Akute Nebenwirkungen
mern und nicht in der Lage sind, adäquat zeigt. Akute Nebenwirkungen treten selten auf. Es
auf den ACTH-Stimulus zu reagieren. Die kann zu temporären Blutzuckerentgleisun­
gen, Hypertension und Hypokaliämien
Tab. 41.1:  Wirkstärken von Steroiden. kommen. Vor allem Patienten mit Diabetes
und Vorerkrankungen sind gefährdet. Ein
Relative Äquivalenz-
Potenz dosis in mg
Blutzuckertagesprofil sollte angefertigt wer­
den.
Kortisol (Hydrokortison) 1,0 20 Deutliche mineralotrope Vor allem bei Kindern und älteren Men­
Wirkung
schen kann es zu einer akuten Steroidpsy­
Kortison 0,8 25 chose kommen.
Prednison 4,0 5
Prednisolon 4,0 5 Mäßige mineralotrope
Wirkung Chronische Nebenwirkungen
Methylprednisolon 5,0 5 Praktisch fehlende mineralotrope
Die Nebenwirkungen sind stark dosisab­
Wirkung hängig. Selbst bei der Gabe unterhalb der
Triamcinolon 5,0 4
Cushing-Grenze von 7,5 mg/d kommt es im
Mittel nach 9 Jahren (unter 5 mg/d) zur ers­
Clobetasolpropionat 20 Nur topische Anwendung, da wasserunlöslich
ten schweren Nebenwirkung. Bei Gabe von
Betamethason 25 0,75 Praktisch fehlende mineralotrope 5–10 mg/d kommt es im Mittel nach 6 Jah­
Wirkung
ren, bei 10–15  mg/d nach ca. 3 Jahren zur
Dexamethason 30–150 0,75 Fehlende mineralotrope ersten schweren Nebenwirkung. Es gibt also
Wirkung scheinbar keine sichere Dosis; selbst geringe
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen 97

Dosen sollten streng indiziert sein. Bereits Amenorrhö und bei schwangeren Frauen Alternierende Gabe an jedem zweiten Tag
bei einer Gabe von geringeren Dosen länger intrauterine Wachstumsverzögerungen sind mit der doppelten Dosis kann vor allem
als 2 Wochen kann es zur Nebennierenin­ bei höheren Dosen häufig. Fast immer kosmetische Nebenwirkungen wie den cu­
suffizienz kommen und die Steroide müs­ kommt es zu einer Osteoporose und sogar shingoiden Habitus verringern (bei Er­
sen ausgeschlichen werden (s. o.). zu avaskulären Knochennekrosen. wachsenen häufig nicht erfolgreich).
Bei lokaler Anwendung kann es aufgrund Steroide führen zu einer katabolen Stoff­ Da auch Prednisolondosen von unter
der guten Resorption vor allem bei hohen wechsellage, da sie den Intermediärstoff­ 5  mg/d zu Osteoporose führen, sollte jeder
Dosen und längerer Behandlungsdauer wechsel und damit den Abbau von Prote­ Patient zusätzlich Kalzium und Vitamin D
auch zu systemischen Effekten kommen. inen fördern. Dieser Abbau soll Aminosäu­ erhalten. Bei starker Osteoporose können
Die meisten Nebenwirkungen beruhen auf ren als Substrate zur Glukoneogenese Bisphosphonate eingesetzt werden. Im Ide­
der veränderten Proteinsynthese und damit bereitstellen und führt vor allem bei älteren alfall wird die Knochendichte jährlich mit­
meist verlangsamter Zellteilung. Dadurch Patienten und (z. B. durch Tumor verur­ tels Densitometrie gemessen und bei stark
kommt es zu verlangsamtem Wachstum der sacht) Patienten mit kataboler Stoffwechsel­ erhöhtem Frakturrisiko die Steroidtherapie
mukokutanen Zellen, zu Heilungsstörungen lage zu einer Myopathie. Glukoneogenese umgestellt.
und entsprechenden Symptomen. und Insulinresistenz führen zu Blutzucker­ Körperliche Aktivität reduziert das Risiko
Dermatologisch kommt es zu dünnerer entgleisungen und es kann bis zur Indukti­ für Osteoporose und Myopathie und sollte
Haut und dadurch zu Purpura, cushingoi­ on eines Diabetes mellitus Typ 2 kommen. allen Patienten empfohlen werden.
dem Habitus, Alopezie, Akne, Hirsutismus, Neuropsychiatrisch kommt es wechselhaft Patienten, die bereits eine Vorgeschichte
Striae rubrae und Hypertrichose. Bei Pati­ zu Pseudotumor cerebri, Euphorie, Dys­ mit gastrointestinalen Ulzera haben, kön­
enten, die zusätzlich Cumarinderivate ein­ phorie, Psychosen und Depression. Ursäch­ nen von einem Protonenpumpenhemmer
nehmen, können sich massive Purpura   lich sind die bisher wenig charakterisierten profitieren.
bilden. Neurosteroidrezeptoren und die Verände­
An den Augen kann es zu posteriorer, sub­ rungen im limbischen System, v. a. des Hip­
kapsulärer Katarakt, erhöhtem Augenin­ pocampus mit mnestischen und kognitiven Calcineurininhibitoren
nendruck bis zum Glaukom und Exoph­ Beeinträchtigungen.
thalmus kommen. Steroide sollten Patienten Durch die Immunsuppression ist die Infekt­ Wirkmechanismen
mit bekannt erhöhtem Augeninnendruck anfälligkeit erhöht. Vor allem Candidain­ Die Calcineurininhibitoren wurden aus Pil­
nur unter strenger Kontrolle gegeben wer­ fektionen treten gehäuft auf. Bei Dosen un­ zen isoliert und blockieren die Transkripti­
den. ter 10 mg/d ist das Risiko nur 1,5-fach, bei on von verschiedenen Zytokinen, vor allem
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind Hy­ Dosen über 40 mg/d etwa achtfach erhöht. von IL-2 in T-Helferzellen. Ciclosporin
pertension, Störungen der Serumlipoprotei­ (CyA) ist ein zyklisches, lipophiles Peptid
ne, Arteriosklerose und sehr selten Ar­ mit elf Aminosäuren. Es wurde in den 80er-
rhythmien. Gastrointestinal kommt es ver­ Minimierung von Neben­wirkungen Jahren zugelassen und ermöglichte erstmals
mehrt zu Gastritis, Ulzera, Pankreatitis, Selten wird eine Pulstherapie mit hoch do­ eine ausreichende Immunsuppression zur
Steatohepatitis und selten Perforationen. sierter Gabe über 3–5 Tage angewendet. Um Organtransplantation. Tacrolimus (auch als
Dies ist besonders bei gleichzeitiger Gabe den biologischen Effekt zu verbessern, sollte „FK506“ bezeichnet) ist ein Makrolid-Anti­
von NSAID zu beachten. die Dosis trotz fehlender Nebennierenin­ biotikum und wurde in den 90ern zugelas­
Je nach Mineralokortikoidwirkung der Ste­ suffizienz über wenige Tage rasch ausge­ sen (▸ Tab. 41.2).
roide kommt es durch aldosteronähnliche schlichen und nicht einfach abgesetzt wer­ CyA bindet an die Cyclophiline, Tacrolimus
Wirkung zu Hypokaliämie und bei fast al­ den. Häufiger, vor allem bei RA, wird eine an die FK-Bindungsproteine (FKBP12), die
len Steroiden zu Wassereinlagerungen, die kontinuierliche Therapie gegeben. indirekt Calcineurin blockieren. Dadurch
zu Volumenverschiebungen führen. können Transkriptionsfaktoren nicht in den

Tab. 41.2:  Übersicht über die Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit einigen gängigen Immunsuppressiva. RCT: randomisierte, kontrollierte Studie;
OLT: Open-label trial oder nicht kontrollierte Studie; RS: retrospektive Studie/Analyse; HK: historische Kontrollen; CR: Case reports; Meta: Metaanalyse.

Ciclosporin Tacrolimus MMF AZA


Rheumatoide Effektiv wie Chloroquin (N=44, 1996, Teilremission vs. Plazebo (N=464, Einzelne CR positiv, größere Studie Mehrere ältere RCT, Anspre-
Arthritis RCT), 2003, RCT) fehlt chen ≈ 50 %, in Kombination
Progression ↓ vs. Plazebo (N=122, Teilremission vs. Plazebo (N=212, anzuwenden
1994 und N=361, 1996, RCT) 2004, RCT)
Psoriasis Besser als Etretinat; hocheffektiv Oral effektiv vs. Plazebo (N=50, 1996, Remission in 73 % (N=11, 2001, OLT) Gleich zu Steroid und MTX in
(1,25–5 mg/kg/d) vs. Plazebo RCT) Ineffektiv in schweren Formen, je- Psoriasis arthropathica
(N=597, 2001, Meta aus 3 RCTs) Topisch effektiv vs. Plazebo (mehrere doch Linderung in Psoriasis arthro- (N=18, RS, Meta)
Studien) pathica (N=11, 2000, OLT)
Behçet Ansprechen 95 % (N=22, 1994, OLT) Remission bei Augenbeteiligung in Ineffektiv (N=6/30, 2001, OLT) Effektiv bei Augenbeteiligung
Verstärkt möglicherweise ZNS-Mani- 63 % (N=8, 1994, OLT) (N=48, RCT, Meta)
festation (N=317, 1999, OLT) Mehrere positive CR Effektiv bei Ulzera und Arthri-
tis (N=73, RCT)
98 41  Therapie der Autoimmunerkrankungen

Tab. 41.2:  Übersicht über die Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit einigen gängigen Immunsuppressiva. RCT: randomisierte, kontrollierte Studie;
OLT: Open-label trial oder nicht kontrollierte Studie; RS: retrospektive Studie/Analyse; HK: historische Kontrollen; CR: Case reports; Meta: Metaanalyse. (Forts.)

Ciclosporin Tacrolimus MMF AZA


Polymyositis und Teilremission in 29 Patienten (Σ aus Mehrere positive CR Effektiv in resistenter Polymyositis Vor allem Kombination mit
Dermatomyositis 4 CR) Topisch effektiv bei Dermatomyositis (N=7, 2005, OLT) MTX (N=30, RCT, 1998)
(N=6, 2004, OLT)
SLE Gleich effektiv zu AZA bei LN (N=75, Topisch effektiv bei kutanem LE (eini- Remission in 83 % in LN (N=213, OLT) Erhaltungstherapie bei LN
2006, RCT) ge positive CR) Remission vs. Cyclophosphamid in gleich zu MMF (2 CRT)
Effektiv in Erhaltung, steroidsparend Remission in 89 % bei LN (N=9, 2005, LN (N=307, Meta) ≈ 80 % Anspre-
bei SLE (N=18, 2000, RCT) OLT) chen mit Steroid in LN (N=151, Meta)
Besser als Cyclophosphamid oder Minimal effektiv bei LN (N=6, 2007, Gutes Ansprechen von hämatologi-
AZA bei LN (N=22, 2006, RCT) OLT) schen, jedoch nicht von dermalen
Manifestationen (20 OLT, Meta, CR)
Systemische Fibrose ↓ (N=10, OLT) Remission in ≈ 50 % (N=8, 2000, RS) Einzelne CR positiv, wohl effektiv Nicht effektiv in Erhaltungs-
Sklerose Remission in ≈ 50 % (N=16, 2000, durch antifibrotische Aktivität, grö- therapie vs. Plazebo (N=45,
RS) ßere Studie fehlt RCT, 2006)
Nicht effektiv in Dauerthera-
pie vs. Cylophosphamid
(N=60, RCT, 2006)
Aplastische ≈ 80 % Remission mit ATG (ΣN=211, Ø Ineffektiv mit ATG/CyA vs. ATG/CyA Ø
Anämie 3 OLTs) allein (N=104, 2006, OLT)
Remission in 75 % mit ATG vs. 47 %
ATG allein (N=35, 1988, RCT)
Atopische Oral etwas weniger effektiv vs. topi- Topisch (0,1 %) effektiv in 82 % vs. Remission in 93 % (N=14, 2007, RS) Effektiv vs. Plazebo (N=37,
Dermatitis schem Tacrolimus (N=30, 2004, RCT) Plazebo in 8 % (N=215, 1997 RCT) Remission in 50 % (N=20, 2007, RCT, 2002)
Oral effektiver als PUVA (N=72, 2001, OLT) Effektiv in mehreren CR und
RCT) Meta (ΣN=128 aus 8 Studien,
Oral effektiv vs. Plazebo (ΣN=337, 2001)
10 RCTs)
Colitis ulcerosa Remission in 37 % (N=32, 2000, OLT) Remission in 19 % vs. 9 % bei Plazebo Kontraindiziert aufgrund der gastro- Erhöht Remissionsrate kaum
Remission in 82 % vs. Plazebo (N=63, 2006, RCT) intestinalen Nebenwirkungen (MMF- (CR)
(N=20,1994, RCT) Remission in 70 % (N=27, 2008, OLT) Kolitis) Rezidive ↓ mit Sulfalazin vs.
Ansprechen gleich, Remission aber Remission in 34 % (N=38, 2002, OLT) Plazebo, führt zu Steroids­
länger als bei Steroid (N=30, 2001, Remission in 50 % (N=6, 2007, OLT) paren (6 CRT)
RCT) Remission in 78 % (N=32, 2008, RS)
Pemphigus Remission ↓ vs. Steroid, weniger Ø Additive Wirkung zu Steroid (N=25, Remission ↓ vs. Steroid, we-
vulgaris effektiv als Cyclophosphamid 4 OLTs), möglicherweise effektiv als niger effektiv als Cyclophos-
(N=101, 2007, RCT) Monotherapie (N=3, OLT) phamid (N=101, 2007, RCT)
Nicht effektiver als Steroid (N=33,
2000, RCT)
Topisch bei Sicca- Effektiv vs. Plazebo (N=877, 2000, Ø Ø Ø
bzw. Sjögren-Syn- RCT)
drom
Steroidresistentes Langzeitremission in 40 % (N=36, Remission in 95 % bei Kindern (N=22, CR positiv, größere Studie fehlt Kein signifikanter Effekt vs.
nephrotisches 1994, OLT) 2008, OLT) Ansprechen 86 % (N=43, OLT) Steroid (N=20, CR, 1969)
Syndrom (Minimal- Remission in 73 % (N=11, 2001, OLT) Remission in 71 % (N=21, 2007, OLT) Ineffektiv bei 10 a Follow-up
change- und pri- Remission in 75 % vs. Steroid allein (N=50, RS, 2006)
märe fokale Glo- (N=51, 2001, RCT)
merulosklerose)
IgA-Nephropathie GFR ↓ vs. Plazebo (N=19, 1987, RCT) Wohl ineffektiv, da Rezidive nach Nie- Nicht effektiv vs. Plazebo (ΣN=66, In einigen Patienten effektiv
Nicht effektiv auf Immunkomplexe rentransplantation trotz Tacrolimus 2 RCTs) (N=74, RS, 2003)
(N=22, 1991, RCT) (mehrere CR) Minimale Proteinurie ↓ vs. Plazebo
(N=40, RCT)
Steroidresistentes Minimal steroidsparend in 50 % Ø Ø Einige kleine CR, vor allem zur
Asthma (N=106, 2001, Meta) Steroidersparnis, RCT fehlt
Morbus Crohn Verschlimmerung vs. Plazebo Fistellinderung in 43 % vs. 8 % bei Kontraindiziert aufgrund der gastro- Jahrzehntelange klinische
(N=305, 1994, RCT) Plazebo (N=48, 2003, RCT) intestinalen Nebenwirkungen (MMF- Praxis
Nicht effektiv vs. Plazebo (N=182, Remission in 42 % (N=12, 2007, OLT) Kolitis)
1995, RCT) Remission in 60 % (N=15, 2008, RS) Gleiche Remissionsrate. weniger
Remission in 90 % (N=10, 2005, RCT) effektiv Rezidivprophylaxe vs. AZA
Remission in 85 % (N=13, 2001, OLT) (N=45, RS)
Effektiv in Kombination mit AZA
(N=11, 1999, OLT)
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen 99

