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Versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en Clin Perinatol
SINOPSIS
Introducción
A nivel nacional, el 20 - 25% de todos los niños de MBPN sufren HIV. Es importante
destacar que 10 - 15% de los recién nacidos de <1500 g de peso al nacer sufren los
grados más severos de hemorragia, y más de tres cuartas partes de éstos desarrollan
retraso mental y / o parálisis cerebral. Con base en datos de la Oficina del Censo de
EE.UU., la Red Neonatal NICHD y los Centros para el Control de Enfermedades, hay
más de 3.600 nuevos casos de retraso mental atribuible a la HIV en los Estados Unidos
cada año, y los costos de atención de toda la vida para estos niños supera 3.6 mil
millones dólares.
Aunque varios estudios anteriores reportaron que el resultado cognitivo puede estar
directamente relacionada con la edad gestacional al nacer 55 , 95 , los datos recientes
sugieren que los factores de riesgo médicos pueden ser igualmente importantes
predictores de la evolución neurológica. 6 , 37 , 45 , 61, 65 , 87 , 91 El principal de ellos es Gr 3 -. 4
IVH 65
Gestión de IVH
La detección de la hemorragia intraventricular en neonatos prematuros MBPN
Gestión de IVH suele limitarse a la detección de las secuelas de la Hiv y gestión de las
cuestiones sistémicas del neonato, tales como la presión arterial y el estado
respiratorio, lo que puede influir en la progresión de la hemorragia
intraventricular. La Academia Americana de Neurología Práctica de parámetros para
"Neuroimagen del Neonato" sugiere que el cribado ecografía se debe realizar en todos
los recién nacidos prematuros de <30 semanas de gestación en dos momentos. 57 Se
recomienda la primera ecografía entre 7 - 14 días de edad con el fin para detectar
signos de hemorragia intraventricular, y la segunda ecografía se recomienda a las 36 -
40 semanas de edad postmenstrual con el fin de buscar las lesiones del sistema
nervioso central tales como leucomalacia periventricular y ventrículomegalia, lo que
afectará el resultado a largo plazo. La RM es mejor que la ecografía en la detección de
anomalías de sustancia blanca, lesiones hemorrágicas y quistes, y los datos emergentes
están aportando evidencia preliminar de la importancia de esta modalidad de imagen
en equivalente plazo como un predictor de resultados en dos o tres años de edad en los
niños prematuros MBPN .
Si uno espera para evitar lesiones en una población de pacientes, marcadores de daño
inminente deben buscarse. Es de particular interés, por lo tanto, que los estudios de
imágenes de difusión ponderada en el período perinatal aguda han demostrado ser
predictivo de LPV quística. A lo mejor de nuestros conocimientos, sin embargo, no
hay resultados de la RM ante mortem o postnatales se ha informado que son
predictivos de la hemorragia intraventricular.
Figura 1
Ecografías craneales serie y estudios de resonancia magnética de un bebé varón
prematuro nacido a las 24 semanas de gestación. El diagnóstico inicial de grado 3 HIV
a la edad de 3 días (Panel A) fue seguido por afectación del parénquima de la
hemorragia, o IVH grado 4, en el día postnatal 4 ...
Como apoyo en el período neonatal ha mejorado, los bebés más bajo peso al nacer que
sobreviven, y se ha vuelto cada vez más claro que algunos recién nacidos parecen
hacerlo mejor que sus contrapartes de manera similar prematuros. Las diferencias
incluso se han observado entre las tasas de hemorragia intraventricular en diferentes
unidades de cuidados intensivos neonatales con los que el tratamiento de los
volúmenes más altos de pacientes y con una relación-neonatólogo a housestaff
superior que tiene menores tasas de hemorragia intraventricular. 84 No está claro qué
se debe esta diferencia, pero se podría especular sobre los efectos ambientales,
genéticos y farmacológicos. Ambas estrategias ambientales y farmacológicos para
prevenir la Hiv cada vez se han intentado con mayor o menor éxito, aunque no es el
mandato de esta revisión para discutir manipulaciones ambientales o agentes
farmacológicos prenatal para la prevención de la hemorragia intraventricular.
Tabla 1
Estrategias de prevención posnatal para IVH
Fenobarbital
Además, Ment, et al., Analizó sus datos indometacina sobre la base del género. 62 Se
encontró que la tasa de hemorragia intraventricular ser disminuido significativamente
con el tratamiento con indometacina en los bebés varones, pero no hubo una
disminución correspondiente en la tasa de hemorragia intraventricular después del
tratamiento con indometacina en el sexo femenino neonatos.Hiv grado también se
redujo significativamente en los machos tratados con indometacina. Además, los niños
tratados con indometacina se desempeñaron significativamente mejor en el Peabody
Picture Vocabulary Test-R a los 3, 4.5, 6 y 8 años de edad años corregida en
comparación con los niños tratados con placebo. Este aumento de rendimiento fue
independiente de la disminución de la Hiv y no se observó en las niñas. Estos datos
sugieren que el género puede desempeñar un papel importante tanto en la lesión al
cerebro y largo plazo el resultado cognitivo en desarrollo y que el género deben ser
considerados al evaluar nuevos tratamientos.
