Monografia Antialergicos

UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES
Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas

Química Farmacéutica
TESIS DE GRADO
DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN
ANTIÁCIDO EFERVESCENTE CON ACIDO
ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA
TESIS DE GRADO PRESENTADA PARA OPTAR POR EL
TITULO DE LICENCIATURA
AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN
La Paz-Bolivia
2011
UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES
Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas
Química Farmacéutica
TESIS DE GRADO
DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN
ANTIÁCIDO EFERVESCENTE CON ACIDO
ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA
AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN
ASESOR.-
DR. JUAN JOSÉ QUISPE
DIRECTOR DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO
LABORATORIOS DROGUERÍA INTI S.A.
LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD DE

MEDICAMENTOS F.C.F.B – U.M.S.A Y LABORATORIOS
DROGUERÍA INTI S.A.
La Paz-Bolivia
2011
Dedicatoria:
Dedicado a Dios, nuestro creador que llena de paz, amor

y tolerancia nuestras vidas.
A Jesús que jamás nos abandona y nos ayuda en los

momentos más difíciles.
A mi madre Elena, a mi padre Jorge Luis, a mi

hermano Jorge Armando y a toda mi familia.
AGRADECIMIENTOS
A Dios nuestro amado creador que nos llena de amor, paz y tolerancia.
A Jesús que jamás nos abandona y nos ayuda en los momentos más difíciles.
A mi madre Elena, a mi padre Jorge Luis, a mi hermano Jorge Armando y a toda
mi familia.
A mis abuelitos Catalina Batállanos, Amelia Gutiérrez, Elías Choque.
A mis tíos Fausto, José, Orlando, Rodolfo, Cesar, Aleida.
A mis queridos primos Ximena, Daniel, Fabián, Edson.
Un especial agradecimiento a la Dra. María Luisa Daza por su apoyo y consejo en
todo momento.
Al señor Marco Antonio Blanco Callejas
A mis Profesores Dra. Lourdes Rodrigo, Dra. Amelia Guzmán, Dr. Rene Rojas,
Dra. Carolina Montenegro, Lic. Virginia Zota, Dr. Tito Estévez, Dr. Jorge Nogales,
Dr. Gualberto Rocha, Dr. Alex Gutiérrez, Dr. Antonio Flores.
Al Dr. Adolfo Arévalo Santacruz por su gran ayuda.
A mis amigos Estefani, Dina, Ariel, Nelson, Juan Pablo, Fabiola, Christian, Oscar,
Jackeline, Banessa, Ismael, Rafael, Gerald, Carla y Daniel.
A mi asesor Dr. Juan Quispe.
A mis tribunales Dra. Carola Loza, Dra. María Luisa Daza y la Dra. Myriam Trigo.
A los señores Lucy, Aida, Rafael, Paty Sandra Alejandra. Jilka., Mariana, Gisela y
Paola.
Al laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias
Farmacéuticas y Bioquímicas.
A Laboratorios Droguería Inti.
INDICE GENERAL
RESUMEN…………………………………………………………………………………1
ABSTRACT………………………………………………………………………………..2
1.0 INTRODUCCIÓN………………………………………………………..……...…….3
1.1 ANTECEDENTES………………………………………………………...…………..4
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………….……………………….…….9
1.3 PREGUNTAS FUNDAMENTALES…...………………………….………………...9
1.4 OBJETIVOS………………………………………………………………………….10
1.4.1 OBJETIVO GENERAL……………………………….……………………….…..10
1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS……………………………..……………………...10
1.5 JUSTIFICACIÓN…………………………………….……………………….…..….10
1.6 HIPÓTESIS…………………………………………………………………………..11
1.6.1 HIPÓTESIS NULA………………………………………………………….……..11
1.6.2 HIPÓTESIS ALTERNA…………………………………………………….……..11
1.7 MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………..12
1.7.1 MATERIAL REQUERIDO………………………………………………………..12
1.7.2 MÉTODOS GENERALES………………………………………………………..12
FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA……………………………………………………….13
2.0 CARACTERIZACIÓN FARMACOLOGICA, GALENICA, FISICOQUÍMICA Y

FARMACOTÉCNICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS……….………….………..13
2.1 CARACTERIZACIÓN GALENICA…………………………………………...…….13
2.2 PRINCIPIOS ACTIVOS……………………………………………………….........14
A) BICARBONATO DE SODIO NaHCO3……………………..……………….…….14
A1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA………..……………………….…….14
A2. Farmacocinética………………………………….………….………………..…….14
A3. Precauciones…………………………………………………………..………..…..14
A4. CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA………………………………….………15
B) ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO……………………………..………………….…….18
B1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA…………...………………….….…...18
B2. CLASIFICACIÓN…………….………………………………………………….…..18
B3. FARMACOCINÉTICA…………...….…………….………….………………….….18
B4. FARMACODINAMIA…………...…………………………………………………...19
B5. INDICACIONES……………………………………………………...… …………..19
B6. USO EN EL EMBARAZO……………………………………...…………………...20
B7. CONTRAINDICACIONES……………………………….…………..…………..…20
B8. EFECTOS SECUNDARIOS……………………..………………………………...20
B9. PRECAUCIONES…………………….……………………………………………21
B10. INTERACCIONES…………………………………………………………………21
B11. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO………………………….…...22
B12. CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA………………………………………..23
C) CAFEINA……………………………………………………………………………...24
C1. CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA……………………………………....24
C2. Farmacocinética y Farmacodinamia……………………………………………...24
C3. Mecanismo de acción ………..…………………………………………………....26
C4. Intoxicación por cafeína ……………………………………………………………27
C5. CARACTERIZACIÓN FISICOQUIMICA……………………………………….…28
3.0 CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA Y FARMACOTECNICA DE LOS

EXCIPIENTES……………….………………………………………………...…..29
3.1 EXCIPIENTES………………………………………….………………..………...29
A) MANITOL…………………………….…………..………………………………...29
B) SACARINA SÓDICA………………….…………………………….…………….38
C) LACTOSA………………………………………..………………………………...42
D) COLORANTE FD&C YELLOW Nº 6……………………………………………48
E) ÁCIDO CÍTRICO MONOHIDRATO……………...……………………………...49
F) ETANOL…………………..……………………………………..…………………55
G) POLIMETAACRILATO (EUDRAGIT L)…………………………………….…..59
H) KOLLIDON 30……………………………………………………………………..61
3.2 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE
ESTABILIDAD……………………………………………………………………..63
3.2.1 ESPECIFICIDAD………………………………………………………………….63
3.2.2 SELECTIVIDAD…………………………………………………………………...63
3.2.3 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS………………………………….63
3.2.4 PRECISIÓN………………………………………………………………………..63
3.2.5 EXACTITUD……………………………………………………………………….63
3.2.6 SENSIBILIDAD……………………………………………………………………63
3.2.7 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN…………………………………………………63
3.2.8 LÍMITE DE DETECCIÓN…………………………………………………………63
4.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO………………………………………………..….64
4.1 FASE EXPERIMENTAL…………..………………………………………………..64
4.2 METODOLOGÍA Y DISEÑO EXPERIMENTAL………………………………….65
4.3 ESTUDIO DE COMPATILBILIDAD ENTRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y
EXCIPIENTES DE LA FORMULACIÓN ANTIACIDA………..……...…..…….65
4.3.1 FLUJOGRAMA DEL PROCESO DE ELABORACIÓN DE LAS 16
MEZCLAS DEL ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD………….….................….69
4.4. ANÁLISIS DE PUREZA DE LAS MATERIAS PRIMAS……………….....…68
4.5 INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS……………………….…………..81

5.0 CONDICIONES DE AMBIENTE RECOMENDADAS PARA EL PROCESO DE
MANUFACTURA…………………………………………………………………...82
6.0 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE
ESTABILIDAD POR CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN
HPLC…………………………………...……………….……………………………83
6.1 PARAMETROS………………………………………………………………………83
ESTABILIDAD……………………………………………………………………….83
6.2.1 ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD……………………….……………..........83
6.2.2 ESPECIFICIDAD………………………………………………………….………83
6.2.3 SELECTIVIDAD…………………………………………………………...………86
6.3 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA CAFEINA……………..89
6.3.1 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS………………………………..….89
6.3.2 PRECISIÓN……………………………………………………….……………….91
6.3.3 EXACTITUD……………………………………………..…………….................92
6.4 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA EL ÁCIDO
ACETILSALICILICO…………………..……………………………………..…….93
6.4.1 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS…………………………..……….93
6.4.2 PRESICIÓN………………………………………………………………………..95
6.4.3 EXACTITUD……………………………………………………………………….95
6.5 DETERMINACIÓN DE LA SENSIBILIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO…….96
6.5.1 SENSIBILIDAD…………………………………………………………….………96
6.5.2 LÍMITE DE DETECCIÓN……………………………….…….……………….....97
6.5.3 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN…………………………………………….……97
7.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO DE FORMULACIÓN DEL GRANULADO

ANTIACIDO EFERVESCENTE ACOMPAÑADO DE UN
MICROENCAPSULADO DE ÁCIDO ACETILSALICILICO Y CAFEINA….…99
8.0 PROCESO DE ELABORACIÓN DE LA MEZCLA NÚMERO 4…………..…101
8.1 MICROENCAPSULACIÓN DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO
CON EUDRAGIT L.……………….……………………….………………………101
9.0 ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DE LA FORMULACIÓN
NÚMERO 4…………………………………………………………………………103
9.1 BIODISPONIBILIDAD………………………………………………………….….103
9.2 PERFIL DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……………………….…….……103
9.3 CONDICIONES DEL ESTUDIO………………………………………………….103
9.3.1 ETAPA ÁCIDA……………………………………………………………….…..103
9.3.2 ETAPA AMORTIGUADA…………………………………………………….….104
9.3.3 CONDICIONES DE OPERACIÓN DE LA PRUEBA………………….……..105
10.0 RESULTADOS……………………………………………………………………107
10.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN…..…...107

ESTABILIDAD……………………………………………………………..…….107
10.3 CONDICIONES DEL PROCESO DE MANUFACTURA…………………….107
10.4 FUNCIONALIDAD………………………………………………………………..107
10.5 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO…………..108
11.0 DISCUSIÓN……………………………………………………………………….108
11.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN………..108
11.2 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……….….108
12.0 CONCLUSIONES..….……………………………………………………………108
13.0 RECOMENDACIONES……………………….…………………………………109
14.0 BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………….….110
ANEXOS…………………………………………………………………………….…..113
ANEXO 1
CROMATOGRAMAS DE LA VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO
I. SELECTIVIDAD
II. LINEALIDAD E INTERVALO DE ANÁLISIS
III. PRECISIÓN
IV. EXACTITUD
V. LIMITE DE DETECCIÓN Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN
ANEXO 2
CROMATOGRAMAS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO
I) 1HORA
II) 2 HORAS
III) 2:15 HORAS
IV) 2:30 HORAS
V) 2:45 HORAS
VI) 3:00 HORAS
INDICE DE TABLAS
1T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES DE LA FORMULACIÓN Y SUS

NIVELES………………………………………………………………………….….66
2T. TABLA QUE PRESENTA EL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL

FRACCIONADO POR NIVELES CODIFICADO CON LETRAS PARA LOS
FACTORES Y SIGNOS+/- PARA SUS NIVELES………………...……….…....66
3T. TABLA QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS Y LOS NIVELES DE LOS

COMPONENTES DE LA MISMA EN PORCENTAJE……………….…………73
4T. TABLA QUE MUESTRA LAS CANTIDADES DE CADA COMPONENTE

PARA OBTENER 5g DE LA FORMULACIÓN CORRESPONDIENTE A
CADA MEZCLA……….……………………………………………………….........74
5T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A

TIEMPO INICIAL……………………………………………………………………75
6T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO FINAL……..………75
7T. TABLA QUE MUESTRA LOS PORCENTAJES DE DIFERENCIA (%DIF)

y la S2 DE LOS FACTORES Y SUS INTERACCIONES………….……………77
8T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA

DE LA FORMULACIÓN DE LA MEZCLA NÚMERO 10……..……………..…..83
9T. TABLA QUE MUESTRA LOS PARAMETROS CROMATOGRÁFICOS

PARA ESTABLECER LA SELECTIVIDAD DEL MÉTODO ANALÍTICO…...…88
10T. TABLA QUE MUESTRA LA LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA LA
CAFEINA…………………………………………………………………………...89
11T. TABLA QUE MUESTRA LA PRUEBA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA
LA PENDIENTE (b)…………………..……………………………………………90
12T. TABLA QUE MUESTRA EL TEST DE HIPÓTESIS PARA

EL INTERCEPTO (a)……………………………...………………………………90
13T. TABLA QUE MUESTRA EL ANÁLISIS DE VARIANCIA

DE LA REGRESIÓN LINEAL……………………...………………………….….90
14T. TABLA QUE MUESTRA LA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO…………..…...91
15T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES
Y SUS RESPUESTAS…………………………………………………….………92
16T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LINEALIDAD…………...…...……93
17T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA PENDIENTE (b)…………..….94
18T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA ORDENADA EN EL ORIGEN
(a)……………………………………………………………………………………94
19T. TABLA DEL ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA REGRESIÓN LINEAL.....94
20T. TABLA QUE MUESTRA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO………………..….95
21T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y

SUS RESPUESTAS……………………………………………………………….96
22T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL LÍMITE DE DETECCIÓN

Y LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN(A)……………………………………………...97
23T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES Y NIVELES DEL DISEÑO….99
24T. TABLA DEL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL COMPLETO
CODIFICADO POR SIGNOS (+) PARA EL NIVEL POSITIVO Y (–) PARA EL
NIVEL NEGATIVO…………………………….……………………………….…99
25T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIMEPO INICIAL Y FINAL
DEL DISEÑO EXPERIMENTAL COMPLETO………………………………..100
26T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA
FORMULACIÓN FINAL…………………..………………………………...…..100
27T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL PERFIL DE DISOLUCIÓN
DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO.….106
INDICE DE IMÁGENES
1I. IMAGEN QUE MUESTRA EL CERRADO HERMETICO DE LOS ENVASES

DE VIDRIO……………………………………….………………………….……67
2I. IMAGEN QUE MUETRA LAS 16 MEZCLA CERRADAS………………..…..68
3I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA PRIMERA RÉPLICA………….…….70
4I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA SEGUNDA RÉPLICA…….………71
5I. IMAGEN QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS EN LA CÁMARA DE

ESTABILIDAD…………………………………………………………………….72
6I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

FACTORES Y SUS INTERACCIONES COMPARADOS CON EL VALOR
DE t DE STUDENT ESTADISTICO…………………………………….………78
7I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

FACTORES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE
ESTUDEN ESTADÍSTICO………………………….…….……………………..79
8I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE

DISPERSIÓN DE LOS DATOS DE %D CON RELACIÓN A SU
INFLUENCIA Y NIVEL..…………….………………………………….….……..79
9I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS DATOS CON

RESPECTO AL VALOR ESTADÍSTICO DE t DE STUDEN…………….…..80
10I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS RESULTADOS CON

RELACIÓN AL METO……………………………………………….…….………80
11I. IMÁGENES DE LOS ESPECTROS DE ABSORCIÓN DEL ÁCIDO

ACTETILSALICILICO Y LA CAFEINA………………….....……………….……85
12I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LOS ESTANDARES DE ÁCIDO

ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ÁCIDO SALICILICO…………..………..…86
13I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LA MUESTRA QUE CONTIENE

ÁCIDO ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ÁCIDO SALICILICO…………......87
14I. IMAGEN QUE MUESTRA LOS COMPONENTES DE UN

GROMATOGRAMA………………………..……………………..……….………88
15I. IMAGEN DEL CROMATOGRAFO LÍQUIDO DE ALTA RESOLUCIÓN

AGILENT 1200…………………………..………………………………….……..98
16I. INYECTOR…………………………………………………..……………………..98
17I. JERINGA……………..…………………………………………………………….98
18I. FILTRO DE MUESTRA…………………………..………………………….……98
19I. FILTRO Y JERINDA………………………………..………………………….….98
20I. IMAGEN QUE MUESTRA LE PROCESO DE MICROENCAPSULACIÓN

DEL ÁCIDO ACETILSALICILICO POR MEDIO DE LECHO FLUIDO…..…101
21I. IMAGEN QUE MUESTRA LA MICROENCAPSULACIÓN DEL ÁCIDO
ACETILSALICILICO…………………………………………..………………....10
1
22I. IMAGEN QUE MUESTRA LA CANTIDAD NECESARIA EN % DEL

POLIMERO EN FUNCION DEL DIÁMETRO DE LA PARTICULA……..…..102
23I. IMAGEN QUE MUESTRA LA BIODISPONIBILIDAD Y SU

COMPORTAMIENTO SEGÚN EL % DEL POLIMERO………………….…..102
24I. IMAGEN QUE MUESTRA UN PERFIL DE DISOLUCIÓN TÍPICO DE

FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RETARDADA………..…..104
25I. CANASTILLAS (APARATO 1)………..…………………………...……………104
26I. EQUIPO DE DISOLUCIÓN PHARMA TEST……………………..…….…….105
27I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PERFIL OBTENIDO DE LA

BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……………….………………………..……..106
1
RESUMEN
El desarrollo de formulaciones es una aplicación armónica y secuencial de

conocimientos, métodos y procesos con el fin de lograr la elaboración de un
producto que satisfaga las necesidades para las cuales está destinado.
El propósito de esta tesis es definir la composición cualitativa y cuantitativa de una

formulación antiácida que además contenga Ácido Acetilsalicílico y Cafeína para lo
cual se recurre a Diseños Experimentales por niveles mismos que ofrecen
resultados que bajo un tratamiento estadístico dan la posibilidad de inferir sobre el
comportamiento de este proceso, para el desarrollo se recurrió a la
Caracterización Farmacológica y Caracterización Fisicoquímica que nos dan la
posibilidad de elegir los componentes de la formulación basándose en sus
incompatibilidades. Además se realizó la Validación de una Metodología Analítica
Indicadora de Estabilidad por Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC)
para el producto de degradación del Ácido Acetilsalicílico el Ácido Salicílico y un
proceso de microencapsulacion en Lecho Fluido para darle una cubierta de
resistencia entérica al Ácido Acetilsalicílico y retardar su liberación después de su
ingestión para evitar problemas gastrointestinales, además se estableció la
Biodisponibilidad in Vitro de formulación más apta, compatible y estable.
Después de la obtención e Interpretación de los Resultados se propuso la

Formulación Cualitativa y Cuantitativa bajo los estándares de calidad descritos por
el Comité de Expertos en Especificaciones de Productos Farmacéuticos de la
OMS, con ayuda de las directrices de la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH) y se definió las condiciones óptimas para el proceso de
manufactura.
2
ABSTRACT
The development of formulations is a harmonic and sequential application of

knowledge, methods and processes with the purpose of achieving the elaboration
of a product that satisfies the necessities for which it is dedicated.
The purpose of this thesis is to define the qualitative and quantitative composition
of an antacid formulation that also contains Acetylsalicylic acid and Caffeine for
that which is appealed to Experimental Designs by same levels that you/they offer
results that I lower a statistical treatment they give the possibility to infer on the
behavior of this process, for the development it was appealed to the
Pharmacological Characterization and Physiochemical Characterization that give
us the possibility to choose the components of the formulation being based on its
incompatibilities, he was also carried out the Validation of an Indicative Analytic
Methodology of Stability for Chromatography it Liquidates of High resolution
(HPLC) for the product of degradation of the Acetylsalicylic acid the Salicylic acid
and a microencapsulation process in Flowing Channel to give him a covered with
enteral resistance to the Acetylsalicylic acid and to slow its liberation after its
ingestion to avoid gastrointestinal problems, the Biodisponibilidad also settled
down in Vitro of more capable, compatible and stable formulation.
After the obtaining and Interpretation of the Results intended the Qualitative and
Quantitative Formulation under the standards of quality described by the
Committee of Experts in Specifications of Pharmaceutical Products of the OMS,
with the help of the guidelines of the International Conference of Harmonization
(ICH) and he was defined the good conditions for the factory process.
3
DESARROLLO DE FORMULACIÓN DE UN ANTIÁCIDO

