Miocardite

INTRODUÇÃO
Miocardite é definida como inflamação do miocárdio que pode ser causada por uma grande variedade de agentes

infecciosos e não infecciosos, como toxinas ou drogas (Tabela 1). Apesar de sua clara definição, a classificação, o diagnóstico

e o tratamento da miocardite ainda estimulam numerosos debates.

Em razão de sua grande variedade de apresentação clínica inicial, os números exatos da sua real incidência na

população geral são desconhecidos. A realização do diagnóstico de certeza de miocardite não é fácil, devido à ausência atual

de um método diagnóstico não invasivo considerado “padrão-ouro”. Durante surtos de infecção vírus Coxsackie, foi

evidenciado comprometimento cardíaco em 3,5 a 5% dos pacientes. Em uma revisão de 1.230 pacientes com miocardiopatia

dilatada idiopática, miocardite foi considerada responsável por 9% dos casos. Uma prevalência semelhante (10%) foi

observada no Myocarditis Treatment Trial, em que a biópsia endomiocárdica foi realizada em mais de 2.200 pacientes com

insuficiência cardíaca inexplicada com menos de 2 anos de duração.

A miocardite também pode ser uma das grandes responsáveis pelas mortes súbitas que ocorrem em adultos jovens

com menos de 40 anos de idade. Dados recentes demonstram uma incidência de 8,6 a 12% entre os indivíduos que vieram

falecer deste evento.

Tabela 1: Principais agentes etiológicos causadores de miocardite

Causas infecciosas Causas não infecciosas

Vírus Espiroquetas Toxinas cardíacas

Vírus Coxsackie Sífilis Catecolaminas

Ecovírus Leptospirose Antraciclina

Epstein-Barr Toxoplasmose Ciclofosfamida

Citomegalovírus Fungos Cocaína

Adenovírus Candida Metais pesados (cobre, chumbo, ferro)

HIV Histoplasmose Álcool

Hepatites B e C Sporotrichosis Arsenico

Rubéola Coccidiomycosis Monóxido de carbono

Varicela Aspergilosis Reações de hipersensibilidade

Caxumba Blastomicosis Antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas)

Vacinas

(varíola) Criptococcosis Diureticos (tiazídicos)

Varíola Actinomyocosis Dobutamina

Parvovírus Mucormycosis Lítio

Influenza A e B Nocardia Toxoide tetânico

 Herpes vírus Strongyloidiasis Clozapina

Arborvírus Protozoários Metildopa

Doença de

Dengue Chagas Picadas de insetos (abelha, vespa, aranha, escorpião)

Bactérias Toxopalsmose Picadas de cobra

Difiteria Malária Doenças sistêmicas

Tuberculose Leishmaniose Sarcoidose

Salmonella Doença celíaca

Estafilococos Doença de Kawasaki

Gonococos Hipereosinopilia

Clostridium Granulomatose de Wegener

Estreptococos Tireotoxicose

Legionella Doenças inflamatórias intestinais

Meningococo Radiação

Haemophilus

Pneumococo

Cólera

Chlamydia

Mycoplasma

FISIOPATOLOGIA
O modelo fisiopatológico mais estudado atualmente é a miocardite secundária à agressão viral, que é dividida em 3

fases distintas e bem definidas de agressão e resposta inflamatória: fase aguda, subaguda e crônica. Saber em que fase

evolutiva o paciente se encontra é de fundamental importância clínica, pois isso implicação no que se deve esperar dos

métodos diagnósticos, assim como no estabelecimento da estratégia terapêutica.

Fase Aguda (1º ao 4º Dia)

Caracteriza-se pela alta viremia com infecção viral miocárdica. Há a invasão dos miócitos pelo vírus, com agressão

direta deste, e a ativação de um sistema de defesa local, mediado principalmente pelos linfócitos teciduais locais (células T

killers e macrófagos), que liberam mediadores e citocinas inflamatórias (como perforina, interleucina 1, interleucina 2, interferon

gama e fator de necrose tumoral) com objetivo destruir o vírus, mas que acaba lesando também o miócito, causando necrose

local. Ela tem um pico de atividade entre o 4º e o 7º dia.

