Bioquímica

General

Beatriz Escudero M.
ESTRUCTURA DE LOS CARBOHIDRATOS

Carbohidratos, glúcidos, azúcares, polisacáridos

Fórmula empírica Cx(H2O)y

Químicamente son polihridroxi aldehídos o cetonas, por lo cual poseen varios grupos funcionales alcohólicos y un grupo carbonilo.
Si es primario será un aldehído, si es secundario, será una cetona.

A nivel celular tienen principalmente funciones energéticas y estructurales.

Se les designa de acuerdo al número de carbonos agregando el sufijo "osa" si se trata de un aldehído o "ulosa" si se trata de una
cetona. Se utiliza el prefijo aldo y ceto para designar si es aldehído o cetona respectivamente, ej: aldohexosa, cetohexosa

Derivados del gliceraldehido

Derivados de la dihidroxiacetona
Enantiomeria de los carbohidratos:
Actividad óptica dextrógira (+) o levógira (-)

La actividad óptica depende la posición en el espacio de

los carbonos quirales. Se compara con el gliceraldehído.
El último carbono quiral o asimétrico siempre se va a
comparar con la estructura del D gliceraldehído. Si el
último carbono quiral de un carbohidrato, tiene una
disposición en el espacio similar a la del D
gliceraldehído, se dice que pertenece a la serie D (no
significando que sea dextrógiro o levórgiro, porque estás
propiedades derivan de toda la molécula y no de un solo
carbono).
La mayoría de los carbohidratos del organismos
pertenecen a la serie D, sean dextrógiros, levógiros o
inactivos por compensación interna (tiene la misma
cantidad de + y -)

Formación de estructuras cíclicas piranósicas y furanósicas

En solución acuosa los carbohidratos forman en un

99% estructuras cíclicas.
Cuando una aldohexosa forma una estructura cíclica,
la vamos a llamar estructuras piranósica (aunque
pirán no tiene nada que ver con los carbohidratos,
solo se parecen).
Las cetohexosas por su parte forman estructuras
cíclicas de 5 miembros parecidas al furán, por lo que
cuando las cetohexosas forman estas estructuras
cíclicas se van a llamar estructuras furanosicas.

El carbono que tiene el grupo carbonílico es el carbono

anomérico
El hidroxilo que se forma es un carbonilo disfrazado, que
conserva la propiedad reductora de los carbonilos.
El giro que en su forma lineal estaba permitido por lo enlaces
simples, en la forma cíclica queda bloqueado. Por esto existe la
posibilidad de que el hidróxilo en el momento de la formación
quede mirando hacia arriba o hacia abajo del plano de la
molécula.
Cuando queda mirando hacia arriba: Anómero beta
Cuando queda mirando hacia abajo: Anómero alfa
Mutarrotacion: Convertir anómero beta en alfa o viceversa.
Cuando el hidroxilo que se forma queda libre el carbohidrato
tiene poder reductor.
En la glucosa se une el carbono 1 con el 5 (el carbonilo con el ultimo carbono asimétrico).
En la fructosa se une el carbono 2 con el 5, por que se forma un anillo de 5 miembros.

Formación de enlace glicosídico

Los monosacáridos están presentes en el organismo, sin embargo la mayoría de los carbohidratos están como polímeros en el
organismo.

En la formación de un enlace glicosídico debe participar al menos un

carbono anomérico. Por convención el carbohidrato que aporta el
carbono anomérico se va a dibujar siempre al lado izquierdo. El
carbono anomérico se une a cualquiera de los carbonos del segundo
carbohidrato.
Si por ejemplo la glucosa es una anómero alfa, el enlace va a ser
alfa. Como el carbono anomérico de la glucosa es el 1, si se une al
carbono 4 del otro carbohidrato, el enlace va a ser alfa (1Æ 4).
Cuando queda libre el grupo hidroxilo del carbono anomérico, el
mono, di, o polisacárido que se forma presenta poder reductor.
Cuando se unen ambos carbonos anoméricos pierde el carácter
reductor y queda con carácter de alcohol
Los enlaces tipo 1 Æ 4 forman siempre largas cadenas de monosacáridos
Los enlaces tipo 1 Æ 6 producen o forman ramificaciones

Polisacáridos de la glucosa
Æ Glicógeno α (1-4)
α (1-6)

Æ Almidón - Amilosa α (1-4)

- Amilopectina α (1-4)
α (1-6)

Æ Celulosa β (1-4)
Nosotros no tenemos un sistema
enzimático que nos permita hidrolizar
celulosa porque tiene enlace Beta
ESTRUCTURA DE LAS PROTEÍNAS

Principal biomolécula que constituye más de la mitad del peso seco de una célula y responsable de una gran cantidad de funciones.
En este grupo se encuentran las hormonas, enzimas, canales iónicos, receptores de membrana, anticuerpos, etc. La estructura
fundamental de las proteínas son los aminoácidos.

El contenido de proteínas de una

muestra se determina evaluando la
cantidad de nitrógeno de la
muestra, ya que en promedio el
nitrógeno corresponde en peso al
14% del peso total. Esto se conoce
como el método de Kjeldhal.
La hidrólisis de proteínas consta en
romper el enlace peptídico de esta.
Puede ser básica o ácida.
Biomédicamente se usa más la
forma clorhidrato.

Estructura general de los aminoácidos que forman las proteínas

Para que un aminoácido pueda formar parte de una proteína, tanto

el grupo amino como el grupo carboxilo deben estar unidos al
mismo carbono, el cual se llama carbono alfa (y la estructura
entera se llama alfa aminoácido). Sino es así, igualmente es un
aminoácido, pero no formará parte de ninguna proteína.
Todos los aminoácidos que forman proteínas son de la serie de
isomería óptica L (al compararlo con el gliceraldehido levógiro, el
grupo amino tiene la misma posición en el espacio). No hay aa de
la serie D en nuestras estructuras proteicas. Además contamos
con enzimas que detectan aa de la serie D y los destruyen.
Todos estos carbonos alfa son asimétricos (quiral), a excepción del
de la glicina que es el más simple de todos y esta remplazado por
dos hidrógenos.

Comportamiento anfotérico o Zwitter ión de los aminoácidos

La polaridad del aa depende del medio en
donde se encuentre.
Tabla de aminoácidos

Niveles de complejidad estructural de las proteínas

Cada nivel está en estricta dependencia del nivel anterior.

Nivel Tipo de enlace o interacción

1º Enlace peptídico
2º Alfa Helix: Puentes de H intracadena
Estructura Beta: Puente de H intercadena
3º Uniones covalentes: Puentes disulfuro
Uniones no covalentes: Interacciones hidrófobas
Interacciones polares
Puentes de hidrógeno
4º Interacciones no covalentes (las más débiles,
pero no es un error evolutivo, sino que tiene un
por qué)
Formación de dímeros, trímeros, tetrámeros, etc.

Æ Conformación: Estructura tridimensional en un espacio o

compartimiento celular determinado.
Æ Estructura nativa (wild): Conformación natural de una proteína y
es la que determina su actividad biológica.
La letra mayúscula corresponde a la nueva nomenclatura, ÆDominio estructural: Región específica de una macromolécula
aunque la otra sigue vigente. - Macrodominio: Zona grande.
La complejidad del aa depende del radical sustituyente. - Microdominio: Zona pequeña.
Los aa no polares tienen la misma cantidad de cargas + y
– y por lo tanto son hidrófobos. Los polares son hidrófilos.

Enlace peptídico
- Enlace tipo éster por deshidratación , fuerte y resistente.
- Forma di, tri, tetra, poli… péptidos. Sobre 10 aa, se habla de de
polipéptido y sobre 20 se habla de proteína.
- Presenta un doble enlace parcial: La distancia de un enlace
simple es mayor a la de un enlace doble (porque este último es
más condensado). Sin embargo se descubrió que la distancia
entre el N y el C del enlace peptídico era menor a la de un enlace
simple, pero mayor a la de un enlace doble. La EN del N y el O es
muy parecida, por lo que van a tender a compartir la nube
electrónica.
- Estructura rígida y plana: Como hay un doble enlace parcial el
giro queda impedido.
- C, O, N, y H quedan en un mismo plano.
- En los C que unen los planos (que son rígidos), si está permitido
el giro.
- Después de formado el enlace peptídico, el grupo carboxilo pasa
a llamarse carbonilo y el grupo amino pasa a llamarse imino.
- Cuando los aa se unen mediante enlaces peptídicos, pasan a
denominarse “residuos de aminoácidos), porque ya no son aa.
Estructura primaria
La estructura primaria (secuencia de aminoácidos), por estabilidad trata de adoptar una conformación distinta, la secundaria, la cual
se compacta formando la estructura terciaria, la cual puede o no unirse a otra estructura terciaria (igual o diferentes) para formar la
estructura cuaternaria.

Frederick Sanger (investigador británico) creó un procedimiento para secuenciar proteínas (conocer la estructura primaria de las
proteínas) y ganó un Nóbel por eso. Después se ganó otro por crear un método para secuenciar ácidos nucleicos.
Hoy en día existen equipos llamados secuenciadores que descifran la secuencia de aa en 15 a 20 minutos

Æ Ejemplo de estructura primaria de una proteína: La hormona insulina. Formada por 51 residuos de aminoácidos Æ dos cadenas
polipeptídicas (una de 21 y la otra de 30 residuos de aa) unidas mediante dos puentes disulfuro (formados por la oxidación del
grupo tiol (SH), de ambas cisternas), que van entre los residuos de cisteina. Cisteina + cisteina = cistina.
Si por algún motivo el puente disulfuro se rompe la insulina pierde actividad biológica.

Æ Convención de enumeración: La numeración en la cadena polipeptídica de residuos de aminoácidos, parte por el aa que tiene el
grupo amino libre

Estructura secundaria
Æ Linus Pauling descubrió el Alfa Helix
Æ Lawrence Bragg inventor la cristalografía de rayos X, que sirve para el estudió atómico

Helicoide alfa o alfa helix: Un tipo de

Estructura terciaria
Estabilización de la estructura terciaria de las proteínas.
Interacciones débiles:
estructura secundaria de las proteínas
que es estabilizado mediante la formación
de puentes hidrógeno entre los grupos
carbonilo e imino de distintos residuos de
aa. A pesar de que el puente de
hidrógeno (que no es un enlace) es muy
débil, la estructura alfa Helix no es débil,
ya que la gran cantidad de puentes de H
hace que esta estructura sea
relativamente estable.
Beta: Adopta una conformación plana en
el espacio. Hebras polipeptídicas se van
uniendo paralelamente, por lo tanto la
estabilización es ínter cadena. Las hebras
polipeptídicas beta pueden ser paralelas
(ambas crecen en un mismo sentido) o
antiparalelas (como las del ADN)
Puentes de hidrógeno
Interacciones polares
Interacciones hidrofóbicas (como la gotitas de agua y de aceite)

Enlaces covalentes: Puentes disulfuro entre residuos de cisteina

Estructura cuaternaria
Los monómeros (cada uno de los integrantes proteicos que tienen estructura completa 1º 2º y 3º) se unen para originar dimeros,
trímeros, tetrámeros. Las estructuras multiméricas pueden ser homólogas (tienen monómeros iguales), o heterólogas (monómeros
distintos)

Ejemplo: Hemoglobina, formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta y 1 grupo hemo.

Clasificación de proteínas de acuerdo al grupo estructural con el que interactúan

Proteínas simples: Formadas solo por aminoácidos

Proteínas conjugadas: Formadas por una apoproteína (parte proteica) y un grupo prostético (grupo no proteico que puede ser
un lípido, carbohidratos, ac. nucleico, metal, fosfato, sulfato) Ej: Proteína + Lípido = lipoproteína.
Denaturación de proteínas

La denaturación puede ser reversible (recuperación de la estructura nativa) o irreversible. Esto depende de:
Æ La característica del agente denaturante.
Æ La agresividad con que actué (duración, intensidad).
Æ Las características de las proteínas (hay unas más resistentes que otras).
La hidrólisis es el rompimiento del enlace peptídico. Es irreversible.
ESTRUCTURA DE LOS LÍPIDOS

Funciones:
- Principal fuente de reserva energética.
- Forman parte fundamental de las membranas celulares (fosfolípidos)
- Constituyente importante de las sales biliares, derivan de la metabolización de ciertos lípidos.
- Constituyen el esqueleto estructural de algunas hormonas (las esferoidales que derivan del colesterol)
- Forman parte de la estructura de algunas vitaminas.
- Actúan como reguladores metabólicos
- Actúan como reguladores de la expresión génica
- Algunos lípidos son esenciales

Clasificación: Sustancias solubles en solventes apolares

Æ Derivados del glicerol: Triacilgliceridos, fosfolípidos
Æ No derivados del glicerol: Esteroles, alcoholes grasos, terpenos.

DERIVADOS DEL GLICEROL

Estructura del glicerol
Es un trialcohol. Comúnmente llamado glicerina. Si los tres OH los reemplazo por tres grupos nitro formo la nitroglicerina
(explosivo).

Triacilglicéridos o triglicéridos
Son los lípidos más comunes. Más conocidos como triglicéridos. Están formados por ácidos grasos más glicerol; se reemplazan los
tres grupos hidroxilos del glicerol por ácidos grasos (cuya característica principal es la presencia de un grupo carboxilo) los que
pueden ser iguales o distintos entre sí, se forma un enlace tipo éster y da lugar a un triacilglicérido. Los triacilglicéridos son muy
insolubles en agua. Por eso los triglicéridos son una buena opción para almacenar energía en el tejido adiposo, ya que al no atrapar
agua, son más compactos. El glicerol es muy soluble en agua, pero a medida que voy reemplazando los OH por ácidos grasos se
va haciendo cada vez más insoluble. Los mono son soluble, los di relativamente solubles y los tri totalmente insolubles en agua.
Clasificación de los ácidos grasos según su grado de saturación e insaturación

Los ácidos grasos monoinsaturados tiene un doble enlace, los poliinsaturados tienen dos o más dobles enlaces (en el organismo
podemos encontrar ácidos grasos hasta con 6 dobles enlaces). Cuando se analiza la posición d los dobles enlaces, se puede definir
familias de los ácidos grasos.

Nomenclatura de los ácidos grasos según IUPAC

Æ Se designa el número de carbonos por "C", por ejemplo C18 (el número indica la cantidad de carbonos)
Æ Si es un ácido graso saturado, se agrega ":0"
Æ En los ácidos grasos poliinsaturados los dobles enlaces están separados por un carbono que se designa como "carbono
metilénico". Nunca están seguidos

Æ Si se trata de ácidos grasos insaturados, se indica la posición del doble enlace mediante la letra “Λ”
Por ejemplo: C18:1, Λ 9

Æ En la medida que aumenta el número de carbonos, aumenta también el punto de fusión en los ácidos grasos saturados
Æ A mayor cantidad de dobles enlaces, baja el punto de fusión en los ácidos grasos insaturados.