EFERVESCENTE CON ACIDO ACETILSALICÍLICO Y CAFEÍNA
1.0 INTRODUCCION
El desarrollo de Medicamentos es una Aplicación Armónica y Secuencial de un

conjunto de conocimientos, métodos y procesos con el fin de lograr la elaboración
de un producto que satisfaga las necesidades para las cuales está destinado.
FASE DE PREFORMULACION
 RECOPILACION DE LA INFORMACION: Información que depende del
objetivo del Estudio que es evitar la Hidrolisis del Ácido Acetilsalicílico
además de establecer los componentes de la formulación en relación a su
compatibilidad.(4,7)
Fuente.- Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition
 PARAMETROS A DETERMINAR: Capacidad Antiácida de la Formulación

su compatibilidad y Biodisponibilidad.
PROGRAMA DE LA FASE DE PREFORMULACION

 Información de las características físicas y fisicoquímicas del principio
activo y los excipientes.
 Evaluación de posibles incompatibilidades entre el Principio Activo y los
distintos Excipientes.
 Análisis de los factores que inciden en las características fisicoquímicas y
biofarmaceuticas.
 Elección del método de fabricación y condiciones de operación.
4
 Selección de excipientes necesarios para la adecuación del proceso de

manufactura.
 Validación de la Metodología Analítica Indicadora de Estabilidad
 Establecer la Biodisponibilidad.(14.18)
1.1 ANTECEDENTES.- El desarrollo tecnológico y científico de Productos

farmacéuticos es una actividad fundamental dentro de las Ciencias Farmacéuticas
que es un conjunto de técnicas y conocimientos previos lógicos, sistematizados y
ordenados que permiten establecer los componentes cualitativos y cuantitativos de
una fórmula farmacéutica, conlleva aspectos de Calidad, Seguridad, Eficacia y
Estabilidad que dentro de la Garantía de Calidad asegura que cualquier persona
que necesite utilizar un medicamento en situaciones de emergencia y también
para curar, aliviar, diagnosticar , prevenir o tratar alguna enfermedad tenga la
confianza de estar utilizando un Producto Farmacéutico que satisfaga sus
necesidades y no le cause ningún daño, como derecho humano fundamental de
acceso a la salud.
Todo esto surge a partir de grandes tragedias:
 U.S.A. 107 muertes por intoxicación con un elixir de sulfanilamida, donde se
cambió glicerina por etilenglicol (tóxico para los riñones)
 Australia: Intoxicación masiva, niños epilépticos. En cápsulas de Fenitoína,

se cambió el sulfato de calcio por lactosa. Niveles sanguíneos elevados
 Niños entre 5 y 10 años de un hospital pediátrico, con cambios físicos

(crecimiento de busto, engrosamiento de la voz). La investigación mostró
que las cápsulas vitamínicas que consumían, tenían estrógenos, por falla
en la limpieza de un equipo que se usaba alternativamente para ambos
productos
Debido a las tragedias, la FDA responsabilizó a los fabricantes de la calidad de

sus productos y les exigió desarrollar productos Seguros, Eficaces y Estables.
5
“Por estas y muchas razones más el desarrollo de Formulaciones Farmacéuticas

es una actividad de impacto en la salud y la sociedad”
Para que un medicamento alcance las especificaciones de calidad establecidas

por la Organización Mundial de Salud (OMS), la Administración de Medicamentos
y Alimentos (FDA) y La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) los estudios de
desarrollo de Formulaciones Farmacéuticas generalmente tienen los siguientes
pasos:
 Caracterización Farmacologíca
 Caracterización Fisicoquímica
 Caracterización Galénica
 Estudios de Compatibilidad
 Validación de la Metodología Analítica
Introduciéndonos en el campo de los Antiácidos Efervescentes con componente

analgésico estos deben ser capaces de neutralizar mínimamente 5mEq de HCl
por unidad de dosificación posológica para ser Eficaces en su efecto Antiácido, ser
efervescentes para liberar al principio activo y tener una Biodisponibilidad
adecuada del analgésico y del estimulante de la motilidad gástrica en dosis
Seguras y Eficaces según sus características farmacocinéticas. (3)
La efervescencia es la aparición de burbujas de gas en un líquido, como resultado
de una reacción química. La reacción más común para propósitos farmacéuticos
es la reacción ácido base entre el bicarbonato de sodio y el ácido cítrico.
Esta reacción comienza con la presencia de agua, una cantidad pequeña pero
uniforme como agente catalítico, acelera la velocidad de reacción, dificultando
parar la reacción cuando esta ha iniciado. Por esta razón, la fabricación y el
almacenaje de los productos efervescentes es planeada reduciendo al mínimo
6
el contacto con el agua. En tales sistemas, es prácticamente imposible alcanzar

una saturación atmosférica más alta con respecto a del CO2 emitido de la
solución. Si el ácido se disuelve primero, entonces el resto de la reacción ocurre
en la solución saturada próxima a las partículas sin disolverse del bicarbonato. Si
el bicarbonato se disuelve más rápidamente, la reacción esencialmente ocurre
cerca de la superficie del ácido sin disolver. Tales sistemas en la suspensión no
favorecen la sobresaturación con respecto al bióxido de carbono, porque las
partículas sólidas actúan como núcleos para la formación de burbujas. La base
física y química de la formulación depende esencialmente de la disolución total de
las sales del bicarbonato y de los ácidos antes de la formación de ácidos libres. (26)
Una formulación antiácida efervescente que además tenga un componente
analgésico consta de mezclas de los siguientes componentes sin que
necesariamente participen todos:
Antiácidos
 NaHCO3
 Na2CO3
 MgCO3
Ácidos.-
 Ácido Cítrico
 Acido Tartárico
Analgésicos y Estimulantes de motilidad gástrica
 Ácido Acetilsalicílico
 Cafeína
Excipientes
7
 Diluyentes
 Disgregantes
 Aglutinantes
 Lubricantes
 Surfactantes
El desarrollo de la formulación cuali-cuantitativa de un antiácido es resultado de

pruebas de compatibilidad, estabilidad, funcionalidad, seguridad y eficacia.
El Ácido Acetilsalicílico tiene problemas de degradación química específicamente
de hidrólisis de su función ester que origina al ácido salicílico y ácido acético
pudiendo provocar irritación gástrica, la formulación debe estar orientada a
solucionar este problema validando un método indicador de estabilidad por
Cromatografía Liquida de Alta Resolución(HPLC) como un método sensible y
específico para el ácido salicílico.(12,24)
Acción Farmacológica del Ácido Acetilsalicílico
Aspirina tiene una acción analgésica a nivel preferentemente periférico.
Dosis usuales 100-500mg
Farmacocinética.-
Se absorbe rápidamente en el aparato digestivo y durante los primeros 20 minutos

se hidroliza en salicilato y luego la forma predominante en plasma es el
8
ácido Acetilsalicílico. Se une de un 80 a 90 % a Proteínas Plasmáticas su Volumen

de distribución es de 170ml/Kg en adultos. Aparece en leche y atraviesa la barrera
placentaria.
Se elimina principalmente por metabolismo hepático con producción de ácido

salicilurico, glucoronido salicilfenolico, glucoronido acilsalicilico por vía urinaria
hasta un 30% en orina alcalina y un 2% en orina acida.
Precauciones.-
No usar en caso de ulcera péptica, síndrome de Reye asociado a la utilización de

AINEs después de infección vírica como la varicela o gripe puede producir
encefalopatía aguda y degeneración grasa del hígado prevalerte en menores de
edad.
Puede producir anemia hemolítica en uso crónico.
Debe tenerse cuidado en pacientes con alergia y asma.(13)
Acción Farmacológica de la Cafeína
Estimula secreción de Enzimas Digestivas y la motilidad gástrica. Tiempos:
Dosis usuales 50-150mg la máxima concentración sanguínea de cafeína se

alcanza entre los 30-45 minutos de su ingesta entre las 3 y las 6 h ya se ha
(11)
eliminado la mitad de la dosis que se ha absorbido.
9
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.- El problema de una forma

farmacéutica efervescente que contenga un componente antiácido, ácido
acetilsalicílico y cafeína es la degradación química del Ácido Acetilsalicílico en sus
productos el ácido salicílico y el ácido acético que pueden producir problemas
gastrointestinales después de su administración.
Para evaluar el comportamiento de la formulación se consideraran:
 Capacidad Neutralizante de Acido mayor a 5 mEq de HCl.(10)

 Evitar la degradación del Ácido Acetilsalicílico a sus productos de
degradación que son el ácido Salicílico y el ácido acético evaluados por
HPLC.
 Evitar la reacción que genera del dióxido de carbono y establecer las
condiciones de manufactura adecuadas para dicho propósito.
 Establecer la Biodisponibilidad de la formulación.
1.3 PREGUNTAS FUNDAMENTALES.- Ya que la formulación tiene álcalis que

potencialmente pueden degradar a la función orgánica éster del Ácido
Acetilsalicílico que genera como productos de degradación al ácido salicílico y al
ácido acético las preguntas fundamentales serían las siguientes:
 La composición cuali-cuantitativa de la formulación interfiere

significativamente en la degradación del Ácido Acetilsalicílico.
 Cuáles serían las alternativas tecnológicas que podrían evitar la
degradación del Ácido Acetilsalicílico para cumplir las especificaciones
requeridas
 Cuál será el perfil de biodisponibilidad in vitro de la formulación.
10
1.4 OBJETIVOS
1.4.1 OBJETIVO GENERAL.- Desarrollar una formulación cuali-cuantitativa que

contenga antiácidos efervescentes, ácido acetilsalicílico y cafeína que permita la
administración simultanea de los mismos a través deun diseño experimental.
1.4.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS.-
1. Determinar los excipientes cuali-cuantitativos adecuados en la formulación

respecto a la compatibilidad y estabilidad con los principios activos
2. Validar una Metodología Analítica Indicadora de estabilidad para determinar

los principios activos en la forma farmacéutica y así monitorear su
comportamiento.
3. Proponer la formulación cuali-cuantitativa de la forma farmacéutica en base

a los resultados de los estudios de compatibilidad.
4. Definir las condiciones óptimas del proceso de manufactura para la

elaboración del producto Farmacéutico.
5. Evaluar la funcionalidad de la forma farmacéutica de acuerdo a las

especificaciones requeridas.
6. Establecer el perfil de disolución de su Biodisponibilidad in Vitro.
1.5 JUSTIFICACIÓN.- Elaborar un producto farmacéutico que contenga antiácidos

efervescentes, ácido acetilsalicílico y cafeína que sea Seguro, Eficaz y Estable
para el consumo Humano y que cumpla con estándares internacionales de calidad
aplicando conocimientos científicos y tecnológicos.
11
El desarrollo debe dirigirse a obtener una formulación farmacéutica capaz de

neutralizar como mínimo 5 mEq de HCl, además ser analgésica y Biodisponible.
Complementar y aplicar los estudios de la Carrera de Química Farmacéutica en

diversas áreas del desarrollo científico y tecnológico de productos farmacéuticos
como una actividad de desarrollo nacional y de respuesta de la Universidad a la
sociedad.
Interrelacionar la Universidad con Instituciones al servicio de la Sociedad en un

trabajo conjunto de extensión y retroalimentación.
Ya que el desarrollo de formulaciones farmacéuticas es un secreto Industrial y

cada empresa elabora sus productos con metodologías diferentes lo que las hace
particulares y generalmente son empresas transnacionales cuyos productos son
de elevado costo es necesario ofrecer una alternativa que sea segura, eficaz y
estable que tras su desarrollo disminuiría significativamente los costos de
manufactura.
1.6 HIPÓTESIS
1.6.1 HIPÓTESIS NULA.- La formulación cuali-cuantitativa es compatible y estable

y cumple con las especificaciones de calidad requeridas para el consumo
Humano.
1.6.2 HIPÓTESIS ALTERNA.- La formulación cuali-cuantitativa no es compatible y

estable y no cumple con las especificaciones de calidad requeridas para el
consumo Humano.
12
1.7 MATERIAL Y MÉTODOS
1.7.1 MATERIAL REQUERIDO

 Cromatógrafo Liquido de Alta Resolución (HPLC) Agilent serie 1200
 Espectrofotómetro UV-VIS Hatch DR/4000U
 Equipo de Lecho Fluido Glatt 5
 Test de Disolución Pharma Test
 Estufa Termoregulable
 Bureta
 pHmetro
 Tamiz de 0.8mm
 Viales de Vidrio con tapa de cierre hermético
 Sonicador BRANSONIC SM25E-MTH
 Morteros
 Balanza GR-200
1.7.2 MÉTODOS GENERALES
 Cromatografia Liquida de Alta resolución
 Espectrofotometría UV
 Disolución para establecer la Biodisponibilidad in Vitro
 Volumetría
 Microencapsulacion
13
 Tamización
 Granulación
 Secado
FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA
2.0 CARACTERIZACIÓN FARMACOLÓGICA, GALENICA, FISICOQUÍMICA

Y FARMACOTECNICA DE PRINCIPIOS ACTIVOS
2.1 CARACTRIZACIÓN GALÉNICA
El Ministerio de Salud y Deportes incluye al Ácido Acetilsalicílico y al Bicarbonato

de Sodio en la ¨Lista Nacional de Medicamentos Esenciales (LINAME) por medio
de la Unidad del Medicamento y los clasifica de la siguiente manera:
MEDICAMENTO CONCENTRACION FORMA CLASIFICACION

FARMACÉUTICA A.T.Q.
Ácido 100mg Comprimido B01AC06

Acetilsalicílico
500mg Comprimido N02BA01
Bicarbonato de 20g Polvo A01AB11

Sodio
8% Inyectable B05XA02
Frasco por 720g Polvo B05CB04

p/hemodialisis
(23)
Fuente.- Liname
Además muestra la Unidad de Dosificación Posológica (Concentración), la forma

(23)
Farmacéutica y la Clasificación Anatómica Terapéutica Química.
14
2.2 PRINCIPIOS ACTIVOS
A) BICARBONATO DE SODIO NaHCO3
A1 CARACTERIZACION FARMACOLOGICA
Es una sal de carácter alcalino que tiene una equivalencia de neutralización de

aproximadamente 11.9 mMol de HCl de jugo gástrico cada hora por gramo de
sustancia.
También es usado en casos de acidosis metabólica en dosis de hasta 57

mMol(4.8g de NaHCO3), generalmente por perfusión continua en solución de
1.26%(150mMol/L).
En Hiperpotasemia para favorecer la captación intracelular de potasio y corregir la

acidosis asociada.
Alcalinizante de orina en casos de envenenamiento, para aliviar el dolor en

infecciones benignas de las vías urinarias y para prevenir en estadios iniciales la
formación de cálculos renales de ácido úrico en gota crónica
Como antiácido se usa en casos de dispepsia por su poder neutralizante de HCl

del Jugo Gástrico.
A2. Farmacocinética
El Bicarbonato de sodio se neutraliza con ácido gástrico y produce dióxido de

carbono. El bicarbonato de sodio no involucrado en la reacción se absorbe y en
ausencia de un déficit de bicarbonato en plasma se excreta en forma iónica
alcalinizando la orina y aumentando la diuresis.
A3. Precauciones
No se debe administrar en caso de alcalosis metabólica, hipocalcemia o

hiperclorhidria, insuficiencia cardiaca, edema, lesión renal, hipertensión o
aldosteronismo.
15
Prolonga la semivida de fármacos alcalinos en particular simpático miméticos y

estimulantes.
Fuente.-Martindale 2006
A4. CARACTERIZACON FISICOQUIMICA
DCI.- Bicarbonato de Sodio
Formula Empírica y Peso Molecular.- NaHCO3 84.01
Composición Elemental:
C=14.28% H=1.19% O=57.14% Na=27.38%
Sinonimias: Effer-soda, E500, monosodiocarbonato, sodio acido carbonato.
Nombre Químico y Numero de Registro CAS: Sal monosodica acida carbónica

[144-55-8]
Categoría Funcional: Agente Terapéutico y Alcalinizante
Descripción: Es un polvo fino inodoro, blanco. Estructura cristalina de prisma

monoclínico.
Propiedades Fisicoquímicas
 Alcalinidad: Solución acuosa 0.1 M a 25ºC tiene un pH=8.3.
 Densidad Aparente:0.869g/cm3
 Densidad Apisonada: 1.369g/cm3
 Densidad Real: 2.173g/cm3
 Descenso Crioscópico: 0.381ºC(1%p/v)
 Punto de Fusión: 270ºC( con descomposición)

16
 Contenido de Humedad: Por debajo de un 80% de HR es 1%p/p, por

encima de 85% de HR absorbe cantidades excesivas de H2O con
descomposición en dióxido de carbono.
 Osmolaridad: Una solución 1.39%p/v es isofónica con el plasma.
 Índice de Refracción: n=1.3344 (1%p/v solución Acuosa).
 Solubilidad:
SOLUBILIDAD (Datos a 20 ºC)

Etanol Prácticamente Insoluble
Éter Prácticamente Insoluble
Agua 1 en 11
1 en 10 a 25ºC
1 en 4 a 100ºC
Fuente.-Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition
 Usos:
Usos del Bicarbonato de Sodio

USO CONCENTRACION %
Buffer en Tabletas 10-40
Tabletas Efervescentes 25-50
Agente Isotónico en inyecciones/infusiones 1.39
Fuente. - Raymon,C.R.(2009)Handbook of Pharmaceutical Excipients.6ta edition
Incompatibilidades:
 Es incompatible con ácidos, sales ácidas y oscurecimiento de Salicilatos.
 En condiciones elevadas de HR se produce descomposición de la sal.
 Reacciona con subnitrato de bismuto en soluciones acuosas.
 Están reportadas incompatibilidades con Ciprofloxacina, Amiodarona,

Nicardipina y Levofloxacina.
17
Parámetros Farmacotécnicos:
 Índice de Compresibilidad (Índice de Carr).- IC=36%
 Índice de Haussner: IH=1.57
 Angulo de Reposo:30-35°
Pruebas y Ensayos Analíticos:
 Identificación: Responde a Espectroscopia de Llama para el Sodio.
 Perdida por secado (Humedad): Estufa de desecación, balanza de

humedad 0.25%
 Cloruros: 0.015%
 Límite de Compuestos de Azufre: 0.015% reacción con BaCl2.
 Aluminio: máximo 2 ppm
 Arsénico: máximo 2ppm
 Cobre: máximo 1 ppm
 Hierro: máximo 5ppm
 Metales Pesados: máximo 5ppm
 Valoración: Volumetría de Neutralización acido base indicador rojo de

metilo donde 1ml de HCl 1N equivale a 84.01mg de NaHCO3.(8,25)
18
B) ACIDO ACETIL SALICILICO
B1.CARACTERIZACION FARMACOLOGICA.-
El Ácido Acetilsalicílico comúnmente denominado Aspirina es un AINE que tiene

acción analgésica, antipirética, antiinflamatoria y antiagregante Plaquetaria
principalmente es un inhibidor no selectivo de las Ciclooxigenasas que
biosintetizan a partir del Ácido Araquidonico las Prostaglandinas, Tromboxanos y
leucotrienos que son los mediadores bioquímicos del dolor, fiebre y la inflamación.
Se utiliza para calmar el dolor de leve a moderado como la cefalea, dismenorrea,

mialgias y dolor dental.
También es utilizado para dolor e inflación aguda a crónica de artritis reumatoidea,

artritis juvenil idiopatica, artrosis y la espondilitis anquilosante
La dosis Usual es de 100 a 500 mg cada 4 a 6 horas
B2.CLASIFICACIÓN
El ácido acetilsalicílico o aspirina es un AINE que se deriva del ácido salicílico.
B3.FARMACOCINÉTICA
El ácido acetilsalicílico se absorbe en forma rápida en el estómago y, en mayor

proporción, en la primera porción del duodeno. Una porción se transforma en el
intestino a salicilato. La absorción del ácido acetilsalicílico depende de factores
19
como velocidad de desintegración de las tabletas, pH de las superficies mucosas,

y el tiempo de vaciamiento gástrico.
Alcanza concentraciones plasmáticas en una a dos horas, el fármaco se liga a las

proteínas en un 80% a 90%. Esta fracción va disminuyendo conforme aumentan
sus concentraciones en plasma. Se distribuye ampliamente en todos los tejidos,
pero su concentración en sistema nervioso y líquido cefalorraquídeo es baja
porque el transporte activo del plexo coroideo expulsa el fármaco. Atraviesa la
placenta. La vida media plasmática de la aspirina es de 15 minutos.
El ácido acetilsalicílico se conjuga en el hígado y sus principales metabolitos son

el ácido salicilúrico, el glucurónido de éter y el glucurónido de éster. Es eliminado
por vía renal en forma libre y en forma de metabolitos, que dependen del pH de la
orina y de la dosis administrada.
La concentración plasmática del fármaco aumenta con los cambios del pH de la

orina, la administración concomitante de probenecid y en pacientes con
nefropatías. (13)
B4.FARMACODINAMIA
Su mecanismo de acción se debe a su capacidad para inhibir de manera

irreversible a la ciclooxigenasa, tanto a su forma COX-1 como la COX-2. La COX-
1, interviene en la formación de prostaciclina con efecto antitrombótico y protector
de la mucosa gástrica. La COX-2 está presente en tejidos inflamados, interviene
en la formación de prostaglandinas proinflamatorias. Además, éste ácido inhibe la
síntesis de TX A-2 en las plaquetas, que interviene en la agregación plaquetaria y
en la liberación de sus gránulos. (13)
B5. INDICACIONES
El uso de la aspirina se debe a sus efectos tanto antiinflamatorios como a su

acción analgésica.
20
 Efectos antiinflamatorios: artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis

anquilosante, fiebre reumática, etc.
 Efectos analgésicos: dolor de intensidad leve como artralgias, cefalea,
mialgias.
 Antipiresis.
 Artropatías coronarias.
(13)
 Trombosis profundas después del postoperatorio.
B6.USO EN EL EMBARAZO
(13)
Atraviesa la placenta. Categoría C para su utilización en el embarazo.
B7.CONTRAINDICACIONES
El ácido acetilsalicílico está contraindicado en pacientes con hemorragia, gastritis,