Ibuprofeno
Ibuprofeno intravenoso fue probado en los recién nacidos como resultado de las
pruebas en animales recién nacidos que mejoraba cerebral autorregulación del flujo
sanguíneo. 14 Aranda y Thomas crítica el uso de ibuprofeno en neonatos y encontraron
que mientras que el ibuprofeno tiene un efecto similar a la indometacina en el cierre
del conducto arterioso permeable , fue ineficaz en materia de prevención HIV. 7
El factor VII activado
Puesto que la evidencia sugiere que el Factor VII puede ser un agente eficaz en la
prevención de hemorragias en una amplia gama de situaciones, también ha sido
propuesto como un tratamiento potencial para la hemorragia
intraventricular. 77 Puesto que el factor VII se cree que requieren factor tisular
expuesto o plaquetas activadas con el fin para que pueda promover la coagulación, se
piensa que los efectos pro-trombóticos de factor VII deben limitarse a la zona de la
lesión, lo que contribuye a su seguridad. Administración justo después se espera el
inicio de la hemorragia intraventricular a promover la coagulación en la región
periventricular sin promover un estado de hipercoagulabilidad. 77 Si bien los
resultados con el factor VII en pacientes no hemofílicos son preliminares y se
necesitan estudios adicionales, su mecanismo de acción propuesto, resultados positivos
en algunas poblaciones de pacientes con hemorragia grave, y la seguridad observado
hasta ahora en el reconocidamente pequeño número de neonatos en los que se ha
evaluado, sugieren que se trata de una intervención que merece mayor estudio en el
contexto de la hemorragia intraventricular.
Otros ensayos de prevención
Resumen
Tabla 2
Genes candidatos para IVH
Lesión cerebral en bebés prematuros: un complejo amalgama de
disturbios destructivos y de desarrollo
Joseph J Volpe
Versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en Lancet Neurol
Resumen
Introducción
Figura 1
Quística y leucomalacia no quística periventricular (LPV) y la matriz de hemorragia
intraventricular hemorragia germinal (GMH-HIV) y GMH-IVH con infarto
hemorrágico periventricular (PHI)
Neuropatología
PVL
Figura 2
Principales estructuras axonales / neuronales afectadas en los bebés prematuros con
leucomalacia periventricular
La materia blanca cerebral: axones
Las neuronas del tálamo son comúnmente afectados en los bebés prematuros,
especialmente aquellos con PVL. El análisis neuropatológico detallada de 41 bebés
prematuros de una unidad de cuidados intensivos neonatales modernos mostró que,
de las estructuras supratentoriales, pérdida neuronal (40%) y gliosis (60%) fueron
más frecuentes en el tálamo ( figura 2 ). 73 La pérdida neuronal era ausente en los que
no tienen PVL. En un estudio posterior, más detallada del tálamo en 22 casos de PVL,
patología talámico, que consiste en la pérdida neuronal, gliosis, y la anormalidad
axonal (expresión fractin), se observó en el 60%. 74 El mediodorsal y los núcleos
reticulares fueron especialmente involucrados, lo cual es de particular importancia
para las secuelas neurológicas en los bebés prematuros.
Los hallazgos neuropatológicos son consistentes con los hallazgos de menor volumen
del tálamo (a menudo se mide con los ganglios basales) por estudios de resonancia
magnética de los bebés prematuros a la edad equivalente al término, y más tarde en la
infancia y la adolescencia ( figura 2 ). 16 ,18 , 25 - 29 , 75 - 78 Para los estudios que evaluaron la
presencia de PVL por resonancia magnética, el déficit volumétrico talámico resultó
ser particularmente característica de (aunque no siempre se limita a) los niños con
funciones de imagen de lesión de la materia blanca. 16 , 18 , 25 La resonancia magnética
anomalías correlacionadas con déficits cognitivos posteriores. 18 , 25 , 77 El mecanismo
que subyace a la pérdida y gliosis neuronal observada neuropatológicamente y los
déficits volumétricos observadas por resonancia magnética no es claro a partir de
estos estudios. Los resultados podrían indicar una lesión directa o una maduración /
perturbación trófico, o ambos.
