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DOI: 10.1002/ciuz.

201500693
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Biochemie

Der Mensch,
ein elektrisches Wesen
B ERNHARD K ADENBACH

Jeder Mensch kennt Phasen der Entspannung, in denen er auf


der Couch, im Garten oder im Park auf einer Bank sitzt, die
Beine baumeln lässt und dabei über sein Leben und andere
Dinge nachdenkt. In der Regel haben wir dabei das Gefühl,
dass diese Entspannung unserer Gesundheit gut tut. Dann
gibt es aber auch Phasen der Anspannung, des Gehetztseins
und von Stressituationen, die uns das Gefühl vermitteln,
dass negativer Stress und übertriebene körperliche Arbeit
unserer Gesundheit schaden. In diesem Zusammenhang
fallen Redewendungen wie „Er steht wieder unter Strom“,
oder „Heute ist sie aber spannungsgeladen“, oder „Die Teil-
nehmer waren ziemlich aufgeladen“. Dieser Artikel befasst
sich mit den biochemischen Grundlagen der empfundenen
körperlichen Spannung. Bild: Fotolia

D er Mensch ist wie alle Lebewesen aus Zellen aufge-


baut, die von einer äußeren Plasmamembran umge-
ben sind. Alle Organe bestehen aus Zellen, doch sind ihre
Im elektrischen Kondensator sind Metallschichten ab-
wechselnd mit Isolierschichten aufeinander gestapelt. Die
Aufladung erfolgt, indem durch einen elektrischen Strom
physikalischen und biochemischen Eigenschaften sehr un- Elektronen von einer Metallschicht auf die gegenüberlie-
terschiedlich und den jeweiligen Funktionen angepasst. gende Schicht transportiert werden, wodurch positive und
Innerhalb der Zellen befinden sich weitere Membranen, negative Metallschichten entstehen. Die Isolierschicht ver-
welche die Zellorganellen umschließen. Dazu gehören Mi- hindert die Entladung. Die maximale Höhe der gespei-
tochondrien (Abbildung 1) mit einer Doppelmembran, Pe- cherten Spannung hängt von der Stärke der Isolierschicht
roxisomen, Lysosomen, das endoplasmatische Reticulum ab. Oberhalb einer bestimmten Spannung schlägt der Kon-
sowie die doppelte Zellkernmembran. densator durch, d.h. die Elektronen fließen blitzartig von
Alle biologischen Membranen bestehen aus einer dop- der negativen Schicht durch die Isolierschicht auf die posi-
pelten Lipidschicht und sind für elektrischen Strom mehr tive Schicht zurück.
oder weniger undurchlässig. In die Membranen eingebettet An biologischen Membranen wird eine Spannung in der
sind Transportproteine, Rezeptorproteine und Enzymkom- Regel nicht durch den Transport von negativ geladenen
plexe für verschiedene Funktionen, die durch chemische Elektronen (e–), sondern durch den Transport von positiv
Signale die Membran für bestimmte Stoffe durchlässig ma- geladenen Protonen (H+ = Wasserstoff-Ion) oder Metall-Io-
chen, ohne die elektrische Isolation wesentlich zu verän- nen wie Natrium (Na+), Kalium (K+) oder Calcium (Ca2+)
dern. In lebenden Zellen liegt über fast allen Membranen erzeugt. Sie werden durch gekoppelte chemische Reaktio-
eine elektrische Spannung, oder genauer gesagt, ein elek- nen über die Membranen transportiert. Man spricht daher
trochemisches Potential, ähnlich wie in einem elektrischen von einem elektrochemischen Potential. Die Energie für
Kondensator. Tote Zellen erzeugen keine elektrische Span- diesen Transport stammt zumeist aus dem energiereichen
nung und dort fließt auch kein Strom. Molekül ATP (Adenosintriphosphat), dessen Spaltung in

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ABB. 1 Z E L L E N U N D Z E L LO RG A N E L L E N Der Mensch ist


