Fisiopatología de la diarrea

I. Definición
A modo general se podría decir que en los trastornos diarréicos hay un aumento en la pérdida de líquido por las
heces, aumento en la frecuencia de las mismas, aumento del gramaje y un aumento de concentración de
osmolitos en el agua, pero eso ira dependiendo del tipo de diarrea.

La diarrea de manera objetiva se define como: “Un aumento en la cantidad de material fecal que se produce, con
un porcentaje variable de agua, que oscila entre un 70-95%”, debido a esta gran pérdida de agua es que uno de
los principales pilares del tratamiento, es controlar la deshidratación.

Ahora si nos fijamos en la proporción de agua normal de las deposiciones, tampoco es tan alta (60-85%), la
complicación por lo tanto no es tanto la pérdida de agua, sino que, lo que el agua arrastra con ella.

Por otro lado existe la definición clínica de la diarrea, donde se define como: “Deposiciones de consistencia
disminuida, con un aumento en la frecuencia (mayor a 3 veces al día)”, esto puede generarse por trastornos en la
absorción, trastornos en el balance de electrolitos, disrupción de la mucosa del intestino, o trastornos de la
motilidad. También puede asociarse a evidencias de lesión estructural intestinal (sangre, pus, dolor abdominal
constante) que obedecer a un síndrome de disentería.

En general la composición normal de las deposiciones llevan entre un 60 y 85% de agua, lo que no es una gran
diferencia, con respecto a la composición de agua en un síndrome diarreico (70-95%). Sin embargo muchos de los
factores que están en la composición normal de la deposición, se ven afectados, ya sea la fibra que oscila entre 7-
20%, o la masa bacteriana (recordar que en el intestino existen bacterias, muchas de ellas necesarias para tener
una buena digestión) que oscila también en el mismo porcentaje.

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Recordando un poco de fisiología…

¿Cuáles son las principales funciones del intestino?

Absorbe nutrientes, esto se lleva a cabo gracias a las microvellosidades que tienen la característica de poseer
transportadores en la membrana plasmática, lo que le confiere permeabilidad para realizar la absorción de
nutrientes, ya que todo lo que se absorbe es mediado por un transportador, salvo las moléculas sin carga -O2, oxído
nítrico, CO, CO2, alcohol, derivados de hormonas tiroideas, del cortisol, del colesterol, andrógenos, estrógenos, T3,
T4 etc-.

Recordar que la microvellosidad es una disposición particular de la membrana plasmática de la célula y la vellosidad
es la estructura que aumenta el área de composición y de absorción de nutrientes, sin embargo las microvellosidad
igual tiene esa carácterística.

II. Barrera intestinal

Aquí se encuentran varios tipos de células, calciformes, enteroendocrina, regenerativas y células de pannet.

 Células caliciformes: secretan mucus, con una forma muy carácteristica de las células secretoras. Como
se dijo hace un rato, una de las funciones del intestino es absorber y la otra -gracias a las células
caliciformes- es secretar.
 Células enteroendocrinas: Sintetizan hormonas, gastrina, cck, secretina, serotonina etc.

o Gastrina: Promueve la formación y liberación de ácido clorhidríco y pepsina

o Secretina: Promueve la formación y liberación en el páncreas de jugos pancreáticos para la digestión -
donde posteriormente se formarán los monómeros para la absorción-.

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  Células regenerativas: Epitelio con una alta tasa proliferativa, por ende necesita una gran cantidad de
células stem cell que permitan diferenciarse en caso de que haya un daño prominente y se requiera un
aumento de la proliferación de las células.

 Células de Pannet: Se ubican en el antro de la cripta Lieberkúhn y tienen la característica de sintetizar

sustancias antibacterianas. Recordar que lo que está en el lumen de la cripta o del aparato intestinal es
medio externo, osea, es una ventana al mundo, por lo que requiere resguardo en caso de que actúe
algún patógeno.

 Por otro lado, hay unas disposiciones de nódulos linfoides bastante prominentes en la mucosa, que es
más bien conocido como MALT (tejido linfoide asociado a mucosa), que también es una protección
frente a algún patógeno.

