Sie sind auf Seite 1von 29

3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

This site is intended for healthcare professionals

Updated: Sep 28, 2017
Author: Suzanne Moore Shepherd, MD, MS, DTM&H, FACEP, FAAEM; Chief Editor: Michael
Stuart Bronze, MD  more...


Practice Essentials
Dengue is the most common and important arthropod­borne viral (arboviral) illness in humans.
It is transmitted by mosquitoes of the genus Aedes, which are widely distributed in subtropical
and tropical areas of the world (see the image below). The incidence of dengue has increased
dramatically in recent decades, with estimates of 40%­50% of the world’s population at risk for
the disease in tropical, subtropical, and, most recently, more temperate areas. [1]

Drawing of Aedes aegypti mosquito. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
Web site.
View Media Gallery

A small percentage of persons who have previously been infected by one dengue serotype
develop bleeding and endothelial leak upon infection with another dengue serotype. This‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 1/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

syndrome is termed severe dengue (also known as dengue hemorrhagic fever and dengue
shock syndrome).

Dengue fever is typically a self­limited disease with a mortality rate of less than 1% when
detected early and with access to proper medical care. When treated, severe dengue has a
mortality rate of 2%­5%, but, when left untreated, the mortality rate is as high as 20%.

See 7 Bug Bites You Need to Know This Summer, a Critical Images slideshow, for helpful
images and information on various bug bites.

Signs and symptoms
On average, dengue becomes symptomatic after a 4­ to 10­day incubation period (range, 3­14
days). Dengue symptoms usually last 2­7 days.

Many individuals with dengue may be asymptomatic. Many patients with dengue experience a
prodrome of chills; rash, including erythematous mottling of the skin; and facial flushing, which
may last 2­3 days. Children younger than 15 years who have dengue usually have a
nonspecific febrile syndrome, which may be accompanied by a maculopapular rash. Dengue
should be suspected in individuals who present with high fever (104°F/40°C), retro­orbital
headache, muscle and joint pain, nausea, lymphadenopathy, vomiting, and rash and who have
traveled within 2 weeks of symptom onset to an area where appropriate vectors are present
and dengue transmission may be occurring.

Accompanying symptoms in patients with dengue may include any of the following:

Retro­orbital pain
Severe myalgias: Especially of the lower back, arms, and legs
Arthralgias: Usually of the knees and shoulders
Nausea and vomiting (diarrhea is rare)
Rash: A maculopapular or macular confluent rash over the face, thorax, and flexor
surfaces, with islands of skin sparing
Weakness, malaise, and lethargy
Altered taste sensation
Sore throat
Mild hemorrhagic manifestations (eg, petechiae, bleeding gums, epistaxis, menorrhagia,

Severe dengue (dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome)

The initial phase of severe dengue is similar to that of dengue fever and other febrile viral
illnesses. Shortly after the fever breaks (3­7 days after symptom onset or sometimes within 24
hours before), signs of plasma leakage appear, along with the development of hemorrhagic
symptoms such as bleeding from sites of trauma, gastrointestinal bleeding, and hematuria.
Patients may also present with severe abdominal pain, persistent vomiting that may contain
blood, fatigue, and febrile seizures (in children).

The subsequent 24 hours frequently prove critical. If left untreated, hemorrhagic fever most‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 2/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
likely progresses to shock. Common symptoms in impending shock include abdominal pain,
vomiting, and restlessness. Patients also may have symptoms related to circulatory failure,
such as pallor, tachypnea, tachycardia, dizziness/lightheadedness, and a decreased level of

See Clinical Presentation for more detail.

Laboratory criteria for the diagnosis of dengue include one or more of the following, which are
used to detect the virus, viral nucleic acid, antibodies or antigens, or a combination thereof:

Demonstration of a fourfold or greater change in reciprocal immunoglobulin G (IgG) or
IgM antibody titers to 1 or more dengue virus antigens in paired serum samples
Demonstration of dengue virus antigen in autopsy tissue via immunohistochemistry or
immunofluorescence or in serum samples via enzyme immunoassay (MAC­ELISA, IgG
ELISA, nonstructural protein 1 [NS1] ELISA, EIA)
Detection of viral genomic sequences in autopsy tissue, serum, or cerebral spinal fluid
(CSF) samples via reverse­transcriptase polymerase chain reaction (RT­PCR) assay: RT­
PCR provides earlier and more specific diagnosis.
Less frequently, isolation of the dengue virus from serum, plasma, leukocytes, or autopsy

During the early phase of the disease (first 4­5 days), virus can be detected in serum, plasma,
circulating blood cells, and tissues. Virus isolation, nucleic acid detection, and antigen detection
are more useful to diagnose infection. At the end of the acute phase of illness, serology
becomes the method of choice.

The following laboratory tests should also be performed in the workup of patients with possible

Complete blood cell (CBC) count
Metabolic panel
Serum protein and albumin levels
Liver panel
Coagulation panel with or without disseminated intravascular coagulation (DIC) panel

Characteristic laboratory findings in dengue are as follows:

Thrombocytopenia (platelet count <100 x 109/L)
Mild to moderate elevation of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase

In patients with severe dengue, the following may be present:

Increased hematocrit level secondary to plasma extravasation and/or third­space fluid
Prolonged prothrombin time
Prolonged activated partial thromboplastin time‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 3/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Decreased fibrinogen
Increased amount of fibrin split products

Guaiac testing for occult blood in the stool should be performed on all patients in whom dengue
virus infection is suspected. Urinalysis identifies hematuria.

Imaging studies include the following:

Chest radiography
Head computed tomography (CT) scanning without contrast: To detect intracranial
bleeding or cerebral edema due to severe dengue
Ultrasonography: To detect fluid in the chest and abdominal cavities, pericardial effusion,
and a thickened gallbladder wall in patients with severe dengue

See Workup for more detail.

Oral rehydration therapy is recommended for patients with moderate dehydration caused by
high fever and vomiting.

Patients who develop signs of severe dengue warrant closer observation. Admission for close
volume status monitoring and intravenous fluid administration is indicated for patients who
develop signs of dehydration, such as the following:

Prolonged capillary refill time
Cool or mottled skin
Diminished pulse amplitude
Altered mental status
Decreased urine output
Rising hematocrit
Narrowed pulse pressure

Patients with internal or gastrointestinal bleeding may require transfusion, and patients with
coagulopathy may require fresh frozen plasma.

See Treatment and Medication for more detail.

Dengue is the most common and important arthropod­borne viral (arboviral) illness in humans.
Globally, 2.5­3 billion individuals live in approximately 112 countries that experience dengue
transmission. While the annual incidence is unclear owing to incomplete global reporting and
misclassification of illness, approximately 3.2 million individuals were infected globally in 2015.
It is caused by infection with 1 of the 4 serotypes of dengue virus, which is a Flavivirus (a genus
of single­stranded nonsegmented RNA viruses). Infection with one dengue serotype confers
lifelong homotypic immunity to that serotype and a brief period (approximately 2 years) of
partial heterotypic immunity to other serotypes, but an individual can eventually be infected by‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 4/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
all 4 serotypes. Several serotypes can be in circulation during an epidemic.

Dengue is transmitted by mosquitoes of the genus Aedes, which are widely distributed in
subtropical and tropical areas of the world (see the image below). An individual with dengue is
capable of transmitting the virus for 4­5 days (maximum, 12 days) to a capable vector. After an
incubation period of 5­10 days, the infected mosquito can transmit virus for the rest of its life
span (2 weeks to 1 month). Aedes albopictus is more cold tolerant than Aedes aegypti, so it
can survive and transmit virus in the more temperate regions of the United States and Europe.

The global incidence of dengue has increased dramatically in the last several decades, with an
estimated 40%­50% of the world’s population in 128 countries at risk. [2, 3, 4] Today, severe
dengue largely affects Asian and Latin American countries, where it is a leading cause of
hospitalization and death.

Initial dengue infection may be asymptomatic (50%­90%), [5] may result in a nonspecific febrile
illness, or may produce the symptom complex of classic dengue fever (DF). Classic dengue
fever is marked by rapid onset of high fever, headache, retro­orbital pain, diffuse body pain
(both muscle and bone), weakness, vomiting, sore throat, altered taste sensation, and a
centrifugal maculopapular rash, among other manifestations. The severity of the pain led to the
term breakbone fever to describe dengue.

