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51.487
Juan Antonio Ortsa, Ángel Zúñigab y María Orerac
a
Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia.
b
Unidad de Biología Molecular. Área de Diagnóstico Biológico. Hospital de la Ribera. Alzira. Valencia. España.
c
Unidad de Genética. Hospital Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.
El síndrome antifosfolipídico fue definido hace 20 años por Hughes El síndrome antifosfolipídico (SAF) fue definido por Hughes
como el estado trombofílico (arterial y/o venoso) y/o de pérdidas fetales en 1983 como el estado de trombofilia y/o abortos de repeti-
recurrentes en presencia de anticuerpos antifosfolípido, como el anti- ción, asociado a la presencia de autoanticuerpos antifosfolí-
coagulante lúpico o anticardiolipina, acompañado, a veces, de trombo-
citopenia. Se puede estimar que presenta una prevalencia entre 3-200 pido (aFL) a título moderado o alto y acompañado, con cierta
casos por 100.000 habitantes; sin embargo, muchos de ellos no son frecuencia (aproximadamente el 30%), de trombocitopenia1.
diagnosticados correctamente. Los episodios trombóticos recurrentes Actualmente se considera una de las causas más frecuen-
pueden presentarse en cualquier parte del árbol vascular, pero las ve- tes de trombofilia adquirida y accidente cerebrovascular
nas profundas y las arterias cerebrales son las afectadas con mayor
frecuencia. Su amplio abanico de manifestaciones ha llevado a incluir-
(ACV) en menores de 50 años.
lo en la práctica totalidad de las especialidades clínicas. A pesar del La presencia de aFL frente a antígenos treponémicos fue
gran avance efectuado en la comprensión de la etiología y los mecanis- demostrada en pacientes sifilíticos por Wassermann en
mos patogénicos del síndrome, su etiología y etiopatogenia todavía no 1906, mediante la prueba para la detección serológica de
se conocen con certeza. El tratamiento es difícil debido a la ausencia lúes. En la década de 1950 se detectó, en enfermos de lu-
de una orientación clara sustentada en la evidencia científica, pero si-
gue estando basado en los medicamentos anticoagulantes y antiagre- pus eritematoso sistémico (LES), la presencia de un anti-
gantes, tanto para el tratamiento de los problemas vasculares como de coagulante que ocasionaba falsos positivos en la prueba se-
los obstétricos; sin embargo, se detecta una tendencia a reclamar un rológica de la sífilis (venereal disease research laboratory
tratamiento individualizado del paciente acorde con su riesgo trombó- [VDRL]) y que fue conocido, posteriormente, como anticoa-
tico o de pérdida fetal. En esta revisión se pretende, con una exhausti- gulante lúpico (AL). Paradójicamente, la presencia del anti-
va búsqueda bibliográfica sobre el tema en las publicaciones de los
dos últimos años, dar una visión del estado actual del conocimiento, coagulante lúpico comenzó a relacionarse con una elevada
abordando los requisitos diagnósticos, la etiopatogenia, las principales incidencia de embolia y fenómenos trombóticos, así como
presentaciones clínicas asociadas, el manejo y el tratamiento de esta de pérdidas fetales recurrentes.
enfermedad, que sigue siendo un reto para el médico clínico. Un paso decisivo se dio al desarrollarse una prueba especí-
Palabras clave: Síndrome antifosfolipídico. Anticuerpos anticardiolipina.
fica (radioinmunoanálisis en fase sólida, 200-400 veces
Anticoagulante lúpico. Anti-β2-glucoproteína. Trombosis. más sensible que el VDRL) para determinar los anticuerpos
frente a la cardiolipina (aCL), el antígeno primario de la
VDRL2.
Antiphospholipid syndrome updating Se han empleado diversos sinónimos para el SAF, que se
The antiphospholipid syndrome (APS) was defined 20 years ago by
conoce, indistintamente, como síndrome anticardiolipina,
Hughes as a thrombosis (arterial and/or venous) state and/or recurrent síndrome antifosfolipídico/proteína, síndrome cofactor anti-
pregnancy loss in the presence of antiphospholipid antibodies like lu- fosfolípido, síndrome de Hughes, síndrome de anticuerpos
pic anticoagulant and/or anticardiolipin, which sometimes coexist antifosfolípido; y en Francia es conocido como síndrome
with thrombocytopenia. Although the prevalence of APS is estimated Soulier-Boffa.
to be 3 to 200 cases per 100,000 inhabitants, many cases remain
without a proper diagnosis. Recurrent thrombosis events can happen Si el SAF no se asocia a LES o a otras enfermedades autoin-
at any site in the vascular tree, yet most common affected sites are munes, se denomina SAF primario; si se presenta asociado
deep veins and cerebral arteries. As a result of its vast and protean con enfermedades autoinmunes (principalmente LES y artri-
manifestations, APS is currently being dealt with by most medical tis reumatoidea), se define como secundario3.
specialties. But despite research advances and improvements in its En 1992 se describió un subtipo de SAF de curso fulminan-
knowledge, many features of this syndrome such as its etiology and
pathophysiology are not well understood yet. Standard therapy for vas- te y a menudo fatal (un 50% de fallecimientos a pesar del
cular and obstetric problems is difficult because of the abscence of tratamiento), con fallo multiorgánico secundario a trombosis
evidence-based guidance and continues to be based on antiplatelet masiva: el SAF catastrófico, que presenta múltiples episo-
and anticoagulation drugs. Yet some authors claim individual treat- dios vasculares oclusivos que afectan, usualmente, a los pe-
ments according to the risk of thrombosis or fetal loss. In this review
we offer, through an extensive bibliographical search of the subject
queños vasos que alimentan diferentes órganos y sistemas4.
over the last 2 years, a view of the state-of-the-art of APS including Los aFL implicados en el SAF son un grupo heterogéneo de
current criteria for diagnosis, molecular basis, main associated clini- autoanticuerpos. La etiología y patogenia de estos anticuer-
cal manifestations, management and treatment. pos no están dilucidadas, el gran abanico de manifestacio-
nes clínicas podría explicarse por múltiples mecanismos. Se
Key words: Antiphospholipid syndrome. Anticardiolipin antibody. Lupus
anticoagulant. Anti-beta2-glycoprotein. Thrombosis. presupone que sólo un número limitado de los aFL induci-
dos (quizá por una infección banal) podrían ser patogénicos
en individuos genéticamente predispuestos5.
