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Introducción a la
química heterocíclica
Marco A. Brito Arias
Química heterocíclica.indd 1 16/11/16 14:17

Introducción a la química heterocíclica
Primera edición 2016
D. R. © 2016
Instituto Politécnico Nacional
Luis Enrique Erro s/n
Unidad Profesional “Adolfo López Mateos”
Zacatenco, Deleg. Gustavo A. Madero
CP 07738, Ciudad de México
Dirección de Publicaciones
Revillagigedo 83, Centro
Deleg. Cuauhtémoc
ISBN 978-607-414-553-3
Impreso en México / Printed in Mexico

http://www.publicaciones.ipn.mx

Introducción a la
química heterocíclica
Instituto Politécnico Nacional

—México—

Contenido
Prólogo 9
Clasificación y nomenclatura 13

Reconocimiento de estructuras heterocíclicas 13
Compuestos heterocíclicos alifáticos 14
Compuestos heterocíclicos aromáticos 14
Nombres triviales de sistemas anulares comunes 14
Bibliografía 19
Análogos heterocíclicos del ciclopropano 21
Estructura y enlace 21
Métodos generales de síntesis 22
Métodos de obtención de oxiranos 23
Métodos de obtención de aziridinas 26
Métodos de obtención de tiiranos 29
Reacciones de apertura 30
Extrusión de heteroátomo 32
Transposiciones 34
Fragmentación de Eschenmoser-Tanabe 36
Rearreglo de Payne 36
Ejercicios 37
Bibliografía 43
Heterociclos análogos al ciclobutano 45
Generalidades 45

Métodos de obtención 46
Reacciones de apertura 50
Reacciones de sustitución nucleofílica 53
Ejercicios 54
Bibliografía 59
Heterociclos de cinco miembros no fusionados

con un heteroátomo 61

Propiedades físicas y químicas 61
Métodos de síntesis de heterociclos no aromáticos 62
Aromaticidad 65
Síntesis de furanos 66
Síntesis de furfural 69
Síntesis de pirroles 71
Síntesis de tiofenos 74
Reacciones 76
Sustitución electrofílica aromática (sea) 76
Disustitución 79
Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos (h5mzh) 80
Azoles 1,2 81
Azoles 1,3 85
Reacciones sobre el anillo heterocíclico 89
Síntesis de triazoles 91
Método de obtención de 1,2,3-triazoles 92
Método de obtención de 1,2,4-triazoles 93
Método de obtención de 1,2,4-oxadiazoles y tiadazoles 95
Ejercicios 96
Bibliografía 101
Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

con un heteroátomo 105

Propiedades físicas y químicas 105
Síntesis de indoles 107

Reacciones mediadas por paladio 110
Formación de indolizinas 110
Síntesis de benzofuranos 111
Síntesis de benzotiofenos 114
Reacciones 115
Sustitución electrofílica aromática (sea) 115
Azoles benzofusionados de cinco miembros con dos heteroátomos 116
Azoles benzofusionados relación 1,2 117
Azoles benzofusionados relación 1,3 120
Reacciones de sustitución electrofílica aromática en azoles
benzofusionados 1, 3 125
Ejercicios 125
Bibliografía 128
Piridinas 131

Heterociclos aromáticos 131
Reacciones sobre el anillo de piridina 139
Sustitución Electrofílica Aromática (sea) 139
Sustitución Nucleofílica Aromática (sna) 140
Modificación de sustituyente 140
Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos
de nitrógeno 141
Relación 1,2 141
Relación 1,3 142
Relación 1,4 144
de nitrógeno benzofusionados 145
Ejercicios 148
Bibliografía 150
Heterociclos benzofusionados de seis miembros 153
Cumarinas 153
Flavonas y xantonas 159

Quinolinas y acridinas 165
Síntesis de quinolonas 174
Isoquinolinas 179
Ejercicios 189
Bibliografía 191
Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de

heterociclos 197
Bibliografía 216
Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos 219

Bibliografía 235
Índice onomástico 237

Prólogo
La Química heterocíclica reviste gran importancia porque estudia las estructuras

químicas que contienen al menos un heterociclo y se encuentran ampliamente
distribuidos en la naturaleza como alcaloides, cumarinas o flavonoides en plantas
o antibióticos de tipo beta lactámico o aminoglicósidos producidos por una am-
plia variedad de hongos. Por otra parte, se ha sintetizado una importante gama
de sustancias de naturaleza heterocíclica que se emplean como agentes terapéuti-
cos en humanos, así como de uso veterinario. Del total de medicamentos incluidos
en el cuadro básico de medicamentos del sector salud (www.csg.salud.gob.mx) se
desprende de manera significativa que, del total de medicamentos contabilizados
(748), se identifica un considerable número de medicamentos que contienen al
menos un heterociclo en su estructura (397), lo cual representa 53 % del total de
medicamentos del cuadro básico.
Al considerar el índice general por grupo terapéutico, que clasifica a los medicamen-
tos por el tipo de padecimiento que combate, se obtiene la siguiente distribución
de heterociclos para diversas afecciones, lo cual ilustra claramente la importancia de
estas estructuras químicas, observándose que en algunos casos, como las enferme-
dades infecciosas y parasitarias, la proporción es de 90 por ciento.
La presente obra contiene métodos tanto clásicos como recientes de las distintas
aproximaciones sintéticas descritas para la obtención de anillos heterocíclicos de
tres a seis miembros, así como de reacciones que permitan las funcionalización
racional de los mismos. Se incluye además un estudio introductorio de resonancia
magnética nuclear y una compilación de rutas sintéticas para la preparación de
fármacos de naturaleza heterocíclica.

Agradecimientos
Al apoyo otorgado por la cofaa-ipn

para la preparación del manuscrito.
A ik y mbk.
A la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología

del Instituto Politécnico Nacional.

Clasificación y nomenclatura
Reconocimiento de estructuras heterocíclicas
Un compuesto heterocíclico se define como una estructura cíclica que contiene

al menos un heteroátomo como nitrógeno, oxígeno o azufre formando parte del
anillo. Existe una gran cantidad de compuestos heterocíclicos que difieren entre sí
en el tamaño del ciclo, el tipo (aromático o no aromático) y la cantidad de heteroá-
tomos presentes, lo cual hace que la diversidad sea ilimitada. Dentro de esta varia-
bilidad los heterociclos se pueden dividir en primera instancia en aromáticos y no
aromáticos, dependiendo si cumplen con el criterio de aromaticidad establecido
por la regla de Hückel (4n + 2). Se considera de manera general que los heterociclos
neutros de tres y cuatro miembros no cumplen con las reglas aromáticas en tanto
que los de cinco y seis pueden ser de los dos tipos.
Z Z Z
Z Z Z
Z = NH, O, S Z = NH, O, S Z = NH, O, S

No aromáticos No aromáticos Aromáticos
13

Compuestos heterocíclicos alifáticos
Esta clase de compuestos comprenden heterociclos de diferente tamaño de ani-

llo que no contienen dobles enlaces y por lo tanto no presentan estructuras de
resonancia. Estos ciclos se comportan químicamente como estructuras cíclicas re-
lacionadas al grupo funcional asociado en función del tipo de heteroátomo. Así los
heterociclos alifáticos de nitrógeno se comportan como aminas secundarias, los de
oxígeno como éteres cíclicos y los de azufre como tioles.
H
H S N
N O
Compuestos heterocíclicos aromáticos
A diferencia de los alifáticos, este tipo de heterociclos contienen dobles enlaces

alternados con enlaces sencillos, lo cual permite deslocalizar los electrones pi (p)
a lo largo del sistema anular, lo que confiere mayor estabilidad energética a la mo-
lécula. Los heterociclos aromáticos pueden ser de cinco y seis miembros y pueden
tener uno o más heteroátomos en forma homóloga o heteróloga.
O N S
N
Nombres triviales de sistemas anulares comunes
En los compuestos heterocíclicos existe una nomenclatura sistemática y una co-

mún, es la primera, establecida por la Unión de Química Pura y Aplicada, iupac por
sus siglas en inglés, para nombrar a los compuestos heterocíclicos combinando los
prefijos, con base en la siguiente tabla (1.1 y 1.2).
14

Tabla 1.1. Prefijos empleados para cada heteroátomo
Heteroátomo Valencia Prefijo

O 2 Oxa
N 3 Aza
S 2 Tia
Se 2 Selena
Te 2 Telura
P 3 Fosfa
As 3 Arsa
Si 4 Sila
Ge 4 Germa
Tabla 1.2 Terminaciones comunes para compuestos heterocíclicos
Sufijos para compuestos insaturados Sufijos para compuestos saturados

con N sin N con N sin N
3 -irina -irene -iridina -irano
4 -ete -ete -etidina -etano
5 -ole -ole -olidina -olano
6 -ina -in -ano
7 -epina -epin -epano
8 -ocina -ocin -ocano
15

Las estructuras de los heterociclos de tres a seis miembros aromáticos y no aro-
mático, benzofusionados y no benzofusionados, con uno o más heteroátomos se
representan a continuación:
H
N O S
aziridina oxirano tiirano
H H
O S N O N N
NH NH N
oxireno tiireno azirina oxaziridina diaziridina diazirina
O
N
N O O S S
3H,4H-diazetina oxetano oxetan-2-ona tietano tiete
NH NH O O
O S S O
1,2-oxazetidina 1,2-tiazetidina 1,2-oxatietano 1,2-dioxetano
N O S
H
pirrolidina tetrahidrofurano tetrahidrotiofeno
N O S
H
pirrol furano tiofeno
16

En el caso de heterociclos fusionados se incorpora una letra que indica la cara
en la que se encuentra la fusión del anillo, siendo los más comunes los [b] y [c]
fusionados.
c
d
b
Z f
a
Z = NH, O, S
b b b
N O
H S
Indol
Benzo[b]pirrol Benzo[b]furano Benzo[b]tiofeno
c NH c O c S
Indol
Benzo[c]pirrol Benzo[c]furano Benzo[c]tiofeno
Entre los anillos heterocíclicos más representativos, que son de gran importancia y
abundancia en los productos naturales, así como en el área sintética, con amplias
repercusiones en áreas relacionadas a la salud, la alimentación y el medio ambien-

te se tienen los siguientes:
17

N N N
N O S
H
pirazol isoxazol isotiazol
N N N
N O S
H
benzimidazol benzoxazol benzotiazol
N N N
N O S
H
benzopirazol benzoisoxazol benzoisotiazol
bendazol
N
N N N
piridina quinolina isoquinolina acridina
N
N
N
N N N
piridazina pirimidina pirazina
N
N N
N N
N N N
cinolina ftalazina quinazolina quinoxalina
O O
O O O O
cumarina cromona
18

Bibliografía
Gupta, R. R. et al., Heterocyclic Chemistry, Springer, vol. I, 1998, 4-37.
<<http://chem243.yolasite.com/resources/Nomenclature%20of%20Heterocy-
clic%20 (secound%20year).pdf Chemistry of Heterocyclic Compounds>>.
<<https://profiles.uonbi.ac.ke/sderese/files/upc_213nomenclature_of_heterocy-
clic_compounds_0.pd f Nomenclature of Heterocyclic Compounds>>.
<<http://www.newagepublishers.com/samplechapter/001122.pdf Nomenclature
of Heterocyclic Compounds>>.
19

Análogos heterocíclicos del ciclopropano
Estructura y enlace
Los heterociclos de tres miembros con un heteroátomo, de los cuales el óxido de eti-
leno (oxirano) es el más representativo, se presentan bajo punto de ebullición 10.7 ºC
y densidad 0.882 g/ml, por lo que a temperatura ambiente se encuentran en forma de
gas.
H
N O S
aziridina oxirano tiirano
Los antibióticos lucensomicina y azinomicina A y B, aislados de la cepa de Strep-

tomyces griseofuscus son ejemplos de sustancias biológicamente activas que con-
tienen ciclos de tres miembros con un heteroátomo.
O
O O X
O H
HO O
N
O N
O OH H
OH O O
HOOC AcO N
OR HO
azinomicina A, X = H2
lucensomicina
azinomicina B, X = CHOH
Fuente: Nagaoka et al., 1986.
21

Propiedades físicas y químicas:
Óxido de etileno
Punto de Capacidad Energía libre Calor de

Entalpía Entropía
ebullición calorífica de Gibbs combustión
Cp° = 48.19 ΔH°298 = S°298 = 243.4 ΔHc° = –1306 ΔHc° = –1306
25 °C
J/(mol·K) –51.037 kJ/mol J/(mol·K) kJ/mol kJ/mol
Métodos generales de síntesis
Los anillos de tres miembros, debido a la tensión angular que presentan, son de alta
reactividad y tienden hacia la apertura del anillo. Los heteroátomos (O, N y S) por pre-
sentar uno o dos pares de electrones libres pueden reaccionar con especies deficien-
tes de electrones (electrófilos), en tanto que los nucleófilos o especies con densidad
electrónica reaccionan con el carbono anular, provocando la apertura de éste.
Z E
Nu
Z = NH, O, S
Mecanismo general de apertura en presencia de electrófilos:

E E
E X Z
Z Z E X
Z
X
X
Z = NH, O, S
22

Mecanismo general de apertura en presencia de nucleófilos:
Z H H Nu
Nu
Z
Nu Z
Z = NH, O, S
Métodos de obtención de oxiranos
Existen dos métodos comunes para obtener epóxidos u oxiranos: a partir de ha-
lohidrinas y por oxidación de alquenos con peróxidos. El primer método requiere
de una halohidrina (que se puede obtener por adición de agua y halógeno o por
reacción con N-Bromosuccinimida con alquenos), la cual lleva a cabo un ataque
nucleofílico intramolecular en presencia de una base (carbonato de potasio o hi-
dróxido de sodio), para dar lugar al correspondiente epóxido.
O
N Br
H H Br H Br
H O Na 2 CO3
H H H H
H H2 O
H
OH H O H

O
El segundo método consiste en someter un alqueno a condiciones oxidativas con

un peróxido como el agua oxigenada o ácido metacloroperoxibenzóico.
23

O
m-CPBA
C C
O O H
C O
m-CPBA =
Cl
H2 O2
O
HCO 2 H
Mecanismo de epoxidación
R1 O R3 R1 O R3
O
O
R2 H O
R2 H O
R1 H
O
O +
R2 HO R3
Epoxidación de Darzens
Esta condensación procede cuando un alfa cloroester en forma de anión se adi-

ciona nucleofílicamente a una cetona, y el intermediario obtenido lleva a cabo
una sustitución nucleofílica intramolecular entre el oxígeno y el cloro para for-
mar oxirano.
24

O COOEt R2 O O
+ R2 + Cl
COOEt
R1 R2 Cl R1
R1 COOEt
Cl
Epoxidación de Corey
La secuencia de reacciones para esta transformación inicia con dimetil sulfona que
se hace reaccionar con yodo metano para formar haluros de sulfonio, los cuales
en presencia de base como hidruro de sodio forman un ílido de dimetiloxosulfonio
metilido, conocido como el reactivo de Corey-Chaykovsky. Este reactivo generado
in situ se adiciona nucleofílicamente con la cetona para formar el epóxido disusti-
tuído más la metil sulfona recuperada.
O CH3 I NaH O O R1 R2
O
S S I S S
CH 2 CH2
O O
O +
O
S
S
Fuente: Aggarwal et al., 2003. Análogos heterocíclicos del ciclopropano
Formación con diazometano
El diazometano puede adicionarse a aldehídos para formar un intermediario que

genera una sustitución nucleofílica intramolecular, con liberación de nitrógeno
para generar el epóxido, aunque sólo en bajo rendimiento debido a que la reacción
de formación de enol se lleva a cabo de manera paralela.
25

O O
O
+ + N2
CH 2 N 2 N2
H
28%
O H O
N2 + N2
28%
La reacción de epoxidación se puede efectuar mediante una bioconversión con

Escherichia coli recombinante que contiene sobreexpresión de monooxigenasa en
medio acuoso-orgánico.
R3 R3
O
R2 R2
E. coli JM101
R1 R1
agua/FD
FD= ftalato de dioctilo (S)-isomero
Fuente: Schmid et al., 2001.

Métodos de obtención de Aziridinas
Las aziridinas se obtienen comúnmente por reacción de sustitución nucleofílica

intramolecular del par de electrones del nitrógeno que desplaza el grupo saliente.
H H H
X B
N X N
N + BH + X
B = base
26

Un ejemplo de obtención de aziridina es la reacción de óxido de etileno con ión
azida para formar la hidroxiazida, que se protege con tosilo para convertir el grupo
hidroxilo en un buen grupo saliente. La reducción del grupo azida a amino permite
la sustitución nucleófílica intramolecular, para formar el heterocíclo. Finalmente el
grupo tosilo se remueve con base.
1) TsCl H H
O NaN3 OH OTs N
N3 H 2N + TsO
2) H 2 cat
H3O
H
B N
Reacción de Blum
Esta reacción involucra la apertura de un epóxido por acción de una amina prima-
ria en presencia de trifenilfosfina (PPh3) que se acopla al oxígeno para formar un
precursor de óxido de trifenilfosfina. La especie cargada positivamente se genera
y se comporta como un buen grupo saliente, el cual es expulsado de manera intra-
molecular por acción de la amina.
Ph Ph
Ph

Me
O P N
H2 NMe
O NHMe + Ph 3 P O
R1 R2 PPh 3 R1 R2
R1 R2
Las azirinas pueden ser obtenidas convenientemente por acción de azida de sodio
con reactivos 1,2-dibromados para crear, en presencia de base y pérdida de nitró-
geno, la 1-azirina correspondiente.
27

Br N3 NaOH
Br 2 NaN 3
Br Br
N N
N N
-N 2 N
Formación de aziridinas por la reacción de Mitsunobu
La reacción de Mitsunobu es una metodología de gran aplicabilidad que se ha em-

pleado en la obtención de diferentes heterociclos, entre ellos las aziridinas. Para
este fin la reacción emplea una hidroxilamina y como reactivos dietilazadicarboxi-
lato (dead) y trifenilfosfina, haciendo el correspondiente heterociclo.
Ph OH Ph
DEAD, PPh3
THF
NH 2 N
H
DEAD = EtOOCN NCOOEt 50%
Mecanismo de reacción:
Ph OH
PPh 3
EtOOCNN COOEt Ph 3P N N COOEt +
COOEt
NH 2
Ph Ph
Ph
P H
N Ph
O N COOEt
P h COOEt
+ Ph 3 P O + EtOOCNHNHCOOEt
N
H
NH 2
Fuente: Golantsov et al., 2008.
28

La obtención de oxaziridinas, como ejemplo de heterociclo de tres miembros con
dos heteroátomos, se lleva a cabo por reacción de una imina con ácido perbenzóico
produciendo una mezcla de los dos estereoisómeros.
R1
PhCO 3H O O
N R1 + R2
N N
R1 R3 R1
R2 R3 R3
Métodos de obtención de tiiranos
Dos métodos clásicos para la obtención de tiiranos involucran en el primer caso un

proceso de extrusión de CO2 de tiocarbonato por calentamiento y la segunda por
reemplazo de heteroátomo por acción de una sal de tiocianato.
O
S
+ CO 2
SO
O S
Na SCN
+ NaOCN
Me R Me R

O N
S C N C N
S C
O S
O
S
+ OC N OC N
29

Reacciones de apertura
La reacción principal que ocurre en los epóxidos es la de apertura de anillo: esto se

debe a un doble efecto de polarización del enlace en la unión C-O y de efecto de
tensión angular, que favorece la apertura cuando el epóxido se hace reaccionar con
especies nucleofílicas.
H 3O
O O HO
Nu Nu Nu
Se observa que el ataque del nucleófilo ocurre por la cara opuesta del epóxido, por
lo que la disposición del nucleófilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos
de los compuestos que se pueden obtener vía apertura de epóxido son:
O CH 3 MgBr CH3 H 3O CH 3
BrMgO HO
OH
O 1) HO
O
HO OH
2) H
O NaCN
CN H 3O COOH
O HO
(C 2 H 5 ) 2 Mg OH
O
eter
Et
42%
30

Se ha descrito la apertura de anillo empleando cepas de microorganismos, como
es el caso de la apertura de metil epoxi estireno con Salmonella racemosum, y de
pirrolidin y ciclohexil epóxidos por Sphingomonas sp.
O OH
OH
S. Racemosum
H 3C H3C
García-Urdiales et al., 2005.
Los tiiranos y aziridinas también son susceptibles de reacción de apertura cuando

se hacen reaccionar con aminas primarias o ácidos, observándose que el nucleófilo
y la base conjugada se adicionan a la posición menos impedida estéricamente.
S SH
+ H 2 NR 2 H
N
R2 R1
R1
H NH 2
N 1) HCl

Cl
2) NaOH Ph
Ph

En el caso de heterociclos de tres miembros fusionados la apertura procede por
acción de la base conjugada por la cara opuesta del heterociclo, lo cual conduce a
la formación de productos de apertura tipo trans.
OMe
MeI
O O Me
I
I
31

