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1 HEMATOPOYESIS

1.1 Hematopoyesis embrionaria

Las células precursoras hemangiogenicas aparecen por primera vez en el mesodermo

posterolateral durante la gastrulación desde aquí migran a los órganos formadores de

sangre iniciales. Bajo la influencia de Runx-1 algunos descendientes siguen el linaje

hematopoyético, mientras que otros responden a Hoxa3 y siguen el linaje endotelial. Un

tercer grupo sigue otro linaje y terminan formando células de musculo liso vascular.

Aunque la formación de la sangre (hematopoyesis) empieza en el saco vitelino, las células

derivadas del mismo pronto son sustituidas por otras células sanguíneas, que se originan de

forma independiente en otros focos de hematopoyesis.

Los islotes sanguíneos contienen células madre hematopoyéticas pluripotenciales, que

pueden originar la mayor parte de los tipos celulares presentes en la sangre embrionaria.

Los eritrocitos producidos en el saco vitelino son células nucleadas grandes que penetran en

la corriente sanguínea justo antes de que el tubo cardiaco empiece a latir, en torno al día 22

de la gestación. en ese momento se están preparando las fases siguientes de la

hematopoyesis.

El análisis de embriones humanos ha demostrado que, comenzando

en el día 28, la hematopoyesis intraembrionaria definitiva empieza en pequeños

agregados de células (acúmulos para aórticos) en el mesodermo espacIo pleural asociado

a la pared ventral de la aorta dorsal, y poco después en la región aorta/cresta

genital/mesoneros (AGM). Los precursores

celulares de la región AGM alcanzan por vía sanguínea los lugares formadores de sangre

del hígado, del saco vitelino y de la placenta. Las células madres hematopoyéticas formadas

en la región AGM, el saco vitelino y en la placenta son transportadas hasta el hígado a

través de la circulación de este órgano. Hacia las 5 o 6 semanas de gestación, los focos de

hematopoyesis van siendo cada vez más destacados en el hígado. Tanto en el saco vitelino

como en los primeros focos de hematopoyesis embrionaria, las células endoteliales

conservan durante un breve periodo la capacidad de dar origen a células productoras de


sangre. En la actualidad, existen evidencias de que en la región AGM la señalización del

óxido nítrico, resultante del intenso esfuerzo causado por el flujo sanguíneo en las células

endoteliales, puede inducir la transformación en células madre hematopoyéticas. Los

eritrocitos que se producen en el hígado son bastante distintos a los derivados del saco

vitelino. Aunque siguen siendo mucho más grandes que las células sanguíneas rojas

normales del adulto, los eritrocitos de origen hepático no tienen núcleo y contienen distintos

tipos de hemoglobina. Hacia las 6-8 semanas de gestación en el humano, el hígado

sustituye al saco vitelino como principal fuente de células sanguíneas. Aunque el hígado

sigue produciendo hematíes hasta el periodo neonatal temprano, su contribución empieza a

decaer en el sexto mes de gestación. En este momento, la formación de sangre se desplaza

hacia la medula ósea, el lugar definitivo de la hematopoyesis en el adulto. Este

desplazamiento está controlado por el cortisol secretado en la corteza suprarrenal fetal. En

ausencia de cortisol, la hematopoyesis permanece confinada en el hígado. Antes de que

dicha hematopoyesis se establezca por completo en la medula ósea se pueden formar

pequeñas cantidades de sangre en el epiplón y posiblemente en el bazo.

1.2 Formación de los vasos sanguíneos embrionarios

El embrión temprano carece de vasos sanguíneos. Aunque aparecen islotes sanguíneos en

la pared del saco vitelino y se forman canales vasculares extraembrionarios asociados a

ellos gran parte de la vascularización del cuerpo del embrión deriva de orígenes

intraembrionarios. Durante el periodo inicial de formación de los somitas aparecen con

rapidez redes de vasos pequenos en muchas regiones del cuerpo embrionario. La

constitucion de los vasos sanguineos en el embrion se produce en varias fases. La primera

es la especificación de una poblacion de precursores vasculares, que se denominan

angioblastos. Estas células se organizan en un plexo capilar primario, mediante un

proceso llamado vasculogénesis. Para mantenerse al ritmo del rápido crecimiento

embrionario, el plexo capilar primario debe pasar por una rápida reorganización mediante la

reabsorción de los vasos existentes y la aparición de nuevas ramas, para mantener esta red
vascular en expansión. Este último proceso se denomina angiogénesis. La angiogénesis

continua no solo en el periodo prenatal, sino durante toda la vida adulta, ya que los tejidos y

los órganos se tienen que adaptar continuamente a los cambios en las condiciones de vida,

tanto normales como patológicos. Los estudios descriptivos detallados y los experimentos

de trasplantes realizados con marcadores celulares intrínsecos o marcajes con anticuerpos

monoclonales específicos del tejido injertado han demostrado que los angioblastos se

originan en la mayor parte de los tejidos mesodérmicos del cuerpo, salvo en la notocordio y

el mesodermo precordial. Los vasos sanguíneos embrionarios se forman a partir de los

angioblastos por tres mecanismos esenciales. Muchos de los vasos sanguíneos más

grandes, como la aorta dorsal, se constituyen por coalescencia de los angioblastos in situ.