Los ganglios basales
Neuronas de los ganglios basales son afectadas sólo ligeramente menos frecuencia que
son las neuronas del tálamo, de nuevo principalmente en los bebés con PVL ( figura
2 ). Así, en el estudio post-mortem mencionada reciente de 41 niños prematuros, la
pérdida neuronal se observó en el caudado y putamen en aproximadamente el 15% de
los lactantes con LPV y en ninguno de los bebés sin PVL. 73 En los bebés con PVL,
gliosis se produjo en estos núcleos de los ganglios basales en 50-60%. Como para el
tálamo, los resultados no permiten una distinción de lesión destructiva primaria de
una perturbación secundaria.
Las neuronas de la corteza cerebral se ven afectados menos que los del tálamo y de los
ganglios basales ( figura 2 ). Trabajos anteriores mostraron que la lesión neuronal
cortical podría acompañar a formas particularmente graves de PVL quística. 43 , 80 -
82
El estudio neuropatológico de la moderna, menos grave, no-enquistado PVL mostró
que la pérdida o gliosis neuronal, o ambos, podría ser detectado en varias regiones
corticales en 13-30% de los casos de CVP, pero sólo rara vez en los controles no
PVL. 73 si la pérdida neuronal y gliosis cortical indicaron un efecto destructivo
primaria o secundaria una maduración / efecto trófico o ambos no se pudo
determinar.
Estudios de resonancia magnética de los recién nacidos con muy bajo peso que viven
también indican una alteración de la corteza cerebral, especialmente en presencia de
LPV ( figura 2 ). Disminución del volumen de la corteza cerebral en los bebés
prematuros con falta de LPV quística se ha documentado ya en edad de plazo
equivalente. 16 , 83 , 84 déficits volumétricos se produjeron en varias regiones corticales,
especialmente parieto-occipital de la corteza, que cubre la región de blanco importa
más susceptibles a PVL. Los bebés prematuros estudiados más adelante en la niñez, la
adolescencia y la edad adulta muestran la persistencia de déficits volumétricos
corticales cerebrales. 26 - 29 , 32 , 79 Los descensos más pronunciados ocurren generalmente
en parieto-occipital, sensoriomotora, premotora, temporal, y la corteza del
hipocampo. 26 , 27 , 29 , 77 , 78 , 85 , 86 Estos déficits neuronales corticales se correlacionan con
una amplia variedad de déficits cognitivos observados en el seguimiento. 26 , 32 , 77 -79 , 84 , 86
Cerebelo (y los núcleos del tronco cerebral relé)
Correlaciones clínico-patológicas
pre-oles
pre-oles, que han demostrado ser un objetivo celular clave en PVL, están en una fase
de desarrollo activo durante las semanas 24-40 de gestación. 8 , 110 - 114 Las cuatro etapas
secuenciales de maduración oligodendroglial incluyen el progenitor oligodendroglial,
la pre-oligodendrocitos (o tarde progenitor oligodendroglial; positivos para el
anticuerpo monoclonal O4), el oligodendrocitos inmaduros (positivo para los
anticuerpos monoclonales O4 y O1), y el de oligodendrocitos productoras de mielina
madura (positiva para la proteína básica de mielina). Pre-oligodendrocitos y los
oligodendrocitos inmaduros se denominan aquí juntos como pre-oles. Estas formas de
diferenciación (especialmente los oligodendrocitos inmaduros O4 / O1-positivos)
axones ensheath en preparación para la plena diferenciación a productoras de mielina
oligodendrocitos ( figura 3 ). , Maduro-proteína básica de la mielina que expresan y
oligodendrocitos en última instancia, productoras de mielina no ser abundantes en la
sustancia blanca cerebral hasta después de plazo.
