Pablo Rojas 19/08/2014

Segundo Módulo

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

Esta ocurre en general en los órganos periféricos, para poder entenderlo lo ejemplificaremos con
los ganglios (también puede ocurrir en las amígdalas, adenoides, placas de peyer, etc). Para que este
proceso ocurre es necesario la presencia de una célula dendrítica que es capaz de fagocitar un
patógeno, para luego poder presentar el antígeno. La célula dendrítica viaja hasta el ganglio a través
de los vasos linfáticos para activar al linfocito T, luego de que ocurre este proceso el linfocito madura
mejorando su capacidad de respuesta y además va a proliferar aumentando la cantidad de estos.

El linfocito T activo viaja por el torrente linfático hasta el sitio de la infección, guiado por una serie
de citoquinas. Ya en este sitio el linfocito T puede seguir dos caminos:

1. Linfocito TCD8+: destruye las células contaminadas por virus.

2. Linfocito TCD4+: aumenta la cantidad de citoquinas, mediar la respuesta inflamatoria y
aumentar la respuesta general de las células frente al patógeno.

Las células presentadoras de antígenos pueden activar a cualquier subtipo de linfocito T, mediante
el CHM de tipo I o tipo II. La vía que se active depende de las características del antígeno que se
presente

Activación de Linfocitos tCD4+

Al activarse la vía de los CD4+ ocurre la liberación de una serie de citoquinas, destacándose la IL-2,
la cual participa en el proceso de proliferación celular. Lo primero que ocurre es la expansión clonal,
aumentando la cantidad de linfocitos,
para luego diferenciarse en dos
subtipos de linfocitos T, los CD4+
efectores quienes viajan al sitio de
acción activando a los macrófagos y
linfocitos B, y los CD4+ de memoria los
cuales se guardan a la espera de otra
infección.

Todas las células que no sean de

memoria sufren apoptosis luego de la
infección.

Activación de Linfocitos T CD8+

En estos casos ocurre algo similar, se
activan por las células presentadoras
de antígeno, liberan citoquinas (IL-2), ocurre la expansión clonal y luego se diferencian a CD8+
efector o CD8+ de memoria. Los citotóxicos aparte de la activación que se da en el ganglio, pueden
activarse in situ, es decir en el lugar de infección.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

Presentación de antígeno
La presentación de antígeno y activación de los linfocitos no solo depende del reconocimiento del
CMH, también depende de moléculas anexas, como es el caso del CD28. Este CD28 se presenta
desde muy temprano en todos los linfocitos T, y es fundamental para que la respuesta inmune
suceda, actuando como ancla para que la CPA se una con el linfocito T.

En el caso de que la CPA no presente el ligando para CD28 (B7) no ocurre la respuesta o la respuesta
que se da es poco energética. En cambio si la CPA presenta B7 si va ocurrir la proliferación,
diferenciación y función. Esto es IMPORTANTE porque en el proceso de fagocitosis dado en la CPA
es necesario, que además de presentar el antígeno, aumente la cantidad de proteínas de membrana.
Una de las formas de mejorar la respuesta inmune es elevando la cantidad de citoquinas activando
o aumentando los niveles de B7 en diferentes CPA.

Célula Presentadora de Antígeno

Para que una célula sea buena presentadora de antígeno antes debe
activarse. Estas células presentan el receptor tipo Toll (RTT), que son poco
específicos y capaces de unirse a los PAMPs. Estos receptores RTT cuando
se unen a PAMPs son capaces de diferenciarse, y empezar a expresar esta
proteína B7.

Desde la inmunidad innata las CPA se están preparando para que en la

segunda fase (inmunidad adaptativa) sean eficientes en su función.

La primera etapa es como sabemos la activación de los linfocitos T, para

que ocurra la expansión clonal, luego de esto ocurre una 2da línea de
activación como es en el caso de los CD8+, que son capaces de activarse
in situ.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo
En el caso de las CD4+ ocurre algo similar, cuando estas se diferencian en el ganglio producto de la
primera presentación de antígeno, se diferencian y maduran presentando una proteína de
membrana conocida como CD40. Esta CD40 es IMPORTANTE, porque las CPA que no presentan
receptores tipo Toll o cuando la inmunidad innata ya ocurrió, y no hay presencia de PAMPs pero si
de antígenos, los linfocitos T son capaces de inducir a las CPA para que expresen CD28, y estas
vuelvan activar a otros linfocitos T vírgenes, gracias a este ligando . En resumen la función del CD40
es amplificar la respuesta.

