Críticas

MicroB IAL B IOF I LMS

infecciones Implante: adhesión, la formación de

biopelículas y la evasión inmune
Carla Renata Arciola 1,2 *, Davide Campoccia 1 y Lucio Montanaro 1,2

Resumen | infecciones asociadas Device- médica representan una gran proporción de las infecciones nosocomiales. Una variedad de

patógenos oportunistas puede causar infecciones de implante, dependiendo del tipo de implante y en el sitio anatómico de

implantación. El éxito de estos patógenos versátiles depende de la adhesión rápida a virtualmente todas las superficies de

biomateriales y la supervivencia en el entorno de acogida hostil. La formación de biopelículas en las superficies de implantes alberga

las bacterias y alienta persistencia de la infección. Además, por implantes infectar bacterias pueden eludir las defensas innatas y

adaptativas de acogida, así como biocidas y quimioterapias antibióticos. En esta revisión, se exploran los mecanismos patogénicos

fundamentales que subyacen en las infecciones de implantes, implantes ortopédicos y resaltando Staphylococcus aureus como un

ejemplo, y discutir los objetivos innovadores para las estrategias preventivas y terapéuticas.

implantes biomédicos, tales como prótesis, catéteres y varios otros la adhesión bacteriana y la formación de biopelículas. La adhesión bacteriana
Infecciones asociadas con el sistema

de salud dispositivos ( Caja  1 ), han revolucionado la medicina, pero aumentan el es el primer paso de las infecciones relacionadas con biomaterial-, y se
una infección contraída por un paciente riesgo de infección. De hecho, la infección del implante es una de las allana el camino para la colonización del implante. En el estado sésiles recién
mientras recibe atención médica en un
complicaciones más frecuentes y graves asociados con el uso de adquirida, los patógenos forman microcolonias y producen biofilms de
hospital o en otro centro de atención a la
biomateriales 1 , 2 ; por ejemplo, Device- infecciones asociadas representan protección, lo que les permite persisten en ronment el anfitrión hostil bientes.
salud

(Sinónimo de infección nosocomial y el

el 25,6% de todo Infecciones asociadas con el sistema de salud La formación de adherencias y biofilm, por lo tanto, tienen un papel
hospital). fundamental en la patogénesis de las infecciones de implantes 9 . Por ejemplo,
en los EE.UU 3 . En esta revisión, nos centramos en los implantes ortopédicos, sustancialmente menos S. aureus Se necesitan las células para infectar
Patógenos oportunistas
porque, como prótesis permanecen en el cuerpo, su infección es conejos cuando un material extraño está presente en el sitio quirúrgico que
Los microorganismos que generalmente viven como
particularmente problemático. Las infecciones con frecuencia conducen a la falla cuando la cirugía se realiza sin materiales de implante 10 . Por otra parte, los
comensales, pero sin causar daño pueden causar

infecciones en huéspedes con menor resistencia a
las enfermedades.
Tejido de granulación
Nuevo tejido conectivo y vasos capilares
del dispositivo protésico, requerir el reemplazo del implante y con frecuencia
causan enfermedad crónica y / o recidivante 1 , 2 . Además, el diagnóstico de
infecciones de implantes ortopédicos, incluyendo la identificación del agente
infeccioso y su sensibilidad a los antimicrobianos, puede ser problemático, y que
a menudo son difíciles de tratar debido a la resistencia antimicrobiana, la
implantes permiten a los patógenos virulentos no sólo como S. aureus sino
también las bacterias tales como Staphylococcus epidermidis, lo que antes
era considerada una mera saprófito, para sobrevivir y prosperar 11 .

que sustituyen a la matriz de fibrina
durante la cicatrización de heridas.
tolerancia y / o la persistencia. infecciones de implantes ortopédicos son
causados ​a menudo por
Staphylococcus aureus, pero muchos otros patógenos pueden causar estas
infecciones 4 ( Mesa  1 ).
infección del implante implica interacciones complejas entre el agente
patógeno, el biomaterial y la respuesta inmune del huésped a ambos. Sin
En esta revisión, nos centramos en las infecciones de implantes
ortopédicos, pero algunos de los principios discutidos también se aplican a otros
implantes. Se discuten brevemente los diferentes tipos de infecciones de
implantes ortopédicos, los principales agentes infecciosos y los mecanismos
moleculares que subyacen a la patogénesis y, por último, se resumen los
enfoques para prevenir y tratar estas infecciones.

1 Unidad de Investigación sobre un cuerpo extraño, TIS demandar contaminación por Patógenos oportunistas por
Infecciones de implantes, Rizzoli Instituto lo general se borra de forma espontánea por el anfitrión defensas
de Ortopedia, Bolonia, Italia. inmunitarias. En contraste, en las infecciones asociadas por implantes, la Por implantes bacterias que infectan

terial bioma- desencadena una respuesta local del tejido, que incluye la infecciones protésicas se originan generalmente a partir de la contaminación
Experimental Departamento de
inflamación aguda y crónica, una reac- ción de cuerpo extraño, formación
2
microbiana durante la cirugía. Tradicionalmente, las infecciones de implantes
Diagnóstico y Medicina Especializada,
de tejido de granulación y, por último, la encapsulación fibrosa 5 . Esto genera un orthopae- DIC que se desarrollan dentro de los 3 meses después de la cirugía se
Universidad de Bolonia, Bolonia, Italia.
nicho de la depresión inmune, una locus minoris resistentiae 6 , que clasifican como infecciones postoperatorias tempranas. infecciones tardías (o

predisponer plantea el implante a la colonización microbiana y ción subaguda) desarrollan 3-24 meses después de la cirugía y las infecciones finales
* correo electrónico: carlarenata.
arciola@unibo.it
infectividad 7 , 8 . Además, el biomaterial es un sustrato para después de más de 24 meses 2 , 12 . Las infecciones tardías pueden ser infecciones

quirúrgicas matic inicialmente asympto- que se vuelven sintomáticos

https://doi.org/10.1038/

s41579-018-0019-y

Nature Reviews | Microbiología volumen 16 | De julio de 2018 | 397

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Recuadro 1 | materiales para implantes, dispositivos y sitios

Basada en el pasado por la FDA 162 y Medtech estimaciones europa , Más de 500.000 tipos de dispositivos médicos han introducido en ese momento el mercado mundial. dispositivos

médicos invasivos, incluyendo mora y dispositivos implantables, representan sólo una fracción de estos. No obstante, el número de dispositivos, tales como derivaciones cefalorraquídeo y

catéteres urinarios y vasculares, que se utiliza en todo el mundo cada año es enorme, del orden de cientos de millones de personas. más de un millón de dispositivos electrónicos

cardiovasculares son implantados en todo el mundo cada año 163 , y se realizan 10 millones de procedimientos de implantes dentales 164 . En los Estados Unidos solamente, los procedimientos

de la rodilla y de la artroplastia de cadera son superiores a 1 millón por año 13 . De cinco a 10 millones de mujeres que actualmente tienen los implantes mamarios artificiales 165 . Estos ejemplos

muestran las miríada de dispositivos usados ​en la medicina y el gran número de dispositivos utilizados. Dependiendo del tipo de dispositivo, su grado de invasividad en el cuerpo, el sitio

anatómico de la inserción y la duración de la aplicación (transitoria, a corto plazo, a largo plazo o permanente), el riesgo de infección es diferente. dispositivos invasivos que se insertan en

el cuerpo humano a través de los orificios del cuerpo y se mantienen en contacto con las membranas mucosas favorecen la entrada de bacterias desde el entorno externo. Tales

dispositivos invasivos incluyen catéteres urinarios, cánulas traqueales y tubos, lentes de contacto y prótesis dentales fijas, entre otros. La intubación con tubos endotraqueales proporciona

un conducto para la migración de microorganismos, dando como resultado un marcado aumento de riesgo de neumonía (6 veces a 20 veces) en pacientes que a menudo se debilita y

críticamente enfermos 166 . El uso de catéteres urinarios es con frecuencia la causa de al catéter bacteriuria asociada, que representa una de las infecciones asociadas a la atención con la

salud más frecuentes. En el actual sistema de clasificación, los dispositivos descritos anteriormente se distinguen de los dispositivos e implantes quirúrgicamente invasivos, que se insertan