Cl
HCl
S
SH
Se ha encontrado que las condiciones de reacción pueden determinar la propor-

ción de productos de apertura, como se observa en la reacción de metil oxirano
con ácidos binarios, donde diferentes disolventes y temperaturas conducen a la
obtención de los productos de apertura en diferente proporción.
O HX OH X
+ condiciones
X OH
X = Cl, Br, I
90% 10% éter -5 0 oC
o
60 % 40% H 2O 65-83 C
Extrusión de heteroátomo
Los heterociclos de tres miembros pueden crear alquenos vía la extrusión de he-
teroátomos en especial cuando se hacen reaccionar con fosfinas (R3P) a altas tem-
peraturas 150-200 oC. El mecanismo de reacción propone la apertura del anillo por
acción del par de electrones del fósforo, la formación de una especie iónica que
conduce a la formación de un ciclo de cuatro miembros y posterior rearreglo para
generar el alqueno correspondiente.
32

O (n-C 4 H 9 ) 3 P H3 C
H3 C CH 3
150 oC +
CH 3
S (C 2 H5 O)3 P H 3C CH 3
155 oC
S
C 6 H5 Li H3 C CH 3
N CCl 4
H3 C CH 3
+ NOCl
-N 2 O
-HCl

X X
X PR 3
PR 3
PR 3
X PR 3 XP R3
+
X = O, S, NH
33

Transposiciones
Las transposiciones son rearreglos que lleva a cabo la molécula cuando está some-
tida a determinadas condiciones de reacción (usualmente ácidos de Lewis) y nor-
malmente involucra la formación de carbocationes (R3C+). Algunas transposiciones
comunes de los heterociclos de tres miembros son:
1) O
ROOR MgBr 2
O
éter
migración de hidruro
MgBr 2
O MgBr2
H
MgBr 2
O
O
O + MgBr2
2)
O O
O
BF 3 C 6H 5
C 6H5
34

Mecanismo:
O O BF3 O
BF3 BF3
O O O
C 6 H5 C6H5 C6H5
O O
O
C 6 H5 C6H5
C 6 H5
O H
BF3 BF3 BF3
O O
migración de
O hidruro
C6H5
+ BF3
3)
O C6H5
C6 H 5

N O N
4)
CH 2NHCOCH3
N
CH 3
O
35

Fragmentation de Eschenmoser-Tanabe
Ésta ocurre por reacción de un ceto epóxido con tosilhidrazina mediante un me-
canismo de adición-eliminación para formar la hidrazona. Posteriormente, por ac-
ción de una base, se promueve la apertura del epóxido que a su vez se rearregla a
una cetona y un alquino con la consiguiente eliminación del grupo azoico.
O
TsNHNH2
O O
B
H
O N N Ts N N Ts
O
+ N 2 + Ts
Tanabe et al., Tetrahedron Lett., 1967, 8, 3943-3946.
Rearreglo de Payne
Este rearreglo se lleva cabo por reacción de un α-hidroxiepóxido con una base a
través de una secuencia de apertura y cierre, lo cual da como resultado la forma-
ción de epóxidos isoméricos.
O O O HO
B O O
OH O
R1 R1 R1
R2 R1
R2 R2 R2
36

Obtención del fármaco Esmolol mediante apertura de oxiranos.
O
Cl
HO CH 2 CH 2 CO 2 Me
K 2 CO3 , acetona O CH 2 CH 2 CO 2 Me
NH2
OH
NH O CH 2 CH 2 CO 2 Me
Esmolol (Antiarrítmico)
Ejercicios
1. Proponer a qué corresponde A:
S Ar
N H 2 O 2 , EtOH, KOH 10%
Ar CN

Ar = Aromático
2. Asignar la multiplicidad de las señales de hidrógeno de resonancia magnética

nuclear a tres enlaces:
6
H 1
N N
5 2
3
4
37

3. Completar la siguiente secuencia de reacción:
OH
MsCl
N 3 Na Ph3 P
1 eq
A B aziridina
Py
-N 2
OH
Ms = CH 3 SO 2-
Py = Piridina (base)
4. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación:

H OBn H H
PP h 3 , THF
BnO CH 3
N3
O H
H3 C
N
CH 2 -
Bn=
Fuente: Mulzer et al., 1989.

OR X
OR
X RO
RO N
o hv H H
H O
O N3
O
O
X = H, halógeno
6. Identificar el producto de reacción que tenga la fórmula condensada indicada:
S
H 3C
+ Cl C 6H11 NS 3
N SNa O
CH 3
38

7. Proponer un mecanismo de reacción y el heterociclo que resulte de la apertura
del epóxido (hay dos posibles opciones):
H
O
O
Me
O
NH3 MsCl
A B
Py
9. Obtener un heterociclo que resulte de la adición del furano al formilepóxido:

O O
O OMe
CHO
10. Completar la transformación entre el reactivo de Grignard con el formil tirano:

O O
BrMg
S OEt H
A Het de 5
CHO
39

11. Obtener el heterociclo correspondiente entre la epicrohidrina y la hidrocina sus-
tituída:
O R 1 NHNHR 2
Het de 5
Cl
12. Proponer un mecanismo de reacción que involucre una trasposición y determi-

ne el producto con la siguiente fórmula condensada:
OH
MgBr 2 , THF
O
C 9 H 16 O 2
13. Proponer la obtención del furano correspondiente a partir del cetoepóxido:
H+
O O
Respuestas
1. Ar
2. 6
S 1 H-2 = tt
O N N H-3 = dt
5 2 H-4 = tt
NH 2 H-5 = t
Ar 3 H-6 = d
O 4
40

3. O O
S N
O Me
N
N
A= B=
OH
OH
PPh 3
B + PPh 3 N N
N PPh 3 N
N N
OH OH
HO N PPh 3
N2 + N
N NH
OH PPh 3
Ph 3
P PPh 3 H
O NH N
O NH
4. Mulzer et al., 1989.
5. Alonso-Cruz et al., 2008.
6. Kumar et al., 2006.
41

7.
Opción 1
O H O
O O OH
H O
H
H
H
O OH
O O H O
8.
H
Me
O Me Me
O OH
NH 3 NH 3 NH 2
SO 2 Me
Me Me
O NH
MsCl
+ MeSO2 OH
Py H 2N
B
9.
O O O O
O 4 5
MeO MeO
CHO 3 O
2 1
OHC
O O
O
4 OMe OMe
3 4 OMe 4
H 3 3
5 -H 2 O
O 5 5
OHC OH
2 O OHC -H 2 OHC
2 O 2 O
1 1
1
42

Bibliografía
Alonso-Cruz, C. R. et al., “Synthesis of Polyhydroxylated 2H-Azirines and 2-Ha-

lo-2H-Azirines from 3-Azido-2,3-dideoxyhexopyranoses by Alkoxyl Radical Frag-
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nol Derivatives by Stereo- and Regiocontrolled Staudinger Aminocyclization. Ap-
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thesis of Acetylenic Ketones”, en Tetrahedron Letters, 8, 40:3943-3946, 1967.
43

Heterociclos análogos al ciclobutano
Generalidades
Los heterociclos de cuatro miembros con un heteroátomo están representados

por azetidina, oxetano y tietano, y aunque no se encuentran ampliamente distri-
buidos en la naturaleza, existen casos representativos que contienen estos hete-
rociclos y son de gran relevancia biológica.
NH O S
Azetidina Oxetano Tietano
Un caso representativo de fármaco que contiene un heterociclo de cuatro miem-

bros con un heteroátomo se observa en el compuesto anticancerígeno Paclitaxel
(taxol) que contiene un grupo oxetano dentro de su compleja estructura. Este
producto natural fue aislado de la corteza del árbol Taxus brevifola, aunque actual-
mente su obtención se da mediante semisíntesis.
O
O O OH
O NH O
O
O
OH O O
OH
O O
Paclitaxel
45

Los importantes agentes antimicrobianos penicilina, cefalosporina y ácido clavulá-
nico contienen un anillo de b-lactama, el cual es un requerimiento estructural ne-
cesario para ejercer el efecto como antibiótico.
H
H N S
N
R2 O CH 2OH
S
O N N
O N O R1 O
O
O OH O OH
O OH
penicilina cefalosporina ácido clavulánico
Métodos de obtención
Sustitución nucleofílica intramolecular. Es un método general que, igual para la

obtención de heterociclos de tres miembros, requiere de la presencia de un hete-
roátomo (NH, O, S) con un par de electrones disponibles separado a través de tres
átomos de carbono de un buen grupo saliente. En casos en que el heteroátomo
sea un nucleófilo moderado como el oxígeno, la reacción se promueve con acción
de una base.
Esquema general:
X X
B
Z + X
Z
H Z
46

Ejemplos:
OH
OH O
Br R
R
O
CN O
TsO H
CN
Br
RNH 2 NR
Br CO2 Me
CO 2 Me
H2 S S
Cl Cl
NaH S Heterociclos análogos al ciclobutano

HO SCN O S
Ciclización [2+2]
Este tipo de reacciones llamadas sigmatrópicas requieren de luz o calor y el pro-

ceso ocurre de manera simultánea o concertada. Se propone que, para poder pre-
decir el producto de adición, se represente la distribución de cargas, con base en
esto determinar las uniones que se llevarán a cabo. Debemos considerar que el
47

heteroátomo que posee carga parcial negativa se dirige hacia el carbono sp2 del
doble enlace que tenga menor densidad electrónica.
Ejemplo:
O C O
O
+
NC CN R R NC R
CN R
OMe
MeO OMe
O ZnCl 2 MeO O
+
H Ph
Me Me
Ph
Ph Ph
Ph O
Ph
S + C O
R Ph S
Ph
R
S Ph
Cl Cl
Ph
+
Ph Ph
S
Cl Cl
Otra aproximación sintética para obtener heterociclos de cuatro miembros se da

a partir de heterociclos a través de un proceso de expansión de anillo o bien de
extrusión de heteroátomo. Tal es el caso de la expansión de epiclorhidrina, por la
reacción con ílidos, por extrusión de moléculas neutras y con paladio.
48

HO
O RNH 2
Cl N
R
AcO
S CH 3 COOH
CH 3 COONa S
Cl
O CH 2 OH
O
OH
KOH
DMSO
Me R1
R1
S C
Me R2 R2
N N
Ph Ph
R2 R1 R2 Heterociclos análogos al ciclobutano

N
i N
R1 CO 2 R Cl O
i) SOCl2 , NaH, THF
Fuente: Sharma et al., 2006.
49

Extrusión
R
R
hv
SO 2
N
N
Me
Me
Catálisis con paladio

Ph Ph O
Pd
OH + CO
Br
O
Reacciones de apertura
Las reacciones de apertura ocurren de manera similar que en los heterociclos de

tres miembros, aunque para que esto suceda se requieren condiciones más vigo-
rosas. Cuando el heterociclo de cuatro miembros no es simétrico, la apertura se
realiza en el sentido de la formación del carbocatión (C+) más estable.
CH 3
CH 3
HO C 6 H5
CH 3 CH 3 a O
30%
AlCl3 b AlCl 3
O C 6H6 O
b CH 3
AlCl 3 CH 3
a
C 6 H5 OH
O
AlCl 3 70%
50

CH 3
OH Cl
HCl
+
O H 3C Cl H 3C OH
94% 6%
2HCl
Cl NH 3 C l
NH
EtOH
Et
O OH
O
H
En el caso de β-lactonas la apertura procede a través de dos rutas: la adición elimi-

nación y la sustitución nucleofílica bimolecular (SN2), dependiendo de la especie
nucleofílica que promueva la apertura (Nelson et al., 2002).
O OH
adición
eliminación Nu R
O
Nu = OR, NR 2
O Nu
O SN 2
R
HO R
Nu = CR 3 , NR 2 , SR
Un mecanismo propuesto para el primer caso a implica el comportamiento típico

de sustitución nucleofílica de éteres frente a nucleófilos.
51

O
O
Nu O OH
O Nu O Nu R
R R
Ejemplo de esta apertura se observa en la adición de fenoles catalizada en medio

ácido.
O
O
C6 H5OH
O C 6H 5 O OH
H
La apertura tipo SN2 implica el ataque directo del nucleófilo al carbono adyacente
al oxígeno cíclico de manera similar a la apertura de epóxidos.
O
O Nu
Nu O HO R
R
Ejemplo de esta apertura se observa en la apertura de β-lactona con reactivos de

Grignard en presencia de cloruro de trimetilsilicio y bromuro cuproso.
O
CH 3 MgBr O CH 3
Ph
O TMSCl HO
CuBr
Ph
52

Reacciones de sustitución nucleofílica
Cuando los heterociclos de cuatro miembros presentan un buen grupo saliente,

como los halógenos o heteroátomos cargados positivamente, los cuales se pue-
den sustituir nucelofílicamente por especies con carga negativa o pares de electro-
nes libres, preservando la estructura del ciclo.
CN
OH
HN
Ph 3 P/CCl 4 KCN
HN
Cl
RNH 2
MeOH HN NHR
K 2CO3
OMe HN
acuoso
HN OH
HN
Formación de lactamas
R1 O
+ + H2 N-R 3 Heterociclos análogos al ciclobutano
H R2
O Cl
Fuente: Dondoni et al., 2004.
53

O CH 3
MeMgBr
lactona OBn
TMSCl HO
CuBr
CH 3
Fuente: Nelson et al., 2002.

H DEAD, Ph3 P
N I
A
O OH Me
MeO
CO 2 H
O
DCC N
O
A
NaOH S
BnO N
H
(+)-Penicillin V
Ejercicios
1. Completar las reacciones de cicloadición [2+2]:

O R3
N CH 2 Cl 2
C +
o0
R1 R1 R2
O hv
+
Ph H O
O hv
+
C 8 H 17 H O
Fuente: Abe et al., 2004.
54

R
OEt
H2N R
O
O OEt
O
N
O
3. Completar la siguiente transformación:
CO 2 H
DCC
A + DCU
OH NH2
DCC= diciclohexilcarbodimida DCU = diciclohexilurea
Fuente: Hannesian et al., 1982.
4. Obtener el producto de ciclización y proponer un mecanismo de reacción:
CO 2 H
1) NEt 3
H 3C
CO 2 Bn
2) DCC
OH NH 2 HCl

5. Completar las siguientes transformaciones:
a) Cl NHR 3
CuI O3
A B
R2
R1
55

b) Br
S
KO H
+ tietano + urea
Br
H 2N NH 2
R
c)
R1 O
+ + H 2 N-R 3
O H R2
Cl
d) O CH 3
MeMgBr
lactona OBn
TMSCl HO
CuBr
CH 3
e)
H DEAD, Ph3 P
N I
A
O OH Me
MeO
f) CO2 H
O
DCC N
A O
NaOH S
BnO N
H
(+)-Penicillin V
56

Respuestas
1. O R3 C 8 H 17
N O
R1 O O
Ph O
R2
R1
2.
R
OEt
H 2N R
O OH R
OEt OH
O tBuOCl OEt
N
H N
O
Cl O
R
Ag + O OEt
N
O
3.
H H
HO N N
+
NH O
O
4. OH
CO 2 Bn
NH
O
Fuente: Hannesian et al., 1982.
5. R3 O R3
N N
A)
B)
R1 R2 R1 R2
57

6. S
7. R1 R2

N
O R3
Fuente: Dondoni et al., 2004.
8. C12H14O3. Consultar: Nelson et al., 2002.
O CO 2 H
9.
BnO H
N
A) N
H CO 2 H
S
O
10.
Me
A) N
I
MeO
58

Bibliografía
Abe et al., “Mechanism of Stereo- and Regioselectivity in the Paternò−Büchi Reac-

tion of Furan Derivatives with Aromatic Carbonyl Compounds: Importance of the
Conformational Distribution in the Intermediary Triplet 1,4-Diradicals”, en Journal
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cific Synthesis of 2-Azetidinones”, en Journal of Heterocyclic Chemistry, 43, 1:11-19,
enero-febrero 2006.
59

Heterociclos de cinco miembros
no fusionados con un heteroátomo
Propiedades físicas y químicas
Estos heterociclos son de gran relevancia por su abundancia e importancia biológi-

ca y se dividen en no aromáticos y aromáticos, siendo los primeros de naturaleza
alifática e insaturada en el segundo caso.
Alifáticos:
H
O N S
Tetrahidrofurano Pirrolidina Tetrahidrotiofeno
Aromáticos:
H
O N S
Furano Pirrol Tiofeno
61

Sustancias biológicamente activas:
COOH
HO
NHCH 3
HO
O O
O
O S
N F N
O CHCl 2
duloxetina
HN Ph quinfamida
(antidepresivo)
O (amebicida)
Ph
atorvastatina
(hipocolesterolémico)
H
Cl N
O
H 2 NO 2 S CO 2 H
furosemida
(diurético)
Métodos de síntesis de heterociclos no aromáticos

Algunas estrategias generales que se han descrito para la obtención de estos he-
terociclos comprenden la sustitución nucleofílica intramolecular, adición elimina-
ción, rearreglo sigmatrópico y reacciones mediadas por paladio, entre otros.
1)
NH 2
HCl
HO OH CO2 H
N
H
O
62

H
NH 2 H NH 2 OH + H 2 O
HO OH O N
OH
H O
H H
O O
HN OMe
O
N
O
CO 2 Me
OEt
2)
OEt
BrMg CO 2 Et
S O O H OH
CO 2 Et
O S
S

CO 2 Et
-H 2 O S
3) NC
NC
O
tBuO K H2 NR
CN Et CN
+ H O O CN
NC
H HN R
H 2N
H 2 Pd-C
NH 2
EtOH N
R
63

Me
4)
O R N R
H 2 NMe H 2 Pd-C R
R N
N
Me
Me
H Ph
O HN Ph N
Ac 2O
OH
Ar
Ar O
O
O
Fuente: Kamal et al., 2006.
5)
H
O
NH 2 N
O
CH 2 Cl 2
O O
N
X
X
Fuente: Wu et al., 2006.
6)
PdCl 2 (PhCN) 2
NH 3
Et 2 NH, THF CH 3
N
H
70%
64

Síntesis de Bufetolol (antiarrítmico)
O
OH
OH O Et 3 N Cl
+ Cl
O
O
OH
O HO NHC(CH3)3
NH2
O O
O O
O O
Aromaticidad
Los heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo que contengan dos do-
bles enlaces alternados presentan propiedades aromáticas. Esta propiedad se
debe a que estos compuestos, además de ser estructuras cíclicas y planas, pre-
sentan deslocalización electrónica y cumplen con la regla de Hückel 4n + 2 que
establece que n puede adquirir cualquier número entero positivo (1, 2, 3, 4…) y los
valores de la expresión que resulten serán 6, 10, 14, 18, etcétera. Si el compuesto

presenta combinaciones de electrones π y pares de electrones, que coincidan con
los valores de la expresión de Huckel, entonces la molécula presentará propieda-
des aromáticas.
Como consecuencia de esto se observa que la molécula presenta movimiento elec-

trónico continuo alrededor del anillo de manera alternada, lo cual le confiere mayor
estabilidad energética. Se observa que para los ciclos de cinco miembros de tipo
aromático, en las dos estructuras iónicas posibles (relación 1-2 y 1-3), las primeras
se ven favorecidas debido a la proximidad de las cargas. Esta cercanía de cargas
es responsable de que la reacción con electrófilos se lleve preferentemente en la
posición dos del heterociclo.
65

Z
Z Z Z Z Z
Síntesis de furanos
Síntesis de Paal-Knorr
Este método consiste en la reacción de ciclización intramolecular de 2,5-hexano-

dionas en medio ácido, seguido por doble deshidratación para realizar furanos
2,5-disustitutidos en buenos rendimientos.
O 1
O O
H
R2 R2 R2
R1 R1 R1 4
2 5
O O 3 O
H H
1
2 O 5 R1 O R2 R1 O R2
R1 R2 H
OH OH OH
3 4
H
O R2 R1 O R2
R1
H + H 2O
O
H HH
66

Este método se puede aplicar en cetoamidas arómaticas en presencia de ácido
perclórico, generando el correspondiente 2-R amino-5-fenil furano.
O
Ph HClO4 tautomerizacion
NR 2 ClO4
Ph NR 2
O
O
NaOH
Ph NHR 2 ClO4 Ph NR 2 + NaClO4 + H 2O
O O
El método para obtener furanos 2,5-aromático consiste en la reacción de difenil

butinil cetonas con ácido sulfúrico en paladio y condiciones de irradiación por mi-
croondas.
O O H 2 SO 4 O Ar
Ar
Ar Pd-C
Ar
MW 4-5 min
La condensación de bromo acetoacetato de etilo con 2-cloroacetaldehído, en pre-

sencia de base, constituye otra alternativa para obtener furanos 2,3- disustituídos.