aus Zellen aufge-
baut, die von ei-
ner äußeren
Membran umge-
ben sind. Inner-
halb der Zellen
befinden sich
weitere Membra-
nen, welche die
Zellorganellen
umschließen
(links). Rechts:
Die Struktur eines
Mitochondriums.
Die Einstülpun-
gen der Innen-
membran werden
Cristae genannt.
Der Raum zwi-
schen Innen- und
Außenmembran
ist der Intermem-
ADP (Adenosindiphosphat) und Phosphat die Energie für von der Matrix, dem Innenraum der Mitochondrien, in den branraum.
den Ionentransport liefert, um das elektrochemische Po- Raum zwischen Innen- und Außenmembran. Die Cyto-
tential (die elektrische Spannung) über der Membran auf- chrom-c- Oxidase, die letzte Stufe der Atmungskette, bindet
zubauen. Sauerstoff (O2) und bildet mit Protonen (4 H+) und den
Elektronen aus der Atmungskette (4 e–) Wasser (2 H2O). Der
Die mitochondriale Energieproduktion vom Menschen eingeatmete Sauerstoff wird in der Lunge an
Alle Lebensäußerungen in der Natur erfordern Energie. Der Hämoglobin gebunden und durch das Blut zu den Zellen
Mensch erhält sie aus den Nährstoffen, die mit Sauerstoff transportiert. Dort gelangt er durch Diffusion zur Cyto-
aus der Luft oxidiert werden, wobei die freiwerdende Ener- chrom-c-Oxidase in den Mitochondrien.
gie im Molekül ATP gespeichert wird. Bei der Spaltung von Die energieverbrauchende Bildung von ATP aus ADP
ATP in ADP und Phosphat wird diese Energie wieder frei und Phosphat wird in der ATP-Synthase von dem elektro-
und von anderen energieabhängigen Prozessen verbraucht. chemischen Potential über der Innenmembran der Mito-
Mehr als 90 % des im Körper verbrauchten ATPs wird chondrien angetrieben. Dabei fließen Protonen aus dem
in den Mitochondrien gebildet. Mitochondrien werden da- Intermembranraum zurück in die Matrix. Die ATP-Syntha-
her auch die „Kraftwerke der Zellen“ genannt. Sie produ- se stellt daher eine umgekehrte Protonenpumpe dar. Die
zieren ATP durch die „kalte Verbrennung“ von Kohlenhy- Kristallstruktur der ATP-Synthase hat gezeigt, dass der Pro-
draten, Proteinen und Fetten, die nach Zerlegung in klei- tonenfluss ein rotierendes Teilstück im Enzymkomplex an-
nere Bausteine in der Atmungskette der Mitochondrien treibt und dabei an drei identischen Stellen ADP und Phos-
stufenweise oxidiert werden, wobei Kohlendioxyd (CO2) phat zu ATP verbindet [1].
freigesetzt wird (Abbildung 2). Man nennt diesen Prozess Die Aufklärung des Mechanismus der „oxidativen Phos-
„oxidative Phosphorylierung“. Er beinhaltet fünf Enzym- phorylierung“ gelang erst nach langen und heftigen Ausei-
oder Proteinkomplexe, die in der Innenmembran der Mi- nandersetzungen, denn die meisten Forscher vermuteten
tochondrien verankert sind. zwischen der Verbrennung der Nährstoffe und der Bildung
Die Atmungskette besteht aus den Komplexen I (NADH- von ATP eine chemische Zwischenverbindung, die aber nie
Dyhydrogenase), II (Succinat-Dehydrogenase), III (Cyto- gefunden wurde. Die Energie aus der „kalten Verbrennung“
chrom c Reduktase) und IV (Cytochrom c Oxidase). Kom- der Nährstoffe wird in dem elektrochemischen Potential
plex V ist die ATP-Synthase, an der das ATP aus ADP und über der Innenmembran der Mitochondrien zwischenge-
Phosphat gebildet wird. In drei dieser Enzymkomplexe, das speichert. Dies hatte Peter Mitchell in seiner „Chemiosmo-
sind die Komplexe I, III und IV, wird die Energie aus der tischen Hypothese“ [2] postuliert und dafür 1978 den No-
Oxidation der Nahrungsstoffe in Teilschritten freigesetzt, belpreis für Chemie erhalten.
wobei Protonen [H+] über die Membran transportiert wer- ATP wird für nahezu alle energieverbrauchenden Pro-
den (Abbildung 3). Dadurch entsteht über der Membran ei- zesse im Körper benötigt. Dazu gehören das Denken im
ne Spannung, das elektrochemische Potential. Es besteht Gehirn, die Nervenleitung, die Muskelarbeit, der Organ-
aus einem elektrischen (ΔΨm) und einem chemischen Teil stoffwechsel und die Biosynthese von Proteinen, Kohlen-
(ΔpH), wobei das Membranpotential ΔΨm den Hauptanteil hydraten und Fetten. In den Nervenzellen wird ATP für den
der Energie enthält. Man nennt die drei Enzymkomplexe Antrieb der Natrium-Kalium-Pumpe (= Na+/K+-ATPase) ge-
(I, III, IV) auch Protonenpumpen. Sie pumpen die Protonen nutzt, die das Ruhepotential von etwa –60 mV (innen ne-

