01- Discutir os aspectos epidemiológicos da malária (mecanismo de transmissão, vetor e ciclo biológico, áreas endêmicas

no Brasil e profilaxia)

MECANISMO DE TRANSMISSÃO

A transmissão natural da malária ao homem se dá quando fêmeas de mosquitos anofelinos (gênero Anopheles), parasitadas com
esporozoítos em suas glândulas salivares, inoculam estas formas infectantes durante o repasto sangüíneo. As fontes de infecção
humana para os mosquitos são pessoas doentes ou mesmo indivíduos assintomáticos, que albergam formas sexuadas do parasito.

AGENTE ETIOLÓGICO

Os parasitos causadores de malária pertencem ao filo Apicomplexa, família Plasmodiidae e ao gênero Plasmodium. Atualmente são
conhecidas cerca de 150 espécies causadoras de malária em diferentes hospedeiros vertebrados. Destas, apenas quatro espécies
parasitam o homem: Plasmodium falciparum, p. vivax, p. malariae e p. ovale. Este último ocorre apenas em regiões restritas do
continente africano.

CICLO BIOLÓGICO

 HUMANOS

A infecção malárica inicia-se quando esporozoítos infectantes são inoculados nos humanos pelo inseto vetor. Os esporozoítos são
inoculados sob a pele, até que alcançam a corrente sanguínea. Os esporozoítos são móveis, apesar de não apresentarem cílios ou
flagelos. Essa motilidade está intimamente associada a reorientação de proteinas na superfície do parasito, como é o caso das
proteinas circum-esporozoíto (CS) e da proteína adesiva relacionada com a trombospondina (TRAP), essenciais para a invasão das
células hospedeiras. Isto propicia a sua migração por diferentes células, antes que ocorra a infecção de um hepatócito. Após invadir
o hepatócito, os esporozoítos se diferenciam em trofozoítos pré-eritrocíticos. Estes se multiplicam por reprodução assexuada do tipo
esquizogonia, dando origem aos esquizontes teciduais e posteriormente a milhares de merozoítos que invadirão os eritrócitos. Esta
primeira fase do ciclo é denominada exo-eritrocítica, pré-eritrocítica ou tissular e, portanto, precede o ciclo sanguíneo do parasito.
O desenvolvimento nas células figado requer aproximadamente uma semana para o P falciparum e P vivax e cerca de duas semanas
para o P malariae. Nas infecções por P vivax e P ovale, o mosquito vetor inocula populações geneticamente distintas de
esporozoítos: algumas se desenvolvem rapidamente, enquanto outras ficam em estado de latência no hepatócito, sendo por isso
denominadas hipnozoítos (o grego hypnos, sono). Estes hipnozoítos são responsáveis pelas recaídas tardias da doença, que
ocorrem após períodos variáveis de incubação, em geral dentro de seis meses para a maioria das cepas de P vivax. As recaídas
são, portanto, ciclos pré-eritrocíticos e eritrocíticos conseqüentes da esquizogonia tardia de parasitos dormentes no interior dos
hepatócitos. O ciclo eritrocítico inicia-se quando os merozoítos tissulares invadem os eritrócitos. O P vivax invade apenas
reticulócitos, enquanto o P falciparum invade hemácias de todas as idades. Já o P malariae invade preferencialmente hemácias
maduras. Essas características têm implicações diretas sobre as parasitemias verificadas nas infecções causadas pelas diferentes
espécies de plasmódios. O desenvolvimento intra-eritrocítico do parasito se dá por esquizogonia, com consequente formação de
merozoítos que invadirão novos eritrócitos. Depois de algumas gerações de merozoítos sanguíneos, ocorre a diferenciação em
estágios sexuados, os gametócitos, que não mais se dividem e que seguirão o seu desenvolvimento no mosquito vetor, dando
origem aos esporozoítos. O ciclo sanguíneo se repete sucessivas vezes, a cada 48 horas, nas infecções pelo P falciparum, P viva
e P ovale, e a cada 72 horas, nas infecções pelo P malariae.
 INSETO

