Trastornos asociados con los receptores acoplados a proteínas G

Disorders Associated with G Protein‐Coupled Receptors. En: KARP’S CELL AND MOLECULAR BIOLOGY.
CONCEPTS AND EXPERIMENTS, EIGHTH EDITION. 2016. John Wiley & Sons, Inc., 594-595.
Los receptores acoplados a proteínas G (G protein‐coupled receptors, GPCRs) representan la familia
más grande de genes codificados por el genoma humano. Su importancia en la biología humana se
refleja en el hecho de que más de un tercio de todos los medicamentos recetados actúan como
ligandos que se unen a esta enorme superfamilia de receptores. Varios trastornos hereditarios se
han atribuido a defectos en las GPCRs (FIGURA 1) y en las proteínas G heterotriméricas (Tabla 1).
La retinitis pigmentaria (RP) es una enfermedad hereditaria caracterizada por degeneración
progresiva de la retina y eventual ceguera. La RP puede ser causada por mutaciones en el gen que
codifica la rodopsina, el pigmento visual de las varillas. Muchas de estas mutaciones provocan la
terminación prematura o el doblado inadecuado de la proteína de rodopsina y su eliminación de la
célula antes de que llegue a la membrana plasmática (Sección 8.7). Otras mutaciones pueden llevar
a la síntesis de una molécula de rodopsina que no puede activar la proteína G y, por lo tanto, no
puede transmitir la señal al efector.
La retinitis pigmentaria es el resultado de una mutación que lleva a una pérdida de la función del
receptor codificado. Muchas mutaciones que alteran la estructura de las proteínas de señalización
pueden tener un efecto opuesto, lo que lleva a lo que se describe como una "ganancia de función".
En uno de estos casos, se ha encontrado que las mutaciones causan un tipo de tumor tiroideo
benigno, llamado adenoma. A diferencia de las células tiroideas normales que segregan hormona
tiroidea sólo en respuesta a la estimulación de la hormona pituitaria TSH, las células de estos
adenomas tiroideos segregan grandes cantidades de hormona tiroidea sin tener que ser estimuladas
por TSH (el receptor se dice que actúa constitutivamente). El receptor TSH en estas células contiene
una sustitución de aminoácidos que afecta la estructura del tercer bucle intracelular de la proteína
(FIGURA 1, mutaciones en los sitios 5 o 6). Como resultado de la mutación, el receptor TSH activa
constitutivamente una proteína G en su superficie interna, enviando una señal continua a través de
la vía que conduce no sólo a una excesiva secreción de hormona tiroidea, sino también a la excesiva
proliferación celular que causa el tumor. Esta conclusión se verificó introduciendo el gen mutante en
células cultivadas que normalmente carecen de este receptor y demostrando que la síntesis de la
proteína mutante y su incorporación en la membrana plasmática condujo a la producción continua
de cAMP en las células genéticamente modificadas.