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ABB. 2 D I E M I TO C H O N D R I A L E E N E RG I E PRO D U K T I O N an „intakten“ isolierten Mitochondrien gemessen. Intakte


Mitochondrien sind solche, die in der Lage sind, ATP zu
Cytosol in der Zelle synthetisieren, denn viele Faktoren „entkoppeln“ die Mito-
Nährstoffe (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) Pyruvat + Acyl-CoA chondrien, d.h. sie heben ihre Fähigkeit ATP zu syntheti-
sieren auf, während der Elektronentransport in der At-
Mitochondrien mungskette und die Sauerstoffreduktion zu Wasser unge-
Fettsäureabbau: Acyl-CoA Acetyl-CoA + NADH + FADH2
hindert bleiben. Die Entkopplung beruht auf dem Abbau
des Membranpotentials. Alle Stoffe, die Protonen oder an-
Citratzyklus: Pyruvat Acetyl-CoA + CO2
Acetyl-CoA NADH + FADH2 + CO2 dere Ionen durch die Membran transportieren können, ver-
mindern das Membranpotential. Man nennt diese Stoffe Ent-
Atmungskette: NADH, FADH2 + O2 H2 O + elektrochemisches Potential koppler der oxidativen Phosphorylierung.
Als klassischer Entkoppler gilt Dinitrophenol (DNP). Be-
ATP-Synthase: ADP + Phosphat + elektrochemisches Potential ATP vor man die Toxizität von DNP erkannt hatte, fand es in den
1930er-Jahren weitverbreitete Verwendung als Mittel gegen
Die Reaktionen der ATP-Bildung aus den Nährstoffen in der Zelle findet hauptsäch-
Fettleibigkeit. Obwohl seine Toxizität inzwischen allgemein
lich in den Mitochondrien statt. Kohlenhydrate und Proteine werden im Cytosol
vorwiegend zu Pyruvat und Fette zu den Coenzym-A-Verbindungen der Fettsäuren bekannt ist, wird es auch heute noch unter Bodybuildern
(Acyl-CoA) abgebaut. Die „oxidative Phosphorylierung“ besteht aus dem Elektro- und Athleten verwendet, um schnell Körperfett zu verlie-
nentransport in der Atmungskette und der Synthese von ATP aus ADP und Phos- ren. DNP wirkt als „Protonophor“, d.h. es transportiert Pro-
phat, wobei nach der „chemiosmotischen Hypothese“ von Mitchell intermediär ein tonen durch die Membran, indem es über die Membran zir-
elektrochemisches Potential entsteht.
kuliert. Mit einem Proton (DNP-H+) diffundiert es nach in-
nen und ohne Proton (DNP) nach außen, wobei das
gativ) aufrecht erhält. Die membrangebundene Na+/K+- Potential vermindert wird. Dadurch werden die Mitochon-
ATPase pumpt 3 Natriumionen durch die Nervenmembran drien entkoppelt und die oxidative Phosphorylierung auf-
nach außen und 2 Kaliumionen nach innen, wobei ein ATP- gehoben. Ein weiterer Entkoppler für Mitochondrien sind
Molekül zu ADP und Phosphat gespalten wird. Auf diese Calciumionen (Ca2+), die durch ein Transportprotein (Car-
Weise wird auf der Außenseite der Nervenmembran eine rier) in der Membran nach innen fließen und so das Po-
positive Ladung erzeugt, weil mehr positive Ladungen nach tential abbauen. Dieser Carrier stabilisiert innerhalb leben-
außen als nach innen fließen. Wenn das Ruhepotential von der Zellen die Calciumionenkonzentration im Cytoplasma
–60 mV auf –40 mV absinkt, wird ein Nervenimpuls oder auf einem sehr niedrigen Wert (0,0001 millimolar).
Aktionspotential ausgelöst, indem sich eine spannungsab-
hängige Natriumpore öffnet. Weil im Körper außerhalb der Die Kontrolle des mitochondrialen
Zellen Natriumionen und innerhalb Kaliumionen überwie- Membranpotentials
gen, fließen Natriumionen spontan nach innen und das Ner- Die Energie der Sauerstoffreduktion in der Atmungskette
venmembranpotential sinkt auf +30 mV (statt –60 mV Ru- reicht aus, um ein Membranpotential von etwa 220 mV zu
hepotential). Das Aktionspotential wird dann blitzartig auf erzeugen. Tatsächlich wurde dieses Potential mit einer iso-
der Nervenfaser weitergeleitet. Das Ruhepotential wird so- lierten Cytochrom-c-Oxidase gemessen, die in Liposomen
fort wiederhergestellt durch Öffnung von spannungsab- eingebaut war [4]. Liposomen sind geschlossene Vesikel
hängigen Kaliumkanälen, wodurch Kaliumionen spontan aus biologischen Membranlipiden. Zahlreiche Untersu-
nach außen fließen, sowie durch die Aktivität der ATP-ge- chungen haben aber gezeigt, dass ein Membranpotential
triebenen Natrium-Kalium-Pumpe. von mehr als 140 mV in der Mitochondrienmembran ver-
Die Spannung über biologischen Membranen kann zwi- mehrt zur Bildung von Sauerstoffradikalen führt [5], die die
schen 50 und 200 mV betragen und ist damit wesentlich ge- Zellen abtöten können. Durch Übertragung von nur einem
ringer als unsere Haushaltsspannung von 220 Volt. Doch Elektron auf das Sauerstoffmolekül O2 entsteht das Super-
liegt diese Spannung über einer hauchdünnen biologischen oxidradikalanion •O2–, das sehr reaktiv ist und bei hohen
Membran, die nur eine Dicke von etwa 6 Nanometer hat. Konzentrationen schädliche Oxidationen bewirkt. Die Ein-
Berechnet man die Ruhespannung der Plasmamembran ei- elektronenübertragung auf O2 steigt oberhalb 140 mV ex-
ner Nervenmembran von etwa 60 mV auf die Dicke einer ponentiell an [5]. Die Übertragung eines Elektrons auf O2
Isolierschicht von 1 mm, so entspricht das einer Spannung geschieht vor allem an den Komplexen NADH-Dehydroge-
von etwa 10.000 Volt. nase und Cytochrom-c-Reduktase [6]. Dagegen kann die Cy-
Weil das Membranpotential in den Mitochondrien so- tochrom-c-Oxidase kein Superoxidradikal bilden, weil sie
wohl für die Energie und Wärmebildung, als auch für die auf das gebundene Sauerstoffmolekül O2 vier Elektronen
Bildung schädlicher Sauerstoffradikale im Körper verant- gleichzeitig überträgt und damit die Bildung von •O2– ver-
wortlich ist, ist seine Regulation von zentraler biologischer hindert [7].
Bedeutung. In ruhenden lebenden Zellen wurden Mem- Das Superoxidradikal wird in der Zelle sofort durch Su-
branpotentiale von 100–130 mV gemessen [3]. Weit höhe- peroxiddismutasen innerhalb und außerhalb der Mito-
re Membranpotentiale von 150–200 mV hat man dagegen chondrien in Wasserstoffperoxid umgewandelt (•O2– +