Más del 50% de los pacientes lúpicos con aFL acaban de-
Correspondencia: Dr. J.A. Orts Costa. sarrollando SAF, cuyo diagnóstico y tratamiento es un reto
Unidad de Autoinmunidad. Área de Diagnóstico Biológico.
Hospital de la Ribera. Ctra. Alzira. para las diferentes especialidades clínicas, aunque el pro-
Corbera, Km 1. 46600 Alzira. Valencia. España. nóstico a largo plazo no es, ciertamente, muy optimista, ya
Correo electrónico: jaorts@hospital-ribera.com que una gran parte acaba por desarrollar daño orgánico y
Recibido el 14-1-2003; aceptado para su publicación el 29-4-2003. ver afectada su funcionalidad6.
TABLA 1
Requisitos diagnósticos para el síndrome antifosfolipídico
A. Requisitos clínicos
Mayores (Sapporo)
A.1. Trombosis vascular
Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. Debe confirmarse por técnicas de
imagen, estudios Doppler y/o histopatología. Se excluye la trombosis superficial venosa. Histopatológicamente la trombosis debe estar presente sin
evidencia de inflamación en la pared de los vasos
A.2. Morbilidad gestacional
A.2.1. Una o más muertes fetales inexplicadas de fetos morfológicamente normales (documentados por ecografía o examen directo del feto) en la
semana 10 o posterior de gestación
A.2.2. Uno o más nacimientos prematuros de neonatos normales en la semana 34 de gestación o anterior debidos a preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placental grave
A.2.3. Tres o más abortos consecutivos espontáneos inexplicados antes de la semana 10 de gestación. Se excluyen anormalidades anatómicas u
hormonales maternas, o bien cromosómicas tanto maternas como paternas
Menores (Tours)
A.3. Dos pérdidas fetales espontáneas consecutivas antes de la semana gestacional 10. Accidente isquémico transitorio. Trombocitopenia. Anemia
hemolítica autoinmune. Corea. Mielopatía transversa. Anormalidades valvulares no reumáticas (por engrosamiento o vegetaciones). Livedo. Úlceras en
pierna. Hemorragia adrenal bilateral. Historia familiar de LES o SAF. ¿ACV? ¿Hipertensión pulmonar primaria? ¿Nefropatía con aFL?
B. Requisitos analíticos
Mayores (Sapporo)
B.1. IgG y/o IgM aCL presentes a títulos medios o altos (> 10 GPL/MPL U/ml) en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas),
determinadas por un método ELISA con β2GPI como cofactor
B.2. AL presente por lo menos en dos o más ocasiones (separadas por lo menos 6 semanas) determinado según las normas de la Sociedad Internacional
de Trombosis y Hemostasis (Subcomité de Anticoagulante Lúpico/Anticuerpos Dependientes de Fosfolípidos), siguiendo los pasos:
1. Tiempo de coagulación dependiente de fosfolípidos (TTPA/TVVR/TPD/tiempo de textarina/tiempo de Taipan) prolongado
2. Fallo en la corrección del tiempo de coagulación prolongado mediante la adición de plasma pobre en plaquetas
3. Corrección por adición de fosfolípidos en exceso
4. Exclusión de otras coagulopatías
Menores (Tours)
B.3. Presencia de aβ2GPI. Presencia de IgA aCL. Anticuerpos antimitocondriales (M5). ¿Anticuerpos antifosfatidiletanolamina?¿Antifosfatidilserina?¿aPT?
¿Anti-LDL-oxidada?
SAF «cierto» (Sapporo): ≥ 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2.) + ≥ 1 analítico mayor (B.1 y/o B.2)
SAF «probable» (Tours): ≥ 1 requisito clínico mayor (A.1 y/o A.2) + ≥ 1 requisito analítico menor (B.3)
≥ 2 requisitos clínicos menores (A.3) + ≥ 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF «posible» (Tours): ≥ 1 requisito clínico menor (A.3) + ≥ 1 requisito analítico mayor (B.1 y/o B.2.)
SAF: síndrome antifosfolipídico; LES: lupus eritematosos sistémico; ACV: accidente cerebrovascular; aFL: anticuerpos antifosfolípido; aCL: anticuerpos anticardiolipina; β2GPI: β2-glucopro-
teína I; AL: anticoagulante lúpico; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activado; TVRD: tiempo de veneno de víbora Russell diluido; TPD: tiempo de protrombina diluido; aPT: anticuer-
pos antiprotrombina; LDL: lipoproteínas de baja densidad. Sapporo: VIII Simposio Internacional sobre aFL9; Tours: IX Simposio Internacional sobre aFL12.
Uso de librería
de péptidos en fagos
II
III 133TLRVYK138
Fig. 1. La anti-b2-glucoproteína I
Υ Υ
(β2GPI) es una glucoproteína alta-
Υ Υ
mente glucosilada con 5 dominios
Υ
Υ
X, XI X IIa IIa Υ
Anexina V
Υ
aFL
Cofactor
Membrana celular
Con anexina V
Fig. 2. Hipótesis de la desorganización de la capa de anexina V por los anticuerpos (aFL). A: los fosfolípidos aniónicos de la superficie de la membrana celular
actúan como cofactores para el ensamblaje de los complejos de la coagulación: TF-VIIa; IXa-VIIIa y Xa-Va. La presencia de los fosfolípidos acelera la formación
de fibrina. B: la anexina V forma una capa que recubre los fosfolípidos aniónicos de la membrana celular y les impide participar en las reacciones de coagula-
ción. C: en presencia de aFL, la capa de anexina V se desorganiza por interacción directa de los aFL o a través de cofactores unidos a los fosfolípidos de mem-
brana. De este modo queda expuesta la superficie celular que puede intervenir en los procesos de coagulación promoviendo la trombosis.