Se obtienen ácidos grasos:

- Saturados: De grasas animales y grasas vegetales
- Monoinsaturados: De aceite de oliva, aceite de girasol alto oleico.
- Poliinsaturados: De aceite de soya, aceite de canola, aceite de pescado.
Æ Los aceites son líquidos a temperatura ambiente. Formados por ácidos grasos insaturados.
Æ Las grasas son sólidas o semisólidas a temperatura ambiente. Formados por ácidos grasos saturados.
Ambos son mezclas de triglicéridos.

Nomenclatura utilizada por bioquímicos

Beta oxidación: Forma en que nuestras células aprovecha la energía proveniente de los ácidos grasos. Partición en unidades de
dos carbonos de acido graso, comenzando por el carboxilo terminal (que según IUPAC sería el carbono 1), pero cada vez que se
cortara habría un nuevo carbono 1, lo cual era un problema, porque la numeración cambiaba constantemente con cada corte.
Entonces los bioquímicos crearon una nueva nomenclatura donde el carbono 1 era el grupo metilénico terminal y el grupo n era
correspondiente al carboxilo. Con esto la numeración queda siempre igual.
La familia de los omega – 9 tienen su primer doble enlace el carbono 9, puede tener más dobles enlaces, pero después de éste. El
grupo de los omega 9 esta encabezado por el ácido oleico.
La familia de los omega – 6, encabezada por el ácido linoléico, tienen su primer doble enlace en el carbono 6 y el segundo en el
carbono 9.
La familia de los omega – 3, tiene su primer doble enlace en el carbono 3, el segundo en el 6 y el tercero en el 9. Encabezado por el
ácidos alfa linolénico.
Nosotros podemos introducir dobles enlaces en el carbono 9 (omega – 9), por lo que no son esenciales, sino que los podemos
formar. Sin embargo no podemos introducir dobles enlaces ni en el carbono 3 ni en el carbono 6, por lo que estos si son esenciales
(no los podemos sintetizar, por lo que deben ser ingeridos en la dieta, en una determinada cantidad y proporción entre omega – 3 y
omega - 6). El problema de la alimentación occidental es que es muy rica en omega - 6 y muy pobre en omega – 3.

Tipos de isomería de los ácidos grasos insaturados

Æ Posicional: Cambia la posición del doble enlace. Los dobles enlaces siempre están separados por un carbono metilénico, pero
puede ocurrir que un doble enlace cambie y deje de existir el carbono metilénico, dando lugar a una estructura conjugada.
Æ Geométrica: Cambia el plano que forma el doble enlace con los átomos del ácidos graso. Existe el cis (al mismo lado grupos
sustituyentes) y el trans (sustituyentes cruzados).
Origen de los isómeros trans
- Origen Biológico: Leche y sus derivados. Carnes de rumiantes. Grasa de rumiantes. Puede constituir del 1 a 5% de la ingesta de
isómeros trans.
- Origen tecnológico: Hidrogenación de aceites vegetales y/o marino (90%), desodorización de aceites vegetales y/o marino (8%),
tratamientos térmicos (frituras) (2%). Puede constituir del 94 al 99% de la ingesta de isómeros trans.

Es mucho más estable la isomería trans que la cis. Los ácidos grasos trans son perjudiciales para la salud. Son aterogénicos
(aceleran el proceso de aterosclerosis)

Æ Hidrogenación catalítica: Tenemos un aceite vegetal o marino, solo tiene isómeros cis 100%, es un producto líquido. De la
hidrogenación parcial se obtiene un aceite semi hidrogenado, con ácidos grasos con isómeros cis y trans (60%) (es un producto
semi-sólido). De la hidrogenación total se obtiene un aceite totalmente hidrogenado, de ácidos grasos saturados con ausencia de
isómeros cis y trans.

Cambios físico – químicos originados por la transición cis – trans.

Los ácidos grasos trans tienen puntos de fusión mucho mayores que los cis, por lo que cuando se incorporan al organismo forman
estructuras muy rígidas. Por ejemplo las membranas pierden la fluidez cuando se enriquecen de ácidos grasos saturados o trans.

Fosfolípidos
Glicerol sustituido en dos de sus hidroxílos por ácidos
orgánicos (grasos) y en el tercero por un ácido inorgánico
(el ácido ortofosfórico H3PO4). Es una molécula anfipática
(tiene una parte polar formada por el fosfato y una apolar
formada por los ácidos grasos). Su rol más importante es
estructural en las membranas (bicapa). El fosfolípido más
simple es el ácido fosfatídico.
Estructuras de los fosfolípidos más importantes

Constituyentes más importantes de la membrana. Un caso aparte es la esfingomielina (que de acuerdo a la definición no es un
fosfolípido, porque no tiene glicerol), solo está presente en el tejido nervioso y se comporta como fosfolípido.

Extensión relativa (se mide entre los dos ácidos grasos del fosfolípido Æ las colitas)
Æ Isómeros cis cis de ácidos grasos: 7000 pm (muy fluidas)
Æ Isómeros cis trans de ácidos grasos: 4500 pm (rectas)
Æ Isómeros tran trans: 2100 pm
Æ Saturado saturado: 2100 pm
Las dos últimas producen empaquetamiento de la membrana, la dejan rígida. Un ejemplo es la pérdida de capacidad de
deformación de los eritrocitos para pasar por los capilares.

NO DERIVADOS DEL GLICEROL

Terpenos
Lípidos que resultan de la unión de muchas unidades pequeñas, llamadas isoprenos. Son terpenos las vitaminas liposolubles A, E y
K.

Esteroles
Lípidos que presentan en su estructura un conjunto de 4 anillos fusionados llamados esterano. El principal esterol de origen animal
es el colesterol. Presenta un OH en el carbono 3 del anillo A, un doble enlace entre el carbono 5 y 6 del anillo B y una cadena
lateral unida al carbono 17. El colesterol también se encuentra incorporado en la membrana celular, por lo que presenta una parte
polar (OH) y otra apolar (todo el resto) (molécula levemente antipática, porque la parte polar es pequeña en comparación a la polar).
Por cada dos moléculas de fosfolípidos hay una de colesterol y tiene una importante función en la estabilidad de ésta.
Estructuras derivadas del colesterol

Æ Hormonas esteroidales: Andrógenos, estrógenos

Las diferencias entre ambas hormonas son mínimas, sin embargo las diferencias entre sexos es grande

Æ Sales biliares
Æ Vitamina D
Æ Forma parte de las membranas celulares
Æ En los vegetales el equivalente al colesterol son los fitoesteroles. (abajo menos el colesterol)

El consumo de fitoesterol, disminuye los niveles

plasmáticos de colesterol en el organismo.
ESTRUCTURA DE LOS NUCLEOTIDOS

Los nucleótidos están formados por una base orgánica, una pentosa y uno o más fosfatos.

La 2-desoxirribosa en el carbono 2 perdió el hidroxilo

(importante en el ADN)

La unión de la base orgánica al carbohidrato,

ocurre a través del carbono 1 del
carbohidrato. En cambio los fosfatos se
pueden unir al carbono 5 o excepcionalmente
al carbono 3 (en cíclico) de la pentosa. El
enlace que une la base a la pentosa, se llama
enlace amida. El enlace que une al fosfato
con el grupo hidroxilo del carbono 5 es un
enlace tipo éster.

Por convención para diferenciar los carbonos

y nitrógenos de la base de los de la pentosa; a
los de la pentosa se les pone `(prima).

Nucleótido monofosfato
 La unión del primer fosfato al nucleósido es muy firme (tipo
éster). En cambio la unión entre el primer fosfato y el
segundo y entre este y el tercero es un enlace tipo
anhídrido, lo cuales son inestables. Por consiguiente el ATP
tiene una gran tendencia a perder el último fosfato, lo que
conlleva una liberación de energía. Lo mismo pasa con el
ADP. Sin embargo para separar el fosfato del AMP es
necesario aportar energía.

Los nucleótidos pueden formar largas cadenas a través de

un enlace llamado fosfodiester. Un fosfato unido al C5 de
un nucleósido, se une ahora al grupo hidroxilo del C3 de
otro nucleótido y forma un segundo enlace éster.

Polaridad del enlace: dependiendo de donde lo mire el

crecimiento de la cadena polinucleótida va a ser en
dirección 3`- 5`o 5`- 3` (muy importante en el ADN donde
las cadenas crecen antiparalelamente).

No todos los nucleótidos forman parte de ácidos nucleicos.

En el NADP el carbono dos en de la ribosa esta fosforilado. Estos dinucleótidos van a participar en procesos de óxido reducción, por
lo que tienen una forma oxidada y una forma reducida. Cuando capta un H tiene una forma reducida, cuando cede ese H tiene
forma oxidada.
La riboflavina es una base distinta a las púricas o pirimídicas, sin embargo se puede unir a una pentosa y a un fosfato, y forma el
flavinmononucleótido, el cual se puede asociar con otro nucleótido de adenina y pasa a ser el flavinadenin dinucleótido. También
tiene una importante función en el metabolismo intermediario, por lo que también presenta una forma reducida y otra oxidada.
BIOENERGÉTICA

Æ Ciclo de energía en los sistemas vivos

Los organismos fotosintéticos autótrofos toman la luz del sol y el CO2 y H2O proveniente de los organismos heterótrofos, para
producir O2 y elementos orgánicos que son utilizados por los organismos heterótrofos.

Origen del oxígeno atmosférico

Hace 4500 millones de año se forma el planeta. Hace 3000 millones de años aparece la vida en el planeta, representada por células
elementales, anaeróbicas y fotosintéticas, que utilizaban los rayos UV del sol (al tener una longitud de onda pequeña, su radiación
es más energética). Como uno de los productos de su fotosíntesis era el oxígeno, comenzó a aparecer en oxígeno libre en el
planeta (anterior a esto había metano, ácidos sulfhídrico, ácido fórmico, etc.). Hace 2000 millones de años comienza a aparecer en
la atmósfera este oxígeno y hace unos 1000 millones de años la atmósfera alcanzó una concentración de oxígeno de un 21% (la
concentración actual), lo que permitió la aparición de células eucariotas aerobias. Luego aparecieron los organismos multicelulares
y los vertebrados.
La luz UV al incidir sobre las moléculas de oxígeno, las convierte en ozono, y como éste es más liviano se fue depositando en la
capa alta de la atmósfera. Este ozono es capaz de filtrar la luz UV. A medida que esta capa fue creciendo, el componente luz UV en
la tierra era cada vez menor y el componente luz visible fue cada vez mayor (ya que este la puede atravesar la capa) por lo que los
organismos fotosintéticos dejaron de utilizar la luz UV y la reemplazaron por luz visible. Como ésta es menos energética, obligó a
estos organismos a desarrollar estructuras más complejas.
Actualmente en algunas zonas del planeta la capa de ozono esta adelgazada, lo que implica un mayor paso de luz UV en estas
zonas. Por esto fue prohibido el uso de CFC que destruyen la capa de ozono.

Termodinámica
Los principios de la Termodinámica clásica se aplican solo a sistemas cerrados. Sin embargo la célula es un sistema abierto
La termodinámica no considera el factor tiempo en su tratamiento matemático (considera solo presión, volumen y temperatura). Sin
embargo para la célula el tiempo es un factor muy importante
Æ Sin embargo, la segunda ley de la termodinámica constituye la mejor aproximación para interpretar los procesos de generación e
intercambio de energía en los sistemas biológicos.

Donde
- 2.3 es una constante
- R es la constante de los gases ideales (0.082)
- T es la temperatura en Kº

Cuando el delta G es positivo la reacción es endergónica

Cuando el delta G es negativo la reacción en exergónica

Cuando la Keq es muy grande la reacción es espontánea

Cuando la Keq es pequeña la reacción no es espontánea

El ATP cumple un rol fundamental en el metabolismo energético

Æ La unión del segundo y tercer fosfato del ATP es un enlace anhídrido, que tiende a romperse liberando energía (delta G
negativo), sin embargo el primer fosfato está unido al nucleósido por un enlace tipo ester muy fuerte, que necesita de un suministro
de energía para romperse (delta G positivo).

Evolutivamente el ATP es la moneda de intercambio energético en todos los seres vivos

Alternativamente el GTP también puede aportar energía para la realización de procesos endergónicos.
Metabolismo intermediario
Conjunto de reacciones anabólicas y catabólicas que ocurren en una célula, tejido, órgano u organismo.
- Catabolismo: Oxidación. Proceso exergónico
- Anabolismo: Reducción. Proceso endergónico.

Reacciones acopladas
Mediante el mecanismo de las reacciones acopladas, la célula puede realizar procesos endergónicos con excedentes de energía.
Permiten convertir reacciones endergónicas en exergónicas o aprovechar la energía liberada por una reacción exergónica para
lograr una síntesis endergónica.

Obtención de energía a partir de procesos Redox

Se produce por transferencia de electrones

Donde:
- n es el número de electrones transferidos
- F es la constante de Faraday
- Delta E es la diferencia de potencial
ENZIMOLOGÍA

Enzimas intracelulares: Más de 3000 enzimas distintas.

Están altamente compartimentalizadas y cumplen funciones muy específicas.
- Membrana: Enzimas de membrana, bombas moleculares, transportadores.
- Citoplasma: Enzimas que participan en la glicólisis, glicogénesis, glicogenólisis, gluconeogénesis, ciclo de pentosas,
biosíntesis (de proteínas, lipoproteínas, ácidos grasos, fosfolípidos, colesterol), ciclo de uréa, metabolismo de
xenobióticos.
- Núcleo: DNA polimerasa, enzimas que participan en la reparación del DNA, RNA polimerasa, enzimas que participan en la
biosíntesis de RNA.
- Lisosoma: Enzimas hidrolíticas.
- Mitocondria: Enzimas que participan en el ciclo de Krebs, beta oxidación, ciclo de urea, respiración celulares y
fosforilación oxidativa.
- Peroxisomas: Enzimas que participan en la beta oxidación de ácidos grasos de cadena larga, enzimas oxidativas.

Enzimas extracelulares: 100 a 200

- Son enzimas sintetizadas al interior de una célula, pero luego la abandonan para cumplir una función fuera de ésta. Están
por ejemplo en la matriz extracelular, en el sistema digestivo y circulatorio, enzimas que se liberan por apoptosis y
enzimas que se liberan por necrosis. (la apoptosis es programada, la necrosis es por factores externos).
Son más fáciles de obtener en una cantidad suficiente para poder purificarlas, son las mejores caracterizadas en cuanto a su
estructura, función y regulación.