Tab. 41.2:  Übersicht über die Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit einigen gängigen Immunsuppressiva. RCT: randomisierte, kontrollierte Studie;
OLT: Open-label trial oder nicht kontrollierte Studie; RS: retrospektive Studie/Analyse; HK: historische Kontrollen; CR: Case reports; Meta: Metaanalyse. (Forts.)

Ciclosporin Tacrolimus MMF AZA


Chronische Auto­ Signifikant Transaminasen ↓ (N=19, Effektiv in steroidresistenten Fällen Etwa gleich effektiv wie Steroid, Effektiv in Kombination mit
immunhepatitis 2001, OLT) (N=11, RS, 2004) Remission in ≈ 84 % (N=19, RS) Steroid (einige CR)
Remission bei Kindern in 80 % Effektiv in chronischen Fällen (N=21, Effektiv (N=103, RS, 2001)
(N=32, 1999, OLT) OLT, 1995) Erhält Remission nach
Steroid­ausschleichen (N=72,
RS, 1995)
Uveitis Gleich effektiv wie Steroid, Remissi- Gleich effektiv wie Ciclosporin, je- Scheinbar hocheffektiv in Rezidiv ↓ Ø
on in 46 % (N=56, 1991, RCT) doch weniger NW (N=37, 2005, RCT) und Steroiddosis ↓ (N=106, RS)
Gleich effektiv wie Tacrolimus, je- Remission in ca. 60 % (N=16, OLT,
doch mehr NW (N=37, 2005, RCT) 1994)
Remission in 80 % (N=52, 1985, OLT)
Myasthenia gravis Teilremisson in > 90 % vs. Plazebo Ansprechen in ≈ 75 % (ΣN=131, Remission in 24/32 Patienten nach Steroidersetzend nach 3 a
(ΣN=59, 2007, Meta von 2 RCT) 5 OLTs) 1 a (OLT), in 8/12 Patienten nach (RCT N=44)
Effektiv vs. Plazebo (N=39, 1993, Ansprechen in ≈ 30 % (N=212, RS) 6 Monaten (OLT)
RCT) Verbessertes Ansprechen vs. Steroid Nicht effektiv nach 9 Monaten (RCT
(N=34, RCT) N=176)
Refraktäre ITP 83 % Remission (N=12, 2002, OLT) Ø 80 % Ansprechen (N=6, OLT) In einzelnen CR bei resisten-
Langzeitremission (N=4, 1996, OLT) ter ITP effektiv
Remission in 80 % (N=5, 1995, OLT)
Autoimmune hä- Langzeitremission in refraktären Ø 100 % Ansprechen (N=4, OLT) Ø
molytische Anämie Fällen (N=3, 1996, OLT)
ANCA-Vaskulitiden Gängige Praxis als Erhaltungsthera- Ø In Nephritis Ansprechen von 73 % Effektiv als hoch dosierte
pie, keine RCT (N=34, RS) Pulstherapie bei resistenten
In Vaskulitis Remission von 78 % mit Fällen (N=6, CR, 2004)
Steroid (N= 32, OLT) Wenig effektiv in Erhaltungs-
Rezidivprophylaxe gleich zu Steroid therapie (einige CR)
(N=11, OLT)
Takayasu-Krank- Ø Ø Remission in allen Behandelten Ø
heit (N=9, OLT)
Arteriitis tempora- Ineffektiv vs. Steroid allein Ø Ø
lis (N=22,1998, RCT)
Retroperitoneale Ø Ø Remission in 78 % mit Steroid (N=9, Ø
Fibrose OLT)

Zellkern gelangen und die Expression von stärkere Suppression der T-Zellen und eine Nebenwirkungen umfassen grippale Sym­
IL-2R und von Zytokinen wie IL-2, TNFα, etwas geringere Toxizität mit geringeren In­ ptome (≈ 20 %), Myalgie (≈ 20 %), Blut­
IL-3, IL-4, CD40L, GM-CSF und IFNγ wird fektionsraten als CyA auf. hochdruck (8–53 %), Ödeme (5–14 %),
gehemmt. Hirsutismus (21–45 %), Hypertrichose  
Da neu aktivierte T-Zellen stark von IL-2 (5–19 %), Hyperlipidämie (15 %), Nausea
abhängig sind, können sie anerg werden Pharmakologie und Neben­ (23 %), Diarrhö (2–13 %), Gingivahypertro­
oder durch Apoptose sterben. Weitere Me­ wirkungen phie (2–16 %), abdominale Beschwerden  
chanismen sind der Wegfall von GM-CSF, Die Nebenwirkungen sind stark dosisab­ (1–15 %) und erhöhte Infektionsfrequenz
das antiapoptotisch auf T-Zellen wirkt, und hängig, sodass Talspiegelbestimmungen er­ (3–40 %) mit Sepsis. Nephrotoxizität tritt in
von IL-4, das vor allem zur Th2-T-Antwort folgen müssen. Beide Substanzen werden ≈ 10–40 % der Fälle auf, Kreatininerhöhun­
benötigt wird. Dies führt zu einer verrin­ von Erythrozyten aufgenommen (Halb­ gen werden in über 50 % angegeben.
gerten humoralen Antwort, auch durch wertszeit CyA: 19 h, Tacrolimus: 9 h). Beide Neurologisch treten v. a. bei FK506 häufig
Wegfall von CD40L. Die Effektormechanis­ werden über Cytochrom P450 metabolisiert Tremor (7–55 %) und Kopfschmerzen  
men werden ebenfalls stark reduziert, da und Interaktionen mit anderen Pharmaka (2–25 %), selten starke neurologische Ne­
TNFα und IFNγ zum Abtöten von Zielzel­ führen zu enormen Spiegelentgleisungen. benwirkungen (Krampfneigung, Enzepha­
len in der zellvermittelten Zytolyse benötigt Der Spiegel wird u. a. erhöht bei Gabe vom lopathie) auf. Vor allem FK506 und seltener
werden. Es gibt noch eine Vielzahl weiterer Azolen, Makroliden, Allopurinol, MCP, CyA führen zur Entstehung eines Diabetes
immunsuppressiver Wirkungen, die aber Amiodaron sowie Steroiden und u. a. ge­ und beide führen zu Hypomagnesiämie
sehr komplex sind (Prolaktinhemmung, senkt durch Carbamazepin, Rifampicin, und Hyperkaliämie. CyA kann zu Osteopo­
Hemmung von AT-1 und NF-κB sowie von Octreotid und Phenytoin. CyA ist nicht   rose führen und hat außerdem mutagene
IL-6 und IL-15). liquorgängig, scheinbar auch nicht bei Eigenschaften; es ist davon auszugehen,
FK506 führt zu geringeren Rejektionsraten, Schrankenstörungen. FK506 ist dagegen gut dass das Tumorrisiko erhöht ist.
weist möglicherweise eine 10- bis 100-fach ZNS-gängig.
100 41  Therapie der Autoimmunerkrankungen

Purinantagonisten gesteigert werden, bis eine Dosis von bis zu tis eingesetzt. Es ist hochpotent mit gerin­
Korrekter wäre „Purinstoffwechseltoxine“. 4  mg/kg/d erreicht ist. Eine erste Wirkung gen Nebenwirkungen und daher eine Alter­
Da die Leuko­poese purinabhängig ist, füh­ ist meist nach einigen Wochen zu erwarten. native bei vorbehandelten Patienten. Der
ren diese Substanzen dosisabhängig zu Leu­ 10 % der Patienten entwickeln nach einigen Wirkmechanismus ist unklar, jedoch
kopenien und hemmen die T- und B-Zell- Wochen grippeähnliche Nebenwirkungen mit kommt es zur Inhibition der IL-2-Synthese
Proliferation. Dosisreduktion sollte bei Leu­ Fieber, Nausea und Erbrechen, die ein Abset­ und zur Hemmung der T-Zell-Proliferation.
kozyten >  4000/μl erfolgen, Absetzen ist zen erfordern. AZA ist teratogen und führt zu In einer kleinen Studie mit ANCA-Vaskuli­
bei >  3000/μl erforderlich. benigner MCV-Erhöhung. In seltenen Fällen tis konnte in 15 der 20 Patienten eine Re­
können NHL entstehen. Eine schwere Kom­ mission erreicht werden, bei refraktärer
plikation ist die Pankreatitis. Leberenzyme WG wurde in 42 von 44 Patienten eine Re­
Mykophenolat Mofetil (MMF) und Blutbild müssen häufig kontrolliert wer­ mission erreicht.
MMF hemmt die Inosinmonophosphatde­ den.
hydrogenase Typ II und scheinbar die Proli­
feration von Fibroblasten. Seit den frühen Leflunomid
90ern ist es für Organtransplantation zuge­ Sirolimus Leflunomid ist ein Inhibitor der Pyrimidin­
lassen und wird zunehmend zur Steroider­ Sirolimus (Rapamycin) ist ein Makrolidan­ nukleotidsynthese und blockiert so die
sparnis bei rheumatischen Erkrankungen tibiotikum, das aus S. hygroscopicus (von Lymphozytenproliferation, Antikörper- und
eingesetzt. Es fehlen größere randomisierte der Osterinsel: Rapa Nui) isoliert wurde. Zytokinsekretion (IL-2, IFNγ und TGFβ).
Studien. Einzige Ausnahme ist die LN mit Es bindet ähnlich wie Tacrolimus an FK- Vor allem aktivierte T-Zellen werden blo­
höheren Remissionsraten bei niedrigerer Bindungsproteine und inhibiert mTOR ckiert, die Sekretion von IL-6 bleibt im Ge­
Infektionsrate als Cyclophosphamid (beides (mammalian target of rapamycin). Dadurch gensatz zu MTX intakt. Es wird vor allem in
plus Steroid). Es wurde bei LN als gleich­ wird die Signalübertragung des IL-2- und Patienten mit RA eingesetzt. Die eingesetzte
wertig zu AZA in Erhaltungstherapie ge­ des IL-15-Rezeptors blockiert und T-Zellen Dosis ist meist 10–30 mg/d. Leflunomid hat
zeigt. In kleineren Studien konnte ein An­ werden in einen Proliferationsarrest über­ eine sehr lange Halbwertszeit von etwa 2
sprechen von hämatologischen Manifestati­ führt. Es blockiert so direkt die zelluläre Wochen. Eine erste Wirkung lässt sich nach
onen bei SLE gefunden werden. MMF ist Proliferation und nicht wie die Calcineurin­ 4–6 Wochen feststellen, meist wird die ma­
bei IgA-Nephropathie ineffektiv und kann inhibitoren primär die Zytokinsynthese. ximale Wirksamkeit erst nach 4–6 Monaten
zu Kolitis führen, sodass es bei entzündli­ Auch B-Zellen werden über wenig klare erreicht.
chen Darmerkrankungen nicht eingesetzt Mechanismen blockiert. Häufige Nebenwirkungen sind milde Zyto­
werden sollte (▸ Tab. 41.3). In Autoimmunerkrankungen wurde es nur penien und Leberwerterhöhungen. Es kann
Dosis ist 1–3 g/d in Autoimmunerkrankun­ in Fallstudien eingesetzt, ist aber ein hoch­ zu Durchfall und Übelkeit kommen.
gen, was zu nur leichten gastrointestinalen potentes Immunsuppressivum und wurde Es gibt viele randomisierte Studien, die Le­
Nebenwirkungen (leichte Nausea und Diar­ z. B. als effektiv bei refraktärem Lupus be­ flunomid mit Standardtherapien bei der RA
rhö in 30 %) und Infektionen (23 %, schwere funden. Es kann auch topisch bei Hauter­ vergleichen. MTX wurde in juveniler RA als
in 4 %) führt. MMF ist teratogen. krankungen eingesetzt werden. effektiver gefunden. Studien zur RA bei Er­
wachsenen zeigten Leflunomid als überle­
gen oder ebenbürtig zu MTX oder CyA, je­
Azathioprin (AZA) 15-Deoxyspergualin (DSG) doch mit geringeren NW. Eine Kombinati­
AZA wird bei RA und anderen Autoimmun­ DSG ist ein Derivat von Spergualin, das aus on von Leflunomid mit CyA oder MTX ist
erkankungen eingesetzt (▸ Tab. 41.2). B. laterosporus isoliert wurde. Initial als Zy­ besonders effektiv. Leflunomid ist weniger
Startdosis ist meist 50  mg/d im ersten Mo­ tostatikum entwickelt, wurde es aufgrund effektiv als Tacrolimus, da Tacrolimus eine
nat und sollte bei Ausbleiben von Neben­ seiner immunsuppressiven Wirkung bei Gelenkregeneration durch Proliferations­
wirkungen in 50-mg-Schritten jeden Monat Organabstoßungen und Glomerulonephri­ hemmung reduziert. Die Substanz lindert
bei Psoriasis sowohl Haut- als auch Gelenk­
manifestationen, ist scheinbar bei Morbus
Tab. 41.3:  Gängige Schemata der Cyclophosphamid-Gabe. Je weiter unten in der Tabelle, desto wirksamer, Crohn und milden Lupusfällen wirksam.
aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden sind die Schemata.
Leflunomid ist wohl in WG effektiver als
Standardschema als Pulstherapie, Wie- Intra­ 750–1.000 mg/m2 MTX.
derholung alle 4 Wochen über 6–12 venös
Monate (NIH-Schema)