Durante o repasto sangüíneo, a fêmea do anofelino ingere as formas sanguíneas do parasito, mas somente os gametócitos serão
capazes de evoluir no inseto, dando origem ao ciclo sexuado ou esporogônico. No intestino médio do mosquito, fatores como
temperatura inferior a 30°C e aumento do pH por baixa pressão de CO2, estimulam o processo de gametogênese (gametócitos se
transformam em gametas extracelulares) poucos minutos após a ingestão do sangue. O gametócito feminino transforma-se em
macrogameta e o gametócito masculino, por um processo denominado exflagelação, dá origem a oito microgarnetas. Em 20-30
minutos, um microgameta fecundará um macrogameta, formando o ovo ou zigoto. Dentro de 24 horas após a fecundação, o zigoto
passa a movimentar-se por contrações do corpo, sendo denominado oocineto. Este atravessa a matriz peritrófica (membrana que
envolve o alimento) e atinge a parede do intestino médio, onde se encista na camada epitelial do órgão, passando a ser chamado
oocisto. Inicia-se então o processo de divisão esporogônica e, após um período de nove a 14 dias, ocorre a ruptura da parede do
oocisto, sendo liberados os esporozoítos formados durante a esporogonia. Estes serão disseminados por todo o corpo do inseto
através da hemolinfa até atingir as células das glândulas salivares. Estes esporozoítos atingirão o canal central da glândula e
ingressarão no ducto salivar para serem injetados no hospedeiro vertebrado, juntamente com a saliva, durante o repasto sanguíneo
infectante.

ÁREAS ENDÊMICAS NO BRASIL

- Região Amazônica

PROFILAXIA

Do ponto de vista teórico, a profilaxia da malária pode ser feita em níveis individual e coletivo. Na prática, as circunstâncias que
levam as pessoas e populações a viver sob o risco de adquirir a doença funcionam como limitadores do alcance dessas medidas.
Assim, podemos dividir as medidas profiláticas em:

 MEDIDAS DE PROTEÇÃO INDIVIDUAL

Pode ser citada a chamada profilaxia de contato, a qual consiste em evitar o contato do mosquito com a pele do homem. Como o
anofelino tem, em geral, hábitos noturnos de alimentação, recomenda-se evitar a aproximação às áreas de risco após o entardecer
e logo ao amanhecer do dia. O uso de repelentes nas áreas expostas do corpo, telar portas e janelas e dormir com mosquiteiros
também são medidas que têm este objetivo. Medicamentos ou alimentos que promovem sudorese com odor forte, como a tiamina
e o alho, têm também sido usados para repelir o mosquito. Entretanto, essas estratégias só se aplicam a situações especiais, como
para pessoas que eventualmente visitam as áreas endêmicas. O grande contingente de indivíduos que vivem nas áreas transmissão
não consegue, por motivos óbvios, adotar constantemente tais medidas.

 QUIMIOPROFILAXIA

No Brasil, a política adotada atualmente com relação a profilaxia da malária é centrada na orientação para o diagnóstico e tratamento
precoces (na presença de qualquer sinal suspeito) e nas medidas de proteção individual, para reduzir a probabilidade de picada de
mosquito. Como medida de curto prazo, a quimioprofilaxia pode ser recomendada apenas para viajantes internacionais e grupos
especiais que viajam para áreas de intensa transmissão, como militares, missionários, diplomatas ou qualquer outro trabalhador
vinculado a projetos específicos, cuja duração não ultrapasse o período de dois meses. Indivíduos esplenectomizados, por serem
mais suscetíveis a infecção mais grave, devem também ser considerados prioritários. O único fármaco que pode mostrar-se eficaz
como profilático no Brasil é a mefloquina (250mg semanalmente), que deve ser iniciada uma semana antes do deslocamento para
o local de destino e interrompida após quatro semanas do regresso a área de origem.

 MEDIDAS COLETIVAS

Algumas estratégias têm sido consideradas atualmente para reduzir os níveis de transmissão nas áreas endêmicas. Entre elas
destacam-se:

Medidas de Combate ao Vetor Adulto

Através da borrifação das paredes dos domicílios com inseticidas de ação residual. Esta medida baseia-se no conhecimento de que
os anofelinos costumam repousar nas paredes após o repasto sanguíneo, nos casos de contato endofilico. No entanto, já foi
demonstrado o hábito exofilico dos vetores, principalmente nas áreas de garimpo da Amazônia. Além disso, nessas áreas, as
pessoas costumam morar em barracos cobertos com lonas plásticas e sem paredes. Assim, em vez de borrifação de paredes, tem
sido praticada a nebulização espacial com inseticidas no peridomicílio.