A small percentage of persons who have previously been infected by one dengue serotype
develop bleeding and endothelial leak upon infection with another dengue serotype. This
syndrome is termed severe dengue (reclassified in 2009 by the WHO, previously referred to as
dengue hemorrhagic fever and dengue shock syndrome).

Severe dengue has also been termed dengue vasculopathy. Vascular leakage in these patients
results in hemoconcentration and serous effusions and can lead to circulatory collapse. This, in
conjunction with severe hemorrhagic complications, can lead to a shock syndrome, which
poses a greater fatality risk than bleeding per se. [6]

Dengue virus transmission follows 2 general patterns: epidemic dengue and hyperendemic
dengue. Epidemic dengue transmission occurs when dengue virus is introduced into a region
as an isolated event that involves a single viral strain. If the number of vectors and susceptible
pediatric and adult hosts is sufficient, explosive transmission can occur, with an infection
incidence of 25­50%. Mosquito­control efforts, changes in weather, and herd immunity
contribute to the control of these epidemics. Transmission appears to begin in urban centers
and then spreads to the rest of the country. [7] This is the current pattern of transmission in
parts of Africa and South America, areas of Asia where the virus has reemerged, and small
island nations. Travelers to these areas are at increased risk of acquiring dengue during these
periods of epidemic transmission.

Hyperendemic dengue transmission is characterized by the continuous circulation of multiple
viral serotypes in an area where a large pool of susceptible hosts and a competent vector (with
or without seasonal variation) are constantly present. This is the predominant pattern of global
transmission. In areas of hyperendemic dengue, antibody prevalence increases with age, and
most adults are immune. Hyperendemic transmission appears to be a major risk for dengue
hemorrhagic fever. Travelers to these areas are more likely to be infected than are travelers to
areas that experience only epidemic transmission. [8]‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 5/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Because the signs and symptoms of dengue fever are nonspecific, attempting laboratory
confirmation of dengue infection by serodiagnosis, reverse­transcriptase polymerase chain
reaction (RT­PCR), or culture is important. Serodiagnosis is made on the basis of a rise in
antibody titer in paired IgG or IgM specimens. Results vary depending on whether the infection
is primary or secondary (see Presentation and Workup). Dengue is a reportable disease in the
United States; known or suspected cases should be reported to public health authorities.

Dengue fever is usually a self­limited illness. Supportive care with analgesics, judicious fluid
replacement, and bed rest is usually sufficient. Successful management of severe dengue
requires intravascular volume replacement, with careful attention to fluid management and
proactive treatment of hemorrhage. Admission to an intensive care unit is indicated for patients
with severe dengue (see Treatment).

Historical background
The earliest known documentation of dengue fever–like illness was in the Chinese
Encyclopedia of Symptoms during the Chin Dynasty (CE 265­420). The illness was called "the
water poison" and was associated with flying insects near water.

Earliest recorded outbreaks

Outbreaks of febrile illnesses compatible with dengue fever have been recorded throughout
history, with the first epidemic described in 1635 in the West Indies.

In 1779­1780, the first confirmed, reported outbreak of dengue fever occurred almost
simultaneously in Asia, North America, and Africa. In 1789, the American physician Benjamin
Rush published an account of a probable dengue fever epidemic that had occurred in
Philadelphia in 1780. Rush coined the term breakbone fever to describe the intense symptoms
reported by one of his patients.

A denguelike epidemic in East Africa in the early 1820s was called, in Swahili, ki denga pepo
("it is a sudden overtaking by a spirit"). The English version of this term, “Dandy fever,” was
applied to an 1827­28 Caribbean outbreak, and in the Spanish Caribbean colonies, that term
was altered to “dengue.”

Increased distribution after World War II

Probable outbreaks of dengue fever occurred sporadically every 10­30 years until after World
War II. The socioeconomic disruptions caused by World War II resulted in increased worldwide
spread of dengue viruses and capable vectors. The first epidemic of dengue hemorrhagic fever
in the modern era was described in Manila in 1953. After that, outbreaks of dengue fever
became more common.

A pattern developed in which dengue fever epidemics occurred with increasing frequency and
were associated with occasional dengue hemorrhagic fever cases. Subsequently, dengue
hemorrhagic fever epidemics occurred every few years. Eventually, dengue hemorrhagic fever
epidemics occurred yearly, with major outbreaks occurring approximately every 3 years. This
pattern has repeated itself as dengue fever has spread to new regions.

Although initial epidemics were located in urban areas, increased dengue spread has involved
suburban and rural locales in Asia and Latin America. The only continents that do not‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 6/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

experience dengue transmission are Europe and Antarctica. In the 1950s, 9 countries reported
dengue outbreaks; currently, the geographic distribution includes more than 100 countries
worldwide. Several of these countries had not previously reported dengue, and many had not
reported dengue in 20 years.

Dengue transmission spread from Southeast Asia into surrounding subtropical and tropical
Asian countries, southern China and southern Taiwan, the Indian subcontinent and Sri Lanka,
and down the island nations of Malaysia, the Philippines, New Guinea, northeastern Australia,
and several Pacific islands, including Tahiti, Palau, Tonga, and the Cook Islands.
Hyperendemic transmission is reported in Vietnam, Thailand, Indonesia, Pakistan, India,
Malaysia, and the Philippines. Dengue continues to extend its range.

In the Americas, dengue epidemics were rare post war because Aedes mosquitoes had been
eradicated from most of the region through coordinated vector­control efforts. Systematic
spraying was halted in the early 1970s because of environmental concerns. By the 1990s, A
aegypti mosquitoes repopulated most of the countries in which they had been eliminated.

In 2014, increased cases of dengue were reported to the WHO in the Peoples Republic of
China, Cook Island, Fiji, Malaysia, and Vanuatu, which experienced an outbreak of dengue
serotype 3 (DENV­3) after a 10­year hiatus. In 2015, large outbreaks of dengue were reported
in the Philippines (>169,000 cases), Malaysia (>111,000 suspected cases), and Brazil (>1.5
million cases). Delhi, India, experienced its worse outbreak since 2006.

DENV­1 and DENV­2

Serotype 1 dengue (DENV­1) was introduced into a largely susceptible population in Cuba in
1977. Serosurveys indicated that more than 44% of the population was infected, with only mild
disease reported. The first dengue hemorrhagic fever epidemic in the Americas occurred in
Cuba in 1981 and involved serotype 2 dengue (DENV­2), with hundreds of thousands of cases
of dengue in both children and adults, 24,000 cases of dengue hemorrhagic fever, 10,000
cases of dengue shock syndrome, and 158 reported deaths.

In 1997, Asian genotype DENV­2 was reintroduced, and dengue shock syndrome and dengue
hemorrhagic fever were seen only in adults who had previously been infected with DENV­1 in
1977. Disease and case­fatality rates were higher in those who had been infected with DENV­2
20 years after their initial DENV­1 infection than those who were infected 4 years apart.

Data from other countries supports the finding that the severity of secondary dengue infections
appears to intensify with longer intervals between infections. [9, 10] Since then, dengue fever
and dengue hemorrhagic fever cases have progressively increased.

United States

In 1986, the first clearly identified local transmission of dengue in the United States occurred in
Texas. Carriers of the virus were believed to have crossed the border from Mexico; the local
vector population was then infected. Since then, seasonal autochthonous infection has been
reported in both Texas and Hawaii.

In 2001­2002, Hawaii experienced its first outbreak of dengue since World War II ended. The
outbreak involved 2 variants of DENV­1 that were transmitted by A albopictus. Predominantly
affecting young adults and adults, 122 cases of dengue fever spread slowly on Maui, Oahu,‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 7/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

and Kauai. The epidemic was traced to viremic visitors from Tahiti, which was then
experiencing a severe outbreak of the infection. In 2015, Hawaii reported more than 65,000
cases, with ongoing transmission reported in 2016.