Orale Alternative, Wiederholung alle 4 Wochen Oral 400–1.000  mg/m2 über 4–5 Tage
Zytostatika
Pulsschema mit gleicher Effektivität als mo- Intravenös 500  mg wöchentlich
natliche Gabe, aber weniger Nebenwirkungen
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid ist eines der häufigsten
EUVAS-Schema (Kompromiss zwischen tägli- Intravenös 15–20  mg/kg alle 2–3 Wochen, 10 Zyklen
Zytostatika, die bei Autoimmunerkrankun­
cher und monatlicher Gabe)
gen eingesetzt werden. Es ist ein Alkylans
Orale Dauertherapie (meist zusammen mit Oral 50–100  mg/m2/d oder 1–3  mg/kg/d
und wird durch hepatische Mikrosomen in
Steroid, sog. Fauci-Schema)
mehrere aktive Formen überführt. Die
Knochenmarkstransplantation (maximal tole- Intravenös 1,8  g/m2/d über 4 Tage (Gesamtdosis: 7,2  g/m2) Halbwertszeit ist 6 h, die Substanz wird re­
rierbare Dosis)
nal eliminiert; bei schwerer Niereninsuffizi­
Therapien und therapieassoziierte Erkrankungen 101

enz ist eine Dosisanpassung nötig. Cyclo­ Gabe). Es sollten lebenslang mindestens Die Pharmakokinetik ist triphasisch mit
phosphamid wird oral gut absorbiert und halbjährlich eine Urinzytologie und bei minimaler hepatischer Metabolisierung;
selbst bei hohen Dosen gut vertragen. Auffälligkeiten eine Zystoskopie erfolgen. nach i. v. Gabe wird der größte Teil in 8–12 h
Das mittlere Überleben bei WG lag unbe­ Mikrohämaturie ist ein Warnzeichen. Vor über die Niere ausgeschieden. Die Liquor­
handelt bei 5 Monaten, über 90 % der Pati­ allem myelodysplastische Syndrome, häma­ konzentration beträgt nur 3 % der Plasma­
enten starben in den ersten 2 Jahren. Nach tologische Malignome und Hautkrebs tre­ konzentration.
Einführung der oralen Therapie mit Pred­ ten häufiger auf. MTX ist vor allem bei RA und bei Psoriasis
nisolon 1  mg/kg/d und Cyclophosphamid Eine Dauertherapie führt in fast allen Fällen gut wirksam. Auch bei Morbus Crohn und
2  mg/kg/d (sog. Fauci-Schema) liegt die zu temporärer Infertilität; bei Gesamtdosen Dermatomyositis wird es eingesetzt. In Pso­
Fünfjahresüberlebensrate nun bei ≈ 80 %. > 50 g kommt es zu Sterilität. GnRH-Analo­ riasis wird MTX meist als 2,5  mg/d über 5
Bei der monatlichen Pulstherapie kommt es ga können dies verhindern. Mangel an Ös­ Tage oral mit zweitägiger Pause oder einmal
zu niedrigeren Gesamtdosen (ca. 20  g/a vs. trogen kann zu menopausalen Symptomen wöchentlich 10–25  mg i. v. gegeben. Bei RA
40  g/a bei oraler Therapie) und so wohl zu führen. Aufgrund der hohen Teratogenität wird es meist in geringerer Dosis (7,5–15 
einem niedrigeren Krebsrisiko (▸ Tab. ist eine Kontrazeption bis mindestens 4 mg/Woche) verordnet. MTX wird zusam­
41.2). Monate nach Ende der Therapie indiziert. men mit Steroiden auch bei vielen Vaskuli­
Meist wird empfohlen, die Therapie noch Bei hohen Dosen kommt es häufig tempo­ tiden (v. a. WG) eingesetzt und erreicht Re­
1 Jahr nach Remission fortzuführen. Die rär zu Haarausfall. Selten kommt es zu pul­ missionsraten von 50–70 %. Es ist weniger
Rückfallrate ist bei schweren Autoimmun­ monaler Fibrose, Kardiomyopathie oder effektiv als Cyclophosphamid, vor allem bei
erkrankungen recht hoch (≈ 50 % nach zentralem Diabetes insipidus (SIADH). Nierenbeteiligung, wird jedoch besser ver­
6 Monaten Pulstherapie), sodass höhere int­ Schwere akute oder chronische ZNS-Mani­ tragen. Das Risiko von Rezidiven ist erhöht,
ravenöse Dosen oder ein Umstellen auf täg­ festationen sind auch bei hohen Dosen sodass längere Therapien erforderlich sind.
liche orale Gabe notwendig werden. Eine nicht bekannt. NW sind vor allem Leukopenie, milde Le­
Kombination der oralen Gabe mit AZA und berfunktionsstörungen und eine Pneumo­
Steroid ist meist noch wirksamer. Eine nitis, die durchaus lebensbedrohend sein
Kombination mit TNFα-Antikörpern oder Methotrexat (MTX) kann. Der Leukozytennadir wird 5–10 Tage
selten mit MTX kann in schweren Fällen MTX ist ein Folsäureantagonist. Es blo­ nach Gabe erreicht. In hohen Dosen kommt
sinnvoll sein. ckiert die Produktion des Methylgruppen­ es zu Mukositis bis zu Kolitis und Enteritis,
donors Tetrahydrofolat (FH4) durch Inhibi­ selten zu Leberfibrose. Bei Einnahme von
Nebenwirkungen tion der DH-Reduktase. Es kommt zur Stö­ MTX kann es auch in niedrigen Dosierun­
Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten rung der Purin- und Thymidinsynthese. gen über mehrere Tage zu schwerster KM-
NW, vor allem bei i. v. Gabe, und treten Dies hemmt die DNA- und RNA-Synthese Toxizität mit Agranulozytose kommen.
nach etwa 12 h auf. Antiemetika (Serotonin­ und damit die Zellteilung. Durch die Gabe Aufpassen muss man auch bei größeren Er­
antagonisten und Dexamethason) sind je­ von Folinsäure kann die MTX-Wirkung an­ güssen bzw. Aszites, da eine langsame Dif­
doch sehr effektiv. tagonisiert werden. So kann MTX in hohen fusion aus dem Erguss zu Toxizität führen
Die Hämatotoxizität ist meist die dosislimi­ Dosen appliziert werden, bei denen die kann.
tierende Komponente. Der Leukozyten-Na­ Wirkung nach 24–36 h antagonisiert wird.
dir wird 8–12 Tage nach Infusion oder Start
der oralen Therapie erreicht. Man sollte die
Leukoyten über 2000/μl bzw. nach einigen
Autoren über 4000/μl halten und die Dosis ▸ Steroide werden häufig bei Autoimmunerkrankungen angewendet, führen aber zu
entsprechend reduzieren. Um höhere Do­ einer Vielzahl von Nebenwirkungen, die teilweise minimiert werden können.
sen einsetzen zu können, kann eine Gabe ▸ Vor allem Osteoporose sollte überwacht und durch Gabe von Vitamin D, Kalzium
von G-CSF oder Stammzelltransplantation und möglicherweise Bisphosphonaten minimiert werden.
genutzt werden. Die Infektionsrate ist je ▸ Aufgrund der NNR-Atrophie dürfen Steroide nach längerer Einnahme nicht einfach
nach Leukopenie erhöht und liegt bei zu­ abgesetzt werden.
sätzlicher Therapie mit Steroid bei ≈ 20 %.
▸ Neben monoklonalen Antikörpern, Steroiden und DMARD werden v. a. Zytostatika
Eine Cotrim-Prophylaxe sollte bei Kombi­
und Calcineurininhibitoren zur Therapie der Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
nation mit täglichem, hoch dosiertem Ste­
roid erfolgen. Die Thrombozytopenie ist ▸ Weitere genutzte Substanzen sind u. a. die Purinantagonisten (MMF und AZA),
meist milder als bei anderen zytostatischen welche die Zellteilung inhibieren.
Therapien. ▸ Purinantagonisten führen eher zu nicht immunologischen Nebenwirkungen bei ge-
Vor allem i. v. Therapie führt zu Blasenstö­ ringerer Infektionsrate als die Calcineurininhibitoren, da Calcineurininhibitoren
rungen. Ursache ist der Metabolit Acrolein; stärker immunsuppressiv wirken.
in Pulstherapie von über 1 g (bzw. 1 g/m2)
▸ Die häufigsten eingesetzten Zytostatika sind Cyclophosphamid und MTX. Haupt-
kommt es in etwa 10 % zu einer hämorrha­
nebenwirkungen des Cyclophosphamids sind die Hämatotoxizität, hämorrhagi-
gischen Zystitis. Dies ist eine schwere Kom­
plikation; zur Prophylaxe sollte Mesna gege­ sche Zystitis (prophylaktische Gabe von Mesna) und eine erhöhte Rate an Blasen-
ben werden. Das Risiko, an Malignomen, krebs. MTX kann zu schweren Leukopenien und zu einer Pneumonitis führen.
v. a. an Blasenkrebs, zu erkranken, ist erhöht
(≈ 16 % mit Blasenkrebs 15 Jahre nach erster ZUS A MME NFA SSUNG
         
Fallbeispiele

42 Fall 1: Neutropenes Fieber  104


43 Fall 2: Fingergelenksteife  106
44 Fall 3: Generalisierte
Lymphadenopathie  108
45 Fall 4: Fieber und
Gelenkschmer­zen  110

Anhang

46 Weitere Informationen  112


47 Quellenverzeichnis  115
48 Registerverzeichnis  117
104 4
 2  Fall 1: Neutropenes Fieber

lichkeit, G-CSF, einen Wachstumsfaktor der neutrophilen Granulo-


FALLBESCHREIBUNG
zyten, zu geben. Dadurch wird die Neutropeniedauer verkürzt und
Ein Patient stellt sich bei Ihnen am Freitagabend in der Notaufnah- es kommt zu weniger Infektionen. Den Faktor gibt es als Präparat
me eines größeren Krankenhauses mit Fieber bis 39 °C vor.
Ein Arztbrief ist nicht verfügbar, der behandelnde Arzt wird nicht
zur täglichen s. c. Injektion oder als Depotpräparat.
vor Montag erreichbar sein. Anamnestisch gibt der Patient Folgen-
des an: Bei ihm wurde vor etwa 5 Monaten eine größere Bauchope- FALLBESCHREIBUNG
ration nach der Diagnose von Krebs durchgeführt. Bei einer Kont-
Stellen Sie sich nun vor, dass der Patient aus der ersten Fallbe-
rolluntersuchung vor etwa 2 Wochen zeigte sich ein Rezidiv des Tu-
schreibung trotz der intravenösen Therapie nach 48 h noch Fieber
mors, sodass eine intravenöse Chemotherapie verabreicht wurde,
hat, die Leukozyten sind nicht angestiegen.
an deren Name sich der Patient nicht erinnern kann. Ebenfalls er-
folgte vor etwa 2 Wochen die Anlage eines venösen Portsystems.
Die körperliche Untersuchung zeigt neben einer reizlosen Laparoto-
mienarbe keine Auffälligkeiten. Der Patient hat nun Fieber bis 39 °C. Welcher Therapiewechsel ist nun sinnvoll?
Ein Wechsel auf ein Carbapenem, z. B. Imipenem mit Cilstatin oder
Meropenem, ist indiziert (▸ Tab. 42.1).
Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht? Welche weitere Diagnostik ist zu empfehlen?
Beginnende bakterielle Pneumonie, Harnwegsinfekt, Porttaschen- Wiederholung des Röntgenthorax, Rachenabstrich zur Candida-
infekt, viraler Infekt. Diagnostik, Stuhl- (bei schwerem Durchfall) und erneute Urinpro-
Was ordnen Sie zuerst als Diagnostik an? ben zur mikrobiologischen Diagnostik. Eventuell erneute Blutkul-
Blutbild, Laborchemie, Gerinnungsanalyse, Blutkulturen (zwei Fla- turen.
schen periphere und am besten zusätzlich zwei Flaschen aus dem Welche Erreger werden durch Piperacillin mit Tazobactam nicht
Portsystem), Röntgenthorax, Urinkultur. erfasst?
Wie beginnen Sie die Behandlung? Was ordnen Sie sonst an? ▸ Tabelle 42.1
Die stationäre Aufnahme ist erforderlich. Eine empirische Therapie ▸ E SBL-resistente Stämme, hier würde ein Carbapenem die beste
mit einem i. v. Breitband-β-Laktam (z. B. Piperacillin oder Amoxicil- Wirksamkeit zeigen.
lin mit β-Laktamase-Inhibitor) wird begonnen (▸ Tab. 42.1). Das ▸ M
 ethicillinresistente Staphylokokken (MRSA), hier wären Van-
Portsystem kann benutzt werden, solange keine Anzeichen einer lo- comycin, Teicoplanin, Linezolid oder Tigecyclin (nur noch ein-
kalen Infektion vorhanden sind. Bei Bedarf können Novalgintropfen geschränkt zugelassen) wirksam.
gegen Schmerzen und Fieber verabreicht werden. Als Thrombose- ▸ A
 naerobe Erreger (Clostridien), hier wäre Metronidazol wirk-
prophylaxe verordnen Sie ein niedrigmolekulares Heparinderivat. sam.
Alle onkologischen Patienten sollten bei stationären Aufenthalten ▸ M
 ykobakterien (treten bei lang andauernden T-Zell-Defekten auf).
täglich ein niedrigmolekulares Heparinderivat erhalten, da das ▸ virale, fungale oder parasitäre Infektionen
Thromboserisiko bei ihnen besonders erhöht ist. Novalgintropfen
sollten möglichst nur bei Bedarf gegeben werden, da sie stark fie- FALLBESCHREIBUNG
bersenkend wirken und so fälschlich ein Ansprechen auf die Anti-
Ein drittes Szenario: Der Patient der ersten Fallbeschreibung fie-
biose suggerieren können. Ähnliches gilt für Steroide und NSAIDs. bert weiter, auch am 4. Tag nach stationärer Aufnahme und unter
Das Blutbild zeigt 600 Leukozyten/μl, der Hb-Wert ist 9,5 g/dl, die Therapie mit einem Carbapenem. Die Leukozyten sind weiter stark
Thrombozyten sind deutlich erniedrigt. Der Rö-Thorax und die erniedrigt.
Blut- und Urinkulturen sind unauffällig. Nach 24 h entfiebert der
Patient.
Was ist nun das Vorgehen und die wahrscheinlichste Diagnose? Welche Erreger kommen nun infrage?
Die wahrscheinlichste Diagnose ist Fieber durch eine bakterielle Grampositive Kokken, selten Mykobakterien, Fungi (Candida oder
Infektion ohne erkennbaren Fokus (FUO). Die empirische Thera- Aspergillen)
pie wirkt und wird fortgesetzt. Solange der Patient unter 1.000 Leu- Welche weitere Infektquellen bzw. Lokalinfektionen kommen
kozyten/μl oder unter 500 neutrophile Granuloyzten/μl hat, ist eine infrage?
Umkehrisolation gängig, d. h. Mundschutz, Händedesinfektion. In seltenen Fällen kann das intravenöse Portsystem infiziert sein.
Welche Voraussetzungen sind für die Entlassung erforderlich? Zur Diagnostik können Blutkulturen aus dem Port oder Abstriche
Die Antibiotikatherapie sollte insgesamt zehn Tage lang (bei febri- aus der Porttasche erfolgen. V. a. bei vorgeschädigten Herzklappen
len Neutropenien mindestens noch fünf Tage oder bei höheren kann eine Endokarditis vorliegen, bei Verdacht (kutane Knötchen,
Leukozytenwerten drei Tage lang nach Entfieberung) fortgesetzt neues Herzgeräusch) sollte eine transösophageale Echokardiografie
werden, der Patient kann aber mit einem passenden oralen Antibio- erfolgen.
tikum entlassen werden. Natürlich muss er fieberfrei bleiben und Was wäre die nächste Eskalation der Antibiotikatherapie?
soll sich bei erneutem Fieberanstieg umgehend wieder vorstellen. Vancomycin, in diesem Fall aufgrund der kürzlichen Portimplanta-
Was könnte beim nächsten Chemotherapiezyklus besser gemacht tion. Bei allen Fremdkörpern besteht Infektionsgefahr mit Staphy-
werden? lokokken, die meist erst auf Vancomycin ansprechen (▸ Tab. 42.1).
Falls die Infektion schwer verläuft oder noch nicht ausgeheilt ist, Oft muss aber der Fremdkörper entfernt werden. Bei weiterem Fie-
kann man den nächsten Zyklus später beginnen oder die Dosis re- ber sollte man über eine mögliche Pilzinfektion oder eine Infektion
duzieren. Bei intensiveren Chemotherapien gibt es auch die Mög- mit Anaerobiern bzw. virale Infektionen nachdenken.
Tab. 42.1  Wirkspektren der gängigen Antibiotika, die bei neutropenem Fieber verwendet werden. S: meist sensibel, I: meist intermediär, R: meist resistent, S*: hat häufig Resistenzen.

