ANTIKOAGULAN

Antikoagulan Parenteral

Heparin
2.1 Antikoagulan Langung
Heparin adalah golongan obat antikoagulan parenteral, digunakan untuk pengobatan awal
trombosis vena dan embolisme pulmoner karena onset kerjanya yang cepat. Pasien yang
mengalami tromboembolisme berulang dapat diberikan heparin dalam jangka panjang
(meskipun mendapat antikoagulasi oral yang memadai), contohnya adalah pasien dengan
sindrom Trousseau. Heparin digunakan pada penanganan awal pasien dengan angina tidak
stabil atau infark miokardial akut, selama dan setelah angioplasti koroner atau pemasangan
stent, dan selama pembedahan yang memerlukan operasi bypass kardiopulmoner. Heparin
juga digunakan untuk mengobati pasien tertentu dengan koagulasi intravaskuler yang
menyebar.
Heparin bekerja dengan cara mengikat antitrombin III membentuk kompleks yang
berafinitas lebih besar dari antitrombin III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan
darah aktif, terutama trombin dan faktor Xa. Oleh karena itu heparin mempercepat inaktivasi
faktor pembekuan darah. Dosis kecil heparin dengan AT-III menginaktivasi faktor Xa dan
mencegah pembekuan dengan mencegah perubahan protrombin menjadi trombin. Heparin
dengan jumlah yang lebih besar bersama AT-III menghambat pembekuan dengan
menginaktivasi trombin dan faktor-faktor pembekuan sebelumnya, sehingga mencegah
perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Heparin juga menginaktivasi faktor XIIIa dam
mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil.
 Heparin tidak diasorbsi secara oral (mukosa gastrointestinal), oleh karena itu harus
diberikan melalui infus intravena kontinu atau injeksi subkutan. Heparin mempunyai onset
kerja segera ketika diberikan secara intravena sedangkan pemberian secara subkutan
memberikan masa kerja yang lebih lama dan efeknya tidak dapat diramalkan. Heparin cepat
dimetabolisme terutama di hati. Masa paruhnya tergantung dari dosis yang digunakan,
suntikan IV 100, 400, atau 800 unit/kgBB memperlihatkan masa paruh masing masing kira
kira 1, 2½ dan 5 jam. Masa paruh mungkin memendek pada pasien emboli paru dan
memanjang pada pasien sirosis hepatis atau penyakit ginjal berat. Heparin tampaknya
dibersihkan dan didegradasi terutama oleh sistem retikuloendotelium; sejumlah kecil heparin
yang tidak didegradasi muncul dalam urine. Untuk heparin dosis besar (injeksi intravena)
diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin. Penderita emboli paru memerlukan dosis heparin
yang lebih tinggi karena bersihan yang lebih cepat. Terdapat variasi individual dalam efek
antikoagulan yang ditimbulkan maupun dalam kecepatan bersihan obat. Heparin tidak dapat
menembus plasenta dan air susu ibu, obat ini tidak menyebabkan malformasi fetus, oleh
karena itu heparin dipilih menjadi obat antikoagulan selama kehamilan. Jika insiden
mortalitas fetus atau persalinan prematur terjadi, maka pemberian heparin harus dihentikan
 24 jam sebelum persalinan untuk memperkecil risiko perdarahan pascapersalinan.

Heparin bekerja dengan cara mengikat antitrombil III membentuk kompleks yang
berafinitas lebih besar dari antitrombin III sendiri terhadap beberapa faktor pembekuan darah
aktif, terutama trombin dan faktor Xa. Oleh karena itu, heparin mempercepat inaktivasi faktor
pembekuan darah. Dosis kecil heparin dan AT III menginaktivasi faktor Xa dan mencegah
perubahan protrombin menjadi trombin.
Derivative heparin yang sekarang digunakan meliputi low-molecular-
weight heparins (LMWHs) dan fondaparinux.Gambaran yang membedakan
derivatif ini dari heparin diuraikan dalam tabel 30-1. Beberapa preparat
LMWH telah ada dipasaran (misalnya, daltaparin [FRAGMIN], enoxaparin
[LOVENOX], tinzaparin [INNOHEP]), tetapi semua
berat molekul fragmen heparin berkisar antara 1-10 kDa (dengan rata-rata 5
kDa, 17 unit sakarida). Preparat LMWH berbeda dari heparin dan, pada
tingkat yang lebih rendah, satu sama lain berdasarkan sifat-sifat
pharmacokinetic mereka. Potensi LMWH dinilai dengan anti-factor Xa
assays, yang mana menggunakan standar LMWH internasional untuk
tujuan referensi.9

Tabel. 3.1 Perbandingan antara Heparin, LMWH, dan Fondaparinux9

 Berbeda dengan heparin dan LMWHs, yang mana derivate biologicalnya
berasal dari
jaringan hewan, fondaparinux (ARIXTRA) adalah sintetik five-saccharide
analog dari
pentasaccharide alami yang ditemukan dalam heparin dan LMWHs dan
memediase interaksi mereka dengan antithrombin. Fondaparinux memiliki
sifat pharmacokinetic yang unik yang membedakannya dari

LMWH.Potensi dari fondaparinux juga dinilai dengan anti-Xa assay.9

Mekanisme

Heparin, LMWHs dan fondaparinux tidak memiliki aktivitas

antikoagulan intrinsik. Sebaliknya, agen ini mengikat antithrombin dan
mempercepat laju yang mana

itu menghambat berbagai koagulasi protease. Antithrombin adalah glikosilasi,

satu
rantai polipeptida terdiri dari 432 asam amino residual (Olson dan Chuang,
2002). Disintesis di hati, sirkulasi antithrombin dalam plasma berkisar
antara 2,6 M. Antithrombin menghambat dari aktivasi faktor koagulasi
yang terlibat dalam jalur intrinsik dan jalur umum tetapi memiliki sedikit
aktivitas terhadap faktor VIIa. Antithrombin adalah “suicide substrate”
untuk protease ini; inhibisi terjadi ketika protease menyerang ikatan Arg-
Ser peptide dalam lingkaran pusat reaktif dari antithrombin dan menjadi

stabil 1:1 kompleks. 9

Heparin berikatan dengan antithrombin melalui pentasaccharide

spesifik yang terdiri dari 3-O-sulfated glukosamin residual (gambar 30-4).
Struktur ini terjadi pada 30% molekul heparin dan berkurang di
endogen heparan sulfate molekul.
Glikosaminoglikan lain (misalnya, dermatan sulfat, kondroitin-4-sulfate,
and kondroitin-6-sulfate) kurangnya ikatan sktruktur antithrombin ini
tidak dapat

mengaktifkan antithrombin. 9