Neurocardiologia PDF

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Neurocardiología
Aspectos fisiopatológicos e
implicaciones clínicas
Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departam ento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,
Argentina
Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatom ía, Departam ento de Anatom ía,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departam ento de
Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Instituto de Bioquím ica y Medicina Molecular (IBIMOL), Buenos Aires,
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Argentina
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Índice de capítulos
Cubierta
Portada
Página de créditos
Colaboradores
Prefacio
Capítulo 1: Historia de la neurocardiología

Resumen
Introducción
Mundo antiguo
Desde el Renacimiento hasta el siglo xix
Desde Claude Bernard hasta la actualidad
Conclusiones
Capítulo 2: Neuroanatomía funcional del corazón

Resumen
Introducción
Generalidades del sistema nervioso autónomo
Componente eferente del sistema nervioso autónomo
Componente intramural del sistema nervioso autónomo: sistema nervioso cardíaco intrínseco
Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco
Conclusiones
Capítulo 3: Neuroanatomía intrínseca del corazón humano y de otros mamíferos
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Resumen
Acceso de los nervios mediastínicos al corazón
Organización estructural del plexo nervioso cardíaco intrínseco
Anatomía de los ganglios cardíacos intrínsecos
Fenotipos químicos de las neuronas cardíacas intrínsecas
Inervación del sistema de conducción cardíaco
Conclusiones
Capítulo 4: Control hipotalámico de la función cardiovascular

Resumen
Introducción
Papel del núcleo paraventricular en la regulación cardiovascular
Papel del núcleo arcuato en la regulación de la función cardiovascular
Papel del núcleo dorsomedial en la regulación de la función cardiovascular
Papel del hipotálamo lateral en la regulación cardiovascular
Papel del hipotálamo ventromedial en la regulación cardiovascular
Conclusiones
Capítulo 5: Control parasimpático de la función cardíaca: un nuevo blanco

de oportunidades terapéuticas
Resumen
La actividad parasimpática altera muchos aspectos de la función cardíaca
Generación de la actividad parasimpática del corazón
Cambios de la actividad parasimpática del corazón en las enfermedades cardiovasculares
Nuevos abordajes clínicos potenciales para aumentar la actividad parasimpática cardíaca y ayudar al
tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
Conclusiones
Capítulo 6: Mecanismos moleculares involucrados en la regulación

de señales adrenérgicas y colinérgicas cardíacas
Resumen
Introducción
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Sistema nervioso simpático del corazón
Sistema nervioso parasimpático del corazón
Conclusiones
Capítulo 7: Cronobiología de la función cardiovascular

Resumen
Un espejo del mundo exterior
Expoliar el sueño no es gratuito
Función cardiovascular bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos
Trastornos circadianos y alteraciones de la función cardiovascular
Hacia una terapéutica cronobiológica de la enfermedad cardiovascular
Conclusiones
Capítulo 8: Variabilidad de la frecuencia cardíaca, sus mecanismos y su relación

con la inervación autónoma
Resumen
Introducción
Origen de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Formas de medir la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca
Conclusiones
Capítulo 9: Fisiopatología del síncope vasovagal

Resumen
Introducción
Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración
Evaluación del sistema nervioso autónomo en los pacientes con síncope vasovagal
Otros componentes neurohumorales
Rol de la reducción de volumen
Rol del desacoplamiento de las señales
Respuestas vasculares paradojales en pacientes con síncope
Conclusiones
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Capítulo 10: Síncopes con participación del sistema nervioso autónomo
Resumen
Introducción
Causas de síncope
Fisiopatología general del síncope
Síncopes neuromediados
Tilt test
Fisiopatología general del síncope vasovagal ante el ortostatismo
Participación del mecanismo neurocardiogénico en el síncope que ocurre en otras entidades
El síncope vasovagal desde un enfoque evolutivo: teoría polivagal
Otros cuadros de intolerancia al ortostatismo detectables mediante el tilt test
Síncope y epilepsia
Síncope y accidente cerebrovascular
Conclusiones
Capítulo 11: Regulación neural en la insuficiencia cardíaca

Resumen
Introducción
Disfunción del barorreflejo arterial
Receptores cardíacos
Quimiorreflejo carotídeo
Conclusiones
Capítulo 12: Interacción neurohumoral en el control del corazón insuficiente

Resumen
Introducción
Mecanismos de detección de la insuficiencia cardíaca
Efectores
Conclusiones
Capítulo 13: Control cardiovascular durante el ejercicio en la insuficiencia cardíaca
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Resumen
Introducción
Orden central
Barorreflejo arterial
Quimiorreflejo arterial
Aferentes del músculo esquelético
Conclusiones
Capítulo 14: Control autonómico en el infarto agudo de miocardio: efectos de la

estimulación vagal
Resumen
Introducción
Regulación autonómica en el miocardio isquémico
Estrategias de protección miocárdica por regulación autonómica: estimulación vagal
Conclusiones
Capítulo 15: Modulación autonómica para el manejo de pacientes con

insuficiencia cardíaca crónica
Resumen
Introducción
Estimulación del nervio vago
Tratamiento mediante activación de barorreceptores
Denervación renal
Denervación simpática cardíaca
Estimulación de la médula espinal
Perspectiva general
Conclusiones
Capítulo 16: Participación del sistema nervioso autónomo en los mecanismos de

protección miocárdica
Resumen
Introducción
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Estrategias de protección locales
Estrategias de protección a distancia
Conclusiones
Capítulo 17: Neuromodulación en el dolor cardíaco crónico refractario

Resumen
Introducción y definición
Mecanismos de la angina de pecho
Tratamientos intervencionistas del dolor cardíaco refractario
Mecanismos específicos de la neuromodulación
Conclusiones
Capítulo 18: Sistema nervioso autónomo y su importancia en la génesis de las

arritmias cardíacas
Resumen
Introducción
Mediadores químicos del sistema nervioso autónomo sobre los potenciales transmembrana de
las estructuras especializadas y no especializadas del corazón
Sistema nervioso autónomo en la génesis de las arritmias clínicas
Ritmos circadianos y arritmias
Conclusiones
Capítulo 19: Muerte súbita y sistema nervioso autónomo

Resumen
Introducción
Bases anatómicas
Bases fisiológicas
Sistema nervioso autónomo y arritmias con riesgo de muerte súbita
Métodos de evaluación del sistema nervioso autónomo
Conclusiones
Capítulo 20: Inervación autonómica cardíaca y rol de los tratamientos
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neuromoduladores
Resumen
Introducción
Sistema nervioso autónomo cardíaco en condiciones de salud
Fisiopatología autonómica cardíaca
Implicaciones clínicas de la neurocardiología
Conclusiones
Capítulo 21: Reflejo trigeminocardíaco

Resumen
Introducción
Definición y diagnóstico
Fisiopatología
Variantes
Causa
Signos y síntomas
Factores predisponentes e influencias anestésicas
Tratamiento
Relevancia clínica
Prevención
Conclusión
Capítulo 22: Neuropatía autonómica cardiovascular en la diabetes mellitus

Resumen
Introducción
Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco
Neuropatía autonómica cardiovascular
Factor de crecimiento nervioso y nervios simpáticos cardíacos
La infrarregulación del NGF es crítica en la neuropatía diabética y la isquemia silente
Insuficiencia cardíaca y nervios simpáticos cardíacos
Conclusiones
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Capítulo 23: Afecciones cardiovasculares en las enfermedades neurológicas:
enfermedad de Parkinson
Resumen
Introducción
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y su relación con el núcleo dorsal del vago
Cambios cardiovasculares inherentes a la neurodegeneración en la enfermedad de Parkinson
Cambios cardiovasculares secundarios al tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Hallazgos cardiovasculares como método diagnóstico inicial de las sinucleinopatías (descripción de los
estudios complementarios valorados hasta el momento y su utilidad)
Conclusiones
Capítulo 24: Neurocardiología y enfermedad cerebrovascular

Resumen
Introducción
Efectos del cerebro sobre el corazón
Efectos del corazón sobre el cerebro
Capítulo 25: Arritmogenia disautonómica: una hipótesis de trabajo en la

enfermedad cardíaca chagásica
Resumen
Introducción
Desequilibrio autonómico en la enfermedad de Chagas
Implicaciones clínicas
Perspectivas terapéuticas en la enfermedad de Chagas
Nuevos conocimientos obtenidos
Conclusiones
Capítulo 26: Regulación autonómica cardiovascular en la apnea del sueño

Resumen
Introducción
Síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño: prevalencia, factores predisponentes y

pronóstico
Comportamiento del sistema nervioso autónomo durante el sueño
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Fenómenos autonómicos asociados a las apneas
Consecuencias cardiovasculares del síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño
Conclusiones
Capítulo 27: Síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés

Resumen
Introducción
Epidemiología
Etiología y fisiopatología
Clasificación
Diagnóstico
Manifestaciones clínicas
Exámenes complementarios
Tratamiento y pronóstico
Conclusiones
Capítulo 28: Interocepción cardíaca como mecanismo de regulación de las

conductas y las emociones
Resumen
Interocepción: desde las entrañas del conocimiento
Áreas de investigación: vías neuroanatómicas, dimensiones interoceptivas y conexiones con la emoción y

la cognición social
Relevancia para la neuropsicología y la psiquiatría
Una nueva agenda
Conclusiones
Agradecimientos
Capítulo 29: Neurocardiología a través de la óptica de la teoría polivagal

Resumen
Conexión encéfalo- resto del cuerpo en medicina
Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo
Paradoja vagal: origen de la teoría polivagal
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Arritmia sinusal respiratoria: un índice del tono vagal cardíaco
Conclusiones
Índice alfabético
Láminas en color
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Página de créditos
Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.°, 08029, Barcelona, España
Neurocardiología. Aspectos fisiopatológicos e im plicaciones clínicas, de Ricardo J.