en los tejidos del cuerpo por incumplimiento de la piel o membranas mucosas. Estos dispositivos se utilizan en la cirugía cardiovascular (por ejemplo, catéteres cardiovasculares,

marcapasos, stents y válvulas del corazón), la neurocirugía (por ejemplo, derivaciones neurológicas y stents de la columna vertebral), cirugía ortopédica (por ejemplo, articulaciones

protésicas, megaprostheses, sistemas de fijación internos y externos , ligamentos artificiales y cementos óseos), cirugía plástica (por ejemplo, suturas, implantes de mama e implantes de

aumento de tejido), oftalmología (por ejemplo, intra lentes oculares), urología (por ejemplo, implantes de pene), ginecología (por ejemplo, uroginecológica malla implantes quirúrgicos),

odontología (por ejemplo, materiales de relleno dental y pilares) y en muchas otras aplicaciones. Biomateriales implantados para tratamientos médicos en lugares casi todos anatómicas del

cuerpo, y que la interfaz con todo tipo de tejidos humanos. No importa dónde se coloca el dispositivo quirúrgico invasivo, es un cuerpo extraño. incluso una respuesta del tejido suave altera

las defensas inmunitarias en el lugar del implante, creando una Biomateriales implantados para tratamientos médicos en lugares casi todos anatómicas del cuerpo, y que la interfaz con todo

tipo de tejidos humanos. No importa dónde se coloca el dispositivo quirúrgico invasivo, es un cuerpo extraño. incluso una respuesta del tejido suave altera las defensas inmunitarias en el

lugar del implante, creando una Biomateriales implantados para tratamientos médicos en lugares casi todos anatómicas del cuerpo, y que la interfaz con todo tipo de tejidos humanos. No

importa dónde se coloca el dispositivo quirúrgico invasivo, es un cuerpo extraño. incluso una respuesta del tejido suave altera las defensas inmunitarias en el lugar del implante, creando

una locus minoris resistentiae, que es vulnerable a un ataque bacteriano, incluso por patógenos oportunistas, débilmente virulentas. la mayoría de los efectos adversos importantes en

términos de morbilidad y mortalidad se observan generalmente para aquellos implantes que están destinados a ser a largo plazo o permanente, se aplican a los pacientes críticamente

enfermos, están apoyando la vida o que llegan a órganos vitales como el corazón y el cerebro. Sin embargo, todos los dispositivos quirúrgicamente invasivos, especialmente aquellos en

contacto con el torrente sanguíneo, lo que potencialmente pueden causar sepsis.

posteriores o las nuevas infecciones que llegan al implante a través de la
diseminación hematógena 12 - 14 . Una clasificación más reciente distingue las
infecciones tempranas, que se manifiestan dentro de 1 mes después de la cirugía,
y las infecciones hematógenas agudas con una duración de los síntomas de un
máximo de 3 semanas a partir de infecciones crónicas, que persisten durante más
de 3 semanas y requieren un tratamiento diferente 12 . En concreto, el
desbridamiento y retención del implante ofrecen una tasa aceptable de única cura
para las infecciones de implantes hematógenas tempranas y agudas 12 , 13 .
con artroplastia total en los EE.UU., mientras midis S. epidérmica fue
ligeramente más común en Europa 18 ( Mesa  1 ).
Esta diferencia podría deberse a diferentes algoritmos quirúrgicos y los
resultados informados 18 . Otros factores podrían estar implicados, tales como
la prevalencia de patógenos local y resistencia a los antibióticos en
combinación con el tipo de medidas asépticas y profilácticos aplicados. Sin
embargo, los centros de referencia considerados en el estudio no podrían
haber sido representativa de toda la región. Un estudio anterior de otras
clínicas europeas también encontró S. aureus dominar 4 ( Mesa  1 ).

En las infecciones protésicas ortopédicas, los microorganismos

aislados más comúnmente son cocos Gram positivo: S. aureus, Estafilococos resistencia a los antibióticos es un problema importante en las infecciones de
coagulasa negativo ( SNC) y enterococos ( Mesa  1 ). Aeróbicos Gram implantes paedic orto- 19 . infectante por implantes S. aureus

estafilococos coagulasa
negativos
(SNC). un amplio grupo de estafilococos
coagulasa desprovista de actividad que
incluye algunas de las especies de
estafilococos que a menudo causan
infecciones nosocomiales.
negativos bacilos, incluyendo Escherichia coli, Proteus mirabilis
y Pseudomonas aeruginosa, son causas menos frecuentes de la infección.
la meticilina S. aureus
Anaerobios, incluyendo Propionibacterium acnes ( también conocido como Cutibacteriumacnes),
cuenta de 4% de las infecciones 15 . Los agentes causales varían dependiendo del
tipo y el sitio del implante, así como el tiempo transcurrido desde la cirugía dieciséis . Las la meticilina sensible S. aureus ( MSSA) causó infecciones tardías y tarde, y el
infecciones tempranas son causadas generalmente por microorganismos
virulentos, tales como S. aureus, y por contami- nación de la zona quirúrgica.
infecciones Tardías menudo son causadas por microorganismos de baja
virulencia, tales como CNS y P. acnes. Late infecciones hematógenas origi- nate a
partir de bacterias que causan la piel, las vías respiratorias, infecciones del tracto
dentales y urinarios 17 .
cepas tienen altos índices de resistencia a los antibióticos, y no hay un
aumento alarmante de resistencia a los antibióticos en otras especies, tales
como S. epidermidis 20 . En infecciones articulares téticas peripros-, resistente a
(MRSA) infecciones tempranas predominantemente causadas, mientras que
número de infecciones de MSSA fue aproximadamente 2,5 veces mayor que
el de las infecciones por SARM 21 . Hasta el 40% de S. epidermidis 22 y 32% de
S. aureus 23 cepas aisladas de cal postsurgi- ortopédica y se informó de
infecciones por implantes relacionados para ser resistentes a la gentamicina.

La adhesión a la superficie del implante

La artroplastia total
En general, los estafilococos son la causa más frecuente de La adhesión bacteriana se puede dividir en dos etapas: primero, primario
un procedimiento quirúrgico reconstructiva
infecciones de implantes ortopédicos. Un estudio reciente informó unión reversible no específico; y segundo de fijación irreversible, específica 24 . La
que consiste en la sustitución de una

articulación con una prótesis artificial. diferencias entre zonas geográficas: adhesión inicial a superficies abióticas es generalmente inespecífico, mientras
S. aureus se asoció el patógeno más frecuente que la adhesión

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Tabla 1 | Principales implanto infectar bacterias causantes de infecciones ortopédicas Especies

La prevalencia en La prevalencia en La prevalencia en La prevalencia en infecciones La prevalencia en infecciones refs

infecciones de infecciones artroplastia de infecciones de artroplastia que implican fijación externa que implican la fijación interna
dispositivos médicos (%) rodilla (%) de cadera (%) (%) (%)

Staphylococcus aureus 31.7 21.1 22.2 54.5 47.8

2

4
33.8 26.4 24.4 47.8 42.5

18
13.0 (EU) una -31,0 (US) una 12.1 (EU) una -29,6 (US) una 13.6 (EU) una -32,6 (US) una DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

estafilococos coagulasa 20,2 (US) una -39,3 (UE) una 21,7 (US) una -37.0 (UE) una 18,4 (US) una -40,7 (UE) una DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
18

negativos

Staphylococcus 39.0 52.6 48.1 18.2 26.1

2

epidermidis 4
31.5 41.8 43.6 15.2 21.9

Estafilococos coagulasa 11.6 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
2

negativos que no sea Staphylococcus 4

12.8 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
epidermidis

Estreptococo spp. y 10,3 (US) una -14,5 (UE) una 10,3 (US) una -14,5 (UE) una 9.1 (US) una -12.1 (UE) una DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
18

Enterococcus spp.