Grampositive Erreger Gramnegative Erreger Anaerobier


Sta­ MRSA Sta­ Entero­ VRE Strep­ Strep­ Strepto­ Lis­ Esche­ ESBL Pseu­ Haemo- Neis­ Ente­ Pro­ Steno- Kleb­ Clost­ Clost­ Pepto­
phylo­ phylo­ coccus tococ­ tococ­ kokken teri­ richia domo­ philus seria ro- teus tropho­ siella ridium ridium strep­
coccus coccus faeca­ cus cus der en coli nas influen­ spp. bac­ spp. monas spp. diffici­ perf­ tococ­
aureus epi­ lis pyo­ pneu­ Viridans­ aerugi­ zae ter malto­ le rin­ cus
dermi­ genes moni­ gruppe nosa spp. philia gens spp.
dis ae
Ciproflo­ S R S* I R I R S S S S I S S S S R S R S I
xacin

Moxi­ S R S* I S S S S S S S I S S S S I S R S S
floxacin

Ampicillin S R S* S S S S S S I R R S S I I R I R I I

Amoxicil­ S R S* S S S S S S S R R S S S S R S R I S
lin/Cla­
vulansäure
Piperacil­ S R S* S S S S S S S R S S S S S R S I S S
lin/Com­
bactan
Cefuroxim S R S* R R S S S R I R R S I I-S S R I R R R

Ceftriaxon S R S* R R S S S R S R R S S I-S S R S R I I

Ceftazidim S R S* R R S S S R S R S S S S S R S R I I

Merope­ S R S* I I S S S S S S S S S S S R S I S S
nem

Imipenem S R S* S S S S S S S S S S S S S R S R S S

Ertapenem S R S* R R S S S S S S R S S S S R S R S S

Tigecyclin S S S* S S S S S S S S R S I S I R S I S S

Tei­ S S S* S S S S S S R R R R R R R R R S S S
coplanin

Vancomy­ S S S* S R S S S S R R R R R R R R R S S S
cin
Linezolid S S S* S S S S S S R R R R R R R R R S S S

Daptomy­ S S S* S S S S S S R R R R R R R R R S S S
cin

105
106 43  FALL 2: FINGERGELENKSTEIFE

Welche gezielten Fragen können die Aggressivität der Erkrankung


FALLBESCHREIBUNG
objektivieren?
Eine 42-jährige Frau stellt sich bei Ihnen mit Gelenkbeschwerden
Ein guter Parameter ist die Dauer der Morgensteifigkeit. Eine Mor-
der Fingergelenke vor. Eigentlich seien alle Gelenke geschwollen,
würden wechselhaft schmerzen. Vor allem morgens könne sie die gensteifigkeit von mehr als 1 h ist fast pathognomonisch für RA, in
Finger kaum bewegen. Die Patientin leidet außerdem an einer bis- schweren Fällen kann sie 2 h oder länger dauern.
her nicht abgeklärten leichten Sehstörung. Ein Krankheitsaktivitätsscore, der DAS-28, eignet sich gut zur Be-
Die körperliche Untersuchung ergibt ein leichtes Brummen und urteilung der Schwere der RA und zur Verlaufsbeurteilung. In den
Giemen bei Exspiration, ein vorher nicht bekanntes leises Systoli- DAS-28 gehen die Anzahl der druckempfindlichen Gelenke, die
kum etwa 2/6 mit p. m. über Erb sowie eine Schwellung aller Fin- Anzahl der geschwollenen Gelenke, die BSG und ein Patientenur-
gergelenke. Die Fingerendgelenke (distale Interphalangealgelenke,
teil zur Krankheitsaktivität ein.
DIP) sind leicht bewegungseingeschränkt, es finden sich derbe,
symmetrische Knoten über den Gelenkräumen. Palpation des Ge- Wie beginnen Sie die Behandlung? Was ordnen Sie sonst an?
lenkspalts ist hier nicht schmerzhaft. Die Fingergrundgelenke (pro- Eine Therapie der RA sollte frühzeitig und aggressiv durchgeführt
ximale Interphalangealgelenke, PIP) sowie die Fingermittelgelenke
werden, um Gelenkschäden zu vermeiden. Frühzeitige Kombinati-
(Metakarpophalangealgelenke, MCP) sind schmerzhaft bei Palpati-
on und etwas geschwollen und gerötet. onstherapie mit DMARD und monoklonalen Antikörpern sollte
erfolgen. Initial können z. B. MTX, Leflunomid oder Sulfasalazin
angewendet werden. Unterstützend kann niedrig dosiert ein Steroid
Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht?
verabreicht werden.
RA, akute virale Arthritis, Sarkoidose, Arthritis bei Kollagenose, Eine symptomatische Behandlung kann mit NSAID erfolgen. Bei
Fibromyalgie, Gichtarthritis, Psoriasis arthropathica, weitere infek- geringen Schmerzen kann Ibuprofen oder ein COX-2-Hemmer ge-
tiöse Arthritiden und Arthrose. geben werden. Bei stärkeren Schmerzen und Entzündung sollte
Schwer zu unterscheiden von RA können virale Arthritis (Röteln, Diclofenac oder Indometacin gegeben werden. Die NSAID können
Parvoviren, HIV, Enteroviren, Hepatitiden B und C) und Arthritis aber den Krankheitsverlauf nicht beeinflussen und sollten aufgrund
oder Kollagenosen sein. Die weiteren Differenzialdiagnosen haben der Nebenwirkungen nur übergangsweise gegeben werden, bis die
oft andere klinische Befallsmuster: RA in Remission gebracht wurde. Wichtig ist es, auch schon hier an
Psoriasis arthropathica betrifft meist die großen Gelenke oder alle eine Ulkusprophylaxe bei längerer NSAID-Therapie zu denken.
Gelenke einzelner Finger (Strahlarthritis, Daktylitis), Gicht befällt Nach 6 Monaten hat sich der Zustand nicht gebessert, der DAS-28-
eher die Zehen und die distalen großen Gelenke, Fibromyalgie geht Score ist schlechter ausgefallen. Subjektiv klagt die Patientin über
eher mit diffusen Schmerzen als mit Steifigkeit einher und hat kei- längere Morgensteifigkeit.
ne Schwellung/Rötung. Infektiöse Arthritis betrifft meist nur ein Was sind die weiteren Therapiemöglichkeiten?
Gelenk mit deutlichen Entzündungszeichen. Symptomatisch können Physiotherapie und ein stärkeres NSAID
Arthrose betrifft fast nur die DIP und MCP. Bei symmetrischem gegeben werden. Bei Patienten mit Magenulzera in der Vorge-
Befall der PIP und MCP handelt es sich am ehesten um eine RA. schichte sollte ein Protonenpumpenhemmer gegeben werden. Die
Welche weiteren Untersuchungen können zur Diagnosestellung
Nierenwerte sollten streng kontrolliert werden.
­helfen? Die Behandlung der RA erfolgt nun am einfachsten mit einem an-
Serologie auf Rheumafaktor und Antikörper gegen zyklische, cit- deren DMARD in höherer Dosierung (z. B. Wechsel von Lefluno-
rullinierte Peptide (Anti-CCP). Röntgenaufnahme der Hände. mid auf MTX). Zusätzlich ist wohl eine längerfristige Steroidbe-
Vor allem Anti-CCP ist ein frühzeitiger, hochspezifischer und handlung nötig. Hier sollte eine Knochendichtemessung erfolgen
hochsensitiver Test für RA. In der Röntgenaufnahme beginnt die und bei niedriger Dichte ein Bisphosphonat gegeben werden. Im-
RA oft am Styloideus ulnaris. Ödem der Karpalknochen und mer sollte das Steroid jedoch mit Kalzium und Vitamin D kombi-
gelenk­nahe Entkalkung sind radiologische Frühzeichen. niert werden.
Klinisch hilfreich sind die ACR-Kriterien der RA: Bei Versagen eines zweiten DMARD oder bei starker Aktivität der
▸ Morgensteifigkeit (meist über 1 h) RA sollte die Therapie mit einem TNF-Antikörper begonnen wer-
▸ A rthritis mindestens dreier Gelenke (simultan auftretend durch den. Initial wird meist Eternacept angewendet. Bei Versagen oder
Schwellung oder Erguss) Nebenwirkungen kann auf Infliximab, dann auch auf Adalimumab
▸ A rthritis mindestens eines Gelenks der Hand (Handgelenk, gewechselt werden.
MCP oder PIP) Was ist bei der Anwendung von monoklonalen TNF-Antikörpern zu
▸ symmetrische Arthritis beachten?
▸ subkutane Rheumaknoten Wichtig ist der Ausschluss einer Tbc vor Therapiebeginn. Dies soll-
▸ Rheumafaktornachweis im Serum te mit Röntgenthorax und Mendel-Mantoux-Probe erfolgen.
▸ r adiologische Veränderungen der Gelenke (Erosionen oder De-
ossifikationen nahe bei den betroffenen Gelenken; Osteoarthritis
allein reicht nicht aus!). FALLBESCHREIBUNG
Am nächsten Tag berichtet Ihnen eine weitere Patientin (39 Jahre)
Mindestens vier der sieben Kriterien müssen zur Diagnose der RA von zunehmender Muskelschwäche und Bauchschmerzen trotz jah-
vorhanden sein, die ersten vier sollten für mindestens 6 Wochen relanger Therapie mit DMARD, TNF-Antikörpern und NSAID. Außer-
bestehen. dem leidet sie unter ähnlichen Symptomen wie die Patientin vom
Vortag. Die Diagnosestellung der RA liegt etwa 10 Jahre zurück, die
107

kuläre Aktivität abnimmt. Als Differenzialdiagnosen sind SLE,


Arthritis ist nun aber seit einigen Monaten weniger aktiv. In den
Jahren zuvor hat die Patientin erhebliche Gelenkdestruktionen er- PAN, ANCA + Vaskulitis, Kryoglobulinämie, eine Vaskulitis eines
litten und es sind zunehmend Rheumaknötchen aufgetreten. Overlap-Syndroms (Sharp-Syndrom) oder die Thrombangiitis obli-
Bei der Untersuchung zeigt sich eine weit fortgeschrittene, jedoch terans möglich. Es kann sich jedoch auch um eine reine Infektion
artikulär aktuell inaktive RA (keine Schwellung, wenig Schmerz). z. B. bei vorbestehender diabetischer Mikroangiopathie oder pAVK
Extraartikulär fallen deutliche Rheumaknoten vor allem an den El- handeln. Selten können Thrombosen zu solchen Beinulzera führen,
lebogen auf. An den Knöcheln finden sich tiefe Ulzerationen, die jedoch ohne die systemischen Symptome.
erst vor einigen Wochen neu entstanden sind. An den Finger fallen
Läsionen im Nagelbett auf, die auf kleine Ischämien schließen las- Welche weitere Diagnostik ist zu empfehlen?
sen. Ein zunehmender Gewichtsverlust in den letzten Monaten so- Hohe RF-Titer, die unspezifischen ANA und extraartikuläre Mani-
wie subfebrile Temperaturen werden berichtet. festationen (Rheumaknoten) sind suggestiv für eine RV. Die Dia­
Im Labor zeigt sich ein Anstieg des Rheumafaktors, das CRP ist nur gnose erfordert eine Biopsie, es kann z. B. die Haut in der Nähe der
leicht erhöht. Niedrigtitrige ANA mit unspezifischem Muster fallen
nun erstmals auf. Aufgrund dieses Befunds wurden Komplement-
Ulzera biopsiert werden.
spiegel bestimmt, die deutlich erniedrigt sind. Wie sollte die Therapie nun geändert werden?
Eine RV erfordert oft eine aggressive Therapie. Ohne eine solche
kommt es zu einer Verschlimmerung mit Superinfektionen. Meist
Was sind mögliche Differenzialdiagnosen? ist eine Therapie mit Zytostatika, vor allem Cyclophosphamid,  
Es handelt sich wohl um eine rheumatoide Vaskulitis (RV), die in erforderlich.
Spätstadien der RA auftreten kann (bei juvenilen Formen erstaun-
lich frühzeitig), manchmal bei „ausgebrannter RA“, wenn die arti-
108 44  FALL 3: GENERALISIERTE LYMPHADENOPATHIE

