Acanthosis Nigricans revisitada Acanthosis Nigricans revisited Francisco Rosario, Jorge Caldeira** Resumo A acanthosis nigricans é uma dermatose referida frequentemente como sindroma paraneoplisica ou manifestagao de insulinorresisténcia. Encarada como raridade, poucas vezes 0 clinico com ela contacta. Os autores apresentam uma revisdo acerca desta manifestagao cutanea, procurando uma abordagem que permita a sua detecgdo e correcta valorizagio por parte do clinico. Palavras chave: Acanthosis nigricans, sindroma paraneoplisica, insulinorresisténcia, diabetes mellitus no insulinodependente Abstract Acanthosis nigricans is a dermatosis, often described as a paraneoplastic syndrome or as a manifestation of insulin resistance. It occurs rarely and the clinician seldom sees it. The authors present 4 review of this cutaneous finding, as a means of increasing clinician awareness of this rare entity. Key words: Acanthosis nigricans, Paraneoplastic syndrome, insulin resistance, Type 2 Diabetes mellitus Introdugio A.acanthosis nigricans, ou acantose nigricante! (A.N.), 6 referida iniimeras vezes em livros de texto e durante 0 perfodo de formagdo do estudante de medicina e jovem médico como exemplo de sindroma parancoplisica, nome~ adamente de carcinoma géstrico; menos frequentemente se refere a sua relagao com a insulinorresisténcia e outras, endocrinopatias. No entanto, apesar da sua frequente evo- cagao, raramenie 0 clinico com ela contacta ou chega a conhecer ~ constitui uma curiosidade por todos conheci- da, mas por muito poucos contactada e, por isso, no pro- curada; um sinal que nio é raro na realidade clinica, A * Interna do Invernato Complememar de Endocrinologia, Servigo de Endoctinologia do Instituto Pornigués de Oncologia de Fran: ‘isco Gentile Centro de Lisbon ** Chefe de Servigo, Clinica de Diabetes ¢ Nuwigs Medicina IV do Hospital de Sants Maria Recebidk para publieagio 2. 16/08/2001 Servigo de nossa experiéncia na Consulta de Diabetes do Hospital de ‘Santa Maria assim nos indica ~ a partir do momento em que se a procura de forma activa, novos casos aparecem. De facto, nos dltimos anos, um interesse crescente tem vindo a rodear esta manifestagao, revelando uma maior prevaléncia e novas implicagoes clinico-epidemiolégicas, nomeadamente no campo da insulinorresisténcia. Este ar- tigo propde-se aproximar do clinico esta dermatose, res- pondendo a virias questées que se podem colocar: -O que & a acanthosis nigricans? -Como procurar uma acanthosis nigricans? -Acanthosis nigricans causa o¥ consequéncia? -O que fazer perante uma acanthosis nigricans? O que é? Diagnéstico Trata-se de um diagnéstico clinico, com confirmasio his- tol6gica; as reas de pele afectadas, maioritariamente pre- gas cuténeas (pescoco, axilas, virilhas, pregas inframamd- rias, perineo ou aréola maméria), apresentam-se com hiper- pigmentagao e papilomatose epidérmica; por vezes obser- vya-se uma frea acastanhada, interpretada pelo doente como “sujidade” — que, nio raramente, evolui para uma forma mais exuberante'™. E raro o atingimento de outras dreas ccorporais; por vezes envolve a superficie palmar das mios plantar dos pés, numa forma geralmente associada a0 carcinoma gistrico’ Em cerca de 30% dos casos pode ser observado envol- ‘vimento das mucosas*, atingindo até cerca de metade dos doentes em situagdes associadas a neoplasias’ — a per- centagem real é dificil de aferir dado que estas lesGes ndo sto visiveis por vezes nem sto procuradas de forma si imitica®, A A.N, nas mucosas apresenta-se como papiloma- tose com poucas alteragdes pigmentares: as areas mais afectadas sio a lingua (em especial o dorso) € os labios (com maior frequéncia o Iabio superior), sendo também atingidas a conjuntiva, palato, gengiva, faringe, es6fago € regio anogenital’ **7. Ocasionalmente as mucosas encon- tram-se afectadas sem existiratingimento cutineo*. Em microscopia dptica € vista hiperqueratose e papilo- matose, apenas com um ligeiro aumento no nimero de ‘melanocitos. O nome acantose nigricans 6, assim, impré prio ~ nio existe hiperplasia da epiderme (acanthosis) ¢ hiperpigmentagao é devida a hiperqueratose e no a depo- + Em endocrinopatias pode ser obser- vada a deposigao de glicosaminoglicenos* Classificagao Virias classificagdes foram tentadas, sendo que 0 esfor- ¢0 se tem dirigido no sentido da etiopatogeria ~ neopl Nas formas classicamente descritas como “benignas” encontram-se a pseudoacantose (ou secundaria), associ da a obesidade ou & ingestio de férmacos (dcido nicotini Medicina Interna Vol. 8, N. 4, 2001€0, Acido fusidico, corticosterdides, contraceptivos orais), a forma dita “de infancia”, em