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Diagnóstico precoz del cáncer cervical: conocimiento actual sobre viejas y

nuevas tecnologías

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Itziar Larizgoitia
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BR02/2001
Octubre 2001
ÍNDICE
Puntos de interés
Introducción
Método
Epidemiología y desarrollo
del cáncer de cérvix
Infección por VPH
Desarrollo de la lesión
precancerosa
Clasificación de las lesiones
premalignas
Efectividad de la citología
convencional
Nuevas técnicas citológicas
Detección de VPH en
el diagnóstico precoz
de cáncer de cérvix
Evaluación de las
tecnologías de
detección de VPH
Abordaje preventivo
Conclusiones
Bibliografía
Diagnóstico precoz del cáncer
cervical: conocimiento actual
sobre viejas y nuevas tecnologías
Noviembre 2000
Itziar Larizgoitia
PUNTOS DE INTERÉS
A pesar de que el cáncer de cuello de útero es una de las
neoplasias de más fácil abordaje terapéutico y preventivo, sigue
ocupando uno de los primeros lugares entre las causas de
mortalidad femenina en el mundo.
Es necesario informar a la población (hombres y mujeres)
sobre las causas de la enfermedad infecciosa, su relación con
determinados tipos de cáncer genital, y sus vías de transmisión
y mecanismos de control.
En la prevención secundaria, la citología como técnica de cribaje
resulta efectiva en los países donde la cobertura es alta. En
España, y en Cataluña, la cobertura es desconocida, su calidad
1 también y el cribaje se realiza de forma oportunista.
2
3 La introducción de nuevas tecnologías citologícas (como la
citología líquida) podría aumentar la calidad de los programas
3
de cribado, pero es necesario evaluar su efectividad y coste-
4
efectividad en relación con la citología tradicional
5
La utilización de los tests de detección del virus del papiloma
6 humano puede llegar a resultar útil en la identificación y control
de la enfermedad. No obstante, las tecnologías disponibles
8 actualmente no están lo suficientemente maduras como para
9 representar una alternativa a la citología.
10
La gran actividad científica en torno a la infección por el virus
de papiloma humano y cánceres genitales obliga a mantener
una actualización constante sobre el tema para poder evaluar
11 correctamente la implementación de estos tests.
12
14
15
INTRODUCCIÓN
A pesar de que el cáncer de cuello de útero es riesgo. 7 Dicho grupo de trabajo señaló la
una de las neoplasias de más fácil abordaje escasa sistematización, enfoque, seguimiento
terapéutico y preventivo, sigue ocupando uno y evaluación de la realización de actividades
de los primeros lugares entre las causas de preventivas en nuestro país.
mortalidad femenina en el mundo. 1,2 Entre
Los problemas asociados a las insuficiencias
otras razones, destaca la insuficiencia, o la
del cribado preventivo en España tienen proba-
inexistencia en muchos casos, de sistemas de
blemente un alcance más limitado que en otros
detección precoz y de derivación adecuados.
países de la Unión Europea, ya que la incidencia
Aunque la eficacia del cribado preventivo no
del cáncer de cérvix en este país es una de
está muy bien sustentada científicamente,
las más bajas del mundo. Aunque en 1990,
en los países que disponen de sistemas de
murieron 436 mujeres por esta neoplasia
cobertura amplia se observa una disminución
(1,5 fallecimientos por 100.000 mujeres)a,8
significativa en la incidencia y mortalidad del
y se estima que en el periodo 1993-1996 se
cáncer, suficiente para apoyar la efectividad del
diagnosticaron cerca de 1.408 casos de cáncer
cribado poblacional.3 La persistencia de casos
invasivo.9 Se calcula que cerca de 8.000 mujeres
de cáncer invasivo y, sobre todo, su mortalidad
catalanas conviven con un diagnóstico de cáncer
asociada constituyen, por tanto, elementos de
de cérvix.8 A pesar de la relativa menor incidencia
preocupación en todos los países que tratan de
de esta patología, no se puede ignorar que la
reducir este tipo de mortalidad evitable;
mortalidad ocasionada por el cáncer de cérvix es
más aún si se tiene en cuenta el esfuerzo
en gran parte evitable, por lo que su ocurrencia
económico y logístico desarrollado en la puesta
cuestiona la efectividad del sistema sanitario,
en marcha y mantenimiento de los programas
tanto en lo que compete a la eficiencia y calidad
de identificación precoz del cáncer.
del cribado preventivo como a los mecanismos
Los principales problemas asociados al cribado de derivación o de tratamiento.
preventivo suelen ser en general de orden ético,
El abordaje preventivo del cáncer de cérvix
por insuficiente cobertura o focalización en la
debe tener en cuenta además las implicaciones
población de mayor riesgo, y de orden técnico,
diagnósticas que se derivan del reciente
debido al alto componente discrecional de
descubrimiento de la relación causal entre el
la técnica diagnóstica utilizada (el exfoliado
virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer
vaginal según la técnica de Papanicolau) y a
de cérvix. La constatación de que se trata,
la generalmente escasa estandarización de los
en su mayor parte, de una enfermedad de
procesos de manipulación de las muestras.4,5
transmisión sexual cuyo agente causal es el
La constatación de este tipo de problemas se
VPH,10,11 plantea la necesidad de revisar el
observa con relativa frecuencia y ha dado lugar a
abordaje de prevención primaria para dirigirlo
algunos informes de evaluación como el emitido
hacia la evitación del contagio e infección,
por el panel del Programa de Capacitación
así como contemplar las potencialidades que
en Técnicas de Cribado de Cáncer Cervical
parecen ofrecer los tests de detección del
de la Comisión Europea que, en 1991, llamó
VPH ya que pueden llegar a representar una
la atención sobre la necesidad de mejorar la
alternativa para solventar los problemas de la
cobertura y calidad de las técnicas de cribado
eficiencia y calidad del cribado convencional.
en la Unión. 6 No obstante, anualmente se
diagnostican cerca de 22.000 nuevos casos Este informe pretende sintetizar el conocimiento
de cáncer cervical en la Unión Europea y actual sobre la efectividad de los procedimientos
alrededor de 13.000 mujeres mueren por esta y tecnologías utilizados en la detección precoz
enfermedad. También en España, un grupo de del cáncer de cérvix. Su propósito es el de servir
trabajo reunido a instancias del Ministerio de de documento preliminar para un debate más
Sanidad y Consumo sobre la Detección Precoz amplio que lleve a evaluar la práctica actual de
del Cáncer de Mama y de Cérvix Uterino señaló, los programas de detección y tratamiento del
en 1993, la escasa eficiencia del cribado cáncer de cérvix y a plantear un abordaje de
de cáncer de cérvix debida, además de a su la enfermedad por el VPH de manera global
baja incidencia, a deficiencias importantes y eficiente. El informe surgió a petición del
en el diagnóstico preventivo asociadas a Instituto Catalán de Oncología y ha contado
una insuficiente garantía de calidad y a una con la estrecha colaboración de algunos de
falta de captación de la población con mayor sus profesionales.
a Las tasas que se presentan en este informe utilizan como denominador, mientras no se indique lo contrario,
100.000 mujeres. 2
 MÉTODO
La investigación epidemiológica sobre las
diferentes tecnologías de detección precoz
del cáncer de cérvix se ha convertido en una
de las áreas preferentes de investigación
en los últimos años. Al mismo tiempo que
la producción de estudios originales está
creciendo considerablemente, también se
están produciendo revisiones sistemáticas de
gran calidad que por su exhaustividad, rigor y
pertinencia, forman la base documental de este
informe. Las principales revisiones utilizadas se
Tabla 1. Revisiones sistemáticas de la literatura utilizadas como base documental de este
informe.
indican en la Tabla 1. También se recopilaron
los estudios originales (metaanálisis o ensayos
controlados) publicados durante el año 2000
(con posterioridad a la publicación en noviembre
de 1999 de la revisión sistemática más amplia
de las utilizadas),12 así como las presentaciones
a la 18ª Conferencia Internacional sobre VPH
(18th International papillomavirus Conference)
celebrada en Barcelona entre el 21 y el 25
de julio de 2000.

