 Un fármaco en forma farmacéutica solida debe disolverse

en los fluidos del tracto gastrointestinal antes de su

absorción.
 La velocidad del proceso de disolución puede influenciar la
velocidad y magnitud de la absorción, lo cual puede tener
un efecto directo sobre la actividad farmacológica del
preparado farmacéutico.
Comprimido o Cápsula

disolución
disgregación

Fármaco Fármaco en el
Gránulos disolucion absorción
en solución torrente sanguíneo

disolución

Disolución muy lenta

disgregación
e incompleta

Disolución rápida y
Gránulos completa
disgregados
 Si el proceso de disolución se encuentra bloqueado, la
absorción del fármaco no tiene lugar, lo que originará fallas
terapéuticas.
 Si la velocidad de disolución es lenta o incompleta, el nivel
sanguíneo alcanzado con el fármaco resultará bajo e
insuficiente para lograr un efecto terapéutico adecuado.
 Las características de disolución para predecir
biodisponibilidad desde formas farmacéuticas sólidas no es
completamente útil si no se han obtenido correlaciones con
las características de absorción de los fármacos.
 A favor de un
Difusión gradiente de Regida por la ley
pasiva concentració de Fick
n

Zona de mayor
concentración a
una de menor
concentración

𝒅𝑴 Velocidad de difusión a
𝒅𝒕 través de la membrana

𝒅𝑴 𝑺𝒎 𝑲𝒎Τ𝒔 𝑫 𝑪𝒊 − 𝑪𝒑 𝑺𝒎 Área de la Membrana

= 𝑲𝒎Τ𝒔 Coef. de reparto entre la
𝒅𝒕 𝒉 membrana y el medio
acuoso gastrointestinal
𝑪𝒊 Conc. Del fármaco en el
compartimento intestinal
𝒉 Espesor de la membrana 𝑪𝒑 Conc. Del fármaco en el plasma
 Esta ecuación permite concluir acerca de los factores que
influyen en la absorción por difusión pasiva de los fármacos
 Luego de la administración por VO el compartimento GI
contiene una alta concentración de fármaco en relación al
plasma.
 Las membranas biológicas son predominantes lipófilas y los
fármacos penetran estas barreras principalmente en su forma
molecular NO DISOCIADA.
 Coeficiente reparto lípido/agua (K) juega un papel importante
debido a que substancias de carácter lipofílico penetran más
fácilmente la barrera GI.
  El coeficiente de reparto es la expresión de las características
de distribución de una especie química entre una fase lipídica y
una acuosa según se expresa en la ecuación siguiente.

𝐶𝑙 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑙𝑖𝑝𝑖𝑑𝑖𝑐𝑎

𝐾= =
𝐶𝑎 𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑒𝑛 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑎𝑐𝑢𝑜𝑠𝑎

Si bien implica que las moléculas

Fases lipídicas (in vitro):
Cloroformo, hexano y
octanol
más lipofilicas serán mejor
absorbidas, los fármacos deben
poseer una cierta solubilidad en
agua, para poder ser distribuidos al
otro lado de la membrana
 CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL
PROCESO DE DISOLUCION

Desintegración de la Transferencia de las

Disolución es
estructura cristalina moléculas de un
considerado un
bajo la acción del fármaco desde su
fenómeno inverso a
disolvente que le estado sólido a un
la cristalización
rodea medio acuoso

Las partículas se distribuyen en

la fase solvente por el proceso
de difusión que tiene lugar a
partir de la superficie del solido
llegando a ocupar todo el seno
de la solución
 Solubilidad del
Velocidad de
sólido en el medio
disolución
𝒅𝑪
= 𝑲 𝑪𝒔 − 𝑪
𝒅𝒕
Concentración del
soluto a tiempo t
Constante de
disolución
 De este modo aplicando la ley de difusión de Fick:

Cantidad de Coeficiente de
una substancia Difusión Gradiente de
que difunde
Concentración
𝒅𝒎 𝒅𝒄
= −𝑫𝑨
tiempo
𝒅𝒕 𝒅𝒙

