Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
EPIDEMIOLOGIA
Em 2014, entre adultos e crianças, a estimativa era de 36.9 milhões de pessoas no mundo vivendo
com HIV, 2 bilhões de recém- infectados e 1.2 milhões de mortes relacionadas a Aids. Já com crianças abaixo
de 15 anos teve-se um total 2.6 milhões de infecções e mortes em torno de 150 mil, e 220 mil de recém
infectados. Totalizando, são 5.600 novas infecções por dia, sendo que 66% delas concentram-se na África
Subsaariana, que atualmente é a região mais afetada.
Cerca de 5 mil são adultos e crianças, dos quais 48% são mulheres e 30% jovens de 15 a 24 anos,
desmistificando a antiga ideia de que HIV é um “câncer gay”. No Brasil (ainda em 2014) tinha-se cerca 734
mil pessoas vivendo com HIV, com uma prevalência entre 0.4 e 0.7%. Estima-se que ocorreu cerca de 44 mil
novas infecções e o número de casos relacionados a Aids foi de 16 mil.
Não é possível dizer exatamente qual é o grupo de risco, pois todos são vulneráveis a contaminação,
a não ser que o indivíduo tenha uma mutação no receptor ou não o tenha. O contato sexual sem proteção
ou um acidente biológico já favorece a infecção. Porém, alguns grupos específicos, devido a prevalência,
chamam a atenção do Ministério da Saúde como é o caso dos usuários de drogas, homossexuais e
profissionais do sexo.
A UNAIDS possui uma meta chamada “90 90 90” que tem que ser cumprida até 2020 para evitar uma
pandemia. Essa meta diz que 90% de todas pessoas que tem HIV no mundo sejam diagnosticadas e desses
90%, 90% recebam o tratamento antirretroviral eficaz e desses 90%, 90% fiquem com carga viral
indetectável. No Brasil 80% das pessoas que vivem com HIV já foram diagnosticadas, dessas, 48% estão em
tratamento e destas, apenas 40% tem carga viral suprimida.
CLASSIFICAÇÃO
O HIV é um retrovírus, no qual utiliza a transciptase reversa. O seu material genético é o RNA e, por
meio da transcriptase reversa, o vírus transforma o RNA em uma fita complementar de DNA e esse DNA
complementar será inserido no genoma da célula hospedeira. Assim, quando a célula do hospedeiro se
divide, acaba levando consigo o material genético viral.
Na família retroviríca existem os Oncovírus e os
Lentivírus. Os Oncovírus são os vírus relacionados ao
câncer, ou seja, oncogênicos, como o HTLV I e II, que ataca
linfócitos TCD8. Já os Lentivírus, que recebem esse nome
por conta da sua multiplicação que é lenta, compreende o
HIV I e II, ambos são de origem africana, porém o HIV I é o
mais disseminado no mundo e o HIV II é mais restrito na
Índia (mas já existem relatos de casos na Ásia e na França).
O HIV I é subdividido em grupos M, N, O e P. O grupo M (que
vem de Major, que significa principal) é o principal responsável pela
pandemia do vírus, sendo subdividido nos subtipos de A ao K e ainda
possui as formas recombinante circulantes (CRFs), no qual o indivíduo
pode se infectar com dois subtipos diferentes, gerando uma nova
recombinação. Visto isso, é importante alertar ao paciente já infectado
sobre continuar se prevenindo, para evitar uma contaminação com
outra cepa, com uma cepa mais resistente ou até mesmo com outro vírus como a hepatite.
Já o HIV II possui grupos do A ao E, porém ainda não possui tanta importância epidemiológica.
HISTÓRICO
Em 1981, tiveram-se os primeiros relatos de homossexuais com Pneumocyste jiroveci em Los
Angeles. Um ano depois, já obteve-se a definição do termo Aids e apareceu os primeiros casos em mulheres
por transmissão vertical associando-se com a transfusão.