1. A systematic review of the role of Human Papillomavirus testing within a cervical screening
programme. Revisión realizada por el NHS R&D Health Technology Assessment Programme del
Reino Unido, publicada en noviembre de 1999. Recoge 2.100 publicaciones originales, además de
un conjunto de informes no publicados y de resúmenes de las presentaciones de las 16th & 17th
International Papillomavirus Conference correspondientes a 1998 y 1999.12
2. Evaluation of Cervical Citology. Revisión realizada por la agencia estadounidense Agency for Health
Care and Policy Research, Evidence Report/Technology Assessment N.5, publicada en febrero,
1999. Esta revisión incluyó el análisis de 939 referencias sobre pruebas diagnósticas citológicas y
otros 672 artículos sobre coste-efectividad de la citología.13
3. Thin Layer Technology for Cervical Cancer Screening: Report of a working group prepared on behalf
of the Federal Commission for General Health Insurance Benefits. Revisión publicada en junio,
2000, por la oficina suiza Federal Insurance Office of Switzerland, Medical Technology Unit.14
4. Liquid-Based citology in cervical screening. Revisión publicada en junio del año 2000, por la School
of Health and Related Research (ScHARR), University of Sheffield.15
5. Effectiveness and cost effectiveness of automated and semiautomated cervical screening devices:
A systematic review of the literature. Realizada por la New Zealand Health Technology Assessment
Clearing House y publicada en octubre del año 2000.16

...............................................
EPIDEMIOLOGÍA Y DESARROLLO DEL CÁNCER DE CÉRVIX
El cáncer de cérvix es uno de los procesos
tumorales mejor estudiados y conocidos, quizá
debido a su relativamente fácil identificación y
abordaje terapéutico desde hace más de medio
siglo. No obstante, sigue siendo una de las
primeras causas de mortalidad en mujeres.1
Cada año se diagnostican aproximadamente
unos 500.000 nuevos casos en el mundo, la
mayoría de los cuales se dan en países en
vías de desarrollo donde no hay instalados
programas de detección precoz. Las tasas más
altas de incidencia se han registrado en las
regiones del norte de Brasil y Colombia (70
nuevos casos por 100.000 mujeres). En los
países con programas amplios de detección
precoz, la incidencia del cáncer y su mortalidad
asociada han disminuido drásticamente. 17
Precisamente, ésta es la mejor constatación de
la efectividad de los programas de detección
precoz y por extensión de la técnica tradicional-
mente utilizada en estos programas, la citología
3 exfoliativa descrita por Papanicolau.
La incidencia del cáncer cervical en España (8,5
nuevos casos anuales por 100.000 mujeres)
es una de las más bajas del mundo y la menor
registrada en los países de la Unión Europea.8 A
pesar de que no hay un sistema de información
que permita establecer este dato con precisión,
se estima que alrededor de 1.408 mujeres
sufrieron cáncer invasivo en España en el
periodo 1993-1996.9 Las principales fuentes
de información sobre incidencia y mortalidad
por este tipo de cáncer proceden de registros
específicos que operan en algunas provincias
o Comunidades Autónomas, como son los de
Granada, Murcia, Navarra, Tarragona, Zaragoza
y País Vasco. A partir de estas fuentes, se
calcula que las tasas de incidencia ajustada
por edad, entre 1983 y 1987, oscilan entre la
cifra más baja de 4,8 casos, en el registro de
Zaragoza, y la más alta de 8,7 casos en el de
Navarra.6 A modo de comparación, las tasas
registradas en el mismo periodo en algunos
países vecinos como Francia (7,7 a 15,6),
Italia (7,2 a 11,3) o Reino Unido (11,9 a 16,5)
son marcadamente superiores. También la
mortalidad por cáncer de cérvix en España está
entre las más bajas de Europa y del mundo
(1,5 fallecimientos por cáncer de cérvix por
100.000 mujeres), aunque la distancia con
otros países no parece tan señalada como lo
que podría esperarse de su menor incidencia
(Francia, 1,9 fallecimientos) e incluso resulta
superior a la de otros países con mayor
incidencia de cáncer (Italia, 0,9 fallecimientos).6
...............................................
INFECCIÓN POR VPH
El descubrimiento reciente de la relación
causal entre el VPH y el cáncer de cérvix
supone un cambio radical en la comprensión
de la epidemiología e historia natural de la
enfermedad. El cáncer de cérvix es, en su
mayor parte, una enfermedad de transmisión
sexual cuyo agente causal es el VPH.10,11 La
historia natural del cáncer de cérvix comienza,
por tanto, con la infección viral por VPH.
En 1995 un panel de consenso (International
Agency for Research on Cancer) reunido por la
Organización Mundial de la Salud concluyó
que hay suficientes pruebas, tanto desde el
punto de vista biológico como epidemiológico,
para considerar que ciertos tipos de VPH son
carcinogénicos en humanos.19 La asociación
entre ambos factores cumple todos los requisitos
de causalidad: la consistencia de la asociación
epidemiológica, la secuencia temporal, la
especificidad de la asociación y la coherencia
biológica. La gran mayoría de mujeres que
desarrolla cáncer cervical, o lesiones prema-
lignas avanzadas, presentan ADN de VPH
detectable.10,11, 20 La prevalencia de infección
del virus en la población general, junto con la
presencia de programas de cribado preventivos,
son los dos factores que explican la mayor parte
de la variabilidad geográfica observada en la
incidencia de este tipo de cáncer.3
El VPH es un adenovirus de tamaño pequeño,
muy ubicuo, con afinidad por las células
epiteliales en las que induce el desarrollo de
lesiones proliferativas. Por el momento se han
identificado alrededor de 100 tipos del virus
en humanos,21 de los cuales unos 25 tienen
afinidad por el tracto genital. Están numerados
de manera secuencial en función del momento
de su identificación y tipado; y en general,
se clasifican en tres categorías en función
de su riesgo potencial de desarrollar lesiones
cancerosas (alto, moderado y bajo). Los tipos
En 1990, murieron en España 436 mujeres a
causa de cáncer de cérvix, de las cuales 90
residían en Cataluña. 18 Según datos del
registro de Tarragona se calcula que cerca
de 8.000 mujeres catalanas conviven con un
diagnóstico de cáncer de cuello uterino. La tasa
de incidencia ajustada por edad en el registro
de Tarragona entre 1988 y 1992 fue de 9,6 por
100.000, con una tasa de mortalidad anual
ajustada de 1,8 por 100.000.8
16, 18, 31, 33 y 51 se consideran de alto
riesgo para el desarrollo de cáncer ano-genital
en humanos.3,19 El tipo 16 es probablemente
el que se presenta con mayor frecuencia y se
asocia al cáncer de células escamosas, seguido
por el tipo 18, asociado preferentemente al
adenocarcinoma.22 Se estima que los tipos de
alto riesgo se encuentran en cerca del 94%
de los casos de cáncer cervical; únicamente
el tipo 16 se encuentra en la mitad de ellos.11
Muchas infecciones (20-30%) presentan varios
tipos virales y muchas presentan tipos que aún
no se han caracterizado pero que se espera
tengan menor o muy escasa capacidad onco-
génica.12 La infección por el VPH aparentemente
se produce de manera relativamente sencilla
y relativamente pronto tras el contacto con
células infectadas de la mucosa genital. Dada la
ubicuidad del virus, la probabilidad acumulada
de adquirir una infección cervical por el VPH
es muy alta en individuos sexualmente activos.