supone que debe tener un papel similar en la interfase san- 3. Activación endotelial. Los aFL reconocen, dañan y/o acti-
gre-pared vascular de la circulación sistémica. Los aFL in- van las células endoteliales cultivadas31. Algunos de los en-
terferirían en la formación de la capa antitrombótica de ane- foques terapéuticos al SAF tienen como objetivo prevenir
xina V, con lo que ocasionarían una mayor disponibilidad de este efecto de activación endotelial32. En los pacientes de
los fosfolípidos para el proceso coagulativo (fig. 2). Basán- SAF con trombosis arterial hay un aumento en los valores
dose en la competición entre la anexina V y los aFL, se ha plasmáticos de endotelina 1, que podría desempeñar un
desarrollado un método para determinar la presencia de papel en la modulación del tono vascular y la oclusión arte-
aFL plaquetarios en el SAF28. rial trombótica. Algunos aFL que reconocen la anexina V in-
Los aFL también pueden originar abortos mediante otros ducen apoptosis en las células endoteliales.
mecanismos como son: a) fallo en la invasión de la endovas- 4. Aterosclerosis. Datos indirectos de estudios en animales y
culatura por los trofoblastos; b) disminución en la produc- observaciones in vitro apoyan la hipótesis de que los aFL
ción de interleucina (citocina favorecedora de la gestación) y aceleran el desarrollo de las placas de ateroma33, aunque
del factor estimulador de las colonias de granulocitos; c) al- otros autores no han encontrado esta correlación34.
teración de la secreción placentaria de gonadotropina corió- Se ha demostrado que las cardiolipinas oxidadas son epíto-
nica, y d) la activación del complemento en la placenta, lo pos para muchos aCL y que tanto la β2GPI como las LDLox
que produciría daño fetal29. comparten epítopos reconocidos por aFL monoclonales. Por
2. Activación plaquetaria. En pacientes con SAF se detecta otra parte, se ha observado que títulos altos de aCL son un
la existencia de plaquetas activadas, y los aFL pueden esti- factor de riesgo independiente para el engrosamiento de la
mular la agregación plaquetaria, bien aumentado la concen- íntima media.
tración de agonistas o actuando directamente sobre las pla- 5. Otros efectos protrombóticos. Los aFL pueden inducir
quetas aglutinadas. Los aFL podrían desequilibrar la síntesis una resistencia adquirida de la PCA35. En pacientes afecta-
de eicosanoides, confiriéndoles un carácter protrombótico. dos de LES y con resistencia a la PCA se ha demostrado
También se ha descrito que los aFL inducen activación pla- una prevalencia aumentada de trombosis arterial y pérdidas
quetaria incrementando la expresión de los marcadores de fetales36. Los aFL también podrían incrementar la actividad
superficie GPIIb/IIIa (CD41a) y GPIIIa (CD61). Esta activa- del factor tisular y la generación de Xa a través de la supre-
ción es abolida por la hidroxicloroquina, fármaco utilizado sión del sistema inhibitorio del factor tisular37. Algunos aFL
con éxito en la profilaxis trombótica de pacientes afectados tienen reacción cruzada con la heparina y las moléculas he-
de SAF secundaria30. parinoides, inhibiendo la activación de la AT-III por éstas.
Se han descrito anticuerpos antitrombina que interfieren en determinación completamente específica. Es preferible la
la unión AT-III-trombina impidiendo la inactivación de esta utilización de reactivos altamente sensibles a la detección
última38. La fibrinólisis podría estar inhibida en el SAF, don- del anticoagulante lúpico en el TTPA46.
de se observa una elevación de los valores del inhibidor del El TVVRD es más sensible que el TCC como predictor del
activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1)39. riesgo trombótico y se perfila como el de elección para el
Cabe destacar el efecto sinérgico que los genotipos trombo- cribado (con baja concentración de fosfolípidos) y para la
fílicos tienen en los pacientes con SAF40. Así, la presencia confirmación (con alta concentración de fosfolípidos) del
de los alelos del factor V Leiden, PT G20210A y MTHFR anticoagulante lúpico. Si la prueba de cribado se realiza con
C677T, implica una mayor probabilidad de sufrir trombosis diferentes concentraciones de fosfolípidos y se refiere a
y desarrollar un SAF catastrófico. Igualmente, la presencia un plasma normal, se incrementa notablemente su sensibi-
simultánea de anticuerpos frente a la proteína S, además de lidad47. La utilización de plaquetas como sustrato fosfolipídi-
los aβ2GPI, se asocia con un mayor registro de episodios co no es recomendable.
trombóticos41. La alta prevalencia de hiperhomocisteinemia La determinación del anticoagulante lúpico tiene mayor es-
(31%) encontrada en pacientes con SAF puede también pecificidad, pero menor sensibilidad diagnóstica que la de
contribuir a una mayor gravedad de la enfermedad42. los aCL para el SAF, aunque la mayoría de los pacientes
con SAF son positivos a ambos48. La presencia de anticoa-
gulante lúpico se muestra como el factor de riesgo más im-
Aspectos analíticos
portante para el desarrollo de episodios trombóticos en pa-
Los aFL son una familia heterogénea de inmunoglobulinas cientes con aCL44.
cuya especificidad se ha definido experimentalmente. Se ha
demostrado que estos anticuerpos presentan distintas afini-
Anticuerpos anticardiolipina
dades hacia diversas proteínas asociadas a fenómenos
trombóticos. Las determinaciones de anticoagulante lúpico, Los aCL pertenecen (al igual que el anticoagulante lúpico) a
aCL y aβ2GPI no son en absoluto excluyentes sino comple- distintos isotipos, fundamentalmente a: IgG, IgM e IgA. La
mentarias, puesto que no detectan los mismos anticuerpos. cardiolipina, también conocida como difosfatidilglicerol, es
Hay concordancia parcial entre los aFL; así el 80% de los un complejo antigénico constituido principalmente por fos-
pacientes con anticoagulante lúpico tienen aCL, aunque folípidos de la membrana mitocondrial.