Enterococcus faecalis 2.4 2.6 0.0 0.0 6.5

2

4
4.4 0.5 3.5 8.7 5.3

bacterias Gram-negativas ND 4,5 (UE) una -6,4 (US) una 4.2 (UE) una -6,8 (US) una DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
18

Pseudomonas 6.1 10.5 3.7 18.2 4.3

2

aeruginosa 4
6.7 4.4 2.9 14.1 8.9

Escherichia coli 2.4 5.3 0.0 0.0 0.0

2

4
1.6 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE

La UE, los datos de un entorno clínico europeo de referencia; ND, no determinado; Los Estados Unidos, los datos de un entorno clínico de referencia de Estados Unidos. una Las infecciones después de la artroplastia total.

involucrado en la formación de biopelículas 36 . Otros se unen específicamente a la

a tejidos vivos implica lectina específica basada o adhesina interacciones basadas 25 . superficies

de los materiales descubiertos se rap- de brazos cruzados cubiertos por proteínas sede de moléculas de superficie celular y / o componentes de la MEC, tales como

de la matriz extracelular (ECM) y componentes de las proteínas inmunes cuando se colágeno y fibronectina, y están implicados en la infección implante 37 . Algunas

sumerge en fluidos fisiológicos 26 , 27 . proteínas específicas de especie, por ejemplo, las autolisinas ATLE 38 desde S.

humectabilidad
capacidad de una superficie sólida para reducir
la tensión superficial de un líquido en contacto
Del mismo modo, los implantes están recubiertas con proteínas de la sangre y
los líquidos intersticiales dentro de nanosegundos 26 ,
y este proceso está determinado por la química de superficie y
humectabilidad de la superficie del implante 28 . Por lo tanto, adhesinas son también la
principal herramienta para la unión bacteriana a la superficie del implante dentro
del cuerpo ( Higo.  1 ). S. aureus y
S. epidermidis tener múltiples mecanismos para la formación de fijación y
biofilm que contribuyen a su virulencia en las infecciones crónicas de
implantes 9 , 29 , 30 .
epidermidis
y ATLA 39 desde S. aureus, mediar en la unión a superficies
abióticas. ATLE participa en la fijación de
S. epidermidis a las superficies abióticas, tales como poliestireno
desnudo, y también se une biomoléculas tales como vitronectina. ATLA
es una enzima bifuncional que Adjunto va escisión proteolítica para
producir dos proteínas catalíticamente activos, una amidasa y una
glucosaminidasa 40 .
Sólo la amidasa se une las proteínas de la matriz de fibrinógeno, fibronectina y
vitronectina 41 . Por lo tanto, ATLA Medi principalmente ates adhesión de S. aureus a
los implantes que están recubiertas por proteínas de la matriz de acogida 40 . En S.

con él para que el líquido se extiende sobre la

La adhesión a las superficies abióticas no recubiertos. fijación terial aureus 40 y Enterococcus faecalis, ATLA contribuye a la formación del biofilm a

superficie y humedece.
Derjaguin- teoría de
Landau-Verwey-Overbeek
extendido
(Teoría xDlVo). una teoría que describe las
interacciones entre superficies de
materiales sumergidos en un líquido,
teniendo en cuenta las diferentes fuerzas
de atracción y repulsión (Lifshitz-van der
Waals, doble capa eléctrica y obliga
ácido-base de Lewis). que puede ser
usado para predecir las interacciones de
las bacterias y superficies de
biomateriales.
BAC- inicial a superficies abióticas está mediada por fuerzas no
específica (Lifshitz-van der Waals, Lewis ácido-base y las fuerzas
electrostáticas) 31 , 32 , con bacterias comportarse como micropartículas
coloidales. Estas condi- ciones pueden ser fácilmente simuladas in vitro.
No obstante, incluso la elaboración de modelos de adherencia coloidal,
como el La teoría Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek extendida
(Teoría XDLVO) no siempre predecir con precisión el comportamiento de las
bacterias viables 33 , 34 , que tienen variables propiedades superfi- cie dependiendo de una rica Toire reperfusión de adhesinas, incluyendo células en pared anclado
la especie, cepa, la heterogeneidad de la población y la fase del ciclo celular.
apéndices de células filamentosas bacterianas, tales como nanofibras, pili
de bacterias y pilus- como estructuras adhesivas, también funcionan como
adhesinas 35 . Algunas fibras nano bacterianas median la adhesión celular a
superficies abióticas y son
través de su actividad autolítica, y E. faecalis cepas con una ATLA
supresión tienen un defecto en la formación de biopelículas 42 .
La adhesión a las superficies bióticamente recubiertos. La adhesión
bacteriana a las moléculas ECM se produce principalmente a través de la
unión específica de adhesinas bacterianas piliated piliated y no a proteínas
del huésped, y estas interacciones se han revisado a fondo 43 . S. aureus tiene
micro componentes de la superficie bial que reconocen moléculas de la
matriz adhesiva (MSCRAMM) 27 , 44 y moléculas adhesivas repertorio expandido
secretables (Serams), que son camente ioni asociada a la pared celular
bacteriana 45 , 46 .
Adhesinas son multifuncionales y no solo median

Nature Reviews | Microbiología volumen 16 | De julio de 2018 | 399

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la adhesión pasiva adhesión activa (MSCRAMM)

CNA FnBPs

membrana peptidoglicano
+
+
+
+
+
+
+ +
+ +
+ +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ Proteína +
+ + +
+ + +
+ +
+ + +
+ + +
+ +
+
Cápsula

+ +
+ + +
+ +
+ polisacáridos + +
+ + +
+ +
+ capsulares + +
+ + +
+ +
+ +
LTA + + +
+ + WTA

interacciones interacciones hidrófilas o

medio intersticial

electrostáticas hidrófobas
+
NUEVA HAMPSHIRE
NUEVARHAMPSHIRE
2 + ARRULLO
3 - OH O

El colágeno
fibronectina
O

grupos cargados Los grupos polares grupos apolares

biomaterial

Fig. 1 | La adhesión de Staphylococcus aureus para implantar superficies. La adhesión bacteriana en los resultados superficie del biomaterial a partir de una
combinación de mecanismos pasivos reversibles y mecanismos activos irreversibles. El último
involucra componentes de la superficie microbianas que reconocen moléculas de la matriz adhesivas (MSCRAMM), tales como la
colágeno adhesina de unión (CNA) y la unión fibronectina proteínas (FnBPs), que se expresan por la mayoría
Staphylococcus aureus cepas y pueden unirse de colágeno y fibronectina, respectivamente. LTA, ácido lipoteicoico; WTA, la pared ácido teicoico.

adhesión a proteínas de la MEC 46 . Ciertos MSCRAMM modulan la El fibrinógeno es sintetizada por los hepatocitos y se compone de tres
respuesta inmune del huésped, y ción fun- otros como invasinas, pares de cadenas no idénticas. Estafilocócica de unión a fibrinógeno tiene
mediando internalización bacteriana en las células huésped. un papel más impor- tante en las infecciones relacionadas al catéter en
comparación con las infecciones de implantes ortopédicos 50 .
Las principales proteínas de la matriz que son ligandos para adhesinas rial

bactericidas son colágenos, fibronectinas y fibrinógeno. El colágeno es una

superfamilia de más de 20 proteínas de la matriz con una función estructural en los Carrera a la superficie. Con los años, el concepto de 'carrera hacia la superficie' ( refs
tejidos. Colágeno de tipo I y loprotein hueso sia- son las proteínas más abundantes 51 , 52 ) se ha introducido para describir la competencia entre las células huésped y las

de la matriz ósea. En las infecciones ortopédicas de implantes, los biomateriales bacterias que contaminan a ocupar las superficies de biomateriales. La rápida

tejidos óseos interfaz de ALS, y, por lo tanto, la capacidad de integración de los biomateriales en los tejidos del huésped es clave para el éxito de

muchos implantes 53 , y hay pruebas de que la integración rápida también es crucial

S. aureus para unirse a colágeno y a sialoproteína ósea es un importante para la prevención de la adhesión bactericidas rial y la colonización 54 . En ortopedia,

rasgo de virulencia 47 . la cicatrización del tejido óseo alrededor del implante conduce a la aposición de

Fibronectins son glicoproteínas homodiméricas que están vinculadas hueso y la integración del implante en el tejido óseo, es decir, la osteointegración.

por enlaces disulfuro en nus el carboxilo terminología. Los hepatocitos En observaciones in vitro con células de osteosarcoma muestran que las bacterias

secretan fibronectinas solubles en el plasma. Los fibroblastos secretan pre colonizadoras drásticamente cambian y la adhesión celular compromiso

fibronectinas en el espacio stitial inter-, donde se asocian en polímeros anfitrión a las superficies de materiales 53 . De hecho, si se produce la adhesión

insolubles de alto peso molecular. Fibronectins conceden a los colágenos bacteriana antes de la reparación del tejido se lleva a cabo, las defensas del

fibrosos y promueven la adhesión y la propagación de las células y regulan huésped no puede evitar la colonización de la superficie y la formación de

la forma de las células huésped, influyendo montaje citoesqueleto 48 . biopelículas 32 , 54 .