No obstante, la mayor parte de las infecciones
presentan una duración media relativamente
corta; es probable que la mediana no supere 1
año. Esta rápida remisión se ha visto sobre todo
en infecciones que no cursan con alteraciones
celulares morfológicas o que cursan con lesiones
incipientes. No obstante, algunas infecciones
persisten durante más tiempo y éste parece
ser uno de los principales factores asociados al
desarrollo de la lesión cancerosa.21
La prevalencia de la infección muestra una gran
variabilidad geográfica que parece depender
directamente de la actividad sexual de la
población. Los factores que sugieren mayor
exposición al virus, como mayor número de
parejas sexuales, inicio precoz de actividad
sexual, o no utilización de métodos anticoncep-
tivos de barrera (preservativo), se asocian
a un mayor riesgo de presentar la infección
(Tabla 2). 23 Ésta es mucho más frecuente 4
 entre mujeres jóvenes sexualmente activas,
debido a la probablemente mayor frecuencia de
contactos (mayor exposición al virus) en este
grupo de edad, pero además se ha sugerido
que la zona de transición cervical en mujeres
jóvenes es especialmente vulnerable a la
infección, lo cual podría explicar el mayor riesgo
observado en mujeres que iniciaron la actividad
sexual en edades muy tempranas. Se han
descrito prevalencias de infección del 15% al
30% en la población de 20 a 30 años, aunque
en algunos estudios también se han observado
porcentajes mucho mayores.12 A medida que
avanza la edad de las mujeres, la prevalencia
del VPH declina (se refieren tasas de entre
3% y 10% a partir de los 30 años),19 para
remontar discretamente a partir de los 40-45
años. Se supone que algún tipo de respuesta
inmunológica junto a una menor exposición al
virus (menor número de parejas sexuales) podría
estar asociado al descenso en la prevalencia
de la infección en la tercera década,20 mientras
que el aumento posterior no se sabe si es
debido a un fenómeno de cohorte, a razones
inmunológicas o de otro tipo.12 También se
argumenta que algunos otros factores de tipo
Tabla 2. Odds Ratios de aparición de lesiones cancerosas en función de factores asociados
a la práctica sexual23
Más de 3 parejas sexuales
Inicio actividad sexual antes de los 16 años
Uso anticonceptivos de barrera >96 meses
...............................................
DESARROLLO DE LA LESIÓN PRECANCEROSA
Únicamente las infecciones persistentes
se asocian al desarrollo oncogénico, 19,24 y
únicamente entre un 10 y un 20% de las
infecciones por VPH persisten;12 aunque entre
el diagnóstico de la infección y la aparición
de las lesiones transcurren varios años por
término medio.25 Entre los principales factores
que influyen en la persistencia de las lesiones
se encuentran el tipo de virus y la carga viral.19,26
Entre un 60 y un 90% de las lesiones cancerosas
o precancerosas avanzadas presentan tipos
de VPH de alto riesgo, mientras que en las
lesiones más precoces esta proporción es
mucho menor.23
El VPH produce un desarrollo proliferativo
autolimitado de las células mesenquimales y
escamosas del epitelio. El genoma del VPH
actúa inicialmente como episoma en las células
5 infectadas, pero a medida que avanzan las
inmunológico u hormonal, o la presencia de
infecciones concurrentes como la clamidia,
puedan contribuir al desarrollo del cáncer.20
El VPH está asociado, además de con el cáncer
de cérvix, con otros cánceres de la región
anogenital, como algunos carcinomas de
vulva, vagina, pene y carcinomas anales. La
infección por VPH se da, obviamente, también
en hombres, quienes representan un reservorio,
generalmente asintomático, de todos los tipos
virales. En los hombres también se producen
infecciones que dan lugar a lesiones epiteliales
incluyendo displasia, carcinoma in situ (CIS) y
cáncer invasivo, aunque parece que en mucha
menor proporción que en las mujeres.21 Dado
que este informe se centra en el diagnóstico
precoz de las lesiones de cáncer de cérvix,
no se tratarán los aspectos relacionados con
la infección por VPH en hombres, salvo en lo
que se refiere a su aspecto de reservorio y, por
tanto, de fuente de contagio para las mujeres.
No obstante, las consecuencias de la infección
por VPH en hombres es un capítulo pendiente
que podrá ser abordado en futuros informes
de evaluación.
OR= 6,18 (I.C. 95%: 2,33-16,36)
OR= 4,51 (I.C. 95%: 1,78-11,4)
OR= 0,14 (I.C. 95%: 0,04-0,47)
lesiones morfológicas se observan genomas
del VPH en los cromosomas de las células
huésped.19 Se presume que la infección de las
células epiteliales ocurre por microabrasiones.
Las primeras transformaciones ocurren en
células de la zona de transformación; un área
relativamente pequeña del cérvix. A pesar de
que se desconocen las características precisas
de las células en las que se inicia la displasia,
se sospecha que se trata de células basales
pluripotenciales,21 desde las cuales, y a medida
que las células maduran y migran hacia la
superficie epitelial, el virus se replica en
múltiples partículas. La primera alteración
celular producida por el virus, se conoce como
koilocitosis. En este nivel, el virus permanece
aún como episoma y presenta un alto potencial
de contagio mediante contacto con otras
mucosas genitales. 21 Los koilocitos no se
pueden considerar “atipia” celular, sino un signo
de la replicación del virus.21 Se ha observado
que cerca de un 15% de las mujeres que
desarrollan koilocitosis, progresan a formas más
avanzadas.1 El condiloma acuminata es una de
las formas proliferativas asociadas sobre todo
a tipos de bajo riesgo (6 y 11), con mínima
o muy baja asociación a displasia o cáncer,
aunque algunos condilomas planos pueden ser
precursores de displasia.1
Se distinguen cuatro categorías de displasia
(leve, moderada, grave y CIS), aunque en
realidad forman un continuo morfológico,
cuya distinción contiene un alto componente
subjetivo. El criterio diferencial se basa en el
grado de diferenciación epitelial. En la displasia
leve, la capa basal de células neoplásicas se
continúa de células escamosas de madurez
progresiva a medida que se aproximan a la
superficie epitelial, mientras que en el CIS no se
observa diferenciación celular.1 Probablemente
las lesiones morfológicas evolucionan de
menor a mayor grado de alteración celular:
desde formas menores de displasia, a formas
moderadas y graves, hasta llegar al CIS y
finalmente al cáncer invasivo. Esta secuencia
no implica que todas las lesiones premalignas
progresen. Al contrario, únicamente una
minoría de las lesiones displásicas progresan
a formas más avanzadas; un 68-78% regresan
espontáneamente. El riesgo absoluto de
progresión de lesiones leves a moderadas oscila
entre el 15% y el 25% en un periodo de 2
a 4 años, aunque se han comunicado tasas
de alrededor de un 30%.20 Asimismo, se han
observado tasas de progresión de displasia
grave a CIS del 16% al 30%, mientras que entre
un 50% y un 60% de los casos con displasia
grave parecen remitir. 1 Y la tasa estimada
de progresión de CIS a carcinoma invasivo
es también de alrededor de un 30%.20 Sólo
ocasionalmente la infección por VPH dará lugar
a una lesión grave y cáncer. En aquellos casos
que progresan, la latencia entre la observación
...............................................
CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES PREMALIGNAS
La identificación de las lesiones precancerosas,
dado el relativamente largo periodo de latencia
que en términos generales se da entre éstas y su
evolución a carcinoma invasivo, se ha convertido
en la principal herramienta preventiva de la
mortalidad asociada al cáncer. No obstante, la
determinación precisa del grado evolutivo
de la lesión no resulta sencilla, ya que las
lesiones premalignas forman en realidad una
progresión continua que va desde alteraciones
de la displasia leve a la aparición de formas más
avanzadas (con las limitaciones que conlleva
este diagnóstico dada la alta variabilidad intra
e interobservadores) es de entre 3 y 4,5 años.1
La latencia desde la infección vírica al desarrollo
del cáncer invasivo puede ser de alrededor
de 10 a 15 años.20 Este fenómeno da lugar
a que en estudios ecológicos se observe una
asociación entre la gravedad de las lesiones
epiteliales y la edad de las mujeres, de manera
que sea más frecuente observar lesiones más
precoces en mujeres menores de 20 años,
formas algo más avanzadas en el grupo de 25
a 35 años y lesiones ya cancerosas a partir de
los 35 hasta los 50 años.20
La incidencia del cáncer alcanza su valor
máximo en las edades medias de la vida. En
Europa ésta se sitúa entre los 44 y 49 años,
mientras que en Latinoamérica, Asia y África,
probablemente debido a mayores retrasos
en el diagnóstico, se observa entre los 50 y 55
años.3,27 La mayoría de los carcinomas cervicales
(aproximadamente un 80%) son carcinomas
escamosos. El resto son adenocarcinomas
y carcinomas mixtos. 20 La proporción de
adenocarcinomas sobre el total de cáncer
cervical varía según los distintos registros de
cáncer existentes en la actualidad; en España
representa cerca de un 14% de los cánceres
escamosos.22 Últimamente se viene observando
un aumento en la incidencia de adenocarcinoma
en mujeres menores de 35 años de edad
en algunos países (Estados Unidos, Canadá,
Australia, Inglaterra), mientras que en otros,
como España, no se han observado variaciones,
y en algunos (Francia, Italia) parece disminuir.3,22
Las razones de esta tendencia no son del todo
conocidas; se argumenta que pueden deberse
a aumentos absolutos en la incidencia de la
infección viral, en relación con los cambios en la
conducta sexual de las últimas décadas, junto
a mejoras en el diagnóstico y en los programas
de cribado.8,22
morfológicas incipientes, pasando por diferentes
grados de atipia y displasia celular, hasta
llegar al CIS. La distinción entre los distintos
grados de lesión precancerosa incorpora un alto
componente de subjetividad, lo cual constituye
en la realidad uno de los principales problemas
asociados al diagnóstico precoz del cáncer.
Actualmente, el método diagnóstico que ofrece
mayor precisión para evaluar la profundidad
de la lesión y sus características celulares es 6
 el estudio histológico. Éste es el método que
determina el estándar diagnóstico. Se han
utilizado varios sistemas para diferenciar y
clasificar los niveles evolutivos de las lesiones
precoces identificadas mediante el examen
histológico tras biopsia. Probablemente el más
utilizado define los grados de displasia en tres
niveles en función del grado de atipia celular y
de la pérdida de diferenciación. Éstos son:
(1) displasia leve o neoplasia intraepitelial
cervical (CIN) I, (2) displasia moderada o CIN II,
y (3) displasia grave o CIN III. El siguiente nivel
evolutivo es el CIS. Se trata de una clasificación
relativamente arbitraria que tiende a simplificar
la complejidad morfológica de las lesiones
basándose en el grosor relativo de las capas
epiteliales escasamente diferenciadas.21
No obstante, la técnica diagnóstica utilizada
con mayor frecuencia en la práctica clínica es
la citología exfoliativa de la zona de transición
y endocérvix según el procedimiento descrito
por Papanicolau. Dado que las observaciones
obtenidas por este procedimiento son diferentes
del análisis histológico, se utilizan otros sistemas
de gradación y clasificación de las lesiones
específicos para esta técnica. Hay actualmente
varios sistemas en uso. Probablemente el más
frecuente es el establecido por el National
Cancer Institute de Estados Unidos en 1988
denominado sistema de Bethesda (Tabla 3).28,29
El sistema de Bethesda clasifica las lesiones
morfológicas premalignas en dos categorías:
lesión intraepitelial de bajo grado (SIL de bajo
grado) y lesión intraepitelial de alto grado (SIL
de alto grado). La primera categoría incluye la
alteración más simple, la lesión inflamatoria
reactiva, sugestiva de infección por VPH o atipia
condilomatosa koilocítica y el siguiente nivel
Tabla 3. Clasificación de diagnóstico citológico según el sistema de Bethesda28
Sistema de Bethesda
Células escamosas (o glandulares) atípicas de
significado indeterminado (ASCUS o AGUS)
Lesión intraepitelial de bajo grado
(SIL bajo grado)
Lesión intraepitelial de alto grado
(SIL alto grado)
Carcinoma invasivo
7
evolutivo, equivalente a la displasia leve o CIN I
histológica. Entre ambos apenas hay diferencias
morfológicas, pero la atipia koilocítica es más
frecuente que la displasia leve y de menor
gravedad. La categoría siguiente, SIL de alto
grado, incluye las lesiones histológicas CIN
II y CIN III o displasia moderada y grave,
respectivamente. Las lesiones SIL de alto grado
son menos frecuentes que las de bajo grado
y representan con mayor certeza un estado
premaligno que, en los casos más avanzados,
puede considerarse un CIS. En realidad, al
igual que en el diagnóstico histológico, hay una
continuidad en la evolución morfológica entre
uno y otro nivel evolutivo sin un umbral o punto
de corte claro. La gradación entre las células
correspondientes a una lesión de bajo grado
a otras de alto grado se caracteriza por la
presencia de una creciente atipia celular y por
fallos progresivos en la diferenciación celular de
las células más superficiales. El CIS representa
un extremo en esta evolución en el que se
observa una transformación casi completa de
las células epiteliales por células indiferenciadas
y atípicas.
Además de las categorías mencionadas ante-
riormente, el sistema de Bethesda incluye otro
nivel, el ASCUS o células atípicas escamosas de
significación no determinada, y su equivalente,
el AGUS o células glandulares atípicas de
significación no determinada, como un grado
evolutivo anterior al SIL de bajo grado aunque
impreciso en cuanto a la presencia de posibles
lesiones citológicas. El sistema de Bethesda
recomienda de hecho especificar la probable
naturaleza de la lesión (reactiva o precance-
rosa).
Histología
- Alteraciones reactivas o sugestivas de
lesión preneoplásica
- Cambios koilocíticos
- Neoplasia intraepitelial cervical (CIN 1):
displasia leve
- CIN 2: displasia moderada
- CIN 3: displasia grave
- CIS
- Carcinoma escamoso invasivo o
- Adenocarcinoma
EFECTIVIDAD DE LA CITOLOGÍA CONVENCIONAL
La incidencia y mortalidad del cáncer de cuello
de útero han disminuido notablemente a lo
largo de este siglo en aquellos lugares donde
se han instaurado programas de cribado
poblacional, al mismo tiempo que ha aumentado
significativamente la detección de lesiones
precancerosas.4,27 La probabilidad de desarrollar
cáncer cervical ha disminuido en Estados
Unidos, desde aproximadamente el 3,7% en
mujeres no examinadas a cerca del 0,3% en
mujeres a las que se les realizan citologías
anuales. Esta observación constituye la demos-
tración más convincente de la efectividad global
de la citología exfoliativa, la técnica diagnóstica
utilizada de manera preferente, si no exclusiva,
y que ha sido utilizada sin apenas variaciones
desde que la describiera Papanicolau hace
más de 50 años.