Fase Subaguda (4º ao 14º Dia)

 Nessa fase, há o desenvolvimento da resposta imune celular. Com a exposição dos aminoácidos virais na superfície da

membrana citoplasmática dos miócitos, ocorre o desenvolvimento de receptores de histocompatibilidade. Estes receptores

estimulam a resposta inflamatória mediada pelo linfócito T e promovem a agressão do miócito. Dessa forma, ocorre redução

dos betarreceptores adrenérgicos, disfunção dos canais de cálcio, desacoplamento da ativação da proteína G estimuladora,

levando à disfunção contrátil do miocárdio. Ocorre também miocitólise e apoptose celular com formação de diversos graus de

necrose. É nessa fase que ocorre maior dano ao músculo cardíaco.

Fase Crônica (14º ao 90º Dia)

Normalmente é a fase em que o paciente procura o atendimento médico, referindo história prévia de um quadro

infeccioso, há 2 ou 3 meses. Essa fase pode apresentar três modelos diferentes de evolução:

1. Progressão da agressão, em decorrência de uma resposta imune-humoral mediada pela permanência do RNA viral em

diversos sítios do organismo (como no miocárdio, cadeia ganglionar, baço) ou por reinfecção, que induz a ativação de

complexos de histocompatibilidade com agressão permanente dos miócitos, induzindo a formação de cardiomiopatia dilatada

com disfunção progressiva.

2. Desenvolvimento de uma resposta reparadora, com proliferação de colágeno e fibrose, manifestando-se com remodelamento

ventricular e cardiomiopatia dilatada estável.

3. Regressão total do processo inflamatório, com recuperação da função ventricular ou apenas uma disfunção ventricular leve.

QUADRO CLÍNICO
A apresentação clínica é extremamente variável, indo desde alterações eletrocardiográficas (ECG) em indivíduos

assintomáticos até a presença de quadro agudo de choque cardiogênico em uma forma fulminante de miocardite. Arritmias

ventriculares, morte súbita, dor precordial, quadro clínico infeccioso sistêmico, disfunção ventricular assintomática e sintomática

também podem fazer parte da apresentação clínica inicial.

Os pacientes podem relatar um pródromo viral de febre, mialgias, sintomas de infecções inespecíficas do trato

respiratório ou gastroenterite que precederam os sintomas cardiovasculares. A incidência de um relatado pródromo de infecção

viral é altamente variável, em torno de 10 a 80% dos pacientes com diagnóstico de miocardite.

A manifestação clínica mais comum é a síndrome de insuficiência cardíaca, que pode ser direita e/ou esquerda,

conforme a região acometida do miocárdio. Em muitos pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca, dispneia e

diminuição da capacidade de exercício são as manifestações iniciais. Em alguns casos, a apresentação pode ser grave, com

choque cardiogênico agudo e/ou edema agudo de pulmão. O acometimento do ventrículo esquerdo é caracterizado pela

congestão pulmonar (dispneia, ortopneia, estertores pulmonares). Sinais de falência ventricular direita incluem o aumento da

pressão venosa jugular, hepatomegalia e edema periférico.

Nas disfunções ventriculares assintomáticas, 70% regridem sem deixar sequelas, sendo que, das formas mais graves

de disfunção, 50% tornam-se IC crônica estável, 25% regridem e 25% evoluem progressivamente com piora da função

ventricular (Figura 1).

Figura 1: Manifestações clínicas e evolução das miocardites.

Clique na imagem para ampliar

EXAME FÍSICO
Além dos sinais de sobrecarga de volume, o exame físico normalmente evidencia presença de disfunção cardíaca em

pacientes sintomáticos.

B3 e ritmo de galope, ocasionalmente B4, são sinais importantes de prejuízo da função ventricular, especialmente quando

ocorre envolvimento biventricular agudo do miocárdio resultando em congestão sistêmica e pulmonar.

Se ocorrer dilatação ventricular direita ou esquerda grave, a ausculta pode revelar sopros de insuficiência mitral ou tricúspide

funcional.

Atrito e derrame pericárdico podem ser encontrados em pacientes com miopericardite.

DIAGNÓSTICO
Os exames laboratoriais são inespecíficos e não são diagnósticos, apenas indicam a presença de atividade inflamatória

ou de agressão miocárdica. Em 60% dos pacientes encontra-se um aumento dos marcadores de inflamação como VHS ou da

PCR reativa. A não elevação dos marcadores inflamatórios ou de elevação enzimática não exclui o diagnóstico de miocardite.

Outros exames poderiam contribuir no diagnóstico etiológico da miocardite, como pesquisa de IGM e PCR para diversos vírus,

como coxsackie, citomegalovírus e hepatite C, ou pesquisa de doenças do colágeno e reumáticas.

