Sie sind auf Seite 1von 14

9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

Official reprint from UpToDate® ©2017 UpToDate®

Physiology of parturition

Author: Errol R Norwitz, MD, PhD, MBA
Section Editor: Charles J Lockwood, MD, MHCM
Deputy Editor: Vanessa A Barss, MD, FACOG

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.
Literature review current through: Aug 2017. | This topic last updated: May 02, 2017.

INTRODUCTION — Labor is a physiological event involving a sequential, integrated set of changes within the
myometrium, decidua, and uterine cervix that occur gradually over a period of days to weeks. Biochemical
connective tissue changes in the uterine cervix appear to precede uterine contractions and cervical dilation, and
all of these events usually occur before rupture of the fetal membranes.

Labor is a clinical diagnosis, which includes (i) the presence of regular phasic uterine contractions increasing in
frequency and intensity, and (ii) progressive cervical effacement and dilatation. A show (bloody discharge) may or
may not be present. Cervical dilatation in the absence of uterine contractions is seen most commonly in the
second trimester and is suggestive of cervical insufficiency (see "Cervical insufficiency"). Similarly, the presence
of uterine contractions in the absence of cervical change does not meet criteria for the diagnosis of labor. Such
contractions are often attributed to "false labor" or uterine irritability. The myometrial contractility pattern changes
in labor from "contractures" (long­lasting, low frequency activity) to "contractions" (high intensity, high frequency
activity) [1].

Labor and delivery are not passive processes by which uterine contractions push a rigid object through a fixed
aperture. The ability of the fetus to successfully negotiate the pelvis during labor and delivery depends upon a
complex interaction of three variables: power (uterine contractions), passenger (fetus), and passage (both bony
pelvis and pelvic soft tissues). Although conventional wisdom dictates that powerful contractions are more likely
to be associated with a successful outcome, there are no data to support this conclusion. Furthermore,
precipitous labor probably results from low resistance of the pelvic soft tissues (the cervix in the first stage of
labor and the muscles of the pelvic floor in the second stage) rather than from high myometrial activity [2].

LABOR AT TERM — The mean duration of human singleton pregnancy is 280 days (40 weeks) from the first day
of the last menstrual period. A term pregnancy is defined as the period from 259 to 293 days after the first day of
the last menstrual period (370/7ths to 416/7ths weeks).

Term labor may be regarded physiologically as a release from the inhibitory effects of pregnancy on the
myometrium, rather than as an active process mediated by uterine stimulants. As an example, strips of
myometrium obtained from a quiescent uterus at term and placed in an isotonic water bath will contract
vigorously and spontaneously without added stimuli [3,4]. Nevertheless, both inhibitory and stimulatory
mechanisms likely play a role in uterine activity.

PHYSIOLOGICAL PHASES OF MYOMETRIAL ACTIVITY — The regulation of uterine activity during pregnancy
can be divided into four distinct physiologic phases [5,6]:

Phase 0: inhibitors active — Throughout most of pregnancy the uterus is maintained in a state of functional
quiescence through the action of various putative inhibitors including, but not limited to:

● Progesterone 1/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

● Prostacyclin (prostaglandin I­2)
● Relaxin
● Parathyroid hormone­related peptide
● Nitric oxide
● Calcitonin gene­related peptide
● Adrenomedullin
● Vasoactive intestinal peptide.

Phase 1: myometrial activation — As term approaches, the uterus becomes activated in response to
uterotropins, such as estrogen. This phase is characterized by increased expression of a series of contraction­
associated proteins (CAPs) (including myometrial receptors for prostaglandins and oxytocin), activation of
specific ion channels, and an increase in connexin­43 (a key component of gap junctions). An increase in gap
junction formation between adjacent myometrial cells leads to electrical synchrony within the myometrium and
allows for effective coordination of contractions.

Phase 2: stimulatory phase — Following activation, the "primed" uterus can be stimulated to contract by the
action of uterotonic agonists, such as the stimulatory prostaglandins E2 and F2 alpha and oxytocin.

Phase 3: involution — Involution of the uterus after delivery occurs during phase 3 and is mediated primarily by

Parturition cascade — It is likely that a "parturition cascade" exists at term which removes the mechanisms
maintaining uterine quiescence and recruits factors promoting uterine activity [2,7,8]. Given its teleological
importance, such a cascade would likely have multiple redundant loops to ensure a fail­safe system of securing
pregnancy success (and thus preserving the species). In such a model, each element is connected to the next in
a sequential fashion, and many of the elements demonstrate positive feed­forward characteristics typical of a
cascade mechanism.

The sequential recruitment of signals that serve to augment the labor process suggest that it may not be possible
to single out any one signaling mechanism as being responsible for the initiation of labor. Therefore, it is prudent
to describe such mechanisms as being responsible for "promoting," rather than "initiating," the process of labor

THE ROLE OF THE FETUS — Considerable evidence suggests that, in most viviparous animals, the fetus
controls the timing of onset of labor [10­12]. During the Hippocratic period, the fetus was thought to be positioned
head down at term so it could kick its legs up against the fundus of the uterus, thereby propelling itself through
the birth canal. While we have moved away from this simple and mechanical view of labor, the factors
responsible for the initiation and maintenance of labor at term are not well defined. Initial investigations focused
on endocrine events, such as changes in the profile of circulating hormone levels in the maternal and fetal
circulations. Subsequent studies have concentrated on the dynamic biochemical dialogue between the fetus and
mother (paracrine/autocrine events) in an attempt to understand the molecular mechanisms that regulate such
interactions. The genetic regulation of the molecular events that occur during parturition are also being
investigated [13].

The hypothesis that the fetus is in control of the timing of labor was elegantly demonstrated in domestic
ruminants [14­18]. As an example, parturition in sheep is initiated by a sharp rise in fetal adrenal cortisol
secretion related to increased fetal concentrations of and responsiveness to corticotropin [16]. Cortisol acts on
placental enzymes active in the biosynthesis of estrogens from progesterone to augment secretion of estrogen
and decrease progesterone production. The resulting increase in the ratio of estrogen to progesterone stimulates 2/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

placental release of prostaglandin F2 alpha, which enhances the myometrial response to oxytocin and stimulates

However, the human placenta lacks the glucocorticoid­inducible 17­alpha­hydroxylase/17,20­lyase enzyme that is
essential to this process [12,19,20]. Therefore, activation of the hypothalamic­pituitary­adrenal axis in humans
likely results in a different mechanism for initiation of labor (see 'Estrogen' below).

