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Rina Ortiz, MD, MgSc1,2,3*, https://orcid.org/0000-0003-1804-491X, Juan Pablo Garcés Ortega, MD4,5,6, https://orcid.org/0000-0002-3587-415X, Viviana Faviola
Narváez Pillco Psic.7, https://orcid.org/0000-0002-9903-0175, Diego Andrés Rodríguez Torres, MD8, https://orcid.org/0000-0001-8532-7982, Jery Estefano
Maldonado Piña, MD8, https://orcid.org/0000-0001-5009-7363, Luis Carlos Olivar MD9, https://orcid.org/0000-0002-9325-6376, Patricia Olivares MD9, https://
orcid.org/0000-0002-3028-5321, Maria Cristina Castro Flores, MD9, https://orcid.org/0000-0003-4672-0882
1
Universidad Católica de Cuenca. Facultad de Medicina. Cantón de Cuenca. Provincia del Azuay. República del Ecuador.
2
Investigación Integral Médica para la Salud (IIMS). Cantón de Cuenca. Provincia del Azuay. República del Ecuador.
3
Doctorante en Metabolismo Humano. Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. División de Estudios para Graduados. Facultad de
Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo-Venezuela.
4
Universidad Católica de Cuenca Extensión Azogues. Facultad de Medicina. Cantón de Azogues. Provincia de Cañar. República del Ecuador.
5
Doctor en medicina y cirugía especialidad médico cardiólogo. Universidad El Salvador. Buenos Aires Argentina.
6
Especialista en Cardiología. Hospital Homero Castanier Crespo Azogues. República del Ecuador.
7
Psicóloga Clínica. Maestría en Drogodependencia. Universidad Católica de Cuenca. Provincia del Azuay. República del Ecuador.
8
Médico general. Hospital Básico de Limón General Plaza. Provincia Morona Santiago. República del Ecuador.
9
Posgradista en Medicina Familiar y Comunitaria. Universidad del Azuay. Provincia del Azuay. República del Ecuador.
*Autor de correspondencia: Rina Ortiz, MD, MgSc. Universidad Católica de Cuenca. Facultad de Medicina. Cuenca. Provincia del Azuay. República del Ecuador.
Teléfono: 0983941400
Correo: rinaortiz@hotmail.es
la sensibilidad a la insulina. Adicionalmente, han demostrado sis, which delay the progression of chronic complications of
Síndrome Cardiometabólico
revertir la disfunción endotelial, la inflamación, el estrés oxi- the disease, improving its cardiometabolic profile. The mo-
Volumen VIII. Nº 1. Año 2018
dativo y la fibrosis intersticial, lo que retrasa la progresión de lecular mechanisms behind this are not completely diluted,
las complicaciones crónicas de la enfermedad, mejorando but there are several studies that have proposed hypotheti-
su perfil cardiometabólico. Los mecanismos moleculares de- cal mechanisms that need further investigation to know the
trás de esto no están totalmente dilucidados, pero diversos exact relationship between these drugs, their pleiotropic ef-
estudios han planteado mecanismos hipotéticos que requie- fects and the overall benefit of this therapy.
ren mayor investigación para conocer la relación exacta en-
tre estos fármacos, sus efectos pleiotrópicos y el beneficio Key words: SGLT2 inhibitors, pleiotropism, T2DM, dyslipid-
global de esta terapia. emia, inflamation.
Palabras clave: Inhibidores SGLT2, pleiotropismo, DM2, 27
dislipidemia, inflamación.
El riñón es un órgano impres- Los efectos cardiometabólicos de los iSGLT-2 no se limi-
INTRODUCCIÓN cindible para la homeostasis
del cuerpo, participando en
tan a mejorar el control glucémico favoreciendo la excre-
ción urinaria de glucosa, sino que se han planteado múltiples
la eliminación de desechos tisulares, formación de orina, he- efectos pleiotrópicos independientes al efecto anti-hiperglu-
matopoyesis, equilibrio ácido-base, regulación de la presión cémico, en base a los resultados de los ensayos clínicos
arterial, así como en el metabolismo energético, ya que es que han demostrado el mejoramiento de varios factores de
el encargado de la filtración y reabsorción de la glucosa a ni- riesgo cardiometabólicos, como la insulinorresistencia, la
vel de la porción apical del túbulo contorneado proximal, por inflamación crónica de bajo grado, la obesidad, la presión
medio de los co-transportadores SGLT (SGLT2 y SGLT1) arterial o la hiperuricemia9. Por estas razones, este grupo
de sus siglas en inglés “sodium-glucose transporters”. Es- de fármacos surgen como una importante herramienta tera-
tos co-transportadores actúan por mecanismos activos se- péutica para los pacientes con DM2 al tener un buen efecto
cundarios a través del gradiente electroquímico del sodio terapéutico, un perfil de seguridad bueno y efectos pleiotró-
manteniendo, de manera fisiológica, concentraciones esta- picos, a pesar de no conocerse con certeza los mecanismos
bles de glucemia1. Diariamente, se reabsorben ~160-180 asociados a estos efectos. El objetivo de esta revisión es
gramos de glucosa ultra-filtrada en sujetos sanos, por lo que discutir las diferentes alteraciones endocrino-metabólicas
no debe encontrarse en orina, sin embargo esta reabsorción de la DM2 y la evidencia existente del rol de los iSGLT-2
se encuentra restringida por el transporte máximo de gluco- para revertir el escenario perjudicial en el ámbito cardiome-
sa, en el cual a una concentración sérica práctica de glucosa tabólico de estos pacientes.