No obstante, la citología, como todas las
pruebas diagnósticas, presenta una efectividad
limitada. La Agencia Estadounidense de
Investigación en Políticas y Servicios Sanitarios
(Agency for Health Care and Policy Research,
AHCPR) publicó en el año 1999 una revisión
sistemática sobre la efectividad de la citología13
según la cual la sensibilidad media de esta
técnica oscila entre el 29% y el 56% mientras
que su especificidad es del 97% al 100%. La
especificidad es más alta en la detección de
lesiones SIL de alto grado y de carcinomas
mientras que resulta algo más baja en la
detección de lesiones más precoces.27 Estas
aproximaciones se han obtenido en gran
parte, a partir de mujeres sometidas a estudio
histológico debido generalmente a citologías
patológicas o dudosas; de manera que dichos
parámetros pueden ser aún más bajos entre
la población general. Según estimaciones
realizadas por el AHCPR la sensibilidad en
la población general puede ser del 51% (IC
95%: 37-66) y la especificidad del 98% (IC
95%: 97-99), para una prevalencia de lesiones
histológicas del 10% al 19%. 13 El principal
riesgo se deriva de su limitada sensibilidad
o de la producción de falsos negativos. En
Estados Unidos se ha estimado que cerca
del 40% de todos los cánceres invasivos
ocurren en mujeres que se han sometido a
citologías preventivas en los 5 años anteriores
al diagnóstico, de manera que entre 4.500
y 6.500 mujeres de las casi 15.000 que
desarrollan anualmente cáncer de cérvix en ese
país habían sido sometidas a citologías en los
años anteriores al diagnóstico.27
Las limitaciones de la efectividad de la citología
surgen principalmente por problemas en
el procesamiento de la muestra (recogida
y preparación de los especímenes) o por
problemas en su interpretación.5 Alrededor de
un 60% de los errores producidos se deben a la
presencia de escasas células en los exfoliados,
lo cual en gran parte deriva de la mayor dificultad
de obtener células del endocérvix (la recogida
del exfoliado ha de incluir células epiteliales
del ecto, endo y exocérvix). Los problemas
en la interpretación de los especímenes se
observan en cerca de un 40% de los errores y se
relacionan más con el componente subjetivo de
la interpretación citológica o su baja fiabilidad.
30
El principal riesgo desde un punto de vista
clínico radica en la clasificación errónea de
exfoliados que encierren lesiones avanzadas,
como exfoliados sanos o más frecuentemente
como SIL de bajo grado, ASCUS o AGUS; ya
que habitualmente el curso clínico de estas
últimas lesiones suele prever un periodo de
observación y confirmación (mediante citologías
de repetición en muchos casos) que podría
retrasar el tratamiento de las lesiones ocultas
más graves; en cambio, las lesiones clasificadas
en la citología como SIL de alto grado o CIS
se siguen con mayor frecuencia de acciones
diagnósticas y terapéuticas complementarias.
Por otra parte, un número significativo de
lesiones puede seguir pasando desapercibido
mediante la citología de repetición. Se ha
estimado que la sensibilidad de la citología
de repetición puede llegar al 74%, aunque
su especificidad disminuye a cerca del 67%.4
Los intentos de disminuir el riesgo de falsos
negativos mediante la repetición reiterada de
citologías conllevan el peligro de sobreidentificar
y sobrediagnosticar alteraciones celulares
mínimas, incurriendo obviamente en un coste
adicional económico y personal que no debe
ser descartado.
En 1991 la Comisión Europea, a través del
Programa de Capacitación en Técnicas de
Cribado de Cáncer Cervical, señaló la falta de
estándares uniformes de calidad, programas
específicos de capacitación o mecanismos
de evaluación en técnicas de cribado en los
países miembros.6 Las recomendaciones de la
Comisión señalan la importancia de asegurar
unos estándares mínimos de calidad en todo
el proceso de manipulación, interpretación
y comunicación de resultados, tal como se
recoge en la Tabla 4.
8
 Tabla 4. Recomendaciones del Comité de Expertos del Programa Europa Contra el Cáncer,
de la Comisión Europea6
Etapa del proceso
Efectividad del programa de cribado
Población diana
Intervalos
Características del programa
Control de calidad
...............................................
NUEVAS TÉCNICAS CITOLÓGICAS
Últimamente, se están desarrollando una serie
de nuevas técnicas de apoyo a la citología
convencional dirigidas a minimizar los errores
ocurridos tanto en la recogida y manipulación
de las muestras como en su interpretación.
La técnica dirigida a mejorar la recogida y
preparación de especímenes, denominada
monocapa o capa-fina (monolayer), utiliza
la tecnología de fluidos. Actualmente hay
dos equipos comercializados: el ThinPrep®
(Cytic Corporation) aprobado por la agencia
estadounidense FDA, y el AutoCyte® (TriPath
Imaging) (anteriormente conocido como Cyto-
Rich®) pendiente de aprobación. Aunque los
métodos de preparación de las muestras según
ambos equipos son algo diferentes, el concepto
básico es el mismo. La optimización de la
9 recogida celular se basa en la utilización de un
Recomendaciones
- Establecimiento de registros personales que
permitan un seguimiento individualizado de
la población diana
- En función del grupo de edad con mayor
incidencia de cáncer. En general, entre 35 y
60 años. Óptimo de 25 a 65 años
- Entre 3 y 5 años
- Se recomienda la técnica de Papanicolau
- Establecimiento de programas de calidad que
evalúen la recogida y preparado de muestras y
su interpretación
- Establecimiento de programas de capacitación
y evaluación del desempeño
- Utilización de nomenclatura y
clasificación uniforme
- Obtención de la muestra antes de ninguna
manipulación digital o manual de la zona
- Evitación de lubricantes y otros productos
vaginales durante las 24 h anteriores a
la exploración
- Evitación de la recogida de muestras si
la paciente sangra o presenta vaginitis
- Obtención de una muestra ectocervical con
una espátula humedecida tipo Ayres
- Obtención de una muestra endocervical con
un cepillo humedecido
- Evitación de recogida de material celular del fórnix
vaginal posterior (da lugar a falsos negativos
superiores al 50%)
- Extensión de la muestra y fijarla inmediatamente
con los productos comerciales disponibles
- Las muestras endo y ectocervicales deben
prepararse de manera separada
cepillo específico, el Cervex-Brush® (Unimar,
Wilton), cuya capacidad de recolección es
superior al obtenido con la combinación del
cepillo endocervical y la espátula utilizados
en la citología convencional. A continuación,
los especímenes se introducen en un vial que
contiene una solución preservativa con un
alto porcentaje de alcohol para mantener
intactas las células durante el transporte. Esta
solución destruye las células rojas frescas y
microorgánismos, pero preserva los detalles
morfológicos de las células, refuerza las
conexiones celulares limitando su desagregación
y aumenta la rigidez celular. El proceso continúa
con la rotación del vial a alta velocidad para
mezclar y dispersar la muestra, de manera que
se pueda depositar de forma homogénea en una
placa transparente. La extensión y número de
células que finalmente se depositan en la placa
se controlan mediante un microprocesador que
determina el gradiante de presión de un filtro
aplicado al vial. De esta manera, se remueve la
mayor parte de células contaminantes (moco,
proteína y hematíes) se distribuyen las células
epiteliales de manera uniforme, se mejora la
fijación y se obtiene una representación uniforme
y mejor preservada del material extraído del
cérvix. En la citología convencional, menos de un
20% de las células recogidas en la muestra se
transfieren finalmente a la placa de laboratorio
y no hay garantía de que las células transferidas
sean una buena representación del conjunto
de células recogidas. La técnica de capa-fina
asegura una representación más homogénea de
las células del exfoliado, lo cual puede facilitar
una mayor sensibilidad en el diagnóstico. Sin
embargo, a pesar de la aparente superioridad de
esta técnica sobre la citología convencional,31,32
aún no se han producido los datos suficientes
que permitan determinar con precisión su
eficacia relativa.14,16,27,33 Es, no obstante, una
técnica muy prometedora, pero que para poder
ser recomendada como técnica alternativa a la
citología convencional necesita determinar su
sensibilidad, especificidad (se ha sugerido que
ésta es menor), sus valores predictivos positivo
y negativo, y la relación coste-efectividad de su
aplicación en contextos específicos. Tampoco
se ha evaluado suficientemente el impacto de
...............................................
