HIPERPROLACTINEMIA

Fisiología

Factores reguladores de prolactina: dopamina y PRL-RF

En la prolactina (PRL) domina la regulación inhibitoria de la dopamina (DA)

La DA es el auténtico factor inhibidor de la PRL (PIF), y se sintetiza en las neuronas del hipotálamo
medio-basal.

 La sección del tallo hipofisario produce una hipofunción de la ACTH, la FSH, la LH, la
hormona del crecimiento (GH) y la tirotrofina (TSH), mientras que aumenta la PRL.

Al interrumpir el sistema porta hipotálamo-hipofisario, la adenohipófisis deja de recibir la

estimulación de sus hormonas hipotalámicas reguladoras (estimulantes) y por el contrario, la PRL
deja de estar inhibida por la DA.

1. Al llegar la DA a los receptores D2 de las células lactotropas lo activa y se inhiben la

adenilciclasa y el AMPc, disminuye el Ca2+ y se inhibe la liberación de PRL.
 También inhibe de forma moderada a la TSH.

En cuanto a los PRF, estos actúan directamente sobre las células lactotropas, por vías diferentes a
la DA, como la hormona liberadora de TSH (TRH), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), la
oxitocina, la AVP, la angiotensina II, el NPY, la galanina, el péptido histidina metionina, la sustancia
P y algunos otros.

 El estrés es un estimulante natural de la secreción de PRL.

 Los estrógenos estimulan la secreción de PRL en las células lactotropas

Adenohipofisis

Células lactotropas: Sintetizan y segregan prolactina (PRL).

 suman un 15-25% del total.

 Se originan de células progenitoras comunes a las células somatotropas y persisten a veces
células con capacidad de segregar ambas hormonas: hormona del crecimiento (GH) y PRL.
La hipófisis contiene unos 100 μg de PRL.
 Durante el embarazo y la lactancia se produce una hiperplasia considerable de las células
lactotropas

Prolactina (PRL) La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica de 199 aa, con un peso
molecular de 23 kDa, que se produce en las células lactotropas de la adenohipófisis

En sangre circula en tres formas distintas: monomérica, que es la biológicamente más activa,
dimérica (big-PRL), y polimérica (big-big-PRL). El gen que la codifica se encuentra en el cromosoma
6

 Se ha comprobado producción en placenta y otros órganos, como distintas áreas del

cerebro, el útero, las glándulas suprarrenales, los islotes pancreáticos y el intestino.
Se libera en forma de pulsos, con un intervalo entre ellos de aproximadamente 90 minutos; la
secreción sigue un ritmo circadiano con mayor secreción nocturna por aumento de la amplitud de
los picos y no de la frecuencia.

Entre los factores estimulantes se han descrito la TRH y el VIP.

 Los estrógenos aumentan la síntesis de PRL, así sus niveles plasmáticos elevados en
mujeres que en varones, y más en edad fértil que prepúberes o menopáusicas.

A lo largo del embarazo los niveles van aumentando progresivamente hasta el momento del
parto.

 A partir del parto se mantiene elevado durante la lactancia, hasta aproximadamente las 6
semanas tras el parto.

Como estímulos físicos de la secreción de PRL: succión o cualquier estimulación física del pezón,
el orgasmo y el estrés.

El receptor de PRL es un receptor de membrana codificado en el cromosoma 5, con gran afinidad y

especificidad por la hormona.

 Además de localizarse en la mama, lo hace también en el SNC, la hipófisis, el hígado, el

área suprarrenal, los pulmones, los riñones, el sistema inmunitario y el reproductor.

Dentro de las acciones fisiológicas de la PRL, se pueden mencionar:

1) Inicio y mantenimiento de la lactación: Es la principal función fisiológica de la PRL.