A role for the fetal genotype in the initiation of labor was suggested by horse­donkey crossbreeding experiments
that resulted in a gestational length intermediate between that of horses (340 days) and that of donkeys (365
days) [12,19]. This concept holds true whether pregnancy is maintained by the fetoplacental unit (as in the sheep
and human) or by extrauterine tissues (as in the mouse and goat) [15].

The slow progress in our understanding of the biochemical mechanisms involved in the process of labor in
humans reflects, in large part, the difficulty in extrapolating from the endocrine­control mechanisms in various
animals to the paracrine/autocrine mechanisms of human parturition, processes that preclude direct investigation.

MYOMETRIAL ACTIVATION — Regardless of whether the trigger originates within or outside the fetus, the final
common pathway for labor ends in the maternal tissues of the uterus and is characterized by the development of
regular phasic uterine contractions. As in other smooth muscles, myometrial contractions are mediated through
ATP­dependent binding of myosin to actin. This interaction is dependent upon the phosphorylation of myosin light
chain by a calcium/calmodulin­dependent enzyme, myosin light chain kinase. The availability of free intracellular
calcium is thus a key modulator of myometrial contractility.

GTP­binding proteins (G­proteins) play a pivotal role in myometrial contractility by coupling cell membrane
receptors to effector enzymes and ion channels. As an example, activation of beta­adrenergic and/or PGE2
receptors promote myometrial relaxation via the Gas/adenyl cyclase/cAMP signal transduction pathway [3,21].
Oxytocin receptors, on the other hand, couple to Gaq/Gai/phospholipase C pathways leading to an increase in
inositol­1,4,5­trisphosphate (which releases calcium from the sarcoplasmic reticulum) and 1,2­diacylglycerol
(which activates protein kinase C) [22]. The end result is an increase in intracellular calcium and myometrial
contractions [22,23].

Pregnancy affects not only cell surface receptor concentrations, but also the concentrations and coupling of the
various G­proteins. Gaq and Gai are expressed at similar levels in nonpregnant and pregnant myometrium, both
before and after the onset of labor. By comparison, Gas levels are higher in pregnant as compared with
nonpregnant myometrium [24], and levels have been shown to decrease before labor, both at term and preterm
[25]. It has been suggested, therefore, that labor results from a down­regulation of pathways that favor uterine
quiescence leading to a relative dominance of stimulatory pathways that increase intracellular calcium
bioavailability and promote myometrial contractility [3].

Other myometrial factors (eg, mechanotransduction via stretching or shortening) which could affect initiation,
frequency, or strength of contractions are under investigation [26,27].

In contrast to vascular smooth muscle, myometrial cells have sparse innervation, which is further reduced during
pregnancy [28]. The regulation of the contractile mechanism of the uterus is therefore largely humoral and/or
dependent upon intrinsic factors within myometrial cells. A number of hormones have been implicated in this
regard. Some of these are discussed below.

HORMONES INVOLVED IN THE PARTURITIONAL CASCADE — Comprehensive analyses of each of the
individual paracrine/autocrine pathways involved in the process of labor have been reviewed in detailed
elsewhere [2,5­9,15,19]. A few of the hormones implicated in this process are discussed below. 3/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

Prostaglandins — Prostaglandins are predominantly paracrine/autocrine hormones (ie, they act locally at their
site of production on contiguous cells). An increase in uterine prostaglandin biosynthesis is a consistent element
in the transition into labor [29], and is probably common to all viviparous species [30]. It seems likely that
hormonal factors controlling the final pathway for the onset of labor in women, both at term and preterm, is an
increased synthesis of prostaglandins of the E and F series within the uterine compartment, predominantly from
the decidua and fetal membranes. The evidence can be summarized as follows:

● Human uterine tissues are selectively enriched with arachidonic acid, the obligate precursor of prostaglandin

● Concentrations of prostaglandins in amniotic fluid and in maternal plasma and urine are increased during
parturition [29,31,32]. Moreover, prostaglandin levels appear to rise prior to the onset of myometrial
concentrations suggesting that they are a cause, rather than a consequence, of labor [33].

● The intraamniotic, intravenous, or vaginal administration of exogenous prostaglandins can initiate labor at
any stage of gestation and in all species [34].

● Prostaglandins have been implicated in the three events most temporally related to the onset of labor [4,35]:
the onset of synchronous uterine contractions, cervical ripening, and the increase in myometrial sensitivity to
oxytocin due to an increase in myometrial gap junction formation and/or oxytocin receptor concentrations.

● Inhibitors of prostaglandin synthesis (including cyclooxygenase inhibitors such as indomethacin) are capable
of suppressing myometrial contractility both in vitro and in vivo, and of prolonging the length of gestation

Taken together, these data affirm the critical role of prostaglandins in the process of labor. It appears that
withdrawal of fetal­paracrine support of the quiescent uterus leads to decidual activation, followed by PGF2 alpha
release and subsequent spontaneous labor [32]. PGE2 appears to play a more important role in cervical ripening
(a remodeling process in which collagen is degraded leading to softening of the cervix) and rupture of the fetal
membranes than in uterine contractility [29].

Progesterone — Administration of a progesterone receptor antagonist [38,39] or removal of the corpus luteum
[40] readily induces abortion in early pregnancy (before seven weeks of gestation), suggesting that progesterone
is necessary for early pregnancy maintenance. Administration of exogenous progesterone after early lutectomy
prevents abortion, further supporting the hypothesis that ovarian progesterone production is essential in
maintenance of early pregnancy. Placental progesterone production increases between five and seven weeks,
and the placenta is the dominant source of progesterone thereafter.