Esto es parte de la 2da ventana de activación donde las células son un poco más independientes
del CD28, y son mucho más receptivas y fáciles de activar.

Transducción de señales dentro del Linfocito T

Al igual que cualquier tipo de señal nosotros tenemos un receptor que en este caso es TCR y un
ligando que sería el CHM ligado al antígeno.

SOS

Una vez que el ligando se une a este receptor TCR, ayudado ya sea por CD4 o CD8, las CD3
(receptores coadyuvantes de TCR) se activan y generan una señal dentro de la célula. El receptor
TCR no es capaz de transducir señales es por esto que se acompañan por las CD3, quienes si poseen
esta capacidad.

Las CD3 fosforilan una proteína de anclaje denominada FI que recluta otras proteínas, dentro de las
cuales se encuentra ZAP 70, proteína IMPORTANTE en problemas de inmuno deficiencia.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo
La ZAP 70 se encuentra en el citoplasma y cuando es fosforilada por FI se junta con ésta adquiriendo
la capacidad de fosforilar a proteínas importantes como las LAT o SRS, que son del tipo andamiaje
que pueden unir muchas proteínas, cuyas más importantes son las Fosfolipasa C y la proteína SOS.

Fosfolipasa C y SOS están siempre activas pero deben actuar en el sitio que corresponde, para esto
son reclutadas por LAT y SRS, en este caso las proteínas rio abajo son transmembranas por lo que
deben actuar en este sitio. Sus funciones son:

 Fosfolipasa C: aumenta el Ca+2 citosólico , que actúa como segundo mensajero para poder
activar a la calcineurina y a la PKC
 SOS: su función principal es activar a las RAS y RAC, las cuales activan finalmente la vía de
las MAP kinasa

La calcineurina, PKC y las MAP kinasa activan factores de transcripción tales como NFAT, NF-kB y
AP-1, todos estos son factores de diferenciación, crecimiento y respuesta a estrés. Estos factores
tienen como función aumentar la proliferación y la vida media de los linfocitos T.

Para que este proceso ocurra de manera correcta no solo depende de que estas proteínas se
encuentren en la membrana, sino que necesita que todas estas se encuentren en el MISMO lugar
de la membrana. La célula utiliza a los Lipid Raft para poder mantener a estas proteínas juntas, estos
son sitios en la membrana donde hay un cambio en la composición lipídica y proteica. Las proteínas
anexas (CD28, CAM) son las que flanquean los Lipid Raft, de ahí su importancia en la inmunología.

Una de las vías de señalización dijimos que eran las MAP kinasa. Esta cascada, mediante Ras
transforman el GDP en GTP para activar a la cadena de las MAP kinasa, comenzando por RAF, ésta
activa a MEK (MAP kinasa kinasa) para finalmente activar a ERK. Esta vía permite la síntesis y
activación de los factores de transcripción, principalmente AP-1. Este factor de transcripción es
importante en casos de estrés oxidativo a la que se ve expuesta la célula.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo
La otra vía es mediante la Fosfilipasa
C gamma que cuando se activa
transforma PIP a IP3, este último
activa un receptor de IP3 que es un
canal de Ca+2, lo que aumenta el nivel
de Ca+2 intracelular para que
provoque una respuesta celular
mediante la calcineurina. Fosfolipasa
C activa también a DAG (lípido) para
activar a la PKC, esta última tiene
varias funciones dentro de la célula
siendo la principal fosforilar proteínas
y activarlas para aumentar los
factores de transcripción.

Regulación de la Señalización
Es necesario poder regular este tipo de mecanismo, ya que si no estaríamos
constantemente inmuno activados. Para poder regular o detener estas vías de señalización
existen 3 procesos.
1. Produciendo receptores de membrana que sean capaces de
ligarse o unirse a B7 y de esa forma impedir la presentación
de antígenos y cortar la señal, debido a que CD28 es
incapaz de activarse.

2. Produciendo señales dentro de la célula que inhiban la

cascada de señalización, inactivando por ejemplo a PKC,
fosfolipasa C, etc. Mediante por ejemplo fosfatasas.

3. Mediante degradación, cuando los receptores reconocen un

ligando y activan la cascada de señalización, tambien activan
señales para su propia fagocitosis sacandolos de la membrana.
Por lo tanto estos receptores son capaces de autoregularse.

En este caso ZAP 70 dentro de todas las proteinas que recluta se

encuentra la Cbl-b, la que favorece la degradacion del Lipid Raft.