Área

D tiene dimensiones de área por unidad

de tiempo Ejemplo: cm2seg-1
La ecuación bajo las circunstancias descritas se expresa
como:
𝑑𝑚 𝐷𝑠 m= masa del soluto a un tiempo t
= 𝐶𝑠 − 𝐶 dm/dt= velocidad de disolución del sólido,
𝑑𝑡 ℎ en términos de masa
O bien: D= coeficiente de difusión del soluto en la
solución
𝑑𝐶 𝐷𝑆
= 𝐶𝑠 − 𝐶 S= superficie del sólido expuesta al
𝑑𝑡 𝑉ℎ solvente
Cs= solubilidad del sólido en el solvente a la
temperatura del experimento
𝒅𝑪 C= concentración del soluto a tiempo t
= 𝑲 𝑪𝒔 − 𝑪
𝒅𝒕 V= volumen de la solución
K= constante de velocidad de disolución
dC/dt= velocidad de disolución, en
términos de velocidad de cambio de
concentración del soluto
 𝐷𝑆
𝐾=
𝑉ℎ
Ecuación que para sistemas en los cuales se mide la velocidad de
disolución intrínseca donde no existe variación apreciable de la
superficie del sólido que se disuelve, adoptaría la forma:
𝐷
𝐾=
𝑉ℎ
Cuando C es considerablemente menor que la solubilidad Cs el
sistema constituye una condición “sink” y la concentración C
puede ser eliminada de la ecuación
𝑑𝑀 𝐷𝑆𝐶𝑠
=
𝑑𝑡 ℎ
Si la superficie es mantenida constante, como sucede en aquellos
casos en que se comprime fuertemente la substancia pura y se
deja solamente una cara expuesta al medio solvente, la ecuación
quedaría reducida a:
𝒅𝑴
= 𝑲𝑺
𝒅𝒕

Con este método se mide la velocidad de disolución intrínseca, la

cual se expresa en masa/tiempo/área. Esta forma de cuantificar
la velocidad de disolución en una forma farmacéutica.
 FACTORES QUE INFLUENCIAN LA VELOCIDAD
DE DISOLUCIÓN

Características Esencialmente en
La disolución de del soluto su solubilidad
solidos depende
de factores
fisicoquímicos Modificaciones Espesor de la
en el medio capa
A. Factores que dependen del medio de disolución.
a) Intensidad de la agitación
b) Temperatura
c) Composición del medio:
- pH
- Viscosidad
- Presencia de adsorbentes
- Tensión superficial
- Sales u otros compuestos
B. Factores que dependen del sólido a disolver:
a) La solubilidad, que depende de:
- La naturaleza química: sal, ácido, éster, etc
- El polimorfismo
- Las impurezas
b) La superficie libre, que depende de:
- El tamaño de las partículas
- De la porosidad
 FACTORES QUE DEPENDEN DEL MEDIO DE
DISOLUCION
A) Intensidad de la
agitación
La difusión de las moléculas del soluto
desde esta capa es proporcional a la
movilidad de las moléculas a través de
ésta e inversamente a su espesor.
El espesor de esta capa es
susceptible de variar bajo la
influencia de factores como la
agitación, la viscosidad, la adsorción
B) Influencia de la
temperatura
Un proceso endotérmico es
favorecido por el aumento de
temperatura, no así los procesos
exotérmicos (calores de disolución
negativos)
La mayoría de los sólidos presentan
calores de disolución positivo.
Cualquier aumento de T favorece la
solubilidad
 C. Influencia de la composición del medio de
disolución

a) Influencia del pH
En ácidos débiles la velocidad de disolución incrementa cuando se
aumenta el pH
En bases débiles menor velocidad de disolución al aumentar el pH
b) Viscosidad
El coeficiente de difusión es inversamente proporcional a la
viscosidad del medio, influye de forma negativa a la velocidad de
disolución, el movimiento de las moléculas en la capa de difusión es
inversamente proporcional a la viscosidad. La relación entre el
coeficiente de difusión y la viscosidad viene dada por la ley de Stokes-
Einstein
𝑅𝑇
𝐷 = 6𝜋𝑛𝑟𝑁
 Existe una ley empírica que relaciona velocidad de disolución
con viscosidad

Constantes
Velocidad de
disolución
𝑹 = 𝑲𝜼𝛼

Log R Viscosidad

m= 𝛼 𝑳𝒐𝒈 𝑹 = 𝑳𝒐𝒈 𝑲 − 𝛼 𝑳𝒐𝒈 𝜼

Log 𝜂
c) Influencia de los Adsorbentes
Durante el proceso de Disolución:

la gradiente de Y también disminuye la

Concentración disminuye velocidad de disolución

Al añadir un adsorbente al
medio, las moléculas del soluto
se fijan al adsorbente

la gradiente de A
Concentración y la
velocidad de disolución se
mantienen constantes
 d) Influencia de la Tensión superficial
Tensioactivo: son
La tensión
aquellos que favorecen la
superficial del fluido
disminuyen la velocidad de
gástrico es mas bajo
tensión superficial disolución
que el agua
del medio

ASA:
Polisorbato 80
Fluido Gástrico= 45 produce Cuando aumenta el
dinas/cm incremento de tamaño
veloc. de disolución granulométrico del
Agua: 72 dinas/cm
de la fenacetina p.a la velocidad
disminuye