FALLBESCHREIBUNG Infektionser­ Differenzial­ Merkmale


Ein 35-jähriger Angestellter stellt sich in Ihrer Facharztpraxis für In- krankungen diagnose
nere Medizin mit einer Schwellung am Hals vor. Diese sei ihm beim CMV Eher zervikale Lymphadenopathie, mild,
Rasieren aufgefallen. Auf Nachfragen gibt der Patient an, in den ­selten mit Hepatitis
letzten Monaten ungewollt etwas an Gewicht verloren zu haben,
HIV Generalisierte Lymphadenopathie, 2 Wochen
genauere Angaben kann er nicht machen. Unter Fieber oder Nacht-
nach Infektion, mukokutane Ulzera, grip-
schweiß leide er nicht. Der Patient nimmt keine Medikamente ein
peartig, Exanthem
und hat keinerlei Vorerkrankungen. Er leide lediglich ab und zu an
schwach produktivem Husten. Mumps Parotisschwellung, Orchitis
Die körperliche Untersuchung zeigt neben der einseitigen supra- Masern Selten mit Lymphadenopathie, Fieber, Kop-
klavikulären Lymphadenopathie noch eine beidseitige axilläre lik-Flecken an der Wangenschleimhaut, ma-
Lymphknotenschwellung. Die Lymphknoten sind schmerzlos, derb kulopapulöses Exanthem, Husten
und schwer verschieblich. Der größte Lymphknoten hat etwa
Röteln Typisch sind nuchale und postaurikuläre
2–3 cm Durchmesser. Eine Tuberkulose wurde ausgeschlossen.
Lymphadenopathie, Exanthem
Hepatitis B Sehr selten mit Lymphadenopathie, Übel-
keit, Erbrechen, Ikterus
Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht?
Viele Differenzialdiagnosen kommen in Betracht (▸ Tab. 44.1). Als Denguefieber Selten, makulopapuläres Exanthem, selten
hämorrhagisch
Ursachen der peripheren Lymphadenopathie kommen Infektions-
erkrankungen, Malignome, lymphoproliferative Erkrankungen und HHV6 Bilaterale, weiche zervikale Lymphadenopa-
Medikamentenreaktionen infrage (▸ Kap. 4): Schmerzlose supra- thie über Wochen

oder infraklavikuläre Lymphknoten sind sehr suggestiv für eine Adenoviren V. a. bei Kindern, Tonsillitis eher zervikale
maligne Erkrankung. Lymphadenopathie
Mykobakteri­ Tuberkulose und Eher posterior zervikale, schmerzlose
elle Infektio­ atypische Myko- Lymphadenopathie (Skrofeln), fluktuierend,
Tab. 44.1  Differenzialdiagnosen der Lymphadenopathie. nen bakterien über wenige Wochen bis Monate entwickelnd

Infektionser­ Differenzial­ Merkmale Pilzinfektio­ Kryptokokkose Treten oft nur bei Immunsupprimierten sym-
krankungen diagnose nen Histoplasmose ptomatisch auf
Kokzidioidomy-
Bakterielle Streptokokken, Fluktuierend, über wenige Tage entwickelnd kose
Infektionen Staphylokokken
(lokal) Protozoen Toxoplasmose Eher zervikale Lymphadenopathie, oft asym-
Hautinfektionen Regionale Lymphadenopathie ptomatisch
Katzenkratz- Fluktuierend, über wenige Wochen bis Mona- Leishmaniose Lokal bei Orientbeule oder generalisiert bei
krankheit te entwickelnd, eher axillär, Fieber in ≈ 30 % Kala-Azar
d. Fälle
Spirochäten Borreliose Selten mit Lymphadenopathie, oft mit Arthri-
Diphtherie Zervikale Lymphadenopathie, zunehmend tis, radikulären Symptomen (Brennen am
Fieber, Schluckbeschwerden, bellender Rücken) und Hirnnervenparesen
­Husten
Syphilis (sekun- Exanthem, oft auch epitrochleäre Lymph-
Ulcus molle Schmerzhafte inguinale Lymphadenopathie där) adenopathie
mit schmerzhaften Ulzera an den Genitalien
Leptospiren v. a. bei Schwimmern
Tularämie Eitrige, lokale Lymphadenopathie, auch epit-
rochleär; von Nagern übertragen oft mit Karzinome Plattenepithel- Eher posterior zervikale Lymphadenopathie
Hautläsion, Fieber karzinom

Pest Generalisierte Lymphadenopathie mit Ein- Mundbodenkar- schmerzhafter, invasiv wachsender Primari-
blutungen bis 10 cm, Fieber zinom us, oft blutend

Rattenbissfieber Durch Bisse verursacht, Fieberschübe (4–5 d Metastasen Hart, schmerzlos, kaum verschieblich, ver­
(Sodoku) dauernd) backen

Bakterielle Brucellose Fieber, Hepatosplenomegalie, von Nutztie- Lymphome Morbus Hodgkin Häufig zervikale Lymphadenopathie, Juck-
Infektionen ren übertragen, oft massives Schwitzen und Leukämi­ reiz, Alkoholschmerz
(systemisch) en
Lymphogranulo- Inguinal, Ulzera an den Genitalien, nach Jah- Hochmaligne Rasch progrediente Lymphadenopathie
ma venereum ren Lymphödem B-Non-Hodgkin-
Lymphome
Typhus Treppenförmiger Fieberanstieg, Bradykardie,
Roseolen, Kopfschmerzen, Vigilanzminde- Niedrigmaligne Oft posterior zervikale Lymphadenopathie
rung, abdom. Beschwerden B-Non-Hodgkin-
Lymphome
Anthrax Regionale Lymphadenopathie mit kutaner
Bulla oder Vesikel, später mit schmerzlosem Leukämien Selten mit Lymphadenopathie
nekrotischem Ulkus Multiples Mye- Sehr selten Lymphadenopathie und Hepa-
Virale Infekti­ EBV Eher zervikale Lymphadenopathie, Fieber, lom tosplenomegalie
onen Pharyngitis, in ≈ 50 % Splenomegalie
HSV Vesikuläre Läsionen, Fieber, lokale Lymph-
adenopathie
109

Tab. 44.1  Differenzialdiagnosen der Lymphadenopathie. (Forts.) Wie beginnen Sie die Behandlung? Was ordnen Sie sonst an?
Perspektivisch ist möglicherweise eine LK-Biopsie nötig. Es kann
Infektionser­ Differenzial­ Merkmale überlegt werden, zuvor eine Aspiration zu versuchen, um eine Zy-
krankungen diagnose tologie zu gewinnen; dies ist jedoch strittig. So kann aber auch z. B.
Lymphoproli­ Castleman-Syn- Generalisierte Lymphadenopathie, Fieber, ein Abszess ausgeschlossen und vielleicht schneller eine Diagnose
ferative Er­ drom Hepatosplenomegalie, polyklonale Hyper- gestellt werden.
krankungen gammaglobulinämie Eine Sonografie ist ebenfalls hilfreich, um einen Abszess auszu-
Sarkoidose Auch epitrochleäre Lymphadenopathie, Dys- schließen.
pnoe, Hautläsionen Die LDH ist stark erhöht, Serologie, CRP, Blutbild und Blutkulturen
Kikuchi-Syndrom Eher posteriore zervikale Lymphadenopa- sind unauffällig. Im Röntgenthorax wird der Verdacht auf eine bihi-
thie, Fieber, eher bei jungen Frauen läre Lymphadenopathie geäußert. Der Patient berichtet über Nacht-
Histiozytose Meistens Haut- und pulmonaler Befall schweiß sowie subfebrile Temperaturen und Abgeschlagenheit.
Amyloidose Kaum Lymphadenopathie Wie gehen Sie vor? Welche Diagnose ist am wahrscheinlichsten?
Rosai-Dorfman- Massive Lymphadenopathie mit Sinushistio- Da die anderen häufigen Differenzialdiagnosen aus dem infektiolo-
Krankheit zytose gischen Formenkreis negativ ausfallen, ist nun ein malignes Lym-
Kimura-Krank- Entzündung des Bindegewebes mit Lymph- phom am wahrscheinlichsten. Vor allem LDH-Erhöhung und gene-
heit adenopathie im Kopf/Hals-Bereich, hohes ralisierte Lymphadenopathie sind typisch, zusammen mit leichter
IgE, Eosinophilie B-Symptomatik. Sarkoidose und Tbc müssen jedoch ausgeschlos-
Progressive Seltene asymptomatische persistierende oder sen werden.
Keimzentrums- rekurrierende Lymphadenopathie, bei Biopsie
transformation ist die Follikelgröße 3–5 × größer als normal Wie kann die Diagnose gesichert werden?
Zur Diagnosestellung sollte nun eine Lymphknotenbiopsie oder
Autoimmun­ Rheumatoide Sehr selten
syndrome Arthritis
besser eine Lymphknotenexstirpation erfolgen.
SLE Eher weiche, kleine Knoten; zervikal, axillär, Welche Manifestation sollte sofort zu rascher Einleitung einer
inguinal (vor allem bei Krankheitsaktivität) ­Chemotherapie führen?
Kawasaki-Syn- V. a. zervikale Lymphadenopathie, Fieber, Seltenere hochmaligne Lymphome können so rasch wachsen, dass
drom Konjunktivitis, Mukositis, Koronaraneurys- innerhalb von Tagen eine Größenzunahme erkennbar ist. So ist das
men, fast immer bei Kindern Burkitt-Lymphom der am schnellsten wachsende Tumor des Men-
Morbus Still Hohes Fieber und Exanthem, Arthritis schen und erfordert sofortige zytostatische Therapie, ohne dass auf
Dermatomyositis Typisch Hautexanthem, Myositis, pulmonaler
das Vorliegen einer pathologischen Diagnose gewartet werden kann.
Befall
Churg-Strauss- Asthma, Mononeuritis multiplex, Eosino­ FALLBESCHREIBUNG
Syndrom philie Stellen Sie sich nun ein weiteres Szenario vor: Der Patient aus der
Medikamen­ Phenytoin, Allo- Selten
ersten Fallbeschreibung berichtet bei weiterem Nachfragen, dass
tenreaktionen purinol, Ateno-
er seit dem 12. Lebensjahr bis zu zwei Schachteln pro Tag rauche.
lol, Captopril, Im Röntgenthorax ist ein zentral gelegener Rundherd zu erkennen.
β-Laktame, Ce-
phalosporine,
Gold, Hyd- Was ist nun die wahrscheinlichste Diagnose?
ralazin, Primi- Aufgrund der Raucheranamnese mit etwa 40 Packungsjahren und
don, Pyrimetha- dem pulmonalen Rundherd erscheint ein Bronchialkarzinom am
mine, Quinidin, wahrscheinlichsten.
Sulfonamide,
Sulindac Wie gehen Sie vor?
Serumkrankheit Nach entsprechender Exposition
Eine Biopsie sollte zeitnah erfolgen, am besten des Rundherds und
des geschwollenen Knotens. Technisch ist eine Bronchoskopie mit
Endokrine Morbus Addison Selten, v. a. tonsilläre Hyperplasie
Ursachen
transbronchialen Biopsien am einfachsten, der Knoten kann CT-
Morbus Base- Sehr selten gestützt punktiert werden.
dow
Hypothyreose Selten
Welche Therapien können in Betracht gezogen werden?
Je nach Typ des Tumors können eine zytostatische Therapie und/
Genetische Fettspeicher- Generalisierte Lymphadenopathie, v. a. bei
oder eine Radiotherapie die Lebensqualität verbessern und die Le-
Defekte krankheiten der Niemann-Pick-Krankheit und Morbus
Gaucher bensdauer möglicherweise verlängern, eine Heilung ist aufgrund der
wahrscheinlich bereits metastasierten Erkrankung nicht möglich.
Heriditäre perio- V. a. zervikal bei Hyper-IgD- und bei PFAPA-
dische Fieber Syndrom

Was ordnen Sie zuerst als Diagnostik an?


