Diferencias en Infecciones por Rhodococcus equi basado en estado inmunitario y susceptibilidad

antibiótica sobre una serie de casos clínicos aislados de 12 pacientes y casos en la literatura
INTRODUCCIÓN
Los rodococos son aeróbicos, Gram positivos, pleomórficos y no motrices, que pueden ser detectadas
en el suelo y crece en nutrientes simples proporcionados por estiércol herbívoro. Ellos t ambién
crecen en los intestinos de los animales de pastoreo. Entre los organismos que componen el género
Rhodococcus, R. equi es el aislado más común y ha sido bien reconocido como un patógeno
importante en la medicina veterinaria. Puede causar bronconeumonía, especialmente en potros [1].
r. equi fue el primero aislado de los potros con bronconeumonía en 1923 [2]. E l género
rhodococcus es distinto de otras especies estrechamente relacionadas de ácido-rápido o ácido-
rápido modificados organismos de los géneros gordonia, nocardia y mycobacterium [3].
La gran mayoría de las infecciones humanas con el Rhodococcus Spp. Son causadas por R. equi [4],
mientras que ha habido casos de infección humana por las otras especies [5-7]. se describió el primer
caso humano de infección por r. equi por golub et al. en 1967 en un varón de 29 años con células
plasmática de hepatitis en la terapia crónica con esteroides que presentaron neumonía cavitaria [8].
frecuencia de infección con r. equi aumento de las personas inmunocomprometidas, como las con
sida y trasplantes de órganos [9]. desde el primer caso de r. equi infección en un paciente con sida
en 1986 [10], no haY un número creciente de infecciones con esta bacteria informó en pacientes con
sida [9]. emergencia de resistencia a macrólidos y rifampicina ha sido bien documentada en r. equi
aislados de los animales. sin embargo, no hay información sistemática disponible respecto a la
resistencia a antibióticos de r. equi aislamientos de seres humanos. además, no existe un antibiótico
estándar panel de pruebas de susceptibilidad para r. equi en humanos. El objetivo principal del
presente estudio es resumir las características y resultados de las pruebas de susceptibilidad 12 casos
de infección por r. equi en un centro terciario de atención kentucky y comparar con los casos de la
infección con este patógeno en los estados unidos y europa informó en la literatura para generar
información sistemática sobre las enfermedades asociadas con la infección por r. equi
ysusceptibilidad de la bacteria aislada de los pacientes
METODOS:
2.1. Identificación de pacientes con infección por R. equi en la Universidad de Kentucky: Después de
la aprobación del IRB, el laboratorio de microbiología utilizó una base de datos para identificar casos
de R. equi fue aislados en el período de enero de 1998 hasta diciembre de 2013. Se generó un informe
Epi SUNQUEST buscando Rhodococcus equi en el archivo de resultados. Otras informaciones
recogidas en este informe incluían el nombre, número de registro, fuente de la muestra, fecha de la
recolección de la muestra, y los resultados de la prueba de susceptibilidad a los antibióticos para el
aislado. Se identificó un total de 14 casos de los cuales R. equi fue aislado. Entre estos aislamientos,
los resultados de la susceptibilidad a los antibióticos las pruebas estaban disponibles para 11 casos.
Se realizó en 12 de los 14 casos un resumen en tabla recopilando datos coomo: edad, sexo, exposición
ocupacional a los animales, el estado del VIH, la carga viral, recuento de CD4, características clínicas
y radiográficas y antibióticos y resultados. Dos sujetos fueron de una referencia Hospital y sus
expedientes médicos no estaban disponibles para revisión.
La identificación de R. equi fue realizada por BD Phoenix Sistema de Microbiología Automatizado
(Becton, Dickinson and Company, Nueva Jersey). Detección de la susceptibilidad a los antibióticos
Para estos aislamientos clínicos se realizó por Epsilometer-test (E-test) (BioMérieux, Durham, NC). El
criterio interpretativo " Para determinar la susceptibilidad a los antibióticos siguió la Directrices CLSI
en el documento M100 para Staphylococcus Aureus, con la inclusión de resultados para vancomicina
y Rifampina [17]. Puntos de quiebre para ciprofloxacina y levofloxacina Eran intercambiables. La
claritromicina se utilizó como clase representante de nuevos macrólidos.