LA REGULACION ES MUY IMPORTANTE, PUES SI NO EXISTE EL

PROCESO SE EXACERBA DANDO COMO RESULTADO UNA
PATOLOGIA.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

ACTIVACION DE LINFOCITOS B
VISION GENERAL:
A diferencia de los linfocitos T, los linfocitos B no necesitan a una célula presentadora de
antígenos para activarse, se pueden activar solo con el antígeno, sin embargo hay células
que ayudan en la activación del linfocito B, entre ellos el linfocito T. cuando el linfocito B se
activa se produce su expansión clonal, luego puede diferenciarse a distintos tipos celulares
(según tipo de enfermedad y ventana en que se encuentre). Cuando ocurre la primera
exposición o ventana de la enfermedad, los linfocitos B se diferencian primero a células
plasmáticas, quienes secretaran IgM que activaran el sistema del complemento de la
inmunidad innata. Tiempo después de la primera exposición ocurre diferenciación de
linfocitos B que secretan IgG, este cambio en la secreción de anticuerpos (IgM a IgG) se
conoce como “cambio de isotipo”. Cuando ocurre una segunda ventana de exposición los
linfocitos B ahora se diferenciaran a linfocitos B secretores de IgG (de afinidad muy elevada
y de mejor calidad) y en linfocitos B de memoria.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

SUCESOS EN LA ACTIVACION DEL LINFOCITO B:

1) Ocurre un aumento en la producción de factores de transcripción, por lo que los
linfocitos B proliferan y aumentan su supervivencia.
2) Se vuelven buenas presentadoras de antígenos para los linfocitos T, esto debido a
que expresan B7 en su membrana que es el ligando de la CD28 del linfocito T.
3) Expresa receptores para citocinas en su membrana. Para que un linfocito B este
activo a su máxima capacidad, este necesita de linfocitos T cooperadores, esto se
produce debido a que los linfocitos T liberan citocinas para comunicarse con los
linfocitos B.
4) Aumenta la capacidad migratoria del linfocito B.

TIPOS DE RESPUESTA EN LA ACTIVACION DEL LINFOCITO B:

Existe una respuesta primaria y otra secundaria. Sus diferencias están a favor de la
respuesta secundaria debido a que se demora menos y expresa una mayor cantidad de
anticuerpos y estos son de mayor afinidad y de mejor calidad.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

CASCADA SEÑAL EN LA ACTIVACION DE LINFOCITOS B:

La cascada señal que se usa para la activación es similar a cuando se activa el linfocito T,
pero en la activación del linfocito B la proteína base es la proteína SYK. La SYK es activada
por una kinasa de la familia de las Src, luego producirá la activación de la PCL y de Grb2 (por
SOS). A partir de lo anterior se activaran las mismas vías señal que se activarían en los
linfocitos T.

MOLECULAS ACCESORIAS (MEJORAN LA RESPUESTA):

- La proteína CR2, esta proteína es capaz de unirse a C3d (proteína derivada del sistema del
complemento y que se une a antígenos) y así aumentar la respuesta de los linfocitos B.
- Las proteínas CD19 Y CD81, estas proteínas son capaces de reclutar a PI-3-cinasa para
aumentar la respuesta del linfocito B.
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

ACTIVACION DE LINFOCITOS T POR COMUNICACIÓN:

Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígenos y así activar un
linfocito T, esto debido a que el linfocito B como célula presentadora de antígenos expresa
un complejo mayor de histocompatibilidad de clase 2 (CPH 2). Este proceso va a provocar
primero la activación de linfocitos T, segundo permite la comunicación entre ambos
linfocitos y tercero va a potenciar la respuesta por parte de los linfocitos B.

POTENCIACION DE LINFOCITOS B POR COMUNICACIÓN CON LINFOCITOS T:

La comunicación entre ambos depende del reconocimiento del CPH y de moléculas
accesorias (CD28, CD40 Y B7)
Pablo Rojas 19/08/2014
Segundo Módulo

TIPOS DE RESPUESTA POR LINFOCITO B:

1) Cuando el linfocito B se activa por si solo (sin linfocito T) genera como respuesta la
expresión de IgM que son las de menor afinidad.
2) Cuando hay comunicación entre los linfocitos (B y T) se genera como respuesta en los
linfocitos B la expresión de IgG y IgE. La producción de cada tipo de inmunoglobulina estará
controlada por los tipos de citosinas que se usen en la comunicación entre los linfocitos.

REGULACION NEGATIVA EN LA RESPUESTA DEL LINFOCITO B:

El linfocito T puede bloquear la respuesta del linfocito B por los mismos mecanismos que
se usaban para bloquear al linfocito T.