Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 14
Lección 2

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Ciclo de Krebs
El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos
tricarboxílicos) es una serie de reacciones químicas que forman parte de la
respiración celular en todas las células aerobias, es decir aquellas que consumen
oxígeno.
Las reacciones del ciclo de Krebs son catalizadas por un sistema multienzimático
localizado en la matriz mitocondrial, excepto al succinato deshidrogenada que se
ubica en la membrana mitocondrial interna.
Este sistema de ocho enzimas convierte una molécula de acetil-CoA en dos
moléculas de CO2 al tiempo que proporcionan tres moléculas de NADH, una de
FADH2 y un nucleótido de guanosina (GTP).
El NADH y el FADH2 son reoxidados por el oxigeno
en la cadena de transporte de electrones, con la
síntesis concomitante de 11 moléculas de ATP. Es
decir, las enzimas del ciclo están próximas a los
transportadores de electrones de la cadena respiratoria,
lo cual explica la estrecha relación que existe entre
ambos procesos
El ciclo de Krebs es la vía final de las combustiones
orgánicas y permite la oxidación de restos acetilo hasta
CO2. Además, el ciclo de Krebs es una vía que
proporciona precursores metabólicos para la síntesis de
biomoléculas o sea, funciona en sentido anabólico y
por lo tanto, se la considera una vía anfibólica.
El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y
proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de
las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda.
En la primera etapa los carbonos de estas
macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA
de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de
aminoácidos, la β-oxidación de ácidos grasos y la
glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa,
en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado
se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del
acoplamiento quimiosmótico.

1. Esquema general del ciclo de Krebs

Por cada vuelta del ciclo entran dos átomos de carbono que son aportados por el
grupo acetilo del acetil-CoA. Este se condensa con oxalacetato, con cuatro átomos
de carbono, formando una molécula de seis átomos de carbono con tres grupos
carboxilo, el citrato. Ocurren 5 etapas de oxidorreducción, durante las cuales se
producen dos descarboxilaciones (2CO2), volviéndose a formar oxalacetato y
reiniciándose el ciclo.

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Los dos carbonos del acetil-

CoA son oxidados a CO2, y la
energía que estaba acumulada es
liberada en forma de energía
química: GTP y poder reductor:
NADH y FADH2. El NADH y
FADH2 son coenzimas capaces
de acumular la energía en forma
de poder reductor para su
conversión en energía química a
través de su reoxidación en la
cadena de transporte electrónico
y la fosforilación oxidativa.

El balance neto del ciclo:

Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O Æ
CoA-SH + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + 2CO2 + 3 H+

Reacciones del ciclo de Krebs

Revise el archivo Reacciones del ciclo de Krebs

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2. Funciones del ciclo de Krebs

1. Permite la degradación completa de restos acetilos activados (acetil-COA),
incorporándolos al citrato que es más fácilmente degradado. Los carbonos
eliminados como CO2 encada vuelta no pertenecen al acetil-CoA recién
incorporado, sino son los del oxalacetato al cual se unió, pero en el ciclo
siguiente se eliminarán los carbonos del acetilo.
2. Es la vía final para la oxidación de glúcidos, lípidos y proteínas en forma
aeróbica.
3. Aporta precursores biosintéticos, por lo tanto es una vía anfibólica, de
degradación y de síntesis.
4. Aporta coenzimas reducidas que cederán sus protones a la cadena
respiratoria donde, por acoplamiento con la fosforilación oxidativa se generará
ATP.
5. Participa en la regulación enzimática de otras vías a través de sus
intermediarios metabólicos.

3. Regulación
Examinemos la energética de las ocho reacciones del ciclo, aunque en este caso
es muy difícil el cálculo de la ∆G pues los metabolitos se distribuyen entre el citosol y
la mitocondria y no se conoce cuánto hay en cada compartimiento.