Si se emplea un
fármaco en forma
de polvo fino, la
velocidad de
disolución aumenta
 Mejoran la Existe mayor
humectación del superficie de
sólido con el medio contacto
Acción de los
Tensioactivos
Aumentan la
solubilidad de Efecto de solubilidad
productos insolubles micelar
o poco solubles

La concentración
del Tensioactivo
debería estar sobre
la Concentración
micelar crítica CMC
e) Influencia de la presencia de sales u otros compuestos

Cuando se introducen
sustancias iónicas neutras
(NaCl) o no iónicas
(dextrosa) pueden
modificar la velocidad de
disolución, favoreciendo o
limitando la disolución Al agregar electrolitos a
una solución, puede
modificarse el producto de
la solubilidad de un soluto
y, de esta manera, su
solubilidad
FACTORES QUE DEPENDEN DEL SÓLIDO A
DISOLVER
a) Naturaleza
A) Solubilidad
química del sólido

Parámetro Si el disolvente es el agua,

se disocia en iones con
termodinámico facilidad

Concentración de la Decrece la solubilidad a

solución de un fármaco medida que los grupos
en equilibrio con el soluto polares OH, COOH, CO,
CONH2, respecto a los no
polares, disminuye en la
molécula
Factor más importante en
la velocidad de disolución,
según la ecuación de
Noyes y Whitney
 Velocidad de disolución “in vitro” de varias formas de
tetraciclina, expresada en mg/cm2/min

MEDIOS SIMULADOS

FORMA DE TETRACICLINA Intestinal Intestinal

Gástrico
neutro Alcalino

Clorhidrato 4,1 1,8 3,8

Base 2,6 <0,001 <0,001
Complejo hexametafosfato
6,1 1,7 26
sódico
Tetraciclina fenolsulfoftaleína 0,12 0,09 3
 FACTORES QUE DEPENDEN DEL SÓLIDO A DISOLVER

b)
Polimorfismo Ejemplos
Polimorfismo

Propiedad que tienen HÁBITO: Puede ser Palmitato de

las sustancias de modificado por: cloranfenicol: 3 formas
existir en más de una supersaturación del cristalinas (A.B y C) y
forma cristalina líquido madre, una amorfa (3.6)
naturaleza del solvente
HÁBITO: Apariencia de cristalización,
presencia de impurezas Sulfapiridina y ASA: 6
externa del cristal.
polimorfos distintos con
Ej: tabulares,
diferentes características
laminares, prismáticos,
aciculares Polimorfos de mayor de solubilidad
energía libre, son los
ESTRUCTURA más inestables pero
INTERNA: Se detecta son los más solubles Carbamazepina: 2
mediante espectro formas polimórficas,
de difracción de Las formas polimórficas alfa y beta.
rayos X, modifican representan diferentes
por P, T, calor, estados de actividad
molienda o termodinámica y diferentes
pulverización. propiedades F-Q
 ESTADOS
CRISTALINOS
 METODOS EMPLEADOS PARA CARACTERIZAR
POLIMORFOS
 Microscopía
 Punto de fusión
 Analisis térmico (DSC, DTA o TGA) calor
 Espectroscopia infrarroja
 Difracción de rayos X
 Microscopía electrónica de barrido
 Análisis termogravimétrico (TGA) peso
 Estudios de disolución o solubilidad
 c) Impurezas

Ciertos
colorantes a muy Colorantes
Las trazas de catiónicos a bajas
bajas
impurezas, no
concentraciones concentraciones
detectables
pueden inhibir la ejercen un efecto
pueden inhibir la inhibitorio mas
velocidad de
disolución
disolución hasta marcado que los
de un 55% aniónicos.
 Griseofulvina: Cuando
se disminuye 6 veces el
tamaño de partícula
Biodisponibilidad
aumenta 2.5 veces

Al disminuir el tamaño de
Tamaño de partícula existe mayor
partícula superficie libre
favoreciendo la disolución
B) Superficie
Libre Si se elimina el aire
presente en los poros se
Porosidad favorece el contacto con
el solvente y mejora la
solubilidad
MÉTODOS QUE PERMITEN AUMENTAR LA VELOCIDAD DE
DISOLUCIÓN DE FÁRMACOS POCO SOLUBLES.

La velocidad de disolución de
substancias sólidas, donde
podemos concluir que las limitadas
características de disolución de
algunos principios activos,
relativamente insolubles en agua
Algunos métodos se emplean
para incrementar la solubilidad
y, por consiguiente, la velocidad
de disolución.