de ~180 mg/dL, se saturan los transportadores y empieza a
ocurrir la glucosuria2. Diabetes mellitus tipo 2: un cóctel de alteraciones endo-
crino-metabólicas
El SGLT-2 es un co-transportador de alta capacidad y baja La DM2 está caracterizada por múltiples alteraciones pan-
afinidad el cual está expresado de manera predominante en creáticas, renales, hepáticas, intestinales, musculares, del
el túbulo distal, donde se encarga de ~90% de la reabsor- tejido adiposo y del sistema nervioso central, que contribu-
ción de glucosa en el segmento 1 (S1), observándose en yen al fenotipo hiperglucémico de la enfermedad. Todas es-
estudios experimentales que su inhibición farmacológica tas alteraciones constituyen dianas terapéuticas potenciales
disminuía las concentraciones séricas de glucosa, mejora- para el tratamiento de esta patología, como es el caso de los
ba la sensibilidad a la insulina y la función de la célula beta iSGLT-2 para contrarrestar el aumento de la reabsorción tu-
pancreática (CBP)3, lo que hizo atractivo el bloqueo de este bular de glucosa10. En este apartado se explicarán de forma
co-transportador como diana en el tratamiento de la diabe- concreta las principales alteraciones endocrino-metabólicas
tes mellitus tipo 2 (DM2). En la actualidad, están aprobados presentes en la diabetes mellitus con potencial reversión di-
y utilizados en fase comercial en USA y Europa, varios fár- recta e indirecta al administrar este grupo de fármacos.
macos inhibidores selectivos del SGLT2 (iSGLT-2) como la
dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y recientemente Insulinorresistencia y páncreas
ertugliflozina, mientras que la ipragliflozina y tofogliflozina La insulinorresistencia (IR) puede definirse como un trastor-
han recibido su aprobación comercial en Japón. El mecanis- no de carácter endocrino-metabólico en donde los tejidos
mo de acción de estos fármacos es inhibir el co-transporte periféricos “insulino-sensibles”, pierden la capacidad de
sodio-glucosa en el túbulo proximal, disminuyendo el um- responder ante esta hormona. La IR se considera en la ac-
bral renal de reabsorción de glucosa de forma considera- tualidad como el elemento fisiopatológico común de diver-
ble hasta ~60 mg/dL en sujetos sanos y ~70-90 md/dL en sas enfermedades incluidas la DM2, la cual se acompaña de
pacientes diabéticos, permitiendo de esa forma aumentar hiperinsulinemia compensatoria, como respuesta de adapta-
la excreción urinaria de glucosa y así disminuir sus niveles ción de la CBP en pro de mantener niveles fisiológicos de
séricos de una manera “insulino-independiente”4. glucemia. El estudio de la IR se ha centrado en la fosforila-
ción de residuos de serina-treonina del IRS-1 y el receptor
Mediante revisiones sistemáticas y meta-análisis se ha evi- de la insulina, ya sea por vías lipotóxicas o pro-inflamatorias,
denciado que los iSGLT-2 reducen considerablemente la ocasionando un bloqueo de los denominados “efectos me-
HbA1c y la glucemia plasmática en ayunas en comparación tabólicos de la insulina” dependientes de la señalización
con otros fármacos hipoglicemiantes orales, asociado a un PI3k/Akt, pero manteniendo activos los efectos mitógenos
menor riesgo de hipoglicemia, observado con mayor fre- dependientes de la señalización ERK/MAPK. Esta activación
cuencia con el uso de dichos fármacos, por ejemplo, las sul- crónica de las vías mitógenas tiene repercusiones sistémi-
fonilureas o la insulina5-7. Por esta razón, en la actualidad la cas al tener efectos en el sistema nervioso central, hígado,
Asociación Americana De Endocrinólogos Clínicos (AACE) músculo liso vascular y miocardiocito11.
propone a esta familia de fármacos como alternativas acep-
tables a la metformina en el tratamiento con monoterapia La CBP en etapas iniciales de la DM2 se encuentra hiper-
de la DM2, así como terapia complementaria en aquellos estimulada por el ambiente hiperglucémico, lo que conlleva
pacientes cuyas cifras de HbA1c son superiores al 7,5% a un aumento de la síntesis de insulina, con el consecuente
durante la monoterapia, bien sea con el uso de metformina u depósito de proteínas mal plegadas en el interior del retículo
otra familia de fármacos hipoglicemiantes orales, por encima endoplasmático (RE), generando estrés del RE y activación
de fármacos ampliamente utilizados como las sulfonilureas y de mecanismos de defensa moleculares por parte de la CBP
28 (respuesta a proteínas mal plegadas o UPR, por sus siglas
los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV8.