Gelpi y Bruno Buchholz
©2018 Elsevier España, S.L.U.
ISBN: 978-84-9113-155-7
eISBN: 978-84-9113-203-5
Todos los derechos reservados.
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A dver t enc ia
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Depósito legal: B 13.660-2018
Impreso en Italia
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Colaboradores
Carol Aguilar Alvarado, Fellow del Programa de Parkinson y Movimientos
Anormales, Servicio de Neurología, Hospital de
Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos
Aires, Buenos Aires, Argentina
Takahide Arai, Research associate, Division of Cardiology, Department

of Internal Medicine, Keio University School
of Medicine, Tokyo, Japan
Antoni Bayés de Luna

Profesor Emérito de Cardiología, Universidad Autónoma
de Barcelona, Barcelona, España
Investigador Sénior, Institut Català de Ciències
Cardiovasculars (ICCC), Hospital de Sant Pau,
Barcelona, España
Eduardo A. Bernatené, Profesional de Apoyo del Consejo Nacional de

Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET),
Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de
Buenos Aires e Instituto de Bioquímica y Medicina
Molecular (IBIMOL), Buenos Aires, Argentina
Facundo M. Bertera
Docente Auxiliar, Departamento de Farmacología, Facultad
de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos
Aires
Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica
(INFIBIOC), Facultad de Farmacia y Bioquímica,
Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Pablo Bonardo, Coordinador del Stroke Team, Servicio de Neurología,

Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina
Bruno Buchholz
Jefe de Trabajos Prácticos, Cátedra I de Anatomía,
Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina,
Investigador del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,
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Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Buenos Aires, Argentina
Antonio Carlos Campos de Carvalho

Full Professor, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina
Regenerativa, Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, Brazil
Daniel P. Cardinali
Director, Departamento de Docencia e Investigación,
Facultad de Ciencias Médicas, Pontificia Universidad
Católica Argentina
Profesor Emérito, Universidad de Buenos Aires, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Superior, Consejo Nacional de
Gonzalo Castro, Fellow del Programa de Parkinson y Movimientos

Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos
Tumul Chowdhury, Assistant Professor, Department of Anesthesiology

and Perioperative Medicine, University of Manitoba
(UOM)/Winnipeg Regional Health Authority (WRHA),
Winnipeg, Manitoba, Canada
Paola Contreras Chahinian, Profesor Adjunto, Departamento de Fisiología,

Facultad
de Medicina, Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay
Roberto Coury Pedrosa, Médico, Hospital Universitário Clementino Fraga

Filho,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, Brazil
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Gaetano M. de Ferrari
Associate Professor of Cardiology and Director
of the Postgraduate School of Cardiology,
Department of Molecular Medicine,
University of Pavia, Pavia, Italia
Head of Cardiac Intesive Care Unit, Head of Laboratories
for Experimental Cardiology and
Director of the Cardiovascular Clinical Research Center,
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italia
L. Alethia de la Fuente, Becaria doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones

Científicas y Técnicas (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Victoria L. Desimine, PharmD Candidate/Graduate Student Lab Assistant,

Laboratory for the Study of Neurohormonal Control
of the Circulation, Department of Pharmaceutical
Sciences, Nova Southeastern University College
of Pharmacy, Ft. Lauderdale, Florida, USA
Vivian Miranda do Lago, Post-doctoral Fellow, Instituto de Biofísica Carlos

Chagas
Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de
Janeiro, Brazil
Martín Donato
Profesor Regular Adjunto, Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Argentina
Veronica Dusi, PhD Student, Department of Molecular Medicine,

University of Pavia, Pavia, Italia
Marcelo V. Elizari
Vicepresidente, Academia Nacional de Medicina
Profesor Emérito de Cardiología, Universidad del Salvador
Exjefe, División de Cardiología, Hospital General de
Agudos José M. Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina
Expresidente, Sociedad Argentina de Cardiología
Miembro emérito del American College of Cardiology
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Irene Lucía Ennis
Profesor Titular, Cátedra de Fisiología y Física Biológica,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional
de La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina
Investigador Independiente, Centro de Investigaciones
Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Buenos
Aires, Argentina
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y
Técnicas (CONICET). Buenos Aires, Argentina
Eduardo Manuel Escudero

Vicedecano de la Facultad de Ciencias Médicas,
Aires, Argentina
Profesor Adjunto, Cátedra de Fisiología y Física Biológica,
Director de la Maestría de Ultrasonido en Cardiología,
Manuel M. Fernández Pardal, Consultor en Ejercicio, Servicio de Neurología,

Hospital
Británico; exprofesor titular, Orientación Neurología,
Juan Carlos Flores

Director del Centro de Atención Integral del Dolor Buenos
Aires CAIDBA
Presidente de Fundación CAIDBA
Jefe Sección Medicina del Dolor de Clínica San Camilo,
Chairman, Latin American Section, World Institute of Pain
Director Área de Investigaciones Básicas y Aplicadas en
Medicina del Dolor Facultad de Ciencias Médicas,
Aires, Argentina
Keiichi Fukuda, Professor, Division of Cardiology, Department of Internal

Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo,
Japan
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Lie Gao, Assistant Professor, Department of Cellular and Integrative
Physiology, University of Nebraska Medical Center,
Omaha, Nebraska, USA
Adolfo M. García
Director Científico, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos
Aires, Argentina
Investigador Asistente, Consejo Nacional de
Profesor Adjunto, Facultad de Educación, Universidad
Nacional de Cuyo (UNCuyo), Mendoza, Argentina
David García-Dorado, Coordinador del Área de Biología Vascular y

Metabolismo, Jefe del Grupo de Enfermedades
Cardiovasculares y del Servicio de Cardiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron e Instituto de
Investigación, Universitat Autònoma de Barcelona,
Barcelona, España
Ricardo J. Gelpi
Profesor Titular y Director del Departamento de Patología,
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,
Argentina
Director del Instituto de Fisiopatología Cardiovascular,
Departamento de Patología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto
de Bioquímica y Medicina Molecular (IBIMOL),
Vanina Giovini, Médica de Planta, Laboratorio de Sueño, División de

Neumonología del Hospital de Clínicas «José de San
Martín», Universidad de Buenos Aires, Argentina
Jonathan Hoang, Doctorate of Philosophy Student, Department of

Molecular, Cellular, and Integrative Physiology,
University of California, Los Angeles, California, USA
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Christian Höcht
Profesor Asociado, Departamento de Farmacología,
Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de
Buenos Aires
Instituto de Fisiopatología y
Bioquímica Clínica (INFIBIOC), Facultad de Farmacia
y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos
Aires, Argentina
Agustín Ibáñez
Director, Institute of Translational and Cognitive
Neuroscience (INCYT), INECO Foundation, Favaloro
University, Buenos Aires, Argentina
Independent Researcher, National Scientific and Technical
Research Council (CONICET), Buenos Aires,
Argentina
Associated Researcher, Universidad Autónoma del Caribe,
Barranquilla, Colombia
Full Professor, Center for Social and Cognitive
Neuroscience (CSCN), School of Psychology,
Universidad Adolfo Ibáñez, Santiago, Chile
Associated Researcher, Centre of Excellence in Cognition
and its Disorders, Australian Research Council (ACR),
Sydney, Australia
Javier Inserte, Investigador Principal del Grupo de Enfermedades

Cardiovasculares, Servicio de Cardiología,
Hospital Universitari Vall d’Hebron e Instituto de
Investigación, Universitat Autònoma de Barcelona,
Barcelona, España
Hideaki Kanazawa, Assistant Professor, Division of Cardiology, Department

of Internal Medicine, Keio University School of
Medicine, Tokyo, Japan
Matthew Kay, Professor and Associate Chair for Research & Graduate
Affairs, Department of Biomedical Engineering, The
George Washington University, Washington, D.C., USA
Jazmín Kelly, Becaria doctoral del Consejo Nacional de Investigaciones

Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto de
Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
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Molecular (IBIMOL), Buenos Aires, Argentina
Jacek Kolacz, PhD, Postdoctoral Research Fellow, Traumatic Stress

Research Consortium, Kinsey Institute, Indiana
University Bloomington, Bloomington, Indiana, USA
Anastasios Lymperopoulos, Associate Professor of Pharmacology, Laboratory

for the
Study of Neurohormonal Control of the Circulation,
Department of Pharmaceutical Sciences, Nova
Southeastern University College of Pharmacy,
Ft. Lauderdale, Florida, USA
Emiliano Horacio Medei

Associate Professor, Instituto de Biofísica Carlos Chagas
Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Medicina
Regenerativa, Universidade Federal do Rio de Janeiro,
Rio de Janeiro, Brazil
David Mendelowitz, Professor and Vice-Chair, Department of Pharmacology

and Physiology, The George Washington University,
Washington, D.C., USA
Nahuel Méndez Diodati, Becario doctoral del Consejo Nacional de

Investigaciones
Científicas y Técnicas (CONICET), Instituto de
Fisiopatología Cardiovascular, Departamento
Molecular (IBIMOL) Buenos Aires, Argentina
Federico Micheli
Profesor Titular de Neurología, Facultad de Medicina,
Director del Centro de Parkinson y Movimientos
Clínicas «José de San Martín», Universidad de Buenos
Eduardo R. Migliaro, Profesor Titular, Departamento de Fisiología, Facultad

de
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Medicina, Universidad de la República, Montevideo,
Uruguay
Juan Facundo Nogueira, Jefe de la Sección Medicina del Sueño, División

Neumonología del Hospital de Clínicas «José de San
Martín», Universidad de Buenos Aires, Argentina
José Nunes de Alencar Neto, Médico, Arritmólogo y Eletrofisiólogo,

Hospital São Paulo, São Paulo, Brazil
Iván J. Núñez Gil

Cardiólogo Consultor de Cardiología Intervencionista,
Instituto Cardiovascular, Hospital Clínico Universitario
San Carlos, Madrid, España
Jefe de Unidad Cardiovascular, Centro Médico París,
Pozuelo, Madrid, España
Donal S. O’Leary, Professor and Director of Cardiovascular Research,

Department of Physiology, Wayne State University
School of Medicine, Detroit, Michigan, USA
Audrys G. Pauza, Research Fellow, Institute of Anatomy, Faculty of

Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania
Dainius H. Pauza, Professor, Head of Institute of Anatomy, Faculty of

Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania
Neringa Pauziene, Professor, Institute of Anatomy, Faculty of Medicine,

Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas,
Lithuania
Stephen W. Porges
Distinguished University Scientist, Traumatic Stress
Research Consortium, Kinsey Institute, Indiana
University Bloomington, Bloomington, Indiana, USA
Professor, Department of Psychiatry, University of North
Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina,
USA
Roberto Ricca-Mallada, Profesor Adjunto, Departamento de Cardiología,