Figura 3
Cerebro, en la sección coronal a 28 semanas de gestación que muestra los sucesos
críticos en el desarrollo cortical
Microglia
Los axones
Tálamo
El tálamo recibe sus neuronas iniciales a comienzos del segundo trimestre de la zona
ventricular diencefálica. 141 Sin embargo, los datos recientes muestran que hay una
segunda ola, después de las neuronas que se generan en el telencephalic ventral GE y
migran hacia el tálamo dorsal ( figura 3 ). 141 ,154 , 156 Estas neuronas son principalmente
GABAérgica y migran por interacciones homotípicas neurophilic. En el cerebro de los
primates, aproximadamente el 30% de las neuronas en cada núcleo talámico son
GABAérgicas. 157 , 158 dorsales Esta población de neuronas talámicas telencéfalo
derivados son únicos para el cerebro humano, y podría llevar a un aumento específico
en la población de neuronas GABAérgicas en la gran núcleos asociación (es decir, la
mediodorsal y núcleos pulvinar).141 Como se mencionó anteriormente, el núcleo
mediodorsal en particular muestra la pérdida neuronal y gliosis en los bebés
prematuros con PVL. En los seres humanos, estas neuronas telencéfalo derivados
únicos están probablemente vinculados a la expansión de los núcleos talámicos de
asociación, que son a su vez anatómicamente relacionados con la ampliación de las
cortezas de asociación que participan en múltiples funciones cognitivas
superiores. 156 El momento de este desarrollo posterior crítica de el tálamo no es del
todo conocido, pero probablemente se produce durante un largo período de 15
semanas a aproximadamente 34 semanas de gestación. 141 , 156
Panel 1 : Desarrollo de la placa de conexión humana y axones cerebrales
<20 semanas
20-24 semanas
24-32 semanas
Aferentes talamocorticales entran corteza
Callosal (comisura) y asociación axones (córtico-cortical) entran en placa
Placa de conexión alcanza el tamaño máximo (4-5 veces más gruesa que la
placa cortical en 27 a 30 semanas)
32-36 semanas
La corteza cerebral
La mayoría, pero no todas, de las neuronas de la corteza cerebral han emigrado desde
el proliferativa dorsal telencephalic ventricular / zonas subventricular antes de las 24
semanas de gestación. 8 , 141Hechos posteriores incluyen el desarrollo de la región,
laminar, y la complejidad citológico. Durante las semanas 24-32 de la gestación, las
sinapsis se hacen evidentes en la placa cortical profunda como axones thalamocortical
salen de la placa de conexión y entran en la corteza (panel 1). 139 El circuito sensorial-
impulsado permanente de áreas corticales específicas también comienza a evolucionar
en este momento. 139 , 140 aceleración en paralelo de la diferenciación dendríticas se hace
prominente. De hecho, este desarrollo dendríticas y la extensa elaboración en la
corteza de los terminales axonales aferentes de talámico, asociativas y fibras
comisurales que entran en la corteza después de sinapsis en las neuronas de placas
secundarias conduce a los huelguistas cuatro veces aumento en el volumen cortical
cerebral documentada de 28 a 40 semanas de edad gestacional por resonancia
magnética volumétrica. 137 , 159 , 160 Por lo tanto, esta fase crítica del desarrollo cortical se
produce simultáneamente con el período de la prematurez.
Cerebelo
Figura 4
La corteza cerebelosa desarrollo en cuatro grandes períodos de tiempo de gestación 9
semanas a 7 semanas en el período postnatal
Ir a:
Para el análisis de estos procesos, me centraré en PVL y sus neuronal que acompaña
anomalías / axonal (es decir, la encefalopatía de la prematuridad). Se hará hincapié en
primer lugar estar en las anomalías supratentoriales. La alteración del cerebelo, un
componente importante de la encefalopatía y también más común con PVL, se discute
a continuación.
En PVL, el evento primario es más probable que sea un proceso destructivo (lesión) y
la posterior trófico / maduración (es decir, perturbaciones del desarrollo) son
secundarios. La siguiente discusión se centrará en el componente difusa
cuantitativamente más importante de la FPV. El com ponente focal de PVL moderna
consta de zonas microscópicas de necrosis. Estas áreas de necrosis implican todos los
elementos celulares, y por lo tanto la pérdida focal de pre-oles, los axones, y quizás
interneuronas son-migrando tarde para esperar. Las consecuencias serán similares a,
pero cuantitativamente menos, los efectos celulares más amplios de la difusa
PVL. Sobre la base de los datos disponibles, cinco escenarios posibles en relación con
los acontecimientos de primaria y secundaria en las estructuras supratentoriales en
difusa PVL parece más probable ( figura 5 ). De éstos, el primero se apoya mejor
información disponible. Sin embargo, ya que los estudios rigurosos en los lactantes
humanos de los otros cuatro escenarios son relativamente escasos, es muy posible que
todos los escenarios son operativos y que el grado en el que uno o los otros predomina
en un lactante dada varía sustancialmente.
Figura 5
Secuencias potenciales de eventos que conducen a las principales secuelas cerebrales
observadas con leucomalacia periventricular
pre-OL lesión
Figura 6
Relaciones anatómicas entre los eventos más importantes en el desarrollo y la
topografía de la leucomalacia periventricular no quística (PVL)
Sin embargo, una lesión pre-OL también podría llevar al fracaso del desarrollo axonal
y degeneración axonal en última instancia. El papel trófico crítica de
oligodendrodrocytes para el desarrollo axonal, la supervivencia y la función está bien
establecida en modelos experimentales. 62 , 184 - 194 La notable exuberancia del
crecimiento axonal durante el período de la prematurez sugiere una necesidad
especial de apoyo trófico en este momento. Desarrollo axonal Deterioro y
degeneración axonal serían consistentes con estudios de resonancia magnética debido
a la difusión de la sustancia blanca cerebral en los bebés prematuros que presentan
anomalías consistentes con deficiencia axonal. 33 , 39 , 49 - 55 Las consecuencias de la
deficiencia axonal que disminuiría cerebral cortical y talámico / los volúmenes de los
ganglios basales a los efectos secundarios retrógradas y anterógrada (trans-sinápticos)
(es decir, fibras de proyección hacia y desde la corteza, el tálamo y los ganglios
basales; figura 5 y figura 6 ).