Serologie (EBV, CMV, HSV, HIV), Differenzialblutbild, Laborche-
mie (vor allem LDH, CRP), Gerinnungsanalyse, Blutkulturen,
Röntgenthorax und Urinkultur.
110 45  FALL 4: FIEBER UND GELENKSCHMERZEN

Lyme-Borreliose kann sich in frühen Phasen als migrierende Poly-


FALLBESCHREIBUNG
arthralgie manifestieren, in späten Stadien als Monoarthritis.
Grundlage ist der Fall 19–2001 aus dem New England Journal of Virale Arthritiden (meist durch Parvoviren, Röteln, Hepatitisviren
Medicine (Vol 344, No 25).
Ein 50-jähriger, ansonsten gesunder Mann wird mit Fieber und Ge-
oder HIV) befallen meist die kleinen Gelenke der Hand und gehen
lenkbeschwerden ins Krankenhaus eingewiesen. Sechs Wochen oft mit einem Exanthem einher. Parvovirusinfektionen treten häu-
zuvor hatte er eine Episode mit Schnupfen, Halsschmerzen, niedri- figer bei Frauen auf und gehen mit Fieber, Kopfschmerzen, Husten,
gem Fieber und Kopfschmerzen. Innerhalb von 2 Wochen klangen Schluckbeschwerden, leichter Anämie und bei Erwachsenen auch
die Symptome ab, lediglich intermittierendes Fieber bis 39,4 °C ohne Exanthem einher. Die Gelenkbeschwerden können variabel
und Nachtschweiß bestanden weiter. Blutkulturen und Tuberkulin- über Monate rezidivieren. Da dieser Patient hohes Fieber und star-
test waren negativ. ke Arthritis hat, erscheint eine Parvovirusinfektion also weniger
Vier Tage vor der stationären Aufnahme hatte der Patient Schmer-
wahrscheinlich.
zen im rechten Ellenbogen und in den Knien sowie schmerzemp-
findliche, ödematöse Hände und Füße. Die Laborbefunde waren Bei reaktiven Arthritiden ist der Gelenkerguss steril. Vor allem gro-
unauffällig, es wurde Penizillin V verordnet. Nach zwei Tagen klang ße Gelenke der Beine sind betroffen, der Patient hat auch eine Vor-
das Fieber ab, die Gelenkbeschwerden behinderten den Patienten geschichte mit einem Atemwegsinfekt und seitdem Arthritis und
aber zunehmend beim Laufen. Die Halsschmerzen traten erneut Fieber. Rheumatisches Fieber geht oft mit Karditis, Chorea und Ex-
auf, es kam zu Ohrenschmerzen sowie Rötung der Augen. Der Pati- anthem einher, diese Befunde fehlen aber bei dem Patienten. Die
ent wurde daraufhin stationär aufgenommen. Konjunktivitis würde zu einem Morbus Reiter passen, weitere Be-
Bei Aufnahme betrug die BSG 97 mm/h, es bestanden eine leichte
funde fehlen jedoch.
Hyponatriämie und eine Hyperkaliämie. Die LDH im Plasma war mit
240 U/l bereits vor vier Tagen grenzwertig erhöht, im Urin konnte Morbus Still des Erwachsenen (bei über 40-Jährigen sehr selten)
eine Spur Protein nachgewiesen werden. Die weiteren Blutwerte geht mit täglichen Fieberspitzen, Arthritis und einem Exanthem
waren unauffällig. Der Patient hatte 38,2 °C und einen Puls von 110. einher. Oft treten auch eine Laryngitis, Lymphadenopathie, Leuko-
Bei der körperlichen Untersuchung fielen eine Konjunktivitis, eine zytose, Hepatitis und erhöhtes Ferritin auf. Lediglich Fieber und
milde Pharyngitis, auskultatorisch an der rechten Lunge basal Arthritis würden hier zutreffen.
leichte Rasselgeräusche und ein 2/6-Systolikum auf. In beiden Kni- RA kann wie bei diesem Patienten bei der Erstmanifestation akut
en fanden sich leichte Ergüsse, die Knie und Ellenbogen waren ge-
mit boxhandschuhähnlicher Arthritis der Fingergelenke und nied-
spannt und die Finger geschwollen und schmerzhaft bei passiver
Flexion. rigem Fieber auftreten. Oft betrifft diese RA-Form jedoch ältere
Ein Röntgenthorax zeigt beidseitige fleckige Verschattungen in den Menschen (sog. Late-onset-RA, oft mit Myalgien). Hohes persistie-
Unterfeldern sowie eine lineare Atelektase. Eine Therapie mit Ceft- rendes Fieber, Pharyngitis und Nachtschweiß sind untypisch. Rezi-
riaxon, Azithromycin, Ibuprofen und Azetaminophen wurde begon- divierende Polychondritis und Vaskulitiden gehen meist mit milde-
nen. Nasopharyngeale und urethrale Abstriche sowie Urin- und rer Gelenkbeteiligung einher.
mehrere Blutkulturen stellten sich jedoch als negativ heraus. SLE erscheint auf den ersten Blick unwahrscheinlich, da nur 10 %
Eine transthorakale Echokardiografie zeigte keine Vegetationen,
der Patienten männlich sind. Die meisten davon sind mittelalte
ein Blutausstrich zeigte keine Malaria oder Babesien. Weitere La-
bordiagnostik zeigte einen positiven Coombs-Test, eine Arthrozen- Männer mit einem medikamenteninduzierten Lupus (meist durch
tese des Knieergusses war steril und zeigte 17.000 Leukozyten/μl Procain, Quinidin oder Antihypertensiva wie Hydralazin). Keines
mit vorwiegend Neutrophilen (58 %). der Medikamente hatte der Patient eingenommen. Er erfüllt auch
nur eines der ACR-Kriterien (lupuskongruente Arthritis, ▸ Kap.
32), jedoch deuten Fieber, Nachtschweiß und deutliche Schwäche
Welche Differenzialdiagnosen ziehen Sie in Betracht? bei mehrmaligen negativen mikrobiologischen Tests auf eine syste-
Aufgrund der pneumonieähnlichen Infiltrate kommen weiterhin mische Autoimmunerkrankung hin, sodass SLE eine wichtige Dif-
Infektionserkrankungen in Betracht. An Autoimmunerkrankun- ferenzialdiagnose bleibt. Auch Konjunktivitis, Laryngitis und fle-
gen, die postinfektiös auftreten (reaktive Arthritiden), sollte auf- ckige Lungenverschattungen kommen bei SLE vor.
grund der Schnupfenerkrankung vor 6 Wochen gedacht werden, Was ordnen Sie als weitere Diagnostik an?
aber in infrage kommen auch RA, WG, SLE und Morbus Still des Serologie auf Hepatitisviren und HIV sollte zum Ausschluss viraler
Erwachsenen. Arthritiden durchgeführt werden.
Welche Differenzialdiagnosen sind wahrscheinlich? Zur Autoimmundiagnostik sollten ANA, Anti-dsDNA, ANCA, der
Bakterielle Arthritiden können rasch zur Gelenkdestruktion führen Rheumafaktor und Anti-CCP bestimmt werden. Testung weiterer
und erfordern eine sofortige Therapie mit Antibiotika. Septische Autoantikörper, z. B. Anti-Ro und Anti-La (heute oft als Anti-SSA
Arthritis ist fast immer mono- oder oligoartikulär und betrifft vor- bzw. -SSB bezeichnet) sowie Anti-Sm, kann sinnvoll sein. Ein
wiegend die großen Gelenke. Da der Patient starke Beteiligung der Coombs-Test war positiv, C3 und C4 sollten als Hinweis auf eine
Handgelenke aufweist und bereits eine Therapie mit mehreren An- komplementverbrauchende Erkrankung (Vaskulitis) getestet wer-
tibiotika erfolgte, erscheint dies unwahrscheinlich. Disseminierte den.
Gonokokkeninfektion führt oft entweder zu einer migrierenden Der ANA-Titer ist hochpositiv (1 : 5120), Anti-dsDNA leicht positiv
Polyarthritis mit Hautmanifestationen und Fieber oder zu asymme- (1 : 40), andere Autoantikörpertests waren negativ. Der Coombs-
trischer Polyarthritis ohne Fieber und Hautbefunde. Beide Varian- Test war positiv, so erfüllt der Patient nun sogar vier der elf ACR-
ten lassen sich in diesem Fall nicht finden. Infektiöse Endokarditis Kriterien (Arthritis, Autoantikörper gegen Erythrozyten, ANA und
kann sich mit akuter mono- oder oligoartikulärer Gelenkbeteili- dsDNA-Antikörper-positiv). In einer erneuten Untersuchung des
gung, v. a. der großen Gelenke, manifestieren. Trotz Systolikum Knieergusses fanden sich große, polymorphkernige Zellen mit pha-
zeigte eine Echokardiografie keine Vegetationen (bei stärkerem gozytiertem hyalinem Material, sogenannte LE-Zellen.
Verdacht ist eine transösophageale Echokardiografie notwendig).
111

Was ist nun die Diagnose? ­ ecken gebissen hätten. An ein Erythem erinnert er sich nicht, je-
Z
Die Verdachtsdiagnose SLE wurde durch die Autoimmundiagnos- doch beschreibt er, nächtliche brennende Schmerzen im Rücken
tik bestätigt. Anti-dsDNA-Antikörper sind pathognomonisch für gehabt zu haben, die durch kaltes Duschen gemildert worden seien.
SLE. Die LE-Zellen finden sich in 90 % der Lupus-Patienten, vor
Welche Labordiagnostik kann zur Diagnosestellung helfen?
allem im Blut und in Ergüssen. Der SLE ist am ehesten idiopa-
Serologische Testung auf Lyme-Borreliose.
thisch, da medikamenteninduzierter (in diesem Fall möglicherwei-
se durch Penicillin) Lupus eher Anti-dsDNA-Antikörper-negativ Wie lauten Diagnose und Therapie?
ist. Die serologische Untersuchung auf Lyme-Borreliose war positiv.
Die Therapie erfolgt durch i. v. Gabe eines neueren Cephalosporins.
Wie sollte eine Behandlung erfolgen?
Die Behandlung erfolgt mit Prednison, meistens als Dauertherapie,
in schweren Fällen mit einer Methylprednisolon-Stoßtherapie. Bei FALLBESCHREIBUNG
diesem Patienten könnte man mit 40 mg/Tag per os beginnen. Zu-
Ein weiteres mögliches Szenario zur ersten Fallbeschreibung: Die
sätzlich kann Hydroxychloroquin (etwa 200 mg zweimal am Tag) Autoimmundiagnostik war negativ, Anti-CCP-Antikörper und RF
sinnvoll sein. Das Steroid kann bei gutem Ansprechen ausgeschli- waren jedoch mitteltitrig positiv.
chen werden.
Wie können der Verlauf und ein Therapieansprechen beurteilt
­werden? Was ist nun die wahrscheinlichste Diagnose?
Die Symptome sollten innerhalb weniger Tage abklingen. Im Ver- Rheumatoide Arthritis.
lauf können Anti-dsDNA-Antikörper-Titer hilfreich sein, vor allem Wie kann die Diagnose weiter gesichert werden, welche Diagnostik
bei Patienten mit Lupusnephritis sind sie meist mit der Krankheits- ist erforderlich?
aktivität assoziiert. Bei diesem Patienten waren sie aber nur leicht Auch wenn eine Destruktion so früh im Verlauf unwahrscheinlich
erhöht. Bei einem Rezidiv (in diesem Patienten kam es zu einer erscheint, sollte ein Röntgen der Hand erfolgen. Ein MRT der Knie-
Skleritis) können Anti-dsDNA-Antikörper-Titer trotzdem zur Ob- gelenke kann frühzeitig Progress bzw. inadäquates Therapieanspre-
jektivierung dienen. chen zeigen. Zur Verlaufsbeurteilung kann ein klinischer Score
(z. B. DAS-28) herangezogen werden.
FALLBESCHREIBUNG
Was wäre eine erste Therapie?
Stellen Sie sich folgendes Szenario zum Patienten aus der ersten
RA sollte frühzeitig aggressiv behandelt werden, um Gelenkdest-
Fallbeschreibung vor: Die Autoimmundiagnostik war negativ, C3-
und C4-Konzentrationen waren im Normalbereich. Die Beschwer- ruktionen zu verhindern. Hierzu kommen vor allem Anti-TNF-
den des Patienten persistieren. Anti-CCP-Antikörper und RF waren Antikörper nach Tuberkuloseausschluss zur Anwendung. Zusätz-
negativ. lich sollte eine Standardbehandlung mit einem DMARD erfolgen.
MTX ist als Basistherapie gut geeignet, zusätzlich kann ein niedrig
dosiertes Steroid verabreicht werden (▸ Kap. 31 und ▸ Kap. 43).
Welche Differenzialdiagnosen sind nun noch wahrscheinlich?
­Welche anamnestischen Fragen können weiterhelfen?
Lyme-Borreliose ist nun die Verdachtsdiagnose.
Bei weiterem Nachfragen gibt der Patient an, dass er oft wandern
gehe, auch querfeldein in hohem Gras, und dass ihn mehrere
112 46  WEITERE INFORMATIONEN