La mayoría de los epitelios que son de

absorción o secreción, tienen una
característica fundamental, porque la
mayoría de los movimientos que se
producen en estos, se deben a los
potenciales transepiteliales, osea,
una diferencia de los gradientes
electroquímicos entre la región apical
y la región basal de la célula. Los
movimientos alrededor del intestino
(o en cualquier epitelio de absorción o
secreción) se producen mediante dos
vías: transcelular (a través de la
célula) y paracelular (independiente
de la célula pero que requiere de una
estructura particular que permite esa
selección). Estos epitelios que
constituyen una gradiente
electroquímica se les denomina
epitelio TAI*, porque están sumamente pegados unos a otros, y impiden el paso de ciertos iones entre la región
apical y basal de la célula, ese impedimiento de paso es semi selectivo, que es modulado por las proteínas llamadas
claudinas, las cuales pueden ser reguladas por agentes bacterianos por ejemplo para fomentar una infección y se
esa forma llegar al tejido MALT produciendo diferenciación a LT Helper de tipo II u otro tipo de LT. Lo importante
es que las claudinas son modulables, y al ser modulables permite de manera selectiva -tan selectivo no es- el paso
de sustancias aparte de producir desplazamiento en la célula. Por otro lado los transportadores se encuentran en
la región apical donde se puede encontrar la bomba sodio-potasio ATPasa.

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 III. Fisiología intestinal
Ahora bien, una de las principales funciones que tiene el intestino es la posibilidad de absorber sustancias, esto
se produce gracias a los transportadores, los que pueden ser de 3 tipos: cotransportadores,
contratransportadores, o transportadores unitarios. La mayoría de los solutos que se consumen se debe a los
contratransportadores, en este caso, solo a modo de ejemplo:

- La lactosa tras producirse la separación de sus monómeros produce glucosa y galactosa, cualquiera de
estos dos sustratos puede ser utilizado por el SGTL1 (que es un cotransportador de 1 Na+ y 1 azúcar) y
promover la incorporación de sodio dentro de la célula para posteriormente generar un gradiente al
interior, para que ese sodio sea tomado hacia el torrente sanguíneo y de esa forma captar el potasio que
se encuentra en el medio extracelular en la región basolateral.
- La glucosa por otro lado puede pasar con un transportador GLUT 2 (que son transportadores específicos
para glúcidos, como la fructosa)
- También existen ciertas enzimas que son las capaces de separar los glúcidos, como las alfa amilasas y las
disacaridasas. Estas enzimas catalizan estos dímeros para poder ser reabsorbidos.
- En caso de que, no se catalicen y no absorban, estos glúcidos producen arrastre por osmosis llevando
agua.

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Además existe un transporte de electrolitos
bastante importante, principalmente por el canal
de Na que genera un gradiente y por otro lado al
haber un transporte de cargas positiva hacia la
región basal se produce un acompañamiento por
ciertas cargas negativas ya sea por el CL- o
bicarbonato.

En el caso del ion bicarbonato se

produce por una isoforma del canal
CFTR, que son selectivos para los
aniones (-) y para el CL o el
bicarbonato.

En el caso del moco, debe ser

acompañado por un porcentaje de
agua, como tampón. El mecanismo de
secreción de esta agua se produce
mediante un equilibrio electroquímico
que hay entre el CL y el Na.

Este canal es fundamental, ya que se

modula por varias patologías de los
trastornos diarreicos.

Permite el paso de Cl, a través de un contra trasportado Na/Cl/K (también se encuentra en el riñón), desde la
región basal hacia la apical, atraviesa el lumen y por vía paracelular acompaña a la carga positiva (Na). El Na
como es un osmolito bastante potente va a traer consigo agua; de esta forma se va a sintetizar cloruro de sodio,
acompañado de agua.

TODO ESTO ESTÁ REGULADO, NO ES UNA GRAN CONCENTRACION DE IONES QUE VAN ACOMPAÑANDO EL AGUA,
DE FORMA NORMAL.

*esto ocurre en el intestino delgado principalmente, por lo que es necesario aclarar que tiene pocos canales CFTR,
por lo que no será tanta agua ni electrolitos los que se secretarán. La mayoría de estos canales se encuentran en
la región basolateral, y son selectivos principalmente a el bicarbonato.

Es muy importante tener en cuenta que todo lo que se secreta o absorbe está mediado por canales, de no estar
este transportador no se produce.

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 IV. Fisiopatología de la diarrea
Existe dependiendo del mecanismo patológico 4 tipos de diarreas, que al final todas llevar a un material fecal
diluido, pero con distinta composición según el tipo.

1. Alteración de la absorción: generara una diarrea de tipo osmótica, es decir, va a tener arrastr de agua,
con mayor concentración de solvente en el lumen
2. Alteración de la secreción: produce diarrea de tipo secretora. Va a haber una alteración en el CFTR y el
cloruro y sodio se va a secretar en mayor medida, junto con el arrastre de agua.
3. Alteración de la motilidad: diarrea tipo funcional como alteración en la serotonina, que regula la
motilidad a través de los recetores H5T4 que son secretados por las células enterocítica, que va a activar
a las neuronas presinápticas para producir la motilidad del músculo liso. Generalmente es por alteración
serotoninérgica.
4. Inflamación de la mucosa intestinal: diarrea tipo inflamatoria, que tiene factores inflamatorios,
muchas veces acompañados por hemorragia como la disentería. Cuadros patológicos que producen esta
diarrea: SHU, salmonelosis.