However, the role of progesterone in late pregnancy is not as well defined [41]. Progesterone withdrawal does
not occur in all women before labor, and mean circulating progesterone levels during labor are similar to those
measured one week prior [42]. Moreover, the administration of progesterone late in pregnancy does not delay the
onset of labor in primates [43], and progesterone receptor antagonists are not an effective way of inducing labor
at term (although they may promote cervical ripening) [44,45]. Finally, pregnancies complicated by maternal
hypobetalipoproteinemia (LDL deficiency with very low levels of progesterone) culminate in spontaneous labor at
term without incident [46].

These data suggest that systemic progesterone withdrawal is not a prerequisite for labor in humans. This is in
contrast to most mammalian species in which systemic progesterone withdrawal is an essential component of
parturition [47]. However, circulating hormone concentrations do not necessarily reflect activity at the tissue level.
The onset of labor in women does appear to be preceded by a physiologic withdrawal of progesterone activity
("functional progesterone withdrawal") at the level of the uterus [47]. 4/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

On the other hand, there is increasing evidence that supplemental progesterone administration reduces the rate
of preterm birth in high­risk women. Further investigation is needed to confirm the effectiveness of progesterone
supplementation and to understand its mechanism of action. (See "Progesterone supplementation to reduce the
risk of spontaneous preterm birth".)

Estrogen — The placenta is the primary source of estrogen biosynthesis during pregnancy. Estrogens do not
themselves cause myometrial contractions, and maternal administration of estradiol to rhesus macaques from
130 days of gestation has no effect on length of pregnancy [48]. Instead, estrogens act by upregulating
myometrial gap junctions [49] and uterotonic receptors (including L­type calcium channels and oxytocin
receptors) [50], thereby enhancing the capacity of the myometrium to generate contractions.

Longitudinal measurements of circulating estrogen concentrations prior to the onset of labor show an increase in
all primate species [51]. Because the primate placenta is an incomplete steroidogenic organ, placental estrogen
synthesis has an obligate need for C­19 steroid precursors (it cannot synthesize estrogen from progesterone)
[2,7]. The fetal adrenal provides an abundant C19 estrogen precursor (dehydroepiandrostenedione) directly from
its intermediate (fetal) zone. In the rhesus monkey, continuous infusion of C19 precursor (androstenedione) leads
to preterm delivery [52­54]. This effect is blocked by concurrent infusion of an aromatase inhibitor [54],
demonstrating that localized conversion of progesterone to estrogen is important in promoting contractions in this
species. A similar effect has been shown using a continuous intraamniotic infusion of estrogen [48]. However,
systemic infusion of estrogen failed to induce delivery [48], suggesting that the action of estrogen is likely

Oxytocin — Oxytocin is a peptide hormone synthesized in the hypothalamus and released from the posterior
pituitary in a pulsatile fashion. It is also produced by the placenta. Its biologic half­life in the maternal circulation is
approximately three to four minutes, but appears to be shorter when higher doses are infused. Oxytocin is
inactivated in the liver and kidney, although during pregnancy it is primarily degraded by placental oxytocinase.
The evidence in support of a role for oxytocin in parturition can be summarized briefly as follows:

● Oxytocin is the most potent endogenous uterotonic agent, and is capable of stimulating uterine contractions
at intravenous infusion rates of 1 to 2 mU/min at term [55,56].

● The frequency and amplitude of oxytocin­induced uterine contractions are identical to those occurring during
spontaneous labor.

● More than 100 mU/min oxytocin is needed to elicit uterine contractions in nonpregnant women, while 16 mU/
min is sufficient to elicit contractions at 20 weeks of gestation, 2 to 3 mU/min at 32 weeks, and 1 mU/min at
term [55].

● Uterine contractions can be induced by electrical stimulation of the posterior pituitary gland or by nipple
stimulation, presumably by increasing oxytocin concentrations in the blood.

● Oxytocin analogues that act as competitive antagonists of endogenous oxytocin are capable of inhibiting
uterine contractions [57].

Circulating levels of oxytocin do not change significantly during pregnancy or prior to the onset of labor [55,56].
However, myometrial oxytocin receptor concentrations increase approximately 100 to 200­fold during pregnancy,
reaching a maximum during early labor [55,56,58,59]. This rise in receptor concentration accounts for the
increased sensitivity of the myometrium to circulating levels of oxytocin during the second half of pregnancy.

Specific high­affinity oxytocin receptors have also been isolated apart from the myometrium in the human amnion
and decidua parietalis, but not decidua vera [50,55]. Neither amnion nor decidual cells are contractile, and the
action of oxytocin on these tissues is uncertain. Oxytocin may play a dual role in the mechanism of parturition 5/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

[55,58]: It acts directly through oxytocin receptor­mediated and nonreceptor, voltage­mediated calcium channels
to affect intracellular biochemical pathways and promote uterine contractions and it acts indirectly through
stimulation of amniotic and decidual prostaglandin production. Indeed, induction of labor at term is successful
only when the oxytocin infusion is associated with an increase in PGF2 alpha production, in spite of apparently
adequate uterine contractions [50].

Studies examining fetal pituitary oxytocin production, the umbilical arteriovenous difference in plasma oxytocin
concentration, amniotic fluid oxytocin levels, and fetal urinary oxytocin output demonstrate conclusively that the
fetus secretes oxytocin into the maternal circulation [55,60]. Furthermore, the calculated oxytocin secretion rates
from the fetus suggest an increase from a baseline of 1 mU/min prior to labor to approximately 3 mU/min after
spontaneous labor [60]. The latter is similar to the dose of oxytocin normally administered to women to induce
labor at term (2 to 8 mU/min). Although maternal serum oxytocin levels are not increased prior to the onset of
labor or during the first stage of labor, oxytocin derived from the fetus and possibly from local decidual and other
uterine sources could act on myometrial oxytocin receptors in a paracrine/autocrine fashion to initiate and
maintain effective uterine contractions. (See "Induction of labor with oxytocin".)

It is unlikely that oxytocin provides the trigger for the initiation of labor, but the release of oxytocin during labor
results in more forceful uterine contractions and undoubtedly facilitates delivery of the fetus and placenta. The
existence of the so­called Ferguson reflex (release of maternal oxytocin from the posterior pituitary in response to
distention of the cervix and/or vagina) remains controversial. Originally described in feline species, it almost
certainly does not exist in humans [61].