menos del 50% de los pacientes con aCL presenta anticoa- El descubrimiento de que los anticuerpos iban dirigidos,
gulante lúpico. De los tres aFL manifiestamente trombofíli- preferentemente, no hacia el antígeno cardiolipina, sino
cos, ninguno en concreto ha mostrado, según los estudios contra la β2GPI llevó a su utilización como cofactor en la de-
publicados, ser más importante que el resto; por tanto, la terminación de aCL; este hecho y la introducción de placas
realización de análisis múltiples suele ser necesaria3. No de alta exposición antigénica han mejorado sustancialmente
obstante, un reciente estudio sobre la exactitud diagnóstica la sensibilidad analítica y clínica44.
para el SAF concluye que una simple determinación de El isotipo IgG aCL es el que mejor se correlaciona con los fe-
IgG/IgM aCL o aβ2GPI es suficiente para detectar un SAF nómenos trombóticos. Existen discrepancias en la concor-
cuando los pacientes presentan 4 o más criterios diagnósti- dancia del isotipo IgA con la IgG y los isotipos de aβ2GPI, así
cos del mismo43. como sobre su carácter trombótico, y algunos autores en-
Se ha considerado que los anticuerpos antianexina V pudie- cuentran mayor relación del isotipo IgA con trombocitope-
ran ser un factor de riesgo para abortos de repetición44. nia, manifestaciones cutáneas y vasculitis49.
También se han propuesto, sin evidencias concluyentes, la Como la determinación de aCL presenta mayor sensibilidad
presencia de anticuerpos antifosfatidilserina, antifosfatidile- diagnóstica para el SAF (aunque menor especificidad) que
tanolamina y aPT como criterios diagnósticos del SAF45. la del anticoagulante lúpico y los aβ2GPI, es un método ade-
cuado de cribado para poblaciones de riesgo con baja razón
de verosimilitud para el SAF como, por ejemplo, mujeres
Anticoagulante lúpico
embarazadas o pacientes que han padecido algún episodio
El denominado anticoagulante lúpico es una población he- isquémico.
terogénea y no definida de inmunoglobulinas (principalmen-
te de los tipo IgG, IgM e IgA) con actividad anticoagulante,
Anticuerpos anti-β2-glucoproteína I
dirigidas fundamentalmente hacia la β2GPI y la protrombina
como epítopos. Esta denominación tradicional induce a Los aβ2GPI son anticuerpos de baja afinidad, cuya unión a
error, puesto que gran parte de los pacientes que presentan los epítopos es dependiente de la densidad antigénica en el
anticoagulante lúpico no están afectados de LES. Aproxima- sistema analítico (requiriendo un umbral). De los isotipos de
damente dos tercios de los anticoagulantes lúpicos en pa- aβ2GPI: (IgG, IgM e IgA) es la IgG (como en el caso de aCL)
cientes con SAF tienen actividad antiprotrombina44. el que mejor se correlaciona con la presencia de anticoagu-
Para la determinación del anticoagulante lúpico se precisa lante lúpico y con los principales fenómenos del SAF. No
un cuidadoso estudio analítico siguiendo las recomendacio- obstante, algunos autores han observado también una exce-
nes de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemosta- lente relación entre el isotipo IgA y algunas presentaciones
sia23. clínicas de SAF y han aconsejando la determinación con-
La determinación del anticoagulante lúpico es funcional y se junta de los isotipos IgG e IgA50.
basa en su efecto interferente al prolongar las pruebas de Los aβ2GPI son más específicos y poseen mayor valor pre-
coagulación dependientes de fosfolípido, fundamentalmen- dictivo positivo (VPP) que los aCL para el SAF51. Sin embar-
te: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), tiem- go, los aβ2GPI no se consideran un factor de riesgo trombó-
po de coagulación caolín (TCC), tiempo de tromboplastina tico independiente de los aCL52.
tisular (TTT), tiempo de protrombina diluido (TPD) y tiempo Por otra parte, se están mejorando sustancialmente los pro-
de veneno de víbora Russell diluido (TVVRD). Para el criba- cedimientos analíticos tanto de los aCL como de los aβ2GPI,
do es preciso realizar, al menos, dos pruebas distintas antes introduciéndose patrones internacionales y de anticuerpos
de descartar un anticoagulante lúpico, ya que no existe una monoclonales53.
Principales presentaciones clínicas del síndrome sis venosa en extremidades) y constituye un factor de mal
antifosfolipídico pronóstico. El diagnóstico de SAF se debe considerar ante
una tromboembolia, una hipertensión pulmonar o portopul-
Trombosis venosa profunda y trombosis arteriales
monar66. La presencia de hipertensión pulmonar en el em-
La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestación clí- barazo complicado con un SAF incrementa notablemente el
nica más frecuente del SAF, sucede en un 29-55% de los riesgo de mortalidad posparto, y precisa una aproximación
pacientes que son controlados durante al menos 6 años3. multidisciplinaria en el tratamiento de estas pacientes70. Se
Dentro de la TVP, la de las extremidades inferiores es la ha descrito un síndrome pulmonar-renal causado por SAF71.
más usual, seguida por la tromboembolia pulmonar, que se La asociación de la hipertensión pulmonar con la portal (hi-
presenta en un tercio de los pacientes con TVP y SAF66, las pertensión portopulmonar) también se ha registrado en ca-
de las venas torácicas, abdominales (principalmente de la sos de SAF72.
vena cava inferior o superior) y pélvicas. Se estima que un
15% de las TVP son debidas a la presencia de aFL23.