Facultad de Medicina, Universidad de la República,
ERRNVPHGLFRVRUJ
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Montevideo, Uruguay
Thomas Rosemann, Professor and Director, Department of Primary Care,

University of Zurich, Switzerland
Graciela Aurora Ruiz

Médica de Planta, Consultorio y Laboratorio de Síncope,
Hospital de Agudos Juan Fernández; Buenos Aires,
Argentina
Médica a cargo de Síncope y tilt test, Instituto Fleni,
Kristina Rysevaite-Kyguoliene, Research Fellow, Lecturer of Institute of

Anatomy, Faculty
of Medicine, Lithuanian University of Health Sciences,
Kaunas, Lithuania
Javier A. Sala-Mercado
Adjunct CMO & COO, Instituto Modelo de Cardiología
Privado SRL, Cardiology Program Director, Cordoba’s
National University, Córdoba, Argentina
Assistant Professor, Physiology, School of Medicine,
Research Scientist, Cardiovascular Research Institute,
Wayne State University Detroit, Michigan, USA
Paula Salamone, Becaria doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones

Argentina
Nora Sandu, Senior Researcher, Department of Primary Care,

University of Zurich, Switzerland
Bernhard Schaller
Docent, Department of Research, University of
Southampton, Southampton, United Kingdom
Docent, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires,
Argentina
Lucas Sedeño
Director General, Laboratorio de Psicología
Experimental y Neurociencias (LPEN), Instituto
de Neurociencia Cognitiva y Traslacional (INCyT),
Fundación INECO, Universidad Favaloro, Buenos
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Aires, Argentina
Becario doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones
Argentina
Marmar Vaseghi
Associate Professor of Medicine and Director of Clinical and
Translational Research
Research Faculty, Department of
Molecular, Cellular, and Integrative Physiology, UCLA
Cardiac Arrhythmia Center, David Geffen School of
Medicine at UCLA, Los Angeles, California
Óscar Vedia Cruz, Cardiólogo, Fellow de Cardiología Intervencionista,

Instituto Cardiovascular, Hospital Clínico Universitario
San Carlos, Madrid, España
Daniel E. Vigo
Investigador Adjunto, Instituto de Investigaciones
Biomédicas BIOMED (Pontificia Universidad Católica
Argentina-CONICET), Buenos Aires, Argentina
Investigador Visitante, Katholieke Universiteit Leuven,
Lovaina, Brabante Flamenco, Flandes, Bélgica
Hanjun Wang, Assistant Professor, Department of Anesthesiology,

University of Nebraska Medical Center, Omaha,
Nebraska, USA
Adrián Yoris, Becario doctoral, Consejo Nacional de Investigaciones

Argentina
Irving H. Zucker, Professor and Chairman, Department of Cellular and

Integrative Physiology, University of Nebraska Medical
Center, Omaha, Nebraska, USA
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Prefacio
El Instituto de Fisiopatología Cardiovascular, perteneciente al Departamento de
Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, tuvo
como objetivo general inicial, y como queda patente en su nombre, el estudio de
las patologías cardiovasculares. En particular, se puso especial énfasis en el estudio
de la cardiopatía isquémica y la hipertrofia miocárdica. Sin embargo, hace ya
aproximadamente 10 años el instituto tuvo un crecimiento académico y científico
significativo que redundó, diríamos casi como una lógica consecuencia, en una
ampliación de sus objetivos generales y específicos. En los inicios, nuestros
estudios se realizaban utilizando modelos experimentales in vitro; más
concretamente, utilizábamos el modelo de corazón aislado isovolumétrico
perfundido en sentido retrógrado por las arterias coronarias, conocido como
técnica de Langendorff modificada. Posteriormente comenzamos a trabajar con
modelos in vivo en los que utilizábamos modelos experimentales con el
organismo intacto, y este cambio nos llevó, prácticamente sin darnos cuenta, a
considerar el rol del sistema nervioso central y periférico, en particular el sistema
autónomo, para explicar algunos de los mecanismos involucrados en importantes
patologías cardíacas, como es el infarto de miocardio. De particular importancia
para este cambio sustancial fue la incorporación al instituto del Dr. Bruno
Buchholz. Bruno ya se desempeñaba como docente del Departamento de
Anatomía de nuestra Facultad de Medicina y tenía una fuerte orientación al
estudio del sistema nervioso. Este hecho particular nos facilitó significativamente
la posibilidad de comenzar a relacionar el aparato cardiovascular con el sistema
nervioso. Al principio, nuestro objetivo estuvo relacionado particularmente con la
estimulación del nervio vago para tratar de corroborar el efecto protector que esta
intervención tiene sobre la cardiopatía isquémica. Obviamente, nos parecía un
objetivo sencillo, aceptado por la mayoría de los investigadores y médicos del
mundo, y solo después de que comenzamos a realizar los experimentos nos dimos
cuenta de nuestro error al considerar con un criterio muy simplista la mencionada
intervención, ya que la protección existía, pero dependiendo de las condiciones
experimentales que utilizábamos. Posteriormente, y precisamente por el error
antes mencionado, comenzamos a profundizar en el estudio de la estimulación
vagal en la cardiopatía isquémica, y eso nos permitió no solo conocer mejor la
relación aparato cardiovascular/sistema nervioso autónomo, sino también agregar
nuevo conocimiento a esta entidad fisiopatológica, que se vio reflejado en la
publicación de varios trabajos en revistas reconocidas de la especialidad, y que
hemos resumido en algunos capítulos del presente libro. Fue precisamente a raíz
de estos hechos que nos dimos cuenta de que la relación entre estos dos
importantes sistemas, que forman parte de los organismos vivos, es mucho más
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compleja de lo que la mayoría de nosotros pensábamos, y que su relación no es
simplemente que la alteración de uno de ellos modifica al otro de forma pasiva. A
partir de nuestra propia experiencia y de la lectura de trabajos de la especialidad
nos dimos cuenta de que la relación entre los dos sistemas mencionados es
totalmente dinámica, de ida y vuelta, y que la enfermedad de uno de ellos se ve
correspondida por la activación de mecanismos moleculares y celulares del otro, a
veces compensatorios, que llevan a cambios significativos y permanentes de
ambos lados. Fue precisamente lo descrito sucintamente en las líneas anteriores lo
que dio origen al concepto actual de neurocardiología, y que va camino de
convertirse, si es que ya no lo es, en una nueva especialidad de la medicina. Este
nuevo concepto médico permite explicar y entender diferentes patologías que
hasta ahora conocíamos, pero no entendíamos; por ejemplo, el hecho de que los
pacientes portadores de un infarto de miocardio, con mucha frecuencia, presentan
trastornos de conducta que llevan a la depresión. Durante mucho tiempo a estos
dos cuadros patológicos se los trataba como dos entidades independientes, y hoy
existe evidencia experimental que sugiere que ambos están relacionados a través
de mecanismos celulares compartidos. Por otro lado, si bien solo en los últimos
años se ha prestado atención a estos conceptos, ya a mitad del siglo XIX se había
sugerido esta relación. En este sentido, el fisiólogo francés Claude Bernard decía
que «cuando el corazón es afectado, el cerebro reacciona; y el estado del cerebro, a
su vez, actúa a través del nervio neumogástrico sobre el corazón; de tal manera
que ante cualquier excitación habrá mucha acción y reacción mutua entre estos
dos órganos, los más importantes del organismo». Este concepto se basaba en la
idea de una interacción continua y bidireccional entre ambos órganos, tanto en la
salud como en la enfermedad, como lo hemos venido mencionando en las líneas
anteriores. Sin embargo, y como ocurre muchas veces en medicina, los conceptos
nuevos se mencionan en el tiempo pasado y después, por muchos motivos, caen
en el olvido, para posteriormente ser rescatados por la ciencia moderna. Este
parece ser el caso de la neurocardiología. A raíz de todo lo mencionado, y con el
objeto de profundizar en nuestro conocimiento sobre estos temas, además de
buscar trabajos científicos en revistas de la especialidad, también intentamos
encontrar libros, ya que, como es conocido, la gran ventaja de estos es que
concentran concisamente en un solo volumen el conocimiento logrado a través del
tiempo. Para nuestra sorpresa, no encontramos libros publicados en castellano
que trataran en profundidad y con autores de prestigio el gran tema de la
neurocardiología, y ese podríamos decir que fue el minuto cero de nuestro libro,
porque fue en ese momento cuando vimos la necesidad de contar con un libro de
esas características. Después de un prudencial y razonable paso del tiempo, y con
la visión y generosidad de Elsevier, hoy el libro que soñamos tiempo atrás es ya
una realidad. El libro presenta 29 capítulos, la gran mayoría de los cuales, por no
decir todos, están escritos por médicos o investigadores de prestigio internacional
que vienen trabajando en estos temas desde hace muchos años y que han volcado
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en este libro toda la experiencia y los conocimientos adquiridos. En el caso de los
capítulos redactados por autores de lengua inglesa hemos realizado una revisión
especialmente concienzuda para adaptar el contenido y la terminología a los
estándares de nuestro entorno.
En el primer capítulo presentamos una breve descripción de la historia y de los
comienzos de la neurocardiología, para a continuación, en el segundo capítulo,
describir la neuroanatomía funcional del corazón. Nos pareció que para una
mejor comprensión del tema es muy importante conocer los orígenes de lo que
estamos leyendo y, por otro lado, conocer, aunque sea someramente, las
estructuras anatómicas que dan lugar a la función. A continuación, y con la
misma intención, Dainius H. Pauza y colaboradores nos amplían los conceptos
anatómicos describiendo la neuroanatomía intrínseca del corazón humano y
comparándola con la de otros mamíferos. Los siguientes capítulos abordan la
descripción de las estructuras nerviosas específicas que regulan la función
miocárdica, y es así como Christian Höcht y Facundo M. Bertera describen el rol
del hipotálamo; David Mendelowitz y Matthew Kay describen el control
parasimpático y le agregan nuevas posibilidades terapéuticas, y finalmente
Anastasios Lymperopoulos y Victoria L. Desimine describen los mecanismos
moleculares involucrados en la regulación de señales adrenérgicas y colinérgicas
cardíacas. Los capítulos siguientes exploran en detalle la participación autonómica
en diferentes entidades fisiopatológicas cardíacas. En este sentido, Daniel P.
Cardinali describe, con su impresionante experiencia en el tema, la cronobiología
de la función cardiovascular; Eduardo R. Migliaro Revello muestra los
mecanismos involucrados en la variabilidad de la frecuencia cardíaca y, a
continuación, Gabriela Aurora Ruiz expone en dos capítulos la etiología, la
fisiopatología y los aspectos clínicos del rol del sistema autónomo en el síncope.
Los siguientes capítulos relacionan el sistema nervioso central y el autónomo
con las dos patologías probablemente más importantes por su morbilidad y
mortalidad: el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca. De esta forma, y en
relación con el infarto de miocardio, Irving H. Zucker describe la regulación
nerviosa; Eduardo M. Escudero, la interacción neurohumoral; Donal S. O’Leary y
Javier A. Sala-Mercado, el rol del ejercicio; y Verónica Dusi y Gaetano M. de
Ferrari, la modulación autonómica en el manejo de pacientes. A continuación,
incluimos un capítulo que describe en detalle y a nivel experimental los efectos de
la estimulación vagal sobre el infarto de miocardio. Un gran objetivo dentro de la
cardiología es el desarrollo de diferentes estrategias para proteger el miocardio
isquémico, y por eso incluimos un capítulo relacionado con este gran tema escrito
por Martín Donato, Javier Inserte y David García- Dorado.
El objetivo de este libro no es solamente describir aspectos básicos de la
neurocardiología, sino también incursionar en las potenciales o reales aplicaciones
clínicas de este nuevo conocimiento; en otras palabras, de qué manera este
conocimiento puede ser aplicado para solucionar los problemas de los pacientes.
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Por esta razón, Juan Carlos Flores escribió un capítulo sobre la neuromodulación
del dolor cardíaco crónico refractario; Marcelo V. Elizari muestra, con su tremenda
experiencia en aspectos básicos y clínicos, la relación del sistema nervioso
autónomo con las arritmias cardíacas; José Nunes de Alencar Neto y Antoni
Bayés de Luna describen diferentes aspectos fisiopatológicos y clínicos de la
muerte súbita; Jonathan Hoang y Marmar Vaseghi refieren su experiencia en
tratamientos neuromodulares; y Takahide Arai, Hideaki Kanazawa y Keiichi
Fukuda escriben sobre la regulación autonómica en una importante patología
como es la diabetes mellitus. Nora Sandu, Tumul Chowdhury y Bernhard
Schaller participan con un capítulo sobre el reflejo trigeminocardíaco, que si bien
es una entidad fisiopatológica no muy conocida, debe ser muy considerado en la
cirugía neurológica y de cabeza y cuello, así como también en patologías cardíacas
con involucramiento autonómico. También hemos incluido dos capítulos
relacionados con enfermedades neurovasculares tales como la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad cerebrovascular, escritos por Carol Aguilar Alvarado,
Gonzalo Castro y Federico Micheli; y Manuel M. Fernández Pardal y Pablo
Bonardo, respectivamente. No podían faltar dos capítulos importantes
relacionados con la enfermedad de Chagas y la apnea del sueño, escritos por
Roberto Coury Pedrosa, Emiliano Horacio Medei, Vivian Miranda do Lago y
Antonio Carlos Campos de Carvalho; y Juan Facundo Nogueira y Vanina
Giovini, respectivamente.
También hemos querido incluir dos capítulos sobre temas aún en revisión,
como son el síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés, escrito por Óscar
Vedia Cruz e Iván J. Núñez Gil, y la interocepción cardíaca como mecanismo de
regulación de las conductas y las emociones, escrito por Agustín Ibáñez y
colaboradores. Finalmente, el último capítulo del libro refleja los fundamentos de
la teoría polivagal creada en 1994 por el mismo autor del capítulo, Stephen W.
Porges, y en él se proponen nuevos mecanismos para entender los trastornos
producidos por el estrés, las emociones y las conductas sociales, relacionando las
estructuras nerviosas con aspectos externos y dándole importancia a la filogenia
del sistema nervioso, considerando la teoría darwiniana de la evolución.
De esta manera, creemos haber dado forma a un libro de neurocardiología que
cuenta con capítulos completamente actualizados sobre los temas más
importantes de la especialidad, todos ellos redactados por autores de prestigio
internacional que han volcado en los capítulos sus grandes conocimientos y, sobre
todo, su gran experiencia en los temas descritos, ya que, como es sabido, cuando
se habla o se escribe de lo que se hace, el producto que se obtiene es generalmente
de la mejor calidad.
Ricardo J. Gelpi
Bruno Buchholz
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CAPÍTULO 1
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Historia de la neurocardiología
Bruno Buchholz
Ricardo J. Gelpi
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Resumen
El corazón es un órgano con un sistema nervioso intrínseco lo suficientemente sofisticado como para
poder autorregularse. La participación de centros nerviosos extracardíacos ocurre en la medida en que
la demanda del organismo aumenta y, en ese caso, se reclutan niveles neurales ascendentes de manera
jerárquica y organizada. Del estudio de las situaciones normales o patológicas de esta interacción
dinámica y bidireccional del cerebro y el corazón se encarga la neurocardiología, tal como se la concibe
en la actualidad. El primer modelo neurovisceral de interacción mutua del sistema nervioso y el
corazón fue propuesto por Claude Bernard a mediados del siglo XIX, cuando aún no se conocían en
detalle las vías que conectan estos dos órganos. Sin embargo, el origen de las bases anatómicas del
sistema nervioso autónomo se remonta al mundo antiguo. En este capítulo se describirán brevemente
los momentos históricos más relevantes que, de manera directa o indirecta, contribuyeron al desarrollo
de la neurocardiología.
Claude Bernard insistía constantemente, y esto merece especial atención, en