Hypothalamic­pituitary­adrenal factors — The final common pathway for initiation of labor appears to be
activation of the fetal hypothalamic­pituitary­adrenal axis, which is probably a common pathway for all species.

Corticotropin releasing hormone — Activation of the fetal hypothalamic­pituitary­adrenal axis during the
latter part of pregnancy results in release of large amounts of fetal cortisol [62,63]. Glucocorticoids (including
cortisol) are potent stimulants of placental corticotropin releasing hormone (CRH) production, in contrast to their
negative effect on hypothalamic CRH production [64]. Inflammatory cytokines, catecholamines, acetylcholine,
and oxytocin also increase placental CRH secretion [6], while progesterone and nitric oxide (NO) decrease
placental CRH release. Circulating maternal plasma CRH levels increase progressively throughout the latter half
of pregnancy, with a dramatic increase in the final six to eight weeks before delivery [62,63].

During pregnancy, CRH bioactivity (as measured by its ability to promote ACTH release from the pituitary and to
stimulate decidual PGE2 production) is decreased due to an increase in high­affinity CRH­binding protein (CRH­
BP). However, in the last three to five weeks of gestation, CRH­BP concentrations fall, resulting in a rapid rise in
circulating free CRH [65,66].

Women with an early rapid rise in plasma CRH tend to deliver earlier and those with a slow rise tend to deliver
later, suggesting that production of CRH is an important factor in the timing of delivery. This hypothesis has been
termed the "placental clock" [67].

CRH has no direct inotropic action on human myometrium, but the increase in placental CRH at term is thought
to have multiple actions on the uterus [68]:

● It is secreted back into the fetal compartment where it can act to drive pituitary ACTH release, thereby
providing a positive feed­forward loop for labor

● It may act locally within the placenta to promote fetoplacental vasodilatation [69]

● It can directly and preferentially stimulate DHEA­S secretion in fetal adrenal cortical cells via a protein kinase
system [70,71] 6/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

● It exerts effects on the uterus and cervix by upregulation of the nitric oxide pathway and by augmenting
estrogen effects on these tissues [72]

● It enhances prostaglandin production in the amnion, chorion, and decidua

● It primes the myometrium and potentiates the effects of oxytocin [73]

Glucocorticoids — These hormones have several actions that can also help prepare the uterus for labor.

● Glucocorticoids act directly to upregulate prostaglandin production in fetal membranes at term [6,74].

● Cortisol appears to stimulate expression of placental (but not hypothalamic) CRH in vitro [64]. Studies
demonstrating an increase in circulating CRH concentrations (as well as a decrease in ACTH and cortisol
levels) in women receiving antepartum glucocorticoids to promote fetal lung maturation suggest that this
mechanism may also be operative in vivo [75,76]. In addition, measurement of elevated maternal plasma
CRH levels between 28 and 30 weeks of gestation may predict women at increased risk of preterm delivery

● In addition, cortisol enhances amnionic cyclooxygenase to enhance prostaglandin synthesis and inhibits
chorionic prostaglandin dehydrogenase activity, thereby preventing prostaglandin metabolism [6,68].

Taken together, these data suggest the gradual increase in fetal pituitary­adrenal activity over the last few weeks
of gestation may have a role in the initiation of labor at term. (See "Pathogenesis of spontaneous preterm birth".)

Other — Various neuropeptides and hormones can affect myometrial contractility. The concentration of some of
these agents changes in maternal serum during pregnancy suggesting that they might act in an endocrine
fashion, while others are produced locally within myometrial smooth muscle cells and act in an
autocrine/paracrine manner. However, their role in the initiation and maintenance of labor at term remains
controversial. Some of these factors are illustrated below:

Parathyroid hormone­related peptide — Parathyroid hormone­related peptide is a potent smooth muscle
relaxant capable of inhibiting oxytocin­induced contractions in baboons [78]. It is unclear whether it has a
physiologically important role in maintaining uterine quiescence prior to the onset of labor.

Luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin — Luteinizing hormone/human chorionic
gonadotropin may be important for maintaining uterine quiescence, especially in the first half of pregnancy.
Human chorionic gonadotropin decreases gap junction formation in strips of myometrium in vitro, leading to a
decrease in contraction frequency and intensity [79]. This effect is likely mediated through the adenyl cyclase
signal transduction system resulting in an increase in intracellular cAMP, which favors uterine relaxation.

Relaxin — Relaxin is a member of the insulin­like growth factor family of proteins. Plasma levels are highest
at 8 to 12 weeks of gestation and thereafter decline to low levels, which persist until term [80]. The primary
source of relaxin is thought to be the corpus luteum.

Relaxin appears to act indirectly to promote myometrial relaxation by stimulating myometrial prostacyclin
production. This effect can be negated by inhibitors of prostaglandin synthesis. Relaxin also has been implicated
in cervical ripening and/or rupture of the fetal membranes, but this remains controversial [81].

Cytokines — Cytokines have long been implicated in the pathophysiology of preterm labor associated with
intraamniotic infection [82]. These agents may also be a component of the process of normal term labor [83­86].
Proinflammatory mediator levels (IL­1, IL­6, TNF­alpha) appear to increase in the maternal peripheral circulation
before the onset of spontaneous term labor [87]. The developing fetus may produce physical and hormonal 7/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

signals that stimulate macrophage migration to the uterus, with release of cytokines and activation of
inflammatory transcription factors.

Concentrations of interleukin (IL) ­8 (but not IL­2 or tumor necrosis factor alpha) in human myometrium, decidua,
and fetal membranes are increased during labor [83]. IL­8 is a potent chemotactic cytokine acting primarily on
neutrophils. It may cause an increase in collagenase enzyme activity leading to cervical ripening and/or
spontaneous rupture of membranes. Moreover, cytokines and eicosanoids appear to interact and to accelerate
each other's production in a cascade­like fashion, resulting in further increases in prostaglandin production [88]. It
has also been proposed that the increased inflammatory response promotes uterine contractility via direct
activation of contractile genes (eg, COX­2, oxytocin receptor, connexin) and/or impairment of the capacity of
progesterone to mediate uterine quiescence [89].