Manifestaciones neurológicas
Las trombosis arteriales, aunque menos frecuentes que las
venosas, cursan, en mayor proporción, con episodios isqué- La trombosis arterial cerebral es, después de la TVP, la ma-
micos o necróticos, suelen afectar a los miembros superio- nifestación más frecuente de trombosis en el SAF. Las ma-
res y a las arterias pélvicas o abdominales. Los estudios de nifestaciones neurológicas más usuales incluyen migraña,
imagen proporcionan una excelente herramienta diagnósti- ACV, accidente isquémico transitorio, epilepsia, demencia
ca para localizar las trombosis que pueden ser multiorgáni- multiinfarto, mielitis transversa y corea. Muchos pacientes
cas y en sitios inusuales. Las trombosis recurrentes suelen jóvenes afectados de SAF padecen un ACV como conse-
mantenerse dentro del sistema afectado, es decir venosa- cuencia de una embolia originada por una valvulopatía mi-
venosa y arterial-arterial23. tral o aórtica23.
La afectación cerebral del SAF puede mimetizar a la escle-
Vasculitis rosis múltiple y es difícil distinguir ambas entidades, sin que
las técnicas de imagen como la RM sirvan de ayuda. La de-
La verdadera vasculitis se observa raramente en el SAF y se
terminación de aFLP debería ser habitual en el diagnóstico
atribuye a los fenómenos trombóticos. En el SAF secundario
diferencial de la esclerosis múltiple73.
se considera originada por el LES. La presentación clínica
Según algunos autores, la isquemia cerebral podría conside-
es indistinguible de las microangiopatías (síndrome hemolí-
rarse un criterio neurológico dentro del diagnóstico del SAF74.
tico-urémico, púrpura trombótica trombocitopénica, púrpu-
Histológicamente, se han descrito en el SAF las siguientes
ra de Schonlein-Henoch)3.
afectaciones neurológicas: proliferación vascular, endarteri-
tis obliterante, hemorragia y depósito de hemosiderina; la
Manifestaciones abdominales
vasculitis necrosante no es un hallazgo usual. Tras la afec-
La mayor parte de las complicaciones abdominales del SAF tación cerebral, la cerebelar es la más frecuente, seguida de
corresponden a trombosis venosas (72%) y, dentro de éstas, mielopatía y neuritis óptica73.
las profundas son las más frecuentes (39%)62. La posibilidad En un estudio se ha observado que el 56% de los pacientes
de un SAF debe considerarse cuando la tomografía compu- con SAF y presencia de anticoagulante lúpico eran demen-
tarizada (TC) abdominal muestra infartos multiorgánicos. tes y con mayor edad que los restantes; además, la mitad
Se ha considerado el SAF como la segunda causa etiológica de ellos presentaban daño cerebral objetivado por TC, lo
no neoplásica del síndrome de Budd-Chiari67. que apunta a un papel etiológico importante de los aFL en
La afectación gastrointestinal es infrecuente y sólo se han el desarrollo de la demencia con la edad75.
descrito casos clínicos aislados. Recientemente se ha demostrado experimentalmente en ra-
tas que aparece daño neurológico 18 semanas después de
Manifestaciones cardíacas su inmunización con β2GPI76.
La frecuencia de anomalías valvulares cardíacas en pacien-
Manifestaciones cutáneas
tes con SAF es, dependiendo de los autores del 12-63%, la
mayoría sin trascendencia clínica, siendo la insuficiencia mi- La manifestación de livedo reticularis ha sido una característi-
tral la más frecuente (91%)62. También se ha descrito una ca del SAF (24%)62, aunque no se ha incluido entre los crite-
mayor prevalencia de disfunción diastólica, en particular del rios diagnósticos (tabla 1). Puede asociarse a episodios de is-
ventrículo derecho. Se aconseja un control ecocardiográfico quemia cerebrovascular, el denominado síndrome de
en todo paciente diagnosticado de SAF68. Además, los pa- Sneddon, que puede iniciarse con demencia. Este síndrome
cientes con SAF pueden desarrollar una endocarditis de Lib- tiene una prevalencia de aFL de alrededor del 41% y, en es-
man-Sacks por deposición de aCL y componentes del com- tos casos, cursa frecuentemente con soplos de insuficiencia
plemento69. mitral audibles, livedo reticularis menos extensa y suele
Un 23% presenta oclusiones arteriales cardíacas3 y un 57% acompañarse de hipertensión arterial (HTA). La determina-
muestra una tendencia a desarrollar una placa ateromatosa ción de aFL se ha revelado de interés para clasificar en dife-
carotídea. Entre el 5,5 y el 12% presenta IAM y un 5,5%, rentes subclases a los pacientes con síndrome de Sneddon77.
angina62. La prevalencia del SAF primario en pacientes que En casos avanzados de SAF se pueden producir fenómenos
han sufrido un IAM es superior que la de la población nor- isquémicos en zonas acras con necrosis y gangrena digitales.
mal, y es especialmente destacable en los jóvenes.
Manifestaciones renales
Manifestaciones pulmonares
Se han descrito múltiples complicaciones renales del SAF:
La tromboembolia pulmonar se presenta en un tercio de los microangiopatía trombótica (fundamentalmente), trombosis
pacientes con TVP y SAF. La hipertensión pulmonar se ha venosa renal, infarto renal, HTA secundaria a la microangio-
descrito con baja frecuencia (1,8-3,5%) en el SAF, puede patía y/o infarto renal78, estenosis arterial renal e hiperten-
ser de origen trombótico o embólico (secundario a trombo- sión maligna y glomerulonefritis. Algunos pacientes sólo ma-
nifiestan una ligera proteinuria, mientras que otros acaban Manifestaciones obstétricas y de infertilidad
desarrollando un fallo renal progresivo con síndrome nefróti-
Durante el embarazo y posparto de la paciente afectada de
co, sedimento urinario activo e hipertensión. La HTA y la in-
SAF coexisten dos problemas: a) el riesgo de trombosis
suficiencia renal son más prevalentes, pero con mejor pro-
propio del estado gestacional (un 1,8% de las embaraza-
nóstico, en el SAF que en la afección renal por LES, en la
das de 20-40 años padecen TVP durante la gestación y
que un tercio de los pacientes desarrolla glomerulonefritis
posparto), añadido al de un estado trombofílico propio del
que conduce, con frecuencia, a síndrome nefrótico. El SAF
SAF, y b) el peligro de pérdida fetal inherente al SAF (50-
debería considerarse en el diagnóstico diferencial del sín-
75% en el primario e incluso superior en el secundario). En
drome hemolítico-urémico.