Two competent vectors, A aegypti and A albopictus, are currently seasonally abundant in some
areas of the southwestern and southeastern United States, including Texas, Arizona, New
Mexico, Louisiana, Mississippi, Alabama, Georgia, and mid to south Florida. A aegypti has also
been reported sporadically in portions of North Carolina, South Carolina, Tennessee, Arkansas,
Maryland, and New Jersey. The range of A albopictus extends almost as far north as the Great

As suggested by a reported case of a woman aged 63 years who died from complications of
dengue acquired in New Mexico or Texas in 2012, the disease may not be adequately
recognized in the United States as a source of potentially fatal acute febrile illness. The patient
had initially been diagnosed with West Nile virus, but a postmortem bone marrow biopsy
revealed the presence of dengue virus. [11, 12]

In addition, the patient’s records revealed that she met the clinical case definition for
hemophagocytic lymphohistiocytosis, a hyperinflammatory syndrome that is sometimes
associated with dengue and that, in this instance, was the cause of death.


Dengue fever did not naturally occur in the European Union and in continental Europe because
these areas did not have an appropriate vector population to allow further spread of dengue
from viremic individuals returning from other countries. However, dengue does occur in several
overseas territories of European Union members. In recent decades, reports of dengue
infections in long­term expatriates, aid workers, military personnel, immigrants, and travelers
returning from the tropics and subtropics have been increasing. In 2010, local transmission was
reported in France and Croatia. Another outbreak with more than 2000 cases occurred in
Madeira in 2012.

Factors believed to be responsible for the spread of dengue include the following:

Explosive population growth
Unplanned urban overpopulation with inadequate public health systems
Poor control of standing water and vectors
Viral evolution
Increased international recreational, business, and military travel to endemic areas

All of these factors must be addressed to control the spread of dengue and other mosquito­
borne infections. Unplanned urbanization is believed to have had the largest impact on disease
amplification in individual countries, whereas travel is believed to have had the largest impact
on global spread. [5, 7, 8, 10, 13]

Travel surveillance

Over the past decades, the GeoSentinel Network of Travel Medicine providers has
demonstrated that dengue has become more frequently diagnosed than malaria in travelers
returning from tropical areas other than Africa. Such sentinel travel surveillance can augment
global and national public health surveillance. More recent studies have not supported an‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 8/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

earlier suggestion that climate change is also directly responsible for increased transmission. [9,
8, 10]

Dengue fever is a mosquito­borne viral disease caused by 1 of 4 closely related but
antigenically distinct serotypes of dengue virus, serotypes DENV­1 through DEN­4. [14]
Infection with one dengue serotype confers lifelong homotypic immunity and a brief period of
partial heterotypic immunity (2 years), but each individual can eventually be infected by all 4
serotypes. Several serotypes can be in circulation during an epidemic.

The Aedes mosquito
Dengue viruses are transmitted by the bite of an infected female Aedes (subgenus Stegomyia)
mosquito. [15] Both males and females require nectar for energy. Females require a blood meal
as a source of appropriate protein for egg development. Globally, Aedes aegypti is the
predominant highly efficient mosquito vector for dengue infection, but the Asian tiger mosquito,
Aedes albopictus, and other Aedes species can also transmit dengue with varying degrees of
efficiency (see the images below).

Drawing of Aedes aegypti mosquito. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
Web site.
View Media Gallery‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 9/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Aedes aegypti mosquito. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Web site.
View Media Gallery

Aedes albopictus. From CDC Public Domain.
View Media Gallery

Aedes mosquito species have adapted well to human habitation, often breeding around
dwellings in small amounts of stagnant water found in old tires or other small containers
discarded by humans. Even a bottle cap filled with water can serve as to incubate and hatch
Aedes eggs. Eggs can survive periods of drying and will hatch when exposed to water. Humans
are the preferred hosts.

Female Aedes mosquitoes are daytime feeders. They inflict an innocuous bite, usually on the
back of the neck and the ankles, and are easily disturbed during a blood meal, causing them to
move on to finish a meal on another individual, making them efficient vectors. Not uncommonly,
entire families develop infection within a 24­ to 36­hour period, presumably from the bites of a
single infected mosquito.

Hosts for transmission‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 10/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Humans serve as the primary reservoir for dengue. Certain nonhuman primates in Africa and
Asia also serve as hosts but do not develop dengue hemorrhagic fever. Mosquitoes acquire the
virus when they feed on a carrier of the virus. Persons with dengue viruses in their blood can
transmit the viruses to the mosquito 1 day before the onset of the febrile period. The patient
usually remains infectious for the subsequent 4­5 days (up to 12 days).

The mosquito can transmit dengue if it immediately bites another host. In addition, transmission
occurs after 8­12 days of viral replication in the mosquito's salivary glands (extrinsic incubation
period). The virus does not adversely affect the mosquito. The mosquito remains infected for
the remainder of its life. The life span of A aegypti is usually 21 days but ranges from 15 to 65
days. Vertical transmission of dengue virus in mosquitoes has been documented. [16] The eggs
of Aedes mosquitoes withstand long periods of desiccation, reportedly as long as 1 year, but
are killed by temperatures of less than 10°C. Rare cases of vertical dengue transmission have
been reported. In addition, rare reports of human­to­human transmission via needle­stick
injuries have been published. [17]

Once inoculated into a human host, dengue has an incubation period of 3­14 days (average 4­7
days) while viral replication takes place in target dendritic cells. Infection of target cells,
primarily those of the reticuloendothelial system, such as dendritic cells, macrophages,
hepatocytes, and endothelial cells, [18, 19, 20, 21] result in the production of immune mediators
that serve to shape the quantity, type, and duration of cellular and humoral immune response to
both the initial and subsequent virus infections. [18, 22, 23, 24, 25, 26, 27]

Dengue viral infections frequently are not apparent. In most cases, especially in children
younger than 15 years, the patient is asymptomatic or has a mild undifferentiated febrile illness
lasting 5­7 days. Classic dengue fever primarily occurs in nonimmune, nonindigenous adults
and children and is typically self­limiting. Recovery is usually complete by 7­10 days. Severe
dengue (dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome) usually occur around the third to
seventh day of illness during a second dengue infection in persons with preexisting actively or
passively (maternally) acquired immunity to a heterologous dengue virus serotype.

Dengue fever
Dengue presents in a nonspecific manner similarly to that of many other viral and bacterial
illnesses. Fever typically begins on the third day of illness and persists 5­7 days, abating with
the cessation of viremia. Fever may reach 41C°. Occasionally, and more frequently in children,
the fever abates for a day and recurs, a pattern that is termed a saddleback fever; however, this
pattern is more commonly seen in dengue hemorrhagic fever.

Leukopenia, lymphopenia near the end of the febrile phase, and thrombocytopenia are
common findings in dengue fever and are believed to be caused by direct destructive actions of
the virus on bone marrow precursor cells. The resulting active viral replication and cellular
destruction in the bone marrow are believed to cause the bone pain. Approximately one third of
patients with dengue fever may have mild hemorrhagic symptoms, including petechiae, gingival
bleeding, and a positive tourniquet test (>20 petechiae in an area of 2.5 X 2.5 cm). Dengue
fever is rarely fatal.

Severe dengue (dengue hemorrhagic fever)‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 11/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Severe dengue occurs less frequently than dengue fever but has a more dramatic clinical
presentation. In most of Asia, where it first was described, severe dengue is primarily a disease
of children. However, in the Americas, and more recently reported in Taiwan, severe dengue
has an equal distribution in all ages.

Severe dengue typically begins with the initial manifestations of dengue fever. The acute febrile
illness (temperatures ≤40°C), like that of dengue fever, lasts approximately 2­7 days. However,
in persons with severe dengue, the fever reappears, giving a biphasic or saddleback fever

Along with biphasic fever, patients with severe dengue have progressive thrombocytopenia,
increasing hematocrit (20% absolute rise from baseline) and low albumin (signs of
hemoconcentration preceding shock), more obvious hemorrhagic manifestations (>50% of
patients have a positive tourniquet test), and progressive effusions (pleural or peritoneal).
Lymphocytosis, often with atypical lymphocytes, commonly develops before defervescence or
the onset of shock. Transaminase levels may be mildly elevated or present in the several
thousands associated with hepatomegaly in those patients with acute hepatitis. Low fibrinogen
and elevated fibrin split products are signs of disseminated intravascular coagulation. Severe
metabolic acidosis and circulatory failure can occur.