∆G°' ∆G
Reacción Enzima
(Kcal/mol) (Kcal/mol)
1 Citrato sintasa - 7.7 Negativo
2 Aconitasa + 1.5 ~0
3 Isocitrato deshidrogenasa - 5.0 Negativo
4 α-cetoglutarato deshidrogenasa - 7.9 Negativo
5 Succinil-CoA sintetasa - 0.7 ~0
6 Succinato deshidrogenasa + 1.4 ~0
7 Fumarasa + 0.8 ~0
8 Malato deshidrogenasa + 7.1 ~0

Tres son las enzimas que trabajan fuera del equilibrio: citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa. Son las etapas limitantes de la
velocidad del ciclo.

En el ciclo de Krebs la regulación de las etapas limitantes no ocurren por

elaborados procesos alostéricos sino por tres sistemas simples:

1. Disponibilidad de los sustratos: la velocidad del ciclo depende de un equilibrio

entre las vías que aportan intermediarios, las vías que consumen dichos
intermediarios utilizándolos en vías anabólicas. Existe un control importante a
través de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa en relación al ADP

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y la utilización del ATP y por lo tanto, en relación con las concentraciones de

coenzimas oxidadas. Dado que el consumo de oxígeno, la reoxidación del
NADH y la síntesis de ATP están estrechamente relacionados, la regulación
del ciclo dependerá de los mecanismos que controlen la producción de NADH.
De esta manera, el flujo metabólico del ciclo de Krebs es proporcional al
consumo de oxígeno.
2. Inhibición por producto de la reacción.
3. Inhibición competitiva por ciertos intermediarios del ciclo.

Los reguladores más importantes son acetil-CoA, oxalacetato y NADH.

Acetil-CoA y oxalacetato se encuentran a concentraciones no saturantes de la
enzima citrato sintasa, por lo que la entrada del acetil-CoA en el ciclo dependerá de
la disponibilidad de sus sustratos.
La [oxalacetato] fluctúa con la relación [NADH]/[NAD+], de acuerdo con la
ecuación:

a) Regulación de la citrato sintasa

Si se precisa una mayor producción de energía, se incrementa el consumo de O2
y la [NADH] mitocondrial descenderá y se incrementará la [oxalacetato], la cual
estimulará la reacción catalizada por la citrato sintasa. Altas [citrato] y [NADH]
inhiben esta enzima. Succinil-CoA compite por la enzima y la inhibe.

b) Regulación de la isocitrato deshidrogenasa

La isocitrato deshidrogenasa es la enzima limitante de la velocidad del ciclo. La
utilización del citrato se controla por la isocitrato deshidrogenasa, que es inhibida por
NADH, ya que la aconitasa opera en el equilibrio. ATP y NADH son inhibidores de la
enzima. El Ca2+ es un activador.
Estudios in vitro han encontrado dos efectores alostéricos de esta enzima: ADP
como activador y ATP como inhibidor.

c) Regulación de la α-cetoglutarato deshidrogenasa

Es inhibida por NADH, ATP y succinil-CoA. También en este caso Ca2+ es un
activador.

d) Regulación concertada del metabolismo oxidativo aerobio

La síntesis de ATP depende, principalmente, del número de moléculas de
nucleótidos reducidos que sean reoxidados en la cadena de transportadores
mitocondrial. Las fuentes más importantes de esos electrones son la glucólisis, el
ciclo de Krebs y la oxidación de ácidos grasos. El control de la glucólisis y del ciclo
de Krebs se encuentra coordinado con la demanda de fosforilación oxidativa.
Es lógico pues que el control de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico sea
dependiente de la carga de adenilato, del NADH o de ambos. Esta coordinación
puede verse en el efecto del citrato sobre la PFK: cuando baja la demanda
energética, [ATP] se incrementa y [ADP] desciende. Como la isocitrato
deshidrogenasa es activada por ADP y la α-cetoglutarato deshidrogenasa es
inhibida por ATP, el flujo a través del ciclo se reduce. El citrato de sobra será
transportado hacia el citosol, en donde inhibirá la PFK.

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4. Reacciones anapleróticas
Son aquellas reacciones que permiten reponer intermediarios del ciclo de Krebs
para que su concentración se mantenga relativamente constante.