cualquier caso, la gestación de una paciente con SAF se
En enfermos crónicos renales dializados, la presencia de
considera de alto riesgo y debe inducirse el parto o practi-
aFL se ha asociado con una alta incidencia de episodios co-
carse una cesárea si aparecen signos de oclusión de la arte-
agulativos en hemodiálisis. En trasplantados renales, se
ria umbilical o de sufrimiento fetal. Se debe solicitar, antes
considera un factor de riesgo importante para la superviven-
del embarazo o durante las primeras semanas gestaciona-
cia del injerto. El cribado para aFL en los candidatos a tras-
les, la determinación de aFL a la mujer con pérdidas feta-
plante renal es de utilidad para indicar qué pacientes se be-
les recurrentes.
neficiarían de tratamiento anticoagulante79.
Está aceptado que el SAF es el causante de un 7-48% de
las pérdidas fetales (de la semana 10 de gestación en ade-
Insuficiencia suprarrenal
lante) recurrentes (tres o más) que no tienen causa conocida.
El SAF es una etiología infrecuente (8%) de hemorragia su- También se le supone responsable de pérdidas preembriona-
prarrenal, pero debe tenerse en consideración como causa rias (hasta la cuarta semana gestacional) y embrionarias (de
de insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addi- la semana 5 a la 9 de gestación)84.
son) por hemorragia o infarto. Se aconseja un cribado para La presencia de aFL (a títulos moderados o altos) se consi-
aFL en aquellos pacientes aquejados de hipoadrenalismo dera asociada a morbilidad durante la gestación. Sin em-
con daño abdominal y debilidad o astenia no justificadas. El bargo, la concurrencia de otros efectos adversos, como
tratamiento esteroideo sustitutivo es el tratamiento obligado, preeclampsia, parto prematuro, desprendimiento de pla-
seguido por la anticoagulación80. centa o retraso de crecimiento intrauterino, no se conside-
ra en todos los estudios realizados y distorsiona las con-
clusiones.
Manifestaciones hematológicas
Un reciente estudio longitudinal en embarazadas con aFL y
La trombocitopenia es la manifestación clínica más frecuen- abortos recurrentes demuestra que la presencia de anti-
te del SAF, después de la TVP. Pese a que un 20-40% de cuerpos antinucleares es un predictor independiente de
los pacientes con SAF la presentan durante su evolución, evolución a conectivopatía85.
no se ha incluido entre los criterios diagnósticos vigentes Las últimas revisiones (incluyendo un metaanálisis) coinci-
para el diagnóstico del SAF (tabla 1). No existen diferencias den en afirmar que los estudios prospectivos no encuentran
clínicas o serológicas entre los pacientes afectados de SAF relación significativa entre la ausencia-presencia de aFL y el
con trombocitopenia y aquellos que no la presentan. Nor- éxito-fracaso de la fertilización86,87. Actualmente no está jus-
malmente es moderada y no suele cursar con episodios he- tificado el tratamiento con heparina o antiagregantes para
morrágicos ni precisar tratamiento. Su prevalencia es similar incrementar la fertilización88.
tanto en el SAF primario como en el SAF secundario. Aun-
que la trombocitopenia grave y sus complicaciones hemo- Síndrome antifosfolipídico catastrófico
rrágicas son poco habituales, se correlaciona con un incre-
Para el diagnóstico de SAF catastrófico (SAFC) se considera
mento de mortalidad en pacientes con SAF secundario81. Si
que debe haber oclusión microvascular como mínimo en
la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50 x 109/l, se
tres órganos. El diagnóstico por imagen puede ser funda-
recomienda la administración de corticoides a dosis altas;
mental para objetivar microinfartos subclínicos89,90. Suele
otros tratamientos alternativos son las inmunoglobulinas por
presentarse en pacientes con SAF primario o secundario a
vía intravenosa, el ácido acetilsalicílico y/o la cloroquina, el
LES; en raras ocasiones sucede en pacientes con otras en-
danazol, la ciclofosfamida y la esplenectomía.
fermedades autoinmunes y además puede presentarse en
La anemia hemolítica se observa en un 10% de los casos62.
pacientes sin historia trombótica previa.
Se han identificado como posibles factores desencadenantes
Manifestaciones oftalmológicas
de la «tormenta trombótica» del SAFC la infección concomi-
Los fenómenos oclusivos vasculares oftalmológicos (trombó- tante (35%), ingestión de fármacos, trauma o procedimiento
ticos y retinopatía isquémica) aparecen entre un 0,5-15% invasivo o quirúrgico (13%), abandono del tratamiento anti-
de los pacientes con SAF primario. El SAF debe ser consi- coagulante (8%), tumores (8%), desequilibrio hormonal (in-
derado en el diagnóstico diferencial de las enfermedades cluido el tratamiento con anticonceptivos orales, especial-
vasculares retinianas cuando no concurran los factores de mente cuando la dosis de estrógenos es elevada) y estado
riesgo habituales en éstas (p. ej., diabetes). Aparece tortuo- trombofílico preexistente. De todos ellos, la infección parece
sidad venosa en un 70% de los pacientes con SAF, y en ser el más frecuente91.