El daño axonal
El daño axonal ha sido reconocida desde hace muchos años a ser una característica
del componente necrótico focal de la FPV. Tal vez más importante cuantitativamente,
la degeneración axonal, detectada por el fractin marcador de apoptosis, se ha
encontrado recientemente para ser una característica de la componente difusa de PVL
humano. 48 El daño axonal se ha descrito en modelos experimentales de lesión
hipóxico-isquémica análoga a la leucomalacia periventricular. 195 - 198 Si la degeneración
axonal difusa observada en PVL es una lesión primaria o un efecto secundario no está
claro. Sin embargo, si ocurrió la lesión axonal primaria, los resultados esperados
serían hipomielinización (a través de fracaso de las interacciones-axonales
oligodendroglial) y la disminución de los volúmenes basales / corticales y talámicas
ganglios ( figura 5 y figura 6 ). El desarrollo axonal activo en la sustancia blanca
cerebral en bebés prematuros podría hacer que estas fibras particularmente
vulnerables.
Lesión talámica
Las observaciones recientes de que la pérdida neuronal y gliosis son más comunes en
el tálamo que en otras regiones del cerebro humano en la CVP es consistente con
cualquiera de lesión primaria o secundaria anterógrada y retrógrada efectos
tróficos. 73 , 74 Si se produce una lesión neuronal primaria, los efectos secundarios
implicarían axones en la sustancia blanca, con posterior hipomielinización y
problemas de desarrollo de la corteza cerebral y el tálamo / ganglios basales ( figura
5 y la figura 6 ). Hasta la fecha, no hay estudios experimentales han investigado la
posibilidad de una lesión primaria. Sin embargo, los datos neuropatológicos humanos
son de particular interés.
Lesión neuronal sobre placa
Aunque parece poco probable que la SVZ se lesiona en PVL, un reporte sugiere que
las neuronas GABAérgicas-migración finales se ven afectados ( figura 5 y la figura
6 ). 21 Este pequeño estudio neuropatológico de los bebés prematuros humanos con
PVL mostraron un embotamiento de la evolución normal neuronas GABAérgicas en
la sustancia blanca cerebral después de 28 semanas después de la concepción y de una
disminución general de la materia blanca neuronas GABAérgicas.21 Si este fenómeno
indica la generación de disminución en la SVZ o lesiones durante la tarde la
migración de las neuronas es desconocido ( figura 5 y la figura 6 ), aunque este último
parece ser más probable. Debido a que estas interneuronas GABAérgicas contribuyen
especialmente al espesor de las capas corticales superiores, un embotamiento o
disminución de esta migración podría tener importantes consecuencias estructurales y
funcionales.
Cerebelo
Por lo tanto, los efectos negativos sobre el crecimiento del cerebelo en el pequeño bebé
prematuro podrían relacionarse con efectos en el cerebelo y en los efectos sobre las
conexiones del cerebelo dirigir.En cuanto a este último, los efectos negativos podrían
relacionarse tanto a la pérdida de los efectos positivos de los aferentes los núcleos de
transmisión del cerebro y del cerebelo tronco cerebral, y para el desarrollo de los
efectos negativos de retrógradas pérdida de conexiones eferentes al tálamo y el
cerebro. Los efectos directos podrían ser múltiples, pero una alteración en la
proliferación de células precursoras de gránulos en la capa de células granulares
externa parece más probable.
Figura 8
Las relaciones anatómicas entre los eventos más importantes en el desarrollo y la
topografía de la hemorragia de la matriz germinal (GMH) hemorragia -
intraventricular (IVH) con infarto hemorrágico periventricular (PHI)
Ir a:
Conclusiones
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Resumen
Reseña histórica
Perspectiva personal
Esta presentación se centrará en el cerebro del bebé prematuro. Mi interés en los bebés
prematuros se inició a principios de 1970 cuando de cuidados intensivos neonatal
comenzó su ascenso a la disciplina médica altamente realizado de hoy. Me inspiré en
los estudios neuropatológicos seminales de Betty Banker, Jeanne-Claudie Larroche, E.
Pierson Richardson, Gilles Lyon, Dawna Armstrong, Lucy Rorke, Floyd Gilles,
Jonathan Wigglesworth, y mi colega de los últimos 20 años, Hannah Kinney. Mi
revisión de la neurología de la prematuridad y, de hecho, de todo el campo de la
neurología neonatal fue fuertemente sesgada por mi formación neurología con
Raymond Adams, Miller Fisher y Philip Dodge. Esta formación hizo gran hincapié en
la neuropatología como punto de partida para comprender la naturaleza de las
enfermedades y los déficits neurológicos posteriores. Dodge, mi mentor de toda la
vida, el reconocimiento de mi interés particular en el desarrollo del cerebro, me animó
a finales de 1960 y principios de 1970 para embarcarse en la neurología neonatal
como un énfasis carrera. A pesar de mi renuencia a enfocar mi joven carrera en un
área incierta de neurología pediátrica, acepté su consejo sabio y me han estimulado y
desafiado en gran medida por el campo durante los muchos años desde entonces.