La unión de S. epidermidis a la fibronectina ha sido estudiado a Aunque los modelos in vitro proporcionan conocimientos mecánicos en las

nivel de una sola molécula por espectroscopia de fuerza dinámica. S. interacciones de las bacterias con células huésped y superficies de biomateriales,

epidermidis unido el dominio carboxi-terminal de la fibronectina, y la que a menudo se centran en tipos de células huésped individuales y cortos tiempos

interacción se inhibió específicamente por la heparina 49 . de observación. Las fortalezas y limitaciones de los estudios in vitro han sido

revisados 55 ,

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Recuadro 2 | persister células
En las infecciones del implante, el tratamiento con antibióticos puede conducir a la erradicación de la mayoría de la población
bacteriana susceptible, pero una pequeña fracción de células persister no crecientes sobrevivir y, potencialmente, puede
reconstituir el biofilm cuando se detiene la terapia con antibióticos 167 . Hay evidencia de muchos estudios in vitro y de algunos
estudios in vivo
persister que las células tienen un papel en infecciones clínicas 168 . eliminación insuficiente de células persister contribuye a
la obstinación y la recurrencia de las infecciones asociadas biopelículas. Persister células que ni crecen ni mueren en
presencia de antibióticos microbicidas son importantes para la tolerancia de biofilms a los antibióticos. Contribuyen al
establecimiento de infecciones crónicas 169 , 170 y que complican el tratamiento de la infección del implante. la formación de
células persister es estimulada en condiciones que activan la señalización de estrés, que están todos presentes
típicamente en las infecciones de implantes, tales como el crecimiento de biofilms, entornos hostiles del cuerpo y
concentraciones subletales de antibióticos 160 . Las posibilidades de provocar ' la muerte en el sueño' o el despertar de
células latentes persister se han explorado 171 , 172 . Atacar a la persister y células latentes en los biofilms podría ayudar a
prevenir la recaída de la infección del implante.
pero una visión de los más complejos in vivo son necesarios eventos que
conducen a infecciones sintomáticas abierta e infecciones de bajo grado con
retraso.
La formación de biopelículas
Por implantes infectar bacterias, células, generalmente no se distribuyen
escasamente individuales adherentes pero biofilms de formulario, en el que los
agregados bacterianos fuertemente se adhieren a la superficie del material bio- y
están encerradas en una matriz abundante de sustancias poliméricas extracelulares
(EPS) 56 .
Las biopelículas son responsables de la persistencia de las infecciones
de implantes (ver Caja  2 sobre las células persister, que contribuyen a la
obstinación de infección implante a la terapia) y son una fuente de
diseminación bacteriana a otros sitios del cuerpo. Además, debido anfitrionas
defensas inmunitarias y terapias antimicrobianas convencionales son a
menudo ineficaces contra las bacterias que crecen en un biofilm, surge la
inflamación crónica 57 . La protección ofrecida por la vida en las biopelículas se
aplica a diferentes especies microbianas, incluyendo bacterias y hongos
Gram-negativas 58 .
Además, la alta densidad celular en las biopelículas faci- Tates altas tasas
de transferencia horizontal de genes entre los microorganismos, y conjugación ocurrepositivos confirmados de pacientes con catéter positivo concomitante culturas 70 . Esto
con más frecuencia entre los miembros de las comunidades de biopelículas
que entre las bacterias planctónicas 59 .
Etapas de la formación de biopelículas. El modelo clásico de formación de la
película bio-, que se aplica a S. aureus 9 y Gram-negativas tales como P.
aeruginosa 60 , implica varias etapas: adhesión, formación de microcolonias debido de inserción IS 256 en y desde
a la agregación cellu- lar y la producción de EPS, y macrocolony (presentando
y múltiples copias de IS 256, a menudo en asociación con el transposón
como torres) formación debido a una mayor Elling remod- y maduración ( Higo.  2 ). Por
último, la dispersión de biopelículas puede ocurrir cuando las bacterias se
vuelven a un estilo de vida planctónica. En un modelo alternativo de la formación
de biopelículas, una etapa de dispersión temprana inesperado se produce,
durante el cual una fracción de las bacterias vuelve a un estado planctónicas.
Esta etapa tiene lugar ~ 6 horas después de S. aureus la siembra y precede a la
formación de torres 61 .
Conjugación
un mecanismo por el cual el material genético
puede transferir entre las células bacterianas.
adhesina intercelular polisacárido. Durante la formación y maduración
se trata de célula contacto directo a célula o
de la biopelícula, las bacterias se adhieren entre sí y producen EPS para
un Puente como conexión entre las células.
formar la matriz de la biopelícula. EPS incluye exopolisacáridos,
proteínas, extracelular
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DNA (Edna) y ácidos teicoicos y lipoteicoicos 62 . En
S. epidermidis y S. aureus, polisacárido adhesina intercelular (PIA) es el
principal polisacárido de la matriz de la biopelícula. los icaADBC locus es
responsable de PIA pro ducción 63 . Entre S. epidermidis aislados de
infecciones de implantes orthopae- DIC, los productores de PIA exhiben
una mayor resistencia a los antibióticos, principalmente aminoglucósidos 64 ,
que los no productores. Además, icaADBC- cepas negativas son
susceptibles a una amplia gama de antibióticos 64 .
En S. epidermidis, tensiones ambientales, tales como alta osmolaridad, el calor
y etanol, aumentan sustancialmente la síntesis de PIA y la formación de
biopelículas sesenta y cinco . La inducción de la síntesis de PIA por cloruro de sodio
depende de rsbU, que codifica un activador de la primera gen de la SIGB operón
66 .
SIGB se encuentra en los miembros de los géneros Gram-positivas
Bacillus, Listeria y Estafilococo y es importante para una rápida adaptación
a y la supervivencia en ambientes estresantes 67 . Sin embargo, el estrés
etanol puede inducir la síntesis de PIA y la formación de biopelículas
independientemente
rsbU 66 . producción PIA se incrementa durante la limitación de nutrientes y hierro y
cuando los niveles de oxígeno son bajos. Cuando
S. aureus experiencias estresantes condiciones en las biopelículas, las tasas de
transferencia horizontal de genes y mutaciones aumentan y, por lo tanto, S.
aureus adquiere resis- tencia a los antibióticos más rápido 68 . Un modelo teórico
sugiere que el estrés inducido por la variación genética aumenta la aparición de
resistencia a los antibióticos 69 .
esfuerzo cortante debido al flujo de fluido es otro factor de estrés ambien-
tales que influye en el comportamiento bacteriano. tensión de cizallamiento varía
con la localización anatómica y es alta en los vasos sanguíneos, derivaciones del
líquido cefalorraquídeo y dispositivos vasculares intra. alta tensión de cizallamiento
aumenta el nivel de expresión de PIA en S. epidermids 70 . S. epidermidis
aislados de ambientes de alto cizallamiento eran más propensos a producir PIA-
contiene biofilms que aísla de los entornos de baja cizalladura. aislamientos de
cizallamiento bajos se han recogido a partir de fluidos corporales, líquido
cefalorraquídeo, los ojos, los tejidos y las muestras obtenidas durante o inmedia-
tamente después de la eliminación de los dispositivos protésicos, mientras que los
aislados de alto cizallamiento se han obtenido a partir de cultivos de sangre
sugiere que la matriz PIA también protege contra flujo de cizallamiento y que
composición de la matriz está adaptada para cortar el estrés.
S. epidermidis puede cambiar la expresión y la síntesis de PIA y fuera
de forma reversible a través de la inserción y la escisión de la secuencia
ICAC 71 . S. epidermidis aislados de infecciones de biomateriales realizadas icaADBC
Tn4001, y fueron resistentes a múltiples antibióticos 72 .
Las respuestas al estrés, la difusión de la resistencia por hori- zontal
transferencia de genes y la conmutación en sitio y-off de la producción PIA
por inserciones en el icaADBC locus o en sus reguladores contribuyen a la
adaptación y el éxito de
S. epidermidis en superficies de biomateriales.
ADN extracelular. Entre los componentes moleculares de la matriz de la
biopelícula, Edna se destaca debido a su versatilidad particular. Sobre la
base de los estudios in vitro, Edna parece tener cuatro funciones
importantes: la estabilización y el fortalecimiento de la matriz del biofilm 73 ; gene
volumen 16 | De julio de 2018 | 401
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exopolisacáridos

glycocalyx PIA

interacciones homophilic

proteínas de la pared celular

autolisis

autolisina
estafilocócica
Edna
en directo
de células muertas
adhesinas célula

fn
FnBP

biomaterial

la agregación de células y la producción de matriz alteración de la matriz (por

Adsorción y anclaje activo PSM, proteasas
Remodelación (por MEP) y nucleasas)