en inglés), en donde una respuesta exagerada de estos me- uso de un combustible celular determinado. En periodo pos-
canismos puede iniciar la apoptosis celular. Asimismo, la prandial hay un estado anabólico, debido al aumento de las
hiperglucemia crónica conduce a glucotoxicidad y el almace- concentraciones séricas de glucosa, disminuye el radio glu-
namiento intracelular de lípidos puede generar un aumento cagón/insulina lo que promueve la oxidación de este carbo-
de las concentraciones de especies reactivas de oxigeno hidrato por medio de la glicólisis, además de la captación de
(ROS), producto de la beta oxidación de ácidos grasos que ácidos grasos en tejido adiposo y aminoácidos en el tejido
exceden los mecanismos antioxidantes de la CBP. Tanto la musculo-esquelético, sintetizando glucógeno, triacilglicéri-
glucotoxicidad como lipotoxicididad concluyen con la disfun- dos y proteínas. Por el contrario, ante un periodo de ayu-
ción y apoptosis de la CBP12. no como el nocturno en donde las reservas de glucógeno
se terminan, aumenta el radio glucagón/insulina como res-
A su vez, la glucotoxicidad y lipotoxicidad afecta la regula- puesta a una disminución progresiva de las concentraciones
ción de la secreción del glucagón por parte de las células de glucosa, siendo necesario estimular la gluconeogénesis
alfa pancreáticas (CAP) por medio del estrés oxidativo, la hepática para mantener las demandas energéticas de teji-
activación de la señalización dependiente de la proteína JNK dos que utilizan glucosa como combustible (ejemplo: tejido
y el aumento de la síntesis de ceramidas, los cuales dismi- nervioso y eritrocito). Por otro lado, se promueve la beta-
nuyen la actividad de la PI3k/Akt en estas células, generan- oxidación de ácidos grasos, aumentando la concentración
do IR de esta célula y perdiendo la capacidad de regulación de ácidos grasos libres, lo que en conjunto a una baja con-
autocrina por parte de esta hormona, mientras que la vía de centración de insulina, limita la captación de glucosa por los
señalización ERK/MAPK queda activa e incrementa la ex- tejidos, lo que cambia a los lípidos como principales com-
presión del gen del glucagón13-15. bustibles celulares21.
Diabetes, tejido adiposo y obesidad El mTOR es una proteína que actúa como sensor energéti-
La obesidad es un factor de riesgo cardiometabólico es- co, permitiendo la adaptación a estas dos condiciones ener-
trechamente relacionado con la DM2, caracterizada por géticas; se activa en un ambiente rico en nutrientes (niveles
un exceso de acumulación de la grasa corporal16,17. El teji- elevados de insulina y aminoácidos) e inhibe la autofagia,
do estructural y funcionalmente preparado para el depósito mientras que, en ambientes pobres en nutrientes, el mTOR
de grasa corporal es el tejido adiposo. El tejido adiposo se es inhibido y se activa la autofagia y la degradación lisoso-
divide en dos compartimientos anatómica y funcionalmen- mal, liberando aminoácidos a la circulación. Este periodo ca-
te diferentes: el tejido adiposo subcutáneo (TAS) y el teji- tabólico que culmina en la activación de la degradación de
do adiposo visceral (TAV). El TAV predomina en la región componentes intracelulares, es necesario para la renovación
viscero-abdominal, siendo este el principal relacionado con mitocondrial, ya que inicia un proceso de fusión mitocon-
efectos cardiometabólicos adversos18. drial, en donde posteriormente las unidades disfuncionales
de dos mitocondrias son segregadas como pequeñas hijas
En la obesidad de predominancia central, el TAV sufre altera-
disfuncionales, en un proceso denominado fisión mitocon-
ciones metabólicas iniciadas por la hipoxia causada por la hi-
drial. La fisión mitocondrial ocurre en estados anabólicos,
pertrofia celular lo que genera un cambio del perfil secretorio
reemplazando proteínas y organelos celulares a través de
de los adipocitos, disminuyendo la secreción de adiponectina
un proceso de biogénesis. Sin embargo, estas mitocondrias
y aumentando la secreción del factor de necrosis tumoral alfa
hijas disfuncionales no podrán fusionarse de nuevo por lo
(TNF-α), trastorno actualmente denominado adiposopatía.
que serán vulnerables a su degradación22,23.
