Antagonistas del sistema renina-angiotensina Guión nº: 59

Guión nº: 59

Departamento de Farmacología y Terapéutica

Facultad de Medicina

T59.-ANTAGONISTAS DEL SISTEMA

RENINA-ANGIOTENSINA

1.-INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS

El sistema renina-angiotensina está directamente implicado en el control de la presión

arterial y del equilibrio electrolítico. Está formado por un conjunto de péptidos y enzimas
que conducen a la síntesis de la angiotensina II. Hoy se dispone de fármacos que inhiben
la actividad de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y por, ende, la síntesis de
angiotensina II, y de fármacos que antagonizan selectivamente los receptores AT1 para la
angiotensina II. Son extremadamente útiles para el tratamiento de la hipertensión y la
insuficiencia cardíaca congestiva y poseen acciones nefroprotectoras. El objetivo de esta
clase es analizar las causas que han hecho que esta medicación posea una
extraordinaria utilidad terapéutica en la clínica.

2.-PAPEL FISIOLÓGICO DE LA ANGIOTENSINA II

Se conocen fundamentalmente dos tipos de receptores para angiotensina II en las células

diana: receptores AT1 y receptores AT2. La gran mayoría de los efectos conocidos de la
angiotensina II parecen estar mediados por receptores AT1, mientras que se conocen
menos las funciones de los receptores AT2.

2.1. La angiotensina II produce intensa vasoconstricción al actuar directamente sobre las

células de músculo liso vascular. También favorece la liberación de noradrenalina de las
terminaciones nerviosas vasculares, lo que a su vez potencia el efecto vasoconstrictor.
Además, la angiotensina II favorece la proliferación del músculo liso vascular.

2.2. Aumenta la actividad simpática y favorece la liberación de vasopresina, otra hormona

con efecto vasoconstrictor que altera la regulación del volumen vascular.

2.3. Posee efecto inotrópico positivo en parte consecuencia del aumento de la actividad
simpática. Puede producir bradicardia refleja. Asimismo, la angiotensina II favorece la
proliferación de los miocitos cardíacos.

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2.4. A nivel renal, la angiotensina II produce vasconstricción y disminuye la excreción de

sodio. La angiotensina II favorece la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal, lo
que a su vez favorece la retención de agua y sodio.

2.5. La angiotensina II promueve el crecimiento células musculares lisas y células

miocárdicas y esta implicada en la hipertrofia e hiperplasia vascular y cardiaca que ocurre
en patologías cardiovasculares.

3.-INTERFERENCIA FARMACOLÓGICA CON EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

El sistema renina-angiotensina se puede inhibir farmacológicamente en diferentes etapas:

3.1. INHIBICIÓN DE LA LIBERACIÓN DE RENINA (beta-bloqueantes)

3.2. INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE RENINA. Existen fármacos como aliskiren que

están pendientes de su aprobación por las agencias internaciones (FDA y EMEA) en el
tratamiento de la hipertensión arterial.

3.3. INHIBICIÓN DE LA ECA (IECAs)

3.4. ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES AT1 (ARAII)

4.-INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSIVA DE ANGIOTENSINA (IECAs)

4.1. MECANISMOS DE ACCIÓN

Los IECAs disminuyen rápidamente la presión arterial al impedir la transformación de

angiotensina I en angiotensina II. En consecuencia, actúan como potentes
vasodilatadores, tanto arteriales como venosos, que producen respuestas hipotensoras
prolongadas. Si bien en un principio se pensó que los IECAs sólo serían eficaces en
pacientes con elevada actividad del sistema renina-angiotensina (hiperreninémicos), se
observó que éstos también eran eficaces en pacientes con actividad del sistema renina-
angiotensina normal o incluso escasa (normo o hiporreninémicos). Este hecho sugirió
que, además de la inhibición de la producción de angiotensina II, podían existir otros
mecanismos que explicaran la acción hipotensora de los IECAs. De hecho, la ECA es la
misma enzima que la quininasa II, enzima responsable de la degradación de bradiquinina,
un potente péptido vasodilatador de la familia de las quininas. Por otra parte, la inhibición
de la ECA hace que aumenten los niveles de Angiotensina 1-7 (al desviarse la
angiotensina I por esta vía metabólica alternativa).