Otros conductos también de gran calibre, como los del endocardio, se forman por los

angioblastos que migran a la región desde distintas localizaciones. Otros vasos, sobre todo

los intersegmentarios del eje corporal principal y los del sistema nervioso central, surgen a

partir de yemas vasculares derivadas de vasos mayores existentes. Muchos de los

angioblastos del tronco se asocian en origen con el mesodermo asplácnico.

Los procesos del desarrollo responsables de la formación inicial de la aorta continúan siendo

desconocidos. El endotelio de las aortas pares iniciales deriva de la esplacnopleura y para

su desarrollo requiere de la interacción con el endodermo infrayacente. Mientras las aortas

permanecen en el estadio doble, células derivadas de los somitas contribuyen a la formación

de sus paredes dorsales. A la vez, el endotelio derivado de la esplacnopleura ventral da

lugar a agrupaciones de células madre hematopoyéticas. Entonces las células endoteliales

derivadas de las porciones dorsales de los somitas tapizan a aquellas otras derivadas de la

esplacnopleura ventral. Todas las etapas en la diferenciación del sistema vascular se

producen en respuesta a poderosos factores de crecimiento y sus receptores. La fase inicial

de reclutamiento de una población de angioblastos del mesodermo se caracteriza por la

aparición de un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) sobre

sus superficies.
Pronto, en respuesta a la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-

A) por las células mesénquimas circundantes, se produce la fase de vasculogenesis, y los

angioblastos forman los tubos celulares que se convierten en la base de los plexos capilares

primarios. La formación de yemas vasculares endoteliales, la base celular

de la angiogénesis, tiene lugar sobre un fondo de interacciones entre VEGF/VEGFR-1 y

VEGF/VEGFR-2, a los que se añade una nueva serie de procesos. Un factor de

ramificación, la angiopoyetina-1, interacciona con su receptor, Tie-2, en las células

endoteliales, en las zonas donde se van a producir yemas vasculares. La vía de señales

Notch también está fuertemente relacionada con la formación de las yemas vasculares (un

denominador común con otros sistemas orgánicos que muestran morfogénesis mediante

ramificación), aunque no está clara su conexión con el mecanismo angiopoyetina 1/Tie-2.

El siguiente paso en la construcción de un vaso sanguíneo es la formación de la pared

vascular, que en el caso de los vasos del tronco y las extremidades deriva de mesodermo

local asociado al endotelio que reviste al vaso. En la cabeza y en muchas regiones del

sistema de los arcos aórticos, el mesénquima derivada del ectodermo de la cresta neural es

el principal contribuyente del tejido conjuntivo y musculo liso de la pared vascular. Sin

embargo, la cresta neural no origina células endoteliales. Dos vías de señalización

molecular intervienen en la formación de las paredes de los vasos sanguíneos. En respuesta

a la interacción entre la angiopoyetina-1/Tie-2, que se produce durante la angiogénesis, las

células endoteliales liberan su propia molécula transductor de señales, el factor de

crecimiento derivado de las plaquetas, que estimula la migración de las células

mesénquimas hacia el endotelio vascular. La liberación de otros factores de crecimiento

(factor de crecimiento transformante b [TGF-b] y miocárdica, un regulador de la formación

del musculo liso) por parte de las células endoteliales estimula la diferenciación de las

células mesénquimas en musculares lisas del vaso o pericitos.


2 VASCULOGENESIS

2.1 Sistema de vasos sanguíneos. Los primeros vasos sanguíneos se forman al fin de la

2da semana de vida fetal a partir de células mesenquimáticas, los angioblastos, en el área

vasculosa o vascular de la superficie del saco vitelino. El origen del corazón y de los grandes

vasos aparece más tarde, al aplanarse el cúmulo de células mesenquimáticas, formando una

pared endotelial fina, que rodea estructuras tubulares. Los vasos aislados se unen

rápidamente entre sí y con los vasos del área vasculosa, con lo que se establece una

circulación sanguínea.

2.2 Vasculogenia, un proceso iniciado por la confluencia de progenitores endoteliales

vasculares libres y migratorios o angioblastos durante la embriogénesis para formar una red

vascular primitiva en el saco vitelino y los vasos del tronco axial.