que cuando el corazón es afectado, el cerebro reacciona; y el estado del
cerebro, a su vez, actúa a través del nervio neumogástrico sobre el corazón; de
tal manera que ante cualquier excitación habrá mucha acción y reacción mutua
entre estos dos órganos, los más importantes del organismo.
(Charles Darwin, 1872)
Palabras clave
N e u r o c a r d i o l o g í a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , h i s t o r i a , m u n d o a n t i g u o ,
Renac i m i ent o.
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Introducción
Comúnmente, los médicos de distintas especialidades tienden a tener una visión
reduccionista sobre el órgano que más les interesa. Es así que, a menudo, los
cardiólogos ven al corazón como el órgano más importante del cuerpo; centran
sus esfuerzos en estudiar aquellas enfermedades que lo afectan de manera
«primaria» y complementan este estudio con las afecciones cardíacas
«secundarias» a patologías de otros órganos. Algo similar se podría decir de la
neurología, en la que el neurólogo se centra en estudiar el cerebro como si
estuviese aislado de los demás órganos y, posiblemente también, algo similar
ocurre con las demás especialidades médicas. Sin embargo, la neurología puso
más interés en el corazón en la medida en que se fue demostrando el rol
preponderante de patologías cardiológicas en la generación de émbolos que
terminan afectando al cerebro. Así también, la cardiología se interesó más en el
sistema nervioso por hechos revolucionarios que marcaron, al menos en parte, el
rumbo de la especialidad, como es el uso de fármacos que bloquean el sistema
nervioso simpático para tratar las alteraciones del ritmo cardíaco, la angina de
pecho y luego la insuficiencia cardíaca. Cabe resaltar el rol destacado de la
invención del propranolol como antagonista de los receptores β-adrenérgicos en
esta etapa de la medicina. El propranolol fue sintetizado por el farmacólogo
británico James Whyte Black, considerado uno de los científicos más influyentes
de la medicina en el siglo XX, lo cual lo hizo merecedor del Premio Nobel en
Medicina del año 1988 (1). La conjunción de estas y otras nuevas ideas, a lo largo
de la década de los ochenta, llevó a la necesidad de crear un área médica
interdisciplinaria que tratase con más profundidad estas patologías que surgen de
la interrelación del sistema nervioso y el corazón, que acabó denominándose
neurocardiología (2). Esta se entendió como el estudio de la interrelación
neurofisiológica, neurológica y neuroanatómica de la cardiología, lo cual incluye,
principalmente, el origen neurológico de los desórdenes cardíacos (2). Bajo este
concepto, el estudio de la neurocardiología inicialmente se centraba en fenómenos
tales como el rol del cerebro en las arritmias cardíacas, en entender cómo el estrés
emocional puede afectar el miocardio o en conocer el mecanismo de la muerte
súbita de causa neurogénica (3). Como puede observarse, en este enfoque de la
neurocardiología la interpretación de la interrelación del eje cerebro-corazón era,
sobre todo, de características unidireccionales; es decir, de qué manera el sistema
nervioso puede afectar a uno de sus órganos «diana», el corazón. En cambio, el
efecto opuesto, del corazón en dirección al cerebro, se limitaba, sobre todo, a
lesiones cerebrales de base hipóxica/isquémica que tienen como causa los émbolos
formados y liberados por un corazón arrítmico o insuficiente.
Si bien el concepto de la regulación unidireccional de las funciones cardíacas por
parte del cerebro es real y correcto, desde el punto de vista de la interpretación
fisiológica basada en conocimientos actuales, esto es, cuando menos, incompleto.
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Es bien conocido que el sistema nervioso autónomo tiene la capacidad de regular
los órganos viscerales, con la característica de ser en gran medida autónomo e
inconsciente. Es decir, que las respuestas autonómicas escapan al control de la
voluntad, y el funcionamiento visceral se realiza en estadios nerviosos
subcorticales. Para ello, el sistema nervioso necesita retroalimentarse con la
información que recibe del órgano al que regula. Es en esta etapa de la historia de
la neurocardiología en la que las vías autonómicas aferentes pasan a ocupar un
rol protagónico, ya que a través de ellas, la regulación del eje cerebro-corazón se
entiende como bidireccional, mutua y dinámica. No solamente el cerebro
modifica el funcionamiento del corazón, sino que también la actividad cerebral
puede ser condicionada y modificada por la información recibida desde los
órganos internos de nuestro organismo, incluido el corazón. A partir de estos
conceptos más actuales, sería más correcto definir la neurocardiología como
aquella disciplina integradora que se encarga del estudio de la interrelación
neuroanatómica, fisiológica y fisiopatológica del cerebro y el corazón. Una
descripción más detallada de la anatomofisiología del eje de regulación cerebro-
corazón y su afectación en distintas patologías neurocardiológicas se encontrará en
diferentes capítulos de esta obra. Además, en los siguientes párrafos se hará una
breve reseña de los hitos históricos que han marcado el rumbo del conocimiento y
que nos permiten comprender la neurocardiología tal como la estudiamos en la
actualidad.
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Mundo antiguo
La estructura anatómica que da base funcional para la interacción dinámica del
cerebro y el corazón es el sistema nervioso autónomo. Aunque es difícil
retrotraerse en el tiempo y definir con precisión el momento histórico exacto en el
que comienzan a desarrollarse investigaciones que terminan por dar origen a la
neurocardiología tal como la conocemos hoy, podríamos centrarnos en el
descubrimiento del sistema nervioso autónomo como la base sobre la cual luego
se desarrolla esta disciplina. Las primeras descripciones importantes que
se tienen del sistema nervioso autónomo son del mundo antiguo (4). Aunque
influenciado por cuestiones teológicas de la época, Galeno (130-200 a. C.) hace
descripciones interesantes de diferentes partes del sistema nervioso autónomo,
como los nervios glosofaríngeo, vago (neumogástrico) y accesorio; el tronco
simpático y sus ramos comunicantes, entre otros (Galeno. Opera om nia, Leipzig:
G. Kuehn; 1821-33, vol. VIII, p. 340; vol. IV, p. 104 [4]). Galeno, considerado el
anatomista más importante de la Antigüedad, adquiere estos conocimientos a
través de la disección de animales, como era lógico para ese período de la historia
de la medicina en el que se prohibían las disecciones humanas. Aunque las
descripciones morfológicas de Galeno tienen una importante precisión anatómica,
la interpretación funcional de las mismas adolece de conceptos erróneos
característicos de la época. Para él, estos nervios son huecos y sirven para que el
«espíritu animal» se mueva de un órgano a otro, produciendo un fenómeno
conocido como «simpatía», lo cual posiblemente da origen al término «simpático».
Es interesante resaltar que Galeno transmite la idea de que estos nervios permiten
la cooperación y coordinación entre diferentes órganos. Así, la irritación del
estómago podría producir síncopes y convulsiones al transmitir impulsos por los
nervios autónomos que llegan a corazón (4).
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Desde el Renacimiento hasta el siglo xix
Pasado el período medieval, y como ocurrió con las ciencias en general, el estudio
del sistema nervioso autónomo fue retomado. En los años posvesalianos,
Bartolomeo Eustachio (1524-1574) considera que el nervio vago y el simpático son
dos estructuras diferentes (Eustachio B. Opuscula anatom ica, Venecia, 1563;
Tabulae anatom icae, Roma, 1714 [4]). En 1586, el anatomista italiano Arcangelo
Piccolomini (1525- 1586), quien estudiaba el origen de los nervios, realiza la
primera sección vagal, que luego es seguida de la muerte del animal, lo cual lo
lleva a la conclusión de que el vago es un nervio de importancia vital (Piccolomini
A. Anatom iae praelectiones, Roma, 1586 [4]). Quien profundiza en el concepto de
la separación del nervio vago y el simpático es Thomas Willis (1621-1675) a través
de su publicación De cerebri anatom e (1664). Los estudios de Willis significaron un
gran progreso en el conocimiento de la anatomía del sistema nervioso autónomo,
aunque sus interpretaciones funcionales son en parte erróneas, ya que considera
que el simpático y el vago se encargan de los movimientos involuntarios y que
estos impulsos descienden del cerebelo (Willis T. De cerebri anatom e, Londres, 1664
[4]). Quien sugiere por primera vez que los impulsos simpáticos no solamente
descienden del cerebro, sino que también pueden tener una dirección ascendente
desde los órganos periféricos es el médico anatomista y oftalmólogo parisino
François Pourfour du Petit (1664-1741). Pourfour du Petit seccionó la porción
superior de la cadena simpática del perro y observó lo que hoy se conoce como
tríada de Horner: miosis, ptosis palpebral y enoftalmos (4). En el año 1732, el
médico danés Jacobus Benignus Winslow (1669-1760), trabajando en París,
profundiza en los conocimientos tanto anatómicos como fisiológicos del sistema
nervioso autónomo, dándole una nueva división en: pequeño simpático (nervio
facial), simpático medio (nervio vago) y gran simpático (tronco simpático)
(Winslow B. Exposition anatom ique de la structure du corps hum ain, París, 1732
[4]). También considera que el simpático no desciende del cráneo y sugiere la
posibilidad de su origen espinal; además, describe los ramos comunicantes. A su
vez, le da al simpático un rol fisiológico más real, sugiriendo que los nervios
autónomos llevan «cosas cruciales para la vida». Aunque Winslow era
esencialmente un morfólogo, sugiere aspectos funcionales de gran relevancia
futura, como, por ejemplo, que la función del simpático pasa en gran medida por
los ganglios, y que estos se comportan como estructuras independientes que
pueden ser llamadas «pequeños cerebros». Este concepto de la independencia
funcional de los ganglios autónomos periféricos es, en esencia, lo que cambió la
interpretación de la neurocardiología a la forma en que la comprendemos en la
actualidad. La primera sugerencia de una actividad refleja del sistema nervioso
autónomo es la de Robert Whytt (1714-1766), de Edimburgo, quien asume que
los movimientos involuntarios de los órganos son el resultado de estímulos locales
(Whytt R. Observations on the Nature of those Disorders com m only called Nervous
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with som e rem arks on the Sym pathy of the Nerves, Edimburgo, 1765 [4]).
Un avance muy importante en el conocimiento del sistema nervioso autónomo
se produce con los estudios del biólogo, anatomista y fisiólogo francés Marie
François Xavier Bichat (1771-1802) (4). En conjunto, los estudios de Bichat, Willis
y Winslow permitieron la interpretación del autónomo como un gran sistema
anatomofuncional. Bichat describió una gran división fisiológica y anatómica de
la vida en el cuerpo animal, separándolo en dos: la vida orgánica o interna y la
vida animal o externa. La vida orgánica (vegetativa), que se refiere a la del
corazón, los pulmones y los intestinos. Esta vida interna se encuentra en una
estructura asimétrica y desarmoniosa, pero es de función continua y tiene como
centros de regulación los ganglios. Es independiente de los hábitos adquiridos y la
educación, y está fuertemente conectada con las «pasiones», siendo el lugar en el
que se localizan las enfermedades mentales. Por otro lado, describe la vida animal
(externa), en la que la actividad del cuerpo está dirigida externamente, siendo
simétrica, armoniosa y discontinua. La vida externa se forma por los hábitos y la