El Futuro
Esta opinión así se centrará en las interrelaciones entre la lesión cerebral en el bebé y
el desarrollo cerebral precoz. En las últimas tres o cuatro décadas, como la neurología
neonatal ha evolucionado a la disciplina posiblemente el más activo en la medicina
neonatal, el principal énfasis, como se acaba de señalar, ha sido la definición de las
características regionales y celulares de las lesiones cerebrales, y los efectos de esta
lesión primaria y la pérdida de tejido correspondiente en la función neurológica
posterior. Durante el mismo período de tiempo, la neurobiología del desarrollo, a nivel
de "sistemas" moleculares, celulares y, ha evolucionado a una de las zonas más
extraordinariamente complejos y diversos de la ciencia básica. Sólo en los últimos
años tienen la neurología neonatal y la neurobiología del desarrollo interconectados
significativamente.
Introducción
PVL
Higo. 1
Diagrama esquemático de la leucomalacia periventricular quística y no-enquistado
(PVL). Coronal secciones de cerebro de un hombre de 28 semanas prematuro
espectáculo infantil necrótica focal y componentes difusas de PVL. En PVL quística
(izquierda) las lesiones necróticas focales ( círculos ) son ...
Afectación cortical cerebral en los bebés prematuros con PVL parece probable, pero
aún no se ha dilucidado con cuidado. Por lo tanto, en los estudios de resonancia
magnética volumétrica bebés que viven en los últimos 10 años han demostrado
repetidamente déficits en múltiples regiones corticales ya en edad equivalente
plazo. 20 , 72 , 73 córtex Parieto-occipital, que se superpone a la región de la sustancia
blanca más susceptibles a la PVL, es más comúnmente implicados. Los lactantes
estudiados más adelante en la niñez, la adolescencia y la edad adulta han demostrado
que persiste déficit volumétricos, con los déficits más pronunciados en general en
parieto-occipital, sensoriomotora, premotora, temporal y la corteza del hipocampo. 28 -
30 , 33 , 67 , 68 , 71 , 74 , 75
Como era de esperar, estos déficits corticales se correlacionan con un
amplio espectro de los déficits cognitivos en el seguimiento.
Pre-oles
Microglia
Los axones
Esta población transitoria notable de las neuronas situado debajo de la placa cortical
alcanza el tamaño máximo y el impacto del desarrollo máximo en 24-32 semanas de
gestación, el período de pico para la ocurrencia de PVL ( . Fig 2A ) ( Tabla
1 ). 1 , 106 , 107 , 109 - 111 Estas neuronas se originan antes del período prematuro,
principalmente de la zona ventricular telencephalic dorsal (glutamatérgica), y en
menor medida de la telencephalic ventral GE (GABAérgicas). Desarrollo de la placa
de conexión está estrechamente relacionada con el desarrollo de la corteza cerebral,
estructuras nucleares profundas (especialmente tálamo) y axones (proyección,
comisural y de asociación) ( Tabla 2 ). 1 , 106 , 112 - 118
Tabla 2
Las principales funciones de las neuronas sobre placa
Tálamo
Desarrollo del tálamo, en particular las neuronas GABAérgicas del tálamo, presenta
similitudes importantes para el desarrollo de la corteza cerebral. Por lo tanto, como
con la corteza, la mayoría de adquisición inicial neuronal se produce la gestación
antes de las 20 semanas, en este caso principalmente de la zona ventricular
diencefálica. 111 Sin embargo, como con la corteza, los datos recientes muestran una
segunda onda, después de las neuronas que se generan en la ventraltelencephalic GE y
migrar al tálamo dorsal ( Fig. 2B ). 111 , 120 , 124 Continuando la analogía con la corteza,
estas neuronas son principalmente GABAérgica. Similar a la corteza,
aproximadamente el 30% de las neuronas en cada núcleo talámico son
GABAérgicas. 125 , 126 Esta onda telencéfalo derivados de la migración hacia el tálamo
dorsal aparece única de cerebro humano y que probablemente conduce a un aumento
en la población de neuronas GABAérgicas en la gran núcleos de asociación (la
mediodorsal y núcleos pulvinares). 111 Cabe destacar que la primera demostración de
un mayor número de neuronas humanas en el cerebro de los recién nacidos en
comparación con el adulto implicados el núcleo mediodorsal. 127 El número de
neuronas en el recién nacido es 75% más alto que en el adulto.Recordemos que el
núcleo del tálamo dorsal medio, en particular, muestra una pérdida neuronal y gliosis
en los bebés prematuros con PVL. Las neuronas únicas telencéfalo derivado en el
cerebro humano están probablemente vinculados a la expansión de los núcleos de
asociación del tálamo, que a su vez están anatómicamente vinculada a la ampliación
de las cortezas de asociación implicados en la función cognitiva superior
múltiple. 1 , 124 Al igual que con fines de migración de las neuronas GABAérgicas a
corteza, el momento de este desarrollo posterior crítica de tálamo no es del todo
conocido, pero probablemente se produce durante un largo período "de 15 a
aproximadamente 34 semanas de gestación". 124
Corteza Cerebral
Higo. 3
Secuencias potenciales de eventos que llevan a la principal secuela cerebral observado
en recién nacidos prematuros con leucomalacia periventricular. La principal secuela
incluye hipomielinización, y deficientes cortical y desarrollo del tálamo. Para cada
secuencia, la iniciación ...