La vasculogenia es fundamental para la supervivencia del embrión. En el embrión los vasos

sanguíneos aportan el oxígeno, los nutrientes y las señales tróficas necesarias para la

morfogenia de los órganos.

2.3 Desarrollo de un tubo capilar endotelial (embrión)

Los angioblastos (precursores de células endoteliales) proliferan y forman tubos endoteliales

capilares. La proliferación se regula por la interacción del factor de crecimiento endotelial

(VEGF) secretado por las células mesenquimatosas con el receptor del factor de crecimiento

endotelial vascular 2 (VEGF -R2). La formación de tubos endoteliales capilares depende de

la interacción entre VEGF y VEGF-R1. VEGF-R1 Y VEGF-R2 tienen un dominio extracelular

similar a las inmunoglobulinas y otro dominio intracelular tirosina cinasa. Forman dímeros.
Las investigaciones han aportado bastante información sobre la diferenciación del sistema
arterial en comparación con el venoso. La identidad venosa o arterial de las células
endoteliales se establece en fases muy tempranas de su desarrollo, antes del angiogénesis
y del comienzo de la circulación. Las células endoteliales de las arterias en desarrollo
expresan el ligando de membrana Efrina-B2, mientras que las de las venas expresan el
receptor Eph-B4 en su superficie de las membranas. Estos fenotipos característicos son el
resultado de diferentes cascadas de señalización.

Los vasos arteriales son los primeros en diferenciarse desde los precursores endoteliales
genéricos y un conjunto de señales, a partir de Sonic hedeos (shh), conduce finalmente a
la adquisición de un fenotipo arterial. Notch, uno de los enlaces en la cascada, no solo
produce la progresión de la secuencia de la diferenciación arterial mediante la expresión de
Efrina-B2, sino que inhibe la expresión de Eph-B4 y de la vía que conduce al fenotipo
venoso. La diferenciación venosa, que
hasta ahora se había asumido como un tipo de diferenciación
por defecto, se produce bajo la influencia de COUP-TFII (factor
promotor de la trascripcion procedente de la ovoalbumina
de pollo), que suprime la via arterial mediante la inhibicion de
la senalizacion de Notch, pero es un factor determinante de la
diferenciacion venosa a traves de Eph-B4. Bajo la influencia de
Sox-18 y Prox-1, los vasos linfaticos se forman y ramifican desde
las venas. Prox-1 es un regulador maestro de la identidad venosa.
Mas tarde, factores fisiologicos y locales desempenan un papel
en la diferenciacion de los vasos sanguineos. Cuando el flujo de
sangre del saco vitelino se reduce considerablemente, laminas
vasculares destinadas a ser arterias adquieren caracteristicas
venosas; y de forma similar venas en desarrollo expuestas a altas
presiones sanguineas se transforman en arterias.
Igual que los mioblastos, parece que los angioblastos reaccionan
frente a estimulos del ambiente local que determinan el
patron morfologico especifico del vaso. Un hallazgo inesperado
es que el patron de inervacion periferica a menudo determina
el de las arterias de pequeno calibre. Las puntas de los brotes en
crecimiento de las celulas endoteliales y los conos de crecimiento
axonico de las fibras nerviosas contienen receptores que responden
de forma similar a las grandes familias de ligandos ambientales
(tabla 17.3). VEGF, segregado por las fibras nerviosas,
actua como un agente efectivo en el patron de formacion de los
vasos sanguineos. Las celulas musculares lisas de las arterias en
desarrollo secretan un factor, artemina, que guia la extension
de los nervios simpaticos a lo largo de las paredes vasculares.
Los estudios de trazado con angioblastos trasplantados han
demostrado que algunos pueden migrar grandes distancias. Los
angioblastos que migran lejos del lugar donde se injertaron se
integran en vasos sanguineos morfologicamente normales de
la zona en que se establecen.
Los factores locales tambien influyen sobre el inicio de la
vasculogenesis. En algunos organos o partes
de los mismos,
los vasos sanguineos que irrigan las regiones se originan en el
mesodermo local, mientras que otros organos (p. ej., los rinones
metanefricos) o partes de ellos (p. ej., los alveolos pulmonares)
son irrigados por vasos que crecen hacia el mesenquima desde
otros tejidos. En este ultimo tipo de mecanismo de vascularizacion,
cada vez mas pruebas indican que estos primordios
de organos producen sus propios factores angiogénicos, que
estimulan el crecimiento de las yemas vasculares (al aumentar
las mitosis de las celulas endoteliales) hacia el mesenquima
glandular. Por su parte, los vasos sanguineos cercanos influencian
la morfogenesis y diferenciacion de muchas estructuras
con las que estan asociados.