EtO 2 C OH
O Na 2 CO3
EtO 2 C Br Cl
+ H
O Cl
O
Br
EtO 2 C OH EtO 2 C
H+
-H 2 O
O O
Br Br
67

Un procedimiento adecuado consiste en la reacción de oxiran carbaldehído con
acetoacetato de etilo bajo condiciones de condensación aldólica, de acuerdo al
mecanismo que implica adición del enolato hacia el oxirano y adición eliminación
de dicarbonilo.
O
HO
OMe
O MeCOCH 2 CO 2 Me
Me
CHO O
O O
O
O OMe HO
O OMe H OMe
Me H
C H Me Me
O
O O O O
H O
H
O O
HO HO
OMe OMe
Me -H 2 O
-H Me
O O
OH
Reacciones de paladio
Las reacciones mediadas por paladio son de gran utilidad en la obtención de una
gran variedad de heterociclo, principlamente de cinco y seis miembros fusionados
y no fusionados (Zeni y Larock, 2004). Ejemplo de esta metodología se detalla en la
obtención de hidrofuranos y pirrolidinas a través del mecanismo que se describe y
que involucra la coordinación de paladio, lo cual le confiere deficiencia electrónica
al alqueno coordinado, el que es susceptible de adición nucleofílica para hacer un
intermediario y posterior b-eliminación.
68

R
HCl + Pd 0 +
Nu
-eliminación
R R
Cl Cl
+ PdCl2
R Pd Nu Pd
Nu
2
Cl L L
R2 Pd(OAc) 2 R2
R1
R1 OH Cu(OAc) 2 O
MeOH-H 2 O 50%
R2
R2
PdCl 2 (MeCN) 2 Me
R1
R1 OH CuCl, MeOH O OMe
81-88%

Síntesis de furfural
A partir de pentosas
La síntesis de los heterociclos como el furfuraldehído, a partir de materiales

abundantes como los carbohidratos, es una estrategia de alto impacto debido
a que es un heterociclo que se emplea en la síntesis de algunos fármacos o de
productos polimerisables.
La transformación de carbohidratos en derivados de furfural se lleva a cabo en

condiciones ácidas e involucra pasos de deshidratación, enolización, ciclización in-
tramolecular y aromatización como se observa en el mecanismo de reacción.
69

CHO CHO CHO
CHO
OH O O
H OH
H2 SO 4 conc H H -H 2 O
HO H H
H OH H OH
H OH
CH 2OH CH 2OH CH 2OH
CH 2 OH
OH -H 2 O
CHO CHO
O O
Fuente: Brito-Arias 2007.
A partir de xilosa
OH
OH
X OH
O HX H OH H
OH
O H
HO H
OH H
OH OH H OH
H OH
xilosa OH
OH
O O
O
OH O O
-HX
H
-H2O H H
-H2 O
H
O H
H furfural
OH OH
Fuente: Marcotullio et al., 2011.
70

Síntesis de hidroximetilfurfural a partir de fructofuranosa
O
OH
OH H O
O
HO H + 3 H2 O
OH
OH
OH
fructofuranosa hidroximetilfurfural
Fuente: Hansen et al., 2009.
Síntesis de Pirroles
Este método se considera una variante del método para obtener furanos, y requie-
re del uso de carbonato de amonio (que se descompone a amoníaco, dióxido de
carbono y agua) o aminas primarias cuando se trata de pirroles N-sustituídos, la
formación del heterociclo se lleva a cabo mediante una doble adición intramolecu-
lar seguido de doble deshidratación.
O O O
H 2 N-R 3

R2 NH 2 -R 3 NH- R 3
R1 R1 R1
O O OH
R2 R2
H R3
R3 R3
H
H O N R2
O N R2 HO N R2 2H
R1 H
R1 R1 O
OH OH
H HH
R3
R1 N R2
+ 2 H2 O
71

Síntesis de Knorr
Este método emplea acetoacetato de etilo sometido a condiciones de nitrito de

sodio en medio ácido para asegurar la correspondiente oxima, la cual es reducida
en presencia de zinc en medio ácido a la amina correspondiente. La formación del
anillo de pirrol procede por la adición nucleofílica de la amina y del enolato, al carbo-
nilo de la cetona de la segunda molécula de acetoacetato de etilo, con la posterior
pérdida de dos moléculas de agua.
O O O O
O O
NaNO2 Zn
CH3 COOH OEt OEt

OEt CH3COOH
N NH2
OH
O O
OEt
COOEt
CH3 COOH
EtO
N
O H
55%
El líquido iónico [bmim]OH–H2O se ha empleado con éxito para obtener pirroles

funcionalizados a través de la condensación de tres componentes con buenos ren-
dimientos.
O
O bmim OH-H 2O R 3O 2 C CO 2 R 3
H 2N
+ OH + R 3O 2 C CO 2 R 3
R1 H H2O
R2 R1 R2
3h N
H
OH
bmim OH-H 2O =
N N
Fuente: Yavari et al., 2008.
72

Se ha descrito la obtención de pirroles en buenos rendimientos por condensa-
ción de 1,4-dicetonas con acetato de amonio en presencia de radiación infrarroja
y silica gel, con aminas primarias bajo condiciones de ácido acético con cataliza-
dor de paladio en microondas y a partir de acetales con aminas bajo catalizador
de cloruro férrico.
silica gel
+ NH 4OAc
O R1 R2 O radiacion R1 R1
infrarroja N
H
3-40 min
Fuente: Zhang et al., 2012.
CO2 Me
O CO2Me AcOH
+ H2N-R
R2
R1 R2
R1 MW, 170 oC 12 min N
O R
O O
Ar2 Pd-C 10%
Ar 1 + R-NH3 O H Ar2
Ar1 N

MW 0.5-2 min
O R
Ar = Arilo 70%
Fuente: Minetto et al., 2004.
MeO O OMe H 2 N-R N
FeCl 3 , H 2 O
60 oC
73

Síntesis de tiofenos
Como una extensión del método anterior, se pueden obtener tiofenos por reacción
de la dicetona con el reactivo de Lawesson (P4S10).
P4 S 10 (Lawesson)
O S
S SH
R2 R2
R1 R1 R2
R1
O O
O
S R2 S R2
R1 R1
OH + H 2O
Reacción de Paal-Knorr bajo condiciones de microondas.
O
CO 2 Me
MeO 2 C
O O 2HS
OMe O MeOH
S
S
KOH
+ SHCH 2 CO2 Me
S CO2 Me
74

Obtención de tiofenos por la reacción de Gewald en fase sólida
Este método de inmovilización consiste en la reacción de metilencianoacetato

condensado a una resina y la posterior adición de enolato a una cetona para for-
mar el producto de adición eliminación, la posterior inserción de azufre al nitrilo y
el doble enlace genera el tiofeno correspondiente.
O
R1
O O
O
C N+ R2
+ S8
O
R1 MW R2
H2 N S
O O O
+ DBU S8
C N R2 C N
O R1 O MW
R1
R2
O S O NH2 S
R2 NH2

NH S
H R1 O
R1 R1
O
R2 R2
R2 S NH 2
- H2
R1 O
O
75

Un proceso descrito para obtener tiofenos sustituídos involucra el uso de cloro
acrilaldehído con mercaptanos, generando el producto de sustitución nucleofílica.
Una posterior reacción de adición nucleofílica al aldehído da lugar a la formación
del anillo, y la deshidratación da pie a la aromatización del mismo.
O O O
R2 R2 R2
B
HSCH2Z
R1 Cl Z S Z
R1 S R1
H
Cl
B
O
R2 O R2 OH
R2 H
R1 Z Z
S Z S R1 S
R1
R2
-H 2 O
R1 Z
S
Z = NO2 , CN, COR

Reacciones
Sustitución electrofílica aromática (sea)
La monosustitución de heterociclos de cinco miembros con un heteroátomo pro-

cede de manera semejante a la monosustitución de benceno, aunque con varian-
tes en el uso de reactivos y limitantes en el caso de la halogenación, debido a que
conduce a la formación de productos polihalogenados y polimerización. En los ca-
sos en que la sustitución electrofílica aromática es factible, como en el caso de la
76

nitración, sulfonacion, formilación y acilación de Friedel y Crafts, se observa que
la posición favorecida es la dos debido a que en esa posición es evidente que hay
una estructura resonante con un par iónico estable con la mayor densidad electró-
nica en posición adyacente al heteroátomo.
S S S
S S
H 2 SO4 SO3H
t.a
95%
N
Z Z
SO 3 SO3H
Z = O, NH 90%
Z
X2
Polimerización

Z
X2
Productos
polihalogenados
Z=NH,S
AcONO 2 Piridina
5-30 oC AcO NO 2 NO 2
O O O
C 5 H 5 N.SO 3 HCl
N
SO3H
Z SO3 H O
Z
Z = NH, O
77

X Me Me
AcONa
+ N N CHO
N Me N Me H 2O N
H H H H
H
BF 3
+ (CH 3 CO) 2 O
O O COCH3
CH 3COOH
SnCl 4
+ CH3COCI
C 6 H6 COCH3
S S
HCl
+ CH 2OH
S S CH 2 Cl
Una reacción de gran utilidad involucra la formación de un carbanión en la posi-

ción dos por acción de una base fuerte como butil-litio y permite, a través de una
sustitución nucleofílica, la incorporación de grupos alquilo, fenilo y halógenos,
entre otros.
MeI
Me
O
n-BuLi ArX
Li Ar
O O O
I2
I
O
78

Disustitución
Cuando un heterociclo aromático de cinco miembros con un heteroátomo (HA5M1H)

monosustituído se somete a una segunda sustitución, la orientación será determina-
da por el primer sustituyente, así como la posición en la que se encuentre.
Para poder predecir el patrón de disustitución se propone que si existe un electro-

donador en la posición dos se obtiene una mezcla del tres y cinco disustituídos. Si
el grupo electrodonador se encuentra en la posición tres la disustitución se lleva a
cabo en la posición dos. En tanto que si se tiene un electroatractor en la posición
tres la disustitución se producirá en la posición cinco.
NO 2
1) HNO 3 +
CH 3 O2N CH 3 CH 3
O 2) (C H 3CO) 2O O O
70% 30%
CH 3 CH 3
1) HCN, HCl
2) H 2O CHO
O O
Br Br
HNO 3

O O NO 2
S S
O
CHO CHO
1) HNO 3, AcO H
2) H 2SO 4 O2N
O O
CO 2 H CO 2 H
Br 2
CH 3COOH Br
S S
79

Heterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos (h5m2n)
Este tipo de heterociclos presentan relación de heteroátomos 1,2 para el caso de

pirazol, isoxazol e isotiazol, y 1,3 para el imidazol, oxazol y tiazol. Se han descrito
un número significativo de fármacos que contienen alguna de estas estructuras
por lo que este tipo de anillos revisten gran relevancia terapéutica.
N 2 N 2 N 2
N O S
H
1 1
1
Pirazol Isoxazol Isotiazol
3 3 3
N N N
N O S
H
1 1
1
Imidazol Oxazol Tiazol
Sustancias biológicamente activas que contienen heterociclos de cinco miembros

con dos heteroátomos.
N NO 2
NO 2
N NH 2
N S
N NH CH 3 H
N
N
H
N
histamina
(neurotransmisor azomicina azatioprina
(tricomonicida) (inmunosupresor)
80

CF 3
O CH 3
H
H2N S N O
N H 2 NO 2 S N
O
N
CF 3
sulfametoxazol celecoxib
(antibiótico)
La desconexión sintética es particularmente útil para los heterociclos de cinco

miembros de tipo 1,2, ya que la desconexión propone que los dos heteroátomos pro-
vengan de reactivos que contienen unidos los dos heteroátomos, como la hidroxil ami-
na o hidracina, que se adicionan nucleofílicamente a carbonos de grupos carbonílicos
o haluros de alquilo.
O O
N O O
N
N O
H NH 2 NH 2
H2N HO
Azoles 1,2

Entre los métodos más empleados para obtener el anillo de pirazol se encuentran
la condensación de carbonilos α,β-insaturados con hidracinas, y la cicloadición di-
polar 1,3- con compuestos diazo sobre triples enlaces (método Aggarwal).
H H
X O N oxidación N
N N
+ N 2H 4.H 2O R2
R2
R1 R2
R1 R1
X = H, OH, NH mezcla de
2
regioisómeros
81

H
O N
N
+ TsNHNH 2 R1 N + R2 R2
N
R1 H
R1
Recientemente se ha descrito un método empleando bencilidenacetona y tosilhi-

drazina en presencia de base. La adición de (n-Bu)4NBr en medio acuoso mejora el
rendimiento considerablemente.
O
H
N
NaOH N
+ NH 2NHTs
(n-Bu) 4NBr Ph
H 2O
Fuente: Wen et al., 2011.
Otros reportes dirigidos hacia la obtención de pirazoles sustitutidos son:
O
R1 CF 3
O R1 R2
O R 3NHNH 2
N R2
+
R1 R2 N F
N
CF 3 N
R3
R3
Fuente: Ohtsuka et al., 2012.

CF 3
O O Ph N NH 2. HCl
H
CF 3 N
N
EtOH
MeO Ph
MeO
Fuente: Dehmlow et al., 2003.
82

R1
O R2
AcOH
+ R3 NHNH 2
N R2
R1 SEt t-BuOH N
R3
Fuente: Jin et al., 2011.
En tanto, los anillos de isoxazol se obtienen por reacción de hidroxilamina con al-
quinos o por ciclización intramolecular de oximas, como se observa en el siguiente
ejemplo:
O
O NH2OH Ph N
Ph
Ph
Ph
O
NH2OH H2N N
R CN
O
O R

NaOH N
R
NHOH
OH
OH R1 O
R1 N
PdCl2 (PPh3 )2 N
benceno
R2 R3 R2 R3
Otro método reciente consiste en la condensación de amina, alquinos e isocianuro

en presencia de un catalizador de titanio.
83

R 4HN
R1 N
cat Ti
R1 NH 2 + R2 R3 + R4 N C
R2 R3
R3 R2
.
NH2OH HCl
N
O
Fuente: Dissanayake et al., 2012.
La reacción de benzoilnitrometano con alquinos en presencia de ácido polifosfó-

rico en silica gel (PPA-SiO2) proporciona 3-benzoilisoxazoles en buenos rendimien-
tos (~ 90%).
O O
N
PPA-SiO2 O
NO 2 + C 6H 13
Ph Ph
C 6H 13
90%
Fuente: Itoh et al., 2011.
Asimismo el grupo de Katritzky ha reportado la síntesis de isoxazoles disustitutí-

dos por reacción de benzotriazoles con hidroxilamina.
N
N HO NH 2 R2
N
R2 N
R1 O
R1 O
Fuente: Katritzky et al., 2001.
84

R2 CHO CHO R2
R2
-SCN, DMF NH3
R1 N
R1 Cl R1 SCN S
Fuente: Clerici et al., 2007.
Azoles 1,3
Los heterociclos de cinco miembros aromáticos con dos heteroátomos en relación

1,3 se pueden obtener por ciclización intramolecular o bien por condensación de
dos fragmentos.
H
N N
R R
Z Z
O
Z = O, S
Como ejemplo del primer caso se describe la reacción de una tioamida acetálica
que por calentamiento se cicliza al 2-fenil tiazol.

S
N
OEt
Ph N Ph
H S
OEt
Otro proceso descrito para la síntesis de tiazoles consiste en la condensación de

bromuros de fenacilo con tioamidas en presencia de tetrabutilamonio hexafluoro-
fosfato (Bu4NPF6) a temperatura ambiente.
O S N
BuN4PF6
+ Ar R
Br
Ar H2N R MeOH, rt
S
Fuente: Kocabas et al., 2010.
85

La obtención de imidazoles se puede llevar a cabo por adición de dos equivalentes
de amoníaco a glioxal y aldehído o por reacción tipo multicomponente.
Los métodos clásicos para obtener 1-R imidazoles involucran el uso de dos equi-
valentes de amoníaco o una sal de amonio, un compuesto dicarbonílico y un alde-
hído para generar el anillo heterociclo, a través de la formación de cuatro nuevos
enlaces.
O O
N
R NH3
R
NH O NH3
O
O N
H + + R
2 NH3
H
R H NH
O
NH4OAc (10 eq) H

Ar O O Ar N
AcOH
+ R
H R MW, 5 min
Ar O Ar N
Ar = Aromático
Una variante multicomponente consiste en el uso de tioamida, aldehído, haluro e

hidróxido de amonio en medio básico bajo condiciones de radiación de microondas.
Na 2 CO 3 H
R2 O R2 N
O
EtOH
+ + Br + NH 4OH R1
R3
H R1 MW 4x2 min S N
H2 N S
R3
86

La reacción de trifeniliminofosforano con benzaldehído en etanol a temperaturas
de entre 50 y 80 oC produce el imidazol trisustitutido. El mecanismo que se plantea
propone un intermediario de imina a través de una reacción tipo aza-Wittig.
Ph
Ph Ph
Ph PhCHO N N
Ph N
N
N PPh 2 R Ph N
Ph
Ph
Fuente: Nie et al., 2012.
Cuando un derivado de ácido hipúrico se hace reaccionar con N,N’-diisopropilcar-

bodiimida (DIC) y un ilido de trifenilfosfina en condiciones de reflujo se obtiene el
oxazol acetonitrilo sustitutido.
O COOH CN
PH3 P=CHCN O
R1 N R2 DIC
H R1 N R2

Fuente: Huang et al., 2012.
La aproximación sintética convergente que involucra la condensación 2,4-dime-

toxibencilamina disustitutida, ácidos carboxílicos, alquiisocianuro y arilglioxal
produce oxazoles mediante una secuencia de reacción tipo Ugi seguido por ciclo-
deshidratación tipo Robinson-Gabriel.
MeO OMe O
R1 OH
+ + Ar + CN-R2
O
O
NH 2
87

OMe O
MeO H
MeOH H+ R1 N R2
N
debencilacion H
O O
O Ar
R1 N R2
N
H
O
O Ar
NH R2
N
R1
O
O
Ar
Fuente: Shaw et al., 2012.
La formación de tiazoles se lleva a cabo por la reacción de cetonas α,β-insaturadas

con tiourea en presencia de Iodo y óxido cuproso.
S
O S I 2, CuO NH 2
+
Ar N
H2N NH 2
Ar
Fuente: Zhu et al., 2012.
88

Síntesis del heterociclo del C-nucleósido tiazofurina de actividad antitumoral
H 2N OEt
S
BzO C S O N
O BzO O
+ Br OEt
O
OBz OBz OBz OBz
O
Bz = PhCO -
NH 2
S
NH3 N
HO O
MeOH
OH OH
Tiazofurina
Reacciones sobre el anillo heterocíclico

Los heterociclos aromáticos de cinco miembros con dos heteroátomos experi-
mentan reacciones de sustitución electrofílica aromática al igual que el benceno.
En el caso de los imidazoles la orientación del electrófilo se da en la posición cua-
tro, al igual que para los isotiazoles.
E
N
E
N
N
H N
H
89

HNO 3
O2N
N
N
S H 2SO 4
S
HNO 3
O2N
N
H 3C N
O H 2SO 4 H3C
O
N H 2SO 4 N
NH 2 HO 3 S NH 2
S S
ClSO 3H
N N +
N
O O
O
Cl O 2 S
Cl O 2 S
66% 33%
1) BuLi
N
N
2) EtNCHO OHC
S S
H3C H3C Cl Cl H 2 C
Cl 2
N N + N
hv
S S S
90

N N
+ R2NH
Cl NR 2
S S
RO O
N C N
Ph
O R
N
N N CH 3I
BuLi
CH 2 CH 3
Me CH 2 Li S
S S
Síntesis de triazoles
Los triazoles son heterociclos de cinco miembros con tres nitrógenos, los cuales
pueden ser de tipo 1,2,3 y 1,2,4.
2 4
N N
1 HN N 3 3 5

N NH
4 1
5 2
Existe un número significativo de sustancias de origen natural o sintético que

presentan propiedades farmacológicas como antifúngicos como es el caso de vori-
conazol (1), itraconazol (2), fluconazol (3), los cuales inhiben la enzima C 14-deme-
tilasa implicada en la producción de esterol.
N
N
N N
N N
OH
O
F Cl
F
N
O
Cl O N N N Et
N N
N
F O
(1) (2)
91

N
N N
OH
N N N
F
(3)
Métodos de obtención de 1,2,3-triazoles
N
N N
R1 N N N + R2
R1
R2
Fuente: Liang et al., 2011.

R1
Cu
R1 + R2 N3
N N
R2
N
Fuente: Jin et al., 2011.