MEMBRANE RUPTURE — The strength and integrity of fetal membranes derive from extracellular membrane
proteins including collagens, fibronectin, and laminins. Matrix metalloproteases (MMPs) are a family of enzymes
with varied substrate specificities that decrease membrane strength by increasing collagen degradation [90].
Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) bind to MMPs and shut down proteolysis, thereby helping to maintain
membrane integrity [90,91]. The fetal membranes normally remain intact until term due to low MMP activity and
high levels of TIMPs [91­95]. Periparturitional activation of MMPs at term may trigger a cascade of events that
reduce fetal membrane integrity and promote rupture of membrane [96]. Stretch and shear forces from uterine
contractions during labor probably contribute to membrane rupture, as well.

Although the precise etiology of periparturitional MMP activation is not known, several factors may play a role in
this process:

● Compounds such as tumor necrosis factor­alpha, interleukin­1, prostaglandins E2 and F2 alpha appear to
increase collagenase activity and activate inflammatory pathways in fetal membranes at parturition [97­100].
(See "Pathogenesis of spontaneous preterm birth".)

● Relaxin, a hormone similar to insulin, may induce MMP­9 and MMP­3 activity in fetal membranes by
antagonizing the suppressive actions of progesterone and estradiol [101].

● Distension of the fetal membranes may initiate cellular events leading to periparturitional destabilization.
Mechanical stretching of fetal membranes activates MMP­1 and MMP­3 and induces interleukin­8
expression in amnion and chorion cells [102,103].

● The neuro­ and placental peptides corticotropin releasing hormone (CRH) and urocortin (a member of the
CRH family of peptides) may induce local MMP­9 activity in fetal membranes [104].

Genetic or epigenetic factors that predispose women to membrane rupture and preterm delivery may be
superimposed on these biochemical pathways.


● Human labor at term is a multifactorial physiological event involving an integrated set of changes within the
maternal tissues of the uterus (myometrium, decidua, and uterine cervix) which occur gradually over a period
of days to weeks.

● Such changes include, but are not limited to, an increase in prostaglandin synthesis and release within the
uterus, an increase in myometrial gap junction formation, and up­regulation of myometrial oxytocin receptors
(uterine activation).

● Once the myometrium and cervix are prepared, endocrine and/or paracrine/autocrine factors from the
fetoplacental unit bring about a switch in the pattern of myometrial activity from irregular contractures to 8/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

regular contractions (uterine stimulation).

● The fetus appears to control the initiation of labor by coordinating the switch in myometrial activity via
placental steroid hormone production, mechanical distension of the uterus, and by secretion of
neurohypophyseal hormones and other stimulators of prostaglandin synthesis.

● Labor is a clinical diagnosis based upon regular phasic uterine contractions increasing in intensity and
frequency, and progressive cervical effacement and dilatation.

● The ability of the fetus to successfully negotiate the pelvis during labor and delivery is dependent on the
complex interaction of three variables: the powers, the passenger, and the passage.

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.


1. Nathanielsz PW, Giussani DA, Wu WX. Stimulation of the switch in myometrial activity from contractures to
contractions in the pregnant sheep and nonhuman primate. Equine Vet J Suppl 1997; :83.
2. Norwitz, ER, Robinson JN, Repke, JT. Labor and Delivery. In: Obstetrics: Normal and Problem Pregnancie
s, 4th ed, Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL (Eds), W.B. Saunders Company, New York 2001. p. 353.
3. López Bernal A, Rivera J, Europe­Finner GN, et al. Parturition: activation of stimulatory pathways or loss of
uterine quiescence? Adv Exp Med Biol 1995; 395:435.
4. Garrioch DB. The effect of indomethacin on spontaneous activity in the isolated human myometrium and on
the response to oxytocin and prostaglandin. Br J Obstet Gynaecol 1978; 85:47.
5. MacDonald, PC. Parturition: Biomolecular and physiologic process. In: Williams Obstetrics, Cunningham F
G, MacDonald, PC, Gant, NF, Leveno, KJ, Gilstrap, LC III (Eds), 19th ed, Appleton & Lange, Connecticut 19
93. p. 298.
6. Challis, JRG, Gibb, W. Control of parturition. Prenat Neonat Med 1996; 1:283.
7. Norwitz ER, Robinson JN, Challis JR. The control of labor. N Engl J Med 1999; 341:660.
8. Smith R. Parturition. N Engl J Med 2007; 356:271.
9. Myers DA, Nathanielsz PW. Biologic basis of term and preterm labor. Clin Perinatol 1993; 20:9.
10. Thorburn, GD, Challis, JRG, Robinson, JS. The endocrinology of parturition. In: Cellular Biology of the Uter
us, Wynn, RM (Ed), Plenum Press, New York 1977. p. 653.
11. Casey, LM, MacDonald, PC. The initiation of labour in women: Regulation of phospholipid and arachidonic
acid metabolism and of prostaglandin production. In: Seminars in Perinatology, vol. 10, Creasy, RK, Warsha
w, JB (Eds), Irvine & Stratton, Florida 1986. p. 270.
12. Liggins, GC. The onset of labour: An overview. In: The onset of labour: Cellular and integrative mechanism
s. A National Institute of Child Health and Human Development Research Planning Workshop (November 2
9­December 1, 1987), McNellis, D, Challis, JRG, MacDonald, PC, Nathanielsz, PW, Roberts, JM (Eds), Peri
natology Press, Ithaca, New York 1988. p. 1.
13. Huber A, Hudelist G, Czerwenka K, et al. Gene expression profiling of cervical tissue during physiological
cervical effacement. Obstet Gynecol 2005; 105:91.
14. Duff P, Huff RW, Gibbs RS. Management of premature rupture of membranes and unfavorable cervix in
term pregnancy. Obstet Gynecol 1984; 63:697. 9/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