Para lograr este objetivo se puede Algunos sistemas especiales que

variar la naturaleza química del permiten, en general, obtener
producto y obtener derivados mas velocidades de disolución muy
solubles. superiores a los obtenidos con los
métodos normales
 Dispersiones sólidas.
La dispersión de uno o más agentes
activos en un vector o soporte inerte o
una matriz al estado solido, preparada
por métodos de fusión o por solventes

En este tipo de preparados incluyen:

 Mezclas eutécticas
 Las soluciones sólidas
 Las precipitaciones amorfas en un portador cristalino
 Las soluciones vítreas
 Los coprecipitados
 La formación de complejos de inclusión
 La deposición por solvente
 Mezclas eutécticas
Se obtuvieron mezclas eutécticas y soluciones solidas por
fusión de fármacos de baja solubilidad con substancias
fisiológicamente inertes, rápidamente solubles en agua,
como la urea y el acido succínico.

El farmaco y el vector soluble se mezclan y se calientan hasta

fusión; el liquido homogéneo se enfria y una vez el estado
solidos, la masa se reduce a polvo y se tamiza a través de un
tamiz de malla apropiada.
 Soluciones solidas
Es un sistema monofásico, homogéneo, Compuesto de cristales
mixtos, para los cuales la solubilidad de una substancia en la otra es a
menudo limitada.

Cuando se requiere mejorar la solubilidad de un fármaco por medio

de la formación de eutécticos o soluciones solidas o, en general en
todo tipo de dispersión sólida, el primer problema que se presenta es
el de seleccionar las subtancias solubles que deben actuar como
vectores o portadores y capaces de formar una mezcla eutéctica o
una solución solida con el fármaco.
Soluciones vítreas
Fue introducido por Chiou y Riegelmen para
describir sistemas en los cuales un soluto se
disuelve en un sistema vítreo, originando
formaciones homogéneas caracterizadas por
su trasparencia y fragilidad

La energía de la red cristalina es menor que

la de una solución sólida, por lo que la
velocidad de disolución de los fármacos en
las soluciones vítreas es, teóricamente,
mayor que en las soluciones sólidas.
 Coprecipitados
Son dispersiones solidas semejantes a las
soluciones solidas y difieren de estos en que
el tamaño de las partículas dispersas suele
ser mayor que en las soluciones solidas y el
portador o vector es una macromolécula
soluble, como la polivinilpirrolidona o
polietilenglicoles.

Los coprecipitados pueden ser

obtenidos por fusión, por
precipitaciones desde solventes
o por un proceso donde se
funde el portador y adición del
fármaco disuelto en un solvente
apropiado
 Complejos

La interacción de un fármaco con agentes

complejantes pueden aumentar o
disminuir la solubilidad y velocidad de
disolución de un fármaco.

Probablemente los complejos que mas se estudian

en la actualidad son aquellos de fármacos con
ciclodextrinas, estos derivados de ciclodextrinas
hidrofilicas son particularmente utilizados para
aumentar la solubilidad y/o velocidad de disolución
de fármacos de baja solubilidad por medio de la
formación de complejos de inclusión
Deposición • Estos preparados se asemejan a los
coprecipitados, la diferencia esta en el soporte
por que puede ser insoluble, como el almidón o la
sílice coloidal.
solvente

• Una mezcla ordenada de un polvo es una

mezcla de partículas grandes con finas en las
Mezclas cuales estas ultimas se adhieren a la superficie
de las partículas grandes, en forma separada
ordenadas unas de otras y no aglomeradas como sucede
en una mezcla tradicional.
 METODOLOGÍA EMPLEADO EN
LOS SISTEMAS DE DISOLUCIÓN
Ensayo de Hace tres décadas
desintegración de se cambió de
comprimidos ha sido opinión
considerado, durante
largo tiempo como el
único criterio que Debido a la
permitía predecir la
inequivalencia
eficacia terapéutica de
biológica de
esta f.f.
comprimidos de
prednisona y la falta de
objetividad del ensayo
de desintegración
 Componentes de los equipos de disolución
Medio de disolución: la disolución de una f.f. se realiza en el estómago, el HCl 0,1 N
sirve como medio adecuado para la disolución porque se asemeja al pH del estómago,
el agua o solucione buffer

Volumen del medio de disolución: depende de la solubilidad del p.a. Si un p.a. es

altamente soluble es < el volumen a utilizar, pero si su solubilidad es baja se requiere >
volumen. Regla 25%.