que é considerado o papel da hereditariedade, enquanto outra, dita “do adulto”, se encontra associada a endocrinopatias ~ diabetes, sindro- mas de insulinorresisténcia, Sindroma de Cashing, doenga de Addison, ovério poliquistico, acromegalia, hiper ¢ hi: potiroidisme, Pode fazer parte de sindromas genéticas™"" (muitas delas com caracteristicas de insulinorresisténcia) como o Sin- roma de Bloom, Sindroma de Alstrom, Sindroma de Crou- zon, lipodistrofia e leprechaunismo, entre outros. Encon- tram-se também casos em associagio a outras patologias, de cardcter auvo-imune, como a cirrose biliar priméria, lie pus, doenga de Sjogren e a esclerodermia, geralmente en- ‘quadrados no Sindroma de insulinorresisténcia de tipo B'. No entanto, em nossa opiniio, a divisdo das formas de ANN. no paraneoplisica em varias categorias acaba por ser redundante, dado que, em geral, acaba por existir um, mecanismo comum em todas elas ~ a insulinorresisténeia, Epidemiologia ‘A distribuigdo de A.N. no paraneoplaisica nao é homo- génea entre diferentes populagdes, sendo que 0 factor ré- cico é determinante; adolescentes de certas tribos de indi- os norte-americanos apresentam valores de 30a 40%"; em, ‘tegros, a percentagem é igualmente muito elevada, o mes- mo acontecendo em hispanicos. Num estudo de Stuart e7 «al, realizado com 1412 estudantes de idades compreendi- das entre 0s 10 € os 17 anos, encontrou-se uma prevalén- cia global de 7%, com 0,5% em caucasianos, 5,7% etn his- piinicos e 13,3% em negros, sem diferencas significativas entre 0s dois sexos, Em adultos a prevaléncia € maior no sexo feminino que no masculinot. E rara a ocorréncia de A.N. associada a obesidade antes dos 10-12 anos de icade"*". Em populagGes seleccionadas, como € 0 caso de jovens, com diabetes nao insulinodependente, a prevaléncia sobe claramente ~ varia de 67 a 86%'*"”; num hospital de Dallas, encontrou-se uma prevaléncia de 74% em obesos, atingin- do 85% no subgrupo de raga negra! No estudo de Stuart er al atrés citado encontrou-se A.N. em 66% dos indivi- duos com indice de massa corporal superior a 200% do, ideal. AN. parancoplisica é rara. Encontra-se mais frequen- temente em grupos etsrios mais avangados, mas pode ser vista em qualquer idade, com distribuigdo semethante em ambos os sexos*”, Como procurar? Critérios a utilizar Numa dermatose em que a apresentagao semiol6gica nao 6 homogénea, sendo por vezes discreta e pouco evidente, importa encontrar métodos que uniformizem a sua pesqui- sae permitem o diagnéstico a alguém nao familiarizado ‘com a semiologia desta situag3o, Burke et al” desenvolveram uma escala a partir da qual observadores independentes, tendo como observador padrdo um endocrinologista pedidtrico, tentaram classifi sre quantificar a existéncia de A.N. em 406 individuos. Os resultados deste estudo apontam para gue a focalizagio ‘com maior concordancia interobservadores se trate da re- gido cervical (nuca); cerca de 93% dos individuos com ‘quaiquer sinal de A.N. apresentavam envolvimento cervi- cal, valor que sobe para 99% num estudo de Stuart e¢ al" Julgamos assim ser esta a localizagao preferencial para pesquisas individuais ou integradas em estudos epidemi- Ol6gicos. Acaxthosis nigricans paraneoplasica A distinga0 clinica de uma A.N. paraneoplisica torna-se facilitada pela exubersincia com que se manifesta ~a exten so e intensidade das lesGes € maior que nz no paraneo- plisica (Figs. 1 e 2), sendo o prarido, muito incomodativo, {4 principal queixa do doente; é uma situagao que aparece “de novo” ao contrério das outras formas, de evolugio mais insidiosa. As mucosas so mais afectadas que nas restantes formas de A.N.!°, Por vezes associ-se a0 Sinat de Leser-Trélat — verrugas seborreicas mitiplas, de apa- recimento rapido € acompanhadas de prurido™. Em 60% dos doentes 0 diagnéstico € simultineo com 0 da neoplasia subjacente, sendo que nos restantes casos 4 uma divisio quase equitativa entre aqueles em que a AN. precede o diagnéstico de cancro (com intervalos que chegam a 18 anos) € os restantes nos quats 0 diagndstico € posterior”. Cerca de 80a 90% dos doentes apresentam um adeno- carcinoma abdominal, que em 60% do total de casos € ga trico: outras atipias mencionadas incluem o célon, es6fa- g0, vesicula, rim, pulmio, figado, ovério, pancreas, présta- 1a, litSide, recto, Utero e mama, sendo raras as situag em que ndo se encontrent adenocarcinomas, tumores ana- plisicos, mefanomas, seminomas, epidermoides, sarcomas, doengas linfoproliferativas ou feocromocitoma? "2" ‘A remogo do tumor pode levar, em alguns doentes, & rmelhoria da A.N.,. mas esta raramente € completa ov