Enzimas Cardíacas
Elevações de enzimas cardíacas refletem necrose do miocárdio e são vistas em alguns, mas não todos, os pacientes

com miocardite. As elevações de troponina I ou T (cTnI ou cTnT) podem ser mais comuns do que a elevação da CK-MB em

pacientes com biópsia comprovada de miocardite. Os níveis séricos enzimáticos correspondem ao grau de agressão

miocárdica e apresentam um comportamento diferente do infarto agudo do miocárdio, pois não seguem o padrão usual da

curva enzimática. Elevações persistentes das enzimas cardíacas são indicativas de agressão miocárdica ativa.

Eletrocardiograma
O ECG pode ser normal ou anormal na miocardite. As alterações são inespecíficas, a menos que haja envolvimento do

pericárdio. As mudanças que podem ser vistas incluem anormalidades inespecíficas do ST, extrassístoles atriais ou

ventriculares, arritmias ventriculares complexas (TVNS ou TVS) ou, menos comuns, taquicardia atrial ou fibrilação atrial. A

presença de bloqueios atrioventriculares avançados é incomum e geralmente transitória.

A presença de ondas Q ou bloqueio de ramo esquerdo está associada com pior prognóstico e maiores taxas de morte

ou transplante cardíaco.

Radiografia de Tórax
A área cardíaca pode estar normal ou aumentada, em consequência de dilatação das câmaras cardíacas. Achados

compatíveis com congestão pulmonar e derrames pleurais podem ser encontrados.

Ecocardiograma
O ecocardiograma tornou-se o meio mais importante para detectar a diminuição da função ventricular na suspeita de

miocardite, mesmo quando subclínica. O achado mais comum é a disfunção sistólica que geralmente é difusa, mas também

pode ser segmentar. Dilatação das câmaras cardíacas, insuficiência mitral e tricúspide secundárias, disfunção diastólica,

trombos intracardíacos e envolvimento do pericárdico (derrames) também são achados.

Normalmente a miocardite aguda e a miocardite fulminante estão associadas com disfunção ventricular sistólica

esquerda, porém, na miocardite aguda, há aumento do diâmetro diastólico do VE com espessura septal normal, enquanto que,

na sua forma fulminante, geralmente o diâmetro diastólico do VE é normal e a espessura septal está aumentada.

Cintilografia Miocárdica
Vários radiofármacos podem ser utilizado para avaliação de miocardite, entre eles o gálio-67 e o estudo cintilográfico

com anticorpo monoclonal antimiosina marcado com ln-111 (indium) ou TC 99m, que são os mais utilizados.

O exame marcado com In-111 ou TC 99m reflete o grau da extensão de necrose no miocárdio por meio da ligação dos

anticorpos monoclonais com a proteína intracelular miosina. Essa reação só ocorre quando os miócitos perdem a integridade

da membrana celular, expondo a miosina. Esse método apresenta sensibilidade de 91 a 100% com alto valor preditivo negativo

(93 a 100%), porém não é amplamente disponível e implica exposição à radiação.

 Já o exame com gálio-67 detecta apenas o grau de inflamação do miocárdio e vem tendo o seu uso diminuído, dada

sua baixa especificidade. A capacidade da cintilográfica de detectar a presença de resposta inflamatória miocárdica está

diretamente relacionada com a fase evolutiva em que se encontra a doença. É possível detectar cerca de 80% na fase aguda,

40 a 60% na fase subaguda e 8 a 12% na fase crônica.

A realização de biópsia endomiocárdica, não está indicada em pacientes cujo resultado do gálio e do Indium são

negativos.

Ressonância Magnética (RNM)

A RNM é atualmente o principal método complementar diagnóstico não invasivo e permite visualizar a localização, a

atividade e a extensão da inflamação e da fibrose no miocárdio. Diversos trabalhos recentes mostram a importância da RMC

no diagnóstico na fase aguda ou crônica da miocardite por técnicas de ponderação do sinal magnético e do realce tardio. O

padrão multifocal do realce, aliado ao aumento de sinal na fase aguda da doença, permite uma sensibilidade de 76%,

especificidade de 96% e acurácia de 85% no diagnóstico da doença, sendo superior à cintilografia miocárdica com gálio e

permitindo considerar o método como uma das escolhas de primeira linha na investigação dessa doença.