úlcera gástrica o duodenal, trombocitopenia, asma. También se contraindica en
pacientes con hipersensibilidad o intolerancia al fármaco. Se debe tener Especial
cuidado en niños menores de 14 años por la posibilidad de presentar Síndrome de
(13)
Reyes.
B8.EFECTOS SECUNDARIOS
Sus efectos adversos se deben a su acción inhibitoria de las prostaglandinas.
 Efectos dermatológicos y de hipersensibilidad: urticaria, angioedema,

prurito, sudoración, erupciones cutáneas, asma y anafilaxia.
 Efectos gastrointestinales: náusea, dolor epigástrico, vómito, gastritis,
erosiones focales y hemorragia gástricas.
 Reacciones de hipersensibilidad: urticaria, anafilaxia, angioedema.
 Reacciones hematológicas: prolongación del tiempo de sangrado,
leucopenia, trombocitopenia, púrpura, disminución de la concentración de
hierro en plasma, disminución del tiempo de vida de los eritrocitos, anemia.
 Efectos neurológicos: confusión mental, somnolencia y mareo.
21
 Órganos de los sentidos: vértigo, pérdida de audición reversible, visión

borrosa. (13)
B9.PRECAUCIONES
No se debe ingerir la aspirina concomitantemente con alcohol ya que puede

desencadenar sangrado gástrico por su efecto sinérgico. Se debe tener
precaución con el uso del fármaco en pacientes con antecedentes de
hipoprotrombinemia, púrpura trombocitopénica, déficit de vitamina K o en
pacientes que reciben anticoagulantes. Además, acelera la hemólisis en
pacientes con deficiencia de enzimas como piruvato quinasa y glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Se debe recomendar al paciente que tome el medicamento
después de la comida y con abundante agua. En niños y adolescentes el uso de
ASA puede estar asociado con el Síndrome de Reye en aquellos casos que los
pacientes cursen con enfermedad febril aguda ocasionada especialmente por
influenza y varicela, por ello se recomienda no emplear este fármaco hasta que la
presencia de estas enfermedades hayan sido descartadas.(13)
B10. INTERACCIONES
El Probenecid aumenta la concentración de aspirina en el plasma. El tratamiento

prolongado de aspirina produce efectos hipoglucemiantes y potencia la acción de
hipoglucemiantes orales. La Aspirina aumenta los efectos de los fármacos
anticoagulantes por lo que deben usarse con precaución. La administración
concomitante de aspirina con corticoides aumenta el riesgo de ulceración
gastrointestinal y disminuye los niveles plasmáticos del fármaco. El alcohol tiene
un efecto sinérgico con aspirina en la patogénesis del sangrado gastrointestinal.
La administración concomitante de los derivados pirazolónicos puede incrementar
el riesgo de úlcera gastrointestinal. El Fenobarbital disminuye la efectividad del
ASA por inducción enzimática. Los niveles séricos de Fenitoina pueden verse
(13)
incrementados con el uso de ASA.
22
B11. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO
Se denomina salicilismo a la intoxicación por el uso crónico de aspirina, este

síndrome se manifiesta por presentar cefalea, mareos, zumbido de oídos,
hipoacusia, visión borrosa, confusión mental, somnolencia, diaforesis, sed,
hiperventilación, náusea, vómito, fiebre, deshidratación, alteraciones del equilibrio
ácido base y en ocasiones diarrea, púrpura trombocitopénica, hiperglucemia. En
los niños se presenta acidosis como consecuencia de sobredosis terapéuticas
mientras que en los adultos se presenta alcalosis respiratoria. Una complicación
grave es la encefalopatía tóxica, que se presenta con signos de depresión del
sistema nervioso central, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. Dosis
de 200 a 500 mg/kg de peso pueden ser letales.
El tratamiento debe ser urgente y se debe actuar de la siguiente manera:
 Medidas básicas de apoyo cardiovascular y respiratorias.

 Revertir alteraciones ácido básicas y deshidratación.
 Emplear sustancias que aceleren la eliminación renal de la aspirina como
volúmenes suficientes de bicarbonato intravenoso en goteo continuo para
conseguir una diuresis alcalina.
 Para disminuir la absorción gastrointestinal del fármaco es necesario la
utilización de carbón activado.
 La hipoglucemia y la cetosis se corrigen con la administración de soluciones
glucosadas.
Si existe hemorragia es esencial la administración de vitamina K o puede ser

necesario realizar una transfusión de sangre.(13)
23
B12. CARACTERIZACION FISICOQUIMICA
DCI: Aspirina-Ácido Acetilsalicílico

Formula Empírica y Peso Molecular:
C9H8O4 PM=180.2
C=59.93% H=4.44% O=35.52%
Sinonimias: Acetilsal, Polipirina, Acido acetato Salicílico.
Nombre Químico y Número de Registro CAS: Ácido Acetilsalicílico [50-78-2]
Categoría Funcional: AINE
Descripción:
Es un polvo fino inodoro, blanco. Estructura Cristalina de Prisma Monoclinico.
Propiedades Fisicoquímicas
Solubilidad:
Solvente Unidad por partes de solvente

Etanol 1 en 5
Éter 1 en 15
Agua 1 en 300
24
Pruebas y Ensayos Analíticos:
Identificación:
 Calorimétrico con FeCl3 color Rojo Violáceo
 Absorción en el Infrarrojo
Perdida por Secado (Humedad): Máximo 0.5%
Residuo de Incineración (cenizas): Máximo 0.05%
Cloruros: Máximo 0.014%
Sulfatos: Máximo 0.04%
Metales Pesados: Máximo 10 ppm
Límite de Ácido Salicílico: 0.1%
Valoración: Volumetría de Retrovaloracion Acido-Base con NaOH y H2SO4.

Indicador Fenolftaleina, cada ml de NaOH 0.5 N equivale a 45.04 mg de C9H8O4.
(9,25)
C) CAFEINA
C1. CARACTERIZACION FARMACOLOGICA.-
C2. Farmacocinética y Farmacodinamia
La vida media de la cafeína, el tiempo necesario para que el cuerpo elimine la

mitad de la cantidad total de cafeína varía ampliamente entre los individuos en
25
función de factores como la edad, la función hepática, embarazo, algunos

medicamentos concurrentes, y el nivel de enzimas necesario para el metabolismo
de la cafeína. En adultos sanos, la cafeína de vida media es de aproximadamente
4.9 horas. En las mujeres que toman anticonceptivos orales, este se incrementa a
5-10 horas, y en las mujeres embarazadas la vida media es aproximadamente
9.11 horas. La cafeína puede acumularse en los individuos con enfermedad
hepática grave, aumentando su vida media de hasta 96 horas. En los lactantes y
niños pequeños, la vida media puede ser más larga que en los adultos, la mitad de
la vida en un bebé recién nacido puede ser tan largo como 30 horas. Otros
factores como el tabaquismo puede reducir su vida útil hasta la mitad.
La cafeína se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450

oxidasa (concretamente, la isoenzima 1A2) en tres dimetilxanthinas , cada una de
ellas tiene sus propios efectos sobre el organismo:
 Paraxantina (84%): Tiene el efecto de aumento de la lipólisis, lo que lleva al

incremento de glicerol y niveles de ácidos grasos libres en el plasma
sanguíneo.
 Teobromina (12%): Dilata los vasos sanguíneos y aumenta el volumen de
orina. La teobromina es también el principal alcaloide del grano de cacao,
chocolate.
 Teofilina (4%): Relaja los músculos lisos de los bronquios, y se utiliza para
tratar el asma. La dosis terapéutica de la teofilina, es muchas veces mayor
que los niveles alcanzados en el metabolismo de la cafeína.
(15)
Cada uno de estos metabolitos se metaboliza y excreta en la orina.
26
C3.Mecanismo de acción
La cafeína atraviesa fácilmente la BHE que separa la sangre del interior del
cerebro. Una vez en el cerebro, el principal modo de acción es como un
antagonista selectivo de los receptores de adenosina. La molécula de la cafeína
es estructuralmente similar a la adenosina, y se une a receptores de adenosina en
la superficie de las células sin la activación de ellas Por lo tanto, la cafeína actúa
como un inhibidor competitivo.
La adenosina se encuentra en cada parte del cuerpo, ya que desempeña un papel

en el metabolismo energético del ATP fundamentales relacionados y es necesario
para la síntesis de ARN, pero tiene funciones especiales en el cerebro. Hay una
gran cantidad de evidencia que las concentraciones de adenosina cerebral se
incrementan por diversos tipos de estrés metabólico como la anoxia y la isquemia.
La evidencia también indica que la adenosina actúa para proteger el cerebro
suprimiendo la actividad neuronal y también por el aumento del flujo sanguíneo.
Más allá de sus efectos neuroprotectores en general, hay razones para creer que
la adenosina puede ser más específicamente implicados en el control del ciclo
sueño-vigilia, la acumulación de adenosina, podría ser una causa primaria de la
sensación de somnolencia que sigue prolongada actividad mental, y que los
efectos pueden ser mediados tanto por la inhibición de la raíz de promoción de las
neuronas a través de los receptores A 1, y la activación de el sueño de promoción
de las neuronas a través de efectos indirectos sobre los receptores A2 .
Algunos de los efectos secundarios de la cafeína son probablemente causados

por acciones no relacionadas a la adenosina. Al igual que otras xantinas
metiladas, la cafeína es a la vez:
1. Inhibidor competitivo de la fosfodiesterasa no selectivo que aumenta el

AMPc intracelular, activa a la PKA, inhibe el TNF-alfa y la síntesis de
27
leucotrienos, y reduce la inflamación y la inmunidad innata. La cafeína

también se agrega al agar, que inhibe parcialmente el crecimiento de
Saccharomyces cerevisiae por inhibición de la fosfodiesterasa de AMP
cíclico.
2. Antagonista no selectivo del receptor de adenosina.
Los metabolitos de la cafeína también contribuyen a los efectos de la cafeína. La

Paraxantina es responsable de un aumento en el proceso de lipólisis, que libera
glicerol y ácidos grasos en la sangre para ser utilizado como fuente de
combustible por los músculos. La teobromina es un vasodilatador que aumenta la
cantidad de oxígeno y el flujo de nutrientes al cerebro y los músculos. La teofilina
actúa como un relajante del músculo liso que principalmente afecta a los
bronquiolos, y actúa como un fármaco inotrópico y cronotrópico que aumenta la
frecuencia y eficiencia cardiaca. (15)
C4. Intoxicación por cafeína
Una sobredosis aguda de cafeína, por lo general superior a cerca de 300

miligramos, dependiendo del peso corporal y el nivel de tolerancia a la cafeína,
puede dar lugar a un estado de sobre-estimulación del sistema nervioso central
llamada (DSM-IV 305.90), o coloquialmente el "nerviosismo de cafeína". Los
síntomas de la intoxicación por cafeína no son diferentes a las sobredosis de otros
estimulantes. Se pueden incluir agitación, nerviosismo, excitación, insomnio,
enrojecimiento de la cara, aumento de la micción, trastornos gastrointestinales,
contracciones musculares, irritabilidad, palpitaciones irregulares y agitación
psicomotora.(15)
28
C5. CARACTERIZACION FISICOQUIMICA

DCI: Cafeína
Formula Empírica y Peso Molecular:
C8H10N4O2 PM=194.19
C=49.44% H=5.15% N= 28.84% O=16.48%
Nombre Químico y Número de Registro CAS: Cafeína [58-08-2]
Categoría Funcional: Estimulante del Sistema Nervioso Central
Descripción: Es un polvo o cristal fino inodoro y blanco.
Propiedades Fisicoquímicas:
Solvente Partes de Cafeína

Etanol 1 en 5
Éter 1 en 15
Agua 1 en 300
PRUEBAS Y ENSAYOS ANALITICOS
Intervalo de Fusión: Entre 235-239°C
Residuo de Incineración (Cenizas): Máximo 0.1%
Metales Pesados: Máximo 0.001%
Sustancias Fácilmente Carbonizables: Carbonización con Ácido Sulfúrico en

comparación con una sustancia de referencia
Pureza Cromatográfica: Inyectar a un cromatógrafo una solución de 1mg/ml, las

impurezas no exceden en más del 0.1.
Valoración: Por Cromatografía Liquida de Alta Resolución

29
 Fase Móvil: Mezcla de Aceonitrilo, tetrahidrofurano y acetato de sodio

pH 4.6 ajustado con Ácido Acético Glacial
 Fase Estacionaria: Base de sílica unida a una cadena hidrocarbonada

de 18 átomos de carbono(L1 Según USP)
 Detector: Espectrofometrico a una longitud de onda de 275nm(10)
3.0 CARACTERIZACION FISICOQUIMICA Y FARMACOTECNICA DE LOS

EXCIPIENTES
3.1 EXCIPIENTES
A) MANITOL
1 Nombres Comunes
BP: Manitol
JP: D-manitol
Farmacopea Europea: Mannitolum
USP: Manitol
2 Sinónimos
ácido Cordycepic, C * PharmMannidex, E421, azúcar maná;
D-manita, manita; Mannogem; Pearlitol.
3 Nombre químico y número de registro CAS
D-manitol [69-65-8]
4 Fórmula empírica y peso molecular
C6H14O6 182.17
5 Formula Estructural
30
6 Categoría funcional
Agente edulcorante, diluyente de tabletas y cápsulas, agente de tonicidad.
7 Aplicaciones en Formulaciones Farmacéuticas
El manitol es ampliamente utilizado en formulaciones farmacéuticas y productos

alimenticios. En preparaciones farmacéuticas, ante todo, es utilizado como
diluyente (10-90% w/w) en las formulaciones de tabletas, donde tiene un valor
particular, ya que no es higroscópico y puede ser utilizado con ingredientes activos
sensibles a la humedad.
El manitol puede ser utilizado en aplicaciones de compresión directa de tabletas,

en forma granular, secado por compresión y granulación húmeda.
EL manitol tiene la ventaja de ser secado con facilidad. Aplicaciones específicas
incluyen comprimidos de preparados antiácidos, en comprimidos de trinitrato de
glicerilo, y los preparados vitamínicos. El manitol es comúnmente utilizado como
excipiente en la fabricación de formulaciones masticables de tabletas, debido a su
calor de solución negativo, dulzura y sabor refrescante en la boca.
El manitol también se ha utilizado para evitar el engrosamiento de suspensiones

acuosas de antiácidos de hidróxido de aluminio (<7%w/v). Se ha sugerido como
plastificante en cápsulas gelatina blanda, como un componente de las
formulaciones de tabletas de liberación prolongada y como soporte en los
inhaladores de polvo seco. También es utilizado como diluyente en la dispersión
rápida de las formas de farmacéuticas de dosificación oral.
Terapéuticamente el manitol administrado por vía parenteral se utiliza

como un diurético osmótico, como agente de diagnóstico para la función del riñón,
como coadyuvante en el tratamiento de la insuficiencia renal aguda,
y como agente para reducir la presión intracraneal, también para el tratamiento de
edema cerebral y la reducción de la presión intraocular.
31
8 Descripción
El D-manitol. Es un alcohol hexahidroxilado relacionado con la manosa y es
isómero del sorbitol.
El manitol se presenta como un polvo blanco, cristalino, inodoro, o como
granulados de flujo libre. Tiene un sabor dulce, aproximadamente como
la glucosa y la mitad de dulce que la sacarosa, y confieren una sensación de frío
en la boca. Microscópicamente, aparece como agujas ortorrómbicas cuando
cristaliza a partir del alcohol.
9 Especificaciones Farmacopeicas
ENSAYO JP 2001 PH.EU. 2005 USP 28
Identificación + + +
Características - + -
Solución + + -
Intervalo de fusión 166-169ºC 165-170ºC 164-169ºC
Rotación especifica +137a+145 +23a+25 +137a+145
Conductividad - ≤20uS/cm -
Acides + - +
Perdida por secado ≤0.3% ≤0.5% ≤0.3%
Cloruros ≤0.007% - ≤0.007%
Sulfatos ≤0.01% - ≤0.01%
Arsénico ≤1.3ppm - ≤1ppm
Plomo - ≤0.5ppm -
Níquel + ≤1ppm -
Metales pesados ≤5ppm - -
Azucares reductores + ≤0.2% +
Residuo de ignición ≤0.10% - -

32
Sustancias relacionadas - ≤0.1% -
Endotoxínas bacterianas - ≤4UI/g -
Contaminación microbiológica - ≤100UFC/g -
Ensayo de pureza (sust. Seca) 98% 98.0-102.0% 96-101.0%
Excipientes: manitol
Fabricante: Merck
Ampliación: 50
Tensión: 3,5 kV
Excipientes: manitol
Fabricante: Merck
Aumento: 500
Tensión: 3,5 kV

33
Excipientes: manitol en polvo

Fabricante: Polioles SPI Inc.
Lote n º: 3140G8
Aumento: 100
Excipientes: manitol granulado

Fabricante: Polioles SPI Inc.
Lote n º: 2034F8
Aumento: 100

34
10 Propiedades típicas:
Compresibilidad: Véase la figura
Características de compresión de manitol granulado (Pearlitol, Roquette Freres).
○: 300DC Pearlitol
∆: 500DC Pearlitol
Diámetro del comprimido: 20 mm
Lubricante: estearato de magnesio 0,7% w / w de Pearlitol
400DC y Pearlitol 500DC.
Fuerza de Compresión vs. Dureza

DensidadAparente:
0,430g/cm3parael polvo
0,7 g / cm 3 para los gránulos.
Densidad Apisonada:
0,734 g/cm3 para el polvo
0,8 g / cm 3 para los gránulos.
Densidad Verdadera: 1.514 g / cm 3
Constante de disociación: pKa = 13,5 a 188°C
35
Punto de inflamación: 150°C

Fluidez: es cohersivo en polvo y los gránulos son de flujo libre.
Calor de la combustión: 16.57 kJ/g (3,96 kcal / g)
Calor de la solución: 120.9 J / g (28,9 cal / g) a 258C
Punto de fusión: 166-168°C
Contenido de Humedad
Humedad Relativa vs Contenido de humedad