The critical feature of severe dengue is plasma leakage. Plasma leakage is caused by
increased capillary permeability and may manifest as hemoconcentration, as well as pleural
effusion and ascites. Bleeding is caused by capillary fragility and thrombocytopenia and may
manifest in various forms, ranging from petechial skin hemorrhages to life­threatening
gastrointestinal bleeding.

Liver damage manifests as increases in levels of alanine aminotransferase and aspartate
aminotransferase, low albumin levels, and deranged coagulation parameters (prothrombin time,
partial thromboplastin time). [28, 29] In persons with fatal dengue hepatitis, infection was
demonstrated in more than 90% of hepatocytes and Kupffer cells with minimal cytokine
response (tumor necrosis factor [TNF]–alpha, interleukin [IL]–2). This is similar to that seen with
fatal yellow fever and Ebola infections. [28]

As the term implies, severe dengue shock is essentially dengue hemorrhagic fever with
progression into circulatory failure, with ensuing hypotension, narrow pulse pressure (< 20 mm
Hg), and, ultimately, shock and death if left untreated. Death may occur 8­24 hours after onset
of signs of circulatory failure. The most common clinical findings in impending shock include
hypothermia, abdominal pain, vomiting, and restlessness.

Secondary infection
The immunopathology of severe dengue remains incompletely understood. Most patients who
develop severe dengue have had prior infection with one or more dengue serotypes. When an
individual is infected with another serotype (ie, secondary infection) and produces low levels of
nonneutralizing antibodies, these antibodies, directed against 1 of 2 surface proteins (precursor
membrane protein and envelope protein), when bound by macrophage and monocyte Fc
receptors, have been proposed to fail to neutralize virus and instead form an antigen­antibody

This results in increased viral entry into macrophages bearing IgG receptors, allowing‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 12/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

unchecked viral replication with higher viral titers and increased cytokine production and
complement activation, a phenomenon called antibody­dependent enhancement. [30, 31]

The affected macrophages release vasoactive mediators that increase vascular permeability,
leading to vascular leakage, hypovolemia, and shock. This mechanism, along with individual
host and viral genome variations, plays an active role in pathogenesis. Infants born to mothers
who have had dengue, as maternally derived dengue neutralizing IgGs wane, are also thought
to be at risk for enhanced disease. [30, 31]

Some researchers suggest that T­cell immunopathology may play a role, with increased T­cell
activation and apoptosis. Increased concentrations of interferon have been recorded 1­2 days
following fever onset during symptomatic secondary dengue infections. [32] The activation of
cytokines, including TNF­alpha, TNF receptors, soluble CD8, and soluble IL­2 receptors, has
been correlated with disease severity. [18]

Cuban studies have shown that stored serum sample analysis demonstrated progressive loss
of cross­reactive neutralizing antibodies to DENV­2 as the interval since DENV­1 infection
increased. [25] In addition, certain dengue strains, particularly those of DENV­2, have been
proposed to be more virulent, in part because more epidemics of dengue hemorrhagic fever
have been associated with DENV­2 than with the other serotypes.

DENV­2–activated platelets were phagocytized in large numbers when the platelet activation
inhibitor prostacyclin was added. [33]

Several recent studies have investigated the causes of thrombocytopenia in dengue.
Laboratory and human studies have suggested a direct correlation between activation and
depletion of platelets, with a sharp drop occurring on day 4 of fever. A high number of dengue
virus genome copies have been found in these activated platelets. Increased binding of
complement C3 and IgG have also been found on the surface of these platelets. In addition to
platelet activation, dengue infection has been found to activate the intrinsic pathway of
apoptosis, with increased surface phosphatidylserine exposure, mitochondrial depletion, and
activation of caspase 3 and 9. [34]

Dengue infection is caused by dengue virus (DENV), which is a single­stranded RNA virus
(approximately 11 kilobases long) with an icosahedral nucleocapsid and covered by a lipid
envelope. The virus is in the family Flaviviridae, genus Flavivirus, and the type­specific virus is
yellow fever.

The dengue virus has 4 related but antigenically distinct serotypes: DENV­1, DENV­2, DENV­3,
and DENV­4. Genetic studies of sylvatic strains suggest that the 4 serotypes evolved from a
common ancestor in primate populations approximately 1000 years ago and that all 4
separately emerged into a human urban transmission cycle 500 years ago in either Asia or
Africa. [5, 35] Albert Sabin speciated these viruses in 1944. Each serotype is known to have
several different genotypes. Viral genotype and serotype, and the sequence of infection with
different serotypes, appear to affect disease severity.

Living in endemic areas of the tropics (or warm, moist climates such as the southern United‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 13/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

States) where the vector mosquito thrives is an important risk factor for infection. [14, 36, 37, 38,
39]  Poorly planned urbanization combined with explosive global population growth brings the
mosquito and the human host into close proximity. Increased air travel easily transports
infectious diseases between populations.

United States statistics
In the United States, of the 100­200 reported cases per year, dengue occurs principally in
travelers returning from endemic transmission areas. During 2006–2008, an average of 244
confirmed and probable travel­associated dengue cases were reported in the United States,
according to the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). [40] The CDC reports
that cases of dengue in returning US travelers have increased steadily during the past 20
years, and dengue has become the leading cause of acute febrile illness in US travelers
returning from the Caribbean, South America, and Asia. [41]

Dengue was once epidemic in the southeastern United States, and the potential exists for its
reemergence. The principal mosquito vector for dengue, A aegypti, is found in the southern and
southeastern United States, along with A albopictus, a less efficient vector species introduced
in 1985. A aegypti breeds year­round in southern Florida.

Most dengue cases in US citizens occur in Puerto Rico, the US Virgin Islands, Guam, and
Samoa. Puerto Rico has experienced several seasonal outbreaks since 2015, with more
significant transmission occurring from August to November. The last dengue epidemic in
Florida (in the Tampa and Miami areas) occurred in 1934­1935 and affected an estimated
15,000 people of the population of 135,000 in Miami. The last recorded epidemic in the
southeastern United States occurred in Louisiana in 1945. Outbreaks of dengue also occurred
in Laredo, Texas, in 1998. Dengue reemerged in Florida in 2009­2010, however, with 27 locally
acquired cases in Key West. [41] The index case in this outbreak was diagnosed after returning
home to New York from a visit to Key West. This illustrates the importance of awareness of
dengue among physicians outside endemic areas. Since January 2010, dengue has been a
reportable disease in the United States. [41]

International statistics

The overall incidence of dengue, as well as the explosive outbreaks of dengue, has been
increasing dramatically over the last several years. Older data suggested an estimated 50­100
million cases of dengue fever and 500,000 cases of dengue hemorrhagic fever occur
worldwide, with 22,000 deaths (mainly in children). [42, 43, 44] In 2015, official data from WHO
member states reported more than 3.2 million cases, with 2.35 million cases in the Americas
alone, including 10,200 cases of severe dengue and 1181 deaths. An estimated 2.5­3 billion
people (approximately 40%­50% of the world’s population) in approximately 112 tropical and
subtropical countries worldwide are at risk for dengue infection. The only continent that has not
experienced dengue transmission is Antarctica.‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 14/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Worldwide distribution of dengue in 2000. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) Web site.
View Media Gallery

Worldwide distribution of dengue in 2003. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) Web site.
View Media Gallery‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 15/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Worldwide distribution of dengue in 2005. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) Web site.
View Media Gallery

According to the World Health Organization, dengue ranks as the most important mosquito­
borne viral disease in the world. In the last 50 years, the incidence of dengue has increased 30­
fold worldwide. [44] In the Americas alone, the incidence rose from 250,000 cases of dengue
fever and 7,000 cases of dengue hemorrhagic fever in 1995 to more than 890,000 cases of
dengue fever and 26,000 cases of dengue hemorrhagic fever in 2007 (see the image below).