A disposição do realce tardio encontrado no miocárdio geralmente é epicárdica e/ou mesocárdica, preservando o

endocárdio, padrão típico que exclui causa isquêmica (a qual possui disposição transmural ou subendocárdica respeitando a

vascularização coronariana).

O realce tardio tem valor prognóstico quando usado no acompanhamento, já que os pacientes que mostram redução do

realce em 3 meses apresentam melhor sobrevida em longo prazo.

Também pode ser utilizado para auxiliar a orientação de biópsia endomiocárdica, aumentando de 9 para 90% a taxa de

positividade quando realizada na parede com realce presente.

Biópsia Endomiocárdica
A miocardite tem definição histopatológica e, desse modo, seu diagnóstico final deveser feito com a

biópsia endomiocárdica (BEM) do ventrículo direito. A miocardite ativa caracteriza-se por um infiltrado inflamatório celular

(linfocítico, eosinofílico e granulomatoso) com presença de necrose de miócitos. Na miocardite borderline, caracteriza-se por

um infiltrado celular inflamatório sem evidência de injúria miocárdica.

A BEM possui uma sensibilidade extremamente variável, com 0 a 80% de positividade, e sua capacidade diagnóstica

está intimamente relacionada com a fase evolutiva da doença. Os melhores resultados são conseguidos quando a BEM é

indicada nas fases iniciais da doença, junto com aparecimento dos sintomas e, sobretudo, quando associada à RMN do

coração. Nas fases tardias da doença, só é possível detectar a ativação inflamatória em cerca de 8% dos casos.

As principais indicações para uso da BEM são para os pacientes com quadro de ICC aguda (< 2 semanas), de rápida

evolução, com comprometimento hemodinâmico e refratário à terapêutica inicial ou para casos de ICC de início recente (< 3

meses), sem etiologia definida, associados com doença progressiva do sistema de condução ou arritmias ventriculares

complexas e que também não responderam a terapêutica inicial. Em pacientes que possuem qualquer doença sistêmica prévia

e desenvolvem disfunção ventricular sistólica recente de origem desconhecida, a BEM também poderia ser considerada

(Figura 2).
Figura 2: Orientação para indicação de biópsia endomiocárdica.

Clique na imagem para ampliar

Detecção de Genoma Viral: Biologia Molecular

 Os vírus contribuem para a fase aguda da miocardite, mas também para a evolução da doença cardíaca. Detecção do

genoma viral pela reação em cadeia da polimerase (PCR) pode ser usada para identificar vírus específicos, embora a

especificidade desses resultados permaneça incerta, especialmente na ausência de critérios histológicos para miocardite.

Também é possível que a PCR possua valor prognóstico, com piores resultados em pacientes com detecção ou a

persistência do genoma viral. Estudos demonstraram que a persistência do genoma, após terapia imunossupressora com

prednisona e azatioprina, foi associada com disfunção ventricular esquerda progressiva, enquanto a depuração do genoma

viral estava associada à melhora da função ventricular esquerda.

Detecção de Agressão Imune-Humoral

A avaliação da agressão imune, na fase crônica da doença, se faz por meio de métodos de imuno-histoquímica, com a

marcação de HLA tecidual e vascular. Pode-se encontrar HLA positivo em até 90 a 100% dos casos em que a detecção por

análise de celularidade tem somente 8% de positividade.

TRATAMENTO
O tratamento clínico de suporte é a primeira linha do tratamento. Uma minoria de pacientes com miocardite fulminante

requer um nível de suporte hemodinâmico intensivo e intervenção farmacológica agressiva, incluindo vasopressores e

inotrópicos positivos, em razão da severa disfunção do ventrículo esquerdo. Pressões elevadas de enchimento ventricular

devem ser tratadas com diuréticos e vasodilatadores intravenosos quando viável. Pacientes em choque cardiogênico podem

necessitar de dispositivos externos de assistência ventricular, como o balão intra-aórtico. Tais dispositivos alteram

favoravelmente a geometria ventricular, reduzem o estresse na parede, diminuem a ativação de citocinas inflamatórias e

melhoram a função contrátil do miocárdio, modificando o prognóstico da doença.

Após a estabilização hemodinâmica inicial, o tratamento deve seguir as recomendações das diretrizes para tratamento

de disfunção ventricular sistólica e devem incluir: inibidores da enzima conversora, betabloqueador e antagonista da

aldosterona.