Em 1983, ocorreu o isolamento do primeiros retrovírus de um paciente com Aids (Montagnier), um
ano depois o pesquisador Gallo identificou o HTLV III, e no outro ano o FDA aprovou o primeiro teste
sorológico.
Em 1987 foi aprovado o primeiro antirretroviral, ATZ, no qual promoveu um grande avanço
científico.
Em 1994, estabeleceu-se o protocolo ACTG 076 para a prevenção da transmissão vertical.
Em 1996, o Brasil garantiu o acesso ao tratamento a todos pelo SUS através da Lei 9.313 e fez-se os
primeiros estudos com a HAART (=TARV) que é a terapia antirretroviral de alta eficiência. Dois anos após a
implementação da HAART houve uma queda acentuada do índice de mortalidade por HIV/AIDS.
Nos anos 2000 os pacientes estavam morrendo menos, porém a consequência da HAART foi sentida,
uma vez que a terapia antirretroviral só elimina a célula que está se multiplicando ativamente, contudo, o
HIV permanece no organismo em latência gerando um estado crônico de inflamação, resultando em doenças
metabólicas, envelhecimento precoce e neoplasias não relacionadas a Aids.
Em 2012, teve-se o tratamento como prevenção e o surgimento do primeiro caso de “cura” do HIV,
conhecido com o paciente de Berlim. Este paciente teve HIV do tipo I e leucemia, passou por dois
transplantes de medula, mas no segundo transplante ele recebeu a medula de um doador que tinha uma
mutação no receptor que o vírus usa para entrar na célula.As células com a mutação se multiplicaram no
paciente e culminou em uma excelente resposta clínica. Atualmente, ele continua sendo acompanhado, não
utiliza mais antirretrovirais, porém os clínicos ainda não confirmam uma cura devido a capacidade do vírus
ficar em reservatórios (sistema nervoso central, gônadas, linfonodos) e ainda não existe teste que detecte o
vírus nestes sistemas.
Em 2013, surgiu a terapia combinada 3 em 1 que aumentou a adesão do paciente à terapia,
melhorando as respostas ao HIV/Aids. E para o futuro espera-se a profilaxia pré-exposição, a vacina, bem
como a cura.
GRUPOS GÊNICOS
Quando aos grupos gênicos acessórios, podemos destacar:NEF – relacionado com a efetividade e
patogenicidade da cepa; TAT e REV – relacionados a controles de transcrição.
CICLO REPLICATIVO
O vírus tem como célula alvo, células que expressem CD4 (células T, monócitos, macrófagos, células
da micróglia, células de Langerhans, células B) e co-receptores. Essa característica é importante, pois o vírus
é um patógeno intracelular obrigatório, ou seja, precisa estar dentro da célula para permanecer vivo.
Passo 1 ->Lembre-se que gp41 é transmembrana e a gp120 é um domínio extracelular. Quando o
vírus se aproxima da célula, primeiro vai acontecer a ligação da gp120 com CD4. Essa ligação vai promover
uma alteração conformacional favorecendo a também ligação da própria gp120 como receptor de
quimiocina. Esse receptor de quimiocina é ou o CXCR4 ou CCR5, ambos agem como co-receptores. Em
outras palavras, a alteração conformacional feita entre o CD-4 e gp120 facilita a ligação do gp120 com o
receptor de quimiocina. O vírus consegue se ligar a qualquer um dos dois co-receptores. O vírus que tem
tropismo só pelo CXCR4 é chamado de X4, o que tem tropismo só pelo CCR5 é o R5, e o vírus que tem
tropismo por ambos é chamado de Dual Tropic.
A preferência do vírus é se ligar primeiro a CCR5 (a maioria), porém não se sabe se existe relação
com a virulência, já que a virulência está, na verdade, mais relacionada com a informação genética da cepa.