Osmolaridad: un 5,07% w / v solución acuosa es isoosmotico con el suero.
Granulometría:
-Pearlitol 300 DC: máximo de 0,1% superior a 500 um
y un mínimo de 90% mayor de 200 um de tamaño
-Pearlitol 400 DC: máximo del 20% superior a 500 um
y un mínimo de 85% superior a 100 um de tamaño
-Pearlitol 500 DC: máximo de 0,5% mayor que 841 um
y un mínimo de 90% mayor de 150 um de tamaño.
Solubilidad
SOLVENTE SOLUBILIDAD A 20 ºC
Etanol (95%) 1 en 83
Éter Prácticamente insoluble
Glicerina 1 en 18
2-Propanol 1 de cada 100
Agua 1 en 5.5
36
Índice de refracción: n= 1.333 (20ºC)

Superficie específica: 0.37-0.39m2 / g
11 Estabilidad y Condiciones de Almacenamiento

El manitol es estable en estado seco y en soluciones acuosas.
Las soluciones pueden ser esterilizadas por filtración o por autoclave y si es
necesario puede ser esterilizado en varias ocasiones sin efectos adversos físicos
o químicos. En solución, el manitol no es atacado por el frío, ni al diluir ácidos o
álcalis, ni por el oxígeno de la atmósfera en ausencia de catalizadores el Manitol
no sufre reacciones de Maillard.
El material a granel se debe almacenar en un lugar bien cerrado, fresco y seco.
12 Incompatibilidades
Soluciones de manitol, al 20% w/v o más puede presentar un precipitación de
sales como el cloruro de Sodio o Potasio. Se ha informado que se producen
precipitaciones cuando está a una concentración del 25% w/v en solución de
manitol y al ponerse en contacto con plástico o cefapirina de sodio a 2 mg/ml.
13 Método de Fabricación
El manitol puede ser extraído de la savia seca de maná y otras fuentes naturales
por medio de alcohol caliente u otros disolventes selectivos. Es producido
comercialmente por el catalizador o reducción electrolítica de monosacáridos
como la manosa y la glucosa.
14 Seguridad
El manitol es un alcohol de azúcar natural que se encuentra en animales y plantas
y que está presente en pequeñas cantidades en casi todas las verduras. Puede
producir efectos laxantes por vía oral en grandes cantidades. Si se utiliza en los
alimentos la ingestión diaria de más de 20 g es laxativa, la etiqueta del producto
debe tener la declaración de un consumo excesivo de que puede tener un efecto
laxante. Después de la inyección intravenosa, el
37
manitol no se metaboliza de forma apreciable y es reabsorbido mínimamente por

el túbulo renal, aproximadamente el 80% de una dosis se excreta en la orina en 3
horas.
Se han Informado reacciones adversas al manitol sobre todo tras el uso
terapéutico de infusiones intravenosas al 20% w/v. La cantidad de manitol utilizado
como excipiente es considerablemente menor que el utilizado terapéuticamente y
en consecuencia es asociado a una menor incidencia de reacciones adversas. Sin
embargo, alérgica y reacciones de hipersensibilidad son posibles.
Una ingesta diaria admisible de manitol no ha sido especificado por la OMS desde
la cantidad consumida como agente edulcorante no se consideró que representa
un peligro para la salud.
DL50 (ratón, IP): 14 g / kg
DL50 (ratón, IV): 7.47 g / kg
DL50 (ratón, por vía oral): 22 g / kg
LD50 (rata, IV): 9,69 g / kg
LD50 (rata, oral): 13,5 g / kg
15 Precauciones de Manejo
Observar las precauciones normales adecuadas a las circunstancias y la cantidad
de material manipulado. El manitol puede ser irritante para los ojos.
16 Estado Regulador
La lista GRAS ha aceptado su uso como aditivo alimentario en Europa.
Incluido en la Guía de la FDA Ingredientes inactivos (IP, IV, e inyecciones SC,
infusiones; bucal, tabletas sublinguales y orales, polvos y cápsulas; preparaciones
oftálmicas, soluciones tópicas). Incluido en medicamentos no parenterales y
parenterales con licencia en el Reino Unido.
17 Sustancias Relacionadas
Sorbitol.(25)
B) SACARINA SÓDICA
38
1 Nombres comunes
BP: Sacarina de sodio
JP: Sacarina de sodio
Farmacopea Europea: natricum saccharinum
USP: Sacarina de sodio
2 Sinónimos
1,2-benzisotiazolin-3-un 1,1-dióxido de carbono, sal de sodio; Crystallose;
E954, o sodio benzosulfimide; gluside solubles y Sacarina de sodio.
1,2-Benzisothiazol-3 (2H)-uno de dióxido de 1,1-, sal de sodio
[6155-57-3] para el dihidrato
[128-44-9] para el material anhidro
4 Fórmula empírica y peso molecular
C7H4NNaO3S expresada Anhidra PM=205.16
C7H4NNaO3S expresada 1/2 3H2O (84%) PM=217.24
C7H4NNaO3S expresada 2H2O (76%) PM=241.19
5 Formula estructural
Edulcorante.
7 Aplicaciones en la formulaciones farmacéuticas y Tecnología

La Sacarina de Sodio es un agente edulcorante intenso utilizado en bebidas,
productos alimentarios, como edulcorante de mesa y en formulaciones
39
farmacéuticas tales como tabletas, polvos medicinales, geles, suspensiones,

líquidos y enjuagues bucales.
USO CONCENTRACIÓN (%)
Pastas dentales/ geles 0.12 a 0.3
Soluciones orales 0.0075 a 0.6
Jarabes 0.04 a 0.25
También se utiliza en los preparados vitamínicos. La sacarina de sodio es mucho
más soluble en agua que la sacarina, y es más frecuente en formulaciones
farmacéuticas. Su poder edulcorante es aproximadamente 300 veces de la
sacarosa. La sacarina de sodio mejora los sistemas de sabor y puede ser utilizado
para enmascarar algunas características de sabor desagradable. La inyección de
sacarina sódica en el brazo se ha utilizado para medir el tiempo de circulación
hasta la lengua.
8 Descripción
La Sacarina de sodio se presenta como un polvo blanco, inodoro, ligeramente
aromático, eflorescente y cristalino. Tiene una intensidad de sabor dulce, con un
regusto metálico que en los niveles normales de uso puede ser detectado en
aproximadamente un 25% de la población. La sacarina de sodio puede contener
cantidades variables de agua.
ENSAYO JP 2001 PH.EUR USP 28

2005
Características + + -
Claridad de solución + + +
Acides/alcalinidad + + +
Agua ≤15.0% ≤15.0% ≤15.0%
Benzoato y Salicilato + - +
Tolueno sulfonamidas + + +
Metales pesados ≤10ppm ≤20ppm ≤0.001%
Sustancia Fácilmente Carbonizables + + +
Ensayo de Pureza (sust. Seca) 99.0-101.0% 99.0-101.0% 99.0-101.0%
40
10 Propiedades Típicas
Salvo que se indique, los datos se refieren ya sea a 76% o 84% de sacarina
sódica.
Acidez o alcalinidad:pH = 6,6 (10% w/v solución acuosa)
Densidad Aparente:
0,8-1,1 g / cm3 (76% sacarina sódica);
0,86 g / cm3 (84% sacarina sódica).
Densidad - 1,70 g/cm3 (84% sacarina sódica)
Densidad Apisonada:
0,9-1,2 g / cm3 (76% sacarina sódica);
0,96 g / cm3 (84% sacarina sódica).
Contenido de humedad: La Sacarina de sodio 76% contiene un 14,5% w/w de
agua, la sacarina sódica 84% contiene 5,5% w/w de agua. Durante el secado, la
evaporación del agua se produce en dos fases distintas. El 76% la humedad (84%
sacarina sódica), la humedad restante luego se retira sólo por calefacción.
Solubilidad
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Superficie Específica: 0.25m2/g

41
11 Estabilidad y condiciones de almacenamiento

La sacarina de sodio es estable en el rango normal de las condiciones empleadas
para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Sólo cuando se expone a una
alta temperatura (125ºC) a un pH bajo (pH=2) por más de una hora se
descompone significativamente. La especie del 84% es la forma más estable ya
que la forma del 76% se secará más lento en las condiciones ambientales.
Soluciones para la inyección pueden ser esterilizadas por autoclave. La sacarina
de sodio debe ser almacenada en un recipiente bien cerrado en un lugar seco.
La sacarina de sodio no sufre pardeamiento de Maillard.
La sacarina es producida por la oxidación del grupo de las sulfamidas o-tolueno
por permanganato potásico en una solución de hidróxido de sodio. La acidificación
de la solución precipita la sacarina, que luego se disuelve en agua a 50ºC y
posterior neutralización por la adición de hidróxido sodio. El enfriamiento rápido
de la solución inicia la cristalización de la sacarina de sodio.
14 Seguridad
Ha habido una considerable controversia sobre la seguridad de la sacarina y la
sacarina de sodio en los últimos años, sin embargo, ahora es generalmente
considerado como un edulcorante intenso seguro.
La OMS ha establecido una ingesta diaria admisible temporal de hasta 2,5 mg/kg
de peso corporal para la sacarina, incluyendo sus sales. En el Reino Unido, el
Comité de la toxicidad de los productos químicos en los alimentos consumidores
de Productos y Medio Ambiente (CAMA) ha establecido una ingesta diaria del
consumo de sacarina y sus sales (expresado como sacarina sódica) de hasta 5
mg/kg de peso corporal.
42
DL50 (ratón, por vía oral): 17,5 g/kg

LD50 (rata, IP): 7,1 g/kg
LD50 (rata, oral): 14,2 g/kg
15 Precauciones de manejo
Observar las precauciones normales adecuadas a las circunstancias y cantidad de
material manipulado. Se recomienda Protección de los ojos y una máscara de
polvo.
16 Estado regulador
Aceptado para su uso como aditivo alimentario en Europa, 'E954' se aplica a tanto
las sales de sacarina y la sacarina sodica. Incluido en la FDA como Ingrediente
Inactivos (preparaciones bucales y dentales; inyecciones IM y IV, orales y
tópicas). Incluido en medicamentos no parenterales autorizados en el Reino
Unido. Incluido en la Lista Canadiense como ingrediente no medicinal.
17 Sustancias Afines
El acesulfame de potasio; alitamo, aspartamo, isomalt, Lactilol; maltitol;
manitol, neotame, sacarina, sorbitol, sucralosa, tagatosa; taumatina, xilitol.(25)
C) LACTOSA
1 Nombres comunes
BP: Lactosa anhidra
JP: Lactosa anhidra
Farmacopea Europea: Lactosa, anhidro
USP-NF: Lactosa anhidra
2 Sinónimos
Anhidro 60M
AnhidroDT de alta velocidad; anhidro impalpable; Lactopress anhidro;
Lactopress anhidro 250; anhydricum lactosum; lattosio; la leche
azúcar; SuperTab 21AN; SuperTab 22AN; lactis saccharum.
43

OBD-galactopiranosil-(1! 4)-bD-glucopiranosa [63-42-3]
4 Fórmula empírica:
C12H22O11 342.305
5 Formula estructural
Diluyente para compresión Directa; acompañante para inhaladores de polvos
secos, coadyuvante en la liofilización; diluyente tabletas y cápsulas.
7 Aplicaciones en la formulación de productos farmacéuticos y tecnología

La lactosa anhidro es ampliamente utilizado en la compresión directa de tabletas,
aglutinante y como relleno de tabletas y cápsulas. La lactosa anhidra puede
utilizarse con principios activos sensibles a la humedad por su bajo contenido de
humedad.
8 Descripción
La lactosa anhidra se presenta como un polvo blanco, o como partículas
cristalinas de color blanquecino. Varias marcas diferentes de lactosa anhidra están
disponibles en el mercado que contienen b-lactosa y a-lactosa anhidra. La
Lactosa anhidra normalmente contiene 70-80% b-lactosa anhidra y 20-30% de a-
lactosa anhidra.
44

Excipiente: SuperTab 21AN; fabricante: DMV-Fonterra
Excipientes; ampliación: 200; voltaje: 1,5 Kv

Excipiente: SuperTab 22AN; fabricante: DMV-Fonterra
Excipientes; ampliación: 55; voltaje: 1,5 kV.
9. Especificaciones Farmacopeicas
 JP 2001 PH.EUR USP 28

2005
 + + +
 + + +
 - + -
 +54.48ºa +54.48ºa +54.48ºa
+55.98º +55.98º +55.98º
 + + +
45
 ≤5ppm ≤5ppm ≤5 ug/g

 + - +

≤0.25 ≤0.25 ≤0.25
 ≤0.07 ≤0.07 ≤0.07
 ≤0.04 ≤0.04 ≤0.04


 ≤0.5% + ≤0.5%
 ≤1.0% ≤1.0% ≤1.0%
 ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1%
 - ≤0.1% -

≤100UFC/g ≤100UFC/g ≤100UFC/g

≤50UFC/g - ≤50UFC/g
 + + +
 + - -

Relación de isómeros + + +
Densidad Real: 1,589 g/cm3, para B-lactosa anhidra
Densidad Aparente: 0,71 g/cm3, para SuperTab 21AN; 0,66 g/cm3, para Super-
Tab22AN
Densidad Apisonada: 0,88 g/cm3, para SuperTab 21AN; 0,78 g/cm3, para su
Super-Tab-22AN.
Punto de fusión:
223.08C para Alfa lactosa Anhidra
252.28C para B-lactosa Anhidra
232.08C (típico) para lactosa anhidra comercial.
46
Distribución de Tamaño de Partícula

PROVEEDOR/GRADO % DE TAMAÑOS
<45um <53um <150um <250um
Excipientes DMV-Fonterra ≤20 - 40-65 >80
SuperTAb 21AN ≤7 - 25-50 >65
SUperTAb 22AN
Friesland Foods Domo - ≤30 - >80
Lactopress Anhidrous ≤20 - 40-65 >80
Lactopress Anhidrous 250
Presión Permanente de Deformación: 521 mPA(en la compresión la

presión es de 177.8 MPa)
Reducción del módulo de elasticidad: 531.5 (a la presión de compresión
177.8 MPa)
Solubilidad: Soluble en agua, poco soluble en etanol (95%) y éter.
Rotación específica: a 25ºC de 54,4º a 55,9º

El crecimiento del moho puede ocurrir bajo condiciones de humedad (80% de
humedad relativa o mayores). La lactosa puede desarrollar una coloración marrón
en el almacenamiento, la reacción es acelerada por las condiciones cálidas y
húmedas, A 80ºC y 80% de humedad relativa, las tabletas que contienen lactosa
anhidra se ha demostrado que amplían 1,2 veces su tamaño después de un día de
almacenamiento la Lactosa anhidra se debe almacenar en un recipiente bien
cerrado en un lugar fresco y seco.
La lactosa anhidra es incompatible con oxidantes fuertes. Cuando hay mezclas
que contengan un antagonista del leucotrieno hidrofóbico y lactosa anhidra o
lactosa monohidrato se almacenan durante seis semanas en el 40ºC y el 75% de
humedad relativa, la mezcla que contiene lactosa anhidra muestra una mayor
absorción de la humedad y la degradación de fármacos.
47
Los estudios también han demostrado que en las mezclas de acetato de roxifiban
(DMP-754) y la lactosa anhidra acelera la hidrólisis de los grupos éster y amida.
La Lactosa Anhidra es un azúcar reductor con el potencial de interactuar con
aminas primarias y secundarias (reacción de Maillard) cuando se almacena bajo
condiciones de alta humedad durante largos períodos de tiempo.
Hay dos formas de lactosa anhidra: la alfa y la beta lactosa .La temperatura de
cristalización influye en la proporción de cada isómero. Las formas anhidras que
están comercialmente disponibles pueden exhibir higroscopicidad a altas
humedades relativas.
La Lactosa anhidra se produce por el secado en rodillo de una solución de lactosa
por encima de 93.5ºC. El producto resultante se muele y se tamiza.
14 Seguridad
La lactosa es ampliamente utilizada en formulaciones farmacéuticas como
diluyente y de materiales de relleno en cápsulas bucales y formulaciones de
tabletas. También puede ser utilizado en inyecciones intravenosas. Las reacciones
adversas a la lactosa sonen gran medida debido a la intolerancia a la lactosa, que
se produce en personas con deficiencia de la enzima intestinal lactasa, y se asocia
con ingestión de cantidades superiores a las que se encuentran en medicamentos.
16 Estado regulador
Está Incluido en la lista GRAS en la base de datos FDA como Ingredientes
inactivos (IM, IV: polvo para solución inyectable y preparados sublinguales; orales:
cápsulas y tabletas, polvo para inhalación, vaginal). Incluido en medicamentos no
parenterales y parenterales con licencia en el Reino Unido. Incluido en la Lista
Canadiense como producto no medicinal.(25)
48
D) COLORANTE FD&C YELLOW Nº 6
DCI: Sunset Yellow FCF

1 Fórmula Empírica: C16H10N2Na2O7S2
2 Peso molecular: PM= 452,37
3 Número CAS: [2783-94-0]
4 Sinónimos: E110, amarillo FD & C # 6, 6-hidroxi-5-[(4-sulfonatofenil)
azo ácido]-2-naftalensulfónico sal disódica; 1-psulfophenylazo-ácido 2-naftol-6-
sulfónico sal disódica; amarillo naranja S
5 Estructura Química
6 Aspecto.-Polvo amarillo rojizo. Las soluciones acuosas son brillantes

de color naranja.
7 Absorción Máxima: 482nm
8 Índice del Color: CI 15985
9 Pureza: 95%
Arsénico: ≤43 ppm
Plomo: ≤410 ppm
Mercurio: ≤41 ppm
Cadmio: ≤41 ppm
10 Metales Pesados: ≤440 ppm
11 Materia Extraíble en Éter: ≤ 0.2% en condiciones neutras
12 Análisis: Más del 85% del colorante total esta expresados como sal sódica el
restante es menos del 5% Materias insolubles en agua: ≤0,2%.
49
13 Solubilidad
SOLVENTE SOLUBILIDAD A 20º C
Acetona 1 en 38.5
Etanol (75%) 1 en 333
Glicerina 1 en 5
Propilenglicol 1 en 45.5
Propilenglicol (50%) 1 en 5
Agua 1 en 5.3
Poco compatible con el ácido cítrico, soluciones de sacarosa, y soluciones
saturadas de bicarbonato de sodio, con ácido ascórbico, gelatina y glucosa.
15 Método de producción
Copulación del ácido diazosulfanílico con la sal (sal sódica del ácido b-naftol-6-
sulfónico).
16 Seguridad:
DL50 (ratón, IP): 4,6 g/kg
DL50 (ratón, por vía oral): > 6 g/kg
LD50 (rata, oral) :> 10 g/kg (25)
E) ACIDO CITRICO MONOHIDRATO
1 Nombres comunes
BP: monohidrato de ácido cítrico
JP: Hidrato Ácido cítrico
Farmacopea Europea: monohidrato de ácido cítrico
USP: monohidrato de ácido cítrico
2 Sinónimos
Acidum monohydricum citricum; E-330, 2-hidroxipropano-1, 2,3 -
monohidrato del ácido tricarboxílico.
50

2-hidroxi-1,2,3-monohidrato de ácido propanetricarboxilico [5949 -
29-1]
4 Fórmula empírica
C6H8O7*H2O PM=210.14
5 Formula Estructural
Agentes acidificantes, antioxidantes, neutralizante, agente quelante, potenciador
del sabor, conservante.
7 Aplicaciones en formulación de productos farmacéuticos y Tecnología

El ácido cítrico (ya sea el material monohidrato o anhidro) se ampliamente
utilizado en formulaciones farmacéuticas y de alimentos, principalmente para
ajustar el pH de las soluciones. También se ha utilizado experimentalmente para
ajustar el pH de las matrices de tableta en cubierta entérica, se utiliza en la
preparación de granulados efervescentes, mientras que el ácido cítrico anhidro es
ampliamente utilizado en la preparación de comprimidos efervescentes.
En los productos alimenticios, el ácido cítrico se utiliza como un potenciador del
sabor agrio y ácido. El Ácido cítrico Monohidrato se utiliza como un agente de
secuestro sinergista y antioxidante. Es también un componente en soluciones de
citrato como anticoagulante. Terapéuticamente los preparados que contienen
ácido cítrico se han utilizado para disolver los cálculos renales.
51
USO CONCENTRACION (%)

Soluciones Buffer 0.1-0.2
Enaltecedor del sabor de 0.3-2.0
formulaciones liquidas
Agente Secuestrante 0.3-2.0
8 Descripción
EL ácido cítrico monohidrato se presenta en forma de cristales incoloros o
translúcidos, o como un polvo blanco cristalino eflorescente. No tiene olor y tiene
un sabor ácido fuerte. La estructura cristalina es ortorrómbica.