 No interviene en el desarrollo puberal de la mama, que depende de la acción de la
GH y el estradiol
 a lo largo del embarazo se produce una hiperplasia de las células lactotropas, con
disminución relativa del resto de células secretoras de la hipófisis, que conduce a
un aumento de los niveles plasmáticos de PRL, que llegan a ser unas 10 veces
superiores a los normales fuera del embarazo.
 Sobre el tejido glandular mamario, la PRL estimula la captación de agua y la
síntesis de lactosa, lípidos y proteínas para la producción de leche, que se activa
tras el parto por la disminución de los niveles de estrógenos y progesterona.
 La succión del pezón y el vaciamiento de la leche almacenada en la glándula
aumentan la secreción de PRL y mantienen la lactación, mientras que la
suspensión del vaciamiento mamario la inhibe, volviendo a los valores normales
en 7 días aproximadamente.
2) Inhibición de la GnRH:
 La PRL inhibe la secreción pulsátil de GnRH y, por lo tanto, los ciclos de la FSH, la LH y
hormonas ováricas, por lo que actúa como “anticonceptivo natural” para evitar
nuevos embarazos mientras prosigue la lactación
3) Equilibrio hidroelectrolítico:
 Reduce la secreción de agua, Na y K por el riñón y aumenta la absorción intestinal de
agua, probablemente para asegurar el aporte hídrico y de iones a la leche materna
4) Crecimiento y desarrollo:
  En vida fetal colabora en la hipertrofia de la mucosa intestinal, la proliferación de
células de músculo liso, prostáticas y del sistema inmunitario, la maduración pulmonar
(síntesis de surfactante), la diferenciación de preadipocitos y la maduración de células
germinales.

La concentración sérica normal de PRL del adulto es de 10 a 25 μg/L en la mujer y de 10 a 20 μg/L

en el varón.

 Concentraciones máximas durante el sueño de movimientos oculares rápidos.

 La concentración sérica máxima de PRL (hasta 30 μg/L) se alcanza entre las 4:00 y las 6:00
horas. La semivida circulante de esta hormona es de unos 50 minutos

La concentración sérica de PRL aumenta transitoriamente tras: ejercicio, comidas, relaciones

sexuales, cirugías menores, anestesia general, daño a la pared torácica, infarto agudo de
miocardio y otras formas de estrés agudo.

HIPERPROLACTINEMIA

Se define como la elevación persistente de los niveles circulantes de prolactina por arriba del nivel
superior normal, habitualmente + de 20-25 ng/ml

Etiología

La hiperprolactinemia es el síndrome de hipersecreción hipofisaria más frecuente tanto en

varones como en mujeres.

 Los adenomas hipofisarios secretores de PRL (prolactinomas) son la causa más frecuente
de elevación de la concentración de PRL por encima de 200 μg/L.
 Las elevaciones menos importantes pueden deberse a microprolactinomas, pero es
frecuente que sean secundarias a fármacos, compresión del tallo hipofisario,
hipotiroidismo o insuficiencia renal
 El embarazo y la lactancia son causas fisiológicas importantes de hiperprolactinemia.
 La hiperprolactinemia que acompaña al sueño vuelve a la normalidad en la hora siguiente
al despertar
 La estimulación del pezón y el orgasmo también producen un incremento agudo de la
PRL.
 El estímulo o los traumatismos de la pared del tórax (incluidos la cirugía torácica y el
herpes zoster) despiertan el arco reflejo de la succión y provocan hiperprolactinemia.
 La insuficiencia renal crónica eleva las concentraciones de PRL por reducción de su
eliminación periférica.
 El hipotiroidismo primario se asocia a una hiperprolactinemia leve, probablemente por
secreción compensadora de TRH.
 Las lesiones de la región hipotalámico-hipofisaria que alteran la síntesis hipotalámica de
dopamina, la liberación de sustancias a los vasos portales o las respuestas lactotrofas se
acompañan de hiperprolactinemia. Por tanto, los tumores, los quistes, las enfermedades
infiltrantes y las alteraciones que son consecuencia de la radiación del hipotálamo causan
una elevación de la concentración de PRL generalmente hasta alcanzar cifras de 30 a 100
μg/L.
  Los adenomas plurihormonales (incluidos los tumores secretores de GH y ACTH) pueden
producir una hipersecreción directa de PRL.
 Las masas hipofisarias, incluidos los tumores hipofisarios clínicamente no funcionales,
suelen provocar presión en el tallo y ocasionar hiperprolactinemia.
 La inhibición o alteración farmacológica de la función del receptor dopaminérgico a
menudo provoca hiperprolactinemia - los antipsicóticos y antidepresivos constituyen una
causa relativamente común de hiperprolactinemia leve. La mayor parte de los pacientes
que reciben risperidona, presenta concentraciones aumentadas de prolactina, en
ocasiones por arriba de 200 μg/L. La metildopa inhibe la síntesis de la dopamina y el
verapamilo bloquea su liberación, por lo que ambos pueden provocar hiperprolactinemia.
Los estrógenos, y la TRH son hormonales que inducen la secreción de prolactina. la
hiperprolactinemia inducida por fármacos es modesta, ya que raramente
sobrepasalas concentraciones de 100 ng/ml