Temperatura: Debe ser 37°C (Temperatura corporal)

Recipiente de disolución: Debe ser cóncavo, para minimizar los errores de

concentración disuelta

Sistema de agitación: Canastilla -> 100 rpm (aparato 1)

Paleta -> 50 rpm (aparato 2)
 Clasificación de los Métodos de Disolución

Métodos no
• Superficie del sólido: Si durante el
oficiales proceso de disolución la superficie del
Se aplican sólido permanece constante. VD
intrínseca, si disminuye con el tiempo
para métodos VD aparente
de disolución • Agitación: Si en el medio existe
agitación -> Convección Forzada. Si en el
pero no se medio no existe agitación -> Convección
encuentran natural
en la • Concentración del medio: Si la
concentración varia con el tiempo «no
farmacopea. sink» Si la concentración permanece cte.
«sink»
 Esquema de algunos
métodos de disolución

Aparato de Wood para

medir velocidad de
disolución intrínseca
Métodos oficiales: Se encuentran establecidos por las Farmacopeas

Método del canastillo Aparato 1: Método de la paleta Aparato 2: Se emplea

Consiste en un vaso cilíndrico de vidrio o una paleta en lugar del canastillo; el motor
plástico, el cual se sumerge en un baño imprime una velocidad de 50 rpm.
termostatizado a 37ªC; el motor imprime
una velocidad de 100 rpm.
Interpretación de los resultados de disolución según la USP
XXII
• Los resultados se presentan como porcentaje de la cantidad
teórica declarada de principio activo

Número de
Etapa Criterio de aceptación
unidades
S1 6 Ninguna unidad inferior a Q+5%

El promedio de 12 unidades
(S1+S2) es igual o mayor que Q y
S2 6 ninguna unidad es menor que Q-
15%
El promedio de 24 unidades
(S1+S2+S3) es igual o mayor que
S3 12 Q y no más de dos unidades son
inferiores a Q-15% y ninguna
unidad es menor que Q-25%
 CALIBRACION DE LOS EQUIPOS
DE DISOLUCION USP

DESINTEGRABLES NO DESINTEGRABLES

Existen dos tipos de calibradores

Comprimidos de acido
Comprimidos de Prednisona. salicílico.
 Para la calibración de los equipos deben realizarse
estudios de disolución empleando el aparato 1 y el
aparato 2 a 50 y 100rpm respectivamente y
proceder a medir el porcentaje disuelto en 30
minutos.

Requerimientos de disolución con comprimidos calibrados

 VELOCIDAD DE AGITACION

En términos
generales una
rotación a 50rpm de
La mayoría de estas paleta es equivalente
especifican a una rotación de
velocidades de 50 y 100rpm en canastillos
La velocidad de 100rpm.
rotación de las
paletas o canastillos
esta establecidos en
la USP.
 TEMPERATURA

Una consideración
Todas las farmacopeas y importante es que los
métodos de disolución La temperatura debe ser plásticos tienen un
coinciden en que los controlada durante todo coeficiente de
procesos se deben el proceso. transferencia térmica es
realizar a 37°C. 3,5 veces menor que el
vidrio.
 PUNTO DE EXTRACCION DE LA
MUESTRA

• La USP estipula que el punto exacto para recolectar la

muestra que va ser analizada es el punto intermedio
entre la superficie del liquido y el borde superior ya sea de
la paleta o del canastillo y a no menos de 1cm de la pared
del vaso.
 VASOS DE DISOLUCIÓN

Vidrio Plástico
• Dos tipos dePorvasos son aceptados por la USP
ser moldeados
Son moldeados en
manualmente la parte
maquinas lo cual asegura
interna presenta
una estructura pareja.
rugosidades

Es por esto que se

recomienda la utilización
Lo cual altera el flujo o las
de vasos plásticos siempre
condiciones
y cuando estos no alteren
hidrodinámicas.
el principio activo o
viceversa.
 FILTRACIÓN

Existen distintos
tipos de papel Un problema de la
La USP XXII indica
filtro: filtración es la
que las alícuotas
liberación de
extraídas antes de -Filtros de acetato
substancias
su análisis deben de celulosa.
solubles de los
ser filtradas -Filtros de papeles filtros.
polipropileno
 GUIA PARA PROCEDER A LOS
ENSAYOS DE
Trabajos preliminares
DISOLUCION
• Desaireación del agua para la preparación del medio de
disolución.
• Calibración de la probeta para medir el medio.
• Preparación del medio de disolución.
• Seleccionar el sistema filtrante más adecuado.
 PERFIL DE DISOLUCION
El perfil de disolución O formular preparados
nos permite realizar que vayan cumpliendo
comparaciones mas etapas de liberación del
valederas principio activo
El perfil de disolución
posee varias ventajas y
nos permite determinar
los siguientes datos:

- Orden cinético del proceso.