Cu II Cu I
N
R1 N N
R1 X + NaN 3 + R2
H 2O
R2
Fuente: Wang et al., 2011.
92

En un procedimiento general para preparar 1,2,3-triazoles se habla de la reacción
de bencilazidas con compuestos metilénicos activados como cianoacetamida, cia-
noacetato de etilo y ácido cianoacético en solución etanólica básica para formar
1-bencil-4-R-5-hidroxi-1,2,3-triazoles.
X N
R
N3 NaOH, EtOH N
+
N
X Y
R = -CN, -CO2 Et
X = EtOCO-, NH 2 CO-, NC-, EtO(C=NH)-, HOCO-
Y = -NH2 , -OH
Fuente: L’abbé et al., 1989.
La reacción de compuestos 1-fluorometil-1,3-dicarbonilicos con azidas alifáticas y

aromáticas en presencia de base da como resultado la formación de 4-acil-5-triflu-
oro-1,2,3-triazoles.
O O O
N

Et 3 N N
+ N3 R2 R1
F3C
70-80 o C N
OEt R2 CF3
Fuente: Rozin et al., 2012.
Métodos de obtención de 1,2,4-triazoles
Este anillo triazóico tiene relevancia por estar presente en compuestos antivirales,
como es el caso de la ribavirina que se emplea en el tratamiento de la hepatitis C y
otras infecciones virales.
93

O
H2 N
N
N
HO O
OH OH
Ribavirina (antiviral)
Un método para sintetizar el anillo 1,2,4-triazóico consiste en la reacción inicial de

cianoformiato de etilo con formilhidrazina para formar el producto de adición (ami-
drazona) que por ciclización térmica genera el 1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo.
H
N H
NH 2 Cl H2 N
NH
O CN EtOH O
Et O H
Et OC 2 H 5 O N H
O HCl Et N
O AR-MeOH H
O
O
O
EtO
N
N
H
Fuente: Vemishetti et al., 1988.
La reacción entre N-acetil benzamida con fenilhidrazina bajo condiciones de radia-

ción de microondas produce 1,2,4-triazoles trisustituídos.
94

O O
H
N N
Piridina
NH2 HCl
N +
H N Ph
MW
N
Ph
Fuente: Lee et al., 2012.
Métodos de obtención de 1,2,4-oxadiazoles y tiadiazoles
Heterociclos que contengan el anillo de 1,2,4-oxadiazol pueden ser preparados por

reacción de carbodiimidas con amidoximas en buenos rendimientos.
OH O NHR 2
N
+ R2 N
N C N R2
N
R1 NH2
R1
Fuente: Ispikoudi et al., 2008.
Otra opción simple consiste en reaccionar amidoximas con anhídridos en medio

acuoso bajo condiciones de reflujo.

OH R1
NH 2 OH N (R 2 CO ) 2 O N
R1 C N
N R2
R1 NH 2 H 2O
O
Fuente: Kaboudin et al., 2011.
95

Los anillos 1,2,4-tiadiazoles estos se pueden obtener por condensación de ariltio-
amidas con metilbromocianoacetato en un paso. El mecanismo propone la reac-
ción entre dos moléculas de tioamida y la adición de bromo al azufre.
O S
S R
NC N
+
O
R NH 2 N
Br
R
O
NC
O
Br Br
NH 2 S S
NH S R
N
R N R R N R N
R
Fuente: Mayhoub et al., 2011.
Ejercicios

O
S
+ + H3 O
Cl C 3 H 5 N 2 OS C 3 H 3 NO 2 S
H 2N NH 2 OH
2. Proponer mediante desconexión sintética dos materias primas para obtener el

siguiente heterociclo: Me
C 6H6
N
A + B
Me
S
96

O
EtO 2 C O 1) Ba(OH) 2
+ A B
H 2N H
120 o 2) calor
EtO 2 C OH
4. Obtener el heterociclo que presente el siguiente patrón de multiplicidad:
O
O heterociclo
O + + NH3
H 2N H multiplicidad 2 d, 1 s
175 o
Br
5. Proponer el siguiente producto de reacción:

O
NH 2 OH
Ph
Ph
6. Completar la siguientes transformaciones:

OEt
Ph N
H
OEt
S
S OR 3
R1
R2 S
97

7. Proponer el siguiente producto de reacción:
CN
CS2
R NH2
8. Determinar el heterociclo que corresponda a la siguiente fórmula condensada:

CN
NH 2 OH HCl
C 10 H 11 N 3O
CN piperidina
9. Proponer el producto y mecanismo de reacción para obtener el fármaco antihi-

pertensivo, clonidina:
Cl
NH 2 OEt
N OEt
HN
Cl
R R
N Ph
R NH
N O N
Ph O R
Respuestas
1.
S H 3O S
H 2N O O O
N N
H H
98

Me O
2. NH 2
+
S
Cl Me
3. EtO 2 C
1) Ba(OH) 2 N
N
2) calor O
EtO 2 C
O
N
4.
N
H
5. O N
Ph
Ph

6.
Ph
N
R1 S
O
S
R2
7.
R N
SH
S
H 2N
99

8.
NH
NH
HN O
9. Cl H
N
H
N
N
Cl
10. Fuente: Martorana et al., 2011.

100

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104

Heterociclos de cinco miembros
benzofusionados con un heteroátomo
Propiedades físicas y químicas
Los núcleos representativos de estos heterociclos benzofusionados son el benzo-

furano, benzotiofeno e indol, en donde el heteroátomo se encuentra unido a la
fusión de anillo.
4
3
4a
5
2
6
7a O S N
H
7
1
Benzofurano Benzotiofeno Indol
Ejemplos de sustancias farmacológicamente activas que contienen estos anillos

son el agente serotoninérgico Benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), el antia-
rrítmico Amiodarona, los agentes antimigrañosos Zolmitriptan y Rizatriptan, el
agente antifúngico Sertaconazol y el agente para el control de osteoporosis Ra-
loxifeno.
I
O
PrHN O
Et
Bu I N
O
O
Et
BPAP Amiodarona
105

H N NMe 2
N NMe 2 N
O
N N
O N H
H
Zolmitriptan Rizatriptan
N
N OH
O
O
Cl
N
O
Cl S
S
Cl Sertaconazol Raloxifeno HO
Existen diversas estrategias sintéticas para obtener H5M1HB entre los que se men-
cionan la ciclización intramolecular de aminas a ácidos carboxílicos, de fenoles a
alquinos, de cetonas a epóxidos y de dicetonas en medio ácido, entre otros. Apli-
cando la estrategia de desconexión sintética que permite predecir los fragmentos
que se requieren para llevar a cabo la anillación se observa que una de las alterna-
tivas más viables es la generación de un nuevo enlace entre el heteroátomo y el
carbono de la posición dos.
Z = NH, O, S
O
Z Z
106

Ejemplo de esta estrategia es la sustitución nucleofílica de heteroátomo a deriva-
dos de ácidos carboxílicos y alquinos.
O
O
Z Z
Z = NH, O, S
X = grupo saliente
Z Z
Síntesis de indoles
Síntesis de Fischer

Este método clásico de preparación de indoles emplea fenilhidrazina con cetonas
con hidrógenos α al carbonilo en medio ácido. El mecanismo de reacción involucra
la formación de la imina, posterior enolización, seguido de rearreglo sigmatrópico y
formación de anillo indólico por adición de imina y eliminación de amina cuaternaria.
CH3 COOH
+ + NH4
NH2 -N H2 O N
H
107

CH 3 COOH
enolización
+
N
NH2 -N H2 O N
H
NH
NH N NH
N NH
H H
H
+ NH4
N NH3 N
H H
Otro ejemplo de obtención de indoles mediante la síntesis de Fisher consiste en la

reacción de fenilhidrazinas para sustituidas con piridin-2-acetofenona a reflujo, se-
guido por reacción con ácido de Lewis bajo condiciones de radiación de microondas.
R
R EtOH, AcOH
+ N
NH2 N N
N 30 min H N
H O
ZnCl2 R
MW 5 min N N
H
108

Reacción de indoles de Leimgruber-Batcho
Este protocolo para la formación de indoles procede por formación inicial de car-
banión y adición de éste al acetal para generar la enamina seguido por ciclización
reductiva.
MeO NMe2
NO2
NO2 NO2
OMe NMe2
Me CH 2
CuI, DMF
HN
MW
78%
Se ha descrito la síntesis de indoles 2,3-disustituidas por reacción de anilina con

α-dicetonas bajo condiciones reductivas en presencia de catalizador de paladio.
O NH 2 R2
R1 [BINAP]PdBr2
+

R2 R1
H 2 800 psi N
O
H
CH 2 Cl 2
Fuente: Cabrera et al., 2011.
La reacción de epóxidos con amoníaco, posterior sustitución de amina al bromo para

formar el anillo y final deshidratación, es un método descrito para obtener indoles.
O OH
O NH3 /MeOH O O
KNH 2
O NH2 O N
Br O Br H
109

Reacciones mediadas por paladio
Las reacciones tipo Heck mediadas por paladio permiten obtener heterociclos ben-
zofusionados. El paladio forma un complejo con el doble enlace confiriéndole a
este último un carácter electrofílico que facilita la adición de nucleófilos a dobles
enlaces, lo cual no ocurre en ausencia de este catalizador metálico. Una vez forma-
do el heterociclo, el paladio es expulsado por medio de una β-eliminación.
1) PdCl 2 (MeCN)
Me
R THF R
NH 2 N
2) Et 3 N H
R1
NHR' 5 mol % Pd(OA c) 2 N

+ R2 R3 R2
I LiCl, DMF
R3
Fuente: Larock et al., 1991.
Formación de indolizinas
Indolizinas son estructuras heterocíclicas fusionadas con un anillo de cinco y de

seis miembros con nitrógeno en la fusión del anillo. Un método de obtención con-
siste en la condensación de piridina, α-bromo cetona y alquino disustituidos bajo
condiciones de alúmina en microondas.
R2
R1
O Al 2O3
Br + + R1
R N N
MW
R2
R
O
indolizina
110

La hidrogenación reductiva de compuestos nitroaromáticos y su posterior sustitu-
ción nucleofílica a carbonilo genera indolin-2-onas.
OH OH
H 2 /Pd-C
O
O O
NO 2 NH 2 N
H
Ejercicio
Proponer un mecanismo de reacción que explique la siguiente transformación
O R3
R3
O R1
R1 O R3 O
i-PrOH
O2 N OEt
O R2
O
R2+ NH H+ N
N H
H O2 N OEt
R1 R2 O OEt
Fuente: Palmieri et al., 2011.

Síntesis de benzofuranos
Un método directo para obtener benzo[b]furanos se da a partir de 2-yodo fenoles

con alquinos terminales, a través de catálisis de cobre o paladio.
I catalizador
+ Ar Ar
O
OH
70%
catalizador: CuI-prolina, dioxano, K 2 CO3
Fuente: Arcadi et al., 2011.
111

Otra posibilidad para preparar benzo[b]furano consiste en la reacción de fenoles
sustituidos con bromo acetofenonas en presencia de alúmina a reflujo.
O
+ Br Al 2O3
O R2
OH R
R1
R2
Fuente: Arias et al., 2012.
La apertura de cetoepóxidos constituye una variante de anillación para obtener

furanos fusionados, y procede por medio de un mecanismo bajo condiciones áci-
das. Se observa que en ausencia de evidencias mecanísticas el mismo producto se
obtiene, si la protonación inicial ocurre en el epóxido o en la cetona.
H
O
O
O
Mecanismo:
4
3 5
O O O
O O 1 O
H H
2
H
4 4 4
3 3 3
5 5 -H 2 O 5
OH OH
2 O 2 O 2 O
H 1 1 1
112

Los benzofuranos se pueden obtener a partir de cumarinas a través de una se-
cuencia que propone la adición de bromo a un doble enlace, seguida de β-elimina-
ción y apertura de ester cíclico. La posterior sustitución nucleofílica del fenóxido y
descarboxilación generan el correspondiente benzofurano.
Br
Br Br
Br 2 KOH
COOH
O O O O O
H 3O CaO
COOH
O O
Las reacciones catalizadas por paladio son otra alternativa viable para preparar
benzofuranos de manera similar a la obtención de indoles.
PdCl2 (PhCN) 2
CH 2 R

ONa R O
Mecanismo:
H
Pd Pd
O R O R
O R O R
113

R1 R2
R1
PdCl 2 (PhCN) 2
MeONa O R2
OH
Los isobenzofuranos son isómeros estructurales que se pueden obtener bajo con-
diciones de zinc en medio ácido.
O Ph Ph
Ph 1) KBH4 P 2S 5
O S
Ph
2) Zn o/AcOH
O Ph Ph
Síntesis de benzotiofenos
Los benzotiofenos pueden ser obtenidos por formación del cloruro de ácido del tio-
carboxilato, seguido por sustitución electrofílica intramolecular y tautoerización.
O OH
1) SOCl 2
S COOH 2) AlC l 3
S S
CH 3
CH 3 CH 3
Los benzo[b]tiofenos se han sintetizado en rendimientos moderados por reacción

de 2-bromo-β-metoxiestirenos con butil-litio seguido por la adición de azufre. Pos-
teriormente el producto se trata con ácido yodhídrico en acetonitrilo.
114

R2
R2
OMe
+
1) n-BuLi, S, H3 O
2) HI, MeCN S
R1 Br R1
36-46%
Fuente: Kobayashi et al., 2010.
Reacciones
La sea ocurre principalmente en la posición tres, lo cual se explica por la estructura

de resonancia en la que un par de electrones del heteroátomo confiere densidad
electrónica a la posición tres.
E E
H
E
Z Z Z Z

Z= NH, O, S
Como ejemplo de esta orientación se reporta la bromación y formilación de indo-

les, la formilación y reacción tipo Mannich, entre otros.
Br
Br 2
N N
Bz Bz
CHO
DM F
N POCl 3 N
H H
115

R3
O R2 ZnCl 2 N
+ + HN R2
N H H R3
EtOH N
R1
R1
Fuente: Dai et al., 2006.
Sin embargo, para el caso de benzofurano la sea se lleva a cabo principalmente en

la posición dos como se observa en la acetilación con anhídrido acético con ácido
de Lewis.
(CH 3CO) 2O
COCH 3
O O
SnCl 4
Azoles benzofusionados de cinco miembros con dos heteroátomos
Estos heterociclos presentan actividad farmacológica significativa como inhibido-

res gástricos y antihelmínticos como casos representativos.
Ejemplos de sustancias biológicamente activas:

OMe
O
Me Me
O N
N Ph
N NHCO 2 CH 3
S
N
MeO N H
H
omeprazol mebendazol
(inhibidor gástrico) (antihelmíntico)
116

Los tres anillos básicos comprenden al indazol (benzopirazol), benzisoxazol y benzi-
sotiazol con la relación de heteroátomos 1,2 y bencimidazol, benzoxazol y benzotia-
zol con relación de heteroátomos 1,3.
4 3
5
N 2 N N
6 N O S
H
7
1
benzopirazol benzoisoxazol benzoisotiazol
4 3
5 N N N
2
6 N O S
H
7 1
becimidazol benzoxazol benzotiazol
Azoles benzofusionados relación 1,2
Los métodos generales incorporan el uso de reactivos que contienen a los hete-

roátomos unidos entre sí, como es el caso de las hidracinas y oximas, las cuales
generan indazoles y benzisoxazoles respectivamente.
N N
N NH 2
H X
N N
O OH
X
117

La ciclización de orto-halohidrazinas en presencia de catalizador de cobre y base es
un método general para preparar indazoles R-susutituidos.
R
O H N N
H
Cl R NHNH 2 Cl N
CuI
N
KOH R
dioxano
Fuente: Duncan et al., 2011.
Un método descrito para la formación de indazoles saturados consiste en la con-

densación de cetoésteres o dicetonas con hidracinas a reflujo.
R
O O
N N
Et NH 2 NHR
O OH
MeOH
O
Ar
Ar NH2 NH 2
N
O N
H
Fuente: Gopalakrishnan et al., 2008, Mikhailovskii et al., 2010.

La ciclización de hidrazonas de ácido pícrico en medio básico ocurre con despla-

zamiento del grupo nitro para generar indazoles en rendimientos de 80-90 por ciento.
NO 2 NO 2
CHO CHO
H
N K 2 CO 3
N Ar N
EtOH O 2N N
O 2N NO 2
Ar
Fuente: Starosotnikov et al., 2003.
118

La condensación de o-halo benzonitrilos con ácido acetohidroxinámico en presen-
cia de base produce 3-amino-1,2-benzisoxazoles en buenos rendimientos. El me-
canismo propone la sustitución del halógeno por el oxígeno y posterior adición de
nitrógeno al grupo ciano para inducir el cierre de anillo.
H
N
HO
MeO F O MeO O
N
t-BuOK
C
N DM F NH2
H
N
HO O
MeO O MeO O O
F O MeO
N N
H
C C B
N N NH
MeO O
N

NH2
Fuente: Palermo 1996.
Se ha descrito la síntesis de benzisoxazoles a partir de cumarinas en presencia de

hidroxilamina, a reflujo con 54% de rendimiento.
O O O
NH 2 -OH HCl
N
NaHCO 3
OH
MeOH,
OH
O
119

Métodos de obtención de benzisotiazoles
La reacción de fluorobenzofenonas con benziltiolato de potasio seguido por clora-
ción de azufre y reacción con amoníaco produce 3-aril-6-metoxi benz[d]isothiazol.
1) t-BuOK, BnSH N
F O S
2) SOCl 2 , CH 2 Cl 2
3) N H 3 , EtO H Br
MeO Br MeO
Otra posibilidad consiste en la reacción de 2-nitrobenzaldehído con benziltiolato

en medio básico, seguido por reacción con hidroxilamina y anhídrido acético ob-
teniéndose 1,2-benzoisotiazol en 64% de rendimiento.
1) t-BuSH, K 2 CO3 , D MF
CHO 2) N H 2 OH.HCl, NaOH, EtOH, H2 O

3) A c 2 O, AcOH
N
NO 2 S
Azoles benzofusionados relación 1,3
Los métodos de obtención de heterociclos de tipo HB5M2H R-sustituidos basados

en la desconexión sintética plantean la ciclización intramolecular de orto-hidroxia-

midas o tio-hidroxiamidas, o mediante el uso de bencenos disustituidos contenien-
do los heteroátomos en posición orto con benzaldehídos.
H O
N N
R R
Z Z
Z = NH, O, S
120

O
N NH 2
R
R
Z Z
Z = NH, O, S
Ejemplo de la primera aproximación lo constituye la ciclización intramolecular de

orto-hidroxilamidas o sus precursores oximas e iminas.
H
N R
N
R
O
OH O
Ph
H
Me N Ph Me N
NOH
O Ph
O
OH OH
N R

Ag 2 O N
OH O
Ejemplos de métodos que se basan en la segunda aproximación son la reacción de

orto-hidroxilamina con bromo cianógeno, 2-mercapto anilina con benzaldehído,
tiocianato y dicetonas arílicas.
121

NH 2 N
+ BrCN NH 2
OH O
NH 2 O N
+ R
H R S
SH
NH 2 Fe(NO 3) 3 .H 2 O N
NHR 2
+ R 2 -NCS
Na 2 CO 3, H 2 O S
SH R1
R1
NH2
O Ar N
AcOH
+ Ar
SH O Ar S
R R
N C S N
PCl 5
Cl
S
R R
R1 I R1 S
1) R 2 R 3 NH, DMF
NR 2 R 3
2) Et 3 N N
NCS
Fuente: Kobayashi et al., 2011.
122

NO 2 N
Sn , HCl
NH 2
S
SCN
NO 2 NO 2 N
NaSCO2 H H 2 , Pd-C
OH
S
Cl SCO 2 H
La oxidación electroquímica de bencilidenaminotiofenoles en presencia de meta-

nol y acetato de sodio, como soporte electrolítico, produce los correspondientes
2-arilbenzotiazoles.
SH S
-2e, -2H +
Ar
NaOAc, MeOH N
N Ar
Fuente: Okimoto et al., 2008.
X
O O
K 2 CO3
R1
R1 DMSO

N N
R2 H 140 oC
R2
Fuente: Peng et al., 2011.
La reacción de 1,2-fenilendiamina con aldehídos aromáticos conducen a la for-

mación de los correspondientes bencimidazoles en buenos rendimientos.
NH 2 O N
+ R
H R N
NH 2 H
Fuente: Tagawa et al., 2008.
123

La obtención de becimidazoles, por otra parte, es posible por ciclización reductiva
de 2-nitroanilinas con orto-esteres en presencia de Pd/C en metanol a temperatura
ambiente. Esta reacción se puede optimizar por adición de cantidad catalítica de
ácido acético.
NO 2 N
R 3 C(OEt) 3
R3
H 2 , Pd-C N
R1 NHR 2
R1
R2
Fuente: Liu et al., 2008.
Ejercicio
Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformación:
O O
N
Ph H + NH 4 OAc
+
N O NO 2
H
- 2 H2 O AcOH/
Ph
N NH
N N
H
NO 2
Fuente: Mamedov et al., 2008.
124

Reacciones de sustitución electrofílica aromática
en azoles benzofusionados 1,3
La sutitución electrofílica aromática de azoles benzofusionados 1,3 procede princi-

palmente en la posición seis del anillo aromático, lo cual se debe a la estructura de
resonancia que incrementa su densidad electrónica en dicha posición.
Z Z Z
Y Y Y
Z
Z
H
Y
E Y
E
menor menor
menor
N N N
O S N

mayor mayor H
mayor
menor
menor
Ejercicios
1. Completar la siguiente secuencia de reacción.
Cl
Me H 2 SO4
O
A B
temp amb
OH acetona/ K 2 CO 3
125

2. Completar la siguiente transformación que determine A y B.
+ ZnCl 2
A B
NHNH2
O

Cl
Cl
Et
O AlCl3
A B
NH benceno O oC 115 oC
Me

Cl
HCl
A B

O
AcONa
H OH NaOH
+ Cl A B
OH O
6. Proponer el producto y sugerir un mecanismo de reacción.