Clínica

En la mujer: amenorrea, galactorrea e infertilidad.

 Si la hiperprolactinemia se desarrolla antes de la menarquía, el resultado será una

amenorrea primaria.
 lo más frecuente es que aparezca en etapas posteriores de la vida y dé lugar a
oligomenorrea y, probablemente, a amenorrea.
 Si la hiperprolactinemia se mantiene, la densidad mineral ósea de las vértebras tiende a
ser menor que la de testigos de la misma edad, sobre todo cuando coexiste con
hipoestrogenemia acentuada.
 La galactorrea aparece en hasta 80% de las pacientes hiperprolactinémicas. Aunque suele
ser bilateral y espontánea, puede ser unilateral o surgir sólo tras la expresión manual.
 disminución de la libido, aumento de peso e hirsutismo leve.

En los varones: disminución de la libido, infertilidad o pérdida de visión (por compresión del
nervio óptico).

 La supresión de las gonadotropinas determina la disminución de testosterona, disfunción

eréctil y oligospermia.
 La galactorrea verdadera es rara en varones con hiperprolactinemia.
 Si el trastorno es muy prolongado: osteopenia, reducción de la masa muscular y del
crecimiento de la barba.
 Algunos de estos pacientes tienen microadenomas pequeños (alrededor de 2 mm) que la
MRI no puede detectar.

Los estrógenos son responsables de mayores niveles de PRL en el suero, la respuesta aumentada
de la PRL a los secretagogos y la mayor incidencia de prolactinomas en mujeres que en hombres.

 la hiperprolactinemia ocurre más comúnmente en las mujeres de edad reproductiva

Cuando se llega a un nivel de PRL cuatro veces por encima de lo normal, en general se produce
amenorrea.
  Cuanto mayor es el grado de HPRL, mayor es la probabilidad de que haya un prolactinoma
subyacente y su tamaño.

Los cambios en la menstruación son proporcionales a los niveles de prolactina.

Una HPRL moderada (hasta 40 ng/ml) frecuentemente se manifiesta con deficiencias de fase
lútea con ciclos cortos y “spotting” premenstrual.

Cuando los niveles de PRL se incrementan por encima de valores de alto riesgo de prolactinoma
(por encima de 50 ng/ml), puede ocasionar anovulación, con ciclos oligomenorreicos y
usualmente hipomenorreas.

Casi en el 100% de los casos con niveles mayores de 100 ng/mL hay amenorrea. Entonces, la
alteración progresiva de la secreción de las gonadotropinas da como resultado un estado
hipoestrogenizado, con amenorrea, infertilidad, dispareunia y, a largo plazo, osteoporosis.

GALACTORREA

La galactorrea se considera anormal si persiste durante más de seis meses después del parto o de
haber interrumpido el amamantamiento.

 Puede ocurrir de manera espontánea o presentarse al comprimir el pezón.

 el líquido excretado en caso de galactorrea puede variar en color y consistencia
(transparente, lechoso o sanguinolento) y producirse en uno o ambos lados.
 La tercera parte de los casos de acromegalia se acompaña de galactorrea.