Tem cepa que possui, por exemplo, o grupo gênico NEF que está relacionado com a patogenicidade do vírus,
o fator recombinante circulante. Indivíduos que possuem uma mutação no co-receptor CCR5 tem uma
resistência maior ao vírus. Portanto, não basta apenas a ligação do vírus com o receptor, é necessária
também a ligação com o co-receptor.
Passo 2 ->Quando ocorre a ligação gp120 + receptor CD-4 / gp120 + receptor de quimiocina, a gp41
se desdobra e insere o seu domínio hidrofóbico (proteína fusional) na membrana da célula do hospedeiro
causando uma aproximação do vírus à membrana e promovendo a fusão da membrada do vírus com a
membrana do hospedeiro.
Passo 3 ->Depois da fusão, o material genético do vírus é liberado no interior da célula do
hospedeiro, sendo esse processo chamado de descapsidação, ou seja, o vírus se “desnuda” do seu envoltório
e libera seu material genético na célula.
Passo 4 e 5 ->Após a descapsidação, a transcriptase reversa do vírus transcreve o RNA em uma fita
complementar de DNA, obtendo uma fita dupla de DNA.
Passo 6 -> O DNA viral migra para o núcleo.
Passo 7 -> No núcleo, o DNA viral sofre um processo de integração mediado pela enzima integrase. A
partir daí o genoma do hospedeiro vai ter a informação genética do HIV. Assim, quando a “maquinaria” do
hospedeiro for transcrever seu material genético, vai acabar ocorrendo também a transcrição do material
genético do vírus gerando as proteínas virais. O material genético do vírus inserido no genoma humano é
chamado de pró-vírus.
Passo 8 e 9 -> Quando ocorre o processo de transcrição do pró-vírus (DNA do vírus junto com o DNA
do hospedeiro) será primeiro produzido/transcrito o RNA mensageiro de TAT e de VER que estão
relacionadas com o controle da transcrição. Se o vírus utilizasse a maquinaria da célula o tempo todo para se
replicar, o ser humano infectado com HIV iria progredir para AIDS muito rápido, mas não é isso que
acontece. Assim sendo, o vírus tem mecanismos de controle da transcrição, pois caso contrário, o ser
humano rapidamente morreria e objetivo do vírus não é matar o hospedeiro, porque se ele matar o
hospedeiro ele também morre.
Passo 10 -> Após traduzidos pelos ribossomos no citoplasma, as proteínas TAT e REV que são
chamadas de proteínas transportadoras, vão voltar para o núcleo e estimular a transcrição do restante do
genoma do HIV.
Passo 11 e 12 ->Ao ser gerado o transcrito de RNA mensageiro no núcleo, este vai para o citoplasma,
local onde ocorre a síntese protéica, sendo traduzido em proteínas por ação dos ribossomos. Como exemplo
dessas proteínas transcritas temos: nef, vpu, vpr, transcriptase reversa, protease, gag, pol. Ou seja, está
sendo produzido um novo vírus.
Passo 13 e 14 ->Ocorre a junção das proteínas virais, das enzimas e das duas fitas de RNA viral. Ao
deixar a célula, as partes do vírus são encobertas por parte da membrana do hospedeiro que representará
seu envelope. Ou seja, o que compõe o envelope do vírus é derivado da membrana do hospedeiro.
Observe que nós, hospedeiros humanos, não temos gp120 e gp41 (gp160) em nossa membrana, mas
essas são proteínas que estão presentes no envelope viral. O que acontece é que as poliproteínas do
envelope, quando transcritas, são prontamente enviadas para a membrana da célula do hospedeiro por um
mecanismo de transporte e elas ficam “aguardando” o resto dos componentes (proteínas virais, o RNA viral,
enzimas) do vírus chegar para envolvê-los, formando o envelope e consequentemente o novo vírus. Este
processo é chamado de encapsidação.