Lesiones Pre-OL
Lesiones pre-OL también podría conducir a los déficits axonales / neuronal observada
con PVL ( . Fig 3A ). Los principales mecanismos implicarían fracaso del desarrollo
axonal y degeneración axonal en última instancia. 1 El papel trófico importante para
el desarrollo de los oligodendrocitos axonal, la supervivencia y la función se ha
establecido en modelos experimentales. 146 - 157 Como se señaló anteriormente, que
acompaña a la ensheathment de los axones por pre OLs, el crecimiento axonal en la
sustancia blanca cerebral es marcadamente exuberante durante el período
prematuro, y por lo tanto una necesidad particular de soporte trófico es
evidente. Estudios de resonancia magnética basada en la difusión de la sustancia
blanca cerebral en los bebés prematuros muestran anomalías consistentes con
deficiencia axonal, lo que podría reflejar el desarrollo axonal deterioro o degeneración
axonal o ambos.34 , 35 , 42 , 54 - 58 , 60 , 158 Las consecuencias de la deficiencia axonal se vería
disminuido la corteza cerebral y el tálamo / volumen de los ganglios basales
secundario retrógrada y anterógrada (efectos trans-sináptica) (es decir, las fibras de
proyección hacia y desde la corteza, el tálamo y los ganglios basales, y las fibras
comisurales y de asociación hacia y desde la corteza) (Figs. (figuras
3A3A y and4A4A ). 1
Lesión axonal
El daño axonal podría ser un evento principal con PVL ( Fig. 3B ). Como se señaló
anteriormente, la disrupción axonal ocurre en las áreas de necrosis focal. Tal vez más
importante aún, la degeneración axonal se ha descubierto en la extensión más amplia,
componente difusa de la FPV, detectado por el marcador de apoptosis, fractin
,. 53 Esta observación es consistente con la constatación de daño axonal en modelos
experimentales de lesión hipóxico-isquémica análogas a PVL . 159 - 162 El desarrollo
axonal activo en la sustancia blanca cerebral en los bebés prematuros (véase más
arriba) podría hacer que estas fibras especialmente vulnerables. Efectos sobre el
desarrollo secundarios Aunque no está claro si la degeneración axonal difusa en PVL
es una lesión primaria o efecto secundario, si se produjo el primer caso, la espera sería
hipomielinización (debido a un fallo de ensheathment axonal y las interacciones con
ello axonal / oligodendrogliales) y la disminución de la cortical y el tálamo / volúmenes
ganglios basales (vía anterógrada y los efectos retrógrados)
(Figs. (Figs.3B3B y and4A4A ).
Lesión talámica
Conclusiones
Versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
Resumen
Figura 1
Diagrama esquemático de las tres formas principales de la materia blanca anomalía en los bebés
prematuros. Quística (A) y no quística (B) periventricular leucomalacia exhiben los dos
componentes de la lesión, es decir, necrosis focal profundamente en la sustancia blanca y ...
PATOGENIA DE PVL
Figura 2
Mecanismos de Upstream
Durante el desarrollo del periparto, el cerebro prematuro está sujeta a factores fetales
y ambientales intrínsecas que desencadenan la lesión a la diferenciación de pre-
OL. La vulnerabilidad ontogénica del cerebro prematuro a las lesiones de la sustancia
blanca junto con iniciar factores extrínsecos están relacionadas con dos mecanismos
de aguas arriba generales: isquemia y la inflamación ( fig 2 ). Estos mecanismos a
menudo operan de forma simultánea; pueden actuar en conjunto para potenciar entre
sí y son objetivos importantes en las estrategias para prevenir o mejorar la
leucomalacia periventricular.