Glossar Entzug von Wachstumsfaktor (z. B. IL-2-Mangel bei aktivierten


T-Zellen) oder Anoikis (Verlust des Zell-Zell-Kontakts).
Adhäsionsmoleküle Diese Stimuli führen zur Aktivierung von Caspasen (Cystein-spezi-
Leukozyten besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren, mit deren Hilfe fische Aspartatproteasen), die in einer Enzymkaskade zur Freiset-
sie an Endothelzellen oder andere Leukozyten adhärieren, die sog. zung von Cytochrom C aus den Mitochondrien führen. Dies ist das
Adhäsionsmoleküle. Die wichtigsten Gruppen sind die Integrine, Signal für viele zelluläre Enzyme, die Zelle abzubauen (z. B. DNA-
dazu gehören u. a. die LFA- und die Immunglobulinsuperfamilie Fragmentierung). Es gibt jedoch auch anti-apoptotische Moleküle,
(cell-adhesion molecules, CAM). die eine Apoptose verhindern können (z. B. bcl-2, bcl-xl, Rb) und
Integrine bestehen aus α- und β-Ketten, die bestimmte, nicht belie- häufig von Tumorzellen exprimiert werden.
bige Heterodimere bilden können. Dennoch sind Dutzende Kom-
binationen möglich. Integrine können durch Konformationsände- Avidität
rung binnen Sekunden aktiviert werden. Die LFA bestehen meist Unter „Avidität“ versteht man eine Bindungsverbesserung, indem
aus einem CD11-Molekül (α-Integrin-Kette) und CD18 (Integrin- mehrere Bindungsstellen parallel genutzt werden, auch wenn die
β2-Kette). LFA-1 besteht so aus CD11a und CD18. Affinität der Einzelbindung nicht hoch ist. Dies wird z. B. beim IgM
Als „CAM“ werden meist monomere Zelladhäsionsrezeptoren der genutzt, das zehn Bindungsstellen besitzt.
Immunglobulinsuperfamilie bezeichnet, jedoch zählen auch Inte­
B-Zellen
grine dazu. Oft sind die CAM Liganden von Integrinen: ICAM-1
Lymphozyten, die antigenspezifische Immunglobuline (Antikör-
(CD54) von APZ bindet so an LFA-1 der T-Zellen und hilft bei der
per) produzieren und aus dem Knochenmark stammen (B von
T-Zell/APZ-Aktivierung.
„bone marrow“).
Affinität
CD-Moleküle
„Affinität“ bezeichnet die Stärke einer Bindung zwischen zwei
„CD“ steht für „cluster of differentiation“ und ist eine Nomenklatur
Molekülen.
für Oberflächenmoleküle auf Zellen des Immunsystems. Bisher
Akute-Phase-Proteine wurden über 300 Moleküle mit CD-Nummern benannt, etwa 50
Proteine, deren Plasmaspiegel durch systemische Entzündungsre- davon sind häufig und für verschiedene Immunfunktionen essenzi-
aktionen geändert wird. Die meisten werden von der Leber durch ell. Auch wenn man sie sich oft nicht merken kann, so sollte man
Zytokinwirkung (IL-1, IL-6 und TNFα) vermehrt (z. B. CRP) oder doch einige kennen, die z. B. in Immunphänotypisierungen auch
vermindert (z. B. Albumin) gebildet. klinisch Anwendung finden. Hier eine kurze Liste:
▸ CD3 Teil des T-Zell-Rezeptorkomplexes; T-Zell-spezifisch
Antigen ▸ CD4 Korezeptor der T-Helferzellen (bindet an MHC-Klasse-II-
Jeder Stoff, der eine spezifische Immunantwort auslösen kann. Komplexe)
Antigenpräsentierende Zellen (APZ) ▸ CD8 Korezeptor der zytotoxischen T-Zellen (bindet an MHC-
Zellen, die Antigene an der Zelloberfläche präsentieren. Professio- Klasse-I-Komplexe)
nelle APZ sind dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen. ▸ CD14 Phagozyten (Teil des LPS-Rezeptors), wichtig zur Mono-
Diese können antigenspezifische T-Zellen aktivieren. zytenbestimmung
▸ CD16 Fc-Rezeptor, auf NK-Zellen und Monozyten
Apherese ▸ CD19 Korezeptor des B-Zell-Rezeptors
„Apherese“ bezeichnet eine Blutwäsche. Meist ist die Trennung von ▸ CD20 Ionenkanal, B-Zell-spezifisch, Zielmolekül von Rituximab
einzelnen festen Blutbestandteilen gemeint. Zum Beispiel werden ▸ CD28 Wichtiger Rezeptor auf T-Zellen, der das zweite Aktivie-
Stammzellen und mononukleäre Zellen abgetrennt und die restli- rungssignal liefert
chen Zellen mit dem Plasma dem Patienten zurückgegeben. Es ▸ CD56 Adhäsionsmolekül, wichtig zur NK-Zell-Bestimmung
können aber auch Antikörper abgetrennt werden, z. B. zur Behand- ▸ CD64 Fc-Rezeptor, makrophagen- und monozytenspezifisch
lung schwer verlaufender SLE-Fälle. Die Entfernung des Plasmas
wird als „Plasmapherese“ bezeichnet (Therapie z. B. beim HUS). Chemokine
Proteine, die Gradienten, also Konzentrationsunterschiede, ausbil-
Apoptose den und dadurch die Zellbewegung, Migration von Leukozyten
Die Apoptose ist der kontrollierte Zelltod, der in der Entwicklung steuern.
vieler Gewebe und Zellen eine wichtige Rolle spielt. Durch Apopto-
se werden bei der zentralen Toleranzentwicklung autoreaktive Zel- Chylomikronen
len entfernt. Auch das Abtöten von Zielzellen durch T- oder NK- Große Lipoproteinkomplexe, die Fette vom Darm über die Lymphe
Zellen erfolgt meist mittels Induktion von Apoptose in der Zielzelle und den Ductus thoracicus in das Gefäßsystem einleiten.
(z. B. mittels Granzymen). Wichtig ist die Apoptose auch beim Ent- Defensine
fernen geschädigter Zellen, was eine Tumorzellentwicklung verhin- Proteine, die Mikroorganismen erkennen können, in deren Memb-
dern kann. So lösen DNA-Strangbrüche durch Strahlung oder che- ran Poren bilden und so zu deren Lyse führen. Sie werden von fast
mische Modifikation der DNA zuerst einen Zellzyklusarrest aus, allen Epithelzellen gebildet, kommen aber auch in Granulozyten-
bei fehlgeschlagener Reparatur kommt es dann zur Apoptose. granula vor.
Ausgelöst wird die Apoptose durch Granzyme, den Fas-Rezeptor,
Rezeptoren der TNF-Familie, T/B-Zell-Rezeptoren bei fehlendem Eikosanoide
kostimulatorischem Signal, Glukokortikoide, Sauerstoffradikale, „Eikosanoide“ ist der Überbegriff für Entzündungsmediatoren, die
Hyperthermie, DNA-Schädigung (z. B. UV-Licht, Karzinogene), aus Arachidonsäure gebildet werden. Zu dieser Familie zählen Pro-
staglandine, Prostazykline, Thromboxane und Leukotriene.
113

Fc-Rezeptoren werden praktisch von allen Körperzellen exprimiert und binden in-
Fc-Rezeptoren binden den Fc-Teil von Antikörpermolekülen (das trazelluläre Proteine in Peptidform. So kann die T-Zelle eine virus-
konstantes Fragment). Es gibt drei Fc-Rezeptoren für IgG (CD16, infizierte Zelle erkennen, indem Virusproteinfragmente in MHC-
CD32 und CD64), die hauptsächlich auf Makrophagen, Monozy- Klasse-I-Molekülen präsentiert werden. Extrazelluläre Proteine
ten, B- und NK-Zellen vorkommen. IgE-Rezeptoren finden sich auf werden vor allem von professionellen APZ über MHC-Klasse-II-
Mastzellen und führen zu einer irreversiblen Bindung von IgE. Komplexe präsentiert.
Follikel Monoklonale Antikörper
Ein Lymphfollikel ist eine Ansammlung von Lymphozyten v. a. in Monoklonale Antikörper sind eine Antikörperpräparation, in der
sekundären, aber auch in primären oder tertiären lymphatischen alle Antikörpermoleküle identisch sind und dasselbe Antigen er-
Organen. Zentral finden sich B-Lymphozyten, die von einem Rand kennen. Man kann sie mit der Hybridomtechnologie erzeugen. Da-
von T-Zellen umgeben sind. Lymphfollikel sind Ort der Lympho­ gegen sind polyklonale Antikörper, z. B. Immunseren, aus vielen
zytenaktivierung und der Affinitätsreifung. verschiedenen Antikörpermolekülen zusammengesetzt.
Hochendotheliale Venulen (HEV) Myelomzellen
Dies sind spezielle Gefäße, die naive Lymphozyten zur Migration in Unsterbliche B-Lymphozyten-Linien, die zur Hybridomherstellung
das umliegende Gewebe bringen. Sie kommen in Lymphknoten verwendet werden. Durch Fusion mit antikörperproduzierenden
und sekundären lymphatischen Organen vor (z. B. Tonsillen, Peyer- B-Zellen können auch diese unsterblich gemacht und so große
Plaques). Naive T-Zellen exprimieren CD62L und binden an CD34 Mengen monoklonaler Antikörper erzeugt werden.
der Endothelzellen der HEV.
Opsonisierung
Humorale Immunreaktion Markierung von Zielzellen, meist durch Antikörperbindung. Da-
Im Gegensatz zur zellulären kommt die Effektorfunktion der hu- durch wird die Aufnahme durch Phagozyten mittels Fc-Rezeptoren
moralen Immunreaktion ohne Zellen aus. Es handelt sich um Anti- gefördert.
körper, die von B- oder Plasmazellen gebildet werden, und Komple-
Peyer-Plaques
ment. Das Komplement wird nach Antikörperbindung aktiviert
Die Peyer-Plaques gehören zum mukosaassoziierten lymphatischen
und tötet z. B. Bakterien ab.
Gewebe (MALT) des Dünndarms: darmassoziierte lymphatische
Immunglobulinsuperfamilie Gewebe (GALT). Dort gibt es ein spezielles Epithel (Domepithel),
Darunter fasst man Moleküle zusammen, die Immunglobulindo- in dem M-Zellen („M“ von „Mikrofalten“, welche die Zellen zur
mänen besitzen. Dazu zählen vor allem Antikörper, der B- und T- Oberflächenvergrößerung nutzen) sitzen. Diese nehmen Antigen
Zell-Rezeptor sowie einige Adhäsionsmoleküle und Zytokinrezep- auf und leiten es an unter dem Epithel liegende Follikelansammlun-
toren. gen weiter.
Komplementsystem Phagozyten
Das Komplementsystem ist eine Enzymkaskade, die mittels ver- Phagozyten nehmen durch rezeptorvermittelte Endozytose oder
schiedener Wege einen Angriffskomplex an die Membran der Ziel- Pinozytose (unspezifische Aufnahme interzellulärer Flüssigkeit)
zelle oder des Mikroorganismus anlagert. Dieser bildet eine Pore Partikel und Mikroorganismen aus dem Umfeld auf. Fast jedes Or-
und führt so zur Lyse des Zielobjekts. gan besitzt Parenchymzellen mit Phagozytenfunktion oder speziali-
sierte Makrophagen: Kupffer-Zellen der Leber, Mesangialzellen der
Leukotriene Niere, Mikroglia im Gehirn, Alveolarmakrophagen der Lunge, Se-
Leukotriene entstehen wie Prostaglandine aus Arachnoidonsäure rosamakrophagen des Darms, Monozyten im Blut, Lymphknoten
und sind wichtige Entzündungsmediatoren. Nach Aktivierung von und Milz sowie Gewebemakrophagen in allen anderen Geweben.
Mastzellen oder Makrophagen entsteht aus Arachidonsäure zuerst
Leukotrien A4. Aus Leukotrien A4 können durch eine Hydrolase Proenzyme
Leukotrien B4 oder durch eine sog. Synthase Leukotrien C4 gebil- Auch Zymogene. Dies sind Enzymvorstufen, die durch Spaltung
det werden. Außerhalb der Zelle kann Leukotrien C4 zu D4 modi- bzw. Proteolyse aktiviert werden. So liegen z. B. Komplementprote­
fiziert werden. Später wird aus Leukotrien D4 dann E4. Leukotrien ine als Proenzyme vor und werden in ein aktives und ein inaktives
C4 und D4 aktivieren Makrophagen und Eosinophile. Fragment gespalten.
Vor allem Leukotrien C4 wird in großen Mengen von Mastzellen
Prostaglandine
und Makrophagen/Monozyten gebildet und ist assoziiert mit Asth-
Prostaglandine sind wichtige Entzündungsmoleküle, die durch die
ma bronchiale. Inhibitoren werden klinisch mit gutem Erfolg ein-
Cyclooxygenasen (COX) aus Arachidonsäure gebildet werden. Zu-
gesetzt und können Bronchospasmus verhindern.
erst entsteht Prostaglandin G2 (PGG2), dann durch eine Peroxidase
Makrophagen Prostaglandin H2 (PGH2). Aus PGH2 können dann weitere Prostag-
Phagozyten, die auch Antigen als professionelle antigenpräsentie- landine synthetisiert werden. Es gibt ein ständig exprimiertes COX-
rende Zelle an T-Zellen präsentieren können. Sie können Immun- Enzym, COX-1, und ein bei Entzündung exprimiertes, COX-2. Beide
komplexe, apoptotische Zellen, Mikroorganismen oder Fremd­ können durch NSAID blockiert werden.
körper aufnehmen. Vor allem Prostaglandin E2 und I2 (PGE2 und PGI2) sind wichtige
Entzündungsmediatoren z. B. bei rheumatoider Arthritis. Diese
MHC-Moleküle beiden Prostaglandine sind auch wichtige Verstärker von Schmerz;
MHC-Moleküle binden Peptide auf der Zelloberfläche, die dann ihre Blockierung erklärt wohl die schmerzlindernde Wirkung der
von T-Zellen erkannt werden können. MHC-Klasse-I-Moleküle NSAID. Sie sensibilisieren Nozizeptoren an freien Nervenendigun-
114 46 Weitere Informationen

gen. PGE2 ist ein wichtiger Mediator von Fieber. Prostaglandin D2 ▸ m


 enschliche Mutationsdatenbank: www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.
und F2 führen zur Bronchokonstriktion, vor allem bei allergischen php
Reaktionen. ▸ Z ytokin- und Chemokindatenbank: www.copewithcytokines.de/
Regulatorische T-Zellen cope.cgi
Auch als Tregs bezeichnet sind dies CD4- und CD25-doppelpositi-
ve Zellen, die Autoimmunerkrankungen unterdrücken können.
Man nimmt an, dass sie inhibitorische Zytokine (IL-10 und TGFβ) Nobelpreisträger
sezernieren und so autoreaktive Zellen hemmen. Man zählt sie zu
Tab. 46.1  Nobelpreise der Medizin für immunologische Forschung.
den peripheren Toleranzmechanismen.
Jahr Preisträger Begründung des Nobelpreiskomitees
Stammzelltransplantation
Durch Übertragung hämatopoetischer Stammzellen können hoch 1901 Emil von Behring Für seine Arbeiten in der Serumtherapie,
dosierte Chemotherapien angewendet oder „resistente“ Leukämien besonders in der Anwendung gegen die
Diphtherie (und Tetanus)
behandelt werden. Die Stammzellen sind CD34-positiv und kön-
nen kryokonserviert und so für die hoch dosierte Therapie aufbe- 1903 Niels Ryberg Finsen Für seinen Beitrag zur Therapie von
wahrt werden. ­Erkrankungen, besonders der Therapie
des Lupus vulgaris, durch konzentrierte
TNF-Rezeptor-Familie Bestrahlung mit Licht
Dies sind ähnliche Rezeptoren, die vor allem durch Ligandenbin- 1905 Robert Koch Für seine Entdeckungen in Bezug auf die
dung Apoptose auslösen können. Neben den TNF-Rezeptoren zäh- Tuberkulose
len der Fas-Rezeptor, DR2 und -4 (death receptor) und der 1908 Paul EhrlichIlja. Iljitsch Für ihre Arbeiten in der Erforschung der
TWEAK-Rezeptor zur Familie. Ligand der DR ist TRAIL. Intrazel- Metschnikow Immunität
lulär besitzen die Rezeptoren sog. Todesdomänen, die dann Adap- 1913 Charles Robert Richet Für seine Arbeiten in Bezug auf die
terproteine aktivieren. Diese wiederum aktivieren die Caspasen ­Anaphylaxie
und leiten die Apoptose ein. 1919 Jules Bordet Für seine Arbeiten in der Erforschung der
Immunität (vor allem mit Cholera-­
T-Zellen
Antiserum)
Auch T-Lymphozyten. Diese Zellen entwickeln sich im Thymus
und können Peptid-MHC-Komplexe auf Zellen erkennen und diese 1927 Julius Wagner-Jauregg Für seine Beiträge zur Therapie der
­Dementia paralytica durch Malaria-­
aktivieren (CD4-Zellen) oder abtöten (CD8-Zellen).
Inokulation
T-Zell-Rezeptor 1930 Karl Landsteiner Für die Entdeckung der Blutgruppen­
Der T-Zell-Rezeptor bindet an Peptid-MHC-Komplexe und führt, antigene
falls er an ein passendes Antigenpeptid gebunden hat, zur Aktivie- 1951 Max Theiler Für seine Arbeiten in Bezug auf Gelbfieber
rung der T-Zelle. T-Zellen besitzen fast immer entweder CD4 oder und die Entwicklung einer Impfung
CD8 als Korezeptoren und erkennen so MHC-Klasse-II- bzw. 1960 Sir Frank Macfarlane Burnet, Für die Entdeckung der erworbenen
-I-Komplexe. Peter Brian Medawar ­immunologischen Toleranz