15. Norwitz ER, Robinson JN, Repke JT. The initiation of parturition: A comparative analysis across the
species. Current Problems Obstet Gynecol Fertil 1999; 22:41.
16. Liggins GC, Fairclough RJ, Grieves SA, et al. The mechanism of initiation of parturition in the ewe. Recent
Prog Horm Res 1973; 29:111.
17. Flint AP, Anderson AB, Steele PA, et al. The mechanism by which fetal cortisol controls the onset of
parturition in the sheep. Biochem Soc Trans 1975; 3:1189.
18. Matthews SG, Challis JR. Regulation of the hypothalamo­pituitary­adrenocortical axis in fetal sheep. Trends
Endocrinol Metab 1996; 7:239.
19. Liggins GC. Initiation of labour. Biol Neonate 1989; 55:366.
20. Cinque B, Navarretta V, Benedetto MT, et al. Labor in humans: 1. Progesterone, 20 alpha­dihydro­
progesterone, estrone and 17 beta­estradiol in near placental and most distant human amnion and chorion
laeve in various stages of labor at term. J Endocrinol Invest 1986; 9:487.
21. Garfield RE, Blennerhassett MG, Miller SM. Control of myometrial contractility: role and regulation of gap
junctions. Oxf Rev Reprod Biol 1988; 10:436.
22. Phaneuf S, Europe­Finner GN, Varney M, et al. Oxytocin­stimulated phosphoinositide hydrolysis in human
myometrial cells: involvement of pertussis toxin­sensitive and ­insensitive G­proteins. J Endocrinol 1993;
23. Phaneuf S, Europe­Finner GN, Carrasco MP, et al. Oxytocin signalling in human myometrium. Adv Exp Med
Biol 1995; 395:453.
24. Europe­Finner GN, Phaneuf S, Watson SP, López Bernal A. Identification and expression of G­proteins in
human myometrium: up­regulation of G alpha s in pregnancy. Endocrinology 1993; 132:2484.
25. Europe­Finner GN, Phaneuf S, Tolkovsky AM, et al. Down­regulation of G alpha s in human myometrium in
term and preterm labor: a mechanism for parturition. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1835.
26. Hurd WW, Gibbs SG, Ventolini G, et al. Shortening increases spontaneous contractility in myometrium from
pregnant women at term. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1295.
27. Terzidou V, Sooranna SR, Kim LU, et al. Mechanical stretch up­regulates the human oxytocin receptor in
primary human uterine myocytes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:237.
28. Pauerstein CJ, Zauder HL. Autonomic innervation, sex steroids and uterine contractility. Obstet Gynecol
Surv 1970; 25:Suppl:617.
29. Keirse, MJNC. Endogenous prostaglandins in human parturition. In: Human Parturition. Keirse, MJNC, And
erson, ABM, Bennebroek­Gravenhorstm, J, (Eds), Leiden University Press, Leiden 1979. p. 101.
30. Liggins, GC. Initiation of parturition. In: Fetal Endocrinology, Novy, MJ, Resko, JA, (Eds), Academic Press,
New York 1981. p. 211.
31. Keirse, MJNC, Turnbull, AC. Prostaglandins in amniotic fluid during late pregnancy and labour. J Obstet Gy
naecol Br Commonw 1973: 80:970.
32. Casey ML, MacDonald PC. Biomolecular processes in the initiation of parturition: decidual activation. Clin
Obstet Gynecol 1988; 31:533.
33. Romero R, Munoz H, Gomez R, et al. Increase in prostaglandin bioavailability precedes the onset of human
parturition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1996; 54:187.
34. Casey, LM, MacDonald, PC. The initiation of labour in women: Regulation of phospholipid and arachidonic
acid metabolism and of prostaglandin production. In: Seminars in Perinatology, Creasy, RK, Warshaw, JB,
(Eds), Irvine & Stratton, Florida 1986. p. 270.… 10/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

35. Karim SM, Hillier K. Prostaglandins in the control of animal and human reproduction. Br Med Bull 1979;
36. Zuckerman H, Reiss U, Rubinstein I. Inhibition of human premature labor by indomethacin. Obstet Gynecol
1974; 44:787.
37. Wigvist N, Lundström V, Gréen K. Premature labor and indomethacin. Prostaglandins 1975; 10:515.
38. Peyron R, Aubény E, Targosz V, et al. Early termination of pregnancy with mifepristone (RU 486) and the
orally active prostaglandin misoprostol. N Engl J Med 1993; 328:1509.
39. Spitz IM, Bardin CW. Mifepristone (RU 486)­­a modulator of progestin and glucocorticoid action. N Engl J
Med 1993; 329:404.
40. Csapo AI, Pulkkinen MO, Wiest WG. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early
pregnant patients. Am J Obstet Gynecol 1973; 115:759.
41. Zakar T, Mesiano S. How does progesterone relax the uterus in pregnancy? N Engl J Med 2011; 364:972.
42. Turnbull, AC. The endocrine control of labour. In: Obstetrics, Turnbull, AC, Chamberlain, G, (Eds), Churchill
Livingston, London 1989. p. 189.
43. Haluska GJ, Cook MJ, Novy MJ. Inhibition and augmentation of progesterone production during pregnancy:
effects on parturition in rhesus monkeys. Am J Obstet Gynecol 1997; 176:682.
44. Frydman R, Lelaidier C, Baton­Saint­Mleux C, et al. Labor induction in women at term with mifepristone (RU
486): a double­blind, randomized, placebo­controlled study. Obstet Gynecol 1992; 80:972.
45. Elliott CL, Brennand JE, Calder AA. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in
primigravidae. Obstet Gynecol 1998; 92:804.
46. Parker CR Jr, Illingworth DR, Bissonnette J, Carr BR. Endocrine changes during pregnancy in a patient with
homozygous familial hypobetalipoproteinemia. N Engl J Med 1986; 314:557.
47. Zakar T, Hertelendy F. Progesterone withdrawal: key to parturition. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:289.
48. Novy MJ, Walsh SW. Dexamethasone and estradiol treatment in pregnant rhesus macaques: effects on
gestational length, maternal plasma hormones, and fetal growth. Am J Obstet Gynecol 1983; 145:920.
49. Garfield RE, Kannan MS, Daniel EE. Gap junction formation in myometrium: control by estrogens,
progesterone, and prostaglandins. Am J Physiol 1980; 238:C81.
50. Fuchs, AR. The role of oxytocin in parturition. In: The Physiology and Biochemistry of the Uterus in Pregnan
cy and Labour, Huszar, G, (Ed), CRC Press, Boca Raton, Florida 1986. p. 163.
51. Germain AM, Kato S, Villarroel LA, et al. Human term and preterm delivery is preceded by a rise in
maternal plasma 17*­estradiol. Prenat Neonat Med 1996; 1:57.
52. Figueroa JP, Honnebier MB, Binienda Z, et al. Effect of a 48­hour intravenous delta 4­androstenedione
infusion on the pregnant rhesus monkey in the last third of gestation: changes in maternal plasma estradiol
concentrations and myometrial contractility. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:481.
53. Giussani DA, Jenkins SL, Mecenas CA, et al. Daily and hourly temporal association between delta4­
androstenedione­induced preterm myometrial contractions and maternal plasma estradiol and oxytocin
concentrations in the 0.8 gestation rhesus monkey. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1050.
54. Mecenas CA, Giussani DA, Owiny JR, et al. Production of premature delivery in pregnant rhesus monkeys
by androstenedione infusion. Nat Med 1996; 2:443.
55. Zeeman GG, Khan­Dawood FS, Dawood MY. Oxytocin and its receptor in pregnancy and parturition:
current concepts and clinical implications. Obstet Gynecol 1997; 89:873.
56. Fuchs AR, Fuchs F. Endocrinology of human parturition: a review. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91:948.… 11/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