DETECCIÓN DE VPH EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DE CÁNCER DE CÉRVIX
El conocimiento de la relación causal entre
el VPH y el cáncer de cérvix plantea nuevas
perspectivas en el diagnóstico precoz de
las lesiones precancerosas. Dado que sólo
las infecciones persistentes se asocian al
desarrollo de lesiones, su detección podría ser
un elemento decisivo en la identificación del
cáncer y de sus formas precursoras. En este
sentido, se están desarrollando últimamente
varias técnicas que tratan de ofrecer al menos
un nivel de efectividad comparable, si no
superior, al de la citología convencional.
Adicionalmente, deberían demostrar una
relación coste-efectividad al menos comparable
a la de la citología convencional, para ser
incorporadas en sistemas de cribado poblacio-
nales. Estos procedimientos tienen en común
que intentan identificar el genoma viral en las
células epiteliales del cérvix, generalmente en
las mismas muestras recogidas por la citología
exfoliativa convencional, lo cual aporta la ventaja
una menor especificidad (aumento de falsos
positivos) en términos de ansiedad, molestias
y gasto adicional.16
Por otro lado, hay actualmente en el mercado
una técnica semiautomatizada dirigida a mejorar
la interpretación de las muestras: AutoPap®
System (TriPath Imaging). Se basa en la rein-
terpretación (por un escáner computarizado) de
todas las muestras negativas de un laboratorio
para determinar, mediante un complejo árbol
de decisión, las que tienen mayor probabilidad
de ser falsos negativos. El sistema define una
serie de puntos de corte que se corresponden
con diferentes probabilidades de contener
lesiones y que pueden ser ajustados en cada
laboratorio. Posteriormente, se deben volver
a valorar manualmente al menos el 75% de
todas las muestras, comenzando por las que
contienen mayor riesgo. También se recomienda
que se revise manualmente, como mecanismo
de control de calidad, un porcentaje de las
muestras consideradas de baja probabilidad.
Presumiblemente, esta tecnología debiera ser
capaz de discriminar mejor los falsos negativos
que la revisión al azar del 10% de las citologías
negativas, tal como recomienda el sistema de
Bethesda.13,27 Sin embargo, al igual que con
la tecnología descrita anteriormente, no hay
datos concluyentes que permitan determinar
la ventaja de este sistema sobre la citología
convencional.13,16
de requerir únicamente una misma muestra
para ambas técnicas. Por ahora no se han
desarrollado métodos fiables que identifiquen
la infección viral en suero. Las tecnologías
que están siendo desarrolladas se describen
a continuación.
a. Southern Blotting, Dot Blot, In
Situ Hybridisation
Son una serie de técnicas que utilizan un
principio similar: la hibridación de ADN celular,
una vez extraído, fragmentado y separado
de las células del exfoliado, con cadenas
complementarias de ARN o ADN marcadas con
moléculas radioactivas, o colorimétricas, de
manera que se puedan identificar las secuencias
de ADN correspondientes a determinados tipos
de VPH. Algunas de estas técnicas, como el
Southern-Blotting, pueden alcanzar una gran
sensibilidad y especificidad, y se han utilizado 10
 profusamente en la identificación y tipado
de VPH. No obstante, presentan suficientes
inconvenientes, o bien necesitan grandes
cantidades de ADN viral o bien son de uso
demasiado complejo como para utilizarlas en
programas de detección precoz.
b. Captura de híbridos
El principio de esta técnica es similar al
de las técnicas anteriores. El ADN celular
extraído y desnaturalizado se hibrida con
ARN complementario. Posteriormente, las
moléculas híbridas, ADN-ARN, son captadas
por anticuerpos específicos situados en las
paredes del tubo y marcados con fosfatasa
alcalina, la cual reacciona produciendo una
luminosidad determinada que expresa la
presencia y carga de determinados tipos de
VPH. Los resultados se expresan en unidades
relativas de luz (RLU). Un RLU equivale a 1
pg/ml. La primera generación de captura de
híbridos (HC-I) detectaba un rango razonable
de tipos de VPH, de bajo y alto riesgo, pero no
ofrecía buena sensibilidad y especificidad, y
su manejo resultaba complicado. La segunda
generación (HC-II) puede detectar un mayor
espectro de tipos virales, presenta una sensibi-
lidad analítica 10 veces mayor y es capaz
de utilizarse en grandes programas de detec-
ción precoz. Está comercializada por Digene
Corporation (en España por Abbot).
c. Reacción en cadena de la
polimerasa
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
consiste en la replicación múltiple de la cadena
...............................................
EVALUACIÓN DE LAS TECNOLOGÍAS DE DETECCIÓN DE VPH
Para que las tecnologías de detección del VPH
puedan ser utilizadas como medios diagnósti-
cos en la práctica clínica deben resultar de
manejo sencillo y de fácil interpretación, no
imponer condiciones onerosas a la recogida y
procesamiento de las muestras, es preferible
que sean automáticas o semiautomáticas, y
necesitan presentar una fiabilidad, sensibilidad
y especificidad aceptable para la detección de
un amplio espectro de tipos de VPH además
de resultar coste-efectivas. Finalmente deben
estar comercializadas. Únicamente la captura
de híbridos II (CH-II) y la PCR presentan
valores altos de sensibilidad y especificidad, y
pueden ser utilizadas a gran escala de manera
automatizada o semiautomatizada. Y de éstas,
11 únicamente está comercializada la CH-II. Según
de ADN viral. La técnica comienza por separar
las dos cadenas de la molécula de ADN celular
mediante calentamiento de la muestra a más de
95º C. A continuación, se enfría la preparación
de manera que los segmentos de cadena única
se puedan volver a unir con sus secuencias
complementarias. Pero para ello, en el medio
se disponen moléculas sintéticas de cadena
única correspondientes a secuencias virales
específicas que, al hibridarse con el ADN celular,
permiten identificar la presencia de ADN viral. El
proceso se repite nuevamente utilizando ahora
cada nueva cadena híbrida como molde para la
siguiente reacción. La repetición encadenada del
proceso permite obtener un número exponencial
de moléculas de ADN (hasta 106 copias a
partir de una única molécula doble de ADN,
tras 30 ciclos de amplificación y en sólo
90 minutos). Por el momento, esta técnica
no se ha comercializado, aunque sí se han
utilizado muchos protocolos en proyectos
de investigación y se está trabajando en el
desarrollo de productos comerciales. Se han
consensuado dos protocolos básicos para la
detección del VPH: el degenerate primers o
MY09/11 y el mismatch acceptance primers
o GP5+/6+ (patentes en uso propiedad de
Digene Corporation).12 Ambos, identifican un
gran número de tipos con gran sensibilidad,
aunque quizá sea algo mayor la del MY09/11.