Increasing rates of dengue infection by regions of the world. Graphs from the World Health Organization
(WHO) Web site.
View Media Gallery

The world's largest known epidemic of dengue occurred in Cuba in 1981, with more than
116,000 persons hospitalized and as many as 11,000 cases reported in a single day. Current
outbreaks can be monitored via the ProMed listserve by contacting owner­‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 16/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Since 2000, at least 8 areas previously without dengue have reported outbreaks, including
Nepal, Bhutan, Macau, Hong Kong, Taiwan, [45] Madagascar, the Galapagos, and Easter
Island. The Pan American Health Organization (PAHO) reported that 2007 saw the highest
number of dengue fever and dengue hemorrhagic fever cases (918,495) in the Americas since

Southeast Asia

Currently, dengue hemorrhagic fever is one of the leading causes of hospitalization and death
in children in many Southeast Asian countries, with Indonesia reporting the majority of dengue
hemorrhagic fever cases. Of interest and significance in prevention and control, 3 surveillance
studies in Asia report an increasing age among infected patients and increasing mortality rate.

A 5­year prospective study in Thai children examined the relative economic burden of dengue
infection in children on the local population. Most disability­adjusted life years (DALYs) lost to
dengue resulted from long­duration illness in children who had not been hospitalized. The
infecting serotype appeared to be a determining factor of DALYs lost, with DENV­2 and DENV­
3 responsible for 30% and 29%, respectively. The mean cost of illness from dengue was
significantly higher than that from other febrile illnesses. [46]

Since 1982 in Singapore, more than 50% of deaths have occurred in individuals older than 15
years. In Indonesia, young adults in Jakarta and provincial areas make up a larger percentage
of infected patients. During the 2000 epidemic in Bangladesh, up to 82% of hospitalized
patients were adults, and all deaths occurred in patients older than 5 years.


The epidemiology of dengue fever in Africa is more poorly characterized. Aedes aegypti is
present in a large portion of the Middle East and sub­Saharan Africa. Dengue fever is present
in 19 countries on the African continent. In a 1993 epidemic in the Comoros, an estimated
60,000 persons were infected with dengue. Of note, no major dengue hemorrhagic fever
epidemics have occurred in Africa, despite the fact that all 4 dengue serotypes circulate in the
continent. This may be explained by a genetic factor in these populations.

South America

Hyperendemic circulation of all 4 dengue serotypes is present in the northern countries of
South America. Brazil (700,000 cases in 2002), Colombia, and Venezuela report the most
cases of dengue and dengue hemorrhagic fever, with low­level transmission occurring year­
round but with most occurring during periods of epidemic transmission. Since the 1970s,
outbreaks of dengue fever have increased in frequency and severity in the Caribbean.
Significant outbreaks of dengue have been reported in 2005 and 2006 in Puerto Rico, the US
Virgin Islands, the Dominican Republic, Barbados, Curacao, Cuba, Guadeloupe, and

Race­, sex­, and age­related demographics
The distribution of dengue is geographically determined. Dengue affects all races. Some
African and Haitian data demonstrate a relative dearth of dengue hemorrhagic fever and
dengue shock syndrome during dengue fever epidemics, suggesting that these populations
may share a genetic advantage to the virus. This merits further study.‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 17/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

The incidence of dengue is equal in males and females. However, fewer cases of dengue
hemorrhagic fever and dengue shock syndrome have been reported in men than in women.

Dengue affects people of all ages. However, children younger than 15 years typically present
with only a nonspecific, self­limited, febrile illness. In endemic areas, a high prevalence of
immunity in adults may limit outbreaks to children.

In Southeast Asia, where dengue is hyperendemic, dengue hemorrhagic fever usually affects
children younger than 15 years. However, in the Americas, where dengue is becoming
progressively hyperendemic, dengue hemorrhagic fever shows no age predilection.

Dengue fever is typically a self­limiting disease with a mortality rate of less than 1%. When
treated, dengue hemorrhagic fever has a mortality rate of 2­5%. When left untreated, dengue
hemorrhagic fever has a mortality rate as high as 50%. Survivors usually recover without
sequelae and develop immunity to the infecting serotype.

The fatality rate associated with severe dengue varies by country, from 12­44%. In a 1997
Cuban epidemic, the fatality rate in patients who met criteria for severe dengue was
approximately 6%. The mortality rate associated with dengue fever is less than 1%. Data from
the 1997 Cuban epidemic suggest that, for every clinically apparent case of dengue fever, 13.9
cases of dengue infection went unrecognized because of absent or minimal symptoms.

A 2005 review from Singapore of 14,209 patients found that useful predictors of death included
the following [47] :

Atypical presentations
Significant comorbid illness
Abnormal serum markers (including albumin and coagulation studies)
Secondary bacterial infections

Factors that affect disease severity include the following:

Patient age
Nutritional status
Sequence of infection with different dengue serotypes
Virus genotype
Quality and extent of available medical care

Complications and sequelae of dengue virus infections are rare but may include the following:

Seizures, encephalopathy, and viral encephalitis
Hepatic injury
Orchitis‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 18/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology


In 20­30% of dengue hemorrhagic fever cases, the patient develops shock, known as the
dengue shock syndrome. Worldwide, children younger than 15 years constitute 90% of dengue
hemorrhagic fever patients [42] ; however, in the Americas, dengue hemorrhagic fever occurs in
both adults and children.

Although dengue is an extremely important arboviral illness globally, literature evaluating the
economic impact is fairly sparse, with some conflicting findings. A recent expert panel
assessment and 2 studies in the Americas recommended additional research to fill important
information gaps, including disease outcomes and accurate statistics regarding disease burden,
that could better inform future decision making regarding control and prevention. [48, 49, 50]

A 5­year prospective study in Thai children examined the relative economic burden of dengue
infection in children on the local population. Most disability­adjusted life years (DALYs) lost to
dengue resulted from long­term illness in children who had not been hospitalized. The infecting
serotype appeared to be the major determinant of DALYs lost, with DEN­2 and DEN­3
responsible for 59%. The mean cost of illness from dengue was significantly higher than that
from other febrile illnesses studied. [46]

A prospective study examined the direct and indirect costs of dengue infection in 1695 pediatric
and adult patients in 8 countries. The average illness lasted 11.9 days for ambulatory patients
and 11 days for hospitalized patients. Hospitalized students lost 5.6 days of school. Those at
work lost 9.9 work days. Overall mean costs were more than double (1394 international dollars
[I$]) for hospitalized cases. With an annual average of 594,000 cases the aggregate economic
cost was estimated to be at least I$587 million, without factoring in underreporting of disease
and dengue surveillance and vector control costs. This represents a significant global economic
burden in low­income countries. [50]

Patient Education
Educate patients, especially those who have experienced prior dengue fever, to avoid mosquito
bites, including the use of appropriate mosquito repellants and peridomestic vector control,
when traveling to dengue­endemic areas. Current evidence suggests that those with a history
of dengue fever are at highest risk for dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome if
they are infected with a different dengue strain.

Information for reducing risk of contracting dengue while traveling, as well as current
information on dengue outbreaks, is available at the US Centers for Disease Control and
Prevention Travel & Dengue Outbreaks Web page. Information on dengue and alerts on current
outbreaks are also available through the World Health Organization Web site.

Clinical Presentation


1.  World Health Organization. Dengue and severe dengue fact sheet. WHO. Available at April 2017; Accessed: September
28, 2017.‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 19/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

2.  Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, et al. The global
distribution and burden of dengue. Nature. 2013 Apr 25. 496 (7446):504­7. [Medline].

3.  Brady OJ, Gething PW, Bhatt S, Messina JP, Brownstein JS, Hoen AG, et al. Refining the
global spatial limits of dengue virus transmission by evidence­based consensus. PLoS
Negl Trop Dis. 2012. 6 (8):e1760. [Medline].

4.  Wilson ME, Chen LH. Dengue: update on epidemiology. Curr Infect Dis Rep. 2015 Jan.
17 (1):457. [Medline].

5.  Kyle JL, Harris E. Global spread and persistence of dengue. Annu Rev Microbiol. 2008.
62:71­92. [Medline].

6.  Statler J, Mammen M, Lyons A, Sun W. Sonographic findings of healthy volunteers
infected with dengue virus. J Clin Ultrasound. 2008 Sep. 36(7):413­7. [Medline].