-Detectar y cuantificar
-Constante de velocidad del tiempos de latencia.
proceso.
-Determinar cambios
-Tiempo necesario para que se cinéticos durante el
disuelva cierto porcentaje del proceso de disolución.
fármaco.
 DISOLUCIÓN QUE IMPLICA
CINÉTICA DEE ORDEN CERO
Este orden cinético En estos casos la
se observa cuando velocidad de
se disuelve un poco disolución es
cantidad de solido independiente de la
en gran volumen concentración del
de disolvente fármaco disuelto

Esta cinética se En una cinética de

puede observar orden cero el t50 se
relaciona con la
en productos 𝐴
constante de 𝑡50% =
que se velocidad de 2𝑘0
disuelven disolución mediante
lentamente la siguiente expresión
Cantidad disuelta en función del
tiempo en una cinética de orden
cero
 DISOLUCIÓN QUE SIGUE UNA
CINÉTICA DE PRIMER ORDEN
Tipo de cinética mas frecuente en
métodos no sink
La velocidad de disolución esta En comprimidos la disolución
en función de la concentración empieza de inmediato que
del fármaco disuelto. entre en contacto con el liquido

En capsulas y grageas la
disolución del principio activo
comienza cuando su cubierta se
a disuelto
 Grafico del porcentaje de fármaco Grafico del log del % no disuelto
disuelto en función del tiempo en una en función del tiempo en una
forma farmacéutica que presenta forma farmacéutica que presenta
tiempo de latencia. tiempo de latencia.

El tiempo de latencia o tiempo de inducción (to)

representa el tiempo necesario para que la forma
farmacéutica empiece a ceder su principio activo.
 INTERPRETACION DE
CINETICAS BIFASICAS
En los métodos de disolución llamados no
sink presentan una cinética de primer orden

Además se puede obtener el tiempo de latencia La fracción de mantención

es liberada a una velocidad
en aquellas formas que empiezan a ceder su
menor con el fin de
principio activo a poco tiempo de entrar en mantener un efecto
contacto con el medio de disolución. terapéutico prolongado.

Estas cinéticas se pueden

encontrar en mezclas de El calculo se puede
polimorfos donde las
formas metaestables son
realizar por el método
mas solubles que las de los residuales.
estables.
CORRELACIÓN ENTRE LOS ENSAYOS
DE DISOLUCIÓN Y LOS ESTUDIOS IN
VIVO
Según la USP es el establecimiento de un relación entre un parámetro
derivado de una propiedad biológica producido por una forma
farmacéutica y característica fisicoquímica de la misma forma
farmacéutica.

Según la FDA consiste en buscar una relación típica entre la

velocidad de disolución «in vitro» y la velocidad de
absorción «in vivo»

Los parámetros a correlacionar son aquellos que pueden

expresar una velocidad de absorción y una velocidad de
disolución.
 VARIABLES IN VITRO

• Tiempo de desintegración.
• Tiempo necesario para que se disuelva un determinado
porcentaje de fármaco.
• Velocidad de disolución.
• Constante de velocidad de disolución.
• Tiempo medio de disolución.
• Velocidad de disolución intrínseca.
• Eficiencia de la disolución.
 VARIABLES IN VIVO
• Concentración plasmática en función del tiempo.
• Concentración máxima.
• Área bajo la curva.
• Constante de la velocidad de absorción.
• Cantidad excretada por la orina en un tiempo determinado.
• Velocidad de excreción urinaria.
• Porcentaje absorbido por unidad de tiempo.
• Tiempo medio de residencia (TMR)
• Tiempo medio de absorción.(TMA)
 NIVELES DE CORRELACIÓN

CORRELACION DE NIVEL A
Una ventaja es que su
desarrollo se efectúa
En este tipo de
utilizando todos los
Es el nivel mas alto de correlación las curvas de
datos de niveles
correlación disolución in vitro e in
plasmáticos y cada
vivo son superponibles
punto de disolución
disponibles.
CORRELACION DE NIVEL B
Este tipo de
No se puede
Se obtiene en correlación
considerar
base a los no refleja el
como una
momentos perfil de la
correlación
estadísticos curva de nivel
1/1
plasmático
 CORRELACIÓN DE NIVEL C

• Es una correlación de punto a punto.

• Es llamado punto a punto porque se basa en la comparación de
parámetros de disolución y absorción.
• Como ejemplo de estos parámetros tenemos
-Eficiencia de disolución.
-Porcentaje disuelto a un tiempo determinado.
 CORRELACION NIVEL D

• Es una correlación que carece de valor.