educación, está gobernada por el intelecto y tiene como centro el cerebro. Según
Bichat, la vida animal termina antes que la vida orgánica. La vida animal
termina cuando muere el cerebro, y la vida orgánica termina cuando muere el
corazón. De estos conceptos se puede inferir que, para Bichat, la vida de un ser
vivo termina con la muerte del corazón. Por último, llama a este sistema sistem a
nervioso ganglionar, hasta que luego Reil lo llama sistem a nervioso vegetativo.
El siglo XIX representa un nuevo punto de inflexión en el conocimiento del
sistema autónomo, dado que aparece la microscopia (4). Muchas de las
suposiciones de Bichat sobre la estructura del sistema vegetativo son luego
apoyadas por los estudios histológicos del histólogo y neurólogo alemán Robert
Remak (1815-1865), el más importante investigador en microscopia óptica del
sistema nervioso (Remak R. Dissertationes anatom icae et m icroscopicae de
system atis nervosi structura, Berlín, 1838 [4]). Remak demuestra el origen
ganglionar de las fibras autónomas y la existencia de axones y fibras
mielinizadas, lo cual permite separar los ramos comunicantes en blancos y grises.
Un descubrimiento importante para la futura neurocardiología es el hallazgo de
ganglios nerviosos en el corazón. Estos últimos fueron conocidos durante mucho
tiempo como ganglios de Remak. Bidder (1810-1894) y Volkmann (1800-1877)
también diferencian la existencia de fibras nerviosas gruesas y fibras nerviosas
finas, y además observaron, luego de laboriosos trabajos de conteo celular, que
existen más células posganglionares que preganglionares. Bidder describe
numerosos ganglios en el corazón y observa que el funcionamiento autónomo
cardíaco e intestinal no es interrumpido con el uso de curare (Bidder FH,
Volkmann AW. Die Selbstständigkeit des vegetativen Nervensystem s, Leipzig, 1842
[4]). El estudio de estos ganglios cardíacos luego fue ampliado con mucho detalle
por el doctor Armour, que en las décadas de los setenta y los ochenta del siglo XX,
sienta las bases para la interpretación de muchas enfermedades
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neurocardiológicas, como algunas arritmias, el remodelado neuronal y la
insuficiencia cardíaca (5).
En 1840 comienza el estudio de la regulación nerviosa de la vasomotricidad,
cuando Jakob Henle declara que existen fibras nerviosas que llegan a la pared de
los vasos sanguíneos para regularlos. Ese mismo año, Benedict Stilling (1810-1879)
acuñó el término «sistema vasomotor» para el conjunto de fibras nerviosas que
pueden modificar el tono de los vasos (Stilling B. Physiologische. Untersuchungen
über die Spinal Irritation, Leipzig, 1840 [4]). Poco después, en el año 1851, su
amigo Claude Bernard (1813-1878) obtiene vasodilatación por sección de fibras
simpáticas, y al año siguiente Charles-Édouard Brown-Séquard (1817-1894) logra
una vasoconstricción por estimulación de las mismas (Bernard C. Influence du
grand sym pathique sur la calorification, París, 1852; Effect of section of the cervical
sym pathetic, París, 1852 [4]).
En el año 1845, en Leipzig, Alemania, los hermanos Ernst Heinrich Weber
(1795-1878) y Eduard Weber (1806-1871) demostraron por primera vez que una
parte del sistema vegetativo puede tener efectos inhibitorios, y así lograron una
parada cardíaca con la estimulación del nervio vago. Si bien esta teoría tuvo
fuertes detractores, fue apoyada por Von Bezold, quien repitió estos experimentos
logrando efectos similares y, además, demostró un centro inhibidor en el bulbo
(Pflueger E. Ueber das Hem m ungsnervensystem , Berlín, 1857 [4, 6]).
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Desde Claude Bernard hasta la actualidad
Desde los trabajos de Bichat, la teoría que predominaba era la de la autonomía
absoluta del sistema vegetativo extracraneal. Esto comienza a cambiar a partir de
los experimentos realizados por Claude Bernard en 1850, con los que demuestra la
existencia de centros reguladores superiores en el sistema nervioso central (4). En
el año 1865, Claude Bernard da una conferencia en París sobre la fisiología del
corazón y sus conexiones con el cerebro. En esa oportunidad, Bernard dice la
siguiente frase que, en cierta medida, refleja las ideas que terminan influyendo en
el futuro de la fisiología y la medicina en general (7, 8): «Cuando el corazón es
afectado, el cerebro reacciona; y el estado del cerebro, a su vez, actúa a través del
nervio neumogástrico sobre el corazón; de tal manera que ante cualquier
excitación habrá mucha acción y reacción mutua entre estos dos órganos, los más
importantes del organismo».
De esta manera, Bernard propone el primer modelo de integración mutua
neurovisceral. Para él, el corazón no era solamente un órgano muscular con
función de bomba, sino una estructura visceral central que puede ser influida por
estímulos sensoriales de distinto tipo y de distintos orígenes. De hecho, ante un
cambio en la actividad cerebral, los efectos se observan principalmente en el
corazón.
La frase antes mencionada fue atribuida a Claude Bernard por Charles Darwin
(1809-1882), quien la reproduce en el libro La expresión de las em ociones en el
hom bre y los anim ales en el año 1872 (7). Darwin realizó aportes significativos en
el campo de la regulación autonómica cardíaca y fue capaz de reconocer la
relación del corazón y el sistema nervioso, atribuyendo esta función al nervio
vago, aun antes de que se conocieran las estructuras anatómicas y la fisiología
cerebral tal como se conocen en la actualidad. Para Darwin, el corazón
reaccionaba de manera intensa a través del nervio vago ante una situación
emocional y, al mismo tiempo, el corazón podía influir en los estados mentales a
través de vías aferentes. Sin embargo, Darwin atribuía estas ideas a Claude
Bernard que, así, podría considerarse, sin lugar a dudas, el fundador de la
neurocardiología.
Luego de los años en los que Bernard diera una interpretación integrativa a la
regulación autonómica, aparecieron los estudios de W. H. Gaskell (1847-1914) y
John Newport Langley (1852-1925) de la universidad de Cambridge, con los que
la idea de integración neurovisceral bidireccional quedó relegada por varias
décadas. Aunque Gaskell se dedicó principalmente a la fisiología del corazón sus
aportes al conocimiento del sistema nervioso fueron significativos. En 1885
demostró que el sistema simpático se comunicaba con la médula espinal
exclusivamente a través de los ramos comunicantes blancos. Inmediatamente
después, en el año 1886, postuló que los impulsos simpáticos del tronco provenían
de una columna de células que se encontraban en el asta lateral de la médula.
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45
Además, en ese mismo año predijo la existencia de dos porciones antagónicas
dentro del sistema vegetativo (9). Por otro lado, Langley desarrolló la noción de
antagonismo entre los sistemas simpático-parasimpático, y demostró la existencia
de las neuronas pre- y posganglionares. Sus experimentos fueron realizados en
corazón, estómago y vasos sanguíneos (10) y publicó su obra más importante en
el año 1921 (11). En esta obra introdujo el término «sistema nervioso autónomo»,
que luego se impondrá sobre el término «sistema nervioso vegetativo», usado en
los países anglosajones. Si bien los trabajos de Langley son de fundamental
importancia en el estudio del sistema nervioso autónomo, dado que en ellos se
basan los estudios anatomofisiológicos de las décadas siguientes, es posible que la
centralización excesiva en la idea de las vías eferentes llevara a una postergación
de la concepción de un modelo más integrador como el de Claude Bernard.
En el año 1901, el discípulo de Langley, T. R. Elliott (1877-1961), demostró que
la adrenalina tiene un efecto intenso en la estimulación generalizada del sistema
simpático, lo cual significó un aporte muy importante al conocimiento de la
integración neurohumoral.
En el año 1921, Otto Loewi (1873-1961) publicó un trabajo paradigmático en las
neurociencias, puesto que dio origen a la teoría de la transmisión electroquímica
de los impulsos nerviosos (12-15). En sus experimentos, extrajo corazones de
ranas y sapos con sus nervios conservados y los colocó en un sistema de perfusión
de órgano aislado con solución de Ringer. A un primer corazón le estimuló el
nervio vago y observó el esperado descenso de la frecuencia cardíaca y del
inotropismo, que ya habían observado los hermanos Weber y Von Bezold.
Durante la estimulación, recogió el efluente de solución de Ringer del corazón
estimulado y se lo infundió a otro corazón que no fue estimulado. Curiosamente,
en el segundo corazón observó la misma reducción de la frecuencia cardíaca que
en el corazón estimulado, y este efecto fue bloqueado por la atropina. Otto Loewi
concluyó que la estimulación vagal liberaba una sustancia inhibidora que él llamó
vagusstoff, o «sustancia vagal»; más tarde, se demostró que se trataba de la
acetilcolina, que el farmacólogo británico Henry Hallett Dale (1875-1968) ya había
aislado en 1914 (16-18). Otto Loewi y Henry Dale recibieron el Premio Nobel en
Fisiología y Medicina en el año 1936 por sus investigaciones, que probaron la
transmisión química de las sinapsis neuronales (19). Posteriormente hubo un
período prolongado de controversias entre los defensores de la teoría de la
transmisión química y los de la teoría de la transmisión eléctrica de las señales
nerviosas, hasta que al final la primera se termina por imponer definidamente.
Este debate, y su resolución final, fue uno de los más cruciales en la historia de la
neurociencia en el siglo XX (18).
En general, se podría decir que a lo largo de casi todo el siglo XX los estudios del
sistema nervioso autónomo se concentraron en los centros superiores y su
integración con las glándulas del sistema endocrino. La capacidad del hipotálamo
de regular el simpático fue demostrada en 1909 por J. L. Karplus y A. Kreidl. Por
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otro lado, son históricos los trabajos de Walter B. Cannon (1871-1945) en los
mecanismos de adaptación neuroendócrinos al estrés, integrando la función del
hipotálamo y la glándula suprarrenal (20). Un aporte muy importante al eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal lo hizo Harvey Cushing (1869-1939) en
1913, quien demostró por primera vez la conexión entre el hipotálamo y la
hipófisis. En los modelos de adaptación general al estrés, Cannon propone que el
sistema nervioso autónomo debe estar a disposición del organismo para una
respuesta rápida de huida ante una situación de riesgo. Este es un modelo de
características fundamentalmente de regulación eferente y unidireccional del
cerebro hacia los órganos periféricos. Un modelo contemporáneo al de Cannon,
pero de características más integradoras y bidireccionales, es el de William James,
quien propuso que la retroalimentación aferente de los órganos es la que enmarca
la experiencia emocional (21).
Posiblemente, el último paso importante en el estudio de la interacción cerebro-
corazón lo dieron los estudios del doctor J. Andrew Armour, de Canadá, que en
las décadas de los setenta y los ochenta introduce el término «pequeño cerebro del
corazón» para hacer referencia a la intrincada y fuertemente interrelacionada red
de neuronas y fibras nerviosas intracardíacas. Según Armour, la regulación de la
actividad cardiovascular se realiza sobre la base de niveles neuronales ascendentes
y posicionados de manera jerárquica. La función última de este sistema neuronal
estocástico es la de hacer coincidir el gasto cardíaco con las demandas regionales de
flujo sanguíneo corporal (22-24).
En la actualidad, la neurocardiología se expande cada vez más en el campo de