Medidas de Combate às Larvas

Através de larvicidas. Devido a extensão das bacias hidrográficas existentes nas áreas endêmicas e ao risco de contaminação
ambiental com larvicidas químicos, esta estratégia tem sido pouco aplicada. Mais recentemente, o controle biológico de larvas,
utilizando o Bacilus turigiensis e o B. sphericus, tem sido proposto e parece ser uma boa medida para se atingir o objetivo sem
prejudicar a biodiversidade local.

Medidas de Saneamento Básico

Para evitar a formação de "criadouros" de mosquitos, surgidos principalmente a partir das águas pluviais e das modificações
ambientais provocadas pela garimpagem do ouro.

Medidas para Melhorar as Condições de Vida

Através da informação, educação e comunicação, a fim de provocar mudanças de atitude da população com relação aos fatores
que facilitem a exposição a transmissão.

02- Discutir os dados clínicos que possibilitam a hipótese diagnostica de malária e diferenciar clinicamente a malária por
plasmodium falsiparum por plasmodium vivax

QUADRO CLÍNICO

O período de incubação de malária varia de acordo com a espécie de plasmódio, sendo de 9-14 dias para o P. falciparum, 12-17
dias para o P. vivax, 18-40 para o P. malariae e 16-18 dias para o P. ovale. Uma fase sintomática inicial, caracterizada por mal-
estar, cefaleia, cansaço e mialgia, geralmente precede a clássica febre da malária. Estes sintomas são comuns a muitas outras
infecções, não permitindo um diagnóstico clinico seguro. O ataque paroxístico agudo (acesso malárico), coincidente com a ruptura
das hemácias ao final da esquizogonia, é geralmente acompanhado de calafrio e sudorese. Esta fase dura de 15 minutos a uma
hora, sendo seguida por uma fase febril, com temperatura corpórea podendo atingir 41ºC ou mais. Após um período de duas a seis
horas, ocorre defervescência da febre e o paciente apresenta sudorese profusa e fraqueza intensa. Depois de algumas horas, os
sintomas desaparecem e o paciente sente-se melhor. Após a fase inicial, a febre assume um caráter intermitente relacionado com
o tempo de ruptura de uma quantidade suficiente de hemácias contendo esquizontes maduros. Portanto, a periodicidade dos
sintomas está na dependência do tempo de duração dos ciclos eritrocíticos de cada espécie de plasmódio: 48 horas para P.
falciparum, P. vivax e P. ovale (malária terçã) e 72 horas para P. malariae (malária quartã). Entretanto, a constatação desta
regularidade é pouco comum nos dias atuais, em decorrência de tratamento precoce, realizado ainda a fase de assincronismo das
esquizogonias sangüíneas. Desta forma, o padrão mais observado é o da febre irregular cotidiana.

MALÁRIA NÃO-COMPLICADA

As manifestações clínicas mais frequentemente observadas na fase aguda são comuns as quatro espécies que parasitam os
humanos. Em geral, os acessos maláricos são acompanhados de intensa debilidade física, náuseas e vômitos. Ao exame físico, o
paciente apresenta-se pálido e com baço palpável. Em áreas de transmissão intensa, como na África, a malária é considerada a
principal causa de febre em crianças. Entretanto, no Brasil, onde a malária acomete principalmente adultos que migraram para a
área endêmica da Amazônia, a febre nem sempre é referida pela totalidade dos pacientes, principalmente se já sofreram várias
infecções no passado. Mesmo assim, é importante que os profissionais de saúde que atuam em áreas não endêmicas, mantenham
alto nível de suspeição da doença para qualquer indivíduo com febre e com história de viagem recente para a área endêmica de
malária. Sabendo-se que em alguns casos a sintomatologia pode preceder a patência parasitária, é importante o seguimento desses
pacientes por alguns dias, antes de se excluir o diagnóstico de malária. A anemia, apesar de frequente, apresenta-se em graus
variáveis, sendo mais intensa nas infecções por P. falciparum. Estima-se que cerca de 20% dos pacientes com malária tenham
hematócrito inferior a 35% na fase aguda da doença. Durante a fase aguda da doença é comum a ocorrência de herpes simples
labial. Em áreas endêmicas, quadros prolongados de infecção podem produzir manifestações crônicas da malária. Um quadro
conhecido como síndrome de esplenomegalia tropical pode ocorrer em alguns adultos jovens altamente expostos a transmissão.
Estes apresentam volumosa esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia, sendo importante o diagnóstico
diferencial com a leishrnaniose visceral, esquistossomose hepatoesplênica ou leucemias. Apesar de o parasito não ser detectado
pelas técnicas usuais de diagnóstico, os níveis de IgM total e IgG antiplasmódio são elevados nesses casos e a síndrome regride
após uso prolongado de antimaláricos. Proteinúria acentuada, hipoalbuminemia e edema podem ocorrer em infecções não-tratadas
pelo P. malariae (síndrome nefrótica da malária quartã).