CO 2 Et
R R
CHO
O + + O
N Na 2 CO 3 , MeCN
Br
Br
Fuente: Mao et al., 2012.
126

Respuestas
Me O Me
1.
A) B)
O O
O
O
2.
A) B)
NHNH N
H
Et
Et
3. Cl
A) B)
O O
N N
Me Me
4. Cl
A) B)
S

SH
5. A) H
B) + CO 2
OH
O O
O
R
O
6.
CO 2 Et
N
R
O
127

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130

Piridinas
Heterociclos aromáticos
Las piridinas son los equivalentes nitrogenados del benceno que, además de su
carácter aromático, presentan propiedades de base, debido a que el par de elec-
trones del nitrógeno no participa en la aromaticidad, por lo tanto queda disponible
para reaccionar en presencia de ácidos o especies electrofílicas (E+). Algunas sus-
tancias biológicamente activas que contienen piridina son el cofactor NAD+, nico-
tina, clorfeniramina, isoniazida y piridoxal sólo por mencionar algunos ejemplos.
NH2
O
N
O P O
O
O
OH OH NH2
N
N
N N
O P O
N O
N
CH 3
O N
N
OH OH
nicotina nicotinadenindinucleótido (NAD) clorfeniramina
(estimulante del SNC) (antihistamínico)
(cofactor)
131

O
O-
N N
3+
N
Cr O
OH
O O- O-
OH
N
NH 2 O
O N
H N
isoniazida picolinato de cromo piridoxal

(antibiotico) suplemento nutricional (vitamina)
Ciertos métodos de síntesis descritos son las condensaciones de Hantzsch, Gua-

reschi-Thorpe, Chichibabin, Petrenko-Kritschenko y Krohnke (Li, 2004).
La reacción de dos equivalentes de 2,4-pentanodiona con amoníaco produce la

amina tetrasustituida 2,4,6-trimetil-3-acetil piridina, a través de una condensación
aldólica y una doble reacción de adición-eliminación del amoníaco a la dicetona.
Me O
O O
2 + NH3
Me N Me
O O
O O
NH 3
132

Mecanismo:
O O O
O O
-H2O
O O
O O O O
NH3
O O O
-H2O
O H3 N O H2 N O HN
O OH
O O O
-H2O -H2
O
N N N
La reacción de tres equivalentes de acetaldehído con uno de amoníaco produce la

mezcla de dos y cuatro piridinas, por medio de una doble condensación aldólica
seguido de una doble adición eliminación del amoníaco.
CH 3
3 CH3 CHO + NH 3 +
H 3C N
N
H O O
H
O O
H
O O
H H H
Piridinas
NH3 NH 3
133

Mecanismo de reacción para posición cuatro:
O O OH
H -H 2 O
H H
H
O H O H O H O
H
O
H O HO
O H H O H H O
H
O NH3 H O
NH3
-H 2 O
O
HO
NH2 H O NHH O N N OH
H
-H 2 O - H2
N
El método describe la condensación de enaminas dicarbonílicas con α-cianotioa-

midas, las cuales se condensan a través de la adición nucelofílica y de enolato a las
posiciones 1,2 y 1,4 de la cetona y posterior eliminación de la amina terciaria.
134

O O
S CN
Ph Ph
NMe 2 + CN
H 2N
H 3C O N SH
O NMe 2 CN
Ph
S
O H 2N
CH 3
La condensación del diester cíclico con acetofenona en presencia de acetato de amo-

nio bajo condiciones de radiación por microondas genera piridinas trisustituidas.
CR R
O O O NH4 OAc
+
O O Ar AcOH
CH3
MW Ar N OH
O O
R O R O
O O
O O
C
R
Ar O
O O
O O NH 3
Ar O
Ar O
NH 3
Piridinas
135

R O O R O
R
O -H 2 O O O
Ar
O O Ar N O
O Ar O O
HO NH2 NH
H
R O R O
OH AcOH
O O
Ar N O O Ar N O
R O R R
OH -CO2
HO OH
Ar N O Ar N O Ar N OH
-H 2
Ar N OH
La condensación de tres componentes es otra estrategia general para el desarro-

llo de piridinas sustituidas. Tal es el caso de la condensación de acetofenona, ben-
zaldehído y malononitrilo bajo condiciones básicas y calentamiento moderado.
Ar1
O O CN
NaOH CN
+ +
Ar 1 CH 3 Ar 2 H CN
75 oC Ar 2 N OH
136

Ar 2
O Ar1
H
CN CN
H2 C
CN
Ar 2 O
N OH
O
Ar 1
Ar 1 Ar 1 Ar 1
CN CN
CN
O -H 2
Ar 2 N OH N OH Ar 2 N OH
Ar 2
Otro ejemplo clásico consiste en la condensación de acetoacetato de etilo, hidróxi-

do de amonio y formaldehído acuoso en presencia de base para generar la corres-
pondiente dihidropiridina, la cual se aromatiza bajo condiciones ácidas, y poste-
riormente se hidroliza el éster y descarboxila en 2,6-dimetil-piridina.
Ph
O O O EtO 2 C CO 2 Et
MeOH
+ NH4OH +
OC 2 H 5 H Ph N
H
Fuente: Paquete L., 2002.
La síntesis convergente de dos equivalentes de anilina, dos de aldehído aromático y

acetoacetato de etilo bajo catálisis ácida genera hidropiridinas hiperfuncionalizadas.
Piridinas
137

CHO O O
NH 2
2 + 2 +
H 3C OR 2
R1
R
BF 3.SiO 2
NH O
OR 2
R
R
Fuente: Ramachandran et al., 2012.
La reacción convergente de benzaldehídos con cianoacetamida y acetilacetona a

50oC en etilen glicol y amilasa como catalizador biológico produce 3-4-dihidropiri-
din-2-ones, mediante una condensación tipo knovenagel.
R1 O
O NC
O O O acilasa
+ + R2
NC
R1 H NH2 etilen glicol
R2 O N
H
Fuente: Liu et al., 2011.
138

Reacciones sobre el anillo de piridina
La piridina por su carácter aromático experimenta, al igual que el benceno, reac-

ciones de sustitución electrofílica aromática (sea), observándose que la posición
de sustitución preferida es la tercera con respecto al nitrógeno, debido a que en
esta posición existe una densidad de carga mayor al resto de las posiciones.
E
E
N N
Un ejemplo de esta reacción lo constituye la sulfonación de la piridina en ácido

sulfúrico-sulfato de mercurio a alta temperatura para generar el ácido piridin-sul-
fónico en rendimientos aceptables.
SO 3H
oleo 20% , (HgSO 4 )
o
220 C, 24 h
N N
71%
Asimismo se observa que especies electropositivas, particularmente ácidos dilui-

dos, pueden reaccionar con el par de electrones del nitrógeno generando las co-
rrespondientes sales de piridinio.
HCl
+ Cl
N N
H
Piridinas
139

Sustitución nucleofílica aromática (sna)
Como se ha mencionado, existe una distribución electrónica en la piridina, don-

de se observa mayor densidad electrónica en las posiciones 1,3 y menor en 2,4.
Debido a esto es posible incorporar nucleófilos bajo condiciones vigorosas en la
posición dos adyacente al nitrógeno. Como ejemplos de sna en la posición dos
se ha descrito la reacción con amiduro de sodio en amoníaco descrita por Tchits-
chibabin, la cual genera 2-aminopiridina, o con fenol-litio; genera 2-fenil-piridinas.
NaNH 2 /NH 3
+ NaOH
N H 2 O, N NH 2
Li
N tolueno N
110 oC
40 %
Modificación de sustituyente
CN COOH
Agrobacterium sp
(nitrilasa e hidroxilasa)
HO N HO N
P.o. COOH
N O2 , H 2O N
P.o. = P seudomona oleovorans
Fuente: Petersen y Kiener, 1999.
140

Heterociclos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno
N
N
N
N N N
piridazinap irimidinap irazina
Ejemplos de fármacos de seis miembros con dos heteroátomos de nitrógeno.

H NH 2
CH 3 N
H
Ph OH N N N
O N
H
N N B OH N O N
N O OH
H
O HN
N
O
N
Bortezomib Imatinib Zalcitabine
(multiple mieloma) (leucemia) (antiviral)
Relación 1,2
Con base en la estrategia de desconexión sintética, los derivados de piridazinas

se pueden obtener por reacción de compuestos 2,5-dicarbonílicos con hidracina.
N
N
NH 2
H 2N
Como ejemplo se describe la síntesis de 3,6-dimetilpiridizina por condensación de la

hex-3-en-2,5-diona con hidracina a través de un mecanismo de adición-eliminación.
O N 2H 4
Piridinas
N
N
O
141

Relación 1,3
Los métodos reportados para preparar pirimidinas en su mayoría emplean urea,

tiourea o guanidinas que se condensan a compuestos carbonílicos.
NH
NH 2
N X
H 2N X
X = O, S
Algunos ejemplos basados en esta estrategia son:

O
OEt O H 2N NH 2
OEt HCl O NH
EtO OEt EtOH H H N O
CHO X O
O O HClO 4
+ + NH
H 2N NH 2 MW
N X
X = O,S
CHO N
O O O H+ O
N + +
OR H2N NH 2 RO NH
MeOH
N O
142

O O R
NH 2
Hbim BF4 H
EtO R + EtO N
+ H 2N X
O O H 30 oC HO N X
EtO
X = O, S H
83-99%
Hbim BF 4 = 1-butilimidazolium
Fuente: Gholap et al., 2004.

R1
*
NH [bmim]OH CN
CN
O N
+ +
H MW, 2-3 min
R1 CN H 2N NH 2 HCl H 2N N NH 2
*
líquido iónico
Fuente: Singh et al., 2011.
Las dihidropirimidionas son obtenidas por condensación de acetoacetato de metilo

o etilo, aldehídos aromáticos y urea o tiourea. Esta reacción se ve favorecida por el
uso de enzimas como tripsina.
O R1
X
O O
R 2O NH
R 1 CHO + + H 2N NH 2
OR2
N X
H
X = O, S
Fuente: Li et al., 2011.

Piridinas
143

Síntesis de 5-Fluorouracilo (antitumoral)
O O
O O O O F
+ EtONa H 2N NH 2 NH
F
OEt H OMe H OEt
N O
F MeONa/MeOH H
Síntesis de Trimetropim (antibiótico)

OMe O
MeO H 2N MeO
OMe NH2
N
CN
MeO MeO NH 2
H 2N N
OMe OMe
Relación 1,4
Un método predominante para preparar pirazinas comprende la condensación de

1,2-dicetonas con 1,2-diaminas, en metanol acuoso, catalizado por terbutóxido de
potasio a temperatura ambiente.
R1 O H 2N R3 R1 N R3
MeOH/t-BuOK
+
R2 O H 2N temp. amb. R4
R4 R2 N
Ghosh P., Mandal A. 2012.

Otro método consiste en la reacción de autocondensación de dos moléculas de

α-cetoamina y posterior aromatización oxidativa para generar la correspondiente
pirazina, y más recientemente
R1 NH 2 O R2 R2 N R1 R2 N R1
+
R2 O H 2N R1 R1 N R2 R1 N R2
144

Más recientemente, se describe un procedimiento no convencional que involucra
el acoplamiento oxidativo de la posición α a carbonilo con una amina bajo condi-
ciones de cobre (I) como catalizador y O2 como agente oxidante.
O N
CuI, LiCl
H
H 2N
+ NH 2
DMA/Et 3N Ph N
Wu et al., 2015

de nitrógeno benzofusionados
N
N N
N N
N N N
cinolina ftalazina quinazolina quinoxalina
Existen diversos métodos para obtener cinolinas como el método de Neber-Bossel

para obtener 3-hidroxi cinolinas, o los de Richter, Widman-Stoermer y Borsche-Her-
bert (Vinogradova y Balova, 2008).
OH OH OH
CO 2 NaNO 2 , HCl CO 2 H SnCl 2 , HCl CO 2 H
NH2 0 oC 0 oC NH2
N N
N Cl H
OH
HCl
N
N
Piridinas
145

Una variante emplea el uso de alquinil silanos con 2-iodo anilinas en presencia de
catalizador de paladio para obtener el producto de acoplamiento tipo Heck. Poste-
rior formación de la sal de diazonio y adición del alquino a esta por acción promo-
vido por una molécula de agua genera la 4 hidroxi-cinolina
SiMe 3
I H SiMe 3 1) NaNO 2 /HCl/H2 O
NH2 NH2 2)
PdCl 2 (PPh 3 ) 2
CuI/NEt3
OH Cl
POCl 3
N N
N N
Fuente: Gautheron Chapoulaud et al., 2000.
El uso de 2-amino acetofenonas constituye una alternativa para la obtención de

cinolinas a través de la formación de la sal de diazonio y la ciclización promovida
por la enolización de la acetofenona en condiciones ácidas.
O O OH
R R R
NaNO2 , HCl
N
NH2 0 oC N
N
N Cl
El anillo de ftalazina se puede construir por reacción directa de ácido 2-benzoyl ben-
zoico con hidracina para generar aril ftalazona, la cual por tratamiento de agentes
halogenantes produce la correspondiente 1-cloro-4-aril ftalazina.
Ar Ar Ar
NH 2 -NH 2
O N PCl 5 N
NH POCl 3 N
COOH
O Cl
Fuente: El-Hashash et al., 2012.
146

De la misma manera, la condensación de 1,2-dibenzoil bencenos sustituidos con
hidracina produce 1,4-difenil ftalazinas.
C 6H5 Ph
Me H2NN H2 Me
O N
O N
Me Me
EtOH
C 6H 5 Ph
Otra metodología para obtener el anillo de ftalazina plantea el uso de 2-bromo-

benzaldehido acetal, el cual se somete a litiación, formilación, desproteccón y ci-
clización con hidracina (Bunce et al., 2012).
La obtención de quinazolinas procede por reacción de 2-ciano anilinas con orto-

formiatos y acetato de amonio bajo condiciones de radiación por microondas.
NH 2
CN
EtO OEt
+ MW N
+ AcONH4
NH2 R OEt
N R
O O
Hmim TFA R
O EtO OEt N
+ R-NH 2 +
80 oC
Me OEt N
N O Me
H
1-metilimidazolium
Hmim TFA =
Fuente: Zhao et al., 2004.
Las quinoxalinas se obtienen usualmente por condensación de 1,2-fenilendiamina

con α-cetoácidos, α-bromo acetofenonas y glioxales bajo condiciones de ácido de
Lewis o microondas.
Piridinas
147

H
O N O
NH 2
Ph OH
+
N
NH 2 O
Ph
O N R2
R1 NH 2 R1
Br CeCl 3 H 2 O
+ Ar
NH 2 PEG-400 N Ar
R2
NH 2 O R2 N R2
MW
+
NH 2 O R1 N R1
Fuente: Wu et al., 2011.
Ejercicios
1. Obtener la siguiente piridina tetrasustituída y proponer un mecanismo de reacción.
O
t-BuOK
+ 2 MeCN
R1 R2 ultrasonido
Fuente: Shibata et al., 1990.
2. Obtener la mezcla de piridinas y proponer un mecanismo de reacción.

O
OH + CN A+B
Ar
H 2N
O
Fuente: Kaczanowska et al., 2011.
148

3. Completar la siguiente transformación que corresponda a la fórmula condensada.
O
Ph
N N
N + C 14 H 10 N 2 O
N NH 2
Fuente: Katritzky et al., 2004.
Respuestas
1. R2
CN
R1 N Me
2. O OH
Ar
NC
NC
O
N Ar
N
OH
3.
N O
N
Piridinas
Ph
149

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Piridinas
151

Heterociclos benzofusionados
de seis miembros
Cumarinas
Las cumarinas son lactonas insaturadas de seis miembros benzofusionadas que

contienen el núcleo benzo-2-pirona.
5 4
6 3
2
7
O O
8 1
Las cumarinas pueden ser de origen natural, derivadas biosintéticamente del áci-
do cinámico o sintético, algunas poseen propiedades fluorescentes o anticoagu-
lantes. Se han implicado en procesos que reducen riesgos de enfermedad, como
antioxidantes, inhibidores de agregación plaquetaria, antiinflamatorios y antitu-
morales (Kostova et al., 2005). Estudios de estructura-actividad han mostrado que
derivados con grupos hidroxi en posición orto presentan propiedades citotóxicas,
al igual que la adición de grupos catecol a la estructura básica, lo cual induce mayor
actividad contra células tumorales (Kolodziej et al., 1997).
OH OH
O O
O O O O NO 2
Warfarina Acenocumarol
(anticoagulante) (anticoagulante)
153

OH Ph OH
CF3
O O
HO O O
Br
bromadiolona
(anticoagulante)
Síntesis de Pechmann
Este método clásico consiste en la condensación de resorcinol con acetoacetato

de metilo en ácido sulfúrico, aunque ácidos de Lewis también han sido descritos
para esta síntesis. El mecanismo propuesto se basa en la sustitución nucleofílica
del alcohol aromático al éster etílico y posterior formación de anillo a través de sea
al carbonilo de la cetona.
CH 3
OH
O O H 2 SO 4 *
+
EtO CH 3
OH HO O O
* o AlCl 3
O O O
O
EtO
O
HO HO O O
HO OH O
OEt H
H
EtO
154

O H H
O O
H
HO O O
HO O O HO O O
OH OH 2
H OH
H+
HO O O HO O O HO O O
-H 2 O
HO O O
El método apropiado para preparar cumarinas consiste en la condensación de o-hi-

droxibenzaldehído con malonato de dietilo, bajo condiciones de condensación al-
dólica. Esta reacción produce a través de la condensación del enolato al aldehído
y del fenol al éster-etílico.
Heterociclos benzofusionados de seis miembros

COOEt
COOC 2 H 5 1) EtONa
+
OH 2) H3 O O O
COOC 2 H 5
O O
COOEt
COOC 2 H 5
H
OH COOC 2 H 5 OH O OEt
OEt
155

O O O
COOEt COOEt COOEt
OEt
O O OEt O O O
O
OH
COOEt COOEt
H
neutralización O O -H 2 O O O
Reacción vía Baylis-Hillman
Este método consiste en la reacción de esteres α,β-insaturados con aminas tercia-

rias generando una especie iónica que se adiciona al aldehído aromático. El produc-
to de condensación realiza una β-eliminación de amina cuaternaria, lo cual conduce
a la formación del derivado insaturado. El tratamiento de este con ácido clorhídrico
lleva a la formación de la 7-hidroxi-3-clorometilcumarina correspondiente.
OH O
HCl
OtBu Cl
AcOH HO O O
HO OH
Mecanismo de reacción: OH
O O
O H HO
O H
tBuO OH
tBuO tBuO O
NEt 3 N
N
OH
156

OH OH OH
H H
HO HO HO
O H
O O
O tBuO OH OH
tBuO tBuO
OH OH OH
HCl
OH
H
HO O HO O O HO O O
OtBu
OtBu
H H
O
Cl Cl
HO O O
HO O O

Reacción de Kostanecki
Esta reacción se produce entre orto-acetofenona con anhídridos alifáticos para

generar cumarinas, y puede provocar flavonas cuando el anhídrido empleado es
de tipo aromático.
O CH 3
O O R
+ R R
O
OH O O
157

La reacción de orto-hidroxialdehídos con esteres con hidrógenos alfa generan cu-
marinas, bajo condiciones de radiación por microondas y carbonato de potasio
como base.
CHO OEt K 2 CO 3 R2
+ R2
O MW
OH O O
R1 R1
La condensación de beta-naftol con beta-ceto-esteres en presencia de ácido sulfú-

rico o ácidos de Lewis provoca cumarinas cuatro sustituidas.
Cl
OH EtO O
H 2 SO4*
+
Cl * o ZnCl 2
O O
O
Cierre de anillo por metátesis. Esta estrategia emplea el uso catalizadores de rute-
nio-imidazol y sus aplicaciones se han extendido, en parte debido a que proporcio-
na altos rendimientos con alta pureza y permite recuperar el material de partida
sin reaccionar.
catalizador*
CH 2 Cl 2 O O
O O
N N
Ph
Cl Ru
Cl
PCy3
catalizador de Grubbs
Fuente: Chatterjee et al., 2003.
158