7.  Gubler DJ. Cities spawn epidemic dengue viruses. Nat Med. 2004 Feb. 10(2):129­30.

8.  Wilder­Smith A, Gubler DJ. Geographic expansion of dengue: the impact of international
travel. Med Clin North Am. 2008 Nov. 92(6):1377­90, x. [Medline].

9.  Halstead SB. Dengue. Lancet. 2007 Nov 10. 370(9599):1644­52. [Medline].

10.  Chowell G, Torre CA, Munayco­Escate C, Suárez­Ognio L, López­Cruz R, Hyman JM.
Spatial and temporal dynamics of dengue fever in Peru: 1994­2006. Epidemiol Infect.
2008 Dec. 136(12):1667­77. [Medline].

11.  Osterwell N. Dengue 'Under­recognized' as Source of Febrile Illness in US. Medscape
Medical News. Jan 23 2014. Available at
Accessed: January 25, 2014.

12.  Sharp TM, Gaul L, Muehlenbachs A, Hunsperger E, Bhatnagar J, Lueptow R, et al. Fatal
hemophagocytic lymphohistiocytosis associated with locally acquired dengue virus
infection ­ new Mexico and Texas, 2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014 Jan 24.
63(3):49­54. [Medline].

13.  Freedman DO, Weld LH, Kozarsky PE, Fisk T, Robins R, von Sonnenburg F. Spectrum of
disease and relation to place of exposure among ill returned travelers. N Engl J Med.
2006 Jan 12. 354(2):119­30. [Medline].

14.  CDC. Imported dengue­­United States, 1997 and 1998. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.
2000 Mar 31. 49(12):248­53. [Medline]. [Full Text].

15.  Engelthaler DM, Fink TM, Levy CE, Leslie MJ. The reemergence of Aedes aegypti in
Arizona. Emerg Infect Dis. 1997 Apr­Jun. 3(2):241­2. [Medline]. [Full Text].

16.  Chye JK, Lim CT, Ng KB, et al. Vertical transmission of dengue. Clin Infect Dis. 1997 Dec.
25(6):1374­7. [Medline].

17.  Wagner D, de With K, Huzly D, Hufert F, Weidmann M, Breisinger S, et al. Nosocomial
acquisition of dengue. Emerg Infect Dis. 2004 Oct. 10(10):1872­3. [Medline].‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 20/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

18.  Dejnirattisai W, Duangchinda T, Lin CL, Vasanawathana S, Jones M, Jacobs M, et al. A
complex interplay among virus, dendritic cells, T cells, and cytokines in dengue virus
infections. J Immunol. 2008 Nov 1. 181(9):5865­74. [Medline].

19.  Halstead SB, Heinz FX, Barrett AD, Roehrig JT. Dengue virus: molecular basis of cell
entry and pathogenesis, 25­27 June 2003, Vienna, Austria. Vaccine. 2005 Jan 4.
23(7):849­56. [Medline].

20.  Limjindaporn T, Wongwiwat W, Noisakran S, Srisawat C, Netsawang J, Puttikhunt C, et
al. Interaction of dengue virus envelope protein with endoplasmic reticulum­resident
chaperones facilitates dengue virus production. Biochem Biophys Res Commun. 2009
Feb 6. 379(2):196­200. [Medline].

21.  Zhang JL, Wang JL, Gao N, Chen ZT, Tian YP, An J. Up­regulated expression of beta3
integrin induced by dengue virus serotype 2 infection associated with virus entry into
human dermal microvascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007
May 11. 356(3):763­8. [Medline].

22.  Rothman AL, Ennis FA. Immunopathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Virology.
1999 Apr 25. 257(1):1­6. [Medline].

23.  Chen LC, Lei HY, Liu CC, Shiesh SC, Chen SH, Liu HS. Correlation of serum levels of
macrophage migration inhibitory factor with disease severity and clinical outcome in
dengue patients. Am J Trop Med Hyg. 2006 Jan. 74(1):142­7. [Medline].

24.  Green S, Rothman A. Immunopathological mechanisms in dengue and dengue
hemorrhagic fever. Curr Opin Infect Dis. 2006 Oct. 19(5):429­36. [Medline].

25.  Guzman MG, Alvarez M, Rodriguez­Roche R, Bernardo L, Montes T, Vazquez S.
Neutralizing antibodies after infection with dengue 1 virus. Emerg Infect Dis. 2007 Feb.
13(2):282­6. [Medline].

26.  Restrepo BN, Ramirez RE, Arboleda M, Alvarez G, Ospina M, Diaz FJ. Serum levels of
cytokines in two ethnic groups with dengue virus infection. Am J Trop Med Hyg. 2008
Nov. 79(5):673­7. [Medline].

27.  Rothman AL. Dengue: defining protective versus pathologic immunity. J Clin Invest. 2004
Apr. 113(7):946­51. [Medline].

28.  de Macedo FC, Nicol AF, Cooper LD, Yearsley M, Pires AR, Nuovo GJ. Histologic, viral,
and molecular correlates of dengue fever infection of the liver using highly sensitive
immunohistochemistry. Diagn Mol Pathol. 2006 Dec. 15(4):223­8. [Medline].

29.  Shah I. Dengue and liver disease. Scand J Infect Dis. 2008. 40(11­12):993­4. [Medline].

30.  Dejnirattisai W, Jumnainsong A, Onsirisakul N, et al. Cross­reacting antibodies enhance
dengue virus infection in humans. Science. 2010 May 7. 328(5979):745­8. [Medline].

31.  Schmidt AC. Response to dengue fever­­the good, the bad, and the ugly?. N Engl J Med.
2010 Jul 29. 363(5):484­7. [Medline].

32.  Kurane I, Innis BL, Nimmannitya S, Nisalak A, Meager A, Ennis FA. High levels of‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 21/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

interferon alpha in the sera of children with dengue virus infection. Am J Trop Med Hyg.
1993 Feb. 48(2):222­9. [Medline].

33.  Ojha A, Nandi D, Batra H, Singhal R, Annarapu GK, Bhattacharyya S, et al. Platelet
activation determines the severity of thrombocytopenia in dengue infection. Sci Rep. 2017
Jan 31. 7:41697. [Medline].

34.  Hottz ED, Oliveira MF, Nunes PC, Nogueira RM, Valls­de­Souza R, Da Poian AT, et al.
Dengue induces platelet activation, mitochondrial dysfunction and cell death through
mechanisms that involve DC­SIGN and caspases. J Thromb Haemost. 2013 May. 11
(5):951­62. [Medline].

35.  Wang E, Ni H, Xu R, Barrett AD, Watowich SJ, Gubler DJ. Evolutionary relationships of
endemic/epidemic and sylvatic dengue viruses. J Virol. 2000 Apr. 74(7):3227­34.

36.  Centers for Disease Control and Prevention Web site. CDC traveler's health page.
Dengue. Available at Accessed: October
20, 2011.

37.  Chen WS, Wong CH, Cillekens L. Dengue antibodies in a suburban community in
Malaysia. Med J Malaysia. 2003 Mar. 58(1):142­3. [Medline].

38.  Istúriz RE, Gubler DJ, Brea del Castillo J. Dengue and dengue hemorrhagic fever in Latin
America and the Caribbean. Infect Dis Clin North Am. 2000 Mar. 14(1):121­40, ix.

39.  Hotez PJ, Bottazzi ME, Franco­Paredes C, Ault SK, Periago MR. The neglected tropical
diseases of Latin America and the Caribbean: a review of disease burden and distribution
and a roadmap for control and elimination. PLoS Negl Trop Dis. 2008 Sep 24. 2(9):e300.
[Medline]. [Full Text].

40.  Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Travel­associated Dengue
surveillance ­ United States, 2006­2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010 Jun 18.
59(23):715­9. [Medline]. [Full Text].

41.  Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Locally acquired Dengue­­Key West,
Florida, 2009­2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010 May 21. 59(19):577­81.

42.  Malavige GN, Fernando S, Fernando DJ, Seneviratne SL. Dengue viral infections.
Postgrad Med J. 2004 Oct. 80(948):588­601. [Medline]. [Full Text].

43.  Stephenson JR. Understanding dengue pathogenesis: implications for vaccine design.
Bull World Health Organ. 2005 Apr. 83(4):308­14. [Medline]. [Full Text].