12
Actualmente, cada laboratorio debe validar
y adaptar los protocolos publicados, pero una
vez extraído el ADN se puede automatizar
el resto del proceso mediante sistemas de
inmunoensayo enzimático para la detección
y tipado del virus.
una reciente revisión sistemática, la sensibilidad
de la PCR parece ser superior, entre un
15% y un 30%, a la CH-II y, en concreto, el
protocolo MY09/11 parece más sensible que el
G5+/G6+.12 No obstante, en algunos estudios
más recientes ambas técnicas presentan una
sensibilidad muy similar.34 La efectividad de
ambas técnicas en la detección de lesiones
precancerosas varía según el grado evolutivo
de la lesión: la sensibilidad oscila entre el 60%
y 90% en la detección de CIN III y cáncer, y es
algo menor en la detección de CIN II (aunque
en esta revisión no se han identificado datos
precisos sobre este aspecto).12 La especificidad,
sin embargo, resulta relativamente baja. La tasa
de falsos positivos puede ser superior al 30%
dependiendo de la prevalencia de la infección
por VPH; y la especificidad puede oscilar entre
el 35% y 70%.12 En poblaciones muy jóvenes,
con un alto grado de infección por VPH,
los tests no resultan discriminatorios, ya
que la mayor parte de las infecciones son
transitorias y no indican la presencia de
lesiones precancerosas.12 De manera similar,
en poblaciones con SIL de bajo grado se ha
observado un nivel de positividad de más del
80%, por lo que los tests no resultan útiles
para el manejo subsecuente de los casos.34
Ya que las técnicas desarrolladas hoy en día
únicamente permiten identificar la presencia
de la infección y la carga viral, pero no el grado
de persistencia u otros factores oncogénicos,
los tests no aportan suficiente información en
la mayoría de los casos para predecir el riesgo
individual de desarrollar lesiones malignas.
La escasa correlación entre la presencia del
virus y la coexistencia de enfermedad cervical,
sobre todo entre la población general, limita
...............................................
ABORDAJE PREVENTIVO
La gestión precoz del cáncer de cérvix (preven-
ción secundaria) comprende al menos tres
niveles estratégicos en función de los distintos
grados evolutivos de la enfermedad: el primero,
trataría del diagnóstico de las lesiones precoces
en la población general; el segundo nivel, de
la confirmación y vigilancia de los casos que
han resultado dudosos en un cribado primario
(ASCUS o AGUS) o lesiones SIL de bajo grado;
y el tercer nivel, comprende la confirmación y
tratamiento de los casos diagnosticados como
SIL de alto grado o CIS.
Tradicionalmente, el primer nivel de la prevención
secundaria ha consistido en la realización
de cribados (sistemáticos, oportunistas o a
demanda) entre la población general o en
determinados segmentos de la misma mediante
citologías convencionales. En España, tal como
ha sido señalado por las evaluaciones parciales
que se han realizado, los problemas que se han
observado en esta estrategia son de dos tipos:
por un lado, las limitaciones inherentes a la
sensibilidad de la citología resultan agudizadas
por insuficiencias en la garantía de calidad en la
realización de las pruebas6,7,35 y, por otro lado,
parece que no siempre se asegura la captación
de la población con mayor riesgo, ya que
“…los programas de detección precoz de
cáncer de cérvix en España sufren de…escasa
considerablemente la utilización potencial de
estas técnicas como instrumentos diagnósticos
de lesiones precoces. La relación es más
estrecha en mujeres de más edad y con
presencia de lesiones avanzadas, por lo que
quizá en estos grupos podrían resultar de mayor
utilidad; pero para determinar este supuesto se
necesitan aún mayores estudios realizados en
grupos específicos de población, teniendo
en cuenta la prevalencia de la infección por VPH.
Otro problema añadido es la escasa fiabilidad
que por ahora se asocia al uso de estas
técnicas, sobre todo a la PCR cuyo manejo
es aún relativamente artesanal. 12 A pesar
de que estas técnicas pueden convertirse
potencialmente en un instrumento clave en la
identificación de la enfermedad y vigilancia o
seguimiento de las lesiones precancerosas, no
se puede recomendar por ahora un sistema
de cribado rutinario basado en las técnicas de
detección de VPH.
sistematización, enfoque, seguimiento y
evaluación de la realización de actividades
preventivas…”, como ya señaló en 1993 el
informe ministerial citado anteriormente.7 No
obstante, carecemos de información reciente,
y precisa, sobre la efectividad (cobertura y
calidad) de los programas de cribado tanto en
el conjunto del Estado como en las diferentes
Comunidades Autónomas. No se ha identificado
ninguna evaluación en Cataluña que aporte
datos en este sentido.
La gestión de los casos que presentan citologías
dudosas (ASCUS) o lesiones SIL de bajo grado,
es un tema controvertido. Alrededor de un
3%, por término medio, de todas las citologías
realizadas en Estados Unidos entre la población
general se clasifican como ASCUS y, de éstas,
entre un 5% y un 10% presentan una lesión
avanzada SIL de alto grado o cáncer. 36 La
mayoría de lesiones, sin embargo, regresa.
Entre un 70% y un 80% de todas las lesiones SIL
de bajo grado regresan espontáneamente.34 Una
de las alternativas tradicionales en la gestión
de estos casos consiste en su confirmación
y seguimiento mediante nuevas citologías y/o
colposcopia a intervalos periódicos y frecuentes
(por ejemplo, cada seis meses). Este tipo de
alternativas presenta problemas ya que, por un
lado, un número significativo de lesiones puede 12
 seguir pasando desapercibido por las citologías4
y, por otro, la utilización de colposcopias
como método diagnóstico genera un volumen
considerable de pruebas negativas que, sobre
todo en algunos países como Estados Unidos, se
cuestiona por su elevado coste (especialmente
por el coste asociado a la segunda visita al
médico especialista que ejecuta la colposcopia
y biopsia). También, los intentos de disminuir
los falsos negativos mediante la repetición
reiterada de citologías conllevan el riesgo
de sobrediagnosticar alteraciones celulares
mínimas incurriendo obviamente en costes
adicionales. Precisamente, los tests de detec-
ción de VPH se presentan como una alternativa
a la citología de repetición (o colposcopia)
y, por tanto, como una técnica que serviría
para reducir los costes asociados,37 ya que
las mujeres que resulten negativas al VPH, y
presenten alteraciones citológicas mínimas,
tendrían un riesgo muy bajo de desarrollar CIN
de alto grado en los siguientes 3-4 años.38 Sin
embargo, por ahora no hay suficientes datos
que apoyen esta hipótesis, sobre todo porque
la prevalencia de VPH en mujeres menores
de 40 años con citología SIL de bajo grado,
sigue siendo muy alta (superiores al 75% en un
reciente ensayo controlado)34 de manera que
los tests no resultan discriminatorios.36 Por otro
lado, dado que la mayoría de las lesiones de
bajo grado regresan y aquéllas que no lo hacen
pueden resultar identificadas en sucesivas
citologías de seguimiento, es probable que la
relación coste-efectividad de utilizar los tests
de detección del VPH no resulte favorable.
Ésta es la conclusión de una reciente revisión
sistemática realizada en Nueva Zelanda.16 El
seguimiento de las lesiones identificadas como
SIL de alto grado o cáncer in situ, no suscita
en general controversia, ya que se siguen
habitualmente de confirmación histológica y
acciones terapéuticas más agresivas.