En primera instancia, la adiposopatía ocasiona un aumento
de la exportación de ácidos grasos libres por incremento de Este proceso cíclico y sincronizado entre los estados de
la lipólisis del TAV, debido al incremento del TNF-α que dis- anabolismo-catabolismo y fisión-fusión mitocondrial son
minuye la expresión de perilipinas, proteínas que se encuen- necesarios para mantener una adecuada activación de la
tran en la superficie de los adipocitos rodeando las gotas lipí- autofagia y una buena función mitocondrial. En la DM2, se
dicas e impiden la acción de la lipasa sensible a hormona, la observa una alteración de estos mecanismos de autofagia
cual es la encargada de la hidrólisis de los triacilglicéridos19. que culminan en disfunción mitocondrial, caracterizados por
mitocondrias pequeñas y alargadas que son evidencia de
En este ciclo pro-inflamatorio, es importante destacar el rol un proceso crónico de fisión mitocondrial. Esta disfunción
de los macrófagos y su polarización. Se han descrito dos ti-
y enfermedades crónica degenerativas
cual posee un perfil anti-inflamatorio (IL-4, IL-10, IL-13). En La capacidad del organismo de adaptar la oxidación de los
la obesidad, predomina la polarización hacia los macrófagos combustibles celulares según la disponibilidad de los mis-
M1, lo que genera el incremento de la secreción de las cito- mos se denomina flexibilidad metabólica. Los pacientes que
cinas pro-inflamatorias y la activación de vía metabólicas que poseen inflexibilidad metabólica relacionada con IR, son in-
culminan en la fosforilación de los residuos de serina del IRS capaces de realizar un adecuado cambio del combustible del
y el receptor de insulina, contribuyendo al desarrollo de IR20. metabolismo energético hacia la oxidación de ácidos grasos
en periodos de ayuna o a la oxidación de la glucosa en pe-
Diabetes y metabolismo energético riodo posprandial. Operativamente, la inflexibilidad metabó-
En condiciones fisiológicas, hay un equilibrio entre las vías lica puede identificarse como la ausencia de cambio en el 29
anabólicas y catabólicas durante el día que determinan el cociente de respiración (CR) que deriva de la división entre
la producción de CO2 y el consumo de O2, reflejando los con una TFG entre 60-89 ml/min/1.73m2. En estos estadios
macronutrientes que están siendo oxidados25. hay que evaluar y tratar factores que promuevan la progre-
sión de la ND como hipertensión arterial, hiperglucemia y
Diabetes mellitus y dislipidemia aterogénica albuminuria. Posteriormente, en el estadio 3, hay una reduc-
La insulina cumple un rol fundamental en el metabolismo ción de la TFG entre 30-59 ml/min/1.73m2, pudiéndose en-
de los lípidos, permite mantener niveles óptimos de VLDL, contrar o no la albuminuria. En el estadio 4 se considera falla
LDL-C y HDL-C. En el tejido adiposo inhibe la lipolisis y a renal, desaparece la albuminuria y desciende la TFG entre
nivel hepático inhibe la producción de estas moléculas li- 15-29 ml/min/ 1,73m2 y finalmente, el estadio 5 donde el
pídicas. En condiciones de IR, hay un aumento de la pro- paciente presenta una TFG <15 ml/min/1,73m2. En estos úl-
ducción hepática de VLDL, asociado a una disminución de timos dos estadios es necesaria la preparación del paciente
la degradación de la ApoB y aumento de la actividad de la para la terapia de reemplazo renal30.
fosfolipasa D1. La lipogénesis de novo es activada por el
aumento de la expresión y activación de la proteína de unión Desde hace más de 5 décadas se conoce que la hiperglu-
a elementos reguladores de esteroles 1c (SERBP1c) la cual cemia aumenta la carga de este carbohidrato a la nefrona,
regula la expresión de genes que intervienen en el meta- por lo que incrementa la capacidad de transporte de glucosa
bolismo de ácidos grasos. El incremento de estas lipopro- en aproximadamente un 20%, disminuyendo la carga distal
teínas ricas en triacilglicéridos ocasiona una disminución de de NaCl y por medio de feedback túbuloglomerular, genera
las concentraciones de HDL-C, por la acción de la CETP, la vasodilatación de la arteriola aferente31,32. Se plantea que
cual intercambia triacilglicéridos por ésteres de colesterol. la causa de este proceso sea debido a la hipertrofia tubu-
La otra alteración que describe la famosa “dislipidemia ate- lar global, o a un aumento de la actividad y expresión de
rogénica” es el cambio cualitativo de las LDL-C hacia unas los co-transportadores del SGLT-2 debido a la mayor carga
lipoproteínas más pequeñas, densas, ricas en triacilglicéri- de glucosa manejada, lo que conlleva a una maladaptación
dos y más susceptibles a la oxidación26,27. contribuyendo y perpetuando la hiperglucemia. La gluco-
toxicidad en esta instancia interviene a través de: a) la vía
Diabetes e hipertensión arterial del poliol (cuyo producto final es la fructosa), b) la vía de
Se han descrito múltiples mecanismos por los cuales la IR la hexosamina (pro-inflamatoria y profibrótica), c) incremen-
y la hiperinsulinemia favorecen el desarrollo de hipertensión to de los productos de glicación avanzada (AGES) que au-
arterial como comorbilidad importante en la DM2. A nivel mentan la permeabilidad de la membrana basal glomerular,
central, se observa hiperactividad simpática como conse- 4) activación de la proteína kinasa C (PKC) promoviendo la
cuencia de la hiperinsulinemia crónica, debido a que esta vasodilatación de la arteriola aferente, 5) aunado al efecto
hormona atraviesa la barrera hematoencefálica y activa los presor de la ANII en la arteriola eferente, que conlleva a la
receptores en el hipotálamo medial27. A nivel endotelial se hiperfiltración glomerular característica de las etapas inicia-
observan múltiples alteraciones con efectos desfavorables les de la ND29.