2.2. Búsqueda de literatura sobre casos de infección por R. equi. La búsqueda de PubMed se realizó
usando las palabras claves "Rhodococcus equi" y "Corynebacteriumequi" (un nombre más antiguo,
ahora obsoletos para el organismo). Los artículos que contenían estas palabras clave fueron filtrados
usando palabras clave adicionales "Humanos" e "Idioma inglés". Los resúmenes de estos estudios
fueron revisados y cualquier estudio que describa al menos 10 casos se incluyó en este estudio. Hubo
cuatro estudios europeos [11-13, 16] y dos Estados Unidos (EE.UU.) estudios [14, 15] que satisfacen
este requisito. Los datos de susceptibilidad a los antibióticos no estaban disponibles en uno de los
dos estudios de EE.UU. [15].

2.3. Análisis estadístico. Los significados estadísticos sobre las diferencias en las características
clínicas entre los grupos de pacientes y en la susceptibilidad a los antibióticos de los casos aislados se
determinaron mediante la prueba exacta de Fisher. En los análisis sobre las diferencias en la
susceptibilidad a los antibióticos, se calcularon los valores P " corregidos "multiplicando cada 𝑃 por
el número de antibióticos estudiados [18].

RESULTADOS:

3.1. Serie de casos en la Universidad de Kentucky. Hubo doce casos, incluyendo seis pacientes
positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), dos con trasplante de órganos y cuatro
individuos inmunes competentes (Tabla 1). Dos de los pacientes inmuno competentes presentaron
infección de la herida
con R. equi y las otras dos tenían neumonía. Los ocho pacientes inmunocomprometidos presentaron
neumonía. R. equi con síntomas variables dependiendo del sistema de órganos involucrados (Tabla
1). Los síntomas más comunes fueron fiebre, tos, disnea, anorexia y pérdida de peso en pacientes
diagnosticados con neumonía. R. equi fue se aislaron muestras respiratorias en 7 pacientes y de la
sangre periférica de 5 pacientes. R. equi también se aisló de cultivos de heridas de dos individuos
inmunocompetentes.

Entre los 10 casos con neumonía por R. equi, se observó bacteriemia en cinco pacientes, uno
inmunocompetente y cuatro inmunocomprometidos. Se observó una lesión cavitaria en la imagen
radiográfica en 4 de los 10 pacientes. Tres de estos pacientes tenían lesiones cavitarias en el lóbulo
superior y uno tenía cavitación del lóbulo inferior. La presencia de lesiones cavitarias no se
correlaciona con la presencia de bacteriemia. Los seis pacientes con infección por VIH no estuvieron
en terapia antirretroviral en el momento del diagnóstico de la infección por R. equi; 5 de ellos
tuvieron la terapia antirretroviral (TAR) y el otro paciente detuvo el tratamiento antirretroviral
pocos meses antes del diagnóstico de la infección por R. equi. El TAR se inició en todos los pacientes
tras el diagnóstico de infección por R. equi en el seguimiento ambulatorio. Un paciente fue
sistemáticamente no adherente con TAR y otros medicamentos y finalmente sucumbió a la infección
después de un año de diagnóstico inicial de R. equi neumonía.

En los dos pacientes con trasplantes de órganos con infección por R. equi, uno había recibido un
trasplante de pulmón y el otro había recibido un trasplante renal. Ambos pacientes trasplantados
fueron tratados con éxito con el curso prolongado de antibióticos y no tuvieron ninguna recidiva de
la infección.

En los pacientes inmunocompetentes, el tratamiento de los dos individuos con infección de la herida
fue exitoso. Los otros dos individuos con neumonía por R. equi no realizaron seguimiento en el
sistema de salud universitario. Sobre la base de datos del índice de mortalidad, un paciente falleció
después de 6 meses y el otro paciente murió después de 15 meses, ambos de causas desconocidas.
3.2. Revisión de las características clínicas de la infección con R. equi en este estudio y casos en la
literatura. Se analizaron las características epidemiológicas y clínicas de los sujetos infectados con R.
equi en cuatro estudios europeos [11 - 13, 16] y en tres estudios estadounidenses que incluyeron dos
estudios en la literatura [14, 15] en el presente estudio.