La condensación de salicilaldehídos con malononitrilos produce 3-cianocumarinas
vía condensación tipo knoevenagel usando ZrCl4 como catalizador y el líquido ióni-
co 1-(n-butil)-3-metil imidazolium tetrafluoroborato como medio de reacción.
CHOH CN CN
ZrCl4 /[bmim]BF4
+
OH CN
O O
R
Fuente: Valizadeh et al., 2011.
Flavonas y Xantonas
Constituyen la mayor cantidad de metabolitos secundarios en plantas con más

de ocho mil compuestos reportados (Anderson, 2006). Los flavonoides, con base
al nivel de oxidación del anillo C se agrupan en chalconas, flavanonas, flavonas,
isoflavonas, flavonoles, y antocianinas, ampliamente distribuidas y asociados en
beneficios para la salud (Kuo et al., 1997), algunos por poseer propiedades como
antioxidantes, antivirales, antitumorales, además de formar parte de pigmentos
vegetales.
R1

OH OH
HO O HO O
R2
OH O OH O
Naringenina R 1 = R 2 = H; Kaempferol
R 1 = OH, R 2 = H; Quercetin
R 1 = OCH 3 , R 2 = OCH3 ; Tricina
159

Reacción de Allan-Robinson
Esta reacción consiste en la condensación de una orto-hidroxi acetofenona con

anhídrido benzoílico, a través de una condensación del enol de la acetofenona con
el anhídrido, y posterior adición del fenol al carbonilo del producto de sustitución
nucleofílica, como se observa en el mecanismo.
O O
O O O
R R
OH O
Mecanismo:
O
R
Ph O Ph O O O O
O O Ph
OH O R Ph
O R
O OH
Ph OH OH
Ph
OH O OH O H
R R
Ph
R OH
O
OH O O
Ph Ph
H
O H O
OH
R R
+ H2O
O Ph O Ph
160

La reacción de orto-hidroxi acetofenona con cloruro de benzoilo, en presencia de
base, genera un producto de condensación aldólica, seguido por la formación
del flavonoide por adición nucleofílica del fenol hacia la cetona benzoílica, bajo
catálisis ácida.
OH
OH
base
+ Cl
O O
O O
base = LHMDS-THF
O
H 2SO 4 conc
AcOH
O
OAc
MeO OAc
OMe Pd(OAc) 2
+ MeO OMe
I Ph 3P
O
O

OH
1) NaOMe HO OH OH
HO O
2) EtSNa
DM F O
O
Fuente: Bianco et al., 2003.
161

OH O
bmim BF4 R2
R2
R1 100 oC R1
O O 45-75 min
O
bmim BF4 = 1-n-butil-3-metil-imidazolium
Fuente: Bhosale et al., 2009.
Xantonas
OMe O OMe O
TFAA Pd/C, H2
+ HO
CH 2 Cl 2 BnO OMe
BnO OMe
OMe OMe
O O
OMe O
DDQ TFA aq
OMe
O
CH 2 Cl 2
HO OMe
OMe OMe
O OH O
O
200 oC
OMe
O 1.1 bar
O OMe
1h 93%
OH
O
Fuente: De Koning et al., 1988.
162

La reacción de 1,3-ciclohexanodionas con benzaldehídos orto-sustituidos, bajo
condiciones de base, genera hexahidroxantonas, a través de la formación de un
intermediario dimérico el cual, bajo condiciones de azida de sodio en medio ácido
conduce a la formación de hexahidroacridindiona.
O R
O
NaOMe-MeOH
O
O CHO O R O
R KOH
+
EtOH NaN3 /HCl O R
O O O O
THF
N
H
Fuente: Brito-Arias et al., 1999.
La condensación de ácido 2,4-dihidroxibenzaldehído con 3,5-dihidroxifenol en oxi-

cloruro de fósforo y cloruro de zinc genera, gracias a una estructura dimérica, la
correspondiente xantona.

O O OH
OH
ZnCl 2
OH +
HO OH OH POCl 3 HO OH HO OH
HO
O OH
HO O OH
Fuente: Grover et al., 1955.
163

La condensación de 2-hidroxi cloruro de benzoilo con anisol en condiciones de aci-
lación de Friedel y Crafts, bajo catálisis de ácido de Lewis, produce 2-hidroxi-2’-me-
toxi-benzofenonas, la cual en su estado básico conduce a la formación de la xanto-
na a través de la eliminación de metanol.
O OMe O
Cl AlCl 3 NaOH
+
OH OH MeO
Fuente: Barton, 1958.
La condensación de ácido 2-cloro benzoico con fenoles, bajo condiciones de cobre

y carbonato de potasio, produce la formación del éter aromático, que se cicliza a
la xantona bajo condiciones ácidas en reflujo.
O O OMe
OMe
Cu, K 2 CO 3 OH
OH
+
Cl DMF O OMe
HO OMe
O OMe
H +, 100 oC
O OMe
Fuente: Sousa et al., 2005.
164

La condensación del anión de ftalimida con la cromona bajo condiciones de base
impedida conduce a la xantona.
O OMe O OH OMe
O
t-BuOLi
+ O
THF
MeO O OMe MeO O OMe
HO OMe OH OMe
Fuente: Hauser et al., 1988.
Quinolinas y Acridinas
Síntesis de Friedländer
Este método consiste en la reacción de 2-aminoaril aldehídos o cetonas con ceto-

nas que contengan hidrógenos en posición alfa. Esta reacción se puede favorecer
en presencia de ácidos como el ácido para-toluensulfónico (p-TsOH), yodo, y clo-
ruro férrico.
R1
O
O R2
p-TsOH

R1 + R2
R3 100 oC
NH2 N R3
O
HO R1
R2 O R1 H
R1
O
NH 2 O R3
R3 O NH 2
NH 2 R3
165

R1 R1 R1
H 2O R2 R2
R3 R3
O R3
NH 2 N O N OH
H H
H
R1
H 2O R2
N R3
Síntesis de Niementowski
Una variante de la reacción anterior consiste en la condensación de ácido antraní-

lico con cetonas que contengan hidrógenos en posición alfa.
OH
O
O R1
OH + R1
R2
NH 2 N R2
Síntesis de Camps
Este método se basa en una condensación aldólica del enolato de o-acilaminoace-

tofenonas a cetonas. Debido a la presencia de dos posibles enolatos, se obtiene
una mezcla de quinolinas sustituidas en 20 y 69% de A y B respectivamente.
O
OH
R R
HO
+
N O R N OH
H N
A B
166

Mecanismo para-quinolina A:
O O O
R R R
N O N O N OH
H
H H
O OH
H 2O
R R
N N
Síntesis de Combes
La condensación bajo catálisis ácida de anilinas con activadores del anillo y b-di-
cetonas genera una imino-cetona, que en condiciones ácidas produce el anillo de
quinolina.
R2
O O
O
+
R1 NH2 R2 R3

R1 N R3
R = activador
R2
H2 SO4
R1 N R3
167

Mecanismo:
O O O
R3 R3 R3
R2 R2 -H 2 O
R1 N R1 N R1 N R2
O OH
H H H
H H
O O O
H
R3 R3 R3
R1 N R2 R1 N R1 N
R2 R2
R3 OH R3
R1 N R2 -H2O
R1 N R2
Asimismo, la adición 1,4 de anilina hacia metilacroleína produce la correspondiente

2-metil quinolina sustitutída, la cual es poseriormente condensada a benzaldehí-
dos R-sustitutídos para dar lugar a estiren-quinolinas.
CHO
O
R2
+ R1 N
H
R1 NH 2 R1 N MW
R2
Fuente: Podeszwa et al., 2007.
168

Reaccion de Pfitzinger
La condensación de isatina con cetonas que contengan hidrógenos a-a-carbonilo

generan, en presencia de base, las correspondientes carboxil-quinolinas. El mecanis-
mo plantea el ataque de la base al carbonilo, seguido por la apertura de la amida. El
anión de amina que se produce se adiciona nucleofílicamente al carbonilo de cetona
para desarrollar un enamina, la cual genera la anillación por adición a la cetona.
O OH
O
O KOH R2
+
O R2
N R1
H N R1
Mecanismo:
O O O
O
OH
OH
O OH O
N NH R2
N H
H O
R1
CO 2H CO 2H CO 2 H

R2 H R2 R2
O O -H 2 O O
O OH
N R1 N R1 N R1
H H H
CO 2H O CO 2H OH CO 2H
R2 R2 R2
H -H 2 O
N N R1 N R1
R1
H H H
OH
CO 2H
R2
N R1
169

Ejemplo:
O
CO 2 H
O O
O OH
O
N N
R H KOH/EtOH R Ph
Reacción de Skraup
Este método involucra la reacción inicial de glicerol con ácido sulfúrico para for-
mar acroleína, la cual posteriormente reacciona con anilina que lleva a cabo una
adición 1,4. La formación de anillo se realiza bajo condiciones ácidas mediante una
sustitución electrofílica aromática y dar lugar al anillo heterocíclico. La pérdida de
una molécula de hidrógeno para aromatizar la molécula se puede verificar en pre-
sencia de agentes oxidantes como para-nitrofenol o paladio en carbono.
H 2 SO4
+
NH 2 HO OH
OH N
H H
OH O
H
HO OH HO OH HO OH
O O H
O O
H H H
H H
H H
H
OH O
H
170

H
H O
O O
H
H H
NH 2 N
N
H H
H H
H H
O H
O
O
H
H
N
N
H H N
H
H
OH OH
-H -H 2O -H2
N N N N
H H H
Ejercicio: Proponer un mecanismo de reacción para la siguiente secuencia de re-

acción.
O
CHO

H
TsCl, Py
HO NH2 0 oC HO NHTs Et N, MeOH

3 HO N
Ts
Ts = tosilo
Py = piridina
3 HCl KOH
THF HO N DMSO HO N
130 oC
Ts
Fuente: Yokoshima et al., 2003.
171

Síntesis de Doebner-Miller
Esta reacción es considerada una modificación de la síntesis de Skraup y consiste

en condensar anilina con aldehídos α,β insaturados para generar quinolinas 2-sus-
tituidas.
H
+
NH2 N R
R
Síntesis de Conrad-Limpach
Este método emplea anilina y β-cetoesteres sustituidos bajo condiciones de ca-

lentamiento para generar 4-hidroxiquinolinas. Por la posición de sustituyente R1,
se deduce que la adición nucleofílica de la amina se lleva a cabo con la cetona y el
cierre del anillo por sustitución electrofílica aromática hacia el éster.
OH
O O
R2
+
NH2 R1 OR 3
R2 N R1
Ejercicio
Describe la reacción entre 2-formil anilina con cetonas que contienen hidróge-
nos α para formar el anillo quinolínico. Por la posición de los sustituyentes se
deduce que el enolato que se genera reacciona con el aldehído, y la amina con
el carbonilo de la cetona a través de una reacción de adición eliminación. Se ha
reportado esta síntesis en presencia de diferentes catalizadores como resina de
intercambio iónico (Dowex-50W), en ausencia de disolvente (Wang et al., 2011),
cerio (IV), nitrato de amonio (CAN), y líquido iónico[Bmim][PF6] (Hou et al., 2010),
y cloruro de níquel (Dabiri et al., 2008).
172

O R1
O R2
R1 catalizador
+ R2
R3
NH2 N R3
Síntesis de Gould-Jacobs
Este método consiste en la reacción de anilina con etoximetilen malonato de dieti-

lo para formar esteres de quinolinas que por posterior hidrólisis y descarboxilación
genera la 4-hidroxiquinolina correspondiente.
O O OH O
+
OEt
NH2 EtO OEt
N
OEt
OH O OH
NaOH OH - CO 2

N N
Ejercicio
Proponer un mecanismo de reacción para la siguiente transformación.
O
OH O
O O
O NaOH
+ OEt
EtO R dioxano
N O N
H R
173

Se ha descrito un procedimiento para la síntesis de quinaldina en un solo paso por
reacción de anilina, acetaldehído bajo condiciones de microondas en ausencia de
disolvente.
O HCl(aq)/Al2O3
+
NH2 H 3C H MW, 7 min N CH3
Fuente: Safari et al., 2009.
La condensación de benzaldehído, anilina y alquinos aromáticos en presencia de

catalizador de Lewis como FeCl3 o sales de yterbio genera quinolinas en buenos
rendimientos.
CHO NH 2 Ph
cat Yb
+ + Ph
R2 N
R1 R2 R1
Fuente: Tang et al., 2011; Zhang et al., 2011.
Síntesis de quinolonas
Síntesis de 2-quinolonas de Knorr

Con base en una desconexión sintética, basada en la formación de la unión del

carbono cuatro con el anillo bencénico, se describe la anillación de Knorr, que con-
siste en la reacción de sustitución electrofílica aromática de la amida cetónica en
medio ácido.
174

R
N O N O
H H
O
R
R H 2 SO4
N O
H N O
H
Otra posibilidad de ciclización consiste en la reacción de doble sustitución nucleofí-

lica de aminas a halógeno y éter alílico.
O O
O2N CO 2 Et 1) NH2 -R O2 N CO2Et
Cl Cl OEt 2) K 2CO 3 , DMF Cl N

R
O O
F CO 2Me F CO 2 Me
NaH

Cl Cl NH Cl N
R R
OMe O OMe O
O K
O
R1 N Ph R1 N Ph
H H
O O
O O
MeO MeO
+ OEt
EtO OEt
MeO NH2 MeO N
H
175

R2 catalizador de R2
rutenio*
N N O
R1 R1
* R3
R3
MeS N NH
Cl Ph
Ru
Cl
PCl y 3
Fuente: Kato et al., 2011.
Se ha reportado que la reacción multicomponente de compuestos carbonílicos

en presencia de una sal de amonio, empleando levadura como biocatalizador,
produce dihidropiridinas sustituidas. Esta reacción procede por una doble con-
densación aldólica al aldehído, seguido por una doble adición nucelofílica de la
amina a las cetonas.
O O R
O
O CO2R'
Levadura
+ + OR' + NH4OAc
R H
O N
O H
Fuente: Kumar et al., 2007.
La reacción de anilina con β-cetoesteres produce 2-quinolonas, de acuerdo al si-

guiente esquema de reacción:
176

OMe OMe
NH
tolueno
+ EtO
NH2 140 oC O O NO2

O O NO 2
OMe OMe
OMe NO 2
N O
H
OMe
Fuente: Nakahara et al., 1988.
Un método simple para obtener arilacridindionas consiste en condensar benzal-

dehídos con dimedona y acetato de amonio bajo condiciones de radiación de mi-
croondas en medio acuoso.
O O Ar O
MW, H 2O
ArCHO + 2 + NH 4 OAc
O N
H

Fuente: Kumar et al., 2011.
Síntesis de velnacrina (antidemencia)

O O NH O
CN
CN
+ CuCl
NH 2 HO
N N
H
NH2 O NH2 OH
LiAlH4
N N
Fuente: Shutske et al., 1988.
177

CHO O O
NO 2 KOH/EtOH Na 2 S2O4
+
EtOH/H 2O
O NO 2 O
Fuente: Martínez et al., 1995.
5% RuCl 3
10 % PBu3
R R
HO 5% MgBr 2.OEt
+
NH 2 HO R N
X R
X
Fuente: Monrad et al., 2011.
Síntesis de quinacrina
Esta acridina es empleada como agente antiparasitario, antireumático, y en el tra-

tamiento de esclerosis. Su síntesis consiste en la condensación de para-metoxi
anilina con ácido 2,4-diclorobenzóico y el intermediario se halogena para poste-
riormente ser sustituido con la diamina, como se muestra en el esquema.
178

CO 2 H OMe CO2 H OMe
POCl 3
+
Cl Cl H2N Cl N
H
O
Cl NEt 2
OMe H 2N
OMe
Cl N
H Cl N
NEt 2
HN
OMe
Cl N
Isoquinolinas
Son isómeros estructurales de las quinolinas donde el nitrógeno se ubica en la po-

sición dos con respecto al anillo bencénico.

5 4
4a
6 3
N
7 8a 2
8 1
Estas piridinas benzofusionadas pueden ser de origen natural o sintético y varias

de ellas presentan propiedades biológicas, como es el caso de la papaverina, mor-
fina y berberina, las cuales presentan propiedades antiespasmódicas, analgésicas
y antimicrobianas, respectivamente.
179

CH3
N
MeO MeO
N N
MeO MeO
O OMe
HO OH
papaverina OMe berberina
OMe
OMe
Análisis de desconexión sintética para la obtención de isoquinolinas
Una de las estrategias generales de desconexión que conduce al paso crítico de

anillación se basa principalmente en la formación de un nuevo enlace entre el ben-
ceno y la posición 1 (Pictet-Spengler, Bischler-Napieralski). Se ha encontrado que
la eficiencia de la reacción mejora considerablemente cuando el benceno contiene
un grupo electrodonador en la posición para con respecto al punto de cierre.
D D
N NH
1 R
D = electrodonador
ejemplo OH, OMe, NH2, SH
Reacción de Pictet-Spengler
Esta reacción consiste en la condensación de fenetilamina con benzaldehído

para formar la imina correspondiente, la cual bajo condiciones ácidas genera

la formación del anillo mediante una reacción de sustitución electrofílica aromáti-
ca. Es importante hacer notar que la presencia de grupos electrodonadores en la
posición para, con respecto a la posición de cierre, contribuyen considerablemen-
te a la formación del ciclo.
MeO MeO
H O
MeO N
+ HCl NH
NH 2
180

Hidroisoquinolinas
MeO
MeO O
H H 2N
NH 2
O
MeO MeO
MeO N H N
H
HN -H2O
OH
MeO MeO
NH NH

Fuente: Reacción de Bischler-Napieralski
Es otro importante método para obtener isoquinolínas y emplean el uso de fene-

tilamidas, las cuales se hacen reaccionar con oxicloruro de fósforo para llevar a
cabo la cloración del carbonilo y posterior reacción tipo sea, para lo que se requie-
re del grupo activador en posición para con respecto al cierre del anillo.
181

MeO MeO
MeO
NH N
O POCl 3 N
P 2 O5 -H2
Otra estrategia de desconexión para obtener isoquinolínas consiste en la forma-

ción del enlace entre el benceno y la posición 4 (Pomerantz-Fritsch). Cabe destacar
que al igual que para la anillación de benceno a la posición 1, la presencia de un
grupo electrodonador incrementa notablemente el rendimiento de la reacción.
N N
D D
D = electrodonador
ejemplo: -OH, -OMe, -N H 2 , -S H
Reacción de Pomerantz-Fritsch
O OMe
MeO
NH 2 + OMe
MeO H
OMe N
MeO
H 2 SO 4
N
MeO
182

Otras variantes reportadas para la preparación de isoquinolinas comprenden el
uso de azidas, anhídridos en amonia, nitrilos, reacciones catalizadas por paladio y
reacciones tipo Diels-Alder, entre otras.
CO 2 Et
CO 2 Et O
PPh 3
+ N2 R1 N
R1 N3 R2 Ph-H 100oC
R3
R3 R2
Fuente: Yang et al., 2008.
CO2Et
CO2 Et
CuCl 2
+ R 2 N
N3 R1
R1 X K 2CO3 , DMF N
N
R2
CO 2 Et
AcOH
N
R1
R2

Fuente: Hu et al., 2010.
COR 1
COR 1 Y R2
Y X K2 CO3CuI
+
N
NH2
COR 2 i-PrOH, 90 oC Z
Z
X = Br,
183

Me
Me
MW
NOMe N
OMe OMe
Fuente: Choshi et al., 2008.
R1
Pd R1
N
N CHCl3, 100 oC R2
R2
CCl 3
Fuente: Nakamura et al., 2008.