Clasificación Internacional de las enzimas

1 Oxidoreductasas: Transferencia de electrones.
2 Transferasas: Transferencia de grupos químicos.
3 Hidrolasas: Reacciones de hidrólisis (rompen enlaces).
4 Liasas: Adición a dobles enlaces.
5 Isomerasas: Transforman isómeros (ej: de cis a trans o de D a L)
6 Ligasas: Formación de enlaces covalentes.

EC: Enzyme code. Cuando se cita una enzima se debe indicar su EC. Se parte por el grupo al que pertenece la enzima y luego se
agregan más números que corresponden a subdivisiones. Cada enzima tiene un código único y específico.

Expresión de la actividad enzimática

Actividad enzimática Æ Unidad (U): moles, micromoles o miligramos
minuto

Actividad específica Æ Unidades de enzima

mg de proteína

Mientras más pura es una preparación enzimática, mayor será su actividad específica.

Concepto de sitio activo según hipótesis del encaje inducido

La enzima está compuesta por aminoácidos auxiliares (fundamentales para que la enzima tenga actividad catalítica) y aminoácidos
de contacto, que son los que van a conformar el sitio activo. La enzima puede seguir teniendo actividad catalítica si se le extrae
parte de sus aa de contacto, pero no puede seguir funcionando si se le extraen aa auxiliares. La presencia del sustrato produce un
cambio conformacional en la estructura del entorno del sitio activo. El sitio activo o sitio catalítico es un dominio de la estructura
proteica de la enzima en el cual se forma contacto con el sustrato convirtiéndolo en producto (reaccionan químicamente). El sitio
activo está en el centro de la enzima (hidrófobo). La unión entre el sitio activo y el sustrato es reversible y esta dado por puentes de
hidrógeno, enlaces de Van der Waals, etc. (uniones débiles). Luego de la catálisis se obtiene el producto y se recupera la enzima.
Se requiere una cierta velocidad y posición específica para la conformación del complejo enzima sustrato, que se forma por efectos
de orientación y aproximación.
Las enzimas disminuyen la energía de activación (mediante procesos de orientación y aproximación), disminuyendo por tanto el
tiempo en que transcurre la reacción que cataliza. No altera ni la constante de equilibrio ni el delta G. Solo favorece reacciones
exergónicas. Las enzimas pueden ser reutilizadas.

Cofactores enzimáticos
Moléculas importantes para que se produzca la catálisis. Si faltan, las enzimas no funcionan adecuadamente. Hay dos grandes
grupos. Los cofactores pueden estar unidos químicamente a la enzima o sólo presentes en el medio donde ésta actúa.
Æ Coenzimos: NAD, NADP, NADH, NADPH, FAD, FADH, Piridoxal fosfato, Tiamina pirofosfato, ácido ascórbico, ácido pantoténico
(mayoritariamente vitaminas).
Æ Metales e iones: Hierro, cobre, níquel, selenio, calcio, magnesio, manganeso, sodio, potasio, cloruro, ioduro.
Apoenzima + cofactor = Holoenzimas
Bioenergética enzimática

Cinética de Michaelis – Menten o cinética Michaeliana

La velocidad inicial
corresponde la velocidad a la
que ocurre la reacción sin ser
catalizada.
La velocidad máxima
corresponde al punto donde
la enzima se satura
completamente con su
sustrato.

Km o constate de Michaelis
- Corresponde a la cantidad de sustrato necesaria para alcanzar la mitad de la velocidad máxima de la reacción. Implica un
50% de la saturación de la enzima.
- Es una medida de la afinidad de la enzima por el sustrato. A menor Km mayor afinidad enzima – sustrato
- En sistema metabólicos donde participan varias enzimas, permite determinar el camino preferencial (encrucijadas o
bifurcaciones metabólicas). La vía metabólica preferencial es la de menor km, lo cual no significa que no se produzca la
otra, pero a menor velocidad.
Cinética de Lineweaver - Burke o cinética recíproca (la gráfica es el recíproco de todos los parámetros)
Transforma la ecuación de Michaelis en la expresión de una recta. Más práctica porque bastan solo dos puntos para determinarla.

Inhibición enzimática
1 Competitiva
- El inhibidor tiene similitud estructural con el sustrato.
- El inhibidor bloquea el sitio activo en forma no permanente.
- El inhibidor no es convertido a producto.
- Es reversible. Se puede revertir aumentando la concentración de sustrato
(Así van a haber más probabilidades de que se una el sustrato)
- Es relativamente específica.

2 No competitiva
- No hay similitud estructural con el sustrato.
- El inhibidor reacciona químicamente con la enzima, no necesariamente
en el sitio activo (lo bloquea).
- El inhibidor no es convertido a producto.
- Es esencialmente irreversible.
- Es muy inespecífica
- La gran mayoría de los inhibidores enzimáticos son no competitivos

Expresión cinética de la inhibición competitiva

La Km aumenta, porque al haber inhibidores compitiendo por el sitio activo, se va a requerir mayor concentración de soluto para
llegar a la mitad de la velocidad máxima.

El colesterol controla su propia biosíntesis actuando sobre la enzima HMG-CoA reductasa.

Un ejemplo de inhibidor competitivo es la simvastatina (del grupo de las estatinas), que compite con la enzima hidroximetil-glutaril-
CoA reductasa (HMG-CoA reductasa), por lo que tiene un efecto hipocolesterolémico.

Expresión cinética de inhibición no competitiva

Las enzimas que no son afectadas por el inhibidor siguen funcionando normalmente.
La velocidad máxima disminuye, porque parte de las enzimas van a ser inhibidas irreversiblemente.

Ejemplos de inhibidores no competitivos

Æ Ácido acetil salicílico (aspirina): Inhibe a enzima ciclooxigenasa involucrada en la formación de tromboxanos que estimulan la
agregación plaquetaria y la formación de trombos.
Æ Insecticidas órgano fosforados y órgano clorados: Inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa de los insectos.
Æ Penicilina y amoxicilina: Inhibidores de enzimas que forman la pared bacteriana.
Æ Captopril y enalpril: Fármacos inhibidores de enzimas involucradas en la regulación de la presión arterial.
Æ Los metales pesados: Plomo (anemia y año neurológico), cadmio (nefrotoxicidad), mercurio (lesiones en SNC, músculos y
sistema renal), producen cuadros de toxicidad aguda y crónica porque son poderosos inhibidores no competitivos de muchas
enzimas.
Æ Gases neurotóxicos como el gas mostaza y el gas sarin, inhiben enzimas que biosintetizan o degradan neurotransmisores.
ÆToxinas como la saxitoxina de la marea roja, bloquea en forma no reversible enzimas que permiten la liberación de
neurotransmisores.

Un sistema metabólico funciona de la siguiente manera: Una enzima A cataliza un sustrato A, convirtiéndolo en producto B, dicho
producto será el sustrato B que será catalizado por una enzima B para transformarlo en un producto C, etc. Existen diferentes
modalidades de regulación de un sistema metabólico a través de las enzimas.
Æ Feed back negativo: Cuando hay mucho producto, éste inhibe a la primera enzima de su sistema metabólico.
Æ Inhibición por producto: Cuando hay mucho producto, esté inhibe a la enzima que lo forma.
Æ Activación por sustrato: El propio sustrato activa a la enzima para que lo convierta en producto.
Existen variados reguladores intra o extracelulares, como metabolitos (productos metabólicos), segundos mensajeros (ej AMP
cíclico), hormonas (insulina, glucagón, etc.) y vitaminas.
Generalmente la primera enzima de un sistema metabólico es la sujeta a mayores niveles de regulación.

Regulación de la actividad enzimática

1 A nivel de la actividad de la enzima
- Por acción proteolítica
- Modificación covalente
- Alosterismo
Característica: Respuesta muy rápida y de corto plazo.

2 A nivel de la cantidad de enzima

- Regulación de su síntesis
- Regulación de su degradación
- Regulación del transporte
Característica: Respuesta lenta pero más permanente.
Regulación a nivel de la actividad enzimática

1 Acción proteolítica
Existen enzimas que se sintetizan en forma inactiva. Una enzima inactiva (zimógeno o proenzima) tiene unido a ella un péptido
inhibidor. Por acción de una proteasa se separan, quedando la enzima activa y el péptido inhibidor libre. Puede ser reversible si el
inhibidor se une nuevamente a la enzima. Ejemplo: enzimas digestivas: se secretan como zimógenos.
- Pepsinógeno Æ pepsina
- Tripsinógeno Æ tripsina

2 Modificación covalente
Ciertas enzimas pueden fosforilarse y desfosforilarse, o metilarse y demetilarse o acetilarse y deacetilarse, etc., determinando una
forma activa y otra inactiva.
Ejemplo: La glicógeno sintetasa (activa en su forma desfosforilada) ayuda a sintetizar glicógeno. La glicógeno fosforilasa (activa en
su forma fosforilada) ayuda a degradar al glicógeno. Son por tanto antagónicas en su función y no funcionan a la vez. El P viene del
ATP disponible en la célula. No cualquier parte de la enzima se fosforila. Generalmente se fosforilan residuos de serina, tirosina o
treonina.
Es una respuesta "on - off" muy rápida (todo o nada, no hay estados intermedios).
Las enzimas que llevan a cabo la fosforilación, tomando al ATP como fuente de energía y de fosfato, se llaman quinasas.

Regulación por alosterismo

- Los reguladores alostéricos no trabajan en el sitio activo (alostérico viene de diferente espacio).
- Enzimas identificadas como alostéricas determinan conformaciones de mayor o menor actividad. No es “on – off”, sino
que fluctúan en estadios intermedios.
Ejemplo: Síntesis de bases púricas y pirimídicas. Deben estar en igual concentración, por lo que requiere un control. Participa la
enzima ATC asa (aspartato transcarbamilasa) y los reguladores ATP y CTP de la siguiente forma:

La ACT asa es una holoenzima alostérica compuesta por una subunidad reguladora y otra subunidad catalítica.

El ATP aumenta la afinidad de la

enzima por el sustrato activándola.
El CTP, por el contrario disminuye
la afinidad de la enzima por el
sustrato, inhibiéndola.
ATP y CTP actúan como
modificadores de la enzima, son
efectores alostéricos. Se unen a
la subunidad reguladora.

La enzima sufre cambios

conformacionales de mayor o
menor actividad en función de la
concentración relativa de los
efectores positivos y negativos.

Cinética sigmoidea: Cambio

brusco de la velocidad de reacción
en un rango pequeño de
concentración del sustrato.

En orden de rapidez de mayor a menor: Covalente, proteolítica, alostérica.

Principales características de las enzimas alostéricas
- Generalmente son las primeras enzimas en un sistema metabólico.
- Presentan estructura cuaternaria.
- Tiene cinética sigmoidea.
- Presentan subunidades catalíticas y reguladoras.
- Responden a efectores positivos y negativos.
- Tienen conformaciones de mayor y menor actividad.
- Nunca están totalmente activas o inactivas.
- Su respuesta es rápida, pero de menor velocidad que la modificación covalente.

Isoenzimas o isozimas
Diferentes formas moleculares de una misma actividad enzimática.
Cada tejido posee una o más formas de una isoenzima característica.
Una condición para que existan isoenzimas es que la enzima tenga estructura cuaternaria.
Ejemplo la enzima lactato deshidrogenasa (LH), está formado por cuatro monómeros, presenta subunidad M y subunidad H.
Isoenzimas posibles: MMMM, MMMH, MMHH, MHHH, HHHH. Cada tipo está en un tejido distinto. Esto tiene una importancia
diagnóstica. Ejemplo Æ Problema hepático: En el plasma van a haber restos de células hepáticas muertas, para determinar si
realmente es el hígado el dañado, se hace un análisis de plasma y se determina si la isoenzima que aparece es la correspondiente
al hígado (se hace por electroforesis).

Efecto del pH y de la temperatura en la actividad enzimática.

Las enzimas tienen un rango de pH óptimo donde presentan mayor actividad. Por razones evolutivas es el pH del lugar donde
actúan. Una excepción es la papaina que independiente del pH.
La temperatura óptima de la enzima es el rango donde existe mayor cantidad de actividad con menor grado de denaturación. En
nuestro caso 37º.

Enzimas con valor diagnóstico

Las enzimas constituyen marcadores de la función celular.
- Transaminasas: Revela daño hepático
- Lactato deshidrogenasa: Revela infarto al miocardio.
- Creatina quinasa: Revela infarto al miocardio.
Luego de un infarto al miocardio suben considerablemente las concentraciones plasmáticas de creatina quinasa y de lactato
deshidrogenasa. Constituyen también un marcador de la reparación del tejido cuando bajan los niveles.
- Fosfatasa alcalina: Revela ciertos tumores generalmente malignos.
- Muchas enfermedades genéticas se caracterizan por deficiencias de enzimas que afectan al metabolismo de
carbohidratos, aminoácidos, nucleótidos, ácidos grasos, colesterol, lipoproteínas, neurotransmisores, hormonas.
METABOLISMO INTEMEDIARIO

El metabolismo intermediario se divide en tres etapas:

- Etapa degradativa: Los lípidos, proteínas y polisacáridos son transformados a ácidos grasos, glicerol, aminoácidos y
monosacáridos.
- Etapa preparativa: Los ácidos grasos, glicerol, aminoácidos y monosacáridos son transformados a acetil CoA. Se lleva a
cabo en el citoplasma.
- Etapa oxidativa: Oxidación del acetil CoA. Se obtiene ATP y CO2. El ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa se
llevan a cabo en la mitocondria.

METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS

1 Digestión: Ingerimos en la dieta carbohidratos como: glicógeno (origen animal), almidón (origen vegetal), sacarosa (azúcar),
lactosa (en la leche). En la boca existen diferentes enzimas que van a comenzar el proceso degradativo de los carbohidratos. Son
las alfa amilasas salivales (debido a que rompen enlaces alfa). Está la 1-4 glicosidasa que rompe estructuras lineales, y la 1-6
glicosidasa que rompe estructuras ramificadas (también llamada enzima desrramificante). Sin embargo la hidrólisis de carbohidratos
no se completa en la boca, por dos razones: las amilasas salivales no son lo suficientemente activas y además el tiempo que
permanecen los alimentos en la boca es muy corto. El resultado unidades de 10, 15 a 20 monosacáridos conocidos como dextrinas.
A nivel gástrico no hay actividad hidrolítica relacionada con los polisacáridos. En el intestino delgado se vierte la secreción
pancreática que contiene alfa amilasas pancreáticas (1-4 glicosidasas y 1-6 glicosidasas). El intestino además secreta tres enzimas
importantes, que van a degradar disacáridos: la maltasa (que degrada la maltosa = glucosa + glucosa), la sucrasa (que degrada la
sacarosa = glucosa + fructosa) y la lactasa (que degrada la lactosa = glucosa + galactosa). El resultado final son los monosacáridos
glucosa, fructosa y galactosa, lo que son vaciados a los sistemas colectores de la vena porta (ya que son hidrosolubles) y llegan al
hígado.