En los cuatro estudios europeos, los 113 pacientes fueron inmunocomprometidos con infección por
el VIH. Entre estos pacientes, 107 sujetos (95%) tenían enfermedad pulmonar con o sin infección
extrapulmonar de R. equi, y seis sujetos sólo tenían afectación extrapulmonar (Tabla 2). En los tres
estudios estadounidenses incluidos el presente estudio, 21 sujetos inmunocomprometidos (95%)
tenían enfermedades pulmonares con o sin afectación extrapulmonar y un sujeto tenía afectación
extrapulmonar solamente (Tabla 2). Por lo tanto, no hay diferencia significativa en la participación
del sistema orgánico en la infección con R. equi en los pacientes inmunocomprometidos entre los
sujetos europeos y estadounidenses. Por el contrario, en los casos de infección por R. equi en
individuos inmunocompetentes en los EE.UU., sólo 5 de 14 pacientes tenían enfermedades
pulmonares con o sin afectación extrapulmonar y los otros 9 pacientes extrapulmonares
(Tabla 2). Los sitios extrapulmonares de infección incluyeron sistema nervioso central, hueso,
sangre, ojos y tejidos blandos. La frecuencia de la afectación extrapulmonar sólo en los pacientes
inmunocompetentes (9/14 casos) fue significativamente mayor en comparación con las frecuencias
de los pacientes inmunocomprometidos en los EE.UU. (1/21) y los (6/113) en los estudios europeos
(𝑃 = 0.0002 para EE.UU. y 𝑃 <0.0001 para estudios europeos, Tabla 2).

En los pacientes con neumonía, entre los 107 sujetos en los estudios europeos, 74 (69%) tenían
lesiones cavitarias en los pulmones (Tabla 3). Del mismo modo, 17 de 26 sujetos (65%) en los estudios
de los EE.UU. donde se diagnosticó con neumonía presentó lesiones cavitarias (Tabla 3].
El resultado de la infección por R. equi en pacientes VIH positivos dependió fuertemente del
tratamiento del VIH con terapia antirretroviral altamente activa (HAART). Entre el total de 113 sujetos
VIH positivos en los estudios europeos, 93 fueron diagnosticados en la era pre-HAART y 20 fueron
diagnosticados en la era HAART. La mortalidad fue de 56% (52/93) en la era pre-HAART, mientras que
sólo el 5% (1/20) en la era HAART (Tabla 4, 𝑃 <0.0001). El resultado en dos sujetos adicionales
diagnosticados con infección por R. equi en pre-HAART era desconocido. Por lo tanto, HAART
mejoraron significativamente la supervivencia en pacientes VIH positivos con infecciones por R.
equi. Una tendencia similar se observó en los estudios estadounidenses. Entre los 12 pacientes VIH
positivos diagnosticados con infección por R. equi en la era pre-HAART, 7 de ellos (58%) murieron,
mientras que la mortalidad fue sólo 1 de 6 pacientes (17%) diagnosticados en HAART. Sin embargo,
la diferencia en la mortalidad entre pre-HAART y HAART era en los estudios de EE.UU. no alcanzó
significación estadística más probable debido al pequeño número de pacientes disponibles en el
análisis. Cuando se combinaron los datos de los estudios europeos y estadounidenses, la
mortalidad en los pacientes infectados por R. equi infectados con VIH fue mayor en la era pre-
HAART (56%, 59/105) que en la era ARTE (8%, 2/26) (𝑃 & Lt; 0,0001).