La adhesión bacteriana formación de película Bio Bio maduración fi lm Bio dispersión fi lm

Fig. 2 | Etapas de la formación de biopelículas por estafilococos. anclaje estable de bacterias generalmente es seguido por la formación de un biofilm. interacciones
intercelulares mediadas por adhesinas y proteínas de la pared celular conducen bacterias a agruparse entre sí, formando microcolonias. Por ejemplo, en Staphylococcus aureus, fibronectina
proteínas de unión (FnBPs) se unen a la fibronectina (FN) moléculas, formando un puente, y esta interacción promueve la agregación bacteriana. La producción de sustancias
poliméricas extracelulares es parte del proceso de maduración de biopelículas, en el que la matriz de la biopelícula se acumula progresivamente y los agregados bacterianos
más grandes llamadas torres desarrollar. En S. aureus y Staphylococcus epidermidis, los mecanismos implicados en la formación de biopelículas incluyen la expresión de la
adhesina de polisacárido intercelular (PIA) y la liberación de ADN extracelular (Edna) derivado de la autolisis de bacterias y de células huésped muertas. En S. epidermidis, la β- subclase
de modulinas solubles de fenol (MEP) contribuye a la estructuración de biopelículas y conduce a la formación de canales de agua característicos 95 , que se observan en biofilms
maduros. En S. aureus y S. epidermidis, PSM también están involucrados en la dispersión de biopelículas, junto con proteasas y nucleasas.

transferencia entre las células 74 ; modulación de la respuesta inmune innata 75 ; y el los atacantes y los objetivos. Los atacantes liberan factores que matan a las células
suministro de nutrientes 76 . células del biofilm liberan activamente Edna 77 , lo que diana matar, pero ellos mismos están protegidos por las proteínas de la inmunidad

contribuye a la estabilidad de la película bio- y podría ser un objetivo para los específica 80 .

tics y terapéuticos futuros diagnosticable. Curiosamente, la producción a Edna,

como se observa por microscopía confocal de barrido láser, fue mayor en los
aislados clínicos de S. aureus y S. epidermidis
a partir de implantes infectados que en los controles después de 6 horas de la
formación de biopelículas 78 .
Los estudios in vitro indican que las bacterias producen Edna ya sea a
través del suicidio altruista o matanza fratricida 73 , 79 .
S. aureus biofilm las células se pueden dividir en los altruistas y
sobrevivientes, el primero de los cuales se suicidan por la muerte celular
programada por el bien de la comunidad 80 .
Por el contrario, E. faecalis células del biofilm se diferencian en
ácidos teicoicos. Staphylococci, como la mayoría de bacterias Gram-positivas,
contienen ácidos teicoicos en sus envolturas celulares. ácidos teicoicos son o
bien covalentemente a peptídicos glicano como ácido pared teicoico o a la mem-
brana citoplásmica como ácido lipoteicoico 81 . ácidos teicoicos tienen un fuerte
efecto sobre la adherencia bacteriana a los biomateriales y en la formación de
película bio- en S. aureus y E. faecalis 82 , 83 . ácidos teicoicos son una parte esencial
de la S. epidermidis pared celular y tienen un papel importante en la adhesión
bacteriana. ácidos teicoicos pared aumentan la adherencia de S. epidermidis a
dispositivos médicos mediante la unión a la fibronectina adsorbida 84 .

402 | De julio de 2018 | volumen 16 www.nature.com/nrmicro

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Recuadro 3 | respuesta de los tejidos a los implantes

Los implantes permanentes apoyan la persistencia de bacterias 32 . Por contraste, la resolución de infecciones puede ocurrir cuando los implantes están hechos de materiales
degradables. En efecto, como se observa en un modelo murino, las infecciones se pueden borrar una vez que los implantes se reabsorben totalmente 173 . La susceptibilidad de los
dispositivos quirúrgicamente invasivos a la colonización bacteriana se debe a la reducción de la eficacia de las defensas inmunes humanas en la interfase implante-tejido. Por
ejemplo, la microrrugosidad y microporosidad en la superficie biomaterial proporcionar nichos que son demasiado pequeños para ser accesible a las grandes leucocitos pero
puede ser habitado fácilmente por bacterias. Además de la exclusión física de los fagocitos profesionales, superficies de biomateriales interactúan con proteínas de matriz
extracelular, como colágeno, fibronectina y elastina; con moléculas inmunes, tales como inmunoglobulinas y componentes del sistema del complemento; y con proteínas de la
cascada de la coagulación y de los sistemas fibrinolíticos 174 - 176 .

la adsorción de proteínas en superficies de biomateriales es seguido por el efecto Vroman (es decir, el cambio competitivo de adsorber y desorber las
proteínas), que cambia la composición del recubrimiento proteico de la superficie de biomaterial 177 . Estas interacciones humorales iniciales influyen en la
interacción posterior con células de la sangre, tales como plaquetas y leucocitos. Los neutrófilos son los primeros en responder, y condición previa y el primer 178 las
superficies de biomateriales a través de la liberación de factores químicos y trampas extracelulares de neutrófilos (TNE), que son web- como las estructuras que
consisten principalmente de la cromatina decondensed y factores antimicrobianos 179 . Dos fenotipos de la activación de neutrófilos se han descrito para formar en
respuesta a biomateriales, es decir, el fenotipo N1, que es pro- inflamatoria y caracterizado por aumento de la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF), y
el fenotipo N2, que es antiinflamatoria y produce más vascular factor de crecimiento endotelial (VEGF) y la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9), que son
importantes para la angiogénesis 178 . Dependiendo de la abundancia relativa de los dos fenotipos, los neutrófilos pueden influir en la respuesta inmune, ya sea
hacia la inflamación o la resolución. Los neutrófilos dominan y orquestan la fase aguda de la respuesta del tejido después de la cirugía del implante, mientras
que los monocitos y los macrófagos son reclutados en la fase posterior de la reparación de tejidos 178 . con el tiempo, los leucocitos se agotan debido a que el
implante es un cuerpo extraño grande que no puede ser engullido.

La regulación de la formación de biopelículas. for- mación Biofilm
depende de las interacciones entre las células bacterianas, tanto en
monoespecíficos y multiespecíficas biofilms, y estas interacciones están
controlados por redes reguladoras complejas.
colonización Biomaterial conduce a cambios en la expresión génica en
S. epidermidis: Atle, AAP, la proteína asociada acumulación gen que
codifica (AAP), agrBDCA genes para el Agr sistema de detección de quórum y icaADBC
sitios distales 95 . En S. epidermidis, PSMβ promovió biofilm estructuración y el
genes se upregulated, lo que indica que estos genes son importantes para
la colonización de cuerpo extraño y potencialmente para el establecimiento
de infecciones de implantes 85 , 86 .
Sistemas de señalización orquestan la expresión génica y el
comportamiento bacteriana en respuesta a estímulos externos, tales como el
estrés y la densidad celular. En estafilococos, sistema de detección de ron la Agr
quo- gobierna la expresión de numerosos factores de virulencia y toxinas 87 , y
también está involucrado en la dispersión de biopelículas 88 . Otro sistema de
detección de quórum, con la participación liasa S- ribosylhomocysteine ​(Luxs) y
ductor autoin- 2 (AI-2), también es conocido para regular biofilm mación ción,
PSM tienen un papel importante en la fase de dispersión, especialmente
en infecciones biofilm por implantes asociado 95 .
El sistema Agr regula la producción de PSM en una forma dependiente de
la densidad-. PSMs interrumpir las fuerzas no covalentes que refuerzan la
matriz del biofilm, que pro- mueve la formación de canales para el
suministro de nutrientes a las capas más profundas de biopelícula y
contribuye a la dispersión y la difusión de las agrupaciones de biopelícula a
desprendimiento in vitro y la difusión de catéteres colonizados en un
modelo de ratón 96 .
Varios factores, incluyendo el óxido nítrico y GMP cíclico di-,
control biofilm dispersión y expresión de enzimas efectoras y las
moléculas de tensioactivo. El papel de estas diferentes señales varía
dependiendo de la especie bacteriana 91 , 97 .
evasión inmune
Las defensas inmunitarias del huésped no sólo reaccionan a la ría de bactericidas