2 Absorción: En el duodeno la concentración de glucosa es muy alta. Ahí operan unos transportadores de glucosa que están en la
membrana de las células intestinales, que colectivamente se llaman Glut, los cuales por un sistema de gradiente de concentración
favorable (de mayor a menor concentración), permiten que la glucosa entre a la sangre. Del lumen intestinal a las células
intestinales actúa Glut 1 y de éstas a la sangre, actúa Glut 2. Avanzando por el intestino, la concentración de glucosa va
disminuyendo y puede llegar a un punto donde la concentración de las células intestinales, sea mayor a la del lumen intestinal. Es
por eso que en el yeyuno se utiliza un cotransportador, el sodio (cuya gradiente de concentración es positiva), el cual es capaz de
arrastrar a la glucosa consigo (difusión facilitada). De las células intestinales a la sangre a este nivel, también actúa Glut 2. El
resultado es un sistema altamente eficiente, absorbiéndose casi el 100% de la glucosa aportada por los alimentos.

La deficiencia de la enzima lactasa produce intolerancia a la lactosa. A nivel del intestino grueso, microorganismos degradan la
lactosa a metabolitos de dos o tres carbonos e hidrógeno (lo que produce meteorismo), los metabolitos además tienen un efecto
osmótico (atraen agua) produciéndose diarrea. Actualmente existe la leche sin lactosa (que es leche con lactasa).

La concentración de glucosa sanguínea corresponde a la glicemia. La glicemia normal en ayuno (no ingesta de alimentos con
glucosa por un periodo de 12 horas) va entre 70 a 90 mg/dL. La glicemia postprandial normal (después de la ingesta de alimentos),
aumenta y luego de 2 horas comienza a descender ya que las células comienzan a utilizar la glucosa. La intolerancia a la glucosa
(posible diabetes) se caracteriza por un alza exagerada de la glicemia postprandial y una baja de esta glicemia muy lenta. Por otra
parte esta la hipoglicemia, bajo los 40 mg/dL se produce una neuroglicopenia (falta de glucosa en el sistema nervioso, el cual es
extremadamente dependiente de glucosa), con posible riesgo de muerte cerebral.

Ingreso de la glucosa a los diferentes tejidos

Participan las isoenzimas glucoquinasa (tejido hepático) y hexoquinasas (tejido extrahepático)
Æ Tejidos extrahepáticos: Las características cinéticas de las hexoquinasas facilitan el acceso prioritario de la glucosa a los tejidos
extrahepaticos. Tiene un km bajo, lo que implica una alta afinidad por la glucosa. Además es saturable, cuando el nivel de glucosa
en las células extrahepáticas llega a su máximo, la misma glucosa inhibe la acción de la hexoquinasa.
Æ Tejido hepático: La glucoquinasa tiene un km alto (lo que explica porque solo entra a las células hepáticas el excedente de las
células de tejidos extrahepáticos) y además no es saturable (esta capacitado para recibir cualquier cantidad de glucosa).
En la glicemia post-prandial, la hexoquinasa está cerca de la saturación y la glucoquinasa muy lejos de la saturación.

Destino de la glucosa
Æ Destino prioritario: Cerebro y eritrocitos. No tienen capacidad de almacenar glucosa. Estrictamente dependientes de glucosa y
no dependientes de insulina.
Æ Destino secundario: Hígado e intestino: No dependientes de insulina para el ingreso de la glucosa.
Æ Destino alternativo: Músculo esquelético y cardiaco y tejido adiposo. Altamente dependientes de insulina. Sin embargo, en un
ejercicio prolongado, el músculo va a utilizar los ácidos grasos.
METABOLISMO

En cuanto la glucosa entra a la célula,

se fosforila (por acción de la
glucoquinasa o de la hexoquinasa) y
se forma la glucosa 6 fosfato (G6P)

GLICÓLISIS

La glicólisis es un proceso de oxidación anaeróbico que da como resultado ácido pirúvico o

piruvato a partir de la glucosa. Ocurre en todas las células en el citoplasma. Catalizado por 11
enzimas.

Vía aferente: La glucosa puede provenir de la glucosa plasmática derivada de la dieta o de

origen hepático; o bien de glicógeno de origen hepático y muscular.
Vía eferente:
- Fermentación alcohólica anaerobia: Las levaduras y hongos convierten el piruvato en etanol y
CO2.
- Oxidación aeróbica: Aquellas células que cuentan con mitocondrias (en nuestro organismo
todas menos el eritrocito) tienen la capacidad de convertir el piruvato en Acetil CoA (proceso
aerobio), el cual por una vía de oxidación mitocondrial (ciclo del ácido cítrico y fosforilación
oxidativa) produce CO2 y H2O.
- Fermentación homoláctica anaerobia: El piruvato también puede pasar a lactato, producido por
eritrocitos y músculos en contracción anaeróbica (ejercicios brusco).

Etapas de la Glicólisis Æ Etapa preparativa

Æ La glucosa 6 fosfato se isomeriza a fructosa (pasa de estructura piranósica a estructura
furanósica).
Æ Se produce una fosforilación aportado por el ATP (catalizado por quinasa). Se forma la
fructosa 1,6 difosfato (molécula totalmente simétrica).
Æ La molécula se divide en dos triosas: FGA= Gliceraldehido 3 fosfato y FDHA= dihidroxi
acetona fosfato. Sin embargo la única triosa que sigue el circuito metabólico es el gliceraldehido
3 fosfato, por lo que la dihidroxiacetona acetona se isomeriza a gliceraldehido 3 fosfato.

Etapas de Glicólisis Æ Etapa oxidativa

Æ El gliceraldehido 3 fosfato sufre la primera oxidación del sistema. No interviene el oxígeno sino que el NAD (que pasa a NADH).
Como es un proceso de oxidación se libera energía, la célula aprovecha los fosfatos liberados del ambiente celular, para
incorporarlos en la posición 1. El aldehído se convierte en ácido. Queda el ácido 1,3 difosfoglicérico que tiene un delta G muy
negativo, es muy inestable por lo que se degrada rápidamente. La energía liberada es utilizada para incorporar un P al ADP,
formando un ATP (fosforilación a nivel de sustrato).
Æ Queda el 3 fosfoglicérido, que luego se isomeriza a 2 fosfoglicérido.
Æ Se produce una deshidratación (se forma un doble enlace), queda el ácido fosfo enol pirúvico que también tiene un delta G muy
negativo. La célula aprovecha la energía de esta nueva hidrólisis para permitir que el ADP capte un fosfato y se transforme en ATP
(fosforilación a nivel del sustrato).
Æ Se forma el piruvato como producto final de la glicólisis anaeróbica.

Cada una de las etapas en el recuadro ocurre dos veces por cada molécula de glucosa metabolizada.
Se forman 4 ATP por cada molécula de glucosa, pero ocupamos un ATP en fosforilar la glucosa a glucosa 6 fosfato y otro en
fosforilar la fructosa 6 fosfato a fructosa 1,6 bifosfato.

El NAD es imprescindible en la oxidación del gliceraldehido 3 fosfato. Sin embargo hay mecanismos alternativos

Cuando consumimos alcohol, consumimos etanol.

El hígado lo metaboliza a acetaldehido, el cual lo
oxidamos a acetato que al unirse con coenzimo A,
forma Acetil coenzima A, que es la vía de entrada
al ciclo de Krebs, por lo que sí se puede vivir de
alcohol.

Conversión de piruvato a Acetil Coenzimo A

Etapa clave para obtener el máximo aprovechamiento energético de la glucosa (La Acetil-CoA puede también producirse a partir de
lípidos (por beta oxidación) o del metabolismo de ciertos aminoácidos). Es el lazo entre la glucólisis y la respiración celular Es un
complejo de reacciones catalizado por un sistema de enzimas localizado en la membrana mitocondrial interna.
Æ El piruvato difunde hasta la matriz de la mitocondria, cruzando ambas membranas.
Æ Cada ácido pirúvico reacciona con la coenzima-A, desdoblándose en CO2 y un grupo acetilo de dos carbonos que se une
inmediatamente a la coenzima-A formando acetil coenzima-A (acetilCoA) que entrará al ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

El CoA tiene un grupo tiol, que constituye la parte reactiva de este.

Permite la unión del coenzimo A al acetato.

Æ Decarboxilación oxidativa del piruvato por la enzima piruvato deshidrogenasa

El control metabólico de la enzima piruvato deshidrogenasa se da por modificación covalente, específicamente por fosforilación. La
enzima va a presentar una forma activa desfosforilada y otra inactiva fosforilada.
Æ El paso de la forma activa a inactiva está dada por la enzima piruvato quinasa. La piruvato quinasa se activa por la alta
concentración de Acetil CoA (si hay mucho no es necesario que el piruvato se siga convirtiendo a Acetil CoA), por la alta
concentración de NAD (lo que significa que hay baja concentración de NADH) y por alta concentración de ATP (como es el producto
final, si hay una alta concentración no es necesario que siga funcionando el ciclo).
Æ El paso de la forma inactiva a activa está dado por la enzima fosfatasa. Esta enzima se activa por la alta concentración de
piruvato (porque se necesita que pase a Acetil CoA), por la alta concentración de ADP (porque significa que hay baja concentración
de ATP) y por la alta concentración de insulina (la insulina promueve la oxidación de la glucosa a CO2 + H2O en el ciclo de Krebs).

Ciclo de Krebs, del ácido cítrico o de los ácidos tricarboxílicos.

Tiene esencialmente la función de completar el

metabolismo del piruvato derivado de la glicólisis.
Las enzimas del ciclo de los ácidos tricarboxílicos
(Krebs) están localizadas en la matriz de la
mitocondria (unas pocas de estas enzimas están
la membrana interna de la mitocondria).
Tiene varias vías de entrada y de salidas. Una de
esas vías de entrada es el Acetil CoA. Es un ciclo
catalítico (funciona en base a pequeñas
cantidades de sustratos que forman cantidades de
productos, por lo que pequeñas cantidades de
todo están constantemente transformándose).
El punto de partida que estudiamos es del Acetil
CoA.
Se obtiene del ciclo de Krebs CO2 y
transportadores de electrones reducidos.

Para empezar el ciclo: Acetil-CoA (2-C) + oxalacetato (4-C) Æ + ácido cítrico (6-C, tres grupos ácidos)

1. Isomerización del citrato a isocitrato (6-C, tres grupos ácidos)

2. Oxidación Æ alfa-cetoglutárico (5-C) + CO2 + NADH
3. Oxidación Æ succinil-CoA (4-C) + CO2 + NADH
4. Fosforilación a nivel de sustrato succinil-CoA (4-C) + GDP Æ succinato (4-C) + GTP (Note: GTP con ADP se puede
interconvertir en ATP). Desde el punto de vista energético, el ciclo de Krebs solamente tiene una fosforilación a nivel de sustrato de
GDP a GTP, el cual se transforma a ATP.
5. La oxidación Æ fumarato (4-C) + FADH2
6. Convierte el fumarato en maleato, una nueva oxidación Æ oxalacetato (4-C) + NADH

Balance de un ciclo: Acetil-CoA (2-C) + 3 NAD+ + FAD Æ 2 CO2 + 3NADH + FADH2 + ATP

Respiración celular o cadena respiratoria

Ahora es necesario regenerar los cofactores a su forma oxidada para que el ciclo de krebs proceso pueda seguir funcionando. La
cadena respiratoria (cuyos principales componentes están insertos en la membrana interna de la mitocondria), transporta a los
electrones que reducen al NAD y FAD hasta su último aceptor que es el oxígeno.

Æ Los electrones son transportados a lo largo de la membrana, de un complejo de proteínas transportador ("carrier") a otro.
Æ El paso de los protones desde la matriz al espacio intermembrana de la mitocondria genera una gradiente electro-química.
Æ El oxígeno es el aceptor terminal del electrón, combinándose con electrones e iones H+ para producir agua.

El citocromo c es el único que no esta

inserto en la membrana (participa en la
apoptosis).
Fosforilación oxidativa
Existe un complejo F1 F0 o ATP sintetasa en la membrana interna de la mitocondria. Es una bomba molecular que aprovecha la
gradiente positiva de protones. Al pasar los protones por el complejo F0 F1 (desde el espacio intermembrana hacia la matriz), se
genera una energía que es suficiente para la fosforilación del ADP a ATP.
- No existe certeza aún sobre como ocurre la fosforilación del ADP a través del complejo F0-F1.
- Este complejo se comporta como una bomba reversible, ya que al hidrolizar ATP puede bombear protones desde la matriz
mitocondrial hacia el espacio intermembrana (en la mitocondria solo funciona en un sentido).
- Se estima que la reoxidación de un NADH genera energía suficiente para realizar la fosforilación de 3 moléculas de ADP a
ATP.
- En el caso de la reoxidación del FADH2, se estima que la energía liberada por el paso de los protones a través del
sistema Fo-F1, permite la fosforilación de dos moléculas de ADP a ATP.

En resumen: Principal red de transformación energética catalizada por la mitocondria

• Proceso redox de transferencia de electrones
NADH + H+ + ½ O2 Æ NAD+ + H2O

• Fosforilación oxidativa
ADP + Pi Æ ATP + H2O

Inhibidores de la cadena respiratoria

La célula queda impedida para consumir oxígeno y para producir ATP (porque sin cadena respiratoria no hay fosforilación oxidativa)
- Cianuro: Se une fuertemente al Fe de los citocromo y lo fija en su e.d.o. +2. Irreversible
- Monóxido de carbono: Producto de la combustión incompleta. Tiene la misma acción que el cianuro, pero su unión es más
lábil, por lo que es reversible.
- Barbitúricos, Amital, Seconal, Rotenona, Antimicina A.

Inhibidores de la fosforilación oxidativa (desacoplantes)

La célula sigue respirando, pero queda impedido para formar energía.
- Arsénico: Tiene las mismas propiedades que el P, por lo que se une al ADP
- Ionoforos: Sustancias que permeabilizan la membrana interna de la mitocondria, forman canales y los protones pasan por
ahí en vez de pasar por el complejo F0-F1. Como resultado no hay fosforilación del ADP.
- Termogenina: Es un proteína de origen natural. Tiene una función fisiológica Æ formación de calor.
- 2,4 dinitrofenol, Dinitrocresol: Solventes.

Glicogénesis y glicogenólisis
El glicógeno es un polisacárido de reserva energética. Cuando existe hiperglicemia (periodo postprandial) es convertido en
glicógeno para ser almacenado, y cuando hay hipoglicemia es degradado a glucosa para ser utilizado.