más de la mitad de estos casos se asocia a oclusión que La trombosis masiva es, preferentemente, microangiopática
puede ser arterial y múltiple. Otros hallazgos son neuritis is- (principamente de los vasos que irrigan órganos intraabdo-
quémica, neovascularización retiniana, edema del nervio minales), aunque en aproximadamente un 15-20% se desa-
óptico, hemorragia vítrea y cambios en el epitelio pigmenta- rrolla en grandes vasos (como la TVP complicada con embo-
rio retiniano82. lia pulmonar) y con oclusiones arteriales (fundamentalmente
La determinación de aFL está justificada en todos los casos cerebrales y periféricas). La afectación renal es la más fre-
de oclusiones vasculares retinianas sin una etiología evidente. cuente (78%), seguida de la pulmonar (66%), cardíaca
Un examen meticuloso del fondo de ojo muestra alteraciones (50%), dermatológica (50%), gastrointestinal, suprarrenal y
significativas, no siendo imprescindible la angiografía83. del sistema nervioso central, aunque la mayoría de los pa-
TABLA 2
Órganos y sistemas afectados por el síndrome antifosfolipídico catastrófico93
Sistema Microtrombos y microinfartos cerebrales. Confusión, desorientación, semicoma y coma. Pueden observarse hemiplejías e incluso
nervioso central ataques epilépticos. Se ha documentado mononeuritis múltiple como resultado de daño vascular en nervios secundarios periféricos
Gastrointestinal En un tercio de los pacientes. La afectación hepática es frecuente, pero los infartos hepáticos son raros. Se ha descrito pancreatitis
y abdominal trombótica. La ulceración isquémica del tracto gastrointestinal puede conducir a perforación y muerte por mediastinitis o peritonitis
Piel Livedo reticularis, isquemia digital con gangrena franca, necrosis dérmica superficial y ulceración isquémica de las extremidades
Corazón Hipotensión y fracción de eyección reducida. El IAM es infrecuente. También se pueden encontrar lesiones valvulares o trombosis
intracardíacas
Adrenal El infarto hemorrágico de las glándulas suprarrenales causa una alta frecuencia de afectación adrenal. Uno de los principales factores
predisponentes es la embolia pulmonar
Hematológico Se ha descrito trombocitopenia en un 60%, anemia hemolítica en el 39%, CID (19%) y esquistocitos en el 9%
Riñón Microangiopatía renal trombótica. Hipertensión (a veces de tipo maligno). Pueden encontrarse infartos renales, si se afectan grandes
vasos. Un 25% requieren diálisis
Pulmón Síndrome del distrés repiratorio del adulto. Embolia pulmonar múltiple (con o sin infartos). Típicas manifestaciones del «síndrome
antifosfolípido pulmonar»: hemorragia pulmonar alveolar, infiltración intersticial, «capilaritis», edema pulmonar. La oclusión de la
arteria principal pulmonar es rara. Una infección puede estar subyacente o sobreimpuesta
IAM: infarto agudo de miocardio; CID: coagulación intravascular diseminada.
TABLA 3
Diagnóstico diferencial del síndrome antifosfolipídico catastrófico (SAFC)
SAFC PTT TIH CID
Mecanismos trombóticos Autoanticuerpos (?) Autoanticuerpos/ Anticuerpos contra factores Infecciones agudas, septicemias
ausencia enzimática plaquetarios que forman neoplasias, inducida por
complejos con heparina fármacos, cirrosis, etc.
Dianas antigénicas β2GPI, PT, anexina V, Metaloproteasa que Heparina-factor plaquetario 4 (?)
rompe el factor
von Willebrand
Localización anatómica de la trombosis Microvasculatura Microvasculatura Arterial/venosa/microvasculatura Arterial/venosa microvasculatura
(inusual)
Esquistocitos –/+ +++ Raramente +/–
Plaquetas N ↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓ ↓↓↓
Factores de la coagulación N N N VIII/XIII ↓↓↓↓
Productos de degradación de la fibrina – – + +++
Anticuerpos antifosfolípido +++ –/+ – –/+
Adaptada de Triplett y Asherson91.
SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica; TIH: trombocitopenia inducida por la heparina; CID: coagulación intravascular diseminada;
β2GPI: β2-glucoproteína I; PT: protrombina.
TABLA 4
Tratamiento del síndrome antifosfolipídico y estados asociados
Clínica Actitud terapéutica Fármacos
Presencia de aFL sin otros acontecimientos
Sin LES No tratamiento
Con LES Tratamiento Hidroxicloroquina/AO
SAF
SAF venoso Tratamiento AO (INR: 2,5-3,0)
SAF arterial Tratamiento AO (INR: 3,0-4,0)
Embarazo, abortos y presencia de aFL pero sin SAF
Títulos bajos o medios de aFL No tratamiento
Títulos altos aFL No tratamiento (?) Tratamiento* AASDB/AASBD + HBPM
Embarazo y SAF por abortos pero sin trombosis Tratamiento AASDB/ AASBD + HBPM/HBPM
Embarazo, SAF y trombosis Tratamiento AASDB + HBPM/AO**
SAFC Tratamiento Anticoagulación + inmunodepresores + otros
SAF: síndrome antifosfolipídico; SAFC: síndrome antifosfolipídico catastrófico; aFL: anticuerpos antifosfolípido; LES: lupus eritematoso sistémico; AO: anticoagulación oral; AASBD: ácido
acetilsalicílico a dosis bajas; HBPM: heparina de bajo peso molecular. *Dado los estudios contradictorios, lo más razonable sería tratar con AASBD o individualizar el tratamiento; **se ad-
mite AO en casos muy concretos y siempre a partir de la semana gestacional 15.
(AASDB, dosis de 75-125 mg/día) protege frente al riesgo ción de HBPM durante 6 semanas (si se ha aplicado anes-
trombótico en pacientes asintomáticos con aFL94, 95. El valor tesia epidural el tratamiento se iniciará como mínimo 4 h
predictivo para trombosis en los pacientes sin historia previa después de ésta)101.
de trombosis, sin LES y con aFL no parece ser lo suficiente-
mente elevado como para aconsejar un tratamiento preven-
Gestación y síndrome antifosfolipídico
tivo.