aunque los efectos dependen de las especies de estafilococos y las condiciones que contaminan un implante, que también reaccionan a la superficie del biomaterial

ambientales 89 , 90 . del implante y lo reconocen como un cuerpo extraño. Esta reacción desencadena
una respuesta inflamatoria que involucra la cascada de coagulación, el sistema de
com- plemento, las plaquetas y las células inmunes, particularmente neutrófilos 26 ( Caja 

Dispersión. la dispersión de biopelículas puede conducir a la difusión de las 3 ). la activación de neutrófilos inducida Biomaterial- conduce al agotamiento

bacterias desprendimiento 88 , que luego pueden llegar al torrente sanguíneo y metabólico y el agotamiento de los recursos oxidativos, debido a la liberación

causar infecciones sistémicas 53 . La inhibición de la producción de la matriz, la continua de especies reactivas del oxígeno, lo que reduce drásticamente la

degradación enzimática de las EPS y moléculas de tensioactivo todo ello contribuye a la capacidad de los neutrófilos para matar bacterias. Disminución de la actividad
sistema de detección de quórum

un sistema regulador bacteriana basado en dispersión 91 , 92 . ricidal bactericidas de los neutrófilos después de la exposición a bio- superficies de

moléculas de señalización (autoinductores) En estafilococos, interrupción biofilm se caracteriza por la producción materiales ha sido documentado tanto in vitro 98 , 99
que reflejan la densidad de población de
de enzimas extracelulares y fenol- modulinas solubles (MEP) 93 , los
célula bacteriana y regulan la expresión

génica en respuesta a ella.

cuales son toxinas peptídicas con surfactant- como propiedades.
Varias enzimas son secretadas, incluyendo proteasas de cisteína
staphopain, la glutamil endopeptidasa V8 SSPA y nucleasa de
Las moléculas surfactantes
estafilococos. La importancia relativa de cada enzima depende de la
Los compuestos que disminuyen la
composición específica cepa- de la matriz de la biopelícula 94 .
tensión superficial entre dos líquidos o
entre un líquido y un sólido.
e in vivo en cobayas 100 , y se ha relacionado con infecciones graves
relacionadas biomaterial- 26 . Además del agotamiento de las respuestas
inmunes debido a la presencia del implante, las bacterias sí mismos utilizan
varias estrategias para evadir la inmunidad del huésped, tales como la
invasión de células huésped, la producción de toxinas y sesgo de la respuesta
inmune.

Nature Reviews | Microbiología volumen 16 | De julio de 2018 | 403

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La invasión de las células huésped y el hueso. Las bacterias pueden evadir los superficies 102 . internalización de S. aureus en osteoblastos está mediada por
fagocitos no
profesionales antibióticos y las defensas del huésped al esconderse en las células huésped ( Higo.  3a la fibronectina, que forma un puente entre la proteína fibronectina

una variedad de células inmunes no que ). Hasta el 8% de S. aureus invaden las células estafilocócica de unión (FnBP) y α 5 β 1 integrina sobre los osteoblastos 103 . Esta
son capaces de fagocitosis, incluyendo fagocitos no profesionales tales como osteoblastos dentro de 2 horas de interacción upregu- necrosis lates tumor factor relacionado apoptosis
fibroblastos, osteoblastos, queratinocitos
exposición 101 . Dentro de las células, S. aureus evade los antibióticos que ligando inductor de (TRAIL, también conocido como TNFSF10), que induce
y células endoteliales.
están inactivas intracelularmente y acti- vada fagocitos profesionales; más tarde, la activación de la caspasa 8, la apoptosis de osteoblastos y la destrucción
las bacterias pueden inducir la apoptosis de las células huésped y colonizar ósea 104 .
el implante
fagocitos profesionales
un grupo de células que incluye los
fagocitos del sistema inmune innato,
tales como neutrófilos, monocitos, una S. aureus
macrófagos, mastocitos y células
dendríticas.

FnBP
Fn
Sede de la
invasión de células

PMN α 5 β 1 integrina

Adherencia y
actina reorganización
colonización
apoptosis inducida por
Leukocidins MØ RUTA expresión
exotoxina

Sede de la apoptosis celular

PSM α 3
δ- La toxina

Bio fi lm

osteoblastos

célula huésped apoptótica

biomaterial
bacteria Cultivo celular
célula muerta persister

segundo
MES
La activación del
inmunoglobulinas
complemento

Dado La apoptosis
PMN

AMP
NO O 2 • -
serina
lisosoma
proteasas
H 2 O 2 OH • SCIN, CHIPS,
toxinas SSL7, SBI-I y
Efb, EAP, BCE,
citolíticas SBI-II
EapH1 y EapH2 CNA, FI yfH
MPRF, A-PGS,
L-PGS y Sak
HMP, LDH, soda,
Nucleasa y Los TNE eap,
OATA SODm, KatG y AhpC
adsa

S. aureus

biomaterial

404 | De julio de 2018 | volumen 16 www.nature.com/nrmicro

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variante pequeña colonia
De crecimiento lento variante de
bacterias que surge
espontáneamente y formas pequeñas colonias
cuando se cultivan en el laboratorio. Estas
variantes están implicados en las infecciones
La invasión de los osteoblastos S. aureus también contribuye a la
patogénesis de la osteomielitis, como se evidencia por la internalización de las
bacterias en el cráneo y hueso del muslo osteoblastos en pollos embrionarios 105
Ambos S. aureus 101 , 106
.
y pseudintermedius Staphylococcus 106 invadir osteoblastos, mientras que
pero no infectados implantes ortopédicos 114 . resistencia del
complemento está asociada con la síntesis de lipopolisacárido de
cadena larga 114 , y ayuda a las bacterias para sobrevivir en la sangre y
alcanzan el implante, amortigua la respuesta inmune local y promueve
la siembra a los tejidos circundantes.

persistentes.
los aislados clínicos de otras especies occal staphyloc-, tales como S.
epidermidis, Staphylococcus lugdunensis 101 , 106 y E. faecalis 101 , mostrar S. aureus tiene un número excepcional de mecanismos y factores de
mucho más bajas que las tasas de invasión S. aureus. virulencia para evadir la respuesta inmune del huésped 115 , 116 ( Higo.  3b ). S.
canalículos
aureus induce la lisis de leucocitos con las toxinas, incluyendo las
Thin, cabello- como canales en el hueso
En las infecciones crónicas de implantes, bacterias internalizadas y un hemolisinas y- HlgAB y HlgCB, leucocidina GH y leucocidina
que unen las lagunas entre sí y con el
canal de Havers. subconjunto de bacterias en la biopelícula 107 puede adoptar una Panton-Valentine, y un número de PSMs 93 . Por otra parte, en un modelo
variant- pequeña colonia como fenotipo, que se ca- racteriza por un crecimiento lento murino, otras toxinas, tales como la toxina α- y leucocidina AB, estaban
y bajos niveles de secreción del factor citotóxico 107 y que permite a las bacterias implicados en la disfunción de los macrófagos inducida por
lagunas
internalizadas para sobrevivir durante largos periodos de tiempo 108 , 109 .
Las pequeñas cavidades dentro de la matriz

ósea en la que se alojan los osteocitos

S. aureus biopelículas 117 . Estas toxinas inhiben la fagocitosis de los macrófagos y

individuales. A pesar de que S. aureus en general, es un fibrinógeno camino- extracelular, causaron la muerte de los macrófagos.