2005
Características - + +
Apariencia de la Solución + + +
Agua
Monohidratada 7.5-9.0% 7.5-9.0% 7.5-9.0%
anhidra ≤1.0% ≤1.0% ≤1.0%
Esterilidad - - +
Endotoxínas Bacterianas - + +
Cenizas Sulfatadas - ≤0.1% -
Calcio + - -
Aluminio - ≤0.2ppm ≤0.2ug/g
Acido Oxálico + ≤360ppm ≤0.036%
Sulfatos + ≤150ppm ≤0.015%
Metales Pesados ≤10ppm ≤10ppm ≤0.001%

Sustancias Fácilmente Carbonizables + + +
Ensayo de Pureza 99.5-100.5% 99.5-101.0% 99.5-100.5%
10 Propiedades típicas
Acidez o alcalinidad: pH = 2,2 (1% w/v solución acuosa)
Constante de disociación:
pKa1: 3.128 a 25ºC
52
pKa2: 4.761 a 25ºC

pKa3: 6.396 a 25ºC
Densidad: 1,542 g/cm3
Calor de la combustión: 1972 kJ/mol (471.4 kcal/mol)
Calor de la solución: 16,3 kJ/mol (3.9 kcal/mol) a 25°C.
Higroscopicidad: A humedades relativas menores a 65%, El Ácido Cítrico
monohidrato presenta eflorescencia a 25ºC. El ácido Cítrico monohidrato es
formado en humedades relativas de un 40%. En relación al ácido cítrico
monohidrato que en humedades entre 65% y 75% absorbe cantidades mínimas de
agua.
Punto de Fusión: 100ºC
Distribución de tamaño de partículas: Grados diversos de ácido cítrico

monohidrato con diferentes tamaños de partículas están disponibles
comercialmente. Solubilidad Soluble 1 en 1,5 partes de etanol (95%) y 1 en menos
de 1 parte de agua, poco soluble en el éter.
Viscosidad (dinámica): 6.5 mPa s (6,5 cP) para un 50% w/v solución acuosa a
25ºC.

EL Ácido Cítrico Monohidrato pierde agua de cristalización en el aire seco o
cuando se calienta a unos 40ºC. Es ligeramente delicuescente con el aire
húmedo.
Soluciones acuosas diluidas de ácido cítrico pueden fermentar con el tiempo.
El material a granel de Ácido Cítrico monohidrato o anhidro se debe almacenar
en envases herméticamente cerrados en un lugar fresco y seco.
El ácido cítrico es incompatible con el tartrato ácido de potasio con álcalis como
carbonatos y bicarbonatos, acetatos, y sulfuros. Las Incompatibilidades también
incluyen Agentes de Oxido-reduccion, como los nitratos. Es potencialmente
53
explosiva, en combinación con nitratos metálicos. En almacenamiento, la sacarosa

puede cristalizar en jarabes por la presencia de ácido cítrico.
El Ácido Cítrico se produce naturalmente en una serie de especies de plantas y
puede ser extraído de jugo de limón o de piña que contiene 8.5% de ácido cítrico,
residuos. Ácido cítrico anhidro también puede ser producido industrialmente por
fermentación micológica de soluciones de azúcar cruda tales como la melaza,
utilizando cepas de Aspergillus Níger. El ácido cítrico es purificado por
recristalización, la forma anhidra se obtiene de una solución acuosa caliente
concentrada y el monohidrato de una solución acuosa fría concentrada.
14 Seguridad
El ácido cítrico se encuentra naturalmente en el cuerpo, principalmente en los
huesos, y comúnmente se consumen como parte de una dieta normal.
El ácido se absorbe y se considera generalmente como un material no tóxico
cuando se usa como excipiente. Sin embargo el excesivo o frecuente consumo de
ácido cítrico se ha asociado con la erosión de la los dientes. El Ácido cítrico y
citratos de aluminio también mejoran la absorción intestinal en pacientes renales
que pueden llevar a un aumento perjudicial de los niveles séricos de aluminio. Así,
se ha sugerido que los pacientes con insuficiencia renal deben tomar compuestos
de aluminio para el control
la absorción de fosfato.
15 Precauciones de manejo
material manipulado. Se recomienda Protección de los ojos y uso de guantes. En
contacto directo con los ojos puede causar graves daños. El ácido cítrico debe ser
manejado en un ambiente bien ventilado con máscara.
54
16 Estado regulador
Está Incluido en la lista GRAS en la base de datos FDA Ingredientes inactivos
(IM, IV: polvo para solución inyectable; IV y preparados sublinguales;
orales: cápsulas y tabletas, polvo para inhalación, vaginal).
Incluido en medicamentos no parenteral y parenteral con licencia en el Reino
Unido. Incluido en la Lista Canadiense como producto no medicinal
17 Seguridad
DL50 (ratón, IP): 0,9 g / kg
DL50 (ratón, IV): 0,04 g / kg
DL50 (ratón, por vía oral): 5,04 g / kg
DL50 (ratón, SC): 2,7 g / kg
LD50 (conejo, IV): 0,33 g / kg
LD50 (rata, IP): 0,88 g / kg
LD50 (rata, oral): 3,0 g / kg
LD50 (rata, SC): 5,5 g / kg(25)
F) ETANOL
1 Nombres comunes
BP: etanol (96%)
JP: El etanol
Farmacopea Europea: etanol (96 por ciento)
USP: alcohol
2 Sinónimos
Ethanolum (96 por ciento), alcohol etílico, hidróxido de etilo; grano
alcohol metil carbinol.
El etanol [64-17-5]
4 Fórmula empírica
CH3CH2OH 46.07
55
5 Formula Estructural:
6 Categoría Funcional
Es un conservante antimicrobiano; penetrante de la piel, desinfectante y
disolvente.
7 Aplicaciones en la formulación de productos farmacéuticos y Tecnología

Se tienen soluciones acuosas de etanol de diferentes concentraciones que son
ampliamente utilizadas en formulaciones de productos farmacéuticos y
cosméticos.
Aunque el etanol se utiliza principalmente como disolvente, también se emplea
como desinfectante en soluciones como un conservante antimicrobiano.
8 Descripción
Desde el año 2009 el denominativo "etanol" es el término utilizado sin otra
calificación a la se refiere al etanol que contiene 99,5% v/v de C2H6O. El término
«Alcohol», sin otra calificación, se refiere al etanol 95,1 a 96,9% v/v.

2005
Características + + -
Peso Especifico 0.809-0.816 0.805-0.812 0.812-0.816
Acides o Alcalinidad + + +
Claridad y color de la Solución + + +
Residuos no Volátiles ≤2.5mg ≤25ppm ≤2.5mg
Impurezas Volátiles + + +
Absorbancias
240nm ≤0.40 ≤0.40 ≤0.40
56
250-260nm ≤0.30 ≤0.30 ≤0.30

270-340nm ≤0.10 ≤0.10 ≤0.10
Ensayo de Pureza 95.1-96.9% 95.1-96.9% 92.3 93.8%p/p
94.6-96.0%v/v
Actividad Antimicrobiana:
El etanol es bactericida en mezclas acuosas en concentraciones entre 60% y 95%
v/v, la óptima concentración es generalmente considerado como el 70% v/v. La
actividad es mayor en presencia del ácido edético El etanol se inactiva en
presencia de tensioactivos no iónicos y así no es efectivo contra las esporas
bacterianas.
Punto de Ebullición: 78.15°C
Fácilmente inflamable con un color azul, llama sin humo
Punto de Inflamación: 14ºC (en vaso cerrado)
Solubilidad: Miscible con cloroformo, éter, glicerina y agua
(Con aumento de la temperatura y la contracción de volumen).
Gravedad específica: 0.8119-0.8139 en 20°C
Nota Las propiedades típicas de arriba son para el alcohol (etanol 95% o
96% v / v).

Las soluciones acuosas de etanol pueden ser esterilizados en autoclave o por
filtración y se deben almacenar en recipientes herméticos, en un lugar fresco.
En condiciones de acidez, las soluciones de etanol puede reaccionar
vigorosamente con materiales oxidantes. En Mezclas con álcalis puede
oscurecerse debido a la reacción con cantidades residuales de aldehído, sales
orgánicas o con goma arábiga puede precipitar a partir de soluciones acuosas o
57
dispersiones. Las soluciones de etanol son también incompatibles con el aluminio

de contenedores y puede interactuar con algunos medicamentos.
El Etanol es fabricado por la fermentación enzimática controlada de almidón,
azúcar, u otros carbohidratos. El líquido fermentado contiene cerca de 15% de
etanol, etanol 95% v/v es entonces obtenido de la destilación fraccionada. El
etanol también puede ser preparado por una serie de métodos de síntesis.
14 Seguridad
El etanol y las soluciones acuosas de etanol se utiliza ampliamente en una
variedad de formulaciones farmacéuticas y de cosméticos. También se consume
en las bebidas alcohólicas.
El etanol se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y el vapor puede ser
absorbido por los pulmones, se metaboliza, principalmente en el hígado, en
acetaldehído, que se oxida a acetato.
El etanol es un depresor del sistema nervioso central y la ingestión de bajas a
moderadas cantidades puede producir síntomas de intoxicación incluyendo falta
de coordinación muscular, trastornos visuales, problemas del habla, la ingestión
de concentraciones más altas puede causar depresión medular, letargo, amnesia,
hipotermia, hipoglucemia, estupor, coma, depresión respiratoria y colapso
cardiovascular.
La concentración letal de alcohol en la sangre humana es generalmente estimada
entre 400 a 500 mg/100 ml.
Aunque los síntomas de intoxicación por etanol se encuentran generalmente tras
el consumo deliberado de etanol que contienen bebidas alcoholicas, muchos de
los productos farmacéuticos contienen etanol como disolvente, que, si se ingieren
en cantidades suficientemente grandes, pueden causar los síntomas negativos de
la intoxicación. En los EE.UU., la máximo cantidad de alcohol incluido en
medicamentos de venta libre es de 10% v/v para los productos
etiquetados para su uso por personas de 12 años de edad y
58
mayores, 5% v/v para productos destinados a ser utilizados por niños de 6-12
años de edad, y 0,5% v/v para productos para uso en niños menores de 6 años
de edad.
Los productos parenterales que contienen hasta un 50% de alcohol (etanol 95 o
96% v/v) se han formulado. Sin embargo, estas concentraciones puede producir
dolor en la inyección intramuscular y bajas concentraciones como 5-10% v/v son
las preferidas. La inyección subcutánea de alcohol (etanol 95% v/v) también
causa mucho dolor seguida de la anestesia. Si las inyecciones se hacen cerca de
los nervios pueden ocurrir, neuritis y degeneración. Este efecto se utiliza
terapéuticamente para provocar la anestesia en casos de dolor severo, aunque la
práctica del uso de alcohol en los bloqueos nerviosos es controvertida. Dosis de 1
ml de alcohol absoluto se han utilizado para este fin.
Los preparados que contengan más del 50% v/v de alcohol puede causar
irritación de la piel cuando se aplica tópicamente.
DL50 (ratón, IP): 0.93 g/kg
DL50 (ratón, IV): 1.97 g/kg
DL50 (ratón, por vía oral): 3.45 g/kg
DL50 (ratón, SC): 8.29 g/kg
LD50 (rata, IV): 1,44 g/kg
LD50 (rata, oral): 7.06 g/kg
15 Precauciones de Manejo
material manipulado. Las soluciones de etanol deben ser manejados en un
ambiente bien ventilado. En el Reino Unido en lugar de trabajo de 8 horas límite
de exposición para el etanol es de 1920 mg/m 3 (1,000 ppm). El etanol puede ser
irritante para los ojos y las membranas mucosas la protección para los ojos y
guantes se recomienda. El etanol es inflamable y debe ser calentado con cuidado.
Las cisternas fijas de almacenamiento deben estar conectadas a tierra
59
cuando el etanol se transfiere para evitar inflamación por las descargas

electrostáticas.
16 Estados Regulador
Incluido en la base de datos de la FDA de ingredientes inactivos (preparaciones
dentales; inhalaciones, IM, IV, y las inyecciones SC; nasal y preparaciones
oftálmicas; cápsulas orales, soluciones, suspensiones, jarabes y tabletas, rectal,
tópica, y preparados transdérmicos.
Incluido en la Lista Canadiense de productos no medicinales Incluido en
medicamentos no parenterales y parenterales con licencia en el Reino Unido. (25)
G) POLIMETAACRILATO (EUDRAGIT L)
1 Nombres Comunes
Copolimero Metaacrilto de Amonio
Copolimero del Ácido Metaacrilico
Copolimero Metaacilico de Amina
2 Sinonimias
Acryl-EZE. Kollicoat y Plasdone
3 Estructura Química:
Fuente. -
Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for
Sustained Release in the Intestinal Tract
Agente formador de película, recubierta de tabletas y diluyente
60
5 Aplicaciones en Tecnología y Formulaciones Farmacéuticas

Las variedades de Polimetaacrilatos son usados en cápsulas y comprimidos como
agentes formadores de Película dependiendo de su solubilidad y el propósito para
el cual está destinado Por ejemplo el Eudragit E produce la liberación inmediata
del principio activo a pH de 5.
Mientras que el Eudragit L se usa como agente de recubierta entérica que resiste
el paso por el jugo estomacal y libera el principio activo a un pH mayor a 6 en la
primera porción del intestino delgado como es el duodeno.
100
80
% Released
60
pH=1 pH=6.
40
8
20
0
20
40
60
80
15
25
35
45
55
65
75
85
0
5
10
12
Time (minutes)
6.0% Enteric weight gain 7.0% Enteric weight gain 8.0% Enteric weight gain
Fuente. -
Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for
6 Descripción
Dependiendo del tipo de polímero puede ir de polvo fino de color blanco a
partículas groseras de color amarillento.
Densidad Aparente: 0.39g/cm3
Densidad Apisonada: 0.424g/cm3
Densidad en solución orgánica al 12.5%: 0.83-0.85 g/ml
Índice de Refracción: 1.390-1.395 Viscosidad: 50-200mPas
61
8 Estabilidad y condiciones de Almacenamiento

Estable a temperaturas menores a 30°C en solución se produce la separación de
fases por debajo de 0°C las soluciones orgánicas son estables 18 meses
almacenadas entre 5 y 25°C
Es compatible con una amplia gama de Activos, también con la Acetona,
isopropanol, etanol y el Biftalato de Etilo(Plastificante) . En estos solventes
orgánicos es preparado al 12.5%.(25)
H) KOLLIDON 30
1 Nomres Comunes
Povidona, Copovidona
2 Sinonimias
Kollidon,Plasdone polivinilpirrolidina
Nombre Químico y Número de Registro CS
1-etilen-2- -39-8]
4 Estructura Química y Peso Molecular
(C6H9N)n Peso Molecular: 2500-3000000
La USP lo describe como un polímero de 1-vini-2-pirrolidina
La Viscosidad en agua depende del valor de k que puede ir de 12 a 120
VALOR DE K PESO MOLECULAR APROXIMADO

12 2500
15 8000
17 10000
25 30000
30 50000
60 400000
90 1000000
120 3000000

62
Desintegrante, aglutinante in Situ acelerador de la disolución y agente de
suspensión.
6 Aplicaciones en Tecnología y Formulaciones Farmacéuticas
Es usada en una variedad de formulaciones especialmente en las formas
farmacéuticas solidas en el proceso de granulación.
También es añadida a la mezcla de polvos como aglutinante in situ compatible con
el agua, alcohol y mezclas hidroalcoholicas. Se ha visto que aumenta la disolución
de fármacos poco solubles.
Es utilizada también para aumentar la viscosidad de suspensiones.
USO CONCENTRACION %
Agente Dispersante Encima de 5
Colirios 2-10
Agente Suspensor 1-5
Diluente y cubierta de Tabletas Encima de 5
7 Descripción
Polvo fino de color blanco débilmente Higroscópico.
Acidez: 3.0 a 7.0 al 5% p/v en solución acuosa
Densidad Aparente: 0.29-0.39 g/cm3
Densidad Apisonada: 0.39-0.54 g/cm3
Densidad Real: 1.180 g/cm3
Punto de Fusión: 150°C

Si es expuesta a más de 150°C disminuye su solubilidad, la esterilización puede
efectuarse entre 110 y 130°C
63
Es incompatible con una variedad de sales inorgánicas de resinas sintéticas y

naturales forma aductos moleculares con el Sulfatiazol, Salicilato de Sodio Acido
Salicilico, Fenobarbital y Taninos, en cuanto a los preservativos puede precipitar
con el Tiomersal.(25)
3.2 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE ESTABILIDAD
Los parámetros fundamentales para la Validación de un método Analítico son los

siguientes:
 Especificidad y Selectividad
 Linealidad e Intervalo de Análisis
 Precisión
 Exactitud
 Sensibilidad (LÍmite de Detección y LÍmite de Cuantificación)
3.2.1 ESPECIFICIDAD
Es la pertinencia del instrumento para detectar un analito.
3.2.2 SELECTIVIDAD
Capacidad de un método analítico para identificar y/o cuantificar simultánea o
separadamente los analitos de interés de manera inequívoca en presencia de
otras sustancias químicas que puedan estar presentes en la muestra.
3.2.3 LINEALIDAD E INTERVALO DE ANALISIS

Capacidad del Método de proporcionar resultados que son directamente (o por
medio de transformaciones matemáticas) proporcionales a la concentración del
analito dentro de un intervalo establecido.
64
3.2.4 PRECISIÓN
Capacidad del método de tener concordancia (menor grado de dispersión) entre
una serie de datos de tomas múltiples a partir de una misma muestra
3.2.5 EXACTITUD
Capacidad del Método Analítico de expresar la proximidad del valor aceptado
convencionalmente como verdadero o un valor de referencia, con el valor
experimentalmente encontrado.
3.2.6 SENSIBILIDAD
Dentro de la sensibilidad se encuentran el Límite de Detección y Límite de
Cuantificación que se definen de la siguiente manera:
3.2.7 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN

La mínima cantidad de analito en la muestra que se puede cuantificar bajo las
condiciones experimentales descritas con una adecuada precisión y exactitud
3.2.8 LÍMITE DE DETECCIÓN

La mínima cantidad del analito en la muestra que se pueda detectar aunque no
necesariamente cuantificar bajo las condiciones Experimentales del Método
Analítico. (21)
4.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO
4.1 FASE EXPERIMENTAL
Para la realización de este estudio en relación a los objetivos específicos se tomó

en cuenta la información de la caracterización farmacotecnica que nos brinda las
concentraciones permitidas de los componentes de la formulación, sus
compatibilidades y se excluyó por el momento al Ácido Acetilsalicílico y a la
65
Cafeína ya que en esta parte del estudio solo se quiere obtener información de la
compatibilidad de la formulación antiácida y su proceso de manufactura.
Luego de obtener la formulación más apta y compatible se realizará un estudio de

compatibilidad incluyendo al Ácido Acetilsalicílico y a la cafeína por un método
indicador de estabilidad Validado por HPLC.
4.2 METODOLOGIA Y DISEÑO EXPERIMENTAL
4.3 ESTUDIO DE COMPATILBILIDAD ENTRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y

EXCIPIENTES DE LA FORMULACION ANTIACIDA
Para el desarrollo del estudio de compatibilidad se recurre a un diseño

Experimental Factorial Fraccionado por Niveles del tipo 2n-1 donde n es el número
de Factores y la Base 2 es la cantidad de niveles en que se presenta cada Factor.
Lo que se busca es determinar experimentalmente la influencia de los diferentes
componentes de la formulación por estadística inferencial para la elección de la
formulación más apta y compatible.
La formulación propuesta consta de los siguientes componentes.(20,22,24)
NaHCO3 2.184g (26mEq)