en la vasodilatación, con disminución de la producción de
óxido nítrico (ON) y adenosina, dos potentes vasodilatado- Retinopatía diabética
res, mientras que aumenta la secreción de endotelinas, faci- La retinopatía diabética (RD) constituye otra complicación
litando la vasoconstricción. Este mecanismo depende de la microvascular de la DM2 representando la principal causa
activación de la señalización intracelular de la ERK/MAPK28. de pérdida de la visión y ceguera en los adultos. Se estima
Por último, la insulina potencia la acción de la angiotensina II que de los 382 millones de habitantes con DM a nivel mun-
(AII) incrementando su acción presora27. dial, la prevalencia de la RD es de 126 millones. El factor
más importante que origina daño en la microvasculatura re-
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus tiniana es la hiperglucemia crónica y sostenida33. La RD se
Nefropatía diabética puede clasificar en no proliferativa y proliferativa; en base
La nefropatía diabética (ND) constituye una de las complica- a la presencia o no de neovascularización. En el estadio no
ciones microvasculares más importantes de la DM, donde proliferativo de esta complicación microvascular hay presen-
existe albuminuria (relación albúmina/creatinina ≥ 30 mg/g) cia de microaneurismas, distorsión de los vasos retinianos
y alteración de la tasa de filtración glomerular (TFG), como e isquemia de la retina que se agravan de forma progresiva,
consecuencia de la hiperglucemia sostenida. El incremento lo que genera de forma compensatoria la secreción de fac-
de la prevalencia de la DM2 en los últimos años ha conlleva- tores de crecimiento para la generación de nuevos vasos
do a un aumento de las complicaciones micro y macrovascu- y la progresión hacia la fase proliferativa. En la retinopatía
lares, con una probabilidad del 30% de desarrollar esta com- proliferativa, como su nombre lo indica, existe la prolifera-
plicación a lo largo de la historia natural de la enfermedad. ción de nuevos vasos retinianos cuyas paredes son más
La ND constituye un gran problema a nivel mundial debido frágiles, incrementando la posibilidad de sufrir hemorragias,
a que es la principal causa de enfermedad renal crónica29. así como el desprendimiento de retina con la consecuente
pérdida irreversible de la visión34.
Esta patología causa daño renal progresivo lo que permi-
te establecer estadios: al inicio durante el estadio 1, hay Estos mecanismos se han relacionado de forma clásica por
evidencia de lesión renal con presencia de albuminuria la glucotoxicidad y los efectos de los AGEs, promoviendo ri-
(>30mg/g) y existe hiperfiltración glomerular con una TFG gidez vascular, estrés oxidativo y señales pro-inflamatorias y
30 ≥90 ml/min/1.73m2. En el estadio 2, persiste la lesión renal escleróticas35. En la fisiopatología de la RD ocurre el edema,
ensanchamiento y pérdida de pericitos, lo que genera la for- razón, no es suficiente para mantener la función cardiaca,
mación de microaneurismas, que conforman las alteraciones siendo perjudicial a largo plazo39.
retinianas tempranas en la RD. Los pericitos edematizados
Por otro lado, en presencia de IR, la sobrecarga de ácidos
pierden la capacidad contráctil que conlleva a hiperperfusión
grasos libres debido a la mayor actividad lipolítica ocasiona
retiniana, el cual es otro marcador temprano de esta com-
efectos lipotóxicos en las células miocárdicas que perpe-
plicación microvascular. Pero también se ha planteado que
túan este efecto a través de la activación de la PKC y fosfo-
el edema intracelular de los pericitos es causado por la alta
rilación en residuos de serina/treonina al IRS. Esto conlleva
captación de sodio a través del co-transportador SGLT-236,
a una activación mantenida de la señalización de las ERK/
lo que posiciona a los inhibidores del SGLT-2 como fárma-
MAPK que participan en el crecimiento y remodelación ven-
cos potenciales para el retraso y disminución de la inciden-
tricular, conllevando a hipertrofia, fibrosis cardiaca y apopto-
cia de esta complicación
sis de las células40,41. Por último, la IR representa un estado
Enfermedad cardiovascular que contribuye indirectamente en la progresión de la enfer-
Dentro de las complicaciones macrovasculares de DM2 se medad cardiovascular, cerebrovascular y arterial periférica,
encuentran las enfermedades cardiovasculares donde se debido a que favorece la dislipidemia y la hipertensión arte-
destacan el infarto agudo al miocardio y la insuficiencia car- rial42, alteraciones descritas como factores de riesgo para
diaca, las cuales poseen una alta tasa de morbimortalidad. estas entidades clínicas27.