las ciencias básicas y se va instalando progresivamente como una disciplina con
cierta autonomía en la medicina asistencial.
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Conclusiones
La neurocardiología estudia la interacción dinámica y bidireccional del cerebro y el
corazón. Sus orígenes podrían remontarse al período histórico de los estudios de la
anatomía del sistema nervioso autónomo por parte de Galeno. Sin embargo, fue
Claude Bernard quien propuso un modelo de interacción neurovisceral que
permitía una comprensión de la relación entre el cerebro y el corazón como un
verdadero sistema de retroalimentación mutua. No obstante, pasa más de un
siglo hasta que Armour profundiza en los estudios del sistema nervioso intrínseco
del corazón, donde determina la capacidad de este sistema de elaborar circuitos
neuronales intrínsecos que le dan independencia funcional del sistema nervioso
central, y solamente requerirá funciones superiores ante el aumento de la
demanda cardíaca. Actualmente, la neurocardiología ya no se limita al campo de
la investigación básica, sino que se instala progresivamente como una disciplina
emergente que estudia patologías y se ocupa en mayor medida de resolver las
enfermedades de los pacientes.
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Bibliografía
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CAPÍTULO 2
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Neuroanatomía funcional del corazón
Bruno Buchholz
Jazmín Kelly
Nahuel Méndez Diodati
Ricardo J. Gelpi
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Resumen
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo, con sus divisiones
simpática y parasimpática. La inervación parasimpática está provista por los nervios vagos, a través
de los nervios cardíacos parasimpáticos cervicales y torácicos. Las neuronas preganglionares
parasimpáticas se ubican en los núcleos ambiguo y dorsal del nervio vago, y las neuronas
posganglionares, en los ganglios viscerales periféricos mediastínicos o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos nacen de los ganglios de los troncos simpático cervical y torácico superior. Las
neuronas preganglionares se encuentran en el asta intermediolateral de la médula espinal (T1-T4), y las
neuronas posganglionares, en los ganglios simpáticos laterovertebrales o intramurales. Los nervios
cardíacos simpáticos y parasimpáticos convergen en el mediastino anterior, superior a la base del
corazón y rodeando los vasos del hilio cardíaco, para formar una red intrincada de fibras y ganglios
nerviosos conocida como plexo cardíaco mediastínico. Los axones y dendritas de este plexo
extracardíaco ingresan en el corazón para continuarse con el plexo nervioso cardíaco intrínseco. Las
vías aferentes simpáticas y parasimpáticas retroalimentan de información visceral a los centros
nerviosos superiores, permitiendo así al corazón funcionar en gran medida de manera autónoma.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , n e r vi o s c a r d í a c o s , p l e x o n e r vi o s o c a r d í a c o
m e d i a s t í n i c o , ví a s e f e r e n t e s , ví a s a f e r e n t e s .
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Introducción
El corazón es un órgano densamente inervado por el sistema nervioso autónomo.
El sistema nervioso autónomo o vegetativo es la parte del sistema nervioso central
y periférico que se encarga de la regulación de las funciones involuntarias del
organismo, del mantenimiento de la homeostasis y de las respuestas de
adaptación ante las variaciones del medio externo e interno. El término
«autónomo» refleja la naturaleza independiente de esta parte del sistema
nervioso. La mayoría de las señales sensoriales autonómicas no son percibidas por
la conciencia, y gran parte de las respuestas autonómicas motoras no son
controladas por la voluntad, regla general a la que no escapa el funcionamiento
cardiovascular.
El sistema nervioso autónomo está constituido por un conjunto muy complejo
de neuronas y vías nerviosas que se distribuyen por los vasos y vísceras del
organismo, regulando su actividad. De esta manera, ayuda a controlar aspectos
importantes del funcionamiento cardiovascular, como la presión arterial, el
inotropismo, el cronotropismo, el dromotropismo, el lusitropismo y la regulación
del flujo sanguíneo coronario. Además, cumple un rol activo en la fisiopatología
de las enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión arterial, la cardiopatía
isquémica, las arritmias y la insuficiencia cardíaca, entre otras.
El sistema nervioso autónomo permanece activo tónicamente y, de esta
manera, mantiene los tejidos y órganos efectores en un estado de función
intermedia. Sin embargo, ante las necesidades cambiantes, puede reaccionar con
gran rapidez e intensidad y así modificar las funciones viscerales actuando sobre
células musculares lisas, células musculares cardíacas, células secretoras y células
cromafines de la médula suprarrenal. Algunas de estas funciones están
controladas totalmente por el sistema nervioso autónomo, mientras que otras lo
están parcialmente.
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Generalidades del sistema nervioso
autónomo
El primero en proponer el término genérico sistem a nervioso autónom o es Langley,
que en el año 1921 lo describe como el sistema de nervios que regula la función de
todos los tejidos y órganos del cuerpo de los vertebrados, con excepción de las
fibras musculares estriadas; estos incluyen todas las vísceras, los vasos sanguíneos,
las glándulas y otros tejidos o células, como, por ejemplo, las células del sistema
inmunitario (1). Si bien este término se usa como sinónimo de sistem a nervioso
vegetativo, este último quedó obsoleto en los países angloamericanos tras la
incorporación del nuevo término por Langley (2). Este autor divide el sistema
nervioso autónomo en tres partes: el sistema nervioso parasimpático, el sistema
nervioso simpático y el sistema nervioso entérico. El sistema nervioso entérico
forma parte de un componente nervioso local disperso en las paredes del tracto
gastrointestinal. Si bien el sistema entérico es el más estudiado de las redes
nerviosas periféricas, no es el único, ya que se han demostrado y estudiado
componentes periféricos del sistema nervioso autónomo con cierta similitud a los
del tubo digestivo en varios órganos, como el corazón, la vejiga, los órganos
genitales y las vías respiratorias, y que desempeñan funciones de regulación
nerviosa con un grado considerable de autonomía. Este sistema periférico se
encuentra bajo la influencia y la regulación de neuronas ubicadas en núcleos del
sistema nervioso central. Por otro lado, los sistemas nerviosos simpático y
parasimpático representan los componentes eferentes que conectan los centros
superiores con las estructuras periféricas, y están compuestos por una cadena de
dos neuronas unidas por sinapsis. La primera neurona se encuentra en núcleos
centrales, su prolongación emerge del neuroeje y hace sinapsis con una segunda
neurona que se encuentra en un ganglio periférico. Así, la neurona central se
conoce como neurona preganglionar, y la prolongación que de ella emerge, como
fibra preganglionar. En cambio, la neurona periférica se conoce como neurona
posganglionar, y su prolongación periférica, como fibra posganglionar (3).
Según Langley, la definición de simpático y parasimpático se basa en una
especialización neuroanatómica en el origen de los impulsos autonómicos en el
sistema nervioso central (1). Las neuronas preganglionares que se encuentran en
el tronco del encéfalo (bulbo raquídeo, protuberancia o mesencéfalo) y en la
médula sacra conforman el sistema craneosacro o parasimpático. Las neuronas
preganglionares que se encuentran en la médula espinal, en sus segmentos
torácicos y lumbares altos, conforman el sistema toracolumbar o simpático. Tal
como se ha descrito anteriormente, la división original del sistema nervioso
autónomo en simpático y parasimpático tiene una base fundamentalmente
anatómica. Sin embargo, otros criterios también son importantes para establecer
una correcta separación entre ambos: por ejemplo, la distribución topográfica de
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las fibras nerviosas en los órganos, las respuestas opuestas que se observan con la
estimulación eléctrica o química de cada porción del autónomo o el origen
embriológico del mismo (2, 4).
Para que el organismo pueda responder de manera adecuada y automática a los
cambios del medio interno y mantener la homeostasis, es necesario que impulsos
nerviosos generados en los órganos periféricos lleguen al sistema nervioso central.
Para ello, existen fibras nerviosas con una disposición paralela a las vías
somatosensoriales, que conducen la información desde los receptores viscerales
hasta niveles neuronales superiores. Aunque las neuronas aferentes no están
incluidas en la definición original de sistema simpático y parasimpático, es
indispensable recordar su existencia para la correcta comprensión del
funcionamiento reflejo y automático de ambas porciones del sistema nervioso
autónomo (5).
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Componente eferente del sistema nervioso
autónomo
El componente eferente del sistema nervioso autónomo, tanto simpático como
parasimpático, constituye funcionalmente el sistema motor visceral (fig. 2-1). Una
característica morfológica del sistema motor visceral, que lo distingue de las vías
motoras somáticas, es que consta de dos poblaciones de neuronas que hacen
sinapsis en la periferia, la preganglionar y la posganglionar. La neurona
preganglionar del simpático se encuentra en la columna intermediolateral de la
médula espinal entre T1 y L2. En cambio, la neurona preganglionar del
parasimpático se encuentra en algún núcleo vegetativo del tronco del encéfalo o
del segmento sacro de la médula espinal. Es por esto que el simpático se conoce
como porción toracolumbar del sistema nervioso autónomo, y el parasimpático,
como porción craneosacra. Esta primera neurona, en lugar de dirigirse
directamente a los órganos diana, como ocurre con la neurona motora de la vía
eferente del sistema nervioso de relación, hace sinapsis con la neurona
posganglionar, ubicada en un ganglio autonómico fuera del neuroeje. Luego, la
fibra posganglionar hace conexión con la célula efectora final del órgano diana.
Por tanto, todos los órganos están inervados por neuronas situadas enteramente
fuera del neuroeje. Dado que los ganglios simpáticos (para- o prevertebrales) se
sitúan cerca de la médula espinal, las fibras posganglionares simpáticas tienen un
trayecto relativamente largo. Por el contrario, los ganglios parasimpáticos yacen
cerca de las estructuras viscerales o dentro de ellas, lo que resulta en fibras
posganglionares cortas. Histológicamente, las fibras preganglionares son
mielínicas delgadas de tipo B o amielínicas de tipo C, mientras que las
posganglionares son mayoritariamente amielínicas de conducción lenta (3).
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FIGURA 2-1 Esquema de las vías eferentes que inervan el corazón. Formación de
los nervios cardíacos simpáticos, parasimpáticos y del plexo cardíaco. Las fibras
preganglionares simpáticas se muestran en rojo; las fibras posganglionares
simpáticas, en amarillo; las fibras preganglionares parasimpáticas, en azul, y las
fibras posganglionares parasimpáticas, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior;
GTS, ganglio torácico superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo
comunicante blanco; RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)
Algunas características de las conexiones de las neuronas preganglionares con