Ác. Cítrico 0.98g (14mEq)
Sacarina
Colorante FD&C Yellow Nº 6
Aroma Naranja Spray
Manitol o Lactosa
Etanol (como solución aglutinante)
Fuente.- Propia
Donde la presencia y cantidad del Bicarbonato de Sodio y el Ácido Cítrico se

mantienen constantes en todas las formulaciones por ser la capacidad
neutralizante de Ácido el Indicador para la medición de la compatibilidad de las 16
formulaciones cada una con su respectiva réplica.
66
En cambio las cantidades de los demás componentes como ser la Sacarina,

colorante FD&C yellow N°6, aroma de Naranja Spray, manitol y/o lactosa, etanol
varían de acuerdo al Diseño Experimental descrito con detalle más adelante.
1T.TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES DE LA FORMULACION Y SUS
NIVELES
A B C D E
Edulcorante Colorante Aroma Diluyente Sol.
Aglutinante
NIVEL Sacarina FD&C Yellow Nº Naranja Manitol Alcohol
+
0.4% 6 al 0.07% Spray 2.5% csp 5g Presencia
NIVEL Sacarina FD&C Yellow Nº Naranja Lactosa Alcohol

-
0.3% 6 al 0.04% Spray 1.5% csp 5g Ausencia
Fuente.- Propia
2T.TABLA QUE PRESENTA EL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL
FRACCIONADO POR NIVELES CODIFICADO CON LETRAS PARA LOS
FACTORES Y SIGNOS+/- PARA SUS NIVELES
Mezclas A B C D E Orden Orden

1 - - - - + 13 32
2 + - - - - 8 20
3 - + - - - 11 17
4 + + - - + 4 26
5 - - + - - 12 31
6 + - + - + 3 18
7 - + + - + 1 23
8 + + + - - 10 28
9 - - - + - 2 30
10 + - - + + 7 21
11 - + - + + 15 24
12 + + - + - 14 19
13 - - + + + 5 27
14 + - + + - 9 25
15 - + + + - 6 29
16 + + + + + 16 22
Fuente.- Propia
67
Como el diseño presenta la forma 2n-1 donde n es 5, entonces resulta 25-1 =24=16
experimentos, cada experimento es una mezcla de los componentes de la formula.
El cuadro anterior muestra 16 diferentes mezclas con sus respectivas réplicas de
los componentes de la formulación las cuales se guardaron a 40° C en una estufa
termorregulable durante 30 días contenidas en envases de vidrio tipo vial
cerrados con tapón de goma y sellados herméticamente con capuchón metálico
para evitar el ingreso de humedad, misma humedad que resultaría en falsos
positivos de la reacción entre el NaHCO3 y el Ácido Cítrico como factor de
degradación no requerido en el estudio ya que una vez envasados en su empaque
primario la formulación está protegida de la luz y la Humedad.
Después de transcurrido el tiempo las mezclas se analizan por una Valoración
Volumétrica Acido-Base descrita en el Capítulo 301 de los Ensayos generales de
la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) pagina 151, Volumen 1 (2009) con
ayuda de un pHmetro.
1I. IMAGEN QUE MUESTRA EL CERRADO HERMETICO DE LOS ENVASES

DE VIDRIO
Fuente.- Propia, Laboratorios Droguería INTI

68
2I. IMAGEN QUE MUETRA LAS 16 MEZCLA CERRADAS
4.4 ANALISIS DE PUREZA DE LAS MATERIAS PRIMAS
Cálculos basados por normalización interna en HPLC

Cafeína: 98.16%
Ácido Acetilsalicílico: 98.72%
Ácido Salicílico: 95.38%
Cálculos basados en Volumetría de Neutralización

Bicarbonato de Sodio: 97.26%
Ácido Cítrico: 99.53%
69
4.3.1. FLUJOGRAMA DEL PROCESO DE ELABORACION DE LAS

16 MEZCLAS DEL ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD
Almacén de materias
primas y envases
Pesar
Ác. FD&C Manitol o Medir 5 ml de

Cítrico y Naranja Lactosa Etanol según el
NaHCO3 Sacarina Yellow
moler Spray Según el Nivel
hasta
Nº 6 Nivel
polvo
fino
Registrar la
cantidad
necesaria para
aglutinar
Tamizar por
malla 0.8 mm
Valorar al
Inicio
Llenar en viales y cerrar
Almacenar 30 días a 40°C y

Valorar
70
3I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA PRIMERA REPLICA

71
4I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA SEGUNDA REPLICA

72
Luego de preparar las mezclas se las introduce en la cámara de estabilidad a

40°C durante un mes.
5I. IMAGEN QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS EN LA CAMARA DE

ESTABILIDAD
Fuente.- Propia, Laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos F.C.F.B.

73
A continuación se muestra la tabla que muestra las 16 mezclas con los niveles de
cada factor.
3T. TABLA QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS Y LOS NIVELES DE LOS

COMPONENTES DE LA MISMA EN PORCENTAJE
ORDEN
M ABCDEA B C D E
SACARINA FD&C YELLOW NARANJA ETANOL
1 - - - - + 0.3% Nº6 0.04% SPRAY 1.5% MANITOL PRES. 13 32
2 + - - - - 0.4% Nº6 0.04% SPRAY 1.5% MANITOL AUS. 8 20
3 - + - - - 0.3% Nº6 0.07% SPRAY 1.5% MANITOL AUS. 11 17
4 + + - - + 0.4% Nº6 0.07% SPRAY 1.5% MANITOL PRES. 4 26
5 - - + - - 0.3% Nº6 0.04% SPRAY 2.5% MANITOL AUS. 12 31
6 + - + - + 0.4% Nº6 0.04% SPRAY 2.5% MANITOL PRES. 3 18
7 - + + - + 0.3% Nº6 0.07% SPRAY 2.5% MANITOL PRES. 1 23
8 + + + - - 0.4% Nº6 0.07% SPRAY 2.5% MANITOL AUS. 10 28
9 - - - + - 0.3% Nº6 0.04% SPRAY 1.5% LACTOSA AUS. 2 30
10 + - - + + 0.4% Nº6 0.04% SPRAY 1.5% LACTOSA PRES. 7 21
11 - + - + + 0.3% Nº6 0.07% SPRAY 1.5% LACTOSA PRES. 15 24
12 + + - + - 0.4% Nº6 0.07% SPRAY 1.5% LACTOSA AUS. 14 19
13 - - + + + 0.3% Nº6 0.04% SPRAY 2.5% LACTOSA PRES. 5 27
14 + - + + - 0.4% Nº6 0.04% SPRAY 2.5% LACTOSA AUS. 9 25
15 - + + + - 0.3% Nº6 0.07% SPRAY 2.5% LACTOSA AUS. 6 29
16 + + + + + 0.4% Nº6 0.07% SPRAY 2.5% LACTOSA PRES. 16 22
Fuente.- Propia
Tabla que muestra las 16 mezclas, los factores y niveles establecidos en el Diseño
Experimental Factorial Fraccionado además su orden aleatorio.
74
4T. TABLA QUE MUESTRA LAS CANTIDADES DE CADA COMPONENTE

PARA OBTENER 5g DE LA FORMULACION CORRESPONDIENTE A CADA
MEZCLA
Fuente.- Propia
MEZCLA 1 MEZCLA 2 MEZCLA 3 MEZCLA 4
NaHCO3=2.184g NaHCO3=2.184g NaHCO3=2.184g NaHCO3=2.184g
Ác. Cítrico=0.98g Ác. Cítrico=0.98g Ác. Cítrico=0.98g Ác. Cítrico=0.98g
Sacarina=0.015g Sacarina=0.02g Sacarina=0.015g Sacarina=0.02g
FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&CYellow Nº 6=0.0035g FD&CYellow Nº
Naranja Spray=0.075g Naranja Spray=0.075g Naranja Spray=0.075g 6=0.0035g
Manitol =1.744g Lactosa =1.739g Lactosa =1.7425g Naranja Spray=0.075g
Etanol= Presencia Etanol=Ausencia Etanol= Ausencia Manitol =1.7375g
Etanol=Presencia
FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&CYellow Nº FD&CYellow Nº 6=0.0035g FD&CYellow Nº
Naranja Spray=0.125g 6=0.0035g Naranja Naranja Spray=0.125g 6=0.0035g
Lactosa =1.6940g Spray=0.125g Lactosa =1.6925g Naranja Spray=0.075g
Etanol=Ausencia Lactosa =1.6875g Etanol=Presencia Lactosa =1.7375g
Etanol=Presencia Etanol=Ausencia
FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&CYellow Nº 6=0.0035g FD&CYellow Nº
Naranja Spray=0.075g Naranja Spray=0.075g Naranja Spray=0.075g 6=0.0035g
Manitol =1.7440g Manitol =1.7390g Manitol =1.7425g Naranja Spray=0.075g
Etanol=Ausencia Etanol=Presencia Etanol=Presencia Manitol =1.7375g
Etanol=Ausencia

FD&C Yellow Nº 6=0.002g FD&CYellow Nº FD&CYellow Nº 6=0.0035g FD&CYellow Nº
Naranja Spray=0.125g 6=0.0035g Naranja Naranja Spray=0.125g 6=0.0035g
Manitol =1.6940g Spray=0.125g Manitol =1.6925g Naranja Spray=0.125g
Etanol=Presencia Manitol =1.6875g Etanol=Ausencia Manitol =1.6875g
Etanol=Ausencia Etanol=Presencia
Para evitar cualquier otro factor externo al estudio que además no pueda ser
controlable ni perceptible se prepararon las mezclas en similares condiciones
como ser laboratorio balanzas, crisoles, morteros estufas, materias primas,
analista, tamices y material usual de laboratorio.
Una vez preparadas las mezclas se procedió al amasado y aglutinado en aquellas

mezclas en las que el etanol estaba presente como solución aglutinante en su
nivel positivo codificado en el diseño experimental factorial fraccionado por niveles.
Después se Procedió a la Valoración Volumétrica.
75
5T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO INICIAL

A continuación se muestra los resultados de las Valoraciones Volumétricas
realizadas a tiempo inicial(R1 replica 1, R2 replica 2).
ml ml
Orden Orden de ml de ml NaOH
1ra 2da Cantidad HCL NaOH R1mEq Cantidad HCl 0.05 R2mEq
Mezclas A B C D E mezcla Mezcla de M 0.1N 0.05 N de HCl de M 0.1N N de HCl
1 - - - - + 13 32 0.501 30 6.5 24.5883 0.501 30 4.3 25.89
2 + - - - - 8 20 0.501 25 0.3 23.1712 0.502 25 0.7 23.04
3 - + - - - 11 17 0.503 25 0.9 22.7659 0.5 30 8.3 23.84
4 + + - - + 4 26 0.505 25 0.5 22.8837 0.501 30 6.5 24.74
5 - - + - - 12 31 0.5 25 0.9 22.9025 0.501 25 0.6 23.14
6 + - + - + 3 18 0.501 25 0.8 22.9092 0.5 30 5.6 25.26
7 - + + - + 1 23 0.506 25 0.5 22.8384 0.502 30 7.9 23.96
8 + + + - - 10 28 0.502 25 0.6 22.9681 0.5 25 0.9 23.03
9 - - - + - 2 30 0.503 25 0.8 22.8181 0.504 25 0.9 22.84
10 + - - + + 7 21 0.504 30 7.1 24.1295 0.501 30 6.4 24.79
11 - + - + + 15 24 0.502 30 7.2 24.1733 0.503 30 7.7 24.01
12 + + - + - 14 19 0.501 30 8.1 23.75 0.501 25 0.6 23.14
13 - - + + + 5 27 0.501 30 6.8 24.4311 0.503 30 7.6 24.07
14 + - + + - 9 25 0.5 25 1.4 22.64 0.501 30 8.1 23.9
15 - + + + - 6 29 0.503 30 8.5 23.4468 0.503 30 6.1 24.85
16 + + + + + 16 22 0.5 30 7.1 24.3225 0.503 30 7.5 24.12
Fuente.- Propia
Resultados de la valoración Volumétrica después de exposición a 40ºC durante 30
días.
6T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO FINAL
ml
Orden Orden de ml de ml ml
1ra 2da Cantidad HCL NaOH R1mEq Cantidad HCl NaOH R2mEq
Mezclas A B C D E mezcla Mezcla de M 0.1N 0.05 N de HCl de M 0.1N 0.05N de HCl
1 - - - - + 13 32 0.5 30 7.5 24.26 0.501 25 2 22.41
2 + - - - - 8 20 0.504 30 5.9 24.9 0.5 25 2.9 21.98
3 - + - - - 11 17 0.502 30 8.6 23.59 0.5 25 2.2 22.35
4 + + - - + 4 26 0.501 25 2.6 22.09 0.501 25 2.2 22.3
5 - - + - - 12 31 0.501 25 0.8 23.03 0.502 25 2.1 22.31
6 + - + - + 3 18 0.5 25 0.9 23.03 0.5 25 2.8 22.03
7 - + + - + 1 23 0.501 25 1.7 22.56 0.502 25 1.6 22.57
8 + + + - - 10 28 0.502 25 1.4 22.67 0.501 25 2.2 22.3
9 - - - + - 2 30 0.501 30 8.7 23.59 0.503 25 2 22.32
10 + - - + + 7 21 0.504 25 1.2 22.69 0.502 25 1.6 22.57
11 - + - + + 15 24 0.5 25 1.2 22.87 0.502 25 3.1 21.79
12 + + - + - 14 19 0.501 25 2 22.41 0.501 25 1.1 22.88
13 - - + + + 5 27 0.5 25 1.9 22.5 0.501 25 0.5 23.19
14 + - + + - 9 25 0.5 30 8.4 23.79 0.502 25 0.3 23.25
15 - + + + - 6 29 0.502 25 2.1 22.31 0.502 30 8.7 23.54
16 + + + + + 16 22 0.502 25 1.2 22.78 0.502 25 4.1 21.26
Fuente.- Propia
76
Los resultados se Interpretan según el % de Diferencia a tiempo Inicial y a tiempo

Final además de la varianza de los ismos según Directrices de La OMS
(Organización Mundial de la Salud) y la ICH (Conferencia Internacional de
Armonización) .
Los resultados de las valoraciones de las 16 mezclas tanto a tiempo inicial y
después de estar expuestas a condiciones extremas se analizan mediante un
tratamiento estadístico basado en los resultados y el % de Diferencia y mediante
pruebas Estadísticas que se sistematizan mediante el uso de Microsoft Excel y el
Software Estadístico MINITAB .
Que utiliza las siguientes Formulas:
Sp=∑
Sd= Sp √
texp=Ei/Sd
El diseño experimental Factorial Fraccionado tras el análisis de los efectos de los
factores ya sea en su nivel negativo o positivo ofrecen resultados de la influencia
que tiene cada factor en el parámetro a ser determinado en este caso la capacidad
Neutralizante de ácido, o sea que la presencia de los excipientes en sus
concentraciones según sus niveles pueden influir en la reacción del Ácido Cítrico y
el Bicarbonato de Sodio y disminuir su capacidad antiácida los resultados de la
influencia de cada factor son comparados según el t de Student experimental y el
valor de la prueba de t de Student y un nivel de significancia de 5% dentro la
curva poblacional de la normalidad de los datos.
77
7T. TABLA QUE MUESTRA LOS PORCENTAJES DE DIFERENCIA (%DIF) y

la S2 DE LOS FACTORES Y SUS INTERACCIONES(A)
Fuente.- Propia
Exp A B C D E AxB AxC AxD AxE BxC BxD BxE CxD CxE DxE %D s²
1 - - - - + + + + - + + - + - - 8.44985 101.02
2 + - - - - - - - - + + + + + + -1.05967 69.519
3 - + - - - - + + + - - - + + + 1.60285 51.997
4 + + - - + + - - + - - + + - - 7.25994 26.951
5 - - + - - + - + + - + + - - + 1.57602 9.2159
6 + - + - + - + - + - + - - + - 7.07401 115.15
7 - + + - + - - + - + - + - + - 3.68437 12.111
8 + + + - - + + - - + - - - - + 2.27817 1.9299
9 - - - + - + + - + + - + - + - -0.44208 15.803
10 + - - + + - - + + + - - - - + 8.0952 6.0836
11 - + - + + - + - - - + + - - + 7.96305 10.254
12 + + - + - + - + - - + - - + - 3.5737 11.796
13 - - + + + + - - - - - - + + + 6.17078 11.52
14 + - + + - - + + - - - + + - - -1.01868 29.113
15 - + + + - - - - + + + - + - - 5.33469 0.1067
16 + + + + + + + + + + + + + + + 10.1028 22.128
0.902 -0.125 -0.246 -1.97 -70.64
0.422 -0.824 -1.619 -12.95 -70.64
0.24 -70.64
0.579 -0.567 -1.114 -8.91 -70.64
0.009 -2.986 -5.869 -46.95 -70.64
0.649 -0.464 -0.912 -7.29 -70.64
0.931 -0.087 -0.172 -1.37 -70.64
0.926 -0.095 -0.186 -1.49 -70.64
0.511 -0.672 -1.320 -10.56 -70.64
0.888 -0.143 -0.280 -2.24 -70.64
0.343 -0.978 -1.923 -15.38 -70.64
0.370 0.923 1.814 14.51 -70.64
0.849 -0.193 -0.380 -3.04 -70.64
9.23 -70.64
0.860 -0.179 -0.352 -2.81 -70.64

(+) + (-) Sp = 5.56043
(+) - (-) Sd = 1.966

0.988 0.015 0.030
0.565 0.587 1.154

Efectos = t(0,05,16) = 2.11991
texp =
Valor P =
Este diseño Experimental factorial Fraccionado por niveles permite mediante los
resultados obtenidos la interpretación estadística de los resultados mediante la
prueba de “t de Student” para inferir los efectos significativos expresados en % de
Diferencia de cada factor de la formulación y las interacciones entre los mismos.
Después del tratamiento Estadístico de los resultados del análisis a tiempo inicial y
a tiempo final realizado mediante el Software Estadístico MINITAB se obtuvieron
las siguientes graficas que permiten discernir el comportamiento de las 16
formulaciones.
78
Diagrama de Pareto que muestra la incidencia del % de Diferencia de los efectos

significativos de los componentes de la formulación sobre la capacidad Antiácida
de las 16 formulaciones para un 95% de confianza con 0.05 de nivel de
significancia comparado con el valor de 2.12 de “t de Student” para los factores
principales y sus interacciones y de 2.056 para los factores principales.
6I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE LOS

FACTORES Y SUS INTERACCIONES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE
STUDENT ESTADISTICO (B)
Fuente.- Propia
79
7I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE LOS

FACTORES COMPARADOS CON EL VALOR DE t DE STUDENT
ESTADISTICO (B)
Fuente.- Propia
8I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADISTICA DE
DISPERSION DE LOS DATOS DE %D CON RELACION A SU INFLUENCIA Y
NIVEL (B)
Fuente.- Propia
80
9I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS DATOS CON

RESPECTO AL VALOR ESTADISTICO DE t DE STUDEN (B)
Fuente.- Propia
10I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS RESULTADOS CON
RELACION AL METODO (B)
Fuente.- Propia
81
4.5 INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS
Tras el análisis de los resultados se puede inferir en las siguientes conjeturas.
Efecto Principal A (Sacarina).- Los resultados muestran que la presencia de la

Sacarina tanto en su nivel mínimo (0.3%) o en su nivel máximo (0.4%) no
promueve de manera estadísticamente significativa en la disminución de la
capacidad antiácida de la formulación.
Efecto Principal B (Colorante FD&C YELLOW N°6).- Los resultados muestran

que la presencia del Colorante FD&C YELLOW N°6 tanto en su nivel mínimo
(0.04%) o en su nivel máximo (0.07%) no promueve de manera estadísticamente
significativa en la disminución de la capacidad antiácida de la formulación.
Efecto Principal C (Naranja Spray).- Los resultados muestran que la presencia

del aromatizante Naranja Spray tanto en su nivel mínimo (1.5%) o en su nivel
máximo (2.5%) no promueve de manera estadísticamente significativa en la
disminución de la capacidad antiácida de la formulación.
Efeto Principal D (Diluyente).- Los resultados muestran que la presencia del

diluyente tanto en su nivel mínimo (Lactosa csp 5g) o en su nivel máximo (Manitol
csp 5g) no promueve de manera estadísticamente significativa en la disminución
de la capacidad antiácida de la formulación.
Efecto Principal E (Alcohol).- Los resultados muestran que la presencia del

Alcohol en su nivel máximo promueve de manera estadísticamente significativa en
la disminución de la capacidad antiácida de la formulación.
Por lo que hay que definir las condiciones necesarias para el proceso de
manufactura para alcanzar la estabilidad de la formulación.
82
5.0 CONDICIONES DE AMBIENTE RECOMENDADAS PARA EL PROCESO DE

MANUFACTURA
Un requisito previo de un ambiente controlado se debe a la naturaleza

higroscópica de las materias primas usadas para la producción y evitar la
iniciación de una reacción efervescente debido a la humedad de los materiales.
Una humedad relativamente baja (máximo de 25% o menos) y una temperatura de
(25ºC) en las áreas de fabricación es esencial para evitar que las granulaciones se
peguen a la maquinaria y atrapen humedad del aire, que pueda causar la
degradación del producto. Las granulaciones efervescentes se pueden mezclar en
equipos para mezclas convencionales, tales como mezcladores en V, planetario o
doble cono. El secado completo de todos los equipos después de que un proceso
de limpieza es esencial para prevenir la granulación errática y pérdidas de
lotes.