57. Nathanielsz PW, Honnebier MB, Mecenas C, et al. Effect of the oxytocin antagonist atosiban (1­deamino­2­
D­tyr(OET)­4­thr­8­orn­vasotocin/oxytocin) on nocturanl myometrial contractions, maternal cardiovascular
function, transplacental passage, and fetal oxygenation in the pregnant baboon during the last third of
gestation. Biol Reprod 1997; 57:320.
58. Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P, et al. Oxytocin receptors and human parturition: a dual role for oxytocin in
the initiation of labor. Science 1982; 215:1396.
59. Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS. Oxytocin receptors in the human uterus during pregnancy and
parturition. Am J Obstet Gynecol 1984; 150:734.
60. Dawood MY, Wang CF, Gupta R, Fuchs F. Fetal contribution to oxytocin in human labor. Obstet Gynecol
1978; 52:205.
61. Ferguson, JKW. A study of the motility of the intact uterus at term. Surg Gynecol Obstet 1941; 73:359.
62. Campbell EA, Linton EA, Wolfe CD, et al. Plasma corticotropin­releasing hormone concentrations during
pregnancy and parturition. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:1054.
63. Sasaki A, Shinkawa O, Margioris AN, et al. Immunoreactive corticotropin­releasing hormone in human
plasma during pregnancy, labor, and delivery. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:224.
64. Robinson BG, Emanuel RL, Frim DM, Majzoub JA. Glucocorticoid stimulates expression of corticotropin­
releasing hormone gene in human placenta. Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:5244.
65. Potter E, Behan DP, Fischer WH, et al. Cloning and characterization of the cDNAs for human and rat
corticotropin releasing factor­binding proteins. Nature 1991; 349:423.
66. Petraglia F, Benedetto C, Florio P, et al. Effect of corticotropin­releasing factor­binding protein on
prostaglandin release from cultured maternal decidua and on contractile activity of human myometrium in
vitro. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3073.
67. McLean M, Bisits A, Davies J, et al. A placental clock controlling the length of human pregnancy. Nat Med
1995; 1:460.
68. Challis JR, Matthews SG, Van Meir C, Ramirez MM. Current topic: the placental corticotrophin­releasing
hormone­adrenocorticotrophin axis. Placenta 1995; 16:481.
69. Clifton VL, Read MA, Leitch IM, et al. Corticotropin­releasing hormone­induced vasodilatation in the human
fetal­placental circulation: involvement of the nitric oxide­cyclic guanosine 3',5'­monophosphate­mediated
pathway. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:2888.
70. Chakravorty A, Mesiano S, Jaffe RB. Corticotropin­releasing hormone stimulates P450 17alpha­
hydroxylase/17,20­lyase in human fetal adrenal cells via protein kinase C. J Clin Endocrinol Metab 1999;
71. Smith R, Mesiano S, Chan EC, et al. Corticotropin­releasing hormone directly and preferentially stimulates
dehydroepiandrosterone sulfate secretion by human fetal adrenal cortical cells. J Clin Endocrinol Metab
1998; 83:2916.
72. Aggelidou E, Hillhouse EW, Grammatopoulos DK. Up­regulation of nitric oxide synthase and modulation of
the guanylate cyclase activity by corticotropin­releasing hormone but not urocortin II or urocortin III in
cultured human pregnant myometrial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99:3300.
73. Wadhwa PD, Garite TJ, Porto M, et al. Placental corticotropin­releasing hormone (CRH), spontaneous
preterm birth, and fetal growth restriction: a prospective investigation. Am J Obstet Gynecol 2004;
74. Potestio FA, Zakar T, Olson DM. Glucocorticoids stimulate prostaglandin synthesis in human amnion cells
by a receptor­mediated mechanism. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67:1205.… 12/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