Estas complicaciones se instauran como consecuencia de
Inhibición del SGLT-2 como terapia en la DM2: adaptacio-
la ateroesclerosis, enfermedad pro-inflamatoria donde hay
nes metabólicas y endocrinas
génesis de estrías lipídicas que culminan en placas ateros-
Los inhibidores del SGLT-2 disminuyen el transporte máxi-
cleróticas37. La ateroesclerosis en los pacientes con DM
mo de glucosa y por ende la reabsorción de este carbohi-
es generada en parte por el estrés oxidativo característico
drato, generando así un efecto directo y controlado sobre
de la enfermedad, lo que conlleva a disfunción endotelial. El
los niveles séricos de la misma glucosa. Esta excreción
estrés oxidativo es dependiente de la formación de AGEs,
urinaria de glucosa conlleva a una pérdida entre 240-320
activación de la PKC, aumento del flujo de glucosa por la
kilocalorías diarias que ocasiona un déficit calórico en el
vía de la hexosamina y la activación de la vía de la 12/15-li-
organismo43. Este mecanismo puede ser el eje central de
pooxigenasa37,38.
los efectos de este grupo de fármacos en el control glucé-
El tejido cardiaco utiliza como sustrato energético principal mico de los pacientes. No obstante, su efecto se proyecta
los ácidos grasos en condiciones normales, proveyendo en la esfera cardiometabólica, donde ensayos clínicos de
~60-70% de la energía requerida por este tejido, mientras seguridad cardiovascular han demostrado efectos benefi-
que la glucosa contribuye ~20% de energía utilizada. Este ciosos disminuyendo la morbi-mortalidad44,45. Estos efectos
uso de combustibles celulares es característico del corazón beneficiosos pueden explicarse por las múltiples adaptacio-
adulto y difiere de la programación fetal, en donde el prin- nes metabólicas y endocrinas que el organismo debe ex-
cipal combustible es la glucosa. No obstante, ante ciertos perimentar posterior a la inhibición del SGLT-2 y la pérdida
estresores (isquemia, hipoxia, hipertrofia o en la DM2) hay calórica vía urinaria (Figura 1). A continuación, se discute la
una reprogramación fetal como mecanismo de adaptación, evidencia que han dado a plantear los efectos pleiotrópicos
iniciando con un mayor uso de la glucosa. Este mecanismo de estos fármacos en el control de diversos factores de
compensatorio si bien surge como protección inicial al co- riesgo cardiometabólicos.
no almacenado disminuya a tal punto que se inhibe la esti- mejorando la secreción de insulina63. La cito-arquitectura en
el islote pancreático entre las células no-β y las células β
Síndrome Cardiometabólico
Figura 2. Principales alteraciones metabólicas y endocrinas presentes en la diabetes mellitus en las que podrían intervenir los iSGLT2.
Leyenda: ER: estrés del retículo endoplasmático; IL-6: interleucina 6; IL-1β: interleucina 1-β; IR: insulinorresistencia; HDL-C: lipoproteína de alta densidad; M1: Macrófago
M1; TAG: triacilglicéridos; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad.
Múltiples alteraciones metabólicas y endocrinas caracterizan a la DM2, incluyendo las complicaciones crónicas de la enfermedad. Los iSGLT2 mejoran estas alteraciones
reduciendo la glucotoxicidad, así como otros efectos pleiotrópicos en los factores de riesgo cardiometabólicos. Para más detalle consultar el texto.
34
Efectos cardioprotectores por la contracción del volumen plasmático que provee ma-
La diabetes mellitus es considerada en la actualidad un equi- yor oxígeno al músculo cardiaco52. No obstante, no se co-
valente de enfermedad cardiovascular debido al riesgo de noce con certeza si en verdad este aumento sérico de este
complicaciones que genera, por lo que un aspecto importan- cuerpo cetónico es debido al incremento de la oxidación de
te en el tratamiento de estos pacientes es disminuir el ries- los ácidos grasos, o por el contrario, por la inhibición de la
go de estas patologías. Pocas terapias hipoglucemiantes o utilización de este por el tejido cardiaco, teniendo en con-
antidiabéticas han demostrado beneficios como la metfor- sideración que el corazón insuficiente se relaciona a un au-
mina70, los análogos del GLP-1, y en última instancia, los mento de la oxidación de estos productos intermediarios53.
inhibidores del SGLT2, especialmente la empagliflozina71,72.