3.3. Revisión de la susceptibilidad antibiótica de R. equi aislada de pacientes en el presente estudio y

en la literatura. El método de evaluación de la susceptibilidad a los antibióticos y la evaluación mínima
de la concentración inhibitoria (CIM) no se describen en todos los 6 estudios analizados. E-test se
utilizó en el estudio de Arlotti et al. [11] y el presente estudio en la Universidad de Kentucky. Hubo
diferencias significativas en el panel de antibióticos elegido para la susceptibilidad ya que estos
estudios abarcan más de dos décadas. Los antibióticos para los que se realizaron pruebas de
susceptibilidad en la mayoría de los estudios incluyeron vancomicina, eritromicina / claritromicina,
cotrimoxazol, rifampicina, penicilina, ciprofloxacina y gentamicina. Se seleccionaron 21 antibióticos
para los cuales se disponía de datos de susceptibilidad para al menos 10 aislamientos de R. equi.
Éstos se enumeran en el orden de mayor susceptibilidad en la Tabla 5. Al menos el 85% de los
aislados de R. equi fueron susceptibles a 10 de los 21 antibióticos evaluados. Estos diez antibióticos
son claritromicina, vancomicina, rifampicina, amicacina, eritromicina, teicoplanina, imipenem,
netilmicina, gentamicina y ciprofloxacina. En contraste, los aislamientos de R. equi fueron
consistentemente resistentes a penicilina, oxacilina, ampicilina, cefalotina y clindamicina, y su
susceptibilidad a estos antibióticos fue inferior al 15% (Tabla 5).

En la mayoría de los 21 antibióticos listados en la Tabla 5, la susceptibilidad de la bacteria fue similar

entre 6 estudios incluyendo el presente estudio. Esto sugiere fuertemente que las diferencias
metodológicas en la prueba de susceptibilidad a antibióticos de R. equi aislados en estos 6 estudios
no afectan significativamente el resultado de las pruebas. Sin embargo, existe una diferencia marcada
en la susceptibilidad de los aislados clínicos al cotrimoxazole entre los estudios europeos y de los
EEUU. Cien por ciento (15/15 aislados) de R. equi de los EE.UU. eran susceptibles al cotrimoxazol,
mientras que sólo 35 de 76 aislamientos (46%) procedentes de Europa eran susceptibles a este
compuesto (𝑃 <0,0001, corregido ≤ <0,0018). Una tendencia similar también se observó en la
susceptibilidad de la bacteria a la tetraciclina.Nueve de los 10 aislamientos (90%) de los EEUU eran
susceptibles a la tetraciclina, mientras que sólo 17 de 42 (43%) de los aislados de Europa eran
susceptibles a este antibiótico (𝑃 = 0,0127). Sin embargo, esta diferencia no alcanzó significación
estadística cuando se corrigió el número de variables probadas (corregido 𝑃 = 0,229). La diferencia
en la susceptibilidad de los aislados de R. equi al cotrimoxazol no se debió a diferencias en los sitios
de aislamiento de la bacteria de los pacientes en los estudios europeos y estadounidenses, ya que la
mayoría de los aislamientos eran de la muestra respiratoria (48% En Europa y 45% en Estados Unidos)
o la sangre periférica (34% en Europa y 36% en Estados Unidos) (Cuadro 3).

3.4. Tratamiento empírico de la infección por R. equi. Basándose en la susceptibilidad a los

antibióticos de los aislados clínicos mostrados en la Tabla 5, R. Equi infección en pacientes
inmunocomprometidos y la infección grave en individuos inmunocompetentes deben recibir terapia
intravenosa con 2 o 3 fármacos que incluyen Vancomicina, imipenem, claritromicina / azitromicina,
rifampina, aminoglucósido o ciprofloxacino / levofloxacino [9, 19]. La mayoría de los pacientes
requieren un mínimo de 2 semanas de terapia intravenosa en cuyo punto la terapia oral con 2 o 3
fármacos que incluyen vancomicina, rifampicina, o ciprofloxacino / levofloxacino puede ser
sustituido sobre la base de la mejora clínica [9, 20]. Los pacientes inmunocompetentes con
enfermedades de leve a moderada pueden ser tratados con dos agentes orales activos [19].
Vancomicina e imipenem son agentes bactericidas que ayudan a disminuir la carga bacteriana alta y
rápida eliminación de la bacteremia [9, 16]. La claritromicina, la rifampicina, la ciprofloxacina y la
vancomicina logran buenas concentraciones intracelulares y pueden ser muy efectivas en patógenos
intracelulares [15, 19]. El cotrimoxazol es una opción tanto para terapia intravenosa como oral, pero
se recomienda para la terapia empírica en los Estados Unidos pero no en Europa debido a la alta
frecuencia de resistencia de los cepas de R. equi a este antibiótico en Europa como se describió
anteriormente