75. Marinoni E, Korebrits C, Di Iorio R, et al. Effect of betamethasone in vivo on placental corticotropin­
releasing hormone in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:770.
76. Korebrits C, Yu DH, Ramirez MM, et al. Antenatal glucocorticoid administration increases corticotrophin­
releasing hormone in maternal plasma. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105:556.
77. Wadhwa PD, Porto M, Garite TJ, et al. Maternal corticotropin­releasing hormone levels in the early third
trimester predict length of gestation in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:1079.
78. Pitera AE, Smith GC, Wentworth RA, Nathanielsz PW. Parathyroid hormone­related peptide (1 to 34)
inhibits in vitro oxytocin­stimulated activity of pregnant baboon myometrium. Am J Obstet Gynecol 1998;
79. Ambrus G, Rao CV. Novel regulation of pregnant human myometrial smooth muscle cell gap junctions by
human chorionic gonadotropin. Endocrinology 1994; 135:2772.
80. MacLennan AH, Nicolson R, Green RC. Serum relaxin in pregnancy. Lancet 1986; 2:241.
81. Bell RJ, Permezel M, MacLennan A, et al. A randomized, double­blind, placebo­controlled trial of the safety
of vaginal recombinant human relaxin for cervical ripening. Obstet Gynecol 1993; 82:328.
82. Romero R, Avila C, Brekus CA, Morotti R. The role of systemic and intrauterine infection in preterm
parturition. Ann N Y Acad Sci 1991; 622:355.
83. Osmers RG, Bläser J, Kuhn W, Tschesche H. Interleukin­8 synthesis and the onset of labor. Obstet Gynecol
1995; 86:223.
84. Dudley DJ. Pre­term labor: an intra­uterine inflammatory response syndrome? J Reprod Immunol 1997;
85. Kelly RW. Inflammatory mediators and parturition. Rev Reprod 1996; 1:89.
86. Norwitz ER, Bonney EA, Snegovskikh VV, et al. Molecular Regulation of Parturition: The Role of the "Decid
ual Clock". In: Molecular Approaches to Reproductive and Newborn Medicine, Bianchi DW, Norwitz ER (Ed
s), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York 2015.
87. Unal ER, Cierny JT, Roedner C, et al. Maternal inflammation in spontaneous term labor. Am J Obstet
Gynecol 2011; 204:223.e1.
88. Norwitz ER, López Bernal A, Starkey PM. Tumor necrosis factor­alpha selectively stimulates prostaglandin
F2 alpha production by macrophages in human term decidua. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:815.
89. Mendelson CR. Minireview: fetal­maternal hormonal signaling in pregnancy and labor. Mol Endocrinol 2009;
90. Birkedal­Hansen H. Proteolytic remodeling of extracellular matrix. Curr Opin Cell Biol 1995; 7:728.
91. Parry S, Strauss JF 3rd. Premature rupture of the fetal membranes. N Engl J Med 1998; 338:663.
92. Vadillo­Ortega F, González­Avila G, Furth EE, et al. 92­kd type IV collagenase (matrix metalloproteinase­9)
activity in human amniochorion increases with labor. Am J Pathol 1995; 146:148.
93. Vadillo­Ortega F, Hernandez A, Gonzalez­Avila G, et al. Increased matrix metalloproteinase activity and
reduced tissue inhibitor of metalloproteinases­1 levels in amniotic fluids from pregnancies complicated by
premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1371.
94. Fortunato SJ, Menon R, Lombardi SJ. Presence of four tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMP­
1, ­2, ­3 and ­4) in human fetal membranes. Am J Reprod Immunol 1998; 40:395.
95. Riley SC, Leask R, Denison FC, et al. Secretion of tissue inhibitors of matrix metalloproteinases by human
fetal membranes, decidua and placenta at parturition. J Endocrinol 1999; 162:351.… 13/14
9/14/2017 Physiology of parturition - UpToDate

96. Maymon E, Romero R, Pacora P, et al. Human neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase 8) in
parturition, premature rupture of the membranes, and intrauterine infection. Am J Obstet Gynecol 2000;
97. Katsura M, Ito A, Hirakawa S, Mori Y. Human recombinant interleukin­1 alpha increases biosynthesis of
collagenase and hyaluronic acid in cultured human chorionic cells. FEBS Lett 1989; 244:315.
98. So T, Ito A, Sato T, et al. Tumor necrosis factor­alpha stimulates the biosynthesis of matrix
metalloproteinases and plasminogen activator in cultured human chorionic cells. Biol Reprod 1992; 46:772.
99. Simpson KL, Keelan JA, Mitchell MD. Labour­associated changes in the regulation of production of
immunomodulators in human amnion by glucocorticoids, bacterial lipopolysaccharide and pro­inflammatory
cytokines. J Reprod Fertil 1999; 116:321.
100. Keelan JA, Sato TA, Gupta DK, et al. Prostanoid stimulation of cytokine production in an amnion­derived
cell line: evidence of a feed­forward mechanism with implications for term and preterm labor. J Soc Gynecol
Investig 2000; 7:37.
101. Qin X, Chua PK, Ohira RH, Bryant­Greenwood GD. An autocrine/paracrine role of human decidual relaxin.
II. Stromelysin­1 (MMP­3) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase­1 (TIMP­1). Biol Reprod 1997;
102. Maradny EE, Kanayama N, Halim A, et al. Stretching of fetal membranes increases the concentration of
interleukin­8 and collagenase activity. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:843.
103. Nemeth E, Tashima LS, Yu Z, Bryant­Greenwood GD. Fetal membrane distention: I. Differentially
expressed genes regulated by acute distention in amniotic epithelial (WISH) cells. Am J Obstet Gynecol
2000; 182:50.
104. Li W, Challis JR. Corticotropin­releasing hormone and urocortin induce secretion of matrix
metalloproteinase­9 (MMP­9) without change in tissue inhibitors of MMP­1 by cultured cells from human
placenta and fetal membranes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6569.

Topic 6758 Version 10.0

Contributor Disclosures
Errol R Norwitz, MD, PhD, MBA Grant/Research/Clinical Trial Support: Illumina [Preeclampsia (primary
investigator on a prospective cohort study to collect samples from patients with preeclampsia to facilitate
development of a biomarker test to predict/diagnose this disorder)]. Consultant/Advisory Boards: Hologic
[Preterm birth (Fetal fibronectin test to predict preterm birth)]; Natera [Fetal aneuploidy testing (NIPT as a
screening test for fetal aneuploidy)]; Seracare [Fetal aneuploidy testing (Developing controls for NIPT screening
test for fetal aneuploidy)]. Bayer [Prediction test for preeclampsia (Use of urinary angiogenic factors to predict
preeclampsia)]. Charles J Lockwood, MD, MHCM Consultant/Advisory Boards: Celula [Aneuploidy screening
(No current products or drugs in the US)]. Vanessa A Barss, MD, FACOG Nothing to disclose

Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are
addressed by vetting through a multi-level review process, and through requirements for references to be
provided to support the content. Appropriately referenced content is required of all authors and must conform to
UpToDate standards of evidence.

Conflict of interest policy… 14/14