Estudios de laboratorio

Para valorar la hipersecreción es necesario medir la concentración matutina basal de PRL en

ayunas (normales 1 000 μg/L), los resultados pueden ser menores por artefactos del análisis;

 Una concentración elevada falsa puede deberse a formas agregadas de PRL circulante
biológicamente inactivas (macroprolactinemia). Se debe excluir la posibilidad de
hipotiroidismo midiendo la concentración de TSH y tiroxina (T4).

TIPOS DE AMENORREA

La amenorrea primaria implica la ausencia de menarquía en una mujer envejecida 16 años

La amenorrea primaria puede presentar debido a las condiciones por ejemplo:

 Síndrome de Turner
 Síndrome de Müllerian
 Atresia vaginal
 Cryptomenorrhea
 Himen imperforado
 Síndrome de Swyer
 Síndrome de Prader-Willi
 Síndrome de Kallmann
La amenorrea secundaria implica el cese de la menstruación en una mujer que tenía previamente
un ciclo menstrual regular. Tres meses o más sin un período menstrual en una mujer es la
definición de la amenorrea

Otras causas de la amenorrea secundaria, incluyendo el síndrome de Asherman, la actividad física

vigorosa y el peso corporal inferior.

Sx de Asherman - Consiste en la formación y persistencia de adherencias o pegaduras entre las

paredes interiores del mismo, y por ello, la cavidad uterina será más pequeña o estrecha, con un
tejido endometrial de peor calidad.

Divisiones funcionales

El eje reproductivo se puede dividir en las divisiones funcionales:

 Derrame: útero, cerviz y vagina

 Gonadal: ovarios
 Regulador: glándula pituitaria e hipotálamo

En el derrame, las funciones hipotalámico-pituitario-ováricas del eje sonnormales, con los niveles
hormonales regulares, pero allí son un cierto funcionamiento incorrecto del útero, de la cerviz o
de la vagina

En el gonadal, los ovarios no responden a las hormonas secretadas del eje hipotalámico-pituitario
como normal. Se asocia a los niveles bajos del estrógeno y a los niveles de la hormona el estimular
de folículo (FSH)

 Embarazo y amamantamiento
 Menopausia
 Síndrome de Turner
 Síndrome de la insensibilidad del andrógeno
 Hiperplasia suprarrenal congénita
 Síndrome de Swyer
 Galactosemia
 Síndrome de Prader-Willi
 Agenesia de Müllerian
 Síndrome policístico del ovario

En el regulador, la glándula pituitaria o el hipotálamo tiene una función alterada, que afecta a los
niveles de hormonas sexuales y a sus efectos en la carrocería.
  Los niveles anormales de hormonas de la gonadotropina pueden llevar a la amenorrea
debido a los efectos de condiciones hypogonadotropic, eugonadotropic o
hypergonadotropic sobre los niveles de hormona el estimular de folículo (FSH).
 Las condiciones asociadas a este tipo de amenorrea incluyen el síndrome de Kallmann, el
síndrome de Sheehan, la función anormal de la tiroides y la tensión física excesiva.

PROBLEMAS QUE SE PUEDEN PRESENTAR EN EL DIAGNÓSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA

Variación nictameral y secreción pulsátil: La extracción basal se ha de realizar al menos 2 h

después de que el paciente se haya despertado, ya que durante el sueño aumenta la secreción de
la hormona.

La secreción es de tipo circadiano, las concentraciones más altas se alcanzan durante el sueño
entre las 2.00 y las 7.00, se produce de forma episódica y exhibe una gran pulsatilidad, con
alrededor de 14 picos al día. Se puede realizar 3 extracciones, en intervalos de 20 minutos, y
medir la concentración de PRL en pool o por separado en las 3 muestras

‐ Ingesta previa, sobre todo de proteínas y grasas: Para una correcta extracción de la muestra, el
paciente ha de estar en ayunas al menos durante las 12 horas previas, ya que la ingestión, sobre
todo de proteínas, aumenta la concentración de PRL.