• Correlación parámetros que no tienen ningún significado
practico en la actualidad.
• Como ejemplo tenemos el tiempo de desintegración y
cualquier parámetro in vivo de tipo cualitativo.
 INFLUENCIA DE FACTORES
TECNOLOGICOS Y DE FORMULACION EN
PREPARADOS FARMACEUTICOS
Los coadyuvantes
empleados y los
Los preparados
procesos de fabricación
farmacéuticos son
pueden ejercer diversos
productos complejos.
efectos sobre los
procesos de disolución.

Los comprimidos y las

capsulas son los que se
encuentran mas
expuestos a este tipo de
problemas
 EFECTO DE LOS
DESINTEGRANTES

El retardo en el proceso La modulación de la

L a disgregación es una de desintegración permite liberación permite evitar
etapa fundamental en el controlar la liberación de efectos nocivos a la
proceso de la disolución. principios activos de una mucosa gástrica por parte
forma farmacéutica. de alguno fármacos.
 CLASIFICACIÓN DE LA
DISGREGACIÓN
• Corresponde a la desintegración del comprimido
Disgregación en agua.
• Este tipo de desintegración no seria la mas
Macrogranular adecuada ya que la biodisponibilidad no seria la
óptima.

• Existen dos características:

Disgregación • Disgregación que origina gránulos que al caer al fondo
del vaso van disgregándose.
Microgranular • La forma farmacéutica se disgrega antes decaer al fondo
del vaso.

• Es una disgregación en partículas muy

Disgregación pequeñas
Micronizada • Esto produce un aspecto lechoso en el liquido
de disgregación.
EFECTO DE LOS AGLUTINANTES

Agentes
aglutinantes de
La utilización de viscosidad elevada
estos agentes pueden retardar la
imparten velocidad de
Se emplean en la disolución.
elaboración de resistencia
granulados para mecánica a la
comprimir o manipulación.
encapsular
EFECTO DE LAS CONDICIONES DE
FABRICACIÓN

El formulador
El proceso de
farmacéutico debe
fabricación puede Este proceso
tener cuidado con
influir en la puede afectar a la
los factores
velocidad de actividad
relacionados con
liberación del farmacologica
las propiedades
principio activo
físico químicas.
INFLUENCIA DE LA FORMA
FARMACÉUTICA
Existe una mayor
eficiencia en
medicamentos
administrados en forma
de capsula que de
comprimidos.

Tal como sucede en Un factor importante

comprimidos la es la porosidad de la
velocidad de masa del polvo ya
disolución de una que la velocidad de
capsula esta disolución aumenta
influenciado por los con mayor porosidad
coadyuvantes. del polvo.
 CLASIFICACION
BIOFARMACEUTICA DE
FARMACOS
• El SCB es un marco científico para clasificar un fármaco
considerando su solubilidad acuosa (en función de la dosis), la
permeabilidad intestinal y la velocidad de disolución del
medicamento; siendo estos los tres factores más importantes
que modulan la velocidad y cantidad absorbida de un IFA, a
partir de formas farmacéuticas sólidas orales de liberación
inmediata.
 BIOEXENCION
• Una bioexención permite la demostración de equivalencia
terapéutica mediante estudios de disolución realizados in
vitro como alternativa al estudio clásico de bioequivalencia in
vivo que compara la biodisponibilidad en magnitud y velocidad de
las formulaciones analizadas. El ensayo realiza un estudio
comparativo de los perfiles de disolución in vitro de las mismas
 CONDICIONES BIOEXENCION

• Contenga un principio activo de clase I , en formulación oral de

liberación rápida.
• Incluya, en algunas situaciones, formulaciones con principios activos de
Clase II (baja solubilidad y alta permeabilidad) que son ácidos débiles o
de Clase III (alta solubilidad y baja permeabilidad) siempre que cumplan
ciertos criterios de disolución más estrictos.
• No contenga excipientes que puedan influir en la absorción del fármaco.
• No incluya un fármaco con un índice terapéutico estrecho.
• Su absorción no esté destinada a realizarse en la cavidad oral, como
los comprimidos sublinguales o bucales, entre otros.
 Medicamentos sin estudios de
bioequivalencia
1. Medicamentos que no requieren demostrar bioequivalencia
 Medicamentos administrados por vía parenteral
 Productos óticos u oftálmicos en disolución
 Gases para inhalación
 Disoluciones para uso oral
 Productos tópicos en disolución oral
2. Copias:  Registros al amparo de la patente de procedimiento (?)
 Diclofenaco Lepori, diclofenaco Aldo Unión, diclofenaco Ratiopharm,
tamoxifeno Funk, paracetamol Winthrop, budesonida Aldo Unión