Zytokine 1972 Gerald M. Edelman Rodney, Für die Entdeckung der chemischen
R. Porter ­Struktur der Antikörper
Zytokine sind Signalmoleküle zwischen Zellen.
1980 Baruj Benacerraf, Jean Für die Entdeckung der MHC-Moleküle
γδ-T-Zellen Dausset, George D. Snell
Dies sind spezielle T-Zellen, die vor allem bei der mukosalen Im- 1982 Sune K. Bergström, Bengt I. Für die Entdeckung der Prostaglandine
munität eine Rolle spielen. Sie erkennen Lipide in CD1-Molekülen Samuelsson, John R. Vane
(MHC-Molekül-ähnlich). 1984 Niels K. Jerne, Georges J. F. Für die Entdeckung der monoklonalen
Köhler, César Milstein Antikörper
1987 Susumu Tonegawa Für die Entdeckung der genetischen
Internet-Links Grundlagen der Antikörperdiversität
▸ Antikörper: www.path.cam.ac.uk/~ mrc7/mikeimages.html 1990 Joseph E. Murray, E. Donnall Für die Entdeckung der Mechanismen der
▸ Immunogenetik: www.imgt.org/ Thomas Organabstoßung
▸ I mmunology link (CD Moleküle, zugelassene monoklonale Anti- 1996 Peter C. Doherty, Rolf M. Für die Entdeckung der Spezifität der
körper): www.immunologylink.com/ ­Zinkernagel ­zellulären Immunreaktionen
▸ Impfstoffdatenbank und STIKO 2008 Harald zur Hausen, Fran­ Für die Entdeckung der HPV als Ursache
– www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlun- çoise Barré-Sinoussi und des Zervixkarzinoms
gen/Impfempfehlungen_node.html Luc Montagnier Für die Entdeckung des HIV
– www.vaccines.org/ 2011 Bruce Beutler, Jules Hoff- Für die Entdeckung der dendritischen
– www.who.int/immunization/en/ mann, Ralph M. Steinman Zellen und Aktivierung der angeborenen
▸ interaktive Animationen zur Immunologie: www.bio.davidson. Immunität durch Pathogen-Motiv-
edu/courses/immunology/bio307.html Erkennung (TLR)

▸ L iste Akut-Phase-Proteine: www.copewithcytokines.de/cope.


cgi?key=Acute%20phase%20proteins
47  Quellenverzeichnis 115

[E273] Mir, M. A.: Atlas of Clinical Diagnosis. Elsevier/ [E673] Mahon, C. R. et al.: Textbook of Diagnostic Microbi-
Saunders, 2. Aufl. 2003. ology. Elsevier/Saunders, 4. Aufl. 2010.
[E282] Kanski, J. J.: Clinical Ophthalmology. A Systematic [E674] Kryger, M. H. et al.: Principles and Practice of Sleep
Approach. Elsevier/Saunders, 5. Aufl. 2003. Medicine. Elsevier, 4. Aufl. 2005.
[E316] Forbes, C. D., Jackson, W. F.: Color Atlas and Text of [E675] Lahita, R.: Systemic Lupus Erythematosus. Elsevier,
Clinical Medicine. Elsevier/Mosby, 3. Aufl. 2003. 4. Aufl. 2004.
[E325] Kumar, P., Clark, M.: Kumar and Clark‘s Clinical [E676] Hochberg, M. C. et al.: Rheumatology. Elsevier/
Medicine. MRCP Study Guides. Elsevier/Saunders, Mosby, 4. Aufl. 2007.
7. Aufl. 2009. [E677] Kradin, R. L.: Diagnostic Pathology of Infectious
[E3509] Odze, R. D., Goldblum, J. R.: Surgical Pathology of Disease. Elsevier/Saunders 2010.
the GI Tract, Liver, Biliary Tract and Pancreas. [E678] Klatt, E. C., Kumar, V.: Review of Pathology. Elsevier/
Elsevier/Saunders, 2. Aufl. 2009. Saunders, 2. Aufl. 2005.
[E387] Zitelli, B. J., Davis, H. W.: Atlas of Pediatric Physical [E680] Byard, R. et al.: Encyclopedia of Forensic and Legal
Diagnosis. Elsevier/Mosby, 5. Aufl. 2007. Medicine. Academic Pr Inc 2005.
[E393] Adam, A. N. et al.: Grainger and Allison‘s Diagnostic [E681] Busam, K. J.: Dermatophathology. Foundations in
Radiology. Elsevier/Churchill Livingstone, 5. Aufl. Diagnostic Pathology. Elsevier/Churchill Livingstone
2008. 2009.
[E394] Yanoff, M., Duker, J. S.: Ophthalmology. Mosby, [E682] Cohen, B. A.: Atlas of Pediatric Dermatology.
3. Aufl. 2009. Elsevier/Mosby, 2. Aufl. 1993.
[E408] Perry, A., Brat, D. J.: Practical Surgical Neuropathol- [E683] Blumgart, L. H.: Surgery of the Liver, Biliary Tract
ogy. A Diagnostic Approach. Elsevier/Churchill and Pancreas. Elsevier/Saunders, 4. Aufl. 2006.
Livingstone 2010. [E684] Herrick, A. L.: Orthopaedics and Rheumatology in
[E422] Weston, W. L. et al.: Color Textbook of Pediatric Focus. Elsevier/Churchill Livingstone 2006.
Dermatology. Elsevier/Mosby, 4. Aufl. 2007. [E685] Marks, J. G., Miller, J. J.: Lookingbill and Marks‘
[E444] Cook, G. C., Zumla, A. I.: Manson‘s Tropical Diseases. Principles of Dermatology. Elsevier/Saunders, 4. Aufl.
Elsevier/Saunders, 22. Aufl. 2009. 2006.
[E446] Rapini R. P.: Practical Dermatopathology. Elsevier/ [E688] Kumar, V. et al.: Robbins‘ Basic Pathology. Elsevier/
Mosby 2005. Saunders, 8. Aufl. 2007.
[E499] Colledge, N. R. et al.: Davidson‘s Principles and [L107] Michael Budowick, USA.
Practice of Medicine. Elsevier/Churchill Livingstone, [L141] Stefan Elsberger, Planegg.
21. Aufl. 2010. [M114] Dr. med. Matthias Braun, Cuxhaven.
[E552] Gilbert-Barness, E. et al.: Potter‘s Pathology of the [M180] Prof. Dr. med. Viola Hach-Wunderle, Frankfurt.
Fetus, Infant and Child. Elsevier/Mosby, 2. Aufl. 2007. [M375] Prof. Dr. Ulrich Welsch, München.
[E553] Gattuso, P. et al.: Differential Diagnosis in Surgical [M419] Univ. Prof. Dr. Lothar Wicke, Wien.
Pathology. Elsevier/Saunders, 2. Aufl. 2009. [M448] Dr. med. Roberto Kurzeja, Potsdam.
[E554] Kumar, V. et al.: Robbins and Cotran Pathologic Basis [M550] Dr. rer. nat. Oliver Schmetzer, Charité – Universitäts-
of Disease. Elsevier/Saunders, 8. Aufl. 2010. medizin Berlin.
[E571] Underwood, J. C. E.: General and Systematic Pathol- [M551] Prof. Dr. med. Dr. h.c. Enno Christophers, Kiel.
ogy. Elsevier/Churchill Livingstone, 4. Aufl. 2004. [M552] Prof. Dr. med. Ertan Mayatepek, Universitätsklinikum
[E576] Sapp, J. P. et al.: Contemporary Oral and Maxillofacial Düsseldorf.
Pathology. Elsevier/Mosby, 2. Aufl. 2004. [O530] Prof. Dr. Christoph Klein, Dr. von Haunersches
[E654] Scully, C.: Medical Problems in Dentistry. Elsevier/ Kinderspital der LMU München.
Churchill Livingstone, 6. Aufl. 2010. [R246] Gruber, G., Hansch, A.: Kompaktatlas Blickdiagno-
[E656] Kumar, V. et al.: Robbins and Cotran‘s Pathologic sen. Elsevier/Urban & Fischer, 2. Auflage 2009.
Basis of Disease. Elsevier/Saunders, 7. Aufl. 2004. [S007-1-23] Paulsen, F., Waschke, J.: Sobotta. Atlas der Anatomie
[E670] Ehrlich, P., Morgenroth, J.: Anleitungen zu hygie- des Menschen. Band 1. Elsevier/Urban & Fischer,
nischen Untersuchungen. Die Seitenkettentheorie der 23. Aufl. 2010.
Immunität. nach den im Hygienischen Institut der [S146] Kraus, F., Brugsch, T.: Spezielle Pathologie und
königl. Ludwig-Maximilians-Universität zu München Therapie Innerer Krankheiten. Urban und Schwar-
üblichen Methoden zusammengestellt. 3. Auflage zenberg 1919.
1902. [T441] Prof. Dr. med. Ralf-Jürgen Schröder, Radiologische
[E671] Carr, J. H., Rodak, B. F.: Clinical Hematology Atlas. Klinik des St. Marienkrankenhauses Ludwigshafen.
Elsevier/Saunders 1999. [T442] Prof. Schindler, Nephrologie Charité – Universitäts-
[E672] Cotran, R. S. et al.: Pathologic Basis of Disease. medizin Berlin.
Elsevier/Saunders, 6. Aufl. 1999.
116 47  Quellenverzeichnis

[T443] Prof. Dr. Renate Arnold, Charité – Universitätsmedi- [F338] Naldi, L., Gambini, D.: The clinical spectrum of
zin Berlin. psoriasis. Clinics in Dermatology. Volume 25, Issue 6,
[T444] Dr. med. Stefan Neuburger, Sindelfingen. S. 510–518. Elsevier 2007.
[T445] Dr. N. Skordis, Makarios III Hospital Nikosia. [F339] Bircher, A. J.: Symptoms and danger signs in acute
[T446] PD Dr. Stefanie Hahner, Universitätsklinikum drug hypersensitivity. Toxicology. Volume 209,
Würzburg. Issue 2, S. 201–207. Elsevier 2005.
[T447] Dr. Dagmar Schoeler, Berlin. [F340] Neuman, M. G. et al.: Immunopathogenesis of
[T448] Dr. James Morris, Oxford, England. hypersensitivity syndrome reactions to sulfonamides.
[F325] Vollenweider, I., Groscurth, P.: Ultrastructure of cell Translational Research. Volume 149, Issue 5, S. 243–
mediated cytotoxicity. Electron Microscopy Reviews. 253. Elsevier 2007.
Volume 4, Issue 2, S. 249–267. Elsevier 1991. [F341] Menajovsky, L. B.: Heparin-induced thrombocytope-
[F326] Zapata, A. et al: Ontogeny of the immune system of nia: clinical manifestations and management
fish. Fish & Shellfish Immunology. Volume 20, strategies. The American Journal of Medicine.
Issue 2, S. 126–136. Elsevier 2006. Volume 118, Issue 8, S. 21–30. Elsevier 2005.
[F327] Shelton, E., McIntire, K.R.: Ultrastructure of the [F342] Mana, J., Marcoval, J.: Erythema nodosum. Clinics in
gamma M immunoglobulin molecule. Journal of Dermatology. Volume 25, Issue 3, S. 288–294. Elsevier
Molecular Biology. Volume 47, Issue 3, S. 595–598. 2007.
Elsevier 1970. [F343] Kishor, S. et al.: Cutaneous sarcoidosis and primary
[F329] Schmidtke, P. et al.: Cell mediated and antibody biliary cirrhosis: A chance association or related
immune response to inactivated hepatitis A vaccine. diseases? Journal of the American Academy of
Vaccine. Volume 23, Issue 44, S. 5127–5132. Elsevier Dermatology. Volume 58, Issue 2, S. 326–335.
2005. Elsevier/Mosby 2008.
[F330] Uliasz, A., Lebwohl, M.: Cutaneous manifestations of [F344] Khan et al.: Secondary systemic lupus erythematosus:
cardiovascular diseases. Clinics in Dermatology. An analysis of 4 cases of uncontrolled hereditary
Volume 26, Issue 3, S. 243–254. Elsevier 2008. angioedema. Clinical Immunology. Volume 123,
[F331] Crubézy, E. et al.: Pathogeny of archaic mycobacteria Issue 1, S. 14–17. Elsevier April 2007.
at the emergence of urban life in Egypt (3400 BC). [F345] Stone, J. H.: Vasculitis: a collection of pearls and
Infection, Genetics and Evolution. Volume 6, Issue 1, myths. Rheumatic Disease Clinics of North America.
S. 13–21. Elsevier Science 2006. Volume 33, Issue 4, S. 6