‐ Efecto gancho. Cuando existen concentraciones sumamente elevadas de prolactina y se

determina por métodos modernos, pueden resultar concentraciones falsamente bajas. Esto se
debe a que las concentraciones altas de prolactina saturan a ambos anticuerpos. El fenómeno se
evita haciendo una dilución de las muestras

ADENOMAS HIPOFISIARIOS

Los adenomas de la hipófisis son los tumores intracraneales más frecuentes y se originan a partir
de células productoras de hormonas de la hipófisis anterior.

 Los tumores hipofisarios representan entre 10 y 15% de las neoplasias intracraneales

 Son raros en niños y su incidencia aumenta con la edad.

Se pueden clasificar según su tamaño en: macroadenomas (mayores de 10 mm) y microadenomas

(menores de10 mm).

Cerca de 75% de los tumores de hipófisis secretan hormonas de forma autónoma, es decir que no
se encuentran bajo el control que normalmente ejercen las asas de retroalimentación negativa, y
por lo tanto, producen exceso de hormonas

PROLACTINOMA

Los prolactinomas son los tumores hipofisarios funcionantes más frecuentes y corresponden a
cerca de 40% de los casos.

 Aparecen con más frecuencia en mujeres entre los 20 y 50 años de edad, con una relación
de género femenino:masculino de 10:1.
 Se caracterizan por exceso en la producción de prolactina la cual, en condiciones
normales, se encuentra inhibida por la dopamina
También suelen observarse tumores mixtos que secretan combinaciones de GH y PRL, ACTH y PRL
y, en raras ocasiones, TSH y PRL.

Las cifras >250 μg/L suelen corresponder a macroadenomas.

En el momento de la presentación, los tumores tienden a ser mayores en los varones que en las
mujeres, posiblemente porque las manifestaciones de hipogonadismo son menos evidentes en
aquéllos

Clínica

a) En las mujeres, estos tumores suelen manifestarse con amenorrea, esterilidad y

galactorrea. Los tumores que se extienden más allá de la silla pueden producir defectos
del campo visual u otros efectos secundarios al efecto de masa
b) En los varones suelen manifestarse con disfunción eréctil, pérdida de la libido, esterilidad
o signos de compresión del SNC como cefaleas y defectos visuales

DIAGNOSTICO

Se considerará probable el diagnóstico de prolactinoma si la concentración de PRL es superior a

200 μg/L.

 La concentración menor a 100 puede deberse a microadenomas,, lesiones de silla turca

que disminuyen inhibición de dopamina, u otras casusas no neoplásicas

Acromegalia
La acromegalia es una enfermedad rara que se manifiesta como consecuencia del aumento en la
producción de GH por un tumor hipofisario.

 Tiene una prevalencia de entre 40 y 60 casos por cada 1 000 000 de habitantes.
 El promedio de edad al diagnóstico es de entre 40 y 50 años

Cuadro clínico

El tiempo que transcurre entre el comienzo de los síntomas y la detección de la enfermedad es de

cerca de nueve años.

 Crecimiento acral, cefalea, hiperhidrosis, acrocordones, artralgias, disestesias, trastornos

menstruales, disfunción eréctil, disminución de la libido, apnea del sueño, depresión,
trastornos visuales y fatiga.
 Las comorbilidades más notorias son la diabetes mellitus o intolerancia a carbohidratos y
la hipertensión arterial, crecimiento de ventrículo izquierdo y en casos extremos,
cardiomiopatía acromegálica, disfunción diastólica y disminución en la fracción de
eyección.

Diagnóstico

Confirmación bioquímica de la hipersecreción de GH y del factor de crecimiento tipo 1 o IGF-1, el

cual refleja la secreción de GH durante 24 h.
  El diagnóstico se establece cuando las concentraciones de IGF-1, ajustados para la edad y
género del paciente, están elevados y la GH no suprime a menos de 1 ng/mL después de
administrar una carga oral de 75 g de glucosa

CICLO MENSTRUAL

El ciclo menstrual normal dura en promedio 28 días, teniendo inicio en el primer día de la
menstruación y terminando cuando la menstruación del mes siguiente inicia. Cada ciclo es dividido
en 3 fases:

1. Fase folicular

Se inicia en el primer día de la menstruación y que dura entre 5 a 12 días. Se aumenta la

producción de hormona folículo estimulante (FSH), que hace que los ovarios maduren sus óvulos.