3. Bioexención:
 Clase I del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
 Excipientes sin efecto sobre la velocidad o extensión de la absorción
 Fármacos con amplio margen terapéutico
 Fármacos estables en el tracto gastrointestinal
 Fármacos que no se absorben en la cavidad oral
 Ej.: amitriptilina, enalaprilo, metoprolol, ranitidina, paracetamol,
prednisolona, captoprilo, etc.
 ALTA SOLUBILIDAD

• Disolución rápida: liberación de > 85% del producto en 30 minutos a

37°C ± 0,5 en medio estándar a pH 1,2, a 4,5 y 6,8, usando el Aparato
I (aparato de cesta o método del cestillo) de la Farmacopea de
Estados Unidos USP a 100 rpm o el Aparato II (aparato de paletas o
método de las paletas) de la USP a 50 rpm. Se aplica a productos
farmacéuticos que contienen principios activos de Clase I y
productos con principios activos de Clase II que son ácidos débiles.
• Disolución muy rápida: liberación de > 85% del producto en 15
minutos a 37°C ± 0,5 en medio estándar a pH 1,2, a 4,5 y 6,8, a una
velocidad rotacional de 50 rpm en el Aparato II de la USP o 100 rpm
en el Aparato I de la USP. Se aplica a productos farmacéuticos que
contienen principios activos de Clase III.
 ALTA SOLUBILIDAD

• La mayor concentración posológica es soluble en 250 ml o

menos de medio acuoso en la gama de pH 1 -7.5 (250 ml
8 onzas de agua, o un vaso).
• Perfil de solubilidad y ph.
• 37°C
• Ph = pka, ph = pKa + 1, ph = pka – 1; y a ph 1 y 7.5
 PERMEABILIDAD

• Cuanto la medida de absorción en el hombre es del 90% o

mas de una dosis administrada en base a una
determinación de balance de masa en comparación con
una dosis IV de referencia.
• Balance de masas
• BA absoluto
• Perfusión intestinal.
 Métodos

• Balance de masas: isotopos estables marcados o una sustancia

medicamentosa con marcas radioactivas , medida de
absorción el fármaco.
• Biodisponibilidad absoluta: 90% o mas
• Permeabilidad intestinal: estudios de perfusión intestinal in
vivo en seres humanos, estudios de perfusión intestinal in vivo
o in situ, estudios de permeabilidad in vitro usando tejidos
intestinales extirpados humanos o animales.
• Estudios de permeabilidad in vitro en capa simple de células
epiteliales cultivadas.
 DISOLUCION.

• No menos del 85% se disuelve dentro de 30 min, usando

el Aparato I o el Aparato II en 900 ml o menos en : HCl
0.1N o fluido gástrico simulado sin enzimas, tampón de
pH 4.5 y tampón de pH 6.8 o fluido intestinal simulado
son enzimas.
• Similitud en perfiles de disolución ,f1 y f2.
 Comparación de perfiles

• Factor de diferencia (f1) y un factor de similitud (f2) para comparar los perfiles de
disolución (Moore 1996). El factor de diferencia (f1) calcula la diferencia
porcentual (%) entre las dos curvas en cada punto temporal y es una medida del
error relativo entre las dos curvas:
• f1 = {[_t=1n | Rt - Tt | ]/[_t=1n Rt ]}_ 100
• donde n es el número de puntos temporales, Rt es el valor de disolución de la
tanda de referencia (anterior al cambio) en el tiempo t, y Tt es el valor de
disolución de la tanda de prueba (posterior al cambio) en el tiempo t.
• El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca
logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la
disolución porcentual (%) entre las dos curvas.
• f2 = 50 _ log {[1+(1/n)_t=1n ( Rt - Tt )2 ]-0.5_ 100}
• Determinar el perfil de disolución de dos productos (12 unidades
cada uno).
• 2. Usando los valores de disolución medios de ambas curvas en cada
intervalo temporal, calcular el factor de diferencia (f1) y el factor de
similitud (f2) usando las ecuaciones que figuran arriba.
• 3. Para que las curvas se consideren similares, los valores de f1
deberán estar cerca de 0, y los valores de f2 deberán estar cerca de
100. Por lo general, los valores de f1 de hasta 15 (0-15) y los valores de
f2 mayores de 50 (50-100) cambio).
• · Las mediciones de disolución de las tandas de prueba y referencia
deberán realizarse bajo exactamente las mismas condiciones
• Sólo se deberá considerar una medición después de la
disolución del 85% de ambos productos.
• · Para permitir el uso de datos medios, el coeficiente
porcentual de variación en los puntos temporales más
tempranos (p.ej., 15 minutos) no deberá ser más del 20%,
y en otros puntos temporales no deberá ser más del 10%.
•.