Pacientes com diagnóstico de miocardite devem permanecer em repouso e ter contraindicada a prática de atividades

físicas, com base em estudos em roedores com miocardite nos quais o aumento de mortalidade foi associado com a realização

de exercício físico.

Em pacientes com miocardite aguda, a terapia antiarrítmica também é favorável, uma vez que tais arritmias geralmente

desaparecem após a fase aguda da doença. Pacientes com arritmias ventriculares complexas sintomáticas e/ou recorrentes

devem ser tratados com amiodarona, e a indicação de implante de cardiodesfibrilador implantável em pacientes com disfunção

ventricular esquerda severa pode ser benéfica, mas nunca deve ser indicada na fase aguda da doença, aguardando a

recuperação da função do ventrículo. Marca-passo provisório pode ser necessário para pacientes com bradicardia sintomática

ou bloqueios atrioventriculares avançados.

O uso da terapia imunossupressora ainda é muito controverso. Os resultados de estudos randomizados em humanos

foram negativos, sem conseguir demonstrar um real benefício desta terapêutica. No Myocarditis Treatment Trial, estudo em

que foram randomizados 111 pacientes com diagnóstico histopatológico de miocardite e FEVE < 0,45, dois grupos foram
 divididos: um para receber terapia convencional isoladamente e outro para imunossupressão com prednisona e azatioprina ou

ciclosporina durante 28 semanas. No final do estudo, a imunossupressão não trouxe melhora na função ventricular nem

aumentou a sobrevida quando comparada ao grupo controle.

Os dados atuais sugerem que a imunossupressão não deve ser indicada de rotina no tratamento da miocardite, porém

parece que, nos pacientes em que se detectam autoanticorpos cardíacos no sangue e não se encontra genoma viral no

miocárdio, a terapia imunossupressora poderia trazer algum benefício, necessitando, assim, de ensaios clínicos maiores para

avaliar este uso.

A imunoglobulina intravenosa (IG) possui efeito antiviral e imunomodulador, sugerindo que ele pode desempenhar um

papel no tratamento da miocardite. No entanto, estudos em pacientes com comprovada miocardite viral são escassos e uma

revisão sistemática concluiu que não existem dados suficientes para recomendar de rotina esta terapia em pacientes com

miocardite aguda. Na população pediátrica, o tratamento com IG poderia ter algum benefício, conforme demonstrado em um

estudo isolado.

A terapia antiviral com ribavirina ou interferon-alfa reduziu a gravidade das lesões do miocárdio e a mortalidade em

trabalhos experimentais com roedores. O efeito benéfico é visto apenas se a terapia for iniciada precocemente e, dessa forma,

o uso desses resultados em seres humanos ainda é incerto, pois os pacientes com miocardite viral normalmente não são vistos

nesses estágios iniciais. A terapia antiviral com interferon beta também pode ser benéfica para pacientes com cardiomiopatia

dilatada crônica e presença de genoma viral no miocárdio demonstrada por PCR. A terapêutica com interferon beta erradicou o

genoma viral, de todos os pacientes que receberam tal medicação. O clareamento viral também foi acompanhado por melhora

da função e diminuição do tamanho do VE. Estudos estão em andamento para confirmar tal resultado.

BIBLIOGRAFIA
1. Desmond B, Benson L. Diagnosis and management of pediatric myocarditis. Pediatric Drugs 2002;4(3):171-81.

2. Oakley CM. Myocarditis, pericarditis and other pericardial diseases. Heart 2000;84:449-54.

3. Frustaci A, Cuoco L, Chimenti C, Pieroni M, Fioravanti G, Gentiloni N, et al. Celiac disease associated with autoimmune

myocarditis. Circulation 2002;105(22):2611-8.

4. Carniel E, Sinagra G, Bussani R, Di Lenarda A, Pinamonti B, Lardieri G, et al. Fatal myocarditis: morphologic and clinical

features. Ital Heart J 2004;5(9):702-6.

5. Herskowitz A, Campbell S, Deckers J, Kasper EK, Boehmer J, Hadian D, et al. Demographic features and prevalence of

ldiopathic myocarditis in patients undergoing endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1993;71:982-86.

6. Feldman AM, McNamara D. Myocarditis. New Engl J Med 2000;343:1388-98.

7. Reyes MP, Lerner AM. Coxsackievirus myocarditis – with special reference to acute and chronic effects. Progress in

Cardiovascular Diseases 1985;27:373-94.