O
O O O NH OH
CO 2 H N 4
+
O O N
CO 2 H 100 o C
O OH
Fuente: Yoon et al., 2008.
R R NH 2
CN HBr
N
R CN Cl2CHCOOH R
Br
X X
Y Y
OsO4 , NaIO4
NH 4OAc N
CHO
X = OMe, Y = H
X = H, Y = OMe
Fuente: Chang et al., 2012.
184

Reacción de Henry
O
NaOH O LiAlH4 O
O
H + CH3NO 2
MeOH O NO 2 O NH 2
O
HCHO O
NH
O
Fuente: Xu et al., 2007.
Reacción tipo Diels-Alder
O O
CO2 Et CO2 Et
+
N N

O Ph
Ph
R2
R2
OH catalizador
N de Rodio (III) N
+ R3 R4
R4
R1 R1
R3
185

Ejercicio: proponer un mecanismo de reacción razonable para la obtención del al-
caloide de eritrina erizotramidina:
O OEt
O
MeO MeO
+ O
NH2 N
MeO MeO
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
MeO
O
N
MeO
MeO
Fuente: Tietze et al., 2009.
Obtención de isoquinolonas: entre los métodos reportados se describe la reac-

ción de triazinas con alquinos en presencia de niquel a través de la extrusión de
nitrógeno.
O O
R R
Ni(0) N
N
+ R1 R2
N
N N N R2
R1
Fuente: Miura et al., 2008.
La condensación de cuatro componentes (isocianuro, amina insaturada, benzal-

dehído y ácido benzoico) generan un intermediario acíclico que, en presencia de
paladio, conduce a la obtención de la isoquinolona.
186

R2
O H O OH
NH 2 I O
MeOH
R 1 NC + + + I O
N
HN
R3 R3 R1
R2
R2
O
Pd (0)
O
N
HN
R3 R1
Mecanismo:
O
R3
R2 R2
H O HO O
NH 2
I O
N N H

I
R2 R1 N C R3
R2 R2
O O
H O
H O
N N
N I N I
R1 R1
R3 R3
187

R2
R2
O Pd(0)
O
O
N O
HN N
I R1 HN
R3
R3 R1
Fuente: Yang et al., Org. Lett, 2004, 6, 3155-3158.
Síntesis fotoquímica de hidroisoquinolina
CN hv CN H2
NH
O MeO
MeO MeO
O O OH
OH Ph
Ph
Ph
Reacción de Gabriel-Colman
Esta reacción consiste en la condensación de ftalimida de potasio con a-bromo ace-

tofenona en dimetilformamida para generar el producto de condensación, el cual
bajo condiciones básicas lleva a cabo un rearreglo vía reacción en el enolato forma-
do hacia la imida, dando lugar a la correspondiente 3-benzoil-4-hidroxi-isoquinolona.
O O O O
Br DMF
N K + N
O O
OH O
MeONa
MeOH NH
O
Fuente: Brito-Arias et al., 2006; Byler y Brito-Arias, 2012.
188

Ejercicios
1. Proponer el heterociclo correspondiente así como un mecanismo de reacción.
R2
CHO R2 CO 2 Et
piperidina
+
OH CO 2 Et O
R R O
2. Completar la siguiente secuencia proponiendo a qué corresponden las estruc-

turas A y B.
O
Cu, K 2 CO3 H
OH A
+ 100 o C
Cl HO OMe
3. Proponer el producto y el mecanismo de reacción correspondiente.
O
O AcONa
H

+
O
4. Proponer el producto y el mecanismo de reacción correspondiente.
CH 3
H 2N COOH
N O
O
Cl Et 3 N
O
189

Respuestas
R2
CO 2 Et
1.
O O
R
2. OMe O OMe
CO 2 H
A) B)
O OMe O OMe
3.
O O
4.
CH 3
O
N
Cl N
H
O
Fuente: Gates et al., 1980.
190

Bibliografìa
Andersen, Ø. M., y Markham, K. R., flavonoids Chemistry, Biochemistry and Applica-

tions, CRC Press, Taylor y Francis Group, Florida eua, 397-442, 2006.
Barton, D. H. R. y Scott, A. I., “The Constitutions of Geodin and Erdin”, en Journal

of the Chemical Society, 1767-1772, 1958.
Bhosale, R. S. et al., “Ionic Liquid Promoted Expeditious Synthesis of Flavones”, en

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195

Espectroscopía de resonancia
magnética nuclear de heterociclos
La resonancia magnética nuclear es una herramienta instrumental de gran impor-

tancia para determinar la composición estructural de los heterociclos. Esta técnica
instrumental proporciona información en forma de desplazamiento químico, mul-
tiplicidad, constantes de acoplamiento e integración, que en su conjunto conduce
a la elucidación de la estructura.
En el caso de los epóxidos como el metil oxirano la resonancia magnética nuclear

de hidrógeno (1h rmn) presenta las señales de los hidrógenos en la región de dos
a tres ppm, debido a que el carbono metilénico, unido a oxígeno, experimenta un
efecto de desprotección (deshielding) que produce un desplazamiento hacia escalas
mayores (campo bajo). El patrón de multiplicidad que se observa por acoplamien-
to a tres enlaces (1-3JH-H) es en forma de señales dobles. Sin embargo, considerando
las interacciones geminales a dos enlaces (1-2JH-H), se pueden observar señales dobles
para cada hidrógeno. Para el metil oxirano los desplazamientos para los hidrógenos
se observan en 1.17 para el metilo y entre 2.28-2.84 para los hidrógenos anulares con
multiplicidades de ddd, ddd, d (CH3) y qdd.
a 2.28 d 5.3
1.17 a d 2.6 d 5.1
d 0.4 Ha
Ha CH 3 CH 3
Hb O Hc H bc O H
q 5.1
d 5.3
b 2.58 c 2.84 d 3.9 c d 3.9
b
d 0.5 d 2.6
Desplazamientos, multiplicidades y constantes de acoplamiento (Hz) del metiloxirano.
197

Existen sustancias complejas que contienen oxiranos como parte de su estructura,
tal es el caso del producto natural monordeno y mediante los valores de desplaza-
mientos químico, multiplicidad y constantes de acoplamiento que proporciona la
técnica instrumental de la resonancia magnética nuclear de hidrógeno (1H RMN),
es posible llevar a cabo la asignación de los hidrógenos adyacentes al epóxido.
1
OH O CH 3
1.74
H
16 18 O 2 3 2.38
15 17 H
14 O
13 12 3.00 H O
4
HO 11 5
H H 3.27
Cl 10 8 7 6
9
O H H 5.71
H H
Monordeno
3.7 8.7
10.8 2.0 3.1 14.9
3.7 HZ 2.0 3.7 8.7
3.2 3.7 HZ
ppm. 571 3.27 3.00 2.38 1.74
Espectro de 1HRMN de (E)-3-(1-metil-1 H pirrol-2-il) acrilaldehído en CDCl3.
Fuente: Breitmaier, 2002.
198

El espectro de rmn de hidrógeno muestra en 3.80 ppm una señal simple corres-
pondiente al grupo metilo, en 6.25 ppm con multiplicidad doble de doble de doble
(ddd), asignables a H-4 por interacción a tres enlaces con H-3 y H-5. Un desplaza-
miento químico en 6.30 ppm para H-7 vinílico que se observa como doble de doble,
por interacción a tres enlaces con H-6 y H-8, una señal en 6.80 ppm para el H-3 que
se observa como doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4, y en forma
W con H-5, en 6.90 ppm una señal en forma de doble de doble por interacción a
tres enlaces con H-4 y W con H-3, una señal en 7.30 ppm para el H-6 vinílico como
señal d por interacción a tres enlaces con H-7, y en 9.55 ppm una señal doble para
H-8 por interacción con H-7. Los valores de constantes de acoplamiento se obser-
van en la parte superior de las señales.
4 3 1-CH 3 3.80, s
7 H-3 6.80, dd (4.0, 1.6)

5 O H-4 6.25, ddd (4.0, 2.5, 0.5)
N H-5 6.90, dd (2.5, 1.6)
6
H H-6 7.30, d (15.6)
CH 3
8 H-7 6.30, dd (15.6, 7.8)
H-8 9.55, d (7.8)
15.6 2.5 4.0 15.6 4.0

1.6 1.6 7.8 2.5
0.5 HZ
Espectroscopía de resonancia magnética nuclear
7.8 HZ
ppm 9.55 7.30 6.30 3.80

6.90 6.80 6.25
Espectro de 1HRMN de pirrol en CDCl3 (Breitmaier, 2002).
199

Espectro de RMN de hidrógeno de 5-metoxi-3-indoxil acético
H-2 7.03, s
H-4 6.98, d (3.7)
H-6 6.74, dd (13.7, 3.7)
H-7 7.15, d (13.7)
H-8 3.64, s
H-10 3.78, s
NH/COOH/CD3OH 3.8-3.9
8 9
COOH
4
H 3 CO
2
1
6 N
H
7
7.1 7.06 .9 6.8

7.06 .5 6.05 .5 5.0 4.5 4.0 3.5
Fuente: Duddeck et al., 1998.
200

Espectro de rmn de 3-acetopiridina
El espectro de rmn de hidrógeno para la 3-acetopiridina muestra señales en la re-
gión alifática en 2.66 ppm, y entre 7.46 y 9.16 ppm en la región aromática con
desplazamiento químico para H-2 en 9.18 ppm, como un señal doble de doble (dd)
por interacción tipo W a cuatro enlaces con H-4, y para con H-5 y constantes de
acoplamiento 2.2 y 0.9 Hz respectivamente. El desplazamiento químico de H-4 en
8.24 ppm y multiplicidad de doble pseudotriple por una interacción a tres enlaces
con H-5 y 2 tipo W con H-2 y H-6. El desplazamiento químico de H-5 en 7.46 ppm
y multiplicidad de doble de doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4 y
H-6 y una interacción tipo para con H-2 y constantes de acoplamiento de 8.0, 5.0
y 0.9 respectivamente. El desplazamiento químico de H-6 en 8.80 ppm y multipli-
cidad de doble de doble por interacción a tres enlaces con H-5 y tipo W con H-4, y
constantes de acoplamiento de 5.0 y 1.8 Hz, respectivamente.
O
4
5
7
6 2
N
2.2 5.0 8.0 8.0
H-2 9.18, dd (1.8, 0.9) 0.9 1.8 2.2
1.8
5.0
0.9 Hz
H-4 8.24, ddd (8.0, 2.2, 1.8)
H-5 7.46, ddd (8.0, 5.0, 0.9)
H-6 8.80, dd (5.0, 2.2)
9 18 8.80 8.24 7.46 ppm 2.66
201

Espectro de 2-cloro-piridina
El espectro rmn de hidrógeno presenta señales en la región entre 7.22 y 8.38 ppm,
con desplazamiento químico para H-3 en 7.22 ppm, multiplicidad doble de doble
por interacción principal a tres enlaces con H-4 y tipo W con H-5.
El desplazamiento químico para H-4 en 7.65 ppm, como un pseudotriple por inte-
racción a tres enlaces con H-3 y H-5. El desplazamiento químico para H-5 en 7.32
ppm y multiplicidad doble de doble por interacción a tres enlaces con H-4 y H-6. El
desplazamiento químico para H-6 en 8.39 ppm, como un doble de doble por inte-
racción principal a tres enlaces con H-5 y W con H-4.
4
5 3
6 N Cl
H-3 7.33, dd
H-4 7.65, dt
H-5 7.22, dt
H-6 8.39, dd
8.4 8.2 8.07 .8 7.67 .4 7.2
202

Resonancia Magnética Nuclear de Quinolinas
El espectro rmn de hidrógeno de quinolina presenta señales para siete hidrógenos
no intercambiables en la región entre 7.16 y 8.76 con desplazamiento químico (d)
para H-2 en 8.76 ppm multiplicidad de doble de doble (dd) por interacción principal
a tres enlaces con H-3 y menor con H-4 en forma de acoplamiento W.
El desplazamiento químico para H-3 en 7.16 ppm, con multiplicidad doble de dobles
(dd) por interacción a tres enlaces con H-2 y H-4. El desplazamiento químico para
H-4 en 7.90 ppm y multiplicidad, como una señal doble de dobles por interacción a
tres enlaces con H-3 y tipo W con H-2. El desplazamiento químico para H-5 en 7.60
ppm y multiplicidad como una señal, como un doble de doble por interacción a tres
enlaces con H-6 e interacción tipo W con H-7. El desplazamiento químico para H-6 en
7.55 ppm y multiplicidad, como un doble de doble (dd) por interacción a tres enlaces
con H-5 y H-7. El desplazamiento químico para H-7 en 7.35 ppm, como un pseudo-
triple por interacción a tres enlaces con H-6 y H-8. El desplazamiento químico para
H-8 en 8.03 ppm, y multiplicidad, como una señal doble de doble por interacción
a tres enlaces con H-7 y tipo W con H-6.
5 4
6 3
7 2
N
8
H-2 8.76, dd H-6 7.55, t

H-3 7.16, dd H-7 7.35, t
H-4 7.90, dd H-8 8.03, dd
H-5 7.60, dd
ppm 8.76 8.03 7.90 7.60 7.55 7.35 7.16
Espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno de quinolina (Breitmeier, 2002).
203

Espectro de resonancia magnética nuclear de hidrógeno 1hrmn (CDCl3) de 7-hi-
droxi-4-metilcumarina.
5
6 3
HO O O
7
4-CH3 2.40, s
H-3 6.20, s
H-5 7.50, d
H-6 6.82, d
H-7 6.90, s
ppm 7 6 5 4 3 2
Valores de 1hrmn de cromofenazina A (9-metil-5-(3’metil-2’-enil)-5H-benzo[a]fena-

zin-7-ona (CDCl3).
10
H 3C
11
D 1
N
8 2
C B A
O 3
N
6 4
2' 1'
4' 5'
H-1 7.96, dd (7.9, 1.5) H-8 8.14, d (1.7) H-2’ 5.14, m
H-2 7.36, t (7.9) Me-9 2.52, s Me-4’ 1.77, s
204

H-3 7.56, t (7.9) H-10 7.54, dd (8.2, 1.7) Me-5’ 1.91 s
H-4 7.32, d (7.9) H-11 8.74, d (8.2)
H-6 6.12, s H-1’ 4.76, d (5.4)
Fuente: Zendah et al., 2012.
Valores de 1hrmn (cd3od) del alcaloide daibucarbolina C.
5 4
HO OCH 3
7 N
N
8 H 2'
O 3'
6' OH
5'
H-4 7.71, s
H-5 7.64, s ancha
H-7 7.18, dd (9.0, 2.4)
H-8 7.62, d (9.0)
H-2’,6’ 8.50, d (8.7)
H-3’,5’ 7.00, d (8.7)

Fuente: Wong et al., 2011.
O
4 O
H-4 7.69, d (8.0) 5
H-5 6.90, dd (8.0, 2.0)
6-OH 8.57 s (ancha) HO N
H
H-7 7.0, d (2.0) 7
Fuente: Chen et al., 2011.
205

Valores de 1hrmn de ganodona.
6
7
O
HO O
2' OH
3 O
2
O
6' 5'
H-2 6.27 m
H-3α 2.58 dd (21.2, 8.4)
H-3β 2.40 dd (21.1, 2.5)
4-OH 14.11 s
H-6 7.74 d (10.8)
H-7 6.27 d (10.8)
9-CH3 1.41 s
H-2’ 6.57 d (3.0)
3’-OH 13.97 s
H-5’ 7.78 d (11.1)
H-6’ 6.40 dd (10.9, 3.1)
8’-CH3 1.41 s
Fuente: La Clair, 2011.
Valores de 1hrmn de bipiridina (caerulomicina).

6' OH
3
N
5' 5
N
4' 3' N
7
OH
H-3 7.79, d (2.2)
4-OH 10.95, s ancha
H-5 7.21, d (2.2)
H-7 8.09, s
206

N-OH 11.67, s
H-3’ 8.36, d (7.7)
H-4’ 7.93, t (6.6)
H-5’ 7.45, t (6.6)
H-6’ 8.67, d (4.6)
Fuente: Fu et al., 2011.
Valores de 1hrmn (cd3od) de quinazolin-4(3H)-ona.

O
5
6
NH
2'
7 3'
N
8
6'
NHCH 3
5'
H-5 8.17, d (8.2)
H-6 7.43, ddd (8.2, 8.2, 1.6)
H-7 7.77, ddd, (8.2, 8.2, 1.6)
H-8 7.69, d (8.2)
H-2’,6’ 7.89, d (8.8)
H-3’,5’ 6.70, d (8.8)

Fuente: Somanadhan et al., 2011.
Valores de 1hrmn (cdci3) de Marianin A.

14
11
16
O 15
12
20 6 3
17
21 O O O
18
8
H-3 5.51, s H-16 2.60, s
H-6 6.61, d (2.3) H-17 4.57, d (6.8)
207

H-8 6.66, d (2.3) H-18 5.46, m
H-11 4.61, d (6.7) H-20 1.80, s
H-12 5.50, m H-21 1.76, s
H-14 1.82, s
H-15 1.76, s
Fuente: Fukuda et al., 2011.
Valores de 1hrmn (acetona-d6) de pirroloquinolina (marinoquinolina A).
4
5
6
NH
7
8 N 10
9
NH 11.12, s ancha
H-4 7.57, d (2.8)
H-5 7.12, d (2.8)
H-6 8.22, dd (7.7, 2.0)
H-7 7.48, td (7-8. 2.0)
H-8 7.51, td (7-8, 2.0)
H-9 7.99, dd (7.7, 2.0)
H-10 2.83, s
Fuente: Okanya et al., 2011.

Valores de 1hrmn (d2o) de bunodosina.
5' 4'
8' H 6
Br N 7 N
2
1' O
7' CO 2 H NH
N 2' 1
H 5
208

H-2 8.15, d (1.9) H-4’ 7.21, d (8.3)
H-5 6.76, s ancha H-5’ 7.14, dd (2.0, 8.3)
H-6 a: 3.21, ddd (1.0, 4.9, 15.6) H-7’ 7.63, d (2.0)
b: 2.97, dd (10.3, 15.6) H-8’ a: 3.66, d (15.6)
H-7 4.65, dd (4.9, 10.3) b: 3.56, dd,( 0.7, 16.6)
H-2’ 7.18, s ancha
Fuente: Zaharenko et al., 2011.
Valores de 1hrmn (cdci3) de 12-epoxiobtusaleno IV.

15
H
O
14
13 H
O
H 12
4 11
3 5 O 9
MeOOC 6
2 H Br
H 10
Cl 7 8
H-2 6.10, dd (1.8, 15.5) H-9 4.78, ddd (5.8, 6.8, 9.7)
H-3 6.94, dd (4.0, 15.5) H-10 4.51, ddd (2.9, 5.8, 12.6)
H-4 4.45, dddd (1.8, 1.8, 4.0, 11.2) H-11 β 2.65, dd (2.9, 14.9
H-5 β 1.89, ddd (1.8, 10.8, 14.0) H-12 3.17, dd (2.1, 8.7)

α 1.58, ddd (1.8, 11.2, 14.0) H-13 3.08, dd, (2.1, 3.5)
H-6 4.30, ddd (1.8, 1.8, 10.8) H-14 4.59, dd (3.5, 7.1)
H-7 4.42, dd, (1.8, 4.5) H-15 0.99, d (7.1)
H-8 β 2.52, dd (6.8, 14.4) OMe 3.75, s
α 2.45, ddd (4.5, 9.7, 14.4)
Fuente: Gutiérrez-Cepeda et al., 2011.
209

Valores de 1hrmn (cd3od) de Nakijinol B.
HO
19
HO
15 N
1 H 14 O 22
2
9 13
8
5
3 7
6
12
11
H-1 2.37, m H-14 0.95, s

1.55, m H-15 2.94, d (13.9)
H-2 1.87, m 2.86, d (13.9)
1.28, m H-19 6.96, s
H-3 2.32, m H-22 8.20, s
2.03, m
H-6 1.45, m
H-7 1.41, m
H-8 1.41, m
H-10 0.94, m
H-11 4.35, s
4.32, s
H-12 1.07, s
H-13 1.08, d (6.8)
Fuente: Ovenden et al., 2011.
Valores de 1hrmn (cdci3) de pulicatina A.

3
OH
4
S 4' 6'
5
6
N 5'
7'
HO
210

2-OH 12.25, s ancha
H-3 7.44, d (9.0)
H-4 6.88, dd (9.0, 8.5)
H-5 7.36, dd (8.5, 8.5)
H-6 7.0, d (8.5)
H-4’ 4-04, m
H-5’ 4.56, ddd (6.8, 6.8, 6.7)
H-6’ 1.35, d (7.1)
H-7’ 4.04, m, 4.19, dd (10.4, 6.1)
Fuente: Lin et al., 2010.
Valores de 1hrmn (cd3od) de eucofilina.

5 18
6
9 17
10 19
15
HO N N
14
12 3
H-3a 3.16, m H-17a 2.60, m
H-3b 3.65, dd (5.5, 5.5) H-17b 2.76, m
H-5a 5.55, dd (1.7, 17.9) H-18 0.96, t (7.5)

H-5b 5.95, dd (1,7, 11,7) H-19 1.38, q (7.5)
H-6 6.95, dd (11.7, 17.9)
H-9 7.95, d (9.0)
H-10 7.00, s (9.0)
H-12 7.15, s (2.3)
H-14 1.32, m
H-15a 1.59, m
H-15b 1.78, m
Fuente: Deguchi et al., 2010.
211

Valores de 1hrmn (cd3od) de solaliratina.
3'
4 5'
HO O O
2'
4'
2 8
1
O
OH
10
H-1 7.68, d (8.5)
H-2 6.95, dd (8.5, 1.7)
H-4 7.20, d (1.7)
H-8 7.70, d (1.8)
H-10 6.94, d (1.8)
H-2’ 6.28, dd (17.5, 10.7)
H-3’ 5.04, d (10.7)
5.02, d (17.5)
H-4’ 1.51, s
H-5’ 1.51, s
Valores de 1hrmn (cdci3) de 6-(4-acetoxi-3-metil-2-butenil)-7-hidroxicumarina.