44.  World Health Organization. Impact of Dengue. Available at Accessed: October 14,

45.  Lin CC, Huang YH, Shu PY, et al. Characteristic of dengue disease in Taiwan: 2002­
2007. Am J Trop Med Hyg. 2010 Apr. 82(4):731­9. [Medline]. [Full Text].‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 22/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

46.  Anderson KB, Chunsuttiwat S, Nisalak A, Mammen MP, Libraty DH, Rothman AL. Burden
of symptomatic dengue infection in children at primary school in Thailand: a prospective
study. Lancet. 2007 Apr 28. 369(9571):1452­9. [Medline].

47.  Lahiri M, Fisher D, Tambyah PA. Dengue mortality: reassessing the risks in transition
countries. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008 Oct. 102(10):1011­6. [Medline].

48.  Beatty ME, Beutels P, Meltzer MI, et al. Health economics of dengue: a systematic
literature review and expert panel's assessment. Am J Trop Med Hyg. 2011 Mar.
84(3):473­88. [Medline]. [Full Text].

49.  Shepard DS, Coudeville L, Halasa YA, Zambrano B, Dayan GH. Economic impact of
dengue illness in the Americas. Am J Trop Med Hyg. 2011 Feb. 84(2):200­7. [Medline].
[Full Text].

50.  Suaya JA, Shepard DS, Siqueira JB, et al. Cost of dengue cases in eight countries in the
Americas and Asia: a prospective study. Am J Trop Med Hyg. 2009 May. 80(5):846­55.

51.  WHO. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. World
Health Organization. 1997. Available at

52.  Sanjay S, Wagle AM, Au Eong KG. Dengue optic neuropathy. Ophthalmology. 2009 Jan.
116(1):170; author reply 170. [Medline].

53.  Teves Maria A. Wrong treatment most common cause of dengue fatality. ABS/CBN
News. Available at http://www.abs­­treatment­most­
common­cause­dengue­fatality. Accessed: September 3, 2010.

54.  Bottieau E, Clerinx J, Van den Enden E, Van Esbroeck M, Colebunders R, Van Gompel
A. Fever after a stay in the tropics: diagnostic predictors of the leading tropical conditions.
Medicine (Baltimore). 2007 Jan. 86(1):18­25. [Medline].

55.  Malhotra N, Chanana C, Kumar S. Dengue infection in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet.
2006 Aug. 94(2):131­2. [Medline].

56.  Singh N, Sharma KA, Dadhwal V, Mittal S, Selvi AS. A successful management of
dengue fever in pregnancy: report of two cases. Indian J Med Microbiol. 2008 Oct­Dec.
26(4):377­80. [Medline].

57.  Warrilow D, Northill JA, Pyke A, Smith GA. Single rapid TaqMan fluorogenic probe based
PCR assay that detects all four dengue serotypes. J Med Virol. 2002 Apr. 66(4):524­8.

58.  Kong YY, Thay CH, Tin TC, Devi S. Rapid detection, serotyping and quantitation of
dengue viruses by TaqMan real­time one­step RT­PCR. J Virol Methods. 2006 Dec.
138(1­2):123­30. [Medline].

59.  Trung DT, Thao le TT, Hien TT, et al. Liver involvement associated with dengue infection
in adults in Vietnam. Am J Trop Med Hyg. 2010 Oct. 83(4):774­80. [Medline]. [Full Text].

60.  Potts JA, Rothman AL. Clinical and laboratory features that distinguish dengue from other‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 23/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

febrile illnesses in endemic populations. Trop Med Int Health. 2008 Nov. 13(11):1328­40.
[Medline]. [Full Text].

61.  Lima EQ, Nogueira ML. Viral hemorrhagic fever­induced acute kidney injury. Semin
Nephrol. 2008 Jul. 28(4):409­15. [Medline].

62.  Lombardi R, Yu L, Younes­Ibrahim M, Schor N, Burdmann EA. Epidemiology of acute
kidney injury in Latin America. Semin Nephrol. 2008 Jul. 28(4):320­9. [Medline].

63.  Chaterji S, Allen JC Jr, Chow A, Leo YS, Ooi EE. Evaluation of the NS1 rapid test and the
WHO dengue classification schemes for use as bedside diagnosis of acute dengue fever
in adults. Am J Trop Med Hyg. 2011 Feb. 84(2):224­8. [Medline]. [Full Text].

64.  Wichmann O, Stark K, Shu PY, Niedrig M, Frank C, Huang JH. Clinical features and
pitfalls in the laboratory diagnosis of dengue in travellers. BMC Infect Dis. 2006. 6:120.

65.  Domingo C, de Ory F, Sanz JC, Reyes N, Gascón J, Wichmann O, et al. Molecular and
serologic markers of acute dengue infection in naive and flavivirus­vaccinated travelers.
Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Sep. 65(1):42­8. [Medline].

66.  Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, Wongtapradit L, Nithipanya N,
Kalayanarooj S. Natural history of plasma leakage in dengue hemorrhagic fever: a serial
ultrasonographic study. Pediatr Infect Dis J. 2007 Apr. 26(4):283­90; discussion 291­2.

67.  Srikiatkhachorn A, Gibbons RV, Green S, et al. Dengue hemorrhagic fever: the sensitivity
and specificity of the world health organization definition for identification of severe cases
of dengue in Thailand, 1994­2005. Clin Infect Dis. 2010 Apr 15. 50(8):1135­43. [Medline].
[Full Text].

68.  Setiati TE, Mairuhu AT, Koraka P, Supriatna M, Mac Gillavry MR, Brandjes DP, et al.
Dengue disease severity in Indonesian children: an evaluation of the World Health
Organization classification system. BMC Infect Dis. 2007 Mar 26. 7:22. [Medline]. [Full

69.  Tassniyom S, Vasanawathana S, Chirawatkul A, Rojanasuphot S. Failure of high­dose
methylprednisolone in established dengue shock syndrome: a placebo­controlled, double­
blind study. Pediatrics. 1993 Jul. 92(1):111­5. [Medline].

70.  WHO. Dengue. Available at Accessed: October 20,

71.  Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, Dong TH, Tran TN, Le TT, et al. Comparison of three fluid
solutions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med. 2005 Sep 1.
353(9):877­89. [Medline].

72.  Yadav SP, Sachdeva A, Gupta D, Sharma SD, Kharya G. Control of massive bleeding in
dengue hemorrhagic fever with severe thrombocytopenia by use of intravenous anti­D
globulin. Pediatr Blood Cancer. 2008 Dec. 51(6):812­3. [Medline].

73.  Waduge R, Malavige GN, Pradeepan M, Wijeyaratne CN, Fernando S, Seneviratne SL.‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 24/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Dengue infections during pregnancy: a case series from Sri Lanka and review of the
literature. J Clin Virol. 2006 Sep. 37(1):27­33. [Medline].

74.  Ismail NA, Kampan N, Mahdy ZA, Jamil MA, Razi ZR. Dengue in pregnancy. Southeast
Asian J Trop Med Public Health. 2006 Jul. 37(4):681­3. [Medline].

75.  Billingsley PF, Foy B, Rasgon JL. Mosquitocidal vaccines: a neglected addition to malaria
and dengue control strategies. Trends Parasitol. 2008 Sep. 24(9):396­400. [Medline].

76.  Erlanger TE, Keiser J, Utzinger J. Effect of dengue vector control interventions on
entomological parameters in developing countries: a systematic review and meta­
analysis. Med Vet Entomol. 2008 Sep. 22(3):203­21. [Medline].

77.  Kay B, Vu SN. New strategy against Aedes aegypti in Vietnam. Lancet. 2005 Feb 12­18.
365(9459):613­7. [Medline].

78.  Hanh TT, Hill PS, Kay BH, Quy TM. Development of a framework for evaluating the
sustainability of community­based dengue control projects. Am J Trop Med Hyg. 2009
Feb. 80(2):312­8. [Medline].

79.  Hoffmann AA, Montgomery BL, Popovici J, Iturbe­Ormaetxe I, Johnson PH, Muzzi F, et
al. Successful establishment of Wolbachia in Aedes populations to suppress dengue
transmission. Nature. 2011 Aug 24. 476 (7361):454­7. [Medline].