las posganglionares hacen que la vía motora eferente visceral difiera de la vía
motora somática. En primer lugar, mientras que la terminal nerviosa de la
neurona motora somática libera el neurotransmisor en un sitio discreto cercano a
la fibra muscular estriada, la terminal nerviosa de la neurona motora autonómica
libera su neurotransmisor de una manera mucho más difusa y a cierta distancia
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de la célula efectora. Además, una simple neurona preganglionar hace sinapsis
con múltiples neuronas posganglionares; por tanto, un pequeño número de
neuronas centrales influyen en un área corporal grande. Esto constituye el
principio de la divergencia de los estímulos autonómicos. En segundo lugar, las
neuronas sensitivas del sistema nervioso autónomo, a su paso por las estructuras
ganglionares periféricas, pueden hacer sinapsis con las neuronas motoras
autonómicas eferentes, generando así una integración sensitivo-motora compleja
local o regional por fuera del sistema nervioso central, que le da cierto grado de
autonomía funcional al simpático y al parasimpático. En tercer lugar, una única
neurona preganglionar puede hacer sinapsis con neuronas posganglionares tanto
excitadoras como inhibidoras, permitiendo de este modo la excitación o inhibición
de varias células efectoras al mismo tiempo, posibilitando un elevado grado de
coordinación funcional (2).
La transmisión de señales de la neurona preganglionar a la neurona
posganglionar y de la neurona posganglionar a la célula efectora es de tipo
químico y se produce por la liberación de noradrenalina y acetilcolina. Todas las
neuronas preganglionares producen acetilcolina y los receptores para acetilcolina
que existen en las neuronas posganglionares son nicotínicos, de tal manera que la
sinapsis pre- o posganglionar es colinérgica nicotínica. En cambio, las neuronas
posganglionares simpáticas son adrenérgicas y secretan noradrenalina, excepto las
que van a las glándulas sudoríparas y a una minoría de vasos sanguíneos, que
son colinérgicas. En cambio, el neurotransmisor fundamental de las neuronas
posganglionares del parasimpático es la acetilcolina, que actúa sobre las células
efectoras a través de receptores muscarínicos y, en menor medida, nicotínicos. Por
último, es importante recordar que las neuronas posganglionares simpáticas que
se encuentran en la médula suprarrenal secretan adrenalina, y una menor
cantidad de noradrenalina, al torrente circulatorio, comportándose como una
señal neuroendocrina.
Este concepto de que una neurona sintetiza, almacena y libera un solo
neurotransmisor se conoce como «principio de Dale», y fue introducido a
principios del siglo XX para describir la transmisión electroquímica de las neuronas
(6, 7). Sin embargo, y si bien la noradrenalina y la acetilcolina son los
neurotransmisores fundamentales y más estudiados, existe un gran número de
neurotransmisores diferentes relacionados con la actividad del sistema nervioso
autónomo cardíaco, conocidos como cotransmisores. Estos neurotransmisores
autonómicos no adrenérgicos y no colinérgicos integran los grupos de
cotransmisores gaseosos (óxido nítrico), peptidérgicos y purinérgicos (8). Destacan
por su importancia el neuropéptido Y (NPY) como cotransmisor simpático y el
péptido intestinal vasoactivo (VIP) como cotransmisor parasimpático. En términos
generales, estas sustancias pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y neurotróficos. En la actualidad, y como consecuencia de que
es universalmente aceptado el concepto de «cotransmisión», no resulta adecuado
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el uso de los términos «adrenérgico», «colinérgico», «peptidérgico», «purinérgico»,
«aminérgico» o «nitrérgico» para describir las fibras nerviosas autonómicas,
aunque estos términos sean correctamente empleados para la descripción del tipo
de transmisión química que realizan (6).
Las células efectoras del sistema nervioso autónomo más conocidas son las
células musculares lisas, las células musculares cardíacas, las células secretoras de
las glándulas, las células cromafines de la médula suprarrenal y las células
endoteliales. Actualmente también se conoce que otras células, como las del
sistema inmunitario, son reguladas por el sistema nervioso autónomo (9). Los
macrófagos expresan receptores colinérgicos nicotínicos a través de los cuales el
sistema nervioso autónomo puede modular la respuesta inflamatoria del
organismo. Las células efectoras tienen una actividad intrínseca que puede ser
modificada por el sistema nervioso autónomo. Sin embargo, los efectos que la
acción del sistema nervioso autónomo tiene sobre las células efectoras van a
depender del tipo de inervación, de los neurotransmisores liberados en la unión
neuroefectora, de los receptores adrenérgicos o colinérgicos que se expresen en la
membrana celular, y de la cascada de moléculas de señalización intracelular
ligada al receptor de superficie celular.
Por lo general, las células y órganos efectores reciben una inervación doble del
sistema nervioso autónomo, por parte tanto de la porción simpática como de la
porción parasimpática. De esta manera, los órganos viscerales están influenciados
funcionalmente por los cambios integrales en los tonos de las dos divisiones
autonómicas. Muchas veces, estas ejercen efectos opuestos sobre cada órgano, lo
que se conoce como antagonismo autonómico. Por ejemplo, la estimulación
simpática incrementa la frecuencia cardíaca, y la estimulación parasimpática la
reduce. En contraste, en muchas situaciones fisiológicas las dos divisiones se
activan o se inhiben simultáneamente, fenómeno conocido como sinergismo
autonómico (10). Por ejemplo, la máxima eficiencia en el funcionamiento del
ventrículo izquierdo del corazón se logra con la coactivación simpática-
parasimpática. Como se ha mencionado, la mayoría de las estructuras viscerales
reciben inervación tanto simpática como parasimpática. En cambio, las glándulas
sudoríparas y los músculos piloerectores solo están inervados por fibras
simpáticas, de tal manera que las modificaciones de la sudoración o la erección
pilosa se producen por incremento o reducción del tono simpático. De manera
similar, las células musculares lisas de la mayoría de los vasos sanguíneos
también tienen solamente inervación simpática; por tanto, la vasodilatación se
produce cuando existe una reducción del tono simpático, y la vasoconstricción,
cuando hay un aumento de dicho tono. Sin embargo, las células musculares lisas
de algunos vasos sanguíneos, como los de la pelvis, el corazón y el cerebro, tienen
inervación simpática y parasimpática. En ellas, la vasodilatación se produce por
incremento del tono parasimpático, y la vasoconstricción, por incremento del tono
simpático. Un rol preponderante y de gran relevancia clínica es la regulación de la
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motricidad de los vasos coronarios (11-13). La estimulación simpática genera
vasoconstricción coronaria, y la estimulación parasimpática, vasodilatación.
Interesantemente, la acción vasodilatadora de la acetilcolina liberada de las
terminales parasimpáticas depende del óxido nítrico del endotelio vascular.
Paradójicamente, la acción directa de la acetilcolina es vasoconstrictora por acción
directa sobre el músculo liso de los vasos. Como puede observarse, la idea
ampliamente aceptada de un antagonismo universal entre el simpático y el
parasimpático es un concepto erróneo (2).
Sistema nervioso simpático