Tradicionalmente, los programas de cribado
poblacional se han considerado como las
estrategias de “prevención primaria” del cáncer
de cérvix. Hoy en día, desde el conocimiento
de la relación causal del VPH, ya no se puede
seguir manteniendo esta perspectiva. La
prevención primaria consiste, por el contrario,
en la evitación del contagio e infección del VPH,
mucho antes de la aparición de las lesiones
...............................................
13
precancerosas. Es difícil plantear una estrategia
preventiva de estas características, ya que
debido a la ubicuidad del virus en la mucosa
genital su contagio no se puede controlar de una
manera tan efectiva como ocurre, por ejemplo,
con el VIH (el cual se transmite principalmente
por los fluidos genitales o sangre y resulta más
susceptible de ser controlado por métodos de
barrera, como el preservativo). No obstante, hay
datos que muestran que el uso del preservativo
se asocia a una reducción en la tasa de contagio
de la infección, como se ha comunicado en una
reciente revisión sistemática.39 Esta situación
plantea un nuevo reto para los sistemas de
salud y profesionales implicados, ya que
el abordaje preventivo del cáncer de cérvix
introduce elementos sociales y de conducta
sexual hasta hace poco no conocidos y con
cierto potencial para afectar las relaciones
personales (hay que recordar en este punto
que con frecuencia el reservorio y principal
fuente de contagio es el hombre infectado y
asintómatico). La prevención primaria requiere
probablemente de un abordaje similar al de
otras enfermedades de transmisión sexual
que, en relación con la infección por VPH, no
está todavía lo suficientemente desarrollado.
Además, la infección por VPH es una de las
enfermedades de transmisión sexual de mayor
frecuencia entre las registradas por la Dirección
General de Salud Pública del Departamento de
Sanidad y Seguridad Social de la Generalitat de
Cataluña y la que ha experimentado el mayor
aumento en la última década (mientras otras,
como la sífilis o el herpes genital, han reducido
su frecuencia). 40 El papel tanto de hombres
como de mujeres (independientemente de su
orientación sexual), en el éxito de la prevención
primaria, es evidente; pero además, quizá
no habría que descartar que los ciudadanos,
en la medida en que estén informados sobre
los mecanismos de transmisión, control y
prevención de la enfermedad, puedan llegar
a representar un papel importante en la
prevención secundaria del cáncer, desde su
valoración personal de riesgo, al colaborar en
el diseño de estrategias flexibles. Quizá, las
recomendaciones sobre cribado poblacional
puedan ir poco a poco modificándose para
adaptarse, en colaboración con los ciudada-
nos informados, al riesgo de determinados
segmentos de población.
CONCLUSIONES
El conocimiento de la relación causal entre el
VPH y el cáncer de cérvix obliga necesariamente
a replantearse las estrategias preventivas de
la enfermedad, tanto desde un punto de vista
de prevención primaria, trasladada ahora a la
prevención de la transmisión de la infección
vírica, como de prevención secundaria, es
decir, de la identificación precoz de las lesiones
precancerosas. No disponemos de datos que
permitan evaluar la cobertura real, efectividad
(incluyendo su control de calidad) y coste-
efectividad de la prevención secundaria que
se realiza actualmente en Cataluña, aunque
este tipo de información es fundamental para
establecer un abordaje preventivo adecuado.
Desconocemos si existe alguna relación, y cuál,
entre la utilización del cribado preventivo y los
cerca de 90 fallecimientos anuales que ocurren
en Cataluña o los 436 registrados en el año
1990 en el conjunto de España. 8
Entre las nuevas tecnologías que están desa-
rrollándose en el área de la citología semiauto-
matizada, la citología líquida, en concreto,
puede ofrecer una solución a los problemas de
calidad de la citología convencional, pero aún
no ha demostrado su ventaja relativa 14,16,27,33 y,
aunque parece prometedora, no es conveniente
plantear su introducción fuera de un contexto
de investigación que permita, primero, medir
los fallos que pretende solucionar y, segundo,
demostrar su superioridad. La contribución de
las técnicas de detección de VPH al cribado
preventivo, tanto entre la población general
como en la vigilancia de lesiones menores,
tampoco parece significativa, por ahora. Quizá
resulte más interesante en determinados
segmentos de población, o en función de
diferentes estrategias preventivas en las que
estas técnicas se combinen en una u otra
secuencia con la citología convencional o
la sustituyan, pero todo esto tiene que ser
analizado. Dado que el nivel de investigación
en esta área es muy elevado no sería del todo
descartable que, en un plazo no demasiado
largo, estas técnicas puedan haber demostrado
su utilidad en determinadas situaciones y, en
consecuencia, sea necesario realizar un nuevo
informe de evaluación. No obstante, mientras
las nuevas técnicas no representen alternativas
ventajosas a la citología convencional, ésta
última seguirá siendo la tecnología que reúne
los mejores parámetros de efectividad y coste-
efectividad en el cribado de la población general
y en la confirmación y seguimiento de lesiones
menores.
Con el descubrimiento de la etiología vírica
del cáncer de cérvix, la prevención primaria ha
adquirido renovada importancia, por cuanto
se trata de una enfermedad transmisible la
cual, a pesar de no contar con un tratamiento
adecuado ni con mecanismos de control
altamente efectivos, sí puede ser controlada
en gran medida. 39 Dado que el contagio
de la enfermedad se produce a través de
determinadas pautas de conducta, resulta
imprescindible informar a la población, de
manera que los ciudadanos lleguen a conocer
las causas, mecanismos de transmisión y
control de la enfermedad; especialmente,
cuando la infección por VPH es una de las
pocas enfermedades de transmisión sexual
cuya incidencia continúa aumentando en
nuestro medio. 40 El hecho de que el VPH esté
asociado asimismo a otros cánceres de la
región anogenital, requiere que la prevención
primaria se dirija también a los hombres, no sólo
como reservorios asintomáticos en la mayoría
de los casos, sino además como posibles casos
de la enfermedad cancerosa.
En definitiva, alrededor de la detección precoz
del cáncer de cérvix, y de otros cánceres
anogenitales mediados por el VPH, existen
muchas incertidumbres. Es necesaria más
información y, sobre todo, información específica
en el contexto donde se va a realizar la toma
de decisiones para poder valorar las ventajas
que aportan determinados cursos de decisión, al
mismo tiempo, alrededor de la detección precoz
del cáncer de cérvix hay también certidumbres.
La relación causal del VPH con algunos tipos de
cáncer y el carácter transmisible de la infección
viral delinean un nuevo escenario ante el cual
el sistema sanitario debe ir reaccionando
de nuevo para mejorar la prevención de la
enfermedad.
14
 BIBLIOGRAFÍA
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AGRADECIMIENTOS
Depósito legal: B-43.781-2001
Agradecemos especialmente la colaboración de los profesionales del Instituto Catalán de
Oncología quienes, además de impulsar la realización de este informe, han contribuido
de manera más que significativa en su construcción, contenido y redacción; en
particular, el Dr. Xavier Bosch, la Dra. Silvia San José y el Dr. Josep Maria Borrás.
También, al Dr. Ricard Tresserras y a la Dra. Irene Barrabeig, ambos pertenecientes a
la Dirección General de Salud Pública del Departamento de Sanidad y Seguridad Social
de la Generalitat de Catalunya, ya que contribuyeron a mejorar el informe en su calidad
de revisores externos. Agradecemos la revisión interna del documento a la Dra. Emilia
Sánchez y, especialmente, al Dr. Joan Pons, compañeros de la Agència d’Avaluació
de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña. Finalmente, agradecemos al Sr.
Antoni Parada su trabajo como documentalista y a la Sra. M. Noël Marsal su apoyo
en la obtención de la bibliografía.

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