existe una creciente evidencia de que la internalización y la persistencia de S. S. epidermidis tiene menos mecanismos para evadir las defensas
aureus en células huésped ocurrir in vivo y tienen un papel en la osteomielitis 110 , 111 . De inmunológicas, y su patogenicidad se basa principalmente en la formación de
hecho, cuando osteoblastos de rata fueron infectados ex vivo con S. aureus, las biopelículas 118 . Como gen patológico sobre todo oportunista, S. epidermidis hace
bacterias internalizadas podrían iniciar la infección de las fracturas abiertas en vivo 112 que el doble del número de infecciones de implantes ortopédicos en
. comparación con las infecciones en la ausencia de implantes ortopédicos 4 . S.
Además de ocultar en los osteoblastos, S. aureus También puede entrar canalículos
epidermidis tiene propiedades citolíticas mínimos, aunque codifica PSMs
de hueso cortical en vivo. En un modelo murino de la osteomielitis, S. aureus osteocitos
similares a los de S. aureus 93 ; Sin embargo, se expresan en niveles muy bajos 119 .
alcanzado lagunas
a través de los canalículos y formados biofilms en la NAE lacu- 113 . Escondido en el
tejido óseo contribuye al trance recalci- de infecciones de implantes ortopédicos a
las defensas del huésped y el tratamiento con antibióticos. La formación de biopelículas como un mecanismo de evasión inmune.
La resistencia bacteriana a los leucocitos en biofilms fue en un principio explica
por una falta de penetración de leucocitos en biofilms y una disminución de la
Estrategias específicas de especie para evadir la inmunidad del huésped. capacidad de los fagocitos para matar las bacterias biopelículas encerrado.
Las diferentes especies bacterianas y cepas utilizan diferentes mecanismos Una biopelícula madura tiene una matriz polimérica densa que es difícil de
para combatir el anfitrión defensas inmunitarias. Por ejemplo, E. coli cepas engullir por los macrófagos. Esto se traduce en 'fagocitosis frustrada'
aisladas de infecciones de implantes ortopédicos muestran una mayor
resistencia a complementar ción de cepas de pacientes que tienen (árbitro. 75 ), un concepto que fue introducido por primera vez para describir la
bacteriemia respuesta de los fagocitos a fibras de amianto 120 . Sin embargo, estudios in vitro han
producido resultados contrastantes, gesting suge- que los leucocitos humanos
penetran eficazmente películas bio- 121 y que las biopelículas no son inherentemente
▶La Fig. 3 | por evasión inmune Staphylococcus aureus. a | Durante las infecciones de implantes, bacterias tales como Staphylococcus
protegidos de células fagocíticas 122 .
aureus puede escapar a la respuesta inmune, la fagocitosis por los fagocitos profesionales y el tratamiento con antibióticos por
la invasión de los fagocitos no profesionales, tales como osteoblastos. En S. aureus, el mecanismo de internalización implica
estudios con ratones han demostrado que las películas bio
unión de la fibronectina (Fn) a fibronectina de unión a proteínas (FnBPs) en la superficie bacteriana y para α 5 β 1 la integrina estafilocócicas pueden sesgar la respuesta inmune innata anfitrión
en la superficie de los osteoblastos 103 . Un FnBP-Fn α 5 β 1 puente forma que desencadena la captación activa de las bacterias hacia una respuesta anti-inflamatoria, pro- fibrótico en lugar de una
por los osteoblastos. Dentro de los fagosomas, respuesta pro inflamatoria, bactericida 75 , 122 . Las películas bio cambio de
S. aureus puede causar apoptosis de osteoblastos mediante la inducción de la expresión de factor de necrosis tumoral polarización de macrófagos de la clásica inflamatoria pro- hacia el
relacionada apoptosis ligando inductor de (TRAIL) y la consiguiente activación de la caspasa 8 ( árbitro. 104 ). b | El nicho creado
fenotipo antiinflamatorio 123 , 124 , este último fenotipo que se caracteriza
por el implante es un lugar fácil de conquistar para los patógenos tales como S. aureus, que está equipado con una amplia
por la producción de mediadores antiinflamatorios 125 , 126 . En murina y las
gama de factores de virulencia y estrategias de evasión inmune. El arsenal de defensa de este patógeno incluye factores
infecciones de implantes humanos, la interleucina-12 (IL-12)
promueve el reclutamiento de células sor supre- mieloides, que
prevenir que la activación del complemento, opsonización y la consiguiente activación de leucocitos
y la quimiotaxis; leukocidal toxinas citolíticas; factores que albergan la bacteria de las muchas sustancias contribuyen al medio biofilm antiinflamatorio a través de su potente

bactericidas producidos por leucocitos, incluyendo especies de oxígeno reactivo (H 2 O 2, O 2 • - y OH •), enzimas y actividad inmunosupresivo, deteriorando afluencia fagocito y clearence
péptidos antimicrobianos (AMP); y factores que biofilm 127 .
desmontar trampas de neutrófilos extracelulares (TNE), resultando en la producción de moléculas pro-apoptóticas.
ADSA, sintasa de adenosina A; AhpC, alquilo hidroperóxido reductasa; A- PGS, alanil fosfatidilglicerol sintasa;
CHIPS, quimiotaxis proteína inhibidora de
S. aureus; CNA, colágeno adhesina de unión; Dado, 2 '- desoxiadenosina; Eap, la proteína de adhesión extracelular;
Diagnóstico, prevención y terapia
EapH, extracelular homólogo de la proteína adherencia; Ecb, proteína de unión del complemento extracelular; Efb,
El reto de diagnosticar infecciones de implantes asociados biopelículas. infecciones
extracelular fibrinógeno proteína de unión; fH, factor H del complemento; FI, factor del complemento I; Hmp,
Biofilm no sólo son difíciles de tratar, sino también difícil de diagnosticar debido a
flavohaemoglobin; KatG, catalasa; LDH, L- lactato deshidrogenasa; PGS L-, lysyl- fosfatidilglicerol sintasa; Mo,
la difícil eliminación de biopelículas maduras a partir de las caras de implantes sur-
macrófagos; MPRF, factor de resistencia múltiple de péptidos; OATA, O- acetil transferasa; PMN, neutrófilos
y la reducción del crecimiento de bacterias inactivas en biofilms. El tratamiento con
polimorfonucleares; PSM α 3, fenol- modulina soluble α 3; Sak, estafiloquinasa; Sbi, segundo immunoglobulin- proteína
de unión; SCIN, inhibidor del complemento estafilocócica; Sod, superóxido dismutasa; SSL7, superantigen- ultrasonidos del implante extraído puede ayudar. En un reciente estudio clínico