Æ Glicogénesis: La glucosa 6 fosfato se isomeriza a glucosa 1 fosfato por una enzima denominada fosfoglucomutasa. Por acción
de la enzima glicógeno sintetasa (regulada por modificación covalente y activa en su forma desfosforilada), sintetiza glicógeno a
partir de glucosa 1 fosfato.
Además interviene:
- Glicogenina: Proteína iniciadora de la síntesis de glicógeno. La glicogenina extiende autocatalíticamente la cadena hasta
7 unidades de glucosa mediante la transferencia del UDP-glucosa. Solamente es en este punto donde comienza la
síntesis del glucógeno por la glucógeno sintetasa, mientras este primer está unido a la glicogenina. Al cabo de un cierto
tiempo o tamaño mínimo del glucógeno naciente esta se disocia
- UTP: Nucleótido trifosfato. Transportador de glucosa 1 fosfato, para que la glicogenina siga incorporando glucosa al
glicógeno, siguiendo la siguiente reacción.

Æ Glicogenólisis: El glicógeno por acción de la enzima glicógeno fosforilasa (regulada por modificación covalente y activa en su
forma fosforilada), degrada el glicógeno a glucosa 1 fosfato. La glucosa 1 fosfato pasa a glucosa 6 fosfato por acción de la enzima
fosfoglucomutasa. El AMP cíclico va a ser el encargado de desactivar a la enzima glicógeno sintetesa y activar a la glicógeno
fosforilasa.

Las enzimas glicógeno sintetasa y glicógeno fosforilasa no actúan simultáneamente. La constante de equilibrio de estas
conversiones (glucosa – glicógeno) es cercana a 1, lo que indica que es un proceso en equilibrio.
El proceso es particularmente activo en el músculo esquelético y en el hígado. El músculo cardíaco tiene muy poca capacidad para
acumular glicógeno.
Síntesis y degradación del AMP cíclico
Æ Síntesis: El ATP por acción de la enzima adenilato ciclasa pasa a 3`-5`AMP (AMP cíclico). Se cicla el fosfato, de la posición 5`a
la posición 3`.
Æ Degradación: Sin embargo no puede permanecer así en forma constante. Es por esto que otra enzima, la fosfodiesterasa
rompe la unión del fosfato en la posición 3`, generando 5`AMP.

Cuando el AMP cíclico está presente en la célula se une a unas enzimas llamadas quinasas (que son las que llevan a cabo las
fosforilaciones). Va a reconocer dos quinasas: Quinasa de glicógeno sintetasa y Quinasa de glicógeno fosforilasa.
Por esto una alta concentración celular de AMP cíclico, genera la activación de las quinasas, lo que se va a traducir en dos
fosforilaciones:
- Se fosforila la glicógeno sintetasa, haciéndola pasar de su forma activa a su forma inactiva.
- Se fosforila la glicógeno fosforilasa, haciéndola pasar de su forma inactiva a su forma activa.

Regulación de la biosíntesis y degradación del AMPc

Æ En las células musculares (principalmente esquelético) y en el tejido adiposo existen receptores (estructuras proteicas que se
encuentran en la superficie de la membrana celular) para la adrenalina. Cuando hay una descarga adrenérgica, los receptores van a
reconocer la señal y se va a convertir la adenilato ciclasa inactiva a activa, promoviendo la síntesis de AMPc y por tanto la
activación de la glicógeno fosforilasa.
Æ Lo mismo ocurre en el hígado con la diferencia de que éste responde al glucagón.
Entonces la adrenalina y el glucagón promueven la glicogenólisis e inhiben la glicogénesis.

Æ Por otra parte la insulina va a ser reconocida por receptores (distintos a los de la adrenalina y glucagón) en el hígado, músculo y
tejido adiposo y va a activar a la enzima fosfodiesterasa que va a degradar al AMPc. Por esto se dice que la insulina promueve la
glicogénesis e inhibe la glicogenólisis.

La enzima fosfodiesterasa puede ser inhibida por metilxantinas (cafeína, teofilina), promoviendo así la glicogenólisis.

Tejidos que acumulan glicógeno

Æ El glucógeno almacenado en el hígado al ser degradado a G6P puede seguir dos caminos. Uno de ellos es la glicólisis, para
obtención de energía de las mismas células hepáticas; el otro es la salida de la glucosa a la sangre para mantener la glicemia
cuando hay una hipoglicemia (para salir de la célula, la enzima glucosa 6 fosfatasa le saca el P). 100 G
Æ El glucógeno almacenado en el tejido muscular es exclusivamente para el uso metabólico propio (no tiene la enzima glucosa 6
fosfatasa). 400 G.

Vía de las pentosas

Produce pentosas y NADPH para procesos de reducción (biosíntesis de ácidos grasos).
Este proceso ocurre en el hígado, los eritrocitos, la corteza adrenal y en la glándula mamaria (lactogénesis).

Gluconeogénesis
En una hipoglicemia prolongada se sintetiza glucosa a partir de otras moléculas.
(El glicógeno dura 3 a 4 horas aproximadamente)
Æ Órganos gluconeogenéticos
Hígado 90%, riñón 10% y 40% en ayuno y glándula mamaria (solo en lactancia).
Æ Principales sustratos gluconeogenéticos
Lactato, glicerol, alfa-cetoácidos, derivados de ciertos aminoácidos (oxaloacetato, alfa cetoglutarato)

El paso de piruvato a fosfoenol piruvato es altamente endergónico y la célula no tiene la energía para hacerlo. Por eso se sigue la
siguiente vía.
El oxaloacetato no puede pasar por la membrana mitocondrial por lo que se reduce a malato, pasa por la membrana y en el
citoplasma se oxida a oxaloacetato.
Por una serie de reacciones el fosfoenolpiruvato llega a glucosa.

La reacción total es:

2 Piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 6H2O Æ G6P + 4ADP + 2GDP + NAD + 5Pi

Control de la glicólisis y gluconeogénsis por la fructosa 2,6 difosfato.

La F-2,6 diP (subproducto de la conversión de F6P a F-1,6 diP) está presente en pequeña cantidad en la glicólisis y
gluconeogénico. Esta molécula es un efector alostérico que actúa sobre dos enzimas:
- La fructosa 1,6 bifosfatasa: Cataliza el paso de F-1,6 diP a F6P. La F-2,6 diP es un efector alostérico negativo de esta
enzima.
- La fosfofructoquinasa: Cataliza el paso de F6P a F-1,6 diP. La F-2,6 diP es un efector alostérico positivo de esta enzima.

Por lo tanto un aumento de la F-2,6 diP promueve la glicólisis.

Además existen otros puntos de control

- Una alta concentración de AMP (que quiere decir que hay poca concentración de ATP) va a favorecer a la glicólisis (para
crear energía) activando la fosfofructoquinasa e inhibiendo la fructosa 1,6 bifosfatasa.
- La insulina inhibe la gluconeogénesis, inhibiendo a la fructosa 1,6 bifosfatasa, e indirectamente promueve la glicólisis.
- El glucagón estimula la gluconeogénesis, activando la fructosa 1,6 bifosfatasa, indirectamente inhibiendo la glucólisis.

Ciclo del lactato o ciclo de Cori

El eritrocito en su función normal y el músculo esquelético solo en anaerobiosis producen lactato, el cual va al hígado quien realiza
una interconversión de lactato a glucosa por medio de la gluconeognésis.
METABOLISMO DE LÍPIDOS
Las grasas constituyen el principal almacén energético.
Un adulto consume en promedio 100-150 g/día de materias grasas (grasa “visible” + grasa “invisible”). Un 95% de ésta corresponde
a triacilglicéridos: materias grasas como aceites crudos, aceites refinados, grasas refinadas, grasas de cobertura y grasa "invisible".
Un 4% corresponde a fosfolípidos de origen natural o adicionados como emulsionantes (principalmente fosfatidilcolina). El 1%
corresponde a los esteroles de origen animal (incluido el colesterol y los esteres del colesterol) y los esteroles de origen vegetal (los
fitoesteroles y fitoestanoles). Además están las vitaminas liposolubles.
En términos nutricionales aproximadamente un 25 a 30% de la energía debe provenir de los lípidos, un 50 a 60% de los
carbohidratos y las proteínas el resto.

La reserva energética de un adulto normal y un obeso no varía mucho en cuanto al glicógeno muscular ni las proteínas musculares.
El glicógeno hepático es igual en ambos. La gran diferencia está en la cantidad de triglicéridos en el tejido adiposo.
Una persona viviendo únicamente de la glucosa como fuente de energía dura 30 min., de glucógeno 18 horas, de triacilglicéridos 57
días y de proteínas 21 días.

Digestión de los triacilglicéridos

La existencia de la asimetría determina que una

enzima con estereoespecificidad, como la lipasa
lingual, o la lipasa gástrica, pueda distinguir entre
las posiciones sn-1 y sn-3, y ejercer así en forma
selectiva su actividad hidrolítica

Æ En la boca actúa la enzima lipasa lingual secretada por un grupo de glándulas serosas (las glándulas de Von Ebner que están
bajo la zona dorsal posterior de la lengua). Actúa sobre el bolo en su transito al estómago y también en su estadía en éste. La
lipasa lingual es una acilesterasa de alta estereoespecificidad ya que reconoce casi específicamente la posición sn-3 de los
triacilglicéridos, tiene menos especificidad por la posición sn-1 y no hidroliza la posición sn-2.
Æ En el estómago actúa la lipasa gástrica, secretada por las células parietales de la mucosa del estómago. Tiene una especificidad
similar a la de la lipasa lingual.
Ambas lipasas actúan a pH ácidos. Para lograr una mayor efectividad hidrolítica, las lipasas requieren que la molécula lipídica a
hidrolizar esté altamente dispersa y emulsionada, función que cumple parcialmente la saliva y en forma mucho más eficiente las
sales biliares en el intestino en el caso de las lipasas pancreáticas. La bilis no contiene enzimas, pero posee un poderoso efecto
emulsionante que es fundamental para la actividad de las lipasas.

Los ácidos grasos que resultan de la acción de ambas lipasas siguen dos caminos:
Æ Los ácidos grasos de 4 a 10 (en R3) carbonos que están parcialmente solubles en el contenido gástrico (su grupo carboxilo está
disociado (libre del H+) al pH gástrico) son absorbidos en la mucosa gástrica y transportados a través de la sangre, unidos a la
albúmina plasmática, a través de la red de las venas tributarias de la vena porta, y posteriormente al hígado donde son rápidamente
oxidados por beta oxidación mitocondrial. Por lo tanto una grasa o un aceite que posea triacilglicéridos con ácidos grasos de 4 a 10
C en la posición sn-3, es un aporte energético de rápida utilización metabólica.
Æ El resto: ácidos grasos libres de C12 o más carbonos (en R3) seguirán su transito hacia el duodeno.

Æ La lipasa pancreática requiere la presencia de colipasa (proteína activadora (coenzima) de origen pancreático). La lipasa
pancreática es menos estereoespecífica, por lo que es capaz de hidrolizar tanto la posición sn-1 como sn-3 de los triacilglicéridos
(siendo ligeramente más activa en la posición sn-1).
Æ La carboxil esterasa puede romper indistintamente las posiciones sn-1 o sn-3, pero a partir de sn-1/sn-2 o sn-2/sn-3
diacilglicéridos, y no a partir de triacilglicéridos, por lo cual su acción es complementaria a la acción hidrolítica de la lipasa
pancreática.
La actividad de la lipasa pancreática y de la carboxil esterasa pancreática es facilitada por el jugo biliar y por el peristaltismo
intestinal. El resultado final de la acción de estas 4 enzimas son sn-2 monoacilglicéridos y ácidos grasos libres de diferente longitud
de cadena y grado de saturación, provenientes de las posiciones sn-1 y sn-3 de los triacilglicéridos dietarios. En R1 o R3 los ácidos
grasos los mayores o iguales a 12C saturados no se absorben, los menores a 12C saturados y mayores a 12C insaturados se
absorben pasivamente.
La leche humana contiene la lipasa láctea, que puede hidrolizar indistintamente las posiciones sn-1, sn-2 y sn-3 de los
triacilglicéridos de la grasa láctea, lo cual permite que los lactantes puedan hidrolizar casi totalmente la grasa láctea a glicerol y
ácidos grasos libres, aún en ausencia de las lipasas lingual/gástrica y pancreática. Estimulada por sales biliares y no requiere
colipasa para su activación. La actividad lipolítica de la lipasa láctea es muy baja en la leche de vaca y se desactiva totalmente
durante la pasteurización o el tratamiento UHT que prolonga su vida útil.

Digestión de fosfolípidos
El jugo pancreático contiene: la fosfolipasa A1 (más activa) y la fosfolipasa A2, que hidrolizan respectivamente y en forma selectiva
los ácidos grasos que sustituyen la posición sn-1 y sn-2 del fosfolípido dietarios y biliares, formando en ambos casos los respectivos
lisofosfolípidos. Las actividades de las dos fosfolipasas son excluyentes (si A1 hidroliza la unión del ácido graso en la posición sn-1
del fosfolípido, la fosfolipasa A2 no actuará sobre el lisofosfolípido formado). Por lo tanto siempre se forman lisofosfolípidos. La
posición sn-3 ocupada por el fosfato, el que a su vez estará uniendo a la colina, etanolamina, serina, inositol, etc, no es afectada por
ninguna enzima que actúe en el intestino. De esta forma, los lisofosfolípidos sin ninguna hidrólisis posterior son absorbidos por las
células intestinales.

Digestión del colesterol

Este esterol se puede encontrar en forma libre o esterificado por un ácido graso esterificante en el hidroxilo del carbono 3 del anillo
A, el que generalmente es ácido palmítico, oleico, esteárico o linoleico. El colesterol y los ésteres del colesterol no sufren ninguna
modificación a nivel bucal y gástrico. En la cavidad intestinal los esteres del colesterol son hidrolizados por la colesterol esterasa
(carboxi esterasa), dando como resultado colesterol libre y ácidos grasos esterificantes.
- Colesterol dietario: 95% esterificado. 250-500 mg/día
- Colesterol Biliar: No esterificado. 600-1000 mg/día
Del total se reabsorbe un 50% y se excreta un 50%. Se absorbe y se excreta en la forma no esterificada. Considerando los límites
máximos de absorción y excreción, diariamente se deben sintetizar 750 mg de colesterol.

Control de la digestión intestinal de lípidos

Æ Colecistoquinina: Hormona peptídico, producida por las células del duodeno distal y del yeyuno proximal frente a la presencia de
lípidos y de las proteínas parcialmente digeridas que alcanzan estas regiones del intestino delgado. La colecistoquinina actúa sobre
la vesícula biliar, produciendo su contracción y la liberación de la bilis, y sobre las células exocrinas del páncreas, causando la
liberación de las enzimas digestivas. Disminuye también la motilidad gástrica, permitiendo una mejor digestión a este nivel.
Æ Secretina: Secretada por otras células intestinales en repuesta al bajo pH del quimo que proviene del estómago. Hace que el
páncreas y el hígado (por el conducto biliar) secreten una solución acuosa rica en bicarbonato que tiene como finalidad neutralizar
el contenido gástrico, generando así el pH adecuado para la acción de las enzimas pancreáticas.