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•O2– + 2H+ → O2 + H2O2). Wasserstoffperoxid kann mit niedrigen, optimalen Wert stabilisiert. Es handelt sich um
dem Superoxidradikalanion reagieren unter Bildung des Hy- einen Rückkopplungsmechanismus, der die Geschwindig-
droxylradikals (•OH), das besonders aggressiv ist. Weil auch keit der Sauerstoffreduktion an der Cytochrom-c-Oxidase –
Wasserstoffperoxid zwar kein Radikal aber ein Zellgift ist, oder die Zellatmung – durch einen hohen ATP-Gehalt
wird es mit den beiden Radikalen unter dem Begriff ROS hemmt. Man nennt das auch Endprodukthemmung. Sie tritt
(reactive oxygen species) zusammengefasst. Während in bei vielen Stoffwechselwegen in der Zelle auf. Wenn das
den Mitochondrien große und schädliche Mengen an ROS freie ATP/ADP-Verhältnis in den Mitochondrien einen be-
gebildet werden können, entstehen kleine Mengen von ROS stimmten Wert übersteigt, und das geschieht vorwiegend in
auch an anderen Stellen in der Zelle. Das Superoxidradika- Ruhe, wenn kaum Arbeit geleistet und wenig ATP ver-
lanion dient auch als second messenger (zweiter Bote) und braucht wird, wird die Zellatmung gehemmt. Damit wird
kann verschiedene Reaktionen aktivieren. Zu den second auch das Pumpen von Protonen in der Atmungskette und
messenger gehören auch Cyclo-AMP (cAMP), Calciumionen die weitere Erhöhung des Membranpotentials gehemmt.
(Ca2+), und Stickstoffmonoxid (NO). Diese „allosterische ATP-Hemmung“ der Cytochrom-c-Oxi-
Für die maximale Erzeugung von ATP durch die ATP- dase, auch zweiter Mechanismus der Atmungskontrolle ge-
Synthase ist bereits ein Membranpotential von 120 mV aus- nannt, stabilisiert das mitochondriale Membranpotential auf
reichend. Höhere Membranpotentiale erhöhen nicht die Werte unter 140 mV und verhindert so die Bildung von
ATP-Ausbeute [8]. Daher ist es für jede Zelle wichtig, das schädlichen ROS [9]. Allosterisch (griech.: allos: anders; ste-
mitochondriale Membranpotential unter 140 mV zu halten, ros: Ort) heißt diese ATP-Hemmung, weil das ATP-Molekül
um die Bildung von schädlichen ROS auszuschließen. an einem anderen Ort bindet als die „Substrate“ der Cyto-
Neben der Erniedrigung des Membranpotentials durch chrom-c-Oxidase, nämlich Sauerstoff und der Elektronen-
verschiedene Membrantransportproteine (carrier), Ent- überträger Cytochrom c.
kopplerproteine (UCPs) und Stoffe, die Ionen über die Interessanterweise gibt es die ATP-Hemmung der Cyto-
Membran transportieren können, hat die Natur einen Me- chrom-c-Oxidase in allen eukaryotischen Zellen, nicht aber
chanismus entwickelt, der das Membranpotential durch das in Bakterien, die eine ganz ähnliche Cytochrom-c-Oxidase
Endprodukt der Mitochondrien, nämlich ATP, auf einem haben, die nur aus drei Untereinheiten besteht. Dagegen