V. Tipos de diarrea

1. Diarrea osmótica.
Es secundaria a solutos no absorbibles como la celulosa, peg (polietilenglicol) 1. Se produce por la ingesta de
sustancias osmóticamente activas y se detiene generalmente con el ayuno.

Puede pasar por una sobredosis de ingesta de cristales el día viernes en la noche (baiabaia), los cuales tienen un
porcentaje importante de solutos no absorbibles. Junto con esto debe agregar que el OH produce un daño
importante a la barrera intestinal.

Una de las formas para diferenciar entre la diarrea osmótica y la secretora, es por el GAP osmótico fecal.

Esto es una ecuación que permite calcular la

cantidad de agua proporcionalmente dada con la
cantidad de sustrato.

Se da fundamentalmente con la osmolaridad fecal menos la concentración de Na y K. Lo importante de esto es

que si se habla de una diarrea osmóticamente activa, va a estar más diluida por lo que la osmolaridad fecal será
mayor.

Lo normal es de 100, pero sin embargo cuando ocurre una diarrea osmótica habrá un aumento de la osmolaridad
fecal y no va a haber modificación de solutos. Si tienen a equipararse con lo normal será otro patrón de diarrea.

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Se utiliza para producir un cuadro diarreico agudo, usado generalmente como laxante en estudios imagenológicos

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Todo esto se hace a través de tomar una pequeña muestra fecal, donde se censan los electrolitos y se saca la
proporción.

Aclaración: la solución fecal, será más diluida al haber más agua; por lo tanto, habrán menos electrolitos en la
diarrea osmótica, en comparación con la materia fecal normal.

Esta diarrea puede ser generada por factores tanto extrínsecos como algún factor intrínseco que se haya alterado,
así como la microbiota colónica, que permite la metabolización de carbohidratos más complejos para la formación
de ácidos grasos de cadena corta, que pueden ser absorbidos con facilidad, pero generalmente son producidos a
partir de cuerpos cetónicos por estas bacterias. Entonces, estas bacterias catalizan los compuestos, generando los
ácidos grasos de cadena corta, que pueden ser absorbidos. Sin embargo, si se produce un deterioro de la
microbiota en el colon, por ejemplo, por el uso de antibióticos, no se podrá llevar a cabo esta transformación,
entonces, estos carbohidratos más complejos, que no pueden ser absorbidos, van a pasar, y al ser moléculas
osmóticamente bastante activas, arrastrarán agua consigo. Es por esto que, en general, a los pacientes que se les
da antibióticos se les acompaña con probióticos, para restaurar la flora lo antes posible, evitando estos problemas.

Entonces, tenemos factores intrínsecos como la flora probiótica, por otro lado, tenemos factores externos que
pueden generar diarrea por un mecanismo bastante similar, como es el caso del PEG, que arrastra agua por ser
una sustancia osmóticamente activa, y no se puede digerir, generando esta diarrea osmótica.

Por otro lado, está la lactulosa, que también sirve como laxante para niños principalmente, se da a pacientes con
trastornos de depresión, a quienes se les suministra una terapia a base de serotonina o que alteran la vía
serotoninérgica, que pueden producir algún tipo de trastorno en la motilidad gástrica, al añadir la lactulosa se
puede evitar un cuadro de estreñimiento, porque puede ser metabolizada parcialmente a ácidos grasos de cadena
corta, pero los transportadores para estos ácidos grasos en el epitelio intestinal, no son muy abundantes. Al no
ser muy abundantes, como la concentración de los ácidos grasos es relativamente alta, se saturan muy rápido, y
por ende podemos encontrar estos ácidos grasos en la misma diarrea, esto es fundamentalmente porque la
lactulosa no puede ser metabolizada por completo, generando una diarrea osmótica.

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 Pregunta:

¿En ese caso sería diarrea esteatorreica?

No, porque la esteatorrea supone ácidos grasos más complejos más complejos y estos no van más allá de seis
carbonos.

1.1 Causas

-Déficit de disacaridasa: Como sabemos, la microbiota es rica en disacaridasa.