Absorción de lípidos dietarios

Las micelas mixtas son el mecanismo mediante el cual las células de intestino pueden absorber ácidos grasos libres,
monoglicéridos, colesterol (biliar y dietario) y lisofosfolípidos. Los fosfolípidos que estructuran la capa externa de la micela mixta
provienen en su gran mayoría de la secreción biliar. El contacto de las micelas mixtas con el glicocálix de las células intestinales
desensambla la micela mixta y permite que los componentes internos de la micela mixta fluyan a través de la membrana plasmática.
No está aún claro como ocurre la absorción de los sn-2 monoacilglicéridos, aunque se cree que es por difusión facilitada. En la
célula intestinal se produce reesterificación de los monoglicéridos, lisofosfolípidos y colesterol. Los ácidos grasos que se utilizan en
la reesterificación provienen de la dieta y/o de la propia biosíntesis de las células intestinales. Los triacil y diacilglicéridos no pueden
atravesar la membrana plasmática de las células intestinales (solo cuenta con transportadores para los ácidos grasos y los
monoacilglicérido), por eso se hidrolizan, se absorben y luego se vuelven a esterificar.

Los triacilglicéridos formados en la célula intestinal como

producto de la reesterificación, son incorporados (por
acción de la triacilglicerol transferasa), junto con el
colesterol, también reesterificado por la célula intestinal a
una estructura formada por una monocapa de fosfolípidos,
y a la cual se le adicionan proteínas específicas,
identificadas como apoproteínas, para formar una
lipoproteína característica de la secreción intestinal, el
quilomicrón.

Æ Aspectos moleculares de la absorción del colesterol

intestinal
El colesterol dietario y biliar en la micela mixta son
transportados al interior de la célula por un transportador
(NPC1L1). El colesterol libre es esterificado por la ACAT
(enzima Acil-CoA-colesterol-Acil-transferasa). El exceso de colesterol y otros esteroles no se esterifican y son devueltos al lumen a
través de bombas moleculares (ABCG5 y ABCG8).
METABOLISMO EXTRACELULAR DE LÍPIDOS

Los lípidos al no ser hidrosolubles no pueden transportarse para su

distribución por el plasma sanguíneo (como los carbohidratos y las
proteínas). En las células intestinales (entericitos), específicamente en el
retículo endoplasmático, se forman estructuras complejas, los quilomicrones
(lipoproteínas). Estos se transportan por el sistema linfático como
quilomicrones nacientes y durante su trayecto por el conducto torácico.
Luego pasan a la circulación donde se convierten en quilomicrones maduros
(emulsionados). En el periodo post-prandial se produce una alta
quilomicronemia.

Distribución de las lipoproteínas en la ultra centrifugación según su densidad.

Todas las lipoproteínas son más densas que los quilomicrones. En densidad creciente le siguen las VLDL (very low density lp), IDL
(intermediary density lp), LDL (low density lp) y las HDL (high density lp).

Composición porcentual

Triacilglicéridos Proteínas Colesterol Fosfolípidos

Quilomicrón 90 2 5 3
VLDL 60 5 20 15
LDL 8 20 50 22
HDL 5 40 25 30

Función de las apoproteinas

Apo A-I: Activa a la LCAT.
Apo A-II: Estructura de HDL.
Apo B-100: Estructura VLDL y LDL.
Apo B-48: Estructura quilomicrones
Apo C-I: Activa a la LCAT.
Apo C-II: Activa a la LPL.
Apo C-III: Estructura de HDL.
Apo E: Se asocia a receptos de Apo B-100.

LCAT: Lecitina colesterol acil transferasa. Enzima que esterifica al colesterol y está presente en el plasma.
Las apo que forman estructuras cumplen un rol fundamental en el reconocimiento de las lipoproteínas que conforman, por los
tejidos.

Metabolismo exógeno de las lipoproteínas

En la superficie luminal de los capilares que irrigan a los tejidos extrahepáticos, especialmente en aquellos que alimentan al tejido
muscular, cardíaco, y al tejido adiposo, se encuentra una la lipoproteína lipasa (LPL). La LPL es activada por la apo C-II que
transportan los QM. La LPL es sintetizada por las células del epitelio vascular y es secretada por estas células al lumen vascular. Su
estereoespecificidad hidroliza las posiciones sn-1 y sn-3 de los triacilglicéridos que transporta el QM, liberando los ácidos grasos,
los que son internalizados por las células de los tejidos. La síntesis de la LPL y su transferencia hacia el espacio luminal de los
capilares es estimulada por la insulina. Cuando la concentración de triacilglicéridos transportados por los QM se reduce hasta
aproximadamente un 10% de la concentración original, el QM deja de ser un sustrato preferente de la LPL porque pierde la apo C-II
(que es retornada a las HDL de donde proviene), y se transforma en una lipoproteína de menor tamaño y mayor densidad
identificada: el quilomicrón remanante (QMr), que contiene solo apo B-48 y apo E.
El colesterol esterificado permanece en el interior de la macromolécula, pero el colesterol no esterificado que permanecía
incorporado con los fosfolípidos superficiales, es liberado al plasma y se une a la albúmina.
Los QMr se dirigen al hígado, cuyas células tienen un receptor específico que reconoce la combinación apo B-48 y apo E del QMr,
el cual entra por endocitosis (asociado al receptor hepático). La estructura es modificada por la lipasa hepática (LH), (con
estereoespecificidad similar a la LPL), que es producida y secretada por el hígado (que se une a los vasos sanguíneos que irrigan
al tejido hepático), disminuyendo aún más el tamaño del QM, los que finalmente son secuestrados, junto con el receptor, al interior
de los hepatocitos. Dentro de las células hepáticas el QMr es separado del receptor, el que se recicla a la superficie celular, siendo
el QMr degradado por las enzimas lisosomales hepáticas. De esta forma, el hígado recibe lo que no “aprovechan” los tejidos
periféricos; los fosfolípidos, el colesterol esterificado, los sn-2 monoacilglicéridos remanentes a la hidrólisis de la LPL, y las
vitaminas liposolubles que transporta la lipoproteína.
Metabolismo endógeno de las lipoproteínas
El hígado desarrolla una importante actividad lipogénica, principalmente para proveer de ácidos grasos a los tejidos de alta
demanda energética (músculo estriado y cardiaco, tejido adiposo y glándula mamaria en lactogénesis), especialmente en el ayuno.
De esta forma, los triacilglicéridos formados por el hígado, el colesterol proveniente de la propia biosíntesis hepática, y también el
colesterol que retorna al hígado son exportados a los tejidos extrahepáticos. Para esto, el hígado forma la VLDL, que salen al
torrente sanguíneo, las que contienen fosfolípidos, triacilglicéridos, colesterol esterificado, tocoferoles (vitamina E), y en su
superficie apo B-100 y pequeñas cantidades de apo C-II y de apo E (que obtiene de las HDL).
En el torrente circulatorio la VLDL es hidrolizada parcialmente por la LPL, entregando ácidos grasos libres a los tejidos (la LPL tiene
más afinidad por los QM que por las VLDL).

La acción de la LPL va transformando a las VLDL en partículas de menor tamaño y cuya concentración de colesterol aumenta (%).
Durante este proceso la VLDL pierde las apo C-II y parte de las apo E, que retornan a las HDL o que son transferidas a VLDL
nacientes, y solo conserva como apoproteínas únicas las apo B-100 y las apo E remanentes. Se forma así una IDL (especie de
VLDL remanente). El hígado posee receptores para reconocer a las apo E de las IDL, con lo cual puede internalizarlas. Sin
embargo parte de las IDL no son hidrolizadas por la LH (sus triglicéridos), con lo que aumenta considerablemente la concentración
de colesterol.

Estas IDL sufre una remodelación molecular (en la cual pierde las apo E) transformándose finalmente en una LDL. En esta
transformación participa también la proteína de transferencia de colesterol que transfiere colesterol esterificado desde las HDL
hacia las IDL, y principalmente a las LDL, aumentando aún más el contenido de colesterol de las LDL. La función principal de las
LDL es proveer de colesterol a los tejidos extrahepáticos. Las LDL son reconocidas a nivel hepático y extrahepático por el receptor
apo-100.
En la hipercolesterolemia familiar existe un defecto genético que afecta la síntesis de receptores hepáticos de LDL.
Cuando la dieta tiene un alto contenido de colesterol existe una represión en la síntesis de receptores de LDL por colesterol.

Æ Transformación de lipoproteínas en el plasma

Principales causas de disminución de receptores de LDL

- Causas fisiológicas: Edad, post-menopausia en la mujer.
- Causas genéticas: Hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (la homocigota es peor).
- Causas nutricionales: Dieta con exceso de grasas saturadas, trans y colesterol.
- Estilo de vida: Sedentarismo, tabaquismo, alcoholismo.
- Patologías: Diabetes, hipertensión, enfermedades hepáticas, obesidad.
El riesgo cardiovascular siempre en toda edad es mayor en el hombre que en la mujer.

Regulación de los niveles intracelulares del colesterol

La presencia del colesterol aportado por las LDL en el citoplasma celular, desencadena una serie de importantes mecanismos
regulatorios, cuya alteración es una de las claves del mecanismo de la aterogénesis.
1. Estimula su propia esterificación con ácidos grasos al activar a una enzima llamada acilCoA-colesterol-aciltransferasa (ACAT),
con lo cual puede ser mantenido en el citoplasma en la forma de colesterol esterificado hasta su utilización metabólica.
2. Inhibe la biosíntesis endógena de colesterol al actuar primariamente como un regulador alostérico negativo de la enzima
hidroximetil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA red), y posteriormente como inhibidor de la síntesis de la enzima. La HMG-CoA red
es la enzima clave en la regulación de la biosíntesis del colesterol.
3. Inhibe en forma inmediata el reciclaje de los receptores de LDL y en forma tardía, pero más permanente, inhibe la biosíntesis del
receptor de LDL.

Lipoproteína HDL
Las HDL son lipoproteínas formadas por el hígado y las células intestinales. Se secretan como estructuras discoidales que
contienen una baja concentración de triacilglicéridos y una alta concentración de fosfolípidos y de proteínas especialmente apo A-I,
apo C-II y apo E. La HDL es un verdadero reservorio de apoproteínas, las que transfiere a otras lipoproteínas. Esta lipoproteína
recorre los tejidos periféricos a través del sistema vascular “recogiendo” el colesterol liberado por el reordenamiento de los QM y de
las VLDL, como consecuencia de la acción de la LPL, y el colesterol proveniente del recambio de las membranas celulares y de las
células propiamente tales (apoptosis). El flujo de colesterol desde las células a las HDL es realizado por un transportador del tipo
ABC clasificado como A1 (ABCA1) (proteína transmembrana o integral de la membrana celular) que actúa como una bomba
molecular, para lo cual requiere de ATP, capaz de transportar colesterol libre y fosfolípidos desde el interior de las células a las
HDL. El colesterol que es recogido por la HDL es inmediatamente esterificado con ácidos grasos provenientes de la lecitina
(fosfatidilcolina), por una enzima de origen hepático, presente en el plasma que se asocia a la HDL, la lecitina-colesterol-
aciltransferasa (LCAT) (activada por la apo A-I presente en la superficie de la HDL). La enzima transfiere el ácido graso de la
posición sn-2 de la lecitina al colesterol, transformando al fosfolípido en una lisofosfatidilcolina que se une a la albúmina. El
colesterol, al aumentar su hidrofobicidad (perdió el OH polar que le daba un carácter anfipático) queda “atrapado” en el núcleo
central de la HDL, con lo cual esta cambia su estructura discoidal para transformarse en una estructura esférica. Habitualmente a la
estructura discoidal se le designa como HDL3 y a la esférica como HDL2. El mecanismo de transporte de colesterol desde las
células, y también el del colesterol plasmático hacia el hígado por parte de las HDL, se conoce como “transporte reverso de
colesterol”. La HDL es reconocida por el hígado por un receptor scavenger Tipo BI (SR-BI).

Mecanismo de la aterogénesis
Las LDL (macromoléculas de vida media muy prolongada (varios días)) pueden ser oxidadas a nivel plasmático y en el subendotelio
de los vasos sanguíneos. Esta oxidación es realizada por radicales libres del oxígeno (principalmente OH) (producidos por procesos
inflamatorios, lipoperóxidos y metales divalentes) los que atacan el componente lipídico de la LDL lipoperoxidando a los ácidos
grasos (a lipoperóxidos) y al colesterol (a óxidos de colesterol o oxisteroles). Como consecuencia de la oxidación de los lípidos, se
oxida también el componente proteico de la lipoproteína (apo B-100). Se forman así las LDL modificadas o LDL oxidadas, que no
son reconocidas por los receptores normales de las LDL del hígado y de las células de los tejidos extrahepáticos.
Los monolitos circulantes probablemente por el estímulo de las LDL oxidadas y por el daño que estas producen en el endotelio
vascular, se transforman en macrófagos al pasar del lúmen vascular al subendotelio de los vasos sanguíneos (extravasación), los
que pueden fagocitar a las LDL oxidadas (porque tienen el receptor scavenger que solo reconoce a las LDL modificadas). El
macrófago no tiene regulación de los niveles de colesterol, por lo que no inhibe el reciclaje del receptor ni tampoco la internalización
de las LDL modificadas. El resultado son células con alta concentración de lípidos (en especial colesterol), conocidas como células
espumosas, cuya presencia desencadena una serie de procesos a nivel tisular tales como, la liberación de factores de crecimiento y
de citoquinas, los que estimulan la migración de células de la musculatura lisa del endotelio desde la capa media a la intima, luego
su proliferación, y producen un aumento de la secreción de colágeno. Posteriormente, la estructura muscular alterada se calcifica,
dando así origen a la formación, primero de una estría grasa, luego de una placa, y posteriormente de un ateroma. Cuando el
ateroma está formado dificulta el flujo de sangre, constituyendo un alto riesgo de obturación, trombosis, embolia e infarto.