ABB. 3 D I E K R I S TA L L S T R U K T U R E N D E R 5 KO M PL E X E D E R OX I DAT I V E N PH OS PH O RY L I E R U N G
I N M I TO C H O N D R I E N

H+ H+ H+ H+ H+ H+ H+
Cyt. c
Intermembran-
raum

Innere Q Q
Membran

Matrix

O2 H2O

Succinat
nat Fumarat
Fuma

NADH
ADH NAD
NA +
ADP+Phosphat
at A
AT
ATP

Komplex I Komplex II Komplex III Komplex IV Komplex V

Das Schema zeigt die Translokation von Protonen (H+) von der Matrix in den Intermembranraum durch die Komplexe I, III und
IV, und ihren Rücktransport durch die ATP-Synthase (Komplex V). Die Elektronen von NADH und Succinat fließen von Komplex I
bzw. II zum Komplex III über Ubichinon (Q) und von Komplex III über Cytochrom c (Cyt. c) zum Komplex IV, wo sie mit Sauerstoff
(und H+) zu Wasser reagieren.
Die Kristallstrukturen wurden erstellt mit dem Programm PyMOL mithilfe der Protein Data Bank (PDB) accession codes 1ZOY (Komplex II
aus Schweineherz), 3H1H (Komplex III vom Huhn), 3ASO (Komplex IV aus Rinderherz) und 2XND (Komplex V (F 1 -c-Ring Subkomplex) aus
Rinderherz). Das zusammengesetzte Modell von Komplex I vereint die periphere Domäne aus Thermus thermophilus (2FUG) und die trans-
membrane Helix des Komplexes der Hefe Yarrowia lipolytica (http://www.bioss.unifreiburg.de/cms/1015.html). Die Komplexe III und IV
wurden als Dimere bestimmt.

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ABB. 4 R EG U L AT I O N D E S M E M B R A N P OT E N T I A L S ATP-Hemmung der Cytochrom-c-Oxidase abschaltet. In Ab-