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4.2. CAPTOPRIL

El fármaco prototipo del grupo de los IECAs es el captopril, un dipéptido que se une al
grupo activo de la ECA mediante un grupo sulfidrilo (-SH). Actúa como un inhibidor
competitivo de la ECA. El captopril se administra por vía oral, se une en un 30% a pro-
teínas plasmáticas y se elimina por vía renal con una vida media de 6-8 horas. En la
hipertensión grave puede administrarse por vía sublingual. Puede presentar efectos
adversos de tipo inmunológico, debido a la presencia de un grupo -SH (como alteraciones
del gusto, rash, neutropenia) y no debe asociarse a otros fármacos cuyos efectos
adversos se relacionen con el sistema inmune (procainamida, tocainida, hidralazina,
probenecid, acebutolol).

4.3. OTROS IECAs

La mayoría de los derivados introducidos con posterioridad al captopril presentan un

grupo carboxilo activo en lugar del grupo sulfidrilo:

El dipéptido enalapril se administra como profármaco, y ha de ser transformado a

nivel hepático en su metabolito activo, el enalaprilato. Por ello, sus efectos se inician
más lentamente que los del captopril, si bien posee mayor potencia y duración de
acción que éste. Asimismo, al carecer del grupo -SH del captopril, no presenta efectos
adversos de tipo inmunológico.

El lisinopril, que también actúa mediante un grupo carboxilo, no requiere transformación

en el organismo y tiene mayor duración de acción que el enalapril. En contrapartida, su
absorción oral es lenta e incompleta.

El fosinopril, tiene la particularidad de poseer un grupo fosfinilo.

Además de los ya citados, existen numerosos IECAs también disponibles para uso clí-
nico como perindopril, quinapril, ramipril, cilazapril, benazepril, espirapril, y otros.
En los últimos años se han desarrollado numerosos fármacos de este tipo, dado el gran
abanico de indicaciones terapéuticas que poseen.

4.4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS IECAs

Hipertensión arterial. Además de los efectos hemodinámicos, en los últimos años se han
realizado varios estudios que sugieren que los IECAs son los antihipertensivos más
eficaces para prevenir alteraciones estructurales como la hipertrofia ventricular y vascular
asociadas a hipertensión.

Insuficiencia cardiaca. Disminuyen la poscarga y el retorno venoso; incrementan la

supervivencia.

Protección de la función renal en pacientes con nefropatía diabética o hipertensiva.

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Profilaxis del reinfarto en pacientes con historia de IAM.

4.5. EFECTOS ADVERSOS

Hipotensión, insuficiencia renal, proteinuria, neutropenia, angioedema, toxicidad fetal.

Tos.

Otros efectos adversos de menor gravedad son: rash cutáneo, disgeusia (alteraciones
del gusto). No se deben administrar durante el embarazo (efectos teratogénicos).

5.-ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA (ARAII)

Los antagonistas de los receptores AT1 impiden la unión de la angiotensina con sus recep-
tores específicos. En un principio se desarrollaron análogos de la angiotensina II de
carácter peptídico como la saralasina no activa por vía oral, con una vida media corta y
posee cierto efecto agonista parcial, lo que ha limitado considerablemente su uso clínico.
En los últimos años se han desarrollado una serie de antagonistas competitivos de los
receptores de angiotensina con estructura no peptídica y activos por vía oral. Tienen un
alto grado de unión a proteínas plasmáticas y se metabolizan a nivel hepático. El primer
fármaco comercializado de este tipo fue el losartán, con eficacia similar en el tratamiento
de la hipertensión a la de los IECAs. Sin embargo, el inicio de la acción hipotensora es
más lento, probablemente al carecer de los efectos potenciadores de la bradiquinina.
Otros fármacos pertenecientes a este grupo son irbesartán, valsartán, candesartán,
telmisartán, eprosartán.

5.1. INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ARAII

Pueden sustituir a los IECAs en el tratamiento de la hipertensión arterial cuando éstos

dejan de ser eficaces (por ejemplo, tras una administración prolongada) ó no se toleran
los efectos adversos derivados del acúmulo de bradiquinina (tos, angioedema).
Asimismo, se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, especialmente
cuando es preciso suspender el tratamiento con IECAs por causa de sus efectos
adversos.

5.2. EFECTOS ADVERSOS

Comparten con los IECAs aquellos efectos adversos derivados de la disminución de los
niveles de hipertensión, y carecen de aquéllos derivados del acúmulo de bradiquinina.

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