Niveles de colesterol y riesgo cardiovascular

Una alta cantidad de LDL circulantes (que significa una alta cantidad de colesterol contenido), como producto de una falla en el
mecanismo de captación por parte del hígado y de los tejidos extra hepáticos, favorece su oxidación y posterior incorporación en la
formación de un ateroma. Por eso al colesterol contenido en las LDL se le conoce como “malo”.
Las HDL retornan colesterol al hígado a través del transporte reverso, lo que implica un proceso eficiente de
esterificación del colesterol y de su retorno al hígado. El colesterol “peligroso” es el no esterificado y el que no retorna al hígado.
Una alta cantidad de colesterol asociado a las HDL, indica un transporte eficiente al hígado, una menor transferencia a las IDL y
VLDL, y por consiguiente una menor cantidad de colesterol en las LDL. Entonces, al colesterol contenido en las HDL se le conoce
como colesterol "bueno”

METABOLISMO INTRACELULAR DE LÍPIDOS

Beta Oxidación
El aporte energético derivado de las materias grasas, y particularmente de los ácidos grasos, se realiza intracelularmente. Ocurre
principalmente en la mitocondria y es un proceso de oxidación. Se da especialmente en el hígado, el músculo esquelético y
cardíaco y secundariamente. La beta oxidación de los ácidos grasos puede ser dividida en tres etapas: la activación, el transporte a
la mitocondria, y la beta oxidación mitocondrial propiamente tal. Existe una segunda alternativa de beta oxidación, específica para
los ácidos grasos de cadena muy larga que ocurre en los peroxisomas.

1 Activación de los ácidos grasos y transporte hacia la mitocondria

Los ácidos grasos liberados a nivel vascular por la actividad de la LPL, son internalizados por las células del hígado y músculo
(estriado y cardíaco) principalmente. El carácter hidrofóbico de los ácidos grasos libres, les permite difundir a través de la matriz
fosfolipídica de la membrana celular. Sin embargo, se han descrito transportadores proteicos específicos que aceleran este
proceso. El carácter hidrofóbico de los ácidos grasos, no les permite permanecer como tales en el citoplasma celular, por lo cual
son “atrapados” por proteínas identificadas como “proteínas de unión de ácidos grasos”.
Una vez que el ácido graso alcanza el citoplasma celular se produce la “activación del ácido graso”, que consiste en la unión de una
molécula de coenzimo A (CoA) al grupo carboxilo del ácido graso, para convertirlo en lo que genéricamente se conoce como un
acil-CoA. Este es un proceso endergónico (la energía la aporta el ATP que pasa a AMP) y catalizado por una familia de enzimas
(isoenzimas) identificadas como tioquinasas. Cada isoenzima es específica para activar ácidos grasos de cadena corta, de cadena
media, y de cadena larga
2 Transporte del acil-CoA a la mitocondria
Se transporta el acil-CoA a la mitocondria. El transporte es difícil porque la membrana de la mitocondria es muy permeable (en
especial la interna) al paso de moléculas grandes. Por esto utiliza un transportador, la L-carnitina, que se une al ácido graso,
desplazando al CoA, el que es reciclado para participar en nuevos procesos de activación. Se forma un acil-carnitina (reacción
catalizada por la carnitina acil transferasa I, que está en la cara externa de la membrana interna de la mitocondria)
De esta forma, el ácido graso ingresa a la mitocondria unido a la carnitina, en una reacción de intercambio con la carnitina libre que
sale de la mitocondria y cuyo movimiento es catalizado por la enzima carnitina translocasa. Una vez dentro de la mitocondria actúa
la enzima carnitina acil transferasa II (que está en la cara interna de la membrana interna de la mitocondria), la que libera el ácido
graso unido a la carnitina y lo vuelve a unir a un CoA, ahora de origen mitocondrial. Con esta reacción el ácido graso vuelve a
convertirse en un acil-CoA, pero ahora se encuentra dentro de la matriz mitocondrial, preparado para iniciar la beta oxidación.
La enzima carnitina acil transferasa I es fuertemente inhibida por el malonil-CoA, un intermediario de la biosíntesis de ácidos grasos
(no hay beta oxidación y biosíntesis a la vez).
Los ácidos grasos de cadena corta (8C) y menores no necesitan de carnitina para ser beta oxidados en la mitocondria. Este
transporte no es inhibido por el malonil-CoA, de modo que opera en forma muy fluida e independiente de la actividad de biosíntesis
citoplasmática. La leche humana aporta una gran cantidad de ácidos grasos de cadena corta, lo que asegura al lactante un aporte
energético rápido, independiente de la carnitina, y no sujeto a complejos procesos de regulación.

3 La beta oxidación mitocondrial

1- Deshidrogenación de los carbonos alfa y beta del ácido graso, con lo cual se forma un derivado alfa-beta insaturado. Esta
reacción es catalizada por un grupo de isoenzimas identificadas como acil-CoA deshidrogenadas (hay una de cadena muy larga,
larga, media y corta). Se utiliza al FAD como aceptor de los hidrógenos (se transforma en un FADH2).
2- Hidratación del doble enlace. Se incorpora un grupo hidroxilo en el carbono beta y un hidrógeno en el carbono alfa. Se forma un
derivado acil-CoA beta hidroxilado.
3- Primera oxidación. El grupo hidroxilo del carbono beta se oxida enzimáticamente para transformarse en un grupo cabonilo (una
cetona). Se forma ahora un ceto derivado en el carbono beta. La enzima que realiza esta oxidación utiliza una molécula de NAD por
cada acil-CoA que se oxida.
4- El beta ceto acil-CoA se rompe entre el carbono alfa y beta y simultáneamente se oxida el carbono beta (carbono 3) a un grupo
carboxilo, al cual inmediatamente se le une una nueva molécula de CoA. Se forma así un nuevo acil-CoA, pero con dos carbonos
menos que el acil-CoA original. Los dos carbonos liberados y unidos al CoA, originalmente unidos al grupo acil, forman ahora un
acetil-CoA, que es una molécula que puede ingresar al ciclo de Krebs y oxidarse totalmente a CO2 y agua. Esta última reacción, que
quizás es la más importante de la beta oxidación, es catalizada por una enzima llamada tiolasa y utiliza una molécula de NAD en
cada ciclo de formación de una molécula de acetil-CoA.

Estos acetil-CoA se oxidan en el ciclo de Krebs dando origen al doble de energía que la que produce un número equivalente de
carbonos provenientes de carbohidratos. La obtención de energía a partir de procesos de oxidación va a ser más eficiente mientras
más reducida, en términos químicos, sea la molécula que da origen al proceso. Los ácidos grasos son químicamente más reducidos
que los carbohidratos, por lo cual el “trayecto” de oxidación es más largo. De ahí el equivalente termodinámico de 9 Kcal. /g de
ácido graso, comparado con 4,5 Kcal. /g de carbohidrato.

Los ácidos grasos de cadena impar de átomos de carbono, que aunque son escasos en la naturaleza y que pueden provenir de
tejidos vegetales o de organismos marinos, se beta oxidan formando al final propionil-CoA (un acilo de tres carbonos), el que a
través de sucesivas transformaciones enzimáticas se transforma en succinil-CoA, un sustrato del ciclo de Krebs, con lo cual
finalmente su oxidación será total y tan eficiente como la oxidación de un ácido graso de cadena par.

La beta oxidación de los ácidos grasos insaturados, es más compleja ya que requiere de la participación de enzimas adicionales
que modifiquen la posición de los dobles enlaces durante el proceso oxidativo.

La beta oxidación peroxisomal

Los peroxisomas también pueden realizar beta oxidación, pero en forma parcial. Los ácidos grasos de cadena muy larga son
transformados en los peroxisomas a ácidos grasos de menor tamaño de cadena (C16 a C18) a través de una beta oxidación parcial,
y posteriormente transferidos a la mitocondria para su oxidación total, o para realizar otras funciones metabólicas. El ingreso de
ácidos grasos de cadena larga a los peroxisomas esta mediada por la proteína ALD. En este proceso no se utiliza NAD, sino que
oxígeno molecular, el que se convierte a peróxido de hidrógeno (H2O2), un poderoso oxidante (potencialmente tóxico por lo que se
destruye por la catalasa, enzima de origen peroxisomal).

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el hígado, tejido adiposo y nervioso, la glándula mamaria (en lactogénesis) y las
células intestinales, como parte de su metabolismo normal y cuando hay excedentes energéticos. Es un proceso de reducción,
ocurre en el citoplasma (retículo endoplasmático liso). Se utiliza como cofactor enzimático al NADPH (que proviene del ciclo de las
pentosas).
El acetil-CoA es carboxilado, formando el malonil-CoA. Esta importante reacción, que da inicio a la biosíntesis de ácidos grasos, es
catalizada por una enzima identificada como acetil-CoA carboxilasa. La enzima requiere de biotina (vitamina del complejo B) y es
estimulada por la presencia del citrato (el citrato viene de ciclo de Krebs, si hay mucho citrato es porque no hay una demanda
energética inmediata, por lo que junto con los Acetil CoA que se han formado se incluyen en este proceso). Adrenalina y glucagón
inactivan a la enzima y la insulina la activa.

La biosíntesis de ácidos grasos, es realizada por un conglomerado macromolecular que contiene en una sola estructura todas las
enzimas que intervienen secuencialmente (cada enzima transfiere el producto de su reacción a la siguiente) en la biosíntesis, y que
recibe el nombre de complejo sintetasa de ácidos grasos (CSA). El CSA posee dos sitios de unión de sustratos (1 y 2), cada uno
con un grupo tiol.

1- Se une al sitio 1 un grupo acetilo aportado por el acetil-CoA, y al sitio 2 se une un grupo malonilo aportado por el malonil-CoA.
2- El acetilo del sitio 1 “salta” hacia el malonilo que está en el sitio 2 y se le une a él.
3- Al producirse la unión, el malonilo pierde un carbono (el mismo que adquirió cuando fue formado a partir del acetil-CoA), y se
transforma transitoriamente en un acetilo, pero como simultáneamente se le une el acetilo que “saltó” desde el sitio 1, se formará en
realidad un acilo de 4 carbonos.
4- Este acilo de 4 carbonos sufre un proceso secuencial de reducción química. 5- Luego de deshidratación
6- Y de hidrogenación
7- El acilo de 4 carbonos es transferido al sitio 1, ahora vacío porque se liberó de él el acetilo original.
8- Al sitio 2 vuelve a incorporarse un nuevo grupo malonilo, entonces ahora el acilo de 4 carbonos “salta” sobre el malonilo, el que
nuevamente pierde un carbono, para transformarse en un nuevo acilo, ahora de 6 carbonos. Este acilo de 6 carbonos sufre un
proceso de reducción, para volver a reubicarse en el sitio 1. Aquí se repite nuevamente el ciclo en el cual secuencialmente se van
incorporando acilos de dos carbonos, hasta que se llega a la formación de una molécula de 16 carbonos, el ácido palmítico, que es
el producto final de la actividad biosintética del CSA.

El ácido palmítico puede ser posteriormente transformado en ácido esteárico (C18:0) por elongación, y este a su vez en ácido oleico
por desaturación. La elongación, realizada por un grupo de enzimas identificadas como elongasas, y la desaturación, realizada por
las desaturasas, también ocurre en el retículo endoplasmático liso.

Diferencias entre la beta oxidación y la biosíntesis

Beta-oxidación Biosíntesis
Lugar Mitocondria Citoplasma
Sustrato Acil-CoA Acetil + malonil CoA
Producto Acetil-CoA Ácido palmítico
Cofactores NAD + FAD NADPH
Enzimas Libres en matriz Complejo Multienzimático
Concepto Oxidación Reducción

Metabolismo de triacilglicéridos
Evolución del tejido adiposo durante el desarrollo del individuo
Un fibroblasto no diferenciado por estímulos neuroendocrinos se transforma en un preadiposito, el que por el estímulo de
hormonas, factores transcripcionales, sustratos y factores nutricionales, se diferencia a un adipoblasto, que es una célula sin
contenido de grasa. Posteriormente, el adipoblasto comienza a infiltrarse de grasa para convertirse en un preadipocito el que ya
tiene actividad lipogénica, y que finalmente se convierte en un adipocito. En la juventud se da un proceso de hipertrofia (crecimiento
de los adipositos), que puede conllevar obesidad juvenil, que es de fácil reversión. Si embargo en la etapa adulta los adipositos
comienzan a proliferar (hiperplasia), lo que consolida la existencia y permanencia del tejido adiposo (difícil reversión).

El tejido adiposo recoge a los ácidos grasos, provenientes de los quilomicrones y de las VLDL, y en los adipocitos los convierte en
triacilglicéridos. El tejido adiposo no puede acumular glicógeno y necesita la glucosa del plasma para sintetizar glicerol (dependiente
de insulina). Participan las monoacilglicerol y diacilglicerol transferasas. En los adipocitos, los triacilglicéridos se acumulan primero
como gotitas de grasa, rodeadas por una proteína (perilipina). Cuando aumentan en número y tamaño, se asocian formando una
gran micela grasa en el citoplasma celular, desplazando así al núcleo y otros organelos hacia la periferia del adipocito.

La degradación de triacilglicéridos en el tejido adiposo es realizada por la enzima lipasa hormona sensible o lipasa hormona
dependiente (LHS). Esta sujeta a regulación por fosforilación (activa fosforilada y desactiva desforsforilada). Esta lipasa actúa en la
periferia de la micela grasa formada por las perilipinas. La insulina inhibe la enzima (estimula la formación de TG en el tejido
adiposo). La adrenalina y glucagón estimulan a la enzima, (disminuyen la cantidad de TG dentro del adipocito pero no la cantidad
de adipocitos).

Cuando existe una gran actividad lipolítica en el tejido adiposo los ácidos grasos liberados, unidos a la albúmina plasmática, quedan
disponibles para ser captados. El tejido muscular esquelético los utiliza como fuente de energía alternativa. El hígado los aprovecha
con fines energéticos, sobre todo cuando sus reservas de glicógeno están agotadas, y debe realizar gluconeogénesis. El hígado
también capta el glicerol.
Cuerpos cetónicos
Durante el ayuno prolongado la lipasa hormona sensible promueve la liberación de ácidos grasos. Estos son captados por el hígado
y beta oxidados. Se produce un exceso de acetil CoA y como no hay una demanda de energía grande por parte del organismo no
entran al ciclo de Krebs. Entonces el hígado condensa estas moléculas de acetil CoA en estructuras formadas por la unión de dos
acilos. Da origen al acetoacetato y el betahidroxidutirato (producto de la reducción del acetoacetato). Este último puede
descarboxilarse espontáneamente originando acetona (que no es metabolizable). Las tres moléculas son los cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos son altamente hidrosolubles, por lo cual pueden difundir hacia el plasma sanguíneo sin la necesidad de ser
transportados por lipoproteínas o por la albúmina. El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos como alternativa a la glucosa.
También el músculo esquelético y cardíaco (también la corteza renal).
- Cetonemia: Acumulación de cuerpos cetónicos en la sangre.
- Cetonuria: Eliminación de cuerpos cetónicos por la orina.

EL COLESTEROL
El colesterol del hígado viene de los quilomicrones remanentes, de los tejidos extrahepáticos y de la propia biosíntesis. Este se
utiliza en la secreción de VLDL, la secreción de colesterol libre a la bilis y la síntesis de ácidos grasos y sales biliares. Otra parte del
colesterol es excretado.