FIGURA 1 Representación bidimensional de un receptor transmembrana "compuesto" que muestra los sitios
aproximados de un número de mutaciones responsables de causar enfermedades humanas. La mayoría de
las mutaciones (números 1,2,5,6,7 y 8) resultan en la estimulación constitutiva del efector, pero otras (3 y 4)
resultan en el bloqueo de la capacidad del receptor para estimular el efector. Las mutaciones en los sitios 1 y
2 se encuentran en el receptor MSH (hormona estimulante de melanocitos); 3 en el receptor ACTH (hormona
adrenocorticotrófica); 4 en el receptor vasopresina; 5 y 6 en el receptor TSH (hormona estimulante de la
tiroides); 7 en el receptor LH (hormona luteinizante); y 8 en la rodopsina, el receptor del pigmento sensible a la
luz.
La mutación que causa los adenomas tiroideos no se encuentra en la porción normal de la tiroides
de un paciente, sino sólo en el tejido tumoral, lo que indica que la mutación no fue heredada, sino
que surgió en una de las células de la tiroides, que luego proliferó para dar lugar al tumor. Una
mutación en una célula del cuerpo, como una célula tiroidea, se denomina mutación somática para
distinguirla de una mutación hereditaria que estaría presente en todas las células del individuo. Como
será evidente en el siguiente capítulo, las mutaciones somáticas son una causa primaria del cáncer
humano. Se ha demostrado que al menos un virus cancerígeno codifica una proteína que actúa como
una GPCR constitutivamente activa. El virus es un tipo de virus herpes responsable del sarcoma de
Kaposi, que causa lesiones cutáneas de color violáceo y es frecuente en pacientes con SIDA. El
genoma del virus codifica un receptor constitutivamente activo para la interleucina-8, que estimula
las vías de señalización que controlan la proliferación celular.
Como se observa en la Tabla 1, las mutaciones en los genes que codifican las 595 subunidades de
las proteínas G heterotriméricas también pueden conducir a trastornos hereditarios. Esto se ilustra
con un informe sobre dos pacientes varones que sufren de una rara combinación de trastornos
endocrinos: pubertad precoz e hipoparatiroidismo. Se encontró que ambos pacientes contenían una
sola sustitución de aminoácidos en una de las isoformas  G. La alteración en la secuencia de
aminoácidos causó dos efectos en la proteína mutante G. A temperaturas por debajo de la
temperatura corporal normal, la proteína mutante G permanecía en estado activo, incluso en
ausencia de ligando. Por el contrario, a temperaturas corporales normales, la proteína mutante G
estaba inactiva, tanto en presencia como en ausencia de ligando unido. Los testículos, que se alojan
fuera del interior del cuerpo, tienen una temperatura más baja que los órganos viscerales del cuerpo
(33º C vs. 37º C). Normalmente, las células endocrinas de los testículos inician la producción de
testosterona en el momento de la pubertad en respuesta a la hormona pituitaria LH, que comienza a
producirse en ese momento. La LH circulante se une a los receptores de LH en la superficie de las
células testiculares, induciendo la síntesis de cAMP y la producción posterior de la hormona sexual
masculina. Las células testiculares de los pacientes portadores de la mutación de la proteína G fueron
estimuladas a sintetizar cAMP en ausencia del ligando LH, llevando a la síntesis prematura de
testosterona y pubertad precoz. En contraste, la mutación en esta misma subunidad  G en las
células de las glándulas paratiroides, que funcionan a una temperatura de 37º C, hizo que la proteína
G permaneciera inactiva.
Como resultado, las células de la glándula paratiroides no pudieron responder a los estímulos que
normalmente les ocasionarían la secreción de hormona paratiroidea, llevando a la condición de
hipoparatiroidismo. El hecho de que la mayoría de los órganos del cuerpo funcionaron de una manera
normal en estos pacientes sugiere que esta isoforma  G particular no es esencial en las actividades
de la mayoría de las otras células.
Se cree que las mutaciones son cambios raros e incapacitantes en la secuencia de nucleótidos de
un gen. En cambio, se piensa que los polimorfismos genéticos son variaciones "normales" dentro de
la población (Sección 10.15). Sin embargo, en los últimos años ha quedado claro que los
polimorfismos genéticos pueden tener un impacto considerable en la enfermedad humana, causando
que ciertos individuos sean más o menos susceptibles a trastornos particulares que otros individuos.
Esto ha quedado bien documentado en el caso de las GPCR. Por ejemplo, ciertos alelos del gen que
codifica el receptor β-2 adrenérgico han sido asociados con una mayor probabilidad de desarrollar
asma o presión arterial alta; ciertos alelos de un receptor de dopamina están asociados con un mayor
riesgo de abuso de sustancias o esquizofrenia; y ciertos alelos de un receptor de quimiocina (CR5)
están asociados con la supervivencia prolongada en individuos infectados con VIH.
Como se discutió en el Capítulo 10, la identificación de las asociaciones entre la susceptibilidad a la
enfermedad y los polimorfismos genéticos es un enfoque actual de la investigación clínica.
 https://infogram.com/human-vision-5573

TABLA 1 Enfermedades humanas relacionadas con la vía de las proteínas G

Enfermedad Defecto de Proteína G*
Osteodistrofia hereditaria de Albright y pseudohipoparatiroidismos Gs
Síndrome de McCune-Albright Gs
Tumores de la glándula tiroides hipofisaria (oncogén gsp) Gs
Tumores ováricos suprarrenales (oncogén gip) Gi
Pubertad precoz y peudohipoparatiroidismo combinados Gs
Defecto de receptor
Enfermedad
acoplado a Proteína G
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar Análogo humano del
receptor BoPCAR1
Hiperparatiroidismo grave neonatal Análogo humano del
receptor BoPCAR1
(homozigótico)
Hipertiroidismo (adenomas tiroideos) Receptor de tirotropina
Pubertad precoz masculina familiar Receptor de hormona
luteinizante
Diabetes insípida nefrogénica ligada al cromosoma X Receptor de vasopresina V2
Retinitis pigmentaria Receptor de rodopsina
Ceguera a colores, variaciones de sensibilidad espectral Receptor de opsina de cono
Deficiencia familiar de glucocorticoides y deficiencia aislada de Receptor de la hormona
glucocorticoides adrenocorticotrópica (ACTH)
Estatura corta, obesidad Receptor de Ghrelina
Obesidad grave de inicio temprano Receptor de melanocortina-4
(hetererozigoto)
Disminución de la fertilidad Receptor de la hormona
estimulante folicular
* Como se describe en el texto, una proteína G con un G s actúa para estimular el efector, mientras que una proteína G
con un G i inhibe el efector. Source: D. E. Clapham , reprinted with permission from Nature , Vol 371 , p. 109 , 1994

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