-Tratamiento con lactulosa

-Antiácidos a base de Mg++ (cambio de la carga catiónica): porque hay más iones en el lumen, arrastrando más
agua y cambiando el pH, cuando cambia el pH, se tiende a neutralizar, y muchas enzimas no actúan, dejando
carbohidratos más complejos, que son sustancias más osmóticamente activas.

-Mala absorción de sales biliares, al no haber suficiente de estas sales se generará una mala absorción y
posteriormente una diarrea osmótica.

2. Diarrea secretora:

Esta vez ocurre lo contrario pero la proporción del GAP osmótico fecal será normal, porque aumenta la carga
osmótica, pero a la vez aumenta la cantidad de iones que hay en el lumen. Es decir, si se hace un test por GAP
osmótico fecal, no habrá alteración.

Hay un aumento en la secreción de HCO3- y Cl-: La excesiva perdida de bicarbonato puede generar acidificación
del pH, conocido como una acidosis metabólica. Por su parte, la excesiva secreción de cloruro podría llevar a una
alcalosis metabólica, por regresión de protones.

También se produce por activación de mediadores intracelulares (AMPc, GMPc, Ca++), generalmente vías
dependientes de calcio, mediadores de IP3, AMPc y GMPc, es decir, por modulación de dos factores: el aumento
de la actividad de Adenilato ciclasa o la disminución de la actividad de la fosfodiesterasa, que es uno de los cuadros
por los que actúa el café.

El transporte de fluidos y electrolitos es anormal (por ejemplo, el intestino secreta más fluido del que absorbe).

GAP osmótico es normal.

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El mecanismo fundamental por la que se produce cualquiera de las vías mencionadas anteriormente, ya sea por
AMPc, GMPc, canales de Ca++, etc., se produce por modulación del canal CFTR. Este canal es relativamente
específico para el cloruro, pero también permite el paso de ion bicarbonato, dependiendo de la modulación, ya
sea de la vía dependiente del calcio, que puede ser modulado por la acetilcolina, provocando un aumento en la
concentración intracelular, que conlleva a un aumento de la probabilidad de apertura del canal, generando que
sea “más conductor” de la corriente de cloruro. Por otro lado, también hay prostaglandinas o el VIP (Vasoactive
intestinal polypeptide), quienes modulan la activación de AMPc, activando la adenilatociclasa, lo que promueve
la actividad de este canal, generando un aumento de la secreción de Cl-, acompañado de un aumento en la
secreción de Na+, promoviendo un arrastre de agua hacia el lumen.

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2.1 Toxina del cólera:

Algunos de los cuadros patológicos que gatillan diarrea secretora es la toxina del cólera, que es una exotoxina con
dos dominios, una subunidad alfa (catalítica) y una subunidad beta (sólo de unión). Ahora bien, la subunidad beta
se ensambla a los receptores, quienes son receptores acoplados a proteínas G, por lo que va a promover la síntesis
de la proteína Gs (estimulante), quien promueve a la adenilato ciclasa, con un posterior aumento de la
concentración intracelular de AMPc, lo que genera un aumento en la actividad de …. Este es el mecanismo por el
cual actúa la exotoxina.

Pregunta.

¿Qué procedimiento clínico usarían para este tipo de patógeno?

Antibióticos, porque es una bacteria, con rehidratación hidroelectrolítica (“hidratar con iones”), porque
está habiendo una pérdida de sustrato porque no basta solamente con una rehidratación.

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2.2 Toxina E. Coli:

El otro mecanismo que también participa en la generación del cuadro diarreico es la E. Coli, la toxina de esta
bacteria actúa bastante similar a como actúa la toxina del cólera, la diferencia es que en este caso no actuará
sobre el AMPc, sino que sobre el GMPc. La guanilato ciclasa es modulada por esta exotoxina y genera actividad en
la PKG (quinasa), quien modula al CFTR, promoviendo la secreción de cloruro o bicarbonato. Al generar un cambio
en la probabilidad de apertura del canal, este se vuelve poco selectivo para el cloruro, entonces, no solo se
empieza a excretar cloruro, sino que también ion bicarbonato.

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 3. Diarrea inflamatoria o disentería:

Hasta aquí no había un daño inflamatorio propiamente tal, por lo que no hay una respuesta más allá de lo que
podría generar un recambio epitelial, por lo que no debería haber mayor complicación, aparte de la fiebre.

Pregunta:

¿Cuánto dura este cuadro clínico?

Este es un proceso infeccioso, por lo que hay fiebre, por lo que se controla la fiebre, se rehidrata al paciente
y administran electorlíticos.

Hay que esperar a que salga la toxina, produciéndose un recambio epitelial, lo que ocurre durante 7 días,
por lo que se mantiene esta terapia por los 7 días, si es que se mantienen las otras variables.