Passo 15 ->O Viríon, agora recém-formado, é a partícula viral imatura que ainda não está pronta
para infectar outras células. O amadurecimento do HIV só se dar depois que ele sai da célula do hospedeiro,
porque a protease que ficou dentro dele vai agir clivando as poliproteínas (até então não funcionais) em
proteínas funcionais deixando o vírus maduro e preparado para infectar outras células.
OBS: A transcriptase reversa vai formar uma dupla hélice de DNA a partir de uma fita de RNA.
Inicialmente, uma fita de DNA vai ser formada a partir do molde de RNA viral. O resultado é uma dupla fita
de RNA + DNA. Essa dupla fita sofrerá ação de uma proteína que vai clivar/separar a fita de RNA da fita de
DNA recém-formada, de modo que o molde de RNA viral ficará pronto para um outro vírus. A partir da fita
de DNA recém-formada, a própria transcriptase reversa, que é uma DNA polimerase, irá formar outra fita de
DNA complementar, gerando ao final o DNA dupla fita viral que será inserido no genoma humano. Esse
processo é feito com os nucleotídeos do microambiente.
A replicação do HIV-1 é um processo com múltiplas fases. Cada fase é crucial no sucesso da
replicação viral e por isso havendo assim um alto potencial para drogas antirretrovirais.
O primeiro passo é a infecção de uma célula hospedeira susceptível como os linfócitos TCD4. A
entrada do HIV na célula requer a presença de um receptor na superfície celular, receptores CD4, e co-
receptores como CCR5 e CXCR4. Esses receptores interagem com complexos proteicos que se encontram no
envelope viral. Esses complexos proteicos são compostos de duas glicoproteínas: a gp120 que é extracelular
e a gp41 que é transmembrana.
Quando o HIV se aproxima da célula alvo, a gp120 se liga aos receptores CD4 e este processo é
chamado de acoplamento. Depois do acoplamento, a gp120 se liga com o co-receptor e essa ligação resulta
em uma mudança conformacional na própria gp120 e essa mudança permite que a gp41 se desdobre e
introduza o seu terminal hidrofóbico na membrana da célula hospedeira.
Depois disso a gp41 volta a sua conformação original aproximando o vírus em direção a célula
hospedeira e causando uma fusão entre as membranas. O núcleo capsídeo viral entra na célula hospedeira e
sofre a descapsidação liberando as duas fitas de RNA viral e três enzimas de replicação: a integrase, protease
e a transcriptase reversa.
A transcriptase reversa inicia a transcrição de RNA viral e possui dois sítios catalíticos: o sitio ativo de
ribonuclease H e o sitio ativo de polimerase. A fita simples de RNA viral é transcrita em uma dupla hélice
formada por RNA e DNA. Então a ribonuclease H promove a quebra da fita de RNA, havendo a separação
desta da fita de DNA formada. A polimerase completa a fita de DNA remanescente formando uma dupla
hélice de DNA.
Posteriormente, a integrase cliva um dinucleotideo de cada região 3’ do DNA formando duas pontas
finais livres. A integrase, então, transfere o DNA para o núcleo e facilita a sua integração ao genoma do
hospedeiro. O genoma do hospedeiro agora contém a informação genética do HIV. A ativação celular induz a
transcrição do DNA do pró-virus em RNA mensageiro. O RNA mensageiro migra para o citoplasma onde são
sintetizados os blocos proteicos para os novos vírus. Algumas dessas proteínas são produzidas como
poliproteinas e precisam ser processadas pelas proteases viral que clivam as proteínas longas em proteínas
pequenas do core viral e esse passo é crucial para criar novos vírus infectantes.
Duas fitas de RNA viral e as enzimas de replicação são proteínas do core viral formando o capsídeo.
Essa partícula viral imatura deixa a célula adquirindo um novo envelope derivado da membrana do
hospedeiro além de suas proteínas virais. O vírus amadurece e se torna apto para infectar outras células.