Isquemia
Hay más pruebas de que el cerebro del recién nacido prematuro enfermo a menudo
muestra la autorregulación cerebrovascular deterioro en respuesta a los cambios en la
presión arterial. La circulación cerebral puede llegar a ser la presión pasiva. La
incapacidad resultante para mantener CBF en la cara de incluso caídas menores en la
presión arterial sistémica (como ocurre a menudo en los recién nacidos prematuros)
podría conducir a la isquemia en las zonas extremas y fronterizas arteriales
vulnerables descritos anteriormente.
Figura 3
Microglia como un punto de convergencia para los mecanismos de aguas arriba y aguas abajo en
la patogénesis. Ver texto para más detalles.
Mecanismos intermedios
La evidencia directa más convincente de que el ataque de los radicales libres tanto por
ROS y RNS está involucrado en la lesión de pre-oles en PVL proviene del estudio de la
lesión humana. 53 , 67 En nuestro estudio de 17 casos, en los que los marcadores
inmunohistoquímicos para oxidativo (hidroxinonenal) y nitrativo (nitrotirosina)
ataque se utilizaron, abundante tinción fue documentado tanto en pre-oles y astrocitos
reactivos en la lesión difusa. 53 El ataque de los radicales libres parecía conducir a la
muerte de pre-oles, pero no de los astrocitos reactivos. Este descubrimiento clave del
ataque oxidativo y nitrativo en PVL es consistente con los datos experimentales
indicativos de 66 , 68 :
Estudios de CSF en que viven los niños prematuros también apoyan la toxicidad de
ROS en la leucomalacia periventricular. Así, en un estudio longitudinal de los bebés
prematuros, los niveles de LCR de productos oxidativos (detectados como carbonilos
proteicos), medida anteriormente en el período neonatal, fueron marcadamente
elevada en aquellos con resonancia magnética evidencia de PVL en plazo, en
comparación con los niveles de LCR en los niños prematuros sin más tarde MRI
pruebas para la leucomalacia periventricular. 69
Mecanismos para la vulnerabilidad de pre-oles al ataque ROS
Las citocinas liberadas por microglia activada también pueden tener un papel
importante en la toxicidad pre-OL, al menos en parte a través de RNS ( fig 3 ). Así, en
una serie (n = 19) TNFa se demostró que era abundante en las lesiones de CVP, todos
los cuales estaban asociados con '' asfixia '', y los niveles eran aún mayor cuando la
evidencia de inflamación o infección fetal neonatal también estuvo presente.52 TNF
conduce a pre-OL toxicidad en parte por la potenciación de la toxicidad de interferón
γ, y la toxicidad de ambas de estas citoquinas es dependiente de la maduración, es
decir, mayor a pre-oles que a oligodendrocitos maduros. 84 - 87 Las principales fuentes
de γ interferón pueden ser astrocitos, que contienen la citoquina en abundancia en
difusa PVL, y el objetivo principal de su toxicidad podría ser el pre-OL, que expresa
el receptor de interferón γ. 54 La inducción de la iNOS y por lo tanto RNS parece ser el
principal modo de la muerte celular inducida por interferón γ. 88
Una relación directa de los dos mecanismos aguas abajo que conducen a la muerte de
la pre-OL-es decir, la excitotoxicidad y toxicidad ROS / RNS ( fig 2 ) -se sugerido por
las recientes manifestaciones que la toxicidad del receptor de AMPA / KA a los
precursores oligodendrogliales está acompañada por la generación de ROS y.
RNS 110 , 115 , 126 La aparición de nitrotirosina inmunoreactividad en el pre-oles sugirió
que bajo estas condiciones está involucrado peroxinitrito. Este compuesto mortal se
forma probablemente a partir de óxido nítrico, producido por Ca 2 + activados por la
NOS inducible, y el anión superóxido, producido por uno o más de varios Ca 2
+
enzimas inducibles que resulta en la formación de ROS. 126 Cabe destacar que el
estrés oxidativo asociado con AMPA la activación del receptor en-drocytes oligoden es
mayor que el asociado con dicha activación en las neuronas. 127 Es importante destacar
que, el uso de una superóxido dismutasa / catalasa mimética, Euk, protegida pre-oles
desde inducida por OGD excitotoxicidad. 110 Esta pequeña molécula no peptidil
pueden penetrar la barrera sangre-cerebro y tiene propiedades neuroprotectoras in
vivo.
CONCLUSIONES
Mecanismos de Upstream
Isquemia
Factores-arteriales anatómicas vasculares zonas fronterizas y final
Fisiológicas factores vasculares de bajo flujo de la sangre fisiológica a la materia blanca
cerebral
Circulación cerebral presión pasiva
La hipotensión sistémica
Hipocarbia
La infección / inflamación
Mecanismos intermedios
Mecanismos de Upstream
Isquemia
Mecanismos intermedios
Excitotoxicidad