Sin embargo, en el caso de las diarreas inflamatorias crónicas es más complejo porque hay una respuesta
inflamatoria inducida, por lo que habrá efectos de deterioro sobre las distintas células de la mucosa de la
vellosidad.

En este caso, el daño del enterocito e inflamación es de grado variable, puede ser muy leve o llevar a una
inflamación crónica

En intestino delgado induce atrofia de las vellosidades, es

decir un aplanamiento de las vellosidades, no de las
microvellosidades, perdiéndose la disposición histológica
que posee normalmente, produciéndose una pérdida de la
absorción, porque el área de esta está disminuida. Por otro
lado habrá hiperplasia de las criptas.

En el intestino delgado se ven criptas hiperplásicas,

recordando que en las criptas es donde se encuentran las
células de Paneth, encargadas de sintetizar la sustancia
antibacteriana. Por otro lado, en el colon, hay criptas
regenerativas e hiperplásicas, similar a lo que ocurre en el
intestino delgado.

Además, a nivel fecal, hay presencia de leucocitos, esto es

un patrón inespecífico, ya que no es patognomónico de la
diarrea inflamatoria; por ejemplo, los leucocitos fecales
también están presentes en pacientes que tienen diarrea
acompañada de úlcera péptica.

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 El mecanismo de acción de la Salmonella es bastante
complejo, pero fundamentalmente obedece a dos
vías, una de ellas es a través de su exotoxina que lleva
a un desacoplamiento de las proteínas GTPasas,
encargadas de mover ciertas estructuras hacia el
citoesqueleto y producir el ensamblaje del mismo, la
acción de la exotoxina lleva a que se produzca una
ruptura del citoesqueleto, perdiéndose la polaridad
celular y por lo tanto, la función de los canales de la
membrana plasmática; además, algunas fuentes
postulan que esta inhibición de las GTPasas, lleva a
una activación de caspasas, produciéndose la
destrucción del enterocito. Por otro lado, la presencia
de Salmonella, produce la migración y activación de
macrófagos, lo que conlleva una inflamación aguda y
posteriormente la liberación de factores inflamatorios que llevan a la diferenciación de las células tipo T, es por
esto, que se pueden encontrar leucocitos en el material fecal.

VI. Alteración de la motilidad

Los eventos primarios y únicos de alteración de la motilidad, son poco frecuentes; pero por otro lado, esta
alteración está presente prácticamente en todos los casos de diarrea, ya que aumentan la cantidad de material
fecal en el intestino, lo que gracias a la inervación del intestino, capaz de censar los niveles de estiramiento,
termina por aumentar la motilidad. Este aumento de la motilidad, provoca que los tiempos para la absorción sean
insuficientes (el material pasa muy rápido).

Cabe destacar que el mecanismo más estudiado es la hiperactividad de la vía de la serotonina (alteración en la
comunicación del plexo submucoso con el sistema autonómico), lo que lleva a un aumento de la actividad
contráctil de las células musculares lisas.

Dato

Hace un tiempo, el profe leyó una noticia de un chino que llevaba 27 años con el síndrome de Hirschprung,
enfermedad en la que los pacientes nacen sin las interneuronas que comunican las vías serotoninérgicas
con las neuronas postsinápticas que inervan la musculatura lisa, lo que provoca que el paciente carezca de
motilidad gástrica; en este caso particular, al paciente le extrajeron una gran masa de materia fecal, de
alrededor de 26 kg, durante los 27 años el paciente no había podido defecar de manera normal. Cuando
cuadros de distrofia como este se dan, suele haber un aumento de la proliferación con alteraciones que
pueden llevar a la formación de neoplasias.

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La imagen es de un paper del año
1998, en el que se describe la ruta de
acción mediante la cual las células
enterocromafines sintetizan
serotonina, la cual actúa sobre los
receptores 5 – HT4 (actúa también en
otros receptores, como los 5 – HT2 y
los 5 – HT7, entre otros), lo que
provoca una despolarización de las
células neuronales, que produce la
activación, ya sea de neuronas
excitatorias que promueven la
contracción, o de neuronas
inhibitorias que generan relajación;
el funcionamiento correcto de esta
vía, lleva al movimiento coordinado y en un solo sentido del peristaltismo intestinal.

Dato

El 5 – HT3 es un receptor ionotrópico, es decir, un canal; en cambio, los 5 – HT4 son receptores
metabotrópicos, es decir, receptores acoplados a proteína G que modulan indirectamente la actividad de
canales (no son canales propiamente tal).

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