MALÁRIA GRAVE E COMPLICADA

Adultos não-imunes, bem como crianças e gestantes, podem apresentar manifestações mais graves da infecção, podendo ser fatal
no caso de P. falciparum. A hipoglicemia, o aparecimento de convulsões, vomitos repetidos, hiperpirexia, icterícia e distúrbio da
consciência são indicadores de pior prognóstico e podem preceder as seguintes formas clínicas da malária grave e complicada:

 Malária cerebral: estima-se que ocorre em cerca de 2% dos indivíduos não-imunes, parasitados pelo P. falciparum. Os
principais sintomas são uma forte cefaléia, hipertermia, vômitos e sonolência. Em crianças ocorrem convulsões. O paciente
evolui para um quadro de coma, com pupilas contraídas e alteração dos reflexos profundos.
 Insuficiência renal aguda: caracteriza-se pela redução do volume urinário a menos de 400ml ao dia e aumento da uréia e
da creatinina plasmáticas. É mais frequente em adultos do que em crianças, e tem sido descrita como a complicação grave
mais frequente de áreas de transmissão instável, como o Brasil.
 Edema pulmonar agudo: é particularmente comum em gestantes e inicia-se com hiperventilação e febre alta. As formas
mais graves caracterizam-se por intensa transudação alveolar, com grave redução da pressão arterial de oxigênio (síndrome
da angústia respiratória do adulto).
  Hipoglicemia: mais frequente em crianças, ocorre geralmente em associação com outras complicações da doença,
principalmente a malária cerebral. Os níveis de glicose sanguínea são inferiores a 30mgldl e a sintomatologia pode estar
ausente ou ser mascarada pela sintomatologia da malária.
 Icterícia: definida como coloração amarelada da pele e mucosa, em decorrência do aumento da bilirrubina sérica. Pode
resultar de hemólise excessiva ou de comprometimento da função hepática na malária grave.
 Hemoglobinúria: caracterizada por hemólise intravascular aguda maciça, acompanhada por hiper-hemoglobinemia e
hemoglobinúria, ocorre em alguns casos de malária aguda e também em indivíduos que tiveram repetidas formas de malária
grave por P. falciparum. O paciente apresenta urina colúria acentuada, vômitos biliosos e icterícia intensa. Necrose tubular
aguda com insuficiência renal é a complicação mais frequente e que pode levar a morte.

03- Indicar os exames complementares específicos usados parando diagnóstico de malária

O diagnóstico de certeza da infecção malárica só é possível pela demonstração do parasito ou de antígenos relacionados, no sangue
periférico do paciente, por meio dos métodos diagnósticos especificados a seguir:

Gota Espessa - É o método oficialmente adotado no Brasil para o diagnóstico da Malária. Mesmo após o avanço de técnicas
diagnósticas, esse exame continua sendo um método simples, eficaz, de baixo custo, de fácil realização. Quando adequadamente
realizada é considerada como padrão-ouro pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Sua técnica baseia-se na visualização do
parasito por meio da microscopia óptica, após coloração com corante vital (azul de metileno e Giemsa), permitindo a diferenciação
específica dos parasitos a partir da análise da sua morfologia e da presença dos diferentes estágios de desenvolvimento do parasito
encontrados no sangue periférico. A determinação da densidade parasitária, útil para a avaliação prognóstica, deve ser realizada
em todo paciente com Malária, especialmente nos portadores de P. falciparum.