El tratamiento estadístico evidencia que las interacciones de los siguientes

factores:










83
No promueven de manera significativa en la degradación del principio activo ni en

la capacidad antiácida de la formulación por lo que pueden ser utilizados en el
proceso de manufactura.
Tras el análisis se evidencia que la presencia del Alcohol aunque desestabiliza a
la formulación su utilización es necesaria debido a que las mezclas en la que está
presente tienen mejores propiedades de Reologicas como el flujo y el tamaño
Después del análisis de los resultados se concluye que la mezcla número 10
presenta mayor Compatibilidad, estabilidad y propiedades Farmacotecnicas.
La formulación cuali-cuantitativa es la siguiente:
8T.TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA

FORMULACIÓN DE LA MEZCLA NUMERO 10
NaHCO3 2.184g
Ác. Cítrico 0.98g
Sacarina 0.02g
Colorante FD&C Yellow Nº 6 0.002g
Aroma Naranja Spray 0.075g
Manitol 1.7390g
Etanol (como solución aglutinante) Presencia

6.0 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICARDOR
DE ESTABILIDAD POR CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCION
HPLC
Después de variaciones de las condiciones cromatográficas se obtuvieron los

siguientes parámetros:
6.1 PARÁMETROS
Longitud de Onda: 215nm
Fase Móvil: Mezcla Filtrada por 0.45 micrómetros con la siguiente composición:
 85% de una solución amortiguadora de Fosfato Monobásico de Sodio
(NaH2PO4) a una concentración 25mM ajustado con Ácido Fosfórico a
pH=2.4
84
 15% de Acetonitrilo (ACN)

Diluyente: Fase móvil
Fase Estacionaria: Columna Cromatográfica C18 base de Silica unida a una
Cadena Hidrocarbonada de 18 átomos de carbono (L1 según USP).
Flujo: 2ml/min
Volumen de Inyección: 20 microlitros
6.2 VALIDACION DEL METODO ANALITICO INDICADOR DE ESTABILIDAD
Los parámetros fundamentales para la Validación de un método Analítico son la

son los siguientes:
 Especificidad y Selectividad
 Linealidad e Intervalo de Análisis
 Precisión
 Exactitud
 Sensibilidad (Límite de Detección y Límite de Cuantificación)
6.2.1 ESPECIFICIDAD Y SELECTIVIDAD

Se definen de la siguiente manera:
6.2.2 ESPECIFICIDAD
Es la pertinencia del instrumento para detectar un analito.
EXPERIMENTO
Se realizó un barrido Espectral de 200nm a 700nm con soluciones Estándar y
Muestra de Ácido Acetilsalicílico y Cafeína
85
11I.IMÁGENES DE LOS ESPECTROS DE ABSORCION DEL ACIDO

ACETILSALICILICO Y LA CAFEINA
ACIDO ACETISALICILICO CAFEINA
Con ayuda de un Espectrofotómetro UV-VIS marca HATCH
INTERPRETACION
Los barridos espectrales evidencian que al tener las moléculas grupos
cromógenos y cromóforos pueden ser analizadas Específicamente por detectores
UV por lo que el método es Específico para este tipo de detectores.
86
6.2.3 SELECTIVIDAD
Capacidad de un método analítico para identificarcar y/o cuantificar simultanea o
separadamente los analitos de interés de manera inequívoca en presencia de
otras sustancias químicas que puedan estar presentes en la muestra. (21,23)
EXPERIMENTO
Se recurrió a la Cromatografía Liquida de Alta Resolución (HPLC) con soluciones
Estándar y Muestra filtradas a una concentración de 300,100 y 100 microgramos
por mililitro de Ácido Acetilsalicílico, Cafeína y el producto de degradación el
Ácido Salicílico respectivamente.
12I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LOS ESTANDARES DE ACIDO

ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ACIDO SALICILICO
Fuente.- Propia
87
13I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LA MUESTRA QUE CONTIENE

ACIDO ACETILSALICILICO, CAFEINA Y ACIDO SALICILICO
Fuente.- Propia
INTERPRETACION
En los cromatogramas se observa la separación de los analitos con los siguientes
tiempos de retención:
 Cafeína alrededor de 1.800-1.788 minutos
 Ácido Acetilsalicílico de 9.463-9.289 minutos
 Ácido Salicílico de 15.294-14.990 minutos
Para establecer la selectividad del método se recurrió al cálculo de los parámetros
cromatograficos.
88
14I. IMAGEN QUE MUESTRA LOS COMPONENTES DE UN

GROMATOGRAMA
Fuente.-Quattrochi, O.A. (1992) Introducción a la HPLC: Cromatografía en Fase Reversa
Donde
t0: Tiempo Muerto
ti: Tiempo de Retención
Wi: Ancho o base de Pico
hi: Altura de Pico
9T. TABLA QUE MUESTRA LOS PARAMETROS CROMATOGRÁFICOS
PARA ESTABLECER LA SELECTIVIDAD DEL METODO ANALITICO
PARAMETROS CROMATOGRAFICOS FORMULAS CAFEINA ACIDO ACETILSALICILICO ACIDO SALICILICO

RESOLUCION R=2(t2-t1)/(W1+W2) 51,069 51,069 19,625
CONSTANTE DE CAPACIDAD K=(ti-to)/to 1,535 12,32 20,54
FACTOR DE SEPARACION A=K2/K1 8,02 8,02 1,667
NUMERO DE PLATOS TEORICOS N=16(t/w)2 12775 25637 29364
Fuente.- Propia
El método es SELECTIVO ya que la resolución entre los picos del Ácido

Acetilsalicílico la Cafeína y el Ácido Salicílico tienen un valor mayor a 2.
Además el Método Analítico es Indicador de Estabilidad ya que puede Analizar de

manera separada al producto de degradación del Ácido Acetilsalicílico.
89
6.3 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA CAFEÍNA
Capacidad del Método de proporcionar resultados que son directamente (o por

medio de transformaciones matemáticas) proporcionales a la concentración del
analito dentro de un intervalo establecido.(21)
EXPERIMENTO
Se trabajó con soluciones de 50, 75, 100, 125 y 150 microgramos por mililitro de
Cafeína (50, 75, 100, 125 y 150%) respectivamente.
10T. TABLA QUE MUESTRA LA LINEALIDAD DEL MÉTODO PARA LA
CAFEINA
x (ug/mL) y (Áreas) x² y² xy f((y-a)/x) s²

50 1942.3600 2500.000 3772762.37 97118.00 32.94 0.111
50 1965.8700 2500.000 3864644.86 98293.50 33.41
50 1954.1100 2500.000 3818545.89 97705.50 33.18
75 2815.4500 5625.000 7926758.70 211158.75 33.60 0.031
75 2834.2500 5625.000 8032973.06 212568.75 33.85
75 2824.8500 5625.000 7979777.52 211863.75 33.73
100 3620.5100 10000.000 13108092.66 362051.00 33.25 0.129
100 3671.3000 10000.000 13478443.69 367130.00 33.76
100 3645.9000 10000.000 13292586.81 364590.00 33.51
125 4485.7000 15625.000 20121504.49 560712.50 33.52 0.001
125 4479.7000 15625.000 20067712.09 559962.50 33.48
125 4488.1000 15625.000 20143041.61 561012.50 33.54
150 5306.5300 22500.000 28159260.64 795979.50 33.41 0.001
150 5313.9800 22500.000 28238383.44 797097.00 33.46
150 5310.2500 22500.000 28198755.06 796537.50 33.43
∑x ∑y ∑x² ∑y² ∑xy n
1500 54658.86 168750 220203242.9 6093780.75 15
90
a= 295.152 r =0.99989
b= 33.48772 r² =0.9998
11T. TABLA QUE MUESTRA LA PRUEBA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA

PENDIENTE (b)
H(O) = b=0 H(1) = b≠0
S²xy = 288.27353 Sb = 0.123994307

Conclusión =no hay
t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 270.07466 Significancia estadística
Límites de Confianza = b máx,min = 33.756 33.220
12T. TABLA QUE MUESTRA EL TEST DE HIPOTESIS PARA EL INTERCEPTO (a)

H(O) = a=0 H(1) = a≠0
Sa = 13.15158234
Conclusión =no hay
t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 22.44232 significancia estadística
Límites de Confianza = Αmáx,min = 323.564 266.740
13T.TABLA QUE MUESTRA EL ANALISIS DE VARIANCIA DE LA REGRESION LINEAL

Sxx = 18750 Sxy = 627894.75 SCr =21026763.58
∑(∑yi)² = 660604304.4 SCep = 1808.0834 SCec =21028703.03
SCl = 1939.5 SCE = 3747.6
Fv gl SC CM Fexp Ftab
Regresión 1 21026763.58 21026763.58 72940.3202 4.667
Error 13 3747.5559 288.27353 CONCLUSION
Total 14 21030511.1 b≠ 0
91
INTERPRETACION
Los resultados evidencian que el Método Analítico es LINEAL en el intervalo de
concentraciones de 50 a 150 microgramos por mililitro.
6.3.2 PRECISIÓN
Capacidad del método de tener concordancia (menor grado de dispersión) entre
una serie de datos de tomas múltiples a partir de una misma muestra.
PRECISION
PRECISIÓN
REPETIBILIDAD REPRODUCIBILIDAD
INTERMEDIA
EXPERIMENTO
Se trabajó con soluciones estándar en concentraciones de 50, 100 y 150
microgramos por mililitro de Cafeína y se obtuvieron los siguientes resultados. (21)
14T. TABLA QUE MUESTRA LA REPETIBILIDAD DEL METODO

CRITERIO DE ACEPTACION
CV Teórico menor a 6.71%
% X (ug/ml) Y (Area) f = Y/X
50 150 3279,9100 21,86607
50 150 3330,8700 22,20580
50 150 3305,3900 22,03593
100 300 6299,2500 20,99750
100 300 6335,5200 21,11840
100 300 6317,3800 21,05793
150 450 9441,1000 20,98022
150 450 9450,3300 21,00073
150 450 9445,7150 20,99048
Promedio de f =
21,36145
s= 0,51469
CV (%) = 2,41
INTERPRETACIÓN
El Coeficiente de Variación obtenido de los factores de respuesta es de 2.41%
menor al Coeficiente de variación Teórico que es 6.71% por lo que se concluye
que el método es PRECISO
92
6.3.3 EXACTITUD
Capacidad del Método Analítico de expresar la proximidad del valor aceptado
convencionalmente como verdadero o un valor de referencia, con el valor
experimentalmente encontrado. (21)
EXPERIMENTO
Se prepararon soluciones Estándar y Muestra de concentraciones de 50 a 150%
 Principio Activo Puro
 Muestra que contiene al principio Activo
CONCENTRACIONES 50%-100%-150%
GRUPOS M vs ST
15T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y

SUS RESPUESTAS
x (ug/mL) ESTANDAR
50 1942.3600 1965.8700 1958.4000
100 3620.5100 3671.2400 3657.8000
150 5306.5300 5313.9800 5310.7000
x (ug/mL) MUESTRA
50 1908.3500 1907.57 1909.8250
100 3612.0775 3549.0750 3555.3160
150 5281.4155 5299.4726 5287.6855
RECUPERACIÓN MEDIA DE LAS MUESTRAS
Ensayo 1 (%) Ensayo 2 (%) Ensayo 3 (%)

Nivel 1 49.1245 48.5205 48.7598
Nivel 2 99.7670 96.6723 97.1982
Nivel 3 149.9008 149.5904 149.3499
Promedio = 98.4082 CV (%) = 2.6442
Fórmula para obtener el valor de t Experimental:
texp=(I100-%RI*√n)/CV
texp =1.8059
t(95%,n-1) =2.306
INTERPRETACIÓN
El Método Analítico es Exacto ya que el valor de t de Student Experimental es
menor que el valor Estadístico de Tablas.
93
6.4 VALIDACION DEL METODO ANALITICO PARA EL ACIDO

ACETILSALICILICO

EXPERIMENTO
Se trabajó con soluciones Estándar de Ácido Acetilsalicílico en concentraciones de
150, 225, 300, 375 y 450 microgramos por mililitro (50, 75, 100,125 y 150%)
respectivamente(21)
16T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LINEALIDAD
x (ug/mL) y (Abs.) x² y² xy f((y-a)/x) s²

150 3279.9100 22500.000 10757809.61 491986.50 20.29
150 3330.8700 22500.000 11094694.96 499630.50 20.63
150 3305.3900 22500.000 10925603.05 495808.50 20.46 0.029
225 4838.8800 50625.000 23414759.65 1088748.00 20.46
225 4866.9400 50625.000 23687104.96 1095061.50 20.58
225 4852.9100 50625.000 23550735.47 1091904.75 20.52 0.004
300 6299.2600 90000.000 39680676.55 1889778.00 20.21
300 6335.5200 90000.000 40138813.67 1900656.00 20.33
300 6317.3900 90000.000 39909416.41 1895217.00 20.27 0.004
375 7885.1600 140625.000 62175748.23 2956935.00 20.40
375 7881.8000 140625.000 62122771.24 2955675.00 20.39
375 7883.4800 140625.000 62149256.91 2956305.00 20.39 0.000
450 9441.1100 202500.000 89134558.03 4248499.50 20.45
450 9450.3300 202500.000 89308737.11 4252648.50 20.48
450 9445.7200 202500.000 89221626.32 4250574.00 20.46 0.000
∑x ∑y ∑x² ∑y² ∑xy n
4500 95414.67 1518750 677272312.2 32069427.8 15
94
a= 236.486 r= 0.999917782
b= 20.41497333 r² = 0.999835571
17T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA PENDIENTE (b)
H(O) = b=0 H(1) = b≠0
S²xy = 889.7067362 Sb = 0.072610855

t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 281.15594 Conclusión = Se rechaza H(o)
Límites de Confianza = bmáximo = 20.572 bmínimo = 20.258
18T. TABLA DEL TEST DE HIPÓTESIS PARA LA ORDENADA EN EL ORIGEN (a)
H(O) = a=0 H(1) = a≠0

Sa = 23.10463247
t(0.05,n-2) = 2.16037 texp = 10.23544 Conclusión = Se rechaza H(o)
Límites de Confianza = amáximo = 286.401 amínimo = 186.571
19T. TABLA DEL ANÁLISIS DE VARIANZA PARA LA REGRESION LINEAL
Sxx = 168750 Sxy = 3445026.75 SCr = 70330129.2

∑(∑yi)² = 2031809743.4 SCep = 2397.6854 SCec = 70339297.7
SCl = 9168.5 SCE = 11566.2
Fv gl SC CM Fexp Ft
Regresión 1 70330129.23 70330129.23 79048.6644 4.667
Error 13 11566.1876 889.7067362 CONCLUSION b≠ 0
Total 14 70341695.4
INTERPRETACIÓN
Los resultados evidencian que el Método Analítico es LINEAL en el intervalo de
concentraciones Establecido.
95
6.4.2 PRESICIÓN
EXPERIMENTO
Se trabajó con soluciones estándar en concentraciones de 150, 300 y 450
microgramos por mililitro de Cafeína y se obtuvieron los siguientes resultados.
20T. TABLA QUE MUESTRA REPETIBILIDAD DEL MÉTODO
% X (ug/ml) Y (Area) f = Y/X

50 150 3427.9300 22.85287
50 150 3041.2600 20.27507
50 150 3234.5950 21.56397
100 300 6528.4000 21.76133
100 300 6549.8600 21.83287
100 300 6539.1300 21.79710
150 450 9547.9400 21.21764
150 450 9518.6600 21.15258
150 450 9533.3000 21.18511
Promedio de f = 21.51539
s = 0.69818
CV (%) = 3.25
Conclusión= Repetibilidad del Método Aceptable
CRITERIO DE ACEPTACIÓN
CV Teórico menor a 6.71%
INTEPRETACIÓN
El Coeficiente de Variación obtenido de los factores de respuesta es de 3.25%

menor al Coeficiente de variación Teórico que es 6.71% por lo que se concluye
que el método es PRECISO.
6.4.3 EXACTITUD
EXPERIMENTO
Se prepararon soluciones Estándar y Muestra de concentraciones de 50 a
150%(21)
 Principio Activo Puro
 Muestra que contiene al principio Activo
96
CONCENTRACIONES 50%-100%-150%
GRUPOS M vs ST
21T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS

CONCENTRACIONES Y SUS RESPUESTAS
x (ug/mL) ESTANDAR (datos linealidad)

150 3279.9100 3330.8700 3305.3900
300 6299.2600 6335.5200 6317.3900
450 9441.1100 9450.3300 9445.7200
x (ug/mL) MUESTRA (datos precisión)
150 3427.9300 3041.2600 3234.5950
300 6528.4000 6549.8600 6539.1300
450 9547.9400 9518.6600 9533.3000
RECUPERACIÓN MEDIA
Ensayo 1
(%) Ensayo 2 (%) Ensayo 3 (%)
Nivel 1 65.3206 57.0658 61.1614
Nivel 2 103.6376 103.3831 103.5100
Nivel 3 126.4144 125.9038 126.1590
Promedio = 96.9506 CV (%) = 29.5381
texp =0.31
t (95%,n-1) =2.306
INTERPRETACION
El Método Analítico es Exacto ya que el valor de t de Student Experimental es
menor que el valor Estadístico de Tablas.
6.5 DETERMINACION DE LA SENSIBILIDAD DEL MÉTODO

ANALÍTICO
6.5.1 SENSIBILIDAD
Dentro de la sensibilidad se encuentran el Límite de Detección y Límite de
Cuantificación que se definen de la siguiente manera:
97
6.5.2 LIMITE DE DETECCIÓN

La mínima cantidad del analito en la muestra que se pueda detectar aunque no
necesariamente cuantificar bajo las condiciones Experimentales del Método
Analítico.
6.5.3 LIMITE DE CUANTIFICACIÓN
La mínima cantidad de analito en la muestra que se puede cuantificar bajo las
condiciones experimentales descritas con una adecuada precisión y exactitud. (21)
EXPERIMENTO
Se trabajó con soluciones Estándar del producto de degradación el Ácido Salicílico a
concentraciones de 5, 7.5, y 10 partes por millón (ppm) que se analizan por triplicado y se
hace el tratamiento respectivo de los datos con los cuales se obtuvieron los siguientes
resultados.
22T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL LIMITE DE DETECCION

Y LIMITE DE CUANTIFICACION(A)
SENSIBILIDAD
LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION
CONCENTRACION(PPM) AREA1 AREA2 AREA3 AREA MEDIA S
5 267,32 278,46 264,29 270,023333 7,46178486
7,5 311,53 311,63 311,63 311,596667 0,05773503
10 401,87 399,09 410,21 403,723333 5,78703148
Ybl(a) b r Sbl(a) PENDIENTE n

26,74 127,897778 0,9769913 6,9476472 -0,33495068 3
500
400
300
200
100
0
0 2 4 6 8 10 12
LIMITE DE DETECCION
LD=(Ybl+3*Sbl)/b*√n UNIDADES
1,345678381 ppm
LIMITE DE CUANTIFIACION
LC=(Ybl+10*Sbl)/b*√n UNIDADES
2,721068136 ppm
98
INTERPRETACION
Los resultados muestran que el Método Analítico Indicador de Estabilidad puede
detectar al Ácido Salicílico hasta en una concentración de 1.35 ppm y lo puede
Cuantificar hasta en una concentración de 2.72 ppm.
INSTRUMENTACION
15I. IMAGEN DEL CROMATOGRAFO LIQUIDO DE ALTA RESOLUCION AGILENT 1200
16I. INYECTOR
17I. JERINGA 18I. FILTRO DE MUESTRA 19I. FILTRO Y JERINDA

Ya con el método Validado se procedió analizar las 4 mezclas del diseño

Experimental Completo a tiempo inicial y luego de introducir las mezclas a la
cámara de estabilidad a 40°C se procedió a analizar las mismas a tiempo final y se
obtuvieron los siguientes resultados.
99
7.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO DE FORMULACION DEL GRANULADO

ANTIACIDO EFERVESCENTE ACOMPAÑADO DE UN MICROEMCAPSULADO
DE ACIDO ACETILSALICILICO Y CAFEINA
Para obtener un producto farmacéutico que cuente con acción antiácida
estimulante y analgésica se realizó los siguientes experimentos:
Se realizó una mezcla de la formulación del antiácido óptimo (mezcla 10) con:
1. Cafeína y ASA
2. Cafeína y ASA aglutinada con Kollidon 30
3. Cafeína y un microencapsulado de ASA con Eudragit L ( Copolimero
metaacrilico de liberación entérica)
4. Cafeína y un microencapsulado de ASA con Eudragit L ( Copolimero
metaacrilico de liberación entérica) aglutinada con Kollidon 30
23T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES Y NIVELES DEL DISEÑO
A B
KOLLIDON 30 ASA MICROENCAPSULADA
NIVEL PRESENCIA PRESENCIA
+
NIVEL AUSENCIA AUSENCIA
-
Fuente.- Propia
24T. TABLA DEL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL COMPLETO

CODIFICADO POR SIGNOS (+) PARA EL NIVEL POSITIVO Y (–) PARA EL
NIVEL NEGATIVO
MEZCLA A B
1 - -
2 + -
3 - +
4 + +
Fuente.- Propia
100
Para realizar el estudio se recurrio a un diseño experimental completo de la forma
2n
donde n es el número de factores que son el Kollidon 30 y el microencapsulado
del Ácido Acetilsalicílico.