5'
7' 1' 5 4
O
3
4' 2'
O
HO O O
8
H-3 6.17, d (9.5)
H-4 7.56, d (9.5)
H-5 7.12, s
H-8 6.80, s
H-1’ 3.36, d (7.1)
212

H-2’ 5.58, t (7.1)
H-4’ 4.46, s
H-5’ 1.72, s
H-7’ 2.02, s
Fuente: Chaktong et al., 2012.
Valores de 1hrmn (cd3od) de flavonoide del género Dodonaea.

5'' 4''
1'' 2''
2' OH
8
HO O
5'
6'
6 OCH 3
OH O
5
OH-5 12.48
H-6 6.17, d (1.8)
H-8 6.36, d (1.8)

H-2’ 7.86, d (1.8)
H-5’ 6.87, d (8.4)
H-6’ 7.77, dd (8.4, 1.8)
H-1’’ 3.34, d (7.2)
H-2’’ 5.35, t (7.2)
H-4’’ 1.77, s
H-5’’ 1.73, s
Fuente: Simpson et al., 2011.
213

Valores de 1hrmn (acetona d-6) de pre-aurantiamina.
14
O
2
13
15 NH N
10 NH 1
HN
11
5
6
O
NH-1 11.75, s ancha

H-2 7.88, s
H-5 7.44, s
H-6 6.60, s
NH-8 11.65, s ancha
H-10 4.04, d (3.0)
H-11 7.41, s ancha
H-13 2.31, m
H-14 1.05, d (7.1)
H-15 0.93, d (6.8)
Fuente: Antia et al., 2011.
Valores de 1hrmn (dmso d-6) de 6-hidroxi galantindol.

2
3
1
N
4
4'
O
5
6
2'
8' OH
O
7' OH
NCH3-1 3.29, s
H-2 6.95, d (3.1)
H-3 6.52, d (3.1)
H-4 7.83, d (8.3)
214

H-5 6.94, d (8.3)
H-2’ 6.03, s
H-4’ 6.82, s
H-7’ 7.04, s
H-8’ 4.20, s
Fuente: Rezanka et al., 2010.
Valores de 1hrmn (dmso d-6) de acetato de fabacil.
9 10
O O
8b
7 8a
3a 3
O 6'
6 4a 4 O O
5 O
2' O
O
3'
2''
7'
H-3a 3.21, ddd (7.3, 2.9, 2.0) H-2’ 6.10, t (1.2)

H-4 5.32, d (5.0) H-3’ 6.91, t (1.6)

H-5 1.8-1.91, m H-6’ 7.43, d (2.0)
H-6 1.30-1.47 (m) H-7’ 2.02, t (1.5)
H-7 1.02-1.05, 1.30-1.47, m H-2’’ 2.03, s
H-8b 4.96, d (7.3)
H-9 1.22, s
H-10 1.16, s
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215

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217

Síntesis de heterociclos
farmacológicamente activos
Ácido nalidíxico (antibiótico)
EtO2 C CO 2 Et EtO 2 C CO2 Et
+
H3C N NH2
OEt H3C N N
H
OH O
CO2 Et CO2 H
1) Et-Br
H3C N N 2) NaOH
H3C N N
Et
Astemizol (antihistamínico)
H H Et H3 O
N N EtOH N
NH N C
S N Et N
NH 2 C H O
Cl
OCH3
N N
NH NH NH N
N N OCH3
H H
219

1) K 2CO3 N
NH N
N OCH3
Br
F
Bufetolol (antiarrítmico)
O
OH O OH
EtN 3 Cl
+ Cl
O
OH O
O H2N
O
HO
NH
O
O O
O
O
Cimetidina (antiulcerativo)
CN
H N C N
N CH 3 H
N CH3 CN
H3 C
N
S S CH 3
N NH 2 N N N
H H
220

Ciprofloxacino (antibiótico)
O O
O
F
Cl CO 2 Et F CO 2 Et H OEt
NaOH
+
Cl CO 2 Et -CO 2
Cl CO 2 Et
Cl Cl
O O
F CO 2Et 1) H 2N HN NH
F CO 2 Et
Cl Cl O 2) NaOH Cl N
F CO 2Et
N N
HN
Clonidina (antihipertensivo)
Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos

OEt
H2N
Cl Cl NH2
SMe
OEt OEt
NH HI N N
N H
H OEt
Cl Cl
Cl
N
HCl H
N
N
H
Cl
221

Clorazanil (diurético)
NH2
Cl NH Cl
NH HCOOH N N
N N NH2 N N
H H H
Clorfeniramina (antihistamínico)
CN N CN
N CN
Cl N Cl N
NaNH 2 NaNH 2
Cl
N
Cl Cl
N
1) H2 SO4
2) NH3
Cl
N
Clortalidona (diurético)
O O
ClSO 2OH SOCl 2

CO 2 H Cl CO 2 H Cl
SO 2 Cl
Cl
Cl
HO SO 2 NH 2
Cl SO 2 Cl EtOH/NH3 /H2 O
O
O 0-10 oC
O
O
222

Enalapril (antihipertensivo)
O
CO2 Et CH3
OEt
L-Alanina-L-Prolina N
N
O H CO 2 H
O
CO 2 Et CH3
H2 / Ni Raney N
N
H CO 2 H
O
Etomidato (hipnótico)
O
Cl
NH2 O O HCOOH
N
H
Et 3N, DMF O Xileno

CO 2Et SH
1) MeONa N HNO 3 N
N N N
H
O
2) HN C S HCl CO2Et CO2Et
Fluorouracil (antineoplásico)
O O
O
O O
O
MeO H H 2N NH 2 F
F NH
OEt H OEt
EtONa F MeONa N O
H
223

Furosemida (diurético)
COOH O
COOH COOH
NH2
Cl Cl Cl
ClSO2 OH NH 3
Cl O 2 S H 2 NO2S 170 oC/50 atm
Cl Cl Cl
COOH
H
N
O
H2NO 2 S
Cl
Indometacina (analgésico)
COOH COOtBu
Cl COCl
H 3CO H 3CO
t-BuOH
CH 3 CH 3
ZnCl 2 N
N H
H
COOH
COOtBu
H 3CO
H 3CO
CH 3
CH 3
N
N
Cl
Cl
O
O
224

Ketoconazol (antifúngico)
O
O S CH 3
O
O Cl NaH
O O
N N OH +
H 3C
N
Cl
N
Cl
O O NaOH
N
N CH 3
N
Cl
O
N

O
Cl NO 2 Cl
O O
N
N
K 2 CO 3 , DMSO N
Cl
N
NO 2
225

Ketorolac (analgésico)
O
O
O O
O
mCPBA O
HN HN NaH, DMF
SCH3 SO 2 CH3
O O
HCl (g) NaH

N N
DMF
SO2CH3 SO 2 CH3
O O
O O
O MeO
O MeO
O
O
NaOH
N
N
CO 2 Me CO2 H
226

Loperamida (antidiarréico)
Me Br
O
O Ph CO2 H 1) SOCl 2 O
HBr/AcOH N
Me
Ph Ph Br 2) Me2NH
Ph
Ph
Ph
Cl
HN Cl
Me
OH Ph Ph
N
Me N
OH
O
Mebendazol (antihelmíntico)
O F O
AlCl 3 1) HNO3 /H 2SO4

Cl
+
F 2) NH3

O NCO 2CH3
O
NO 2 NH2 H3CS NH2

H2 Pd/C
NH2 NH 2
N
NHCO2CH 3
N
H
227

Meperidina (analgésico-narcótico)
COOH COOH COOH

1) SOCl 2 O
CH 3I H 2 PtO 2
N N N 2)
I / AlCl 3
CH 3 CH 3
N
CH 3
O O
Cl 2 Cl NaOH OH COOH
+
N N N
CH 3 CH 3 CH 3
I II
EtOH/H COOEt
II
N
CH 3
228

Metronidazol (amebicida)
OH
H H O
N N
CH 3 HNO 3 O 2N CH 3
N
N H2 SO4 N O 2N CH 3
Miconazol (antifúngico)
O
H O
N DMF NaBH 4
+ Br N
N
N
Cl
Cl
Br
Cl
OH Cl
N

N O
N
N
Nafazolina (descongestionante)
S
HN
NH 2
1) N
H 2N
+
H 2N 2) HCl dil.
229

Nifedipina (antihipertensivo)
CHO NO 2
CO 2 Me NH 4OH MeO 2 C
NO 2 CO 2Me
+ 2
CO 2 Me
Me N Me
H
Nitrofurazona (antibiótico local)

O O
O H
O 2N O O 2N N NH 2
Cl H 3N N
H + N NH 2
H O
Omeprazol (antiulcerante) OMe

Me Me
Br
NH 2 N N
CS 2
SH
NH2 NH 2 MeO N
MeO NH 2 H
OOH
O N O Me OMe
N Me OMe S
S Cl MeO N Me
H
MeO N Me N
H
N
230

Oxifenilbutazona (antiinflamatorio)
BnO NO 2 BnO N
MeONa N OBn NaOH
Bn = PhCH 2 -
BnO
OBn
Et O 2 C
C 4H 9
H EtO 2 C
BnO N
N OBn N
H N
O
O
HO C4 H9
OH
H 2 Ni Raney
N
N
O

O
C4H9
Prazosina (antihipertensivo)
O
S O
N
H3 CO NH2
Cl Cl H 3 CO N C S NH
H3 CO CN
CaCO3, CH2Cl2 H 3 CO CN
231

O
O
N O
N O
H H 3 CO N N
H 3CO N N AcOEt, CH 3 I
C
NaOH 5%
S
S H 3 CO CN CH 3
H 3CO CN
O N O
H 3CO N N
H NH2
N
NH4 Cl H 3CO
NH2
Quinfamida (amebicida)
O
O
Cl
O HO
HO
CH 2 Cl 2
+ Cl
Cl N
N
H Cl Cl
O
Cl
O
O
O N
Cl
O
Cl
232

Ranitidina (inhibidor gástrico)
KN
O
S 1) HCHO
O O N
S
O Br 2) Me2 NH
DM F O
O
N
S NH 2 NH2 N
O N S
O NH2
NO 2
N C C
NO2
Me
N
S
O N NMe
H
Sulfadiazina (antibiótico)

NH OH
COOH H2SO4 1) POCl 3
+ N N
H 2N NH 2 H2 N H 2N
CHO 2) H2 , Pt/C
N N
H 2N S Cl
O
O N
H
N S NH2
N
O
233

Sulfametoxazol (antibiótico)
O CH 3
O O CH3 N
N O
AcHN S Cl +
O AcHN S NH
H 2N
O
O CH 3
N
1) NaOH aq./ O
2) AcOH H 2N S NH
Trimetoprim (antibiótico)
MeO MeO
O
MeO + OCH3 NaOMe
NC MeO OCH3
H
MeO MeO NC
NH MeO MeO
H2 N NH2 MeO MeO NH

NH
MeO NC NH2 MeO NH

HN
HN
NH
MeO
tautomerización
MeO NH2
MeO N
N
NH2
234

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236

Índice onomástico
A
Acenocumarol 153
Ácido clavulánico 46
Ácido nalidíxico 219
Acridina 18, 165, 178
Alder 183, 185
Allan 160
Amiodarona 105
Aromaticidad 13, 65, 131
Apertura 22, 23, 27, 30, 31, 32, 36, 37, 39, 50, 51, 52, 112, 113, 169
Astemizol 219
Atorvastatina 62
Azatioprina 80
Azetidina 45
Azinomicina 21
Azirina 16, 27
Aziridina 1, 6, 21, 26, 27, 28, 31, 38
Azoles 81, 85, 116, 117, 120, 125
Azomicina 80
237

B
Batcho 109
Baylis 156
Bencimidazol 117, 123
Benzofurano 105, 111, 113, 114, 116
Benzoisotiazol 18, 117, 120
Benzoisoxazol 18, 117
Benzopirazol 18, 117
Benzotiazol 18, 117
Benzotiofeno 105, 114
Benzoxazol 18, 117
Bischler 180, 181
Blum 27
Bromadiolona 154
Bufetolol 65, 220
Bunodosina208
C
Camps 166
Cefalosporina 46
Celecoxib 81
Ciclización 47, 55, 66, 69, 83, 85, 94, 106, 109, 118, 120, 121, 124, 146, 147
Cimetidina 220
Cinolina 18, 145, 146
238

Ciprofloxacino 221
Clonidina 98
Clorazanil 222
Clorfeniramina 131, 222
Clortalidona 222
Colman 188
Camps 166
Combes 167
Conrad 172
Cromofenazina 204
Cromona 18, 165
Cumarina 9, 18, 113, 119, 153, 155, 156, 157, 158, 159
D
Daibucarbolina C 205
Diazirina 16
Diaziridina 16
Diels 183, 185
Dioxetano 16
Disustitución 79
Doebner 172
Índice onomástico
Duloxetina 62
239

E
Enalapril 223
Epoxidación 24, 25, 26, 223
Epóxido 23, 25, 27, 30, 31, 36, 39, 40, 52, 106, 109, 112, 197, 198
Epoxiobtusaleno IV 209
Eschenmoser 36
Etomidato 223
Eucofilina 271
Extrusión 22, 32, 48, 50, 186

F
Fabacil 215
Fischer 107
Flavona 157, 159
Flavonoide 9, 159, 161, 213
Fluconazol 91
Fluorouracil 223
Fluorovracilo 144
Friedländer 165
Fritsch 182
Ftalazina 18, 145, 146, 147
Furano 16, 17, 39, 40, 61, 66, 67, 68, 71, 111, 112
Furfural 69, 70
Furosemida 62,224
240

G
Gabriel 87, 188
Galantindol 214
Ganodona 206
Gould 173
H
Heck 110, 146
Hidroximetilfurfural 71
Hillman 156
Histamina 80
I
Imatinib 141
Imidazol 80, 87, 89, 158, 159, 162
Indazol 117, 118
Indol 17, 105, 107, 108, 109, 113, 115
Indolizinas 110
Indometacina 224
Isoniazida 131, 132
Isoquinolina 18, 179, 180, 181, 183, 188
Isotiazol 18, 80, 89

Índice onomástico
Isoxazol 18, 80, 83
241

J
Jacobs 173
K
Ketoconazol 225
Ketorolac 226
Knorr 66, 71, 72, 74, 174
Knovenagel 138
Kostanecki 157
L
Lactamas 53
Leimgruber 109
Limpach 172
Líquido iónico
Loperamida 227
Lucensomicina 21
M
Mannich 115
Marianin A 207
Marinoquinolina A 208
Mebendazol 116, 227
Meperidina 228
Metronidazol 229
Miconazol 229
242

Miller 172
Mitsunobu 28
Monordeno 198
N
Nafazolina 229
Nakijinol B 210
Napieralski 180, 181
Nicotina 131
Nicotinadenindinucleótido 131
Niementowski 166
Nifedipina 230
Nitrofurazona 230
O
Omeprazol 116, 230
Oxatietano 16
Oxazetidina 16
Oxaziridina 16, 29
Oxazol 80, 87
Oxetano 16, 45
Óxido de etileno 21
Índice onomástico
Oxifenilbutazona 231
Oxirano 16, 21, 23, 24, 32, 37, 68, 197, 198
Oxireno 16
243

P
Paal-Knorr 66, 71, 74
Paladio 48, 50, 62, 67, 68, 73, 109, 110, 111, 113, 146, 170, 183, 186
Payne 36
Pechmann 154
Penicilina 46
Pfitzinger 169
Pictet 180
Pirazina 18, 144
Pirazol 18, 80, 81, 82
Piridazina 18, 141
Piridina 18, 38, 77, 95, 110, 131, 132, 133, 135, 136, 137, 139, 148, 154, 171, 179, 202
Piridoxal 131, 132
Pirimidina 18, 142
Pirrol 16, 17, 61, 71, 72, 73, 198
Pirrolidina 16, 61, 68
Pirroloquinolina 208
Pomerantz 182
Prazosina 231
Pulicatina A 210
Q
Quinacrina 178
Quinazolina 18, 145, 147
244

Quinfamida 62, 232
Quinolina 18, 165, 166, 167, 168, 169, 172, 173, 174, 179
Quinoxalina 18, 145, 147
Quinolona 174, 176

R
Raloxifeno 105, 106
Ranitidina 233
Rearreglo 32, 34, 36, 62, 107, 188
Ribavirina 93, 94
Rizatriptan 105, 106
Robinson 87, 160

S
Sertaconazol 105, 106
Skraup 170, 172
Solaliratina 212
Spengler 180
Sulfadiazina 233
Sulfametoxazol 81, 234
Sustitución nucleofílica 24, 25, 27, 28, 46, 51, 53, 62, 76, 78, 107, 111, 113, 140, 154,
160, 175
Sustitución electrofílica 76, 89, 114, 115, 125, 139, 170, 172, 174, 180
Índice onomástico
T
Tetrahidrofurano 16, 61
Tetrahidrotiofeno 16, 61
245

Tiazetidina 16
Tiazol 80, 85, 88
Tietano 16, 45, 56
Tiete 16
Tiirano 16, 21, 29, 31
Tiireno 16
Tiofeno 16, 17, 61, 74, 75, 76, 114
Transposiciones 34
Triazoles 91, 92, 93, 94
Trimetoprim 234
V
Velnacrina 177
W
Warfarina 153
X
Xantonas 159, 162
Z
Zalcitabine 141
Zolmitriptan 105, 106
246

Impreso en los Talleres Gráficos de la Dirección

de Publicaciones del Instituto Politécnico Nacional
Tresguerras 27, Centro, Deleg. Cuauhtémoc
Octubre de 2016. Edición 500 ejemplares.

Juan Carlos Esaú López Fraga
Cuidado editorial
María Teresa Hernández Reyes

Diseño editorial y portada


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Introducción a la

Marco A. Brito Arias

Química heterocíclica.indd 1 16/11/16 14:17

Primera edición 2016

Impreso en México / Printed in Mexico

Química heterocíclica.indd 2 16/11/16 14:17

Marco A. Brito Arias

Instituto Politécnico Nacional

Química heterocíclica.indd 3 16/11/16 14:17

Análogos heterocíclicos del ciclopropano 21

Heterociclos análogos al ciclobutano 45

Química heterocíclica.indd 5 16/11/16 14:17

Heterociclos de cinco miembros no fusionados

Heterociclos de cinco miembros benzofusionados

Química heterocíclica.indd 6 16/11/16 14:17

Heterociclos benzofusionados de seis miembros 153

Química heterocíclica.indd 7 16/11/16 14:17

Espectroscopía de resonancia magnética nuclear de

Síntesis de heterociclos farmacológicamente activos 219

Índice onomástico 237

Química heterocíclica.indd 8 16/11/16 14:17

La Química heterocíclica reviste gran importancia porque estudia las estructuras

Química heterocíclica.indd 9 16/11/16 14:17

Al apoyo otorgado por la cofaa-ipn

A la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología

Química heterocíclica.indd 11 16/11/16 14:17

Reconocimiento de estructuras heterocíclicas

Un compuesto heterocíclico se define como una estructura cíclica que contiene

Z = NH, O, S Z = NH, O, S Z = NH, O, S

Química heterocíclica.indd 13 16/11/16 14:17

Esta clase de compuestos comprenden heterociclos de diferente tamaño de ani-

Compuestos heterocíclicos aromáticos

A diferencia de los alifáticos, este tipo de heterociclos contienen dobles enlaces

Nombres triviales de sistemas anulares comunes

En los compuestos heterocíclicos existe una nomenclatura sistemática y una co-

Química heterocíclica.indd 14 16/11/16 14:17

Heteroátomo Valencia Prefijo

Tabla 1.2 Terminaciones comunes para compuestos heterocíclicos

Sufijos para compuestos insaturados Sufijos para compuestos saturados

Química heterocíclica.indd 15 16/11/16 14:17

aziridina oxirano tiirano

pirrolidina tetrahidrofurano tetrahidrotiofeno

Química heterocíclica.indd 16 16/11/16 14:17

repercusiones en áreas relacionadas a la salud, la alimentación y el medio ambien-

Química heterocíclica.indd 17 16/11/16 14:17

Química heterocíclica.indd 18 16/11/16 14:17

Gupta, R. R. et al., Heterocyclic Chemistry, Springer, vol. I, 1998, 4-37.

Química heterocíclica.indd 19 16/11/16 14:17

aziridina oxirano tiirano

Los antibióticos lucensomicina y azinomicina A y B, aislados de la cepa de Strep-

Fuente: Nagaoka et al., 1986.

Química heterocíclica.indd 21 16/11/16 14:17

Punto de Capacidad Energía libre Calor de

Métodos generales de síntesis

Mecanismo general de apertura en presencia de electrófilos:

Química heterocíclica.indd 22 16/11/16 14:17

Métodos de obtención de oxiranos

Análogos heterocíclicos del ciclopropano

El segundo método consiste en someter un alqueno a condiciones oxidativas con

Química heterocíclica.indd 23 16/11/16 14:17

Esta condensación procede cuando un alfa cloroester en forma de anión se adi-

Química heterocíclica.indd 24 16/11/16 14:17

Fuente: Aggarwal et al., 2003. Análogos heterocíclicos del ciclopropano