manti- da’. As neoplasias subjacentes apresentam, regra geral, grande agressividade, com uma curta sobrevida na maior parte das situagdes” Causa ou consequéncia? Papel da hereditariedade ‘A base genética da A.N. & desconhecida", Encontra-se deserita uma forma familiar, rara, autossGmica dominante cont penetrincia varisvel”"*, estando também associada ‘a algumas sindromas genéticas, como a S. de Bloom, 0S. de Alstrom, o 8. de Crouzon, lipodistrofia e leprechaunis- mmo" Burke ef all"estudaram secentemente a hereditariedade Medicina Interna 218 Vol. 8, N. 4, 2001Fig. | -Acanthosis nigricans de localizagdo cervical (nuca) em contexto paraneoplasico (fotografia do Arquivo da Cli- nica Dermatoldgica do Hospital de Santa Maria). da A.N. € a sua relagiio com factores de risco da diabetes tipo 2 num conjunto de familias mexicanas. Concluiram que ahereditariedade da A.N. é grande, sendo maior se consi- derada como um fenstipo continuo e niio dicotsmico; além 0, 0S resultados apresentam um elevado grau de cor- relagiio entre a apresentacdo de A.N. e varios factores de risco estudados (mesmo apés retirados os factores ambi- enciais). Desta forma, este estudo aponta para que exista uum fundo genético comum entre a A.N. ¢ factores de risco da diabetes tipo 2, especialmente insulinémia em jejum e obesidade. Patogénese © mecanismo proposto para o aparecimento de A.N.éa excessiva estimulacdo de queratinécitos e fibroblastos cutineos através da activagdo de receptores de factores, de erescimento insulinicos (IGF1) existentes nestas célu- fas. Como a insulina eo IGF! apresentam grande homolo- gia estrutural, na presenca de concentragdes mais eleva- das de insulina existird ligago cruzada entre esta e 0s re- ceptores IGFI, com hiperqueratose subsequente - 0 que explica o aparecimento de A.N. em estados de hiperinsuli- némia?, Igualmente descrito se encontra o aparecimento de A.N. ap6s a terapéutica com somatotrofina — que por si 86 estimula a produgio de IGF! Um dos mecanismos responsaveis por hiperinsulinémia € a existéncia de anticorpos anti-receptores de insulina. Este seria 0 processo responsavel por A.N. em situagdes auto-imunes"®, Encontra-se descrito 0 seu aparecimento numa doente com Lupus que apresentava anticorpos anti receptores de insulina em circulagio: apés terapéatica e subsequente desaparecimento dos anticorpos, observou- se a resolugao das lesdes de A.N.™. Este processo encon- trou-se igualmente numa situagao paraneoplasica (feocro- ‘mocitoma maligno)". No entanto, julga-se que na maiorin dos casos © mecanismo responsavel por aparecimento de AN. em contexto paraneo} 0 & a produgiio de factores Fig. 2 - Acanthosis nigricans cervical discreta. Apenas se observa uma ténue drea acastanhada. Doente de 37 anos de idace com diagndstico recente de diabetes me- Witus ndo insulinodependente, mas apresentando carac- teristicas clinicas e bioguimicas de doenca prolongada; desde a adolescéncia, sabia ter “o pescoco mais escuro” (fotografia dos autores). de crescimento tumorais com capacidade de estimulagaio de receptores IGF 1; Ellis et aP® descreveram um caso em ‘que a excisio de um melanoma num doente com A.N. cor- respondeu a descida da concentrago de factor de cres ‘mento de transformagaio alfa (TGF-0,) simultanea 2 atenua- Go das lesdes de A.N., tendo o mesmo sido observado por Koyama et af” em relagioa um carcinoma gastrico. Porém, nao se conhecem todos os factores que levam a0 aparecimento de A.N.; encontram-se deseritos casos de hiperinsulinémia marcada sem aparecimento de A.N."* cons- tatou-se que os valores de insulinémia necessérios para aparecimento de A.N. em individuos de raga caucasiana jo superiores aos encontrados em outros grupos étni- cos"; Panidis et al” estudaram a ocorréncia de A.N. em mulheres com ovario poliquistico, obesas e com hiperin- sulinémia, nao conseguindo determinar a razio pela qual ‘um grupo apresentava esta dermatose e outro nao. Prova- velmente, a resposta encontra-se a nivel da predisposigao genética encontrads no estudo de Burke et al", Por outro lado, existirao mecanismos de retrocontrolo ainda mal co- nhecidos a nivel dos receptores de IGFI., como sugerido por unr estudo em que, apds terapéutica com IGFI em si ddromas de insulinorresistencia se observou a melhoria das lesdes da A.N. em alguns doentes acompanhando a des dda da hiperinsulinémia™. O que fazer? Diagnéstico A data do diagnéstico importa fazer de imediato a distin- ‘do entre uma situagdo paraneoplisica € outras etiopato- -genias. Tal é facilitado pelo que atrés j foi dito —a forma paraneoplisica apresenta-se “de novo” e com uma apre- Medicina Interna Vol.8, N.4, 2001 219