Por esta razón se plantea un mecanismo alterno, donde
El estudio EMPA-REG-OUTCOME fue el encargado de es- los iSGLT-2 disminuyen la oxidación del β-hidroxibutirato
tablecer la seguridad cardiovascular de la empagliflozina, en por medio de una posible inhibición de sus enzimas oxida-
7020 pacientes con DM2 y alto riesgo de eventos cardio- tivas como la β-hidroxibutirato deshidrogenasa (BHD1) y
vasculares, que fueron asignados de forma aleatoria para la succinil CoA: 3 cetoácido CoA-transferasa (SCOT), lo
recibir placebo, 10 mg y 25 mg de este fármaco añadido que disminuye la producción de acetil-CoA derivado de los
a su tratamiento de base, evidenciándose que esta terapia cuerpos cetónicos, promoviendo la oxidación del piruvato
disminuyó la morbi-mortalidad por causas cardiovasculares derivado del metabolismo de la glucosa. Por otro lado, el
(HR=0,86; IC 95%=0,74-0,99; p=0,04)87. Por otro lado, el aumento del β-hidroxibutirato bloquea a la enzima histona
programa CANVAS también demostró una reducción de desacetilasa y disminuye la señalización de vías pro-hiper-
la morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con DM2 tróficas53. Futuros estudios experimentales son necesarios
(HR= 0,86; IC 95%=0,75-0,97; p<0,001)45. En relación para determinar la tasa de oxidación de este metabolito per-
a la dapagliflozina, el ensayo clínico “DECLARE-TIMI58” mitiendo esclarecer cuál de los dos enfoques explica los
(NCT01730534), a finalizar este año 2018, aportará datos beneficios cardiovasculares.
de la seguridad cardiovascular de este fármaco, mientras Por otro lado, uno de los procesos claves de los eventos
que el estudio VERTIS-CV (NCT01986881) culminará próxi- cardiovasculares es la aterogénesis, cuya piedra angular es
mamente, el cual evalúa la seguridad cardiovascular y renal la disfunción endotelial. El tratamiento con dapagliflozina ha
de la administración de ertugliflozina, el último iSGLT2 apro- demostrado reducir la activación y disfunción endotelial, que
bado para su uso comercial. son marcas distintivas tempranas del proceso ateroescleró-
El estudio “CV-REAL” es un ensayo clínico multinacional y tico, así como redujo la transcripción del TNF-α dependiente
observacional reciente, que evaluó morbi-mortalidad cardio- del factor nuclear κB (FNκB). Los mecanismos detrás de
vascular en 309056 pacientes diabéticos procedentes de estos efectos son aún inciertos considerando que no se
Estados Unidos, Noruega, Dinamarca, Suecia y Reino Uni- demostró en este estudio la expresión del SGLT-2 en las
do, que iniciaron terapia con iSGLT2, donde se encontró que células endoteliales75.
la iniciación del tratamiento con iSGLT2 redujo la mortalidad Otro mecanismo que puede relacionarse con los benefi-
cardiovascular en pacientes con o sin enfermedad cardiovas- cios cardiometabólicos de los iSGLT-2 es su efecto sobre
cular establecida (HR=0,56; IC 95%=0,44-0,0; HR=0,56; IC el tejido adiposo epicárdico. El tratamiento con canagliflo-
95%= 0,50-0,63), así como menor riesgo de hospitalización zina por 6 meses demostró reducir de forma significativa
por insuficiencia cardiaca (HR=0,61; IC 95%= 0,51-0,73) en el grosor del tejido adiposo epicárdico, resultado que fue
comparación a otros fármacos anti-diabéticos73. independiente a la disminución de la HbA1c. Yagi y cols.76,
plantean que el tejido adiposo epicárdico posee una tasa de
Estos resultados fueron observados también en el estudio
metabolismo y captación de ácidos grasos mayor, ya que
“CV-REAL-2” que se realizó en países del continente asiá-
este sería más susceptible a las adaptaciones metabólicas
tico, Medio Oriente y Norte América (Corea del Sur, Japón,
en respuesta a los iSGLT2.
Israel, Australia y Canadá), aunque reportaron también una
reducción del riesgo de infarto al miocardio (HR= 0,81; IC Asimismo, se ha demostrado que los inhibidores del SGLT-
95 %= 0,74-0,88; p<0,001) e ictus (HR= 0,68; IC 95%= 2 mejoran la disfunción diastólica en pacientes con DM2 a
0,55-0,84; p<0,00174. Estos resultados proveen información través de la fosforilación de la fosfolamban y un incremento
de relevancia, al ser estudios donde se evalúa el efecto en en la actividad de la proteína SERCA2a, lo que denota un
y enfermedades crónica degenerativas
el ámbito clínico cotidiano, sin el control deliberado de otras mejoramiento de la relajación cardiaca77. A su vez, como
Síndrome Cardiometabólico
variables independientes que se realiza en los ensayos clíni- fue explicado previamente, la reabsorción de glucosa está
Volumen VIII. Nº 1. Año 2018
de glucemia, controlando el tono vascular retiniano en res- importante la concentración sérica de electrolitos y otros
Síndrome Cardiometabólico
puesta a estos cambios de glucemia, al igual que las células sustratos tubulares como los productos nitrogenados63,115.