Esfregaço v- Possui baixa sensibilidade (estima-se que a gota espessa seja cerca de 30 vezes mais eficiente na detecção da
infecção malárica). Porém, esse método permite, com mais facilidade e segurança, a diferenciação específica dos parasitos, a partir
da análise de sua morfologia e das alterações provocadas no eritrócito infectado.

Testes rápidos para a detecção de plasmódio - Os testes imunocromatográficos representam um método de diagnóstico rápido
de Malária. São realizados em fitas de nitrocelulose contendo anticorpo monoclonal contra antígenos específicos do parasito,
apresentam sensibilidade superior a 95% quando comparados à gota espessa, com parasitemia superior a 100 parasitos/μL.
Entretanto, os testes hoje disponíveis discriminam especificamente o P. falciparum e as demais espécies simultaneamente, não
sendo capazes de diagnosticar a Malária mista. Por sua praticidade e facilidade de realização, são úteis para a triagem e mesmo
para a confirmação diagnóstica, principalmente em situações onde o processamento do exame da gota espessa é complicado, como
em áreas longínquas e de difícil acesso aos serviços de saúde, assim como em áreas de baixa incidência da doença.

04- Citar os exames indicados para o diagnóstico diferencial com outras doenças

As doenças que mais comumente podem ser confundidas com o paroxismo da malária em sua forma típica são aquelas
acompanhadas de bacteremia, como septicemias, pielonefrite aguda, febre tifóide, entre outras. Na forma de complicações, o
diagnóstico diferencial está na dependência do órgão ou sistema acometido, podendo ser confundido com hepatite viral, febre
amarela, leptospirose, encefalites, entre outros. O diagnóstico diferencial mais difícil, e também o que merece maior cuidado, é o de
febre alta contínua, freqüente no paciente não imune com malária, sendo aqui destacadas todas as infecções, principalmente as
bacterianas, como pneumonias, septicemias etc.

EXAMES:
05- Indicar os exames complementares inespecíficos usados para definir com precisão as complicações apresentas pelo
paciente

06- Esquemas terapêuticos da malária por plasmodium falciparum e por plasmodium vivax

TRATAMENTO DAS MALÁRIAS CAUSADAS POR P. VIVAX, P. OVALE E P. MALARIAE

As malarias causadas pelo P. vivax, P. ovale e P. malariae, também chamadas malárias benignas, devem ser tratadas com a
cloroquina. Esta droga é ativa contra as formas sanguíneas e também contra os gametócitos dessas espécies. Entretanto, não
possui nenhuma ação contra os seus ciclos teciduais. Para se conseguir a cura radical da malária causada pelo P. vivax ou P. ovale
é necessária a associação de um equizonticida tecidual, a primaquina, para atuar sobre os seus hipnozoítas.

TRATAMENTO DA MALÁRIA CAUSADA PELO P. FALCIPARUM

Após o surgimento da resistência do P falciparum a cloroquina, o Ministério da Saúde (MS) tem recomendado a associação quinina
+ doxiciclina como esquema de primeira escolha para o tratamento. Entretanto, a despeito de sua grande eficácia, alguns estudos
têm mostrado baixa aderência dos pacientes a este esquema

A mefloquina, um esquizonticida sanguíneo eficaz em dose única, é um produto de desenvolvido para tentar compensar a baixa
aderência ao tratamento citado anteriormente, sendo ela uma das melhores armas do arsenal terapêutico antimalárico. No Brasil,
pacientes que recebem tratamento fora da área de transmissão (em geral fora da Amazônia Legal) ou aqueles que não toleram ou
apresentam baixa resposta ao esquema de quinina + doxiciclina, devem receber mefloquina.

Um grande avanço na terapêutica da malária falciparum foi conseguido com a descoberta de drogas do grupo da artemisinina. Elas
atuam como rápido e potente esquizonticida sanguíneo, provocando a eliminação dos sintomas e do parasito em menos tempo que
a cloroquina, a mefloquina ou a quinina. Seus principais derivados são o artemeter e o artesunato, sendo o primeiro indicado apenas
para uso intramuscular.

Em casos de formas graves de malária por P falciparum, indicam-se os derivados da artemisinina como primeira opção. Após a
melhora do paciente, complementa-se o tratamento com outro antimalárico, podendo ser a mefloquina ou um antibiótico.

Para a malária não-complicada, a associação de artesunato oral + tetraciclina ou doxicilina tem sido sugerida em nosso meio.