estafilocócica como la proteína 7. prospectivo, cultivo de líquido sonicación

Nature Reviews | Microbiología volumen 16 | De julio de 2018 | 405

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patógenos Eskape
acrónimo de un grupo de agentes
patógenos ( Enterococcus faecium, Staphylococcus
aureus, Klebsiella pneumoniae,
Acinetobacter baumannii, Pseudomonas
aeruginosa y
Enterobacter especies) que son algunas de
las principales especies que causan
infecciones resistentes antimicrobial-.
406 | De julio de 2018 | volumen 16
fue el método de diagnóstico individuo más sensible de infecciones
retardados y tarde en comparación con el cultivo de tejidos peri implante, la
cultura sinovial y la histología 128 .
métodos de cultivo tradicionales dependen de la capacidad de las
bacterias para crecer en un medio de cultivo definido. Las técnicas
moleculares están cambiando nuestro punto de vista de la clásica un
patógeno, aislado durante la infección aguda y cultivadas en el laboratorio,
para una visión más matizada que incluye organismos cultivables no e
infecciones polimicrobianas y crónicas 129 . Una serie de métodos moleculares
ha sido desarrollado para proporcionar los diagnósticos rápidos
independientes, cultura-, incluyendo la tecnología Ibis PLEX- ID 130 ,
MALDI-TOF espectrometría de masas 131 , secuenciación de nueva
generación 132 y otras tecnologías 133 .
Estas tecnologías se han convertido en herramientas indispensa- bles para
la investigación sobre la filogenética de bacterias y onomy impuestos y para la
vigilancia epidemiológica. A pesar de las muchas ventajas, el uso rutinario de
estas técnicas en el manejo de pacientes se enfrenta a obstáculos críticos,
tales como alto costo y validación insuficiente 134 , 135 , y, por lo tanto, los métodos
independientes cultura- no se adoptan generalmente en la clínica. En el
diagnóstico clínico, todavía se utilizan cultivos de hisopos y el caldo
convencionales con sus limitaciones conocidas. Además, la medición de
defensina α- en el líquido vial syno- puede ayudar en el diagnóstico clínico de
infecciones articulares protésicos 136 .
Las estrategias preventivas. Los factores de riesgo para infecciones del sitio
quirúrgico y el régimen para su control han sido scruti- nizado, especialmente
con respecto a las infecciones por SARM 137 . Por ejemplo, la anemia
preoperatoria aumenta la incidencia de infecciones articulares protésicos a
4,3% desde el 2,1% observado en pacientes sin anemia 138 .
infecciones del sitio quirúrgico en cirugías mayores paedic cardíacos y orto-
pueden reducirse efectivamente con el paciente preoperatoria enfoque
'compendio de cuidados' 139 . paquetes de medidas son un grupo de mejores
intervenciones basadas en la evidencia de que, cuando se administran juntos,
dan beneficio máximo resultado. Un ejemplo de un simple haz de cuidado es por
onization decol- de sitios nasales y extranasales en portadores nasales de S.
aureus 140 . La profilaxis con amoxicilina y ácido LANIC clavu- disminuye la
proporción de personas desarrollos ing infecciones por MRSA 141 , 142 . biomateriales
anti-infeccioso actualmente representan una estrategia principal de prevención 143 ,
144 .
Biomaterial- estrategias preventivas basadas. A manera de interferir con
la adhesión microbiana está modificando la microtopology y nanotopology de
la superficie del implante. El recubrimiento del implante con tensioactivos o
sistemas de cepillo pol- Ymer hidrófilos puede generar antifouling, adhesion-
superficies repelentes resistentes o incluso a bacterias 14 , 60 . En ortopedia,
además de resistencia a la adhesión bacteriana, los biomateriales ideales
deberían promover ción integración rápida del tejido y la adhesión rápida de
las células huésped 145 , 146 . topografías nano- superficie, que se inspira en la
naturaleza, pueden conferir superhydrophobicity, antiincrustante y a bacterias
propiedades repeler y actividad bactericida 147 , 148 ( ver árbitro. 143 para una
discusión a fondo de biomateriales anti-infecciosos). Algunos biomateriales
anti-infecciosos están en una fase avanzada de desarrollo o han entrado en
uso clínico (por ejemplo, biomateriales dotados de sustancias antimicrobianas
y antibióticas, bactericidas y adhesion- recubrimientos resistentes,
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y biomateriales intrínsecamente antimicrobianos), mientras que otros
están en desarrollo preclínico (por ejemplo, los nanomateriales, sistemas
de focalización fisiología biofilm y sistemas moduladores inmuno).
enfoques terapéuticos convencionales. las estrategias conservadoras basadas
en la retención de desbridamiento y el implante pueden ser considerados sólo para
las infecciones de prótesis articulares que se diagnostican durante el primer mes
después de la implantación. A finales de infecciones de prótesis articulares, las
opciones de trata- miento son intercambio de implante de dos etapas, intercambio
de implante de una sola etapa, artroplastia de resección permanente (por ejemplo,
cuando un procedimiento de dos etapas anterior ha fallado o cuando el riesgo de
recaída es inaceptable) y amputación 13 . La cirugía de revisión de las infecciones
crónicas puede hacerse en una o dos etapas. Dos etapas de cambio consiste en el
desbridamiento de todos los tejidos no viables, la resección del implante infectado
con o sin colocación de un antibiótico temporal espaciador de cemento impregnado
y retrasó la reimplantación de una nueva prótesis en una cirugía por separado,
después de la infección ha sido erradicada. En los intercambios de la etapa uno, la
reimplantación protésico se produce en el mismo procedimiento quirúrgico 149 .
La rifampicina es un antibiótico importante para el tratamiento de
infecciones en las articulaciones protésicas de estafilococos, ya que es eficaz
contra las biopelículas estafilocócicas. La rifampicina se difunde bien dentro de
tejido óseo, las biopelículas bacterianas y células huésped y, ya que inhibe la
tesis de ARN dependiente de ADN sin- independientemente de la actividad
metabólica bacteriana y el crecimiento, es eficaz incluso contra difícil- bacterias
inactivas de tratar 150 . Debido al alto riesgo de aparición de resistencias 151 , rifampicina
se debe utilizar en combinación con otros antimicrobianos 12 , 152 .
antimicrobianos innovadoras. Los péptidos antimicrobianos (AMP)
son derivados de péptidos de defensa con infecciosa anti- y / o
actividad inmunomoduladora 153 .
Fusaricidin (también conocido como LI- F), una clase de antibióticos peptídicos
cíclicos Lipo, es activo contra patógenos Eskape 154 ,
inhibe la formación de biopelículas in vitro e in vivo, y erad- ica biofilms
maduros de P. aeruginosa y S. aureus 155 .
los oligómeros antisentido para la terapia antimicrobiana están diseñados para
silenciar genes específicos. Una clase interesante de moléculas antisentido son
ácidos nucleicos peptídicos (PNAs) 156 .
In vitro, conjugados moléculas de AMP-PNA híbrido- eficientemente
entregan un PNA antibacteriano dirigidas a la esencial acpP gen, que
codifica tein la portadora de acilo pro-, en E. coli 157 . conjugados de
péptidos PNA-dirigidos a la
rpoD gen eran activos contra las bacterias Gram-negativas, incluso en vivo 158 .
conclusiones
infecciones de implantes son un problema clínico grave. Como se ha
mencionado anteriormente, el material implantado compromete las defensas del
huésped y proporciona un punto de apoyo para las bacterias, que tienen un
arsenal de mecanismos para ser ful éxito- en este nicho, incluyendo la
formación de biopelículas, persister la formación de células, la evasión inmune,
invasión de osteoblastos y la resistencia antimicrobiana. Por lo tanto, la
prevención de las infecciones de implantes es crucial, y se inicia con el
conocimiento de los múltiples factores de riesgo que favorecen su aparición y
se extiende por el preoperatorio, intraoperatorio o postoperatorio 159 .
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Debido a los antibióticos a concentraciones subletales estimulan
la formación de células persister 160 ( Caja  2 ),
se debe tener cuidado para dar antibióticos a concentraciones adecuadas.
Además, la invasión de células huésped contribuye al fracaso de la terapia
antimicrobiana, como antibióticos extracelulares convencionales a menudo
no alcanzan las bacterias intracelulares en las concentraciones suficientes.
La impermeabilidad cerca de las células huésped a antibióticos com- mon
provoca la eliminación bacteriana inadecuada, lo que resulta en las
infecciones no resueltos. Nuevas estrategias que
mejoren la penetración del fármaco en las células huésped y que será activo en
bacterias inactivas se encuentran bajo estudio. polímeros nic penetrante Catio
por células con actividad antibacteriana contra intracelular S. aureus parecen
prometedores 161 . La búsqueda de estrategias terapéuticas innovadoras y de
biomateriales implantes anti- infecciosos pueden inspirar bien fundada
esperanza para superar las graves complicaciones infecciosas asociadas a la
cirugía de implantes.
Publicado en línea el 2 de mayo de 2018

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entre la integración por las células huésped y tejidos y la
colonización bacteriana, y este trabajo se estudia esta competición
con un enfoque experimental interesante.

Nature Reviews | Microbiología volumen 16 | De julio de 2018 | 407

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Expresiones de gratitud
Los autores agradecen MP Landini para el ambiente inspirador en el Instituto
Ortopédico Rizzoli. Este trabajo fue apoyado por la subvención por- FESR
2014-2020 (Proyecto Nº 725827) y por los “5 por mil” otorga al Instituto
Ortopédico Rizzoli.
Contribuciones de autor
Todos los autores de datos investigadas para el artículo, contribuyeron
sustancialmente a la discusión del contenido y escribieron, revisado y editado el
manuscrito antes de su presentación.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Nota del editor
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los mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Enlaces relacionados
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volumen 16 | De julio de 2018 | 409