Volumen VIII. Nº 1. Año 2018
la mortalidad por estas causas, por lo que constituyen una 8. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush
excelente alternativa terapéutica. MA, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical En-
docrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive
type 2 diabetes management algorithm - 2018 executive summary. Endocr
Los factores beneficiosos conseguidos con estos fármacos Pract Off J Am Coll Endocrinol Am Assoc Clin Endocrinol. 2018;24(1):91-
no se relacionan únicamente con mejorar el control glucé- 120.
mico, sino que se han planteado múltiples efectos pleiotró- 9. Vallon V, Thomson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hy-
picos que controlan factores de riesgo cardiometabólicos. perglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia.
En primera instancia, inician un conjunto de adaptaciones 2017;60(2):215-25.
metabólicas que surgen en respuesta al déficit calórico que 10. Weir MR. The kidney and type 2 diabetes mellitus: therapeutic implications of
origina la glucosuria, en conjunto a la reducción de la glu- SGLT2 inhibitors. Postgrad Med. 2016;128(3):290-8.
cotoxicidad. Esto previene el estrés oxidativo, la disfunción 11. Guo S. Insulin Signaling, Resistance, and the Metabolic Syndrome: Insights
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endotelial, la inflamación y fibrosis en múltiples tejidos dia-
2014;220(2):T1-23.
nas de la enfermedad (riñón, arterias, retina, corazón, tejido
12. Rojas J, Bermudez V, Palmar J, Martínez MS, Olivar LC, Nava M, et al. Pan-
adiposo). Por otro lado, la diuresis osmótica, la disminución
creatic Beta Cell Death: Novel Potential Mechanisms in Diabetes Therapy. J
del volumen plasmático, la disminución de la presión arterial Diabetes Res. 2018;2018:1-19.
y rigidez arterial promueven una reducción de la poscarga y 13. Piro S, Maniscalchi ET, Monello A, Pandini G, Mascali LG, Rabuazzo AM,
el trabajo cardiaco, disminuyendo el consumo de oxígeno, lo et al. Palmitate Affects Insulin Receptor Phosphorylation and Intracellular
que beneficiaría a los pacientes con insuficiencia cardiaca. Insulin Signal in a Pancreatic α-Cell Line. Endocrinology. 2010;151(9):4197-
206.
Por otro lado, tienen un efecto en la reducción de peso y del
ácido úrico, completando un amplio arsenal de beneficios 14. Shen X, Li H, Pan L, Hong J, Xiao J, Hermansen K, et al. Glucotoxicity
and α Cell Dysfunction: Involvement of the PI3K/Akt Pathway in Glucose-
cardiometabólicos. Induced Insulin Resistance in Rat Islets and Clonal αTC1-6 Cells. Endocr Res.
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Cabe destacar que en la mayoría de las alteraciones endo-
15. Katsura T, Kawamori D, Aida E, Matsuoka T, Shimomura I. Glucotoxicity
crino-metabólicas presentes en la DM2 y en las complica- induces abnormal glucagon secretion through impaired insulin signaling in
ciones micro o macrovasculares, participa la IR e hiperinsu- InR1G cells. PLOS ONE. 2017;12(4):e0176271.
linemia compensatoria, lo que de forma paradójica, no evita 16. González-Casanova JE, Pertuz Cruz SL, Chávez Vivas M, Rojas-Gómez DM.
que los iSGLT2 mejoren estos factores, teniendo en consi- Influencia de disruptores endocrinos medioambientales sobre la adipogéne-
deración su mecanismo de acción “insulino-dependiente”. sis. AVFT – Arch Venez Farmacol Ter. 2018;37(1):164-72.
Los iSGLT2 han probado mejorar el control glucémico en 17. Rojas-Gomez DM, Angarita Davila L, Cohen-Massabo MA, Giacometto M,
pacientes con DM2, con un perfil de seguridad tolerable, lo Rojas J, Wilches-Duran S, et al. Nuevos enfoques moleculares en la regu-
lación de la adipogénesis. El papel de la Conexina 43. AVFT – Arch Venez
cual, en conjunto a sus beneficios en los factores de ries- Farmacol Ter. 2016;35(4):86-91.
go cardiometabólicos, posicionan a este grupo de fármacos
18. Ibrahim MM. Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and func-
como una de las herramientas con mayor potencial para su tional differences. Obes Rev Off J Int Assoc Study Obes. 2010;11(1):11-8.
uso en el ámbito clínico. Futuros estudios deben esclarecer
19. Souza SC, Vargas LM de, Yamamoto MT, Lien P, Franciosa MD, Moss LG,
muchos de estos mecanismos hipotéticos planteados, así et al. Overexpression of Perilipin A and B Blocks the Ability of Tumor Ne-
y enfermedades crónica degenerativas
como evaluar su impacto clínico y seguridad a largo plazo en crosis Factor α to Increase Lipolysis in 3T3-L1 Adipocytes. J Biol Chem.
Síndrome Cardiometabólico
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