– Con LES. En pacientes afectados de LES con aCL pero – Con abortos pero sin trombosis: AASDB junto a HBPM o
que todavía no han desarrollado trombosis, los estudios son sólo AASDB.
más concluyentes, y se aconseja la profilaxis con hidroxiclo- En pacientes con SAF sin manifestaciones trombóticas se
roquina3. Otros autores preconizan la anticoagulación por ha evidenciado, en la mayoría de los estudios, una menor
vía oral para los afectados de LES con anticoagulante lúpico tasa de pérdidas fetales tempranas mediante combinación
y bajo riesgo hemorrágico96. de AASDB y HBPM (30-40 mg/día de enoxaparina subcutá-
nea)., Una reciente publicación considera suficiente el trata-
Afectados de síndrome antifosfolipídico miento con AASDB102. Los resultados discrepantes pudie-
ran justificarse por el amplio espectro clínico que abarca el
Los pacientes con SAF deben ser tratados con anticoagu-
SAF y la falta de ajuste con los criterios diagnósticos esta-
lantes orales a intensidades medias o altas según la evalu-
blecidos103. La utilización de inmunoglobulina intravenosa
ción del riesgo trombótico.
no se ha demostrado más eficaz que el uso combinado de
HBPM y AASDB. Si la mujer no desea o no puede gestar, se
– SAF venoso y de riesgo menor. En casos de trombosis ve-
puede tratar profilácticamente con AASDB para evitar posi-
nosas y en pacientes cuyo riesgo no se estime muy elevado
bles episodios trombóticos.
puede ser suficiente un INR entre 2,5-3,0 para obviar ries-
gos hemorrágicos95,97.
– Embarazada diagnosticada de SAF y con trombosis: HBPM
– SAF arterial. Un INR de 3,5 (3,0-4,0) es considerado por
junto a AASDB.
algunos autores como el valor diana. El tratamiento suele ser
Se tratará desde el comienzo del embarazo con HBPM (40-
indefinido, dado el alto riesgo de recurrencia (del 70-75%).
60 mg de enoxaparina dos veces al día) y AASDB, dada la
teratogenicidad independiente de la dosis de la anticoagula-
Existen discrepancias sobre la interpretación del INR en los
ción oral (especialmente entre las semanas 6 y 9). La
pacientes que toman anticoagulantes orales y presentan an-
HBPM no es teratógena al no atravesar la barrera placenta-
ticoagulante lúpico, aunque no es un problema significativo
ria. El período de transición de anticoagulación oral a HBPM
en la mayoría de los pacientes. Lógicamente, el mayor ries-
es crítico porque la retirada de la anticoagulación oral pue-
go hemorrágico se produce cuando al tratamiento con anti-
de desencadenar trombosis en pacientes con SAF. Sólo en
coagulantes orales se suma el de AASDB (algunos autores
casos muy seleccionados se puede admitir la reinstauración
recomiendan su asociación en trombosis arteriales) y la pre-
del tratamiento con anticoagulación oral a partir de la sema-
sencia de HTA; este riesgo no aumenta según la edad o la
na 15 (cuando el riesgo teratógeno ya es menor), aunque
duración del tratamiento.
puede causar hemorragia fetal o placentaria.
Los trasplantados renales recientes, de riesgo trombótico
El tratamiento con HBPM se ha de mantener hasta 24-48 h
muy alto, precisan una anticoagulación por vía oral intensa
antes del parto; durante éste (especialmente en caso de ce-
para la supervivencia del injerto98.
sárea) el período sin anticoagulación debe ser el mínimo
dado el alto riesgo de trombosis101.
Tratamiento alternativo a la anticoagulación oral
En los pacientes en los que la anticoagulación oral no es efi-
Tratamiento del síndrome antifosfolipídico catastrófico
caz, que presentan complicaciones o en quienes está con-
traindicada, se han utilizado con éxito las heparinas de bajo Se preconiza un tratamiento combinado: anticoagulantes
peso molecular (HBPM), aunque se ha publicado un fraca- (heparina por vía intravenosa o subcutánea en la fase agu-
so con este tratamiento en un caso de SAF primario99. La da, anticoagulación oral), antiagregantes (AASDB, dipirida-
monitorización del tratamiento con HBPM, normalmente no mol) e inmnosupresores (prednisona, ciclofosfamida, aza-
necesaria, se puede realizar mediante la determinación de tioprina) asociados a plasmaféresis o inmunoglobulina
la actividad anti-factor Xa 98. intravenosa. Durante la fase aguda, ha mostrado su utilidad
la ciclofosfamida en pulsos por vía intravenosa95. Se está ex-
Embarazo sin diagnóstico de síndrome antifosfolipídico perimentando con éxito el defibrótido, un modulador del
epitelio vascular con efectos antitrombóticos y propiedades
– Pacientes con título bajo de aFL y asintomáticas. No se
fibrinolíticas, en el tratamiento del SAFC refractario a cual-
precisa tratamiento. Se recomienda una supervisión clínica
quier otro tratamiento32. También se han utilizado, con res-
cuidadosa, pero no el tratamiento profiláctico para prevenir
puesta variable, agentes fibrinolíticos para el tratamiento de
pérdidas fetales.
la microangiopatía trombótica en los casos intratables que
– Con aFL a títulos medios/altos y/o pérdidas fetales pero sin no responden a heparina98.
SAF. Se recomienda tratamiento con AASDB. La bibliografía
es contradictoria a este respecto; unos autores no encuen-
Pronóstico
tran mejora en la supervivencia fetal con AASDB o AASDB y
prednisona; otros sí la encuentran con AASDB y heparina o Los estudios prospectivos de cohortes de pacientes con SAF
bien con HBPM (enoxaparina a dosis de 30-40 mg/día)84. indican que la supervivencia a largo plazo es comprometi-
Sin embargo, y a la luz de los últimos trabajos, lo más razo- da. La presentación clínica del primer episodio trombótico
nable sería prescribir AASDB, especialmente si el título de parece condicionar la probabilidad de desarrollar otro; así,
aFL es alto100. los pacientes que presentan aβ2GPI y hemólisis autoinmune
Para el tratamiento profiláctico de episodios trombóticos ve- parecen ser los de mayor riesgo para desarrollar un segun-
nosos durante el posparto se ha aconsejado la administra- do episodio trombótico; por el contrario, los que carecen de
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