80.  Sanofi Pasteur and International Vaccine Institute Partner Against Dengue. Available at Accessed: October 20, 2011.

81.  Lang J. Recent progress on sanofi pasteur's dengue vaccine candidate. J Clin Virol. 2009
Oct. 46 Suppl 2:S20­4. [Medline].

82.  World Health Organization. Dengue vaccine: WHO position paper – July 2016. Wkly
Epidemiol Rec. 2016 Jul 29. 91 (30):349­64. [Medline].

83.  Monath TP. Dengue and yellow fever­­challenges for the development and use of
vaccines. N Engl J Med. 2007 Nov 29. 357(22):2222­5. [Medline].

84.  McArthur JH, Durbin AP, Marron JA, Wanionek KA, Thumar B, Pierro DJ, et al. Phase I
clinical evaluation of rDEN4Delta30­200,201: a live attenuated dengue 4 vaccine
candidate designed for decreased hepatotoxicity. Am J Trop Med Hyg. 2008 Nov.
79(5):678­84. [Medline]. [Full Text].

85.  O'Brien J. 12th Annual Conference on Vaccine Research. Expert Rev Vaccines. 2009
Sep. 8(9):1139­42. [Medline].

86.  Edelman R. Dengue vaccines approach the finish line. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15. 45
Suppl 1:S56­60. [Medline].

87.  Blaney JE Jr, Durbin AP, Murphy BR, Whitehead SS. Development of a live attenuated
dengue virus vaccine using reverse genetics. Viral Immunol. 2006 Spring. 19(1):10­32.

88.  Larsen CP, Whitehead SS, Durbin AP. Dengue human infection models to advance‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 25/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

dengue vaccine development. Vaccine. 2015 Sep 28. [Medline].

Media Gallery

Drawing of Aedes aegypti mosquito. Picture from the Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) Web site.
Aedes aegypti mosquito. Picture from the Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) Web site.
Aedes albopictus. From CDC Public Domain.
Worldwide distribution of dengue in 2000. Picture from the Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) Web site.
Worldwide distribution of dengue in 2003. Picture from the Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) Web site.
Worldwide distribution of dengue in 2005. Picture from the Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) Web site.
Increasing rates of dengue infection by regions of the world. Graphs from the World
Health Organization (WHO) Web site.
Dengue transmission cycle. Illustration from the Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) Web site.
Reinfestation by Aedes aegypti in the Americas after the 1970 (left) mosquito eradication
program and most recent distribution as of 2002 (right). Picture from the Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) Web site.
A child with dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome may present severely
hypotensive with disseminated intravascular coagulation (DIC), as this severely ill
pediatric ICU patient did. Crystalloid fluid resuscitation and standard DIC treatment are
critical to the child's survival.
Delayed capillary refill may be the first sign of intravascular volume depletion.
Hypotension usually is a late sign in children. This child's capillary refill at 6 seconds was
delayed well beyond a normal duration of 2 seconds.
Signs of early coagulopathy may be as subtle as a guaiac test that is positive for occult
blood in the stool. This test should be performed on all patients in whom dengue virus
infection is suspected.

of 12


Back to List

Contributor Information and Disclosures


Suzanne Moore Shepherd, MD, MS, DTM&H, FACEP, FAAEM Professor of Emergency
Medicine, Education Officer, Department of Emergency Medicine, Hospital of the University of
Pennsylvania; Director of Education and Research, PENN Travel Medicine; Medical Director,
Fast Track, Department of Emergency Medicine‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 26/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Suzanne Moore Shepherd, MD, MS, DTM&H, FACEP, FAAEM is a member of the following
medical societies: Alpha Omega Alpha, American Academy of Emergency Medicine, American
Society of Tropical Medicine and Hygiene, International Society of Travel Medicine, Society for
Academic Emergency Medicine, Wilderness Medical Society

Disclosure: Nothing to disclose.

Chief Editor

Michael Stuart Bronze, MD David Ross Boyd Professor and Chairman, Department of
Medicine, Stewart G Wolf Endowed Chair in Internal Medicine, Department of Medicine,
University of Oklahoma Health Science Center; Master of the American College of Physicians;
Fellow, Infectious Diseases Society of America

Michael Stuart Bronze, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega
Alpha, American College of Physicians, American Medical Association, Association of
Professors of Medicine, Infectious Diseases Society of America, Oklahoma State Medical
Association, Southern Society for Clinical Investigation

Disclosure: Nothing to disclose.

Additional Contributors

Patrick B Hinfey, MD Emergency Medicine Residency Director, Department of Emergency
Medicine, Newark Beth Israel Medical Center; Clinical Assistant Professor of Emergency
Medicine, New York College of Osteopathic Medicine

Patrick B Hinfey, MD is a member of the following medical societies: American Academy of
Emergency Medicine, Wilderness Medical Society, American College of Emergency
Physicians, Society for Academic Emergency Medicine

Disclosure: Nothing to disclose.

William H Shoff, MD, DTM&H Former Director, PENN Travel Medicine; Former Associate
Professor, Department of Emergency Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania,
University of Pennsylvania School of Medicine

William H Shoff, MD, DTM&H is a member of the following medical societies: American College
of Physicians, American Society of Tropical Medicine and Hygiene, International Society of
Travel Medicine, Society for Academic Emergency Medicine, Wilderness Medical Society

Disclosure: Nothing to disclose.


Joseph Domachowske, MD Professor of Pediatrics, Microbiology and Immunology,
Department of Pediatrics, Division of Infectious Diseases, State University of New York Upstate
Medical University

Joseph Domachowske, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 27/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Alpha, American Academy of Pediatrics, American Society for Microbiology, Infectious
Diseases Society of America, Pediatric Infectious Diseases Society, and Phi Beta Kappa

Disclosure: Nothing to disclose.

Hagop A Isnar, MD, FACEP Department of Emergency Medicine, Crouse Hospital

Hagop A Isnar, MD, FACEP is a member of the following medical societies: American College
of Emergency Physicians, American Medical Association, and Society for Academic
Emergency Medicine

Disclosure: Nothing to disclose.

Thomas M Kerkering, MD Chief of Infectious Diseases, Virginia Tech, Carilion School of
Medicine, Roanoke, Virginia

Thomas M Kerkering, MD is a member of the following medical societies: Alpha Omega Alpha,
American College of Physicians, American Public Health Association, American Society for
Microbiology, American Society of Tropical Medicine and Hygiene, Infectious Diseases Society
of America, Medical Society of Virginia, and Wilderness Medical Society

Disclosure: Nothing to disclose.

Deborah Sentochnik, MD Consulting Staff, Department of Internal Medicine, Division of
Infectious Disease, The Mary Imogene Bassett Hospital

Deborah Sentochnik, MD is a member of the following medical societies: American College of
Physicians, Infectious Diseases Society of America, and Medical Society of the State of New

Disclosure: Nothing to disclose.

Russell W Steele, MD Head, Division of Pediatric Infectious Diseases, Ochsner Children's
Health Center; Clinical Professor, Department of Pediatrics, Tulane University School of

Russell W Steele, MD is a member of the following medical societies: American Academy of
Pediatrics, American Association of Immunologists, American Pediatric Society, American
Society for Microbiology, Infectious Diseases Society of America, Louisiana State Medical
Society, Pediatric Infectious Diseases Society, Society for Pediatric Research, and Southern
Medical Association

Disclosure: Nothing to disclose.

Francisco Talavera, PharmD, PhD, Adjunct Assistant Professor, University of Nebraska
Medical Center College of Pharmacy; Editor­in­Chief, Medscape Drug Reference

Disclosure: Medscape Reference Salary Employment

Mary L Windle, PharmD, Adjunct Associate Professor, University of Nebraska Medical Center
College of Pharmacy; Editor­in­Chief, Medscape Drug Reference‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 28/29
3/10/2018 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology

Disclosure: Nothing to disclose.‐overview?pa=Nt3NPRomlmTkLpvvR%2Fv7Zqyyrf6JUCDoNULsOkjrMob%2FoFCTWUkSi8KQz3%2F6C… 29/29