bildung 4 ist die postulierte Regulation des mitochondria-
len Membranpotentials durch An- bzw. Abschaltung der al-
Membran- Stress Stress Stress kein Stress
mit Arbeit ohne Arbeit keine Arbeit losterischen ATP-Hemmung der Cytochrom-c-Oxidase sche-
potential
matisch dargestellt. Bei Stress erfolgt die Abschaltung der
m
(mV) ATP-Hemmung, die mit einer Potentialerhöhung und ROS-
200 - Bildung verbunden ist. Bei hohem ATP-Verbrauch, z.B. beim
Laufen oder bei anderer körperlicher Arbeit, würde aller-
180 -
viel ROS- dings das Potential wieder sinken (positiver Stress). Ohne
160 - Bildung Arbeit und Verbrauch von ATP steigt dagegen das Potenti-
140 -
al auf hohe Werte an, die zur Bildung schädlicher ROS füh-
Negativer Positiver
geringe ROS- ren (negativer Stress). Bei Entspannung wird eine Rephos-
Negativer Bildung
120 - Stress Stress phorylierung der Cytochrom-c-Oxidase angenommen, die
Stress
100 – wieder ein niedrigeres Potential stabilisieren würde.
Die Abschaltung der allosterischen ATP-Hemmung ge-
0
Zeit schieht allerdings auf Kosten der Energieausbeute. Bei ho-
hen Membranpotentialen steigt der Rücktransport von Pro-
ATP-Hemmung an ATP-Hermmung aus ATP-Hemmung an
tonen durch ein unspezifisches Leck in der Membran an.
Situation: entspannt erregt entspannt Die Energie des Membranpotentials wird dann in Wärme
statt in ATP umgewandelt. Im tierischen (menschlichen)
Schematische Darstellung der postulierten Regulation des mitochondrialen Mem- Organismus geht etwa 20 % der Energie des mitochondria-
branpotentials (ΔΨm) durch An- und Abschaltung der allosterische ATP-Hemmung len Membranpotentials durch das unspezifische Leck als
der Cytochrom-c-Oxidase. Ihre Abschaltung unter Stress führt zur Erhöhung von Wärme verloren [10]. Außerdem wurde eine geringere Ef-
ΔΨm und der ROS-Bildung (negativer Stress), jedoch nicht bei gleichzeitigem ATP-
fizienz der Protonenpumpe in der Cytochrom-c-Oxidase
Verbrauch durch Arbeit (positiver Stress).
nach Abschaltung der ATP-Hemmung postuliert. In der Kris-
tallstruktur der Cytochrom-c-Oxidase wurde ein dritter Pro-
enthält tierische Cytochrom-c-Oxidase außer den drei von tonenkanal gefunden, der in der Cytochrom-c-Oxidase aus
mitochondrialer DNA codierten Untereinheiten, zehn wei- Bakterien fehlt [11]. Ohne die ATP-Hemmung könnte er un-
tere von der Zellkern-DNA codierten Untereinheiten. Die wirksam werden [12]. Dann werden nur noch zwei statt
eukaryotische Zelle ist durch Endosymbiose aus einem aer- drei Protonen pro verbrauchtem Sauerstoffatom (O) trans-
oben mit einem anaeroben Bakterium entstanden. Euka- portiert. Viele Details zu diesem Thema bedürfen allerdings
ryotische Zellen, das sind die Zellen aller Pilze, Pflanzen noch weiterer Forschung. Man kann die Verminderung der
und Tiere, besitzen im Gegensatz zu Bakterien einen Zell- Effizienz bei erhöhtem mitochondrialen Membranpotenti-
kern und Mitochondrien. Bakterien brauchen diesen Re- al durch Abschaltung der ATP-Hemmung und vermehrtem
gelmechanismus wahrscheinlich nicht, denn ihre Lebens- Protonenleck vergleichen mit dem Autofahren bei hoher
zeit ist nur kurz. Drehzahl. Dann steigt der Benzinverbrauch überproportio-
nal an.
Regulation der allosterischen ATP-Hemmung Die Abschaltung der ATP-Hemmung durch Abspaltung
der Cytochrom-c-Oxidase eines Phosphatrestes von der Cytochrom-c-Oxidase unter-
Das vertiefte Studium der Regulation der Cytochrom-c-Oxi- liegt einer außerordentlich komplexen und bislang unge-
dase hat gezeigt, dass die allosterische ATP-Hemmung durch klärten Regulation. Es wurde postuliert, dass sie vorwie-
verschiedene Faktoren abgeschaltet werden kann. Die ATP- gend vom Gehirn über Signalkaskaden erfolgt [12]. Signale
Hemmung ist nur dann wirksam, wenn ein Phosphatrest an vom Gehirn aktivieren Rezeptoren an den Plasmamembra-
einer noch unbekannten Stelle an einem der 13 Proteinun- nen von Zellen, die dann eine Kette von Proteinkinasen
tereinheiten des Cytochrom-c-Oxidase-Komplexes gebun- und Phosphatasen durch Phosphorylierung aktivieren bzw.
den ist. Nach Abspaltung des Phosphatrestes mittels einer inaktivieren und schließlich zur Abspaltung des Phospha-
Proteinphosphatase findet keine ATP-Hemmung mehr statt. trestes an der Cytochrom-c-Oxidase und damit zur Ab-
Dann würde, wenn nur begrenzte Mengen an ATP ge- schaltung der ATP-Hemmung führen. Wieder angehängt
braucht werden, die Spannung in Mitochondrien über wird der Phosphatrest eines ATP Moleküls mittels Protein-
140 mV ansteigen und ROS gebildet werden. kinasen, die ihn an die Aminosäuren Serin-, Threonin- oder
Der physiologische Sinn der Abschaltung der ATP-Hem- Tyrosin innerhalb einer Proteinuntereinheit binden. Es ist
mung liegt darin, unter Stressbedingungen (z.B. bei Gefahr bekannt, dass zahlreiche Proteine durch Proteinphospho-
oder Angst) die Geschwindigkeit der ATP-Erzeugung zu er- rylierung bzw. Proteindephosphorylierung in ihrer Aktivi-
höhen. Ein konkretes Beispiel wäre, wenn ein Reh im Wald tät stimuliert oder gehemmt werden. Die Komplexität die-
einen Jäger entdeckt und sich auf das Davonlaufen vorbe- ser Signalketten wird am Beispiel der MAP-Kinase-Kinase-Ki-
reitet indem es – vom Gehirn gesteuert – die allosterische nase (auch MAP3K, MAP = mitogen-activated protein)