8. Magnani JW, Dec GW. Myocarditis current trends in diagnosis and treatment. Circulation 2006;113:876-90.

9. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future.

Circulation 1999;99(8):1091-100.

10. Ammann P, Naegeli B, Schuiki E, Straumann E, Frielingsdorf J, Rickli H et al. Long-term outcome of acute myocarditis is

independent of cardiac enzyme release. Int J Cardiol 2003;89(2-3):217-22.

11. Mason JW. Myocarditis. Adv Intern Med 1999;44:293-310.

12. Mady C, MoIta PJ, Barretto ACP, Vianna CB, Femandez EA, et al. O eletrocardiograma em pacientes portadores de miocardite

linfocitária ativa. Arq Bras Cardiol 1988;50:43-6.

13. Bonnefoy E, Godon P, Kirkorian G, et al. Serum cardiac troponin I and ST-segment elevation in patients with acute pericarditis.

Eur Heart J 2000;21(10):832-6.

14. Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of Cardiac Troponin I associated with myocarditis experimental and

clinical correlates. Circulation 1997;95:163-68.

15. Karjalainen J, Heikkila. Acute pericarditis: myocardial enzyme release as evidence for myocarditis. J Am Heart J

1986;111(3):546-52.

16. Soares JJ. Diagnóstico de miocardite e rejeição. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 1995;5:305-12.

17. Friederich MG, Strohm O, Schulz-Menger J. Contrast media-enhanced magnetic resonance imaging visualizes myocardial

changes in the course of viral myocarditis. Circulation 1998;97:1802-09.

18. Pauschinger M, Chandrasekharan K, Noutsias M, Kuhl U, Schwimmbeck LP, Schultheiss HP. Viral heart disease: molecular

diagnosis, clinical prognosis, and treatment strategies. Med Microbiol Immunol (Berl). 2004;193(2-3):65-9.

19. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, Parker MM, Factor SM, Fallon JT, et al. Myocarditis: a histopathologic definition and

classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987;1:3-14.

20. HFSA Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Section 16: myocarditis: current treatment overview. Journal of Cardiac

Failure 2006;12:120-22.

21. Calabrese F, Rigo E, Milanesi O, Boffa G, Angelini A, Valente M, et al. Molecular diagnosis of myocarditis and dilated

cardiomyopathy in children: clinicopathologic features and prognostic implications. Diagnostic Molecular Pathology

2002;11(4):212-21.

22. Why HJ, Meany BT, Richardson PJ, Olsen EG, Bowles NE, Cunningham L, et al. Clinical and prognostic significance of

detection of enteroviral RNA in the myocardium of patients with myocarditis or dilated cardiomyopathy. Circulation

1994;89:2582-89.

23. Sato Y, Yamada T, Matsumori A. Hepatitis C virus and cardiomyopathy. In: Matsumori A, editor. Cardiomyopathies and heart

failure: biomolecular, infectious, and immune mechanisms. Boston: Kluwer Academic Publishers; 2003. p.325-39.

24. Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M, Seeberg B, Bock T, Lassner D, et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral

infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation 2005;111:887-93.

25. Wojnicz R, Kozielska EW, Wojciechowska C, Glnowska G, Wilczewski P, Niklewski T, et al. Randomized, placebo-controlled

study for immunosuppressive treatment of inflammatory dilated cardiomyopathy. Two-year follow-up results. Circulation

2001;104:39-45.

26. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, MacManus BM, BiIlingham ME, et al. A clinical trial of immunosuppessive

therapy for myocarditis. New Engl J Med 1995;333:269-333.

27. Parrilo J. Inflamamatory cardiomyopathy (myocarditis): which patients should be treated with anti-inflamatory therapy?

Circulation 2001;104(1):4.

28. Frustaci A, Chimenti C, Calabrese F, Pieroni M, Thiene G, Maseri A. Immunosuppressive therapy for active lymphocytic

myocarditis. Virological and immunologic profile of responders versus non responder. Circulation 2003;107:857-63.
29. McNamara DM, Holubkov R, Starlind RC, William D, Loh E, Torre-Amione G, et al. Controlled trial of intravenous immune

globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation 2001;103:2254-58.

30. Kuhl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL, Seeberg B, Lober C, Noutsias M, et al. Interferon-beta treatment eliminates

cardiotropic viruses and improves left ventricular function in patients with myocardial persistence of viral genomes and left

ventricular dysfunction. Circulation 2003;107:2793-98.