O HIV se replica bilhões de vezes por dia destruindo células imunológicas e eventualmente causando
progressão para a doença. Drogas que interferem com os passos principais da replicação viral podem parar
esse processo fatal.
A entrada na célula hospedeira pode ser bloqueada por inibidores de fusão de membrana, por
exemplo. A inibição da transcriptase reversa, como inibidores da transcriptase reversa análogos ou não
análogos a nucleosideos, é parte do protocolo padrão da terapia anti-retroviral. A ação da integrase pode ser
bloqueada por inibidores de integrase. Inibidores de protease também fazem parte da terapia padrão anti-
retroviral. Cada fase de possível bloqueio na replicação viral é o passo em direção ao melhor controle da
infecção pelo HIV.
As pesquisas para desenvolvimento de vacinas para o HIV têm encontrado bastante problema
principalmente porque na região da gp120, região importante na ligação com o receptor CD4, é uma região
que sofre muita variação e muitas mutações. Poressa razão não está se conseguindo fazer uma vacina que
seja eficaz.
Existem vários trabalhos que mostram anticorpos neutralizantes e um dos pontos para a ligação
desse anticorpo é justamente o complexo que se forma quando o CD4 se liga a gp120, só que é também
nessa região que é concentrada a maioria das mutações. Nós sabemos que a ligação antígeno-anticorpo é
muito especifica, logo havendo qualquer alteração antigênica, esse anticorpo não irá neutralizar com a
mesma eficácia.
Fase Aguda
Após o indivíduo soroconverter, ele entra na fase de latência clínica, o que não significa que ele está
livre do vírus. O HIV está nos reservatórios e, se o indivíduo não for tratado, evolui para AIDS.
ATENÇÃO: HIV não é sinônimo de AIDS. O indivíduo HIV positivo é portador do vírus, mas não apresenta
imunodeficiência clínica nem laboratorial, se for tratado adequadamente com a TARV. A AIDS é uma
condição caracterizada por uma série de doenças oportunistas, pois a imunidade celular do indivíduo não
está preservada em comparação com a de um imunocompetente. O indivíduo que é imunocompetente
entra em contato com patógenos sem sofrer consequências disso, enquanto o indivíduo HIV positivo com o
nível de linfócitos TCD4 baixo sofre
infecções oportunistas, principalmente
quando está em AIDS.
OBS: O ritonavir é inibidor do citocromo P450 e, ao ser administrado juntamente com outros fármacos, eleva
as concentrações dos outros. O ritonavir é utilizado, em baixas doses, com outros medicamentos que
compõem o coquetel anti-AIDS, aumentando o tempo de permanência deles no organismo.
A falha terapêutica associada ao vírus (falha terapêutica virológica) ocorre quando a carga viral ainda
pode ser detectada mesmo após 6 meses do início do tratamento e é o principal parâmetro para determinar
a troca do antirretroviral. Ela também pode ocorrer quando um paciente que estava com carga viral
indetectável volta a apresentar carga viral detectável (rebote), o que não era esperado. Nesse caso, há
suspeita de mutação, sendo requisitada a genotipagem. A carga viral é feita por PCR, detectando o material
genético do vírus.
O parâmetro imunológico para acompanhamento de paciente em TARV são os linfócitos TCD4 e essa
contagem é feita a cada 3 ou 6 meses. Em paciente que faz uso da TARV, o declínio progressivo de TCD4 é
um sinal de alerta e pode dever-se a falha terapêutica, má adesão. Essa é a falha terapêutica imunológica.
A falha terapêutica clínica é quando o paciente que faz acompanhamento da carga viral, da
contagem dos linfócitos TCD4 e dos sintomas apresenta
tumores e infecções oportunistas mesmo fazendo uso de
TARV. É preciso verificar o que está acontecendo.