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deutlich. Mitogen aktiviert MAP3K, wodurch dieses MAP2K letzten Glied der Zellatmung. Bei Stresssituationen des Organismus wird diese ATP-
phosphoryliert und dabei aktiviert. Die aktivierte MAP2K Hemmung aufgehoben, wodurch die Spannung ansteigt und Sauerstoffradikale
phosphoryliert und aktiviert dann MAPK. Die phosphory- entstehen, die als Ursache für zahlreiche Krankheiten gelten.
lierte MAPK kann nun eine Reihe weiterer Proteine phos-
phorylieren. Summary
Es wurde postuliert, dass verschiedene Ursachen, z.B. The cells of our body, and the organelles within the cells, are surrounded by a bio-
die Unterbrechung der Sauerstoffzufuhr beim Herzinfarkt logical membrane. The membranes are composed of a lipid bilayer which has no
(Anaerobiose oder Hypoxie) [13] oder im Gehirn beim conductivity for the electric current. Across most biological membranes of living cells
Schlaganfall, zur Abspaltung des Phosphatmoleküls an der exists an electric tension or an electrochemical potential. All expressions of human
Cytochrom-c-Oxidase und damit zum Anstieg des Mem- life require energy which is supplied by the molecule ATP. The chemical energy of
branpotential und zur ROS-Bildung nach der Reoxygenie- ATP originates from “cold combustion” of nutrients in mitochondria, accompanied
rung führen. Tatsächlich wurde auch für zahlreiche andere by the intermediate formation of an electrochemical potential. The ATP-synthase
„Stressoren“ eine vorübergehende Erhöhung des mito- uses the energy of the potential to form ATP. If the tension across the membrane
chondrialen Membranpotentials (Hyperpolarisation) ge- exceeds a certain value, deleterious oxygen radicals are formed. High ATP-values pre-
zeigt. Dazu gehören u.a. Wasserstoffperoxid, Laser-, Gam- vent the formation of oxygen radicals by inhibition of cytochrome c oxidase, the last
ma- und UV-Bestrahlung, Mutagene, Cytostatika, Pestizide step of cell respiration. During stress situations of the organism this ATP-inhibition
sowie ein hoher Blutglukosespiegel bei Diabetes. Eine der is switched off so that the electric tension increases and oxygen radicals are pro-
Ursachen für die schädlichen Wirkungen dieser Substanzen duced. These have been shown to cause multiple degenerative diseases.
ist sicherlich die Hyperpolarisation des mitochondrialen
Membranpotentials und die damit verbundene massive ROS- Literatur
Bildung. [1] J.P. Abrahams, A. G. Leslie, R. Lutte und J. E. Walker, Nature 1994, 370, 621–628.
[2] P. Mitchell, Biol. Rev. 1966, 41, 445–502.
[3] H. Zhang, H. M. Huang, R. C. Carson, J. Mahmood, H. M. Thomas und G. E. Gibson, Anal.
Ausblick Biochem. 2001, 298, 170–180.
Sauerstoffradikale (ROS) wurden als Hauptursache für die [4] D. Steverding und B. Kadenbach, J. Biol. Chem. 1991, 266, 8097–8101.
Entstehung zahlreicher Krankheiten wie Diabetes, Krebs, [5] S. S. Liu, Biosci. Rep. 1997, 17, 259–272.
Multiple Sklerose, Glaukom (grüner Star), Herzinfarkt, Rheu- [6] M. D. Brand, Exp. Gerontol. 2010, 45, 466–472.
[7] B. Ludwig, E. Bender, S. Arnold, M. Hüttemann, I. Lee und B. Kadenbach, ChemBioChem 2001,
matische Arthritis, Alzheimer, Parkinson und Mitochon-
2, 392–403.
driale Krankheiten angenommen [14–16]. Nach den oben [8] G. Kaim und P. Dimroth, EMBO J. 1999, 18, 4118–4127.
dargestellten Ergebnissen haben hohe ROS-Werte in der Zel- [9] M. D. Brand, Biochem Soc Trans. 2005, 33, 897–904.
le meist ihre Ursache in einem erhöhten mitochondrialen [10] B. Kadenbach, R. Ramzan, L. Wen und S. Vogt, Biochim. Biophys. Acta 2010, 1800, 205–212.
Membranpotential, das in Stresssituationen durch Abschal- [11] S. Yoshikawa, K. Muramoto, K. Shinzawa-Itoh, H. Aoyama, T. Tsukihara, K. Shimokata,
Y. Katayama und H. Shimada, Biochim. Biophys. Acta 2006, 1757, 1110–1116.
tung der allosterischen ATP-Hemmung der Cytochrom-c-
[12] B. Kadenbach, R. Ramzan und S. Vogt, Mitochondrion 2013, 13, 1–6.
Oxidase entsteht. Es gehört zum Allgemeinwissen, dass ne- [13] B. Kadenbach, R. Ramzan, R. Moosdorf und S. Vogt, Mitochondrion 2011, 11, 700–706.
gativer Stress dem Menschen schadet und Ursache vieler [14] I. Dalle-Donne, R. Rossi, R. Colombo, D. Giustarini und A. Milzani, Clin. Chem. 2006, 52,
Krankheiten sein kann. Für die Wissenschaft öffnet sich 601–623.
hier ein weites Forschungsfeld, um die Signalketten zwi- [15] M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncola, M. T. D. Cronin, M. Mazura und J. Telser, Int. J. Biochem. Cell
Biol. 2007, 39, 44–84.
schen Stress und Dephosphorylierung der Cytochrom-c-
[16] D. Trachootham, W. Lu, M. A. Ogasawara, R. D. Nilsa und P. Huang, Antioxid Redox Signal.
Oxidase zu verstehen. 2008, 10, 1343–1374.