Ya que las farmacopeas no describen un Método Analítico que Cuantifique a la
Cafeína al Ácido Acetilsalicílico y a su producto de degradación el Ácido Salicílico
con los reactivos disponibles, se desarrolló y Valido un Método Analítico Indicador
de Estabilidad por Cromatografía Liquida de Alta Resolución HPLC en el
laboratorio de Control de Calidad de Medicamentos de la Facultad de Ciencias
Farmacéuticas y Bioquímicas.
25T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIMEPO INICIAL Y FINAL

DEL DISEÑO EXPERIMENTAL COMPLETO
MEZCLA % DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A % DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO A
TEMPO INICIAL TIEMPO FINAL
1 100% 29.15%
2 100% 43.13%
3 100% 33.46%
4 100% 56.54%
Por lo que se concluye que la mezcla Numero 4 es la más estable por tener una
concentración remanente de Ácido Acetilsalicílico más elevada.
26T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA DE LA
FORMULACION FINAL
Ácido Acetilsalicílico microencapsulado 0.324g
Cafeína 0.100g
Kollidon 30 0.25g
NaHCO3 2.184g
Ác. Cítrico 0.98g
Sacarina 0.02g
Colorante FD&C Yellow Nº 6 0.002g
Aroma Naranja Spray 0.075g
Manitol 1.065g
Etanol (como solución aglutinante) Presencia
Ya que la formulación número 4 tiene un microencapsulado del Ácido

Acetilsalicílico es necesario describir el proceso de elaboración.
101
8.0 PROSCESO DE ELABORACION DE LA MEZCLA NUMERO 4
8.1 MICROENCAPSULACION DEL ACIDO ACETILSALICILICO CON
EUDRAGIT L
20I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PROCESO DE MICROENCAPSULACIÓN

DEL ACIDO ACETILSALICILICO POR MEDIO DE LECHO FLUIDO
Fuente.- Lehmann, K.H.(1994) Film Coatings Based on Aqueous Polymethacrylate Dispersions for
La microencapsulacion se realizó calculada para un 8% del polímero
(Eudragit L)
Para tener teóricamente una cubierta de resistencia entérica que libere el principio
activo a las 2 horas después de su ingestión.(18)
21I. IMAGEN QUE MUESTRA LA MICROENCAPSULACION DEL ACIDO
ACETILSALICILICO (18)
102
22I. IMAGEN QUE MUESTRA LA CANTIDAD NECESARIA EN % DEL

POLIMERO EN FUNCION DEL DIAMETRO DE LA PARTICULA
Para este efecto se tamizo al Ácido Acetilsalicílico por una malla de 0.8mm. (18)
23I.IMAGEN QUE MUESTRA LA BIODISPONIBILIDAD Y SU COMPORTAMIENTO SEGÚN EL

% DEL POLIMERO
103
Luego del Microencapsulado se procedió según el proceso descrito en flujograma

4.3.1 en la página 54.(18,19)
9.0 ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DE LA FORMULACION

NUMERO 4
Antes de realizar el estudio hay que definir que es la biodisponibilidad
9.1 BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad se define como la cantidad y velocidad relativa con la que un
principio activo se libera de su forma farmacéutica, alcanza la circulación general y
tiene su efecto farmacológico en su sitio de acción.
9.2 PERFIL DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

Estudio en el que se simula las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal
para observar el comportamiento de liberación del principio activo en relación al
tiempo.
9.3 CONDICIONES DEL ESTUDIO

Para realizar el estudio se recurrió a la Farmacopea de los Estados Unidos (USP)
que describe al estudio del perfil de Disolución de Formas Farmacéuticas de
Liberación Retardada de la siguiente manera:
9.3.1 ETAPA ACIDA

En esta etapa se vierte 750ml de ácido clorhídrico 0.1N que simula el pH del
estómago de 1 a 1.2 y se toma las muestras a la 1Hy 2H el criterio de aceptación
es que la formulación no libere más del 10% del principio activo, luego de esto se
pasa a la Etapa Amortiguada.
104
9.3.2 ETAPA AMORTIGUADA

En no más de 5 minutos de finalizada la etapa acida se aumenta 250 ml de una
solución 0.2M de Fosfato de Sodio y se regula con Hidróxido de Sodio 2N a pH 6.8
+/-0.05 y se muestreo a 2:15, 2:30, 2:45 y 3 Horas.
Ambas fases reguladas a 37°C+/-0.5 que es la temperatura fisiológica
A continuación se muestra un Perfil de Disolución típico de Formas Farmacéuticas
de Liberación Retardada tanto en la etapa acida y en la etapa amortiguada
graficada en tiempo en minutos versus % liberado (3,4,5,6,7,11,17)
24I. IMAGEN QUE MUESTRA UN PERFIL DE DISOLUCION TIPICO DE

FORMAS FARMACEUTICAS DE LIBERACION RETARDADA
EXPERIMENTO
Para realizar el experimento se recurrió un equipo de Disolución in Vitro armado

con el Aparato 1 (canastilla)
25I. CANASTILLAS (APARATO 1)

105
26I. EQUIPO DE DISOLUCION PHARMA TEST

9.3.3 CONDICIONES DE OPERACIÓN DE LA PRUEBA

MEDIO DE DISOLUCION:
 750ml de HCl 0.1N en la Etapa Ácida
 Añadido de 250ml de Na3PO4 0.2M ajustado a pH 6.8 en la Etapa
Amortiguada
TEMPERATURA:
 37°C en ambas Etapas
VELOCIDAD:
 100rpm
MÉTODO DE ANÁLISIS
 Cromatografía Líquida de Alta Resolución(HPLC)
ALICUAOTA:
 5ml filtrados
FÓRMULAS UTILIZADAS PARA EL ANALISIS
 Para el cálculo de la alícuota se propone la siguiente formula:
(300mg/750ml)*X/10=0.3mg/ml
X=7.5ml
Cantidad tomada para mayor exactitud:
X=5ml
 Para el cálculo de la concentración de la muestra en el vaso se utiliza la
siguiente formula:
Cm= (Am/Ast)*Cst*(10/5)
106
 Para el cálculo de la Cantidad Disuelta la siguiente formula:
Cd=Cm*Vv(Volumen del Vaso)
 Para el cálculo del porcentaje Disuelto la siguiente formula:

%Q=Cd*Ft
27T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL PERFIL DE
DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO DEL ACIDO
ACETILSALICILICO
TIEMPO DE MUESTREO
(h:min) AREA DEL ESTANDAR AREA DE LAS MUESTRAS PDA(%Q)
0 8290,69 0 0
1 8290,69 1439,97 51,75%
2 8290,69 1504,38 54,07%
02:15 8290,69 1565,85 75,16%
02:30 8290,69 1908,41 91,15%
02:45 8290,69 2010,97 95,57%
03:00 8290,69 2066,69 97,71%
27I. IMAGEN QUE MUESTRA EL PERFIL OBTENIDO DE LA

BIODISPONIBILIDAD IN VITRO
TIEMPO (h:min) VS %Q
INTERPRETACION
El ensayo de Biodisponibilidad in Vitro muestra que las Microcapsulas del Ácido
Acetilsalicílico liberan más del 10% de la cantidad total en la Etapa Acida con
estos con estos resultados no puede ser clasificada como una forma Farmacéutica
de Liberación Retardada.
107
10.0 RESULTADOS
10.1 COMPOSICION CULALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACION
COMPONENTE CANTIDADES CANTIDADES EN %

PARA 5g
Ácido Acetilsalicílico microencapsulado 0.324g 6.48%
Cafeína 0.100g 2%
Kollidon 30 0.25g 5%
NaHCO3 2.184g 43.68%
Ácido Cítrico 0.98g 19.6%
Sacarina 0.02g 0.4%
Colorante FD&C Yellow Nº 6 0.002g 0.04%
Aroma Naranja Spray 0.075g 1.5%
Manitol 1.065g 21.3%
Etanol (como solución aglutinante) Presencia Presencia
10.2 VALIDACION DEL METODO ANALITICO INDICADOR DE ESTABILIDAD

 Específico y Selectivo
 Lineal en el intervalo de Análisis Establecido
 Preciso
 Exacto
 Sensible
10.3 CONDICIONES DEL PROCESO DE MANUFACTURA

 Elaborar el producto en ambientes con una humedad menor al 20%
 Proceder al secado a una temperatura menor a 25°C
 Microencapsular al Ácido Acetilsalicílico con Eudragit L en un porcentaje
mayor al 8% (Discusión) para asegurar la Liberación Retardada del
Principio Activo
10.4 FUNCIONALIDAD
 Capacidad Neutralizante de Ácido de 22mEq de HCl por Unidad Posológica
de Dosificación.
108
10.5 PERFIL DE DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

 Detallado en la Imagen 23, no satisface el requisito de no liberar más del
10% del Principio Activo en la Etapa Acida.
11.0 DISCUSIÓN
A continuación se muestran los Puntos en Discusión
11.1 COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN

En cuanto a la composición Cuali-Cuantitativa de la formulación ninguno de los
factores promueve de manera significativa en la degradación de los Principios
Activos por lo que se puede elegir otras alternativas además que la mezcla 10(ver
tabla 4T), sin embargo la Presencia del Alcohol por los remanentes de agua que
contiene inicia la reacción entre el Ácido Cítrico y el Bicarbonato misma cantidad
de agua que debe ser eliminada en el proceso de Secado.
11.2 PERFIL DE DISOLUCION DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

El microencapsulado del Ácido Acetilsalicílico no cumple con la especificación de
no liberar más del 10% del Principio Activo en la etapa acida, por consecuente
debería microencapsularse con una cantidad mayor al 8% de Eudragit L (ver
imagen 27I).
12.0 CONCLUSIONES
 El Diseño experimental Factorial Fraccionado por niveles muestra que la
presencia del alcohol como solución para aglutinar por los remanentes de
agua que tiene inicia la reacción del Ácido Cítrico con el Bicarbonato de
Sodio lo que desestabiliza la formulación por lo que en el proceso de
manufactura debe seguirse las recomendaciones del punto 5.0 para evitar
esta reacción.
El proceso para la Validación de la Metodología Analítica Indicadora
de Estabilidad y los resultados que ofrece demuestra que el método es
109
 confiable tanto en su selectividad, linealidad, exactitud, precisión y

sensibilidad para analizar formas farmacéuticas que contengan Ácido
Acetilsalicílico y su producto de degradación el Ácido Salicílico además de
la Cafeína.
 La funcionalidad de la formulación tiene una capacidad antiácida de
22.57mEq de HCl.
 Las condiciones de manufactura deben ser menores a 20% de HR y 25°C.
 El estudio del perfil de Biodisponibilidad in Vitro muestra que la
microencapsulación de las partículas de Ácido Acetilsalicílico tamizadas por
malla de luz de 0.8mm con un 8% de Eudragit L no produce una forma
farmacéutica de Liberación Retardada.
13.0 RECOMENDACIONES
 Debe realizarse un estudio para establecer las condiciones del proceso de

elaboración para el escalonamiento.
 Debe de realizarse un estudio de optimización para mejorar las
características que no cumplen especificaciones además de un estudio de
estabilidad.
 Debe realizarse un estudio para mejorar el Perfil de Disolución de la
Biodisponibilidad in vitro, para conseguir una forma farmacéutica de
Liberación Retardada.
110
14.0 BIBLIOGRAFIA
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1231.
2. Bandoni, A.J. (Coor).(1978). Farmacopea Argentina, Buenos Aires (6ta ed.),
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Salazar. Romargraf¨.
19. Longhi, M.R. (2010) Curso Internacional de Estabilidad de Fármacos Y
Medicamentos. La Paz Bolivia
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21. Pérez, J.A. y Forn M.P (2001).Asociación Española de Farmacéuticos de la
Industria (AEFI) Validación de Métodos Analíticos: Validación de
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22. Ponce de León, L.F. (2010) Curso Internacional de Diseño de Estudios de
Estabilidad. La Paz Bolivia
23. Quattrochi, O.A. (1992) Introducción a la HPLC: Cromatografía en Fase
Reversa. Buenos-Aires Argentina. Artes Gráficas Farro SA, pp:107-20
24. Quispe Vargas J.J. (2006).Tesis: Desarrollo de Comprimidos de Sulfato
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pp:1-3
28. Vila Jato, J.L. (1997) Tecnología Farmacéutica. Vol. II. Formas
Farmacéuticas Solidas.España.Facultad de Farmacia Universidad de
Santiago de Compostela.pp:89
29. Wade A. y Weller P. (1994) Handbook Pharmaceuticals Excipients, USA.
PROGRAMAS INFORMATICOS
A. Microsoft Excel (2010)

B. Minitab INC. Version 16
113
ANEXOS
114
ANEXO 1
CROMATOGRAMAS DE LA VALIDACION DEL METODO NALITICO
I.SELECTIVIDAD
II.LINEALIDAD E INTERVALO DE ANALISIS

50% 75%
100% 125%
115
150%
116
III. PRECISION
117
IV. EXACTITUD
118
V. LIMITE DE DETECCION Y LIMITE DE CUANTIFICACION

119
ANEXO 2
CROMATOGRAMAS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO
III) 1HORA II)2 HORAS
VII) 2:15 HORAS IV)2:30 HORAS
V) 2:45 HORAS VI) 3:00 HORAS

120

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UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRES

Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Bioquímicas

AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN

AUTOR: CARLOS CRISTIAN CHOQUE DURAN

LABORATORIO DE CONTROL DE CALIDAD DE

Dedicado a Dios, nuestro creador que llena de paz, amor

A Jesús que jamás nos abandona y nos ayuda en los

A mi madre Elena, a mi padre Jorge Luis, a mi

2.0 CARACTERIZACIÓN FARMACOLOGICA, GALENICA, FISICOQUÍMICA Y

B5. INDICACIONES……………………………………………………...… …………..19

B6. USO EN EL EMBARAZO……………………………………...…………………...20

B8. EFECTOS SECUNDARIOS……………………..………………………………...20

B11. SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO………………………….…...22

B12. CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA………………………………………..23

C2. Farmacocinética y Farmacodinamia……………………………………………...24

C3. Mecanismo de acción ………..…………………………………………………....26

C4. Intoxicación por cafeína ……………………………………………………………27

C5. CARACTERIZACIÓN FISICOQUIMICA……………………………………….…28

3.0 CARACTERIZACIÓN FISICOQUÍMICA Y FARMACOTECNICA DE LOS

4.5 INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS……………………….…………..81

7.0 DESARROLLO DEL ESTUDIO DE FORMULACIÓN DEL GRANULADO

10.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN…..…...107

10.2 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO INDICADOR DE

10.3 CONDICIONES DEL PROCESO DE MANUFACTURA…………………….107

10.5 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO…………..108

11.1 COMPOSICIÓN CUALI-CUANTITATIVA DE LA FORMULACIÓN………..108

11.2 PERFIL DE DISOLUCIÓN DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO……….….108

CROMATOGRAMAS DE LA VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO

CROMATOGRAMAS DEL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD IN VITRO

1T. TABLA QUE MUESTRA LOS FACTORES DE LA FORMULACIÓN Y SUS

2T. TABLA QUE PRESENTA EL DISEÑO EXPERIMENTAL FACTORIAL

3T. TABLA QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS Y LOS NIVELES DE LOS

4T. TABLA QUE MUESTRA LAS CANTIDADES DE CADA COMPONENTE

5T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A

6T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS A TIEMPO FINAL……..………75

7T. TABLA QUE MUESTRA LOS PORCENTAJES DE DIFERENCIA (%DIF)

8T. TABLA QUE MUESTRA LA COMPOSICION CUALI-CUANTITATIVA

9T. TABLA QUE MUESTRA LOS PARAMETROS CROMATOGRÁFICOS

12T. TABLA QUE MUESTRA EL TEST DE HIPÓTESIS PARA

13T. TABLA QUE MUESTRA EL ANÁLISIS DE VARIANCIA

21T. TABLA QUE MUESTRA LOS DATOS DE LAS CONCENTRACIONES Y

22T. TABLA QUE MUESTRA LOS RESULTADOS DEL LÍMITE DE DETECCIÓN

1I. IMAGEN QUE MUESTRA EL CERRADO HERMETICO DE LOS ENVASES

2I. IMAGEN QUE MUETRA LAS 16 MEZCLA CERRADAS………………..…..68

3I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA PRIMERA RÉPLICA………….…….70

4I. IMAGEN DE LAS 16 MEZCLAS DE LA SEGUNDA RÉPLICA…….………71

5I. IMAGEN QUE MUESTRA LAS 16 MEZCLAS EN LA CÁMARA DE

6I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

7I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE LOS

8I. IMAGEN QUE MUESTRA LA SIGNIFICANCIA ESTADÍSTICA DE

9I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS DATOS CON

10I. IMAGEN QUE MUESTRA LA NORMALIDAD DE LOS RESULTADOS CON

11I. IMÁGENES DE LOS ESPECTROS DE ABSORCIÓN DEL ÁCIDO

12I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LOS ESTANDARES DE ÁCIDO

13I. IMAGEN DEL CROMATOGRAMA DE LA MUESTRA QUE CONTIENE

14I. IMAGEN QUE MUESTRA LOS COMPONENTES DE UN

15I. IMAGEN DEL CROMATOGRAFO LÍQUIDO DE ALTA RESOLUCIÓN

18I. FILTRO DE MUESTRA…………………………..………………………….……98

19I. FILTRO Y JERINDA………………………………..………………………….….98

20I. IMAGEN QUE MUESTRA LE PROCESO DE MICROENCAPSULACIÓN

21I. IMAGEN QUE MUESTRA LA MICROENCAPSULACIÓN DEL ÁCIDO

22I. IMAGEN QUE MUESTRA LA CANTIDAD NECESARIA EN % DEL