Funciones del colesterol

Æ Formación de membranas celulares: Regula su fluidez
Æ Esqueleto estructural de las hormonas esferoidales
- Glucocorticoides: Participan en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono y de las proteínas (cortisona y
cortisol).
- Mineralocorticoides: Regulan la cantidad de sodio y de otros minerales en el líquido extracelular (corticosterona y
aldosterona).
- Hormonas sexuales: Todas ellas derivan de la progesterona, que proviene de la pregnenolona que a su vez proviene del
colesterol. El estradiol, la estrona, y el estriol, cumplen importantes funciones en el desarrollo de los caracteres sexuales
femeninos. La androsterona y la testosterona (hormonas sexuales masculinas) son esenciales para el desarrollo de
muchas de las características del macho durante su crecimiento y desarrollo.
Æ Síntesis de Vitamina D3 (colecalciferol) que ayuda a la absorción del calcio y contribuye a mantener la disponibilidad de este
mineral en la sangre
Æ Síntesis de sales biliares (en el hígado), que son poderosos agentes emulsionantes que contribuyen al proceso de digestión y
absorción de las grasas.

Biosíntesis de colesterol
Æ Regulación de la biosíntesis de colesterol: El colesterol inhibe la activación de la proteína reguladora (PR) liberada desde el
retículo endoplasmático, con lo cual se produce una disminución en la transcripción del mRNA de la enzima HMG-CoA red. El
colesterol estimula la actividad de la quinasa que fosforila a la enzima HMG-CoA red, inhibiéndola. La enzima recupera su actividad
al ser desfosforilada por una fosfatasa, cuya actividad sería estimulada por las bajas concentraciones intracelulares de colesterol.

Estrategias actuales para reducir el colesterol plasmático

1. Reducción de la biosíntesis de colesterol. Las estatinas son inhibidores competitivos de la enzima HMG-CoA reductasa.
2. Reducción de la reabsorción de colesterol.
3. Reducción de la absorción específica del colesterol. El exetimibe bloquea el transportador NPCL1, lo que impide la absorción del
colesterol a nivel intestinal desde las micelas mixtas.

Sin embargo la reducción de síntesis de colesterol por parte de las estatinas hace que la célula aumente sus recetores de
membrana para a LDL, por lo que este tratamiento se complemente con la inhibición de la absorción de colesterol a nivel intestinal,
creando un efecto hipocolesterolémico sinérgico.

Niveles de colesterol

Deseable (mg/dL) Al límite (mg/dL) Alto riesgo (mg/dL)

Colesterol total Menos de 200 200-239 240 o más
Colesterol-LDL 100 160 Sobre 160
Colesterol-HDL Mujeres 50 o más - -
Hombres 45 o más

Integración del metabolismo de carbohidratos y lípidos

METABOLISMO DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS

Las proteínas cumplen importantes funciones para la célula. Constituyen enzimas, canales, transportadores, hormonas,
anticuerpos, etc. A diferencia de los hidratos de carbono y de los lípidos, las proteínas no son una importante fuente de energía (al
menos en condiciones normales). Sin embargo en un ayuno ultraprolongado, cuando ya se agotaron las reservas de glucógeno y
ácidos grasos, el organismo comienza a utilizar las proteínas (partiendo por las musculares) para obtener energía.

No existe ninguna forma de almacenar aminoácidos. El exceso de aminoácidos de la ingesta se elimina. La célula cuenta con un
pool de aminoácidos que corresponde a una concentración intracelular de aminoácidos dispuestos para ser utilizados (si no se
utilizan se eliminan). En un individuo promedio (70 Kg.) el pool corresponde a 100 g.

Æ Los aminoácidos que conforman el pool provienen de:

- Proteínas de la dieta (100 g): Origen exógeno.
- Recambio de proteínas corporales (400g): El organismo constantemente renueva sus proteínas para asegurar su óptimo
funcionamiento. Existen señales de recambio que indican que la proteína debe ser hidrolizada.
- Síntesis endógena de aminoácidos no esenciales. Los aminoácidos esenciales deben ser ingeridos en la dieta porque: a)
no podemos sintetizarlos por falta de la enzima con esa función o b) si podemos sintetizarlos, pero la velocidad de esta
síntesis está por debajo de la demanda de dicho aminoácido.

Æ Utilización del pool:

- Resíntesis de proteínas (400g): La cantidad de proteína permanece constante ya que la velocidad de síntesis es suficiente
para reemplazar a la proteína degradada.
- Síntesis de creatina, neurotransmisores, purina, pirimidinas y otros compuestos que tienen como precursor un aminoácido
(30g/día)

Æ Lo que no es utilizado:
- El grupo amino de los aminoácidos entra al ciclo de la urea.
- El esqueleto carbonado de los aminoácidos es utilizado para la síntesis de intermediarios de rutas metabólicas destinadas
a la obtención de energía (glucosa, glicógeno, CO2, cuerpos cetónicos, ácidos grasos y esteroides).

- Aminoácidos esenciales: Arginina, fenilalanina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, treonina, triptofano, valina
- Aminoácidos no esenciales: Alanina, asparragina, aspártico, cisteina, glicina, glutámico, glutamina, prolina, serina, tirosina

La ingesta proteica debe considerar:

- Cantidad: La falta de aminoácidos produce Marasmo. Si en la resíntesis de una proteína X falta un solo aminoácidos
(esencial) que la constituya, el resto de los aminoácidos que iban a formar esa proteína X se eliminan. Por eso cuando
una persona no consume proteínas, además pierde parte de las que tiene.
- Calidad: Que garantice el aporte de aminoácidos esenciales. La enfermedad de Kwashiokor es típica en las poblaciones
con una única fuente de aminoácidos.
El exceso de proteínas en la dieta puede provocar una sobrecarga y consecuente daño de la función renal.

Balance de nitrógeno
- Balance de nitrógeno positivo: Ocurre cuando la ingesta de aminoácidos excede a la excreción. Se da en situaciones
fisiológicas generalmente, asociadas a crecimiento de tejido. Se da en niños y embarazadas.
- Balance de nitrógeno negativo: Ocurre cuando la ingesta de aminoácidos es menor que la excreción. Se da en situaciones
patológicas (inadecuado aporte dietario y enfermedades).
- Balance de nitrógeno en equilibrio: Existe un balance entre la ingesta es igual a la excreción (individuos adultos sanos).

Digestión de las proteínas

Las proteasas se clasifican en:
- Endopeptidasas: Cortan entre aminoácidos. Liberan segmentos de la proteína inicial. Ejemplo: pepsina.
- Exopeptidasas: Cortan desde los extremos. Como la proteína va a tener un extremo carboxilo y otro amino van a existir
carboxipeptidasas y aminopeptidasas. Estos liberan aminoácidos.

Æ A nivel bucal no ocurre nada con las proteínas.

Æ La entrada del bolo en el estómago estimula la secreción de gastrina (hormona polipéptica) por parte de la mucosa gástrica. La
gastrina estimula la secreción de ácido clorhídrico (por parte de las células oxínticas o parietales del estómago) y pepsinógeno (por
parte de las células principales o peptídicas del estómago). El ácido clorhídrico activa (acción proteolítica) a una pequeña cantidad
de pepsinógeno (cimógeno) dando lugar a una pequeña cantidad de pepsina que va a activar a todo el resto de pepsinógeno
(autoactivación). El HCl además denatura a la proteína proveniente del esófago y da el pH óptimo (1-2.5) para la acción de la
pepsina (es casi la única que actúa a pH ácido, la mayoría lo hace a pH neutro). La pepsina degrada las proteínas a oligopéptidos
En recién nacidos a nivel estomacal se secreta renina que convierte caseina a paracaseina.
Æ Cuando el quimo llega al intestino produce la liberación a la sangre de la hormona colecistoquinina (CCK secretada por células
del intestino), que estimula la secreción de varias enzimas pancreáticas en su forma inactiva (proenzima o zimógeno): tripsinógeno,
quimotripsinógeno, proelastasa y procarboxipeptidasa.

La CCK además activa la secreción de enteroquinasa (enteropeptidasa), por parte de células intestinales. La enteropeptidasa
transforma el tripsinógeno en tripsina. La tripsina convierte a los cimógenos quimotripsinógeno a quimotripsina, la proelastasa a
elastasa y la procarboxipeptidasa a carboxipeptidasa (regulación por acción proteolítica, para que solo estén activas cuando es
necesario).

Por otra parte la secretina es secretada por células intestinales en respuesta al bajo pH del quimo que proviene del estómago. Esta
hormona hace que el páncreas y el hígado (por el conducto biliar) secreten una solución acuosa rica en bicarbonato que tiene como
finalidad neutralizar el contenido gástrico, generando así el pH adecuado para la acción de las enzimas pancreáticas.

Finalmente la acción de aminopeptidasa libera aminoácidos y dipéptidos que serán metabolizadas al interior del enterocito por
dipeptidasas. Los aminoácidos entran mediante transportadores a la circulación portal al hígado y luego a las células.

Importante: Todos los cimógenos corresponden a proteasas inactivas, que se activan ante la presencia de alimento por acción
proteolítica. El péptido inhibidor está dentro de la cadena polipeptídica.

Eliminación del nitrógeno

Los aminoácidos obtenidos a partir de las proteínas de la dieta son la fuente de la mayor parte de grupos amino. La mayoría de los
aminoácidos se metabolizan en el hígado. Parte del amoníaco generado en este proceso se recicla y se utiliza en diversas rutas
biosintéticas; el exceso se excreta directamente o se convierte en urea o ácido úrico para su excreción. El exceso de amoníaco
generado en otros tejidos (extrahepáticos) se transporta al hígado, para su conversión en la forma en que se excreta. El amoníaco
es un producto tóxico.
Æ Formas de eliminar el amonio.
- Organismos ureotélicos: Eliminan el amonio a través de la urea. La urea no es tóxica y es soluble (se puede excretar por
el pipi). Vertebrados terrestres, mamiferos.
- Organismos uricotélicos: Forman ácido úrico. Aves y reptiles
- Amoniotélicos: Lo eliminan como amonio. Peces y anfibios.

Etapas de la eliminación del nitrógeno

El ciclo de la urea se da en el hígado, por lo que se lleva a cabo una serie de pasos para hacer que se transporte de la forma
menos tóxica el grupo amonio.

1 Transaminación
El principal paso del catabolismo de la mayoría de aminoácidos (una vez que han llegado al hígado), es la eliminación de los grupos
amino. Sin embargo la transaminación no es una etapa exclusiva del proceso de eliminación del amonio, sino que también se utiliza
para la síntesis de aminoácidos. Esta reacción es catalizada por enzimas denominadas transaminasas. Las transaminasas tienen
como sustrato a un aminoácido que cede el grupo amino cualquiera y a un alfa cetoacido (como el piruvato) que acepta el grupo
amino. El objetivo es recoger los grupos amino de muchos aa diferentes en forma de glutamato (es el único que se puede
desaminar oxidativamente). Las transferasas poseen un grupo prostético, el piroxidal fosfato (PLP), forma coenzimática de la
piridoxina o vitamina B6, que actúa como transportador intermediario de grupos amino en el sitio activo de las transaminasas. Las
transferasas están en todas las células. La reacción de transaminación es libremente reversible (tiene una constante de equilibrio
cercana a 1). Finalmente por acción del piroxidal fosfato se transforma el alfa cetoglutarato obtenido, en glutamato.
2 Desaminación oxidativa
El glutamato pasa a la matriz mitoncondrial. Esta reacción ocurre principalmente en hígado y riñones.

Glutamato Æ a-cetoglutarato + NH3

Esta reacción la hace una enzima llamada glutamato deshidrogenada. Esta puede usar NAD o NADP como coenzima, regulada
alostericamente por ATP y GTP (-) y por ADP y GDP (+).

3 Transporte
Algunos tejidos metabólicamente activos (como el cerebro que genera amoníaco libre a través de algunos procesos como la
degradación de nucleótidos) transforman el glutamato a glutamina (reacción catalizada por la glutamina sintetasa), agregándole un
NH3 adicional. Esta glutamina no es tóxica, por lo que se transporta libremente hacia el riñón (donde el amonio separado de la
glutamina por acción de la glutaminasa se libera como amonio directamente) o hacia el hígado (donde igualmente se separa el
amonio de la glutamina por acción de la glutaminasa, pero se sigue el proceso hacia la formación de urea).
* Acción de la glutaminasa: Glutamina Æ Glutamato + NH3

4 Ciclo de la Urea
La citrulina y ornitina son aminoácidos, pero solo se encuentran presentes en el ciclo de la urea. Parte del ciclo de la urea se da en
la mitocondria, pero la formación de urea como tal se da en citosol.
La enzima carbamoil fosfato sintetasa 1 transforma el NH3 en carbamoil fosfato. El carbamoil fosfato reacciona con ornitina en la
mitocondria formando la citrulina que sale al citosol.
La urea es pequeña y difunde por transporte pasivo saliendo de la célula. Cualquier afección al hígado, afecta al ciclo. La urea sale
a la sangre y luego se elimina por la orina.

El piruvato producido por desaminación de la alanina en el hígado se convierte en glucosa, que se vuelve a transportar al músculo
como parte del ciclo de la glucosa-alanina.

Rutas de degradación de los aminoácidos

Después de la eliminación de sus grupos amino, los esqueletos carbonados de los aminoácidos se oxidan a compuestos que
pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico para ser oxidados a CO2 y H2O. Las reacciones de estas rutas requieren diversos
cofactores.
Dependiendo de su producto final de degradación, algunos aminoácidos se pueden convertir en cuerpos cetónicos, algunos se
pueden convertir en glucosa y otros en ambos. Así la degradación de aminoácidos está integrada en el metabolismo intermediario y
puede ser crítica para la supervivencia en condiciones en las que los aminoácidos constituyen una fuente significativa de energía
metabólica.
Los esqueletos carbonados de los aminoácidos entran en el ciclo del ácido cítrico a través de cinco intermediarios: acteil CoA, alfa
cetoglutarato, succinil CoA, fumarato y oxalacetato. Algunos también se degradan a piruvato, que se puede convertir en acetil CoA
bien en oxalacetato.

Enfermedades derivados de defectos genéticos del metabolismo de los aminoácidos

- Fenilcetonuria (PKU): Falla en el metabolismo de la fenilalanina. Produce retardo mental.
- Albinismo: Falla en el metabolismo de la tirosina, falta melanina. Produce falta de pigmentación en piel, ojos y cabello.
- Homocistinuria: Falla en el metabolismo de homocisteina. Produce alteraciones óseas y retardo mental.
- Alcaptonuria: Falla en el metabolismo de tirosina. Produce artritis, pigmentación de cartílagos.
- Orina de jarabe de arce: Falla en el metabolismo de aminoácidos ramificados. Produce retardo mental y debilidad física.