Zusammenfassung Der Autor


Unser Körper besteht aus Zellen, die, wie auch die Organellen Bernhard Kadenbach studierte Chemie an der Humboldt-Universität Berlin.
Nach dem Diplom 1959 war er bis 1961 Forschungsassistent an der Deutschen
im Innern der Zellen von einer biologischen Membran umge-
Akademie der Wissenschaften in Berlin-Buch (Robert-Rössle Klinik). Von 1961
ben sind. Diese besteht aus einer Lipiddoppelschicht, die für bis 1964 war er Assistent am Institut für Physiologische Chemie der Philipps-
den elektrischen Strom undurchlässig ist. Über den meisten Universität in Marburg und promovierte dort 1964 bei Prof. Th. Bücher. 1970
Membranen lebender Zellen liegt eine elektrische Spannung, erfolgte die Habilitation an der Universität Konstanz. Von 1971–1973 war er
bzw. ein elektrochemisches Potential. Alle Lebensäußerungen Oberassistent und Dozent am Laboratorium für Biochemie der Eidgenössischen
Technischen Hochschule in Zürich, seit Oktober1973 Professor für Biochemie am
des Menschen erfordern Energie, die vor allem durch das Mo-
Fachbereich Chemie der Philipps-Universität in Marburg. Im Oktober 1998
lekül ATP bereitgestellt wird. Die chemische Energie im ATP wurde er pensioniert, hat aber bis 2012 Diplomanden und Doktoranden
stammt aus der „kalten Verbrennung“ unserer Nährstoffe in wissenschaftlich betreut, u. a. auch im Labor der Herzchirurgie (Prof. Dr.
den Mitochondrien, wobei intermediär ein elektrochemisches Sebastian Vogt) im Biomedizinischen Forschungszentrum (BMFZ) am Klinikum
Potential an der Innenmembran der Mitochondrien entsteht. der Philipps-Universität Marburg.
Die ATP-Synthase nutzt die Energie dieses Potentials zur Bil-
Korrespondenzadresse:
dung von ATP. Übersteigt die Spannung einen bestimmten
Prof. Bernhard Kadenbach
Wert, so bilden sich schädliche Sauerstoffradikale. Hohe ATP- Fachbereich Chemie, Philipps-Universität Marburg
Gehalte in Mitochondrien verhindern die Bildung der Sauer- Hans-Meerwein-Straße, 35032 Marburg
stoffradikale durch Hemmung der Cytochrom-c-Oxidase, dem E-Mail: kadenbach@staff.uni-marburg.de

Chem. Unserer Zeit, 2015, 49 © 2015 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 7