Con esa madurez el ovario comienza a libera mayores cantidades de estrógeno, la cual es otra
hormona responsable por convertir la pared del útero lista para un posible embarazo.

2. Fase ovulatoria

Los niveles de estrógeno continúan aumentando y hacen que el organismo produzca la hormona
luteinizante (LH), que es responsable de seleccionar el óvulo más maduro y liberarlo del ovario,
ocurriendo así la ovulación, generalmente el día 14 del ciclo.

Después de ser liberado, el óvulo viaja a través de las trompas de falopio hasta llegar al útero.
Normalmente, el óvulo sobrevive durante 24 horas fuera del ovario y, por lo tanto, si entra en
contacto con espermatozoides, puede ser fecundado. Una vez que los espermatozoides pueden
durar hasta 5 días dentro del cuerpo de la mujer, es posible que si la mujer ha tenido relaciones 5
días antes de la ovulación, pueda quedar embarazada. En caso de no ocurrir un embarazo, el óvulo
no fecundado se desintegrará

3. Fase lútea

Esta fase ocurre en los últimos 12 días del ciclo y durante estos días el folículo dejado por el óvulo
dentro del ovario, comienza a producir progesterona en mayor cantidad para continuar
preparando el útero para un posible embarazo. Asimismo, también existe un aumento en la
producción de estrógeno y, por lo tanto, algunas mujeres pueden presentar sensibilidad en los
senos, cambios de humor e incluso hinchazón.

Cuando la fecundación no ocurre, el folículo se contraerá dentro del ovario y los niveles de
estrógeno y progesterona disminuirán, haciendo que el revestimiento del útero sea eliminado,
dando inicio a la menstruación y al próximo ciclo menstrual.

En el caso de que el óvulo sea fecundado, se depositará en las paredes del útero y el organismo
comenzará a producir Gonadotropina coriónica humana (hCG), una hormona que mantiene el
folículo produciendo estrógeno y progesterona en niveles elevados para mantener el
revestimiento del útero hasta la formación de la placenta.

FÁRMACOS
Bromocriptina

 derivado de la ergolina clasificado dentro de los agonistas D2 dopaminérgicos – primera

línea
 actúa estimulando los receptores de dopamina en el cuerpo estriado y hace que
disminuya el recambio de dopamina. También provoca una disminución en la liberación y
baja la concentración en sangre de la hormona del crecimiento (GH)
 es el preferido una vez que la paciente desea embarazarse
 En los casos de microadenomas el fármaco normaliza con rapidez las concentraciones
séricas de prolactina hasta en 70% de los casos, disminuye el tamaño del tumor y
restablece la función gonadal.
 El tratamiento se inicia administrando una dosis baja (0.625 a 1.25 mg) al acostarse, con
un bocadillo; a continuación se incrementa de manera gradual la posología. La mayor
parte de los casos se controla satisfactoriamente con una dosis diaria ≤7.5 mg (2.5 mg tres
veces al día).
 Metabolismo hepático, vida media 4-15hrs, excreción por heces

Cabergolina

 agonista de la dopamina de acción prolongada que tiene gran afinidad por el receptor D2
 suprime con eficacia a la PRL durante más de 14 días después de una dosis oral única, e
induce reducción del tamaño del prolactinoma en casi todos los pacientes
 La cabergolina (0.5 a 1.0 mg dos veces a la semana) logra normalizar la concentración de
prolactina y la función gonadal en cerca de 80% de los pacientes con microadenomas; la
galactorrea mejora o se resuelve en cerca de 90% de ellos
 con la cabergolina se han observado menos reacciones adversas.
 Reduce el tamaño del tumor
 Vida media 68hrs