O primeiro esquema apresentado mostra as cepas
do HIV quando o indivíduo não está em tratamento. Essas
cepas sofrem alta taxa de multiplicação, causando uma
elevada taxa de erros de transcrição. Entretanto, algumas
mutações ainda permitem que o vírus consiga se
multiplicar, enquanto outras atingem o fitness da cepa, ou
seja, impedem que o HIV seja capaz de continuar se
perpetuando. Sem tratamento, o vírus apresenta maior
taxa de multiplicação e de erros de transcrição, o que
leva a uma maior variedade da cepa.
Isso acaba provocando uma seleção das cepas
que conseguem multiplicar-se mesmo com a ocorrência
de uma mutação, enquanto as mutações contra o fitness
viral não se perpetuam. As cepas que continuam a se
multiplicar após a mutação, mesmo que em menor
quantidade, podem infectar outras pessoas, e essa
infecção pelo vírus mutado é um problema.
Com um tratamento eficaz, consegue-se inibir a
replicação viral. A TARV não é ativa contra vírus em
latência, somente contra o vírus em multiplicação.
HIV na gestante
A transmissão vertical ocorre em 85% dos casos em menores de 13 anos. 25% das transmissões
ocorrem durante a gestação e 75% durante o período periparto. Existe uma redução de 2/3 na frequência
desse tipo de transmissão se a gestante é tratada no período periparto e o recém-nascido, durante as
primeiras 6 semanas de vida, ambos com zidovudina. No caso dos recém-nascidos, o medicamento é
administrado na forma de xarope por via oral. O aleitamento materno é proibido.
HIV na criança
As manifestações clínicas do HIV na criança iniciam-se nos 3 primeiros anos de vida, e a evolução
para AIDS acontece após 8-10 anos. 20% das crianças morrem nos 2 primeiros anos de vida com sinais de
imunodeficiência grave ou de encefalopatia pelo HIV.
O que define a AIDS em crianças é a presença de dois sinais maiores e de dois sinais menores
associados a evidência laboratorial de redução da contagem de linfócitos TCD4. Os sinais maiores são perda
de peso ou crescimento retardado, diarreia crônica por mais de um mês, febre prolongada por mais de um
mês. Os sinais menores são aumento generalizado dos linfonodos, infecção fúngica na boca ou na garganta,
infecções de repetição em ouvido ou garganta, tosse persistente e exantema generalizado.
Crianças de até 13 anos recebem uma categoria
imunológica baseada na contagem de linfócitos TCD4.
Por exemplo, em crianças com menos de um ano que
apresentam TCD4 acima de 1500, crianças de 1 a 5 anos
com TCD4 maior ou igual e 1000 ou crianças de 6 a 12
anos com TCD4 maior ou igual a 500 possuem níveis de
linfócitos TCD4 semelhantes aos de adultos, pois
crianças têm naturalmente maior quantidade de
linfócitos T CD4.
Assim, se a criança não apresenta alteração na contagem de linfócitos TCD4, diz-se que há ausência
de alteração imunológica, e ela é classificada na categoria 1. Se ela é classificada na categoria 2, isso significa
que ela apresenta uma alteração moderada, na qual os níveis de TCD4 já caíram de 15a 24%. Quando a
criança recebe uma classificação imunológica 3, ela apresenta uma alteração grave, na qual os níveis de
linfócitos TCD4 são de apenas 15%.
Existem os sintomas leves (linfadenopatia,
hepatomegalia, esplenomegalia), os moderados (anemia,
trombocitopenia, meningite, TB pulmonar, candidíase oral) e
os graves (infecção bacteriana grave, candidíase esofágica ou
pulmonar), os últimos indicando um imunocomprometimento
bem maior. Baseando-se nos sintomas e na classificação
anteriormente mostrada (ausente, moderada e grave), é feita
a classificação da infecção em menores de 13 anos de acordo
com a tabela.
N significa ausência total, A são sintomas leves, B são
sintomas moderados e C são sintomas graves. Portanto, a
tabela junta alterações imunológicas com sintomas.