Anatómicamente, la porción simpática del sistema nervioso autónomo está
compuesta por: 1) dos cadenas de ganglios, que conforman los troncos simpáticos
paravertebrales que están escalonados a cada lado de la columna vertebral, desde
la base del cráneo hasta el cóccix, y unidas entre sí por un cordón nervioso
intermedio; 2) núcleos centrales, ubicados en el asta lateral de la médula espinal,
donde se encuentran las neuronas preganglionares; 3) pequeños ramos nerviosos
que unen los ganglios simpáticos paravertebrales con los nervios craneoespinales,
llamados ramos comunicantes; 4) ganglios intermedios ubicados por delante de la
columna vertebral y a una distancia variable de los órganos que inervan,
llamados ganglios prevertebrales, y 5) nervios que se extienden desde el tronco
simpático laterovertebral hasta los ganglios prevertebrales o hasta el órgano que
inervan, genéricamente conocidos como nervios esplácnicos.
Neuronas simpáticas
Neuronas simpáticas preganglionares

Estas neuronas se localizan en el asta lateral de la médula espinal, más
precisamente en la columna celular intermediolateral (4) (v. fig. 2-1). Los axones
de estas neuronas salen de la médula espinal por la raíz ventral de los nervios
raquídeos y entran en el tronco simpático paravertebral a través de ramos
comunicantes. Dado que más de la mitad de las fibras preganglionares son
mielinizadas, los fascículos que ellas forman tienen un aspecto blanco; por tanto,
el ramo comunicante formado por fibras preganglionares se llama ramo
comunicante blanco. Una vez en el ganglio simpático paravertebral, las fibras
preganglionares pueden: a) hacer sinapsis con la neurona posganglionar de ese
nivel y luego unirse a un nervio raquídeo por otro ramo comunicante (como las
fibras posganglionares son poco mielinizadas, estos ramos comunicantes son
grises); b) atravesar el ganglio del tronco simpático como fibra preganglionar para
formar parte de un nervio esplácnico y hacer sinapsis con una neurona
posganglionar que se encuentra en un ganglio prevertebral; c) ascender o
descender dentro del tronco simpático para hacer sinapsis con neuronas
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posganglionares que se ubican en niveles superiores o inferiores, y d) ascender o
descender dentro del tronco simpático y entonces atravesar el ganglio
paravertebral para terminar en una sinapsis posganglionar en un ganglio
prevertebral (3) (v. fig. 2-1). Los axones preganglionares ascendentes y
descendentes forman un ramo interganglionar más delgado que, al unir los
ganglios paravertebrales entre sí, constituye el tronco simpático paravertebral.
Aunque la proyección simpática influye sobre estructuras viscerales de todo el
organismo, las neuronas simpáticas preganglionares solo se encuentran en los
segmentos medulares de T1 a L2. Por tanto, solamente 13 o 14 ganglios del tronco
simpático laterovertebral reciben comunicación directa de neuronas
preganglionares a través de los ramos comunicantes. Esto hace que
anatómicamente solo existan ramos comunicantes blancos en la región de la
médula espinal comprendida entre la segunda vértebra torácica y la segunda
vértebra lumbar. Como muestra la figura 2-1, las neuronas preganglionares que
estimulan el corazón se encuentran en los segmentos de T1 a T4 y, por tanto, los
ramos comunicantes que llegan a los nervios cardíacos solamente están
relacionados con las raíces raquídeas de estos segmentos. En cambio, todos los
nervios raquídeos contienen ramos comunicantes grises, compuestos por fibras
amielínicas provenientes de neuronas posganglionares del tronco simpático
laterovertebral. Los ramos nerviosos con fibras posganglionares que se originan en
los ganglios simpáticos cervicales, y que están destinados a los nervios craneales,
también reciben el nombre de ramos comunicantes grises. De esta manera, los
ramos comunicantes grises aseguran la inervación simpática de los territorios
correspondientes a todos los nervios craneoespinales, tanto craneales como
raquídeos (2). En el caso particular del nervio vago, que provee la inervación
parasimpática del corazón, este recibe ramos comunicantes simpáticos del primer
ganglio simpático cervical, lo que demuestra la limitada individualidad anatómica
del simpático y el parasimpático que llegan al corazón.
A pesar de la complejidad de la inervación simpática segmentaria, se puede
establecer cierta organización viscerotópica general. Las neuronas de los ganglios
cervicales reciben impulsos de neuronas preganglionares de los segmentos
medulares torácicos superiores. Los ganglios lumbares inferiores y sacros reciben
fibras preganglionares de los segmentos medulares torácicos inferiores y lumbares
superiores. Los ganglios situados entre estos dos niveles reciben fibras de los
niveles medulares correspondientes. De esta manera, podemos deducir que las
neuronas preganglionares de los primeros segmentos torácicos inervan las
estructuras viscerales de la cabeza, el cuello, los miembros superiores y el
mediastino anterior (corazón); las neuronas de los segmentos medulares medios
inervan el mediastino posterior, las vísceras abdominales supramesocólicas y parte
de las paredes del tronco; y las neuronas preganglionares de los segmentos
medulares torácicos inferiores y lumbares superiores inervan las estructuras
retroperitoneales y abdominales inferiores, las vísceras pélvicas y los miembros
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inferiores (2). Estos últimos segmentos del simpático son relevantes en la
regulación refleja de la función cardiovascular, ya que integran reflejos de
regulación de la presión arterial, particularmente en la adaptación a los cambios
posturales, por su inervación de los vasos sanguíneos de los miembros inferiores.
También se deben considerar las neuronas preganglionares que se dirigen a la
médula suprarrenal, ya que las células cromafines suprarrenales están
fuertemente emparentadas con el sistema simpático, tanto por su origen común
en estructuras neuroectodérmicas como por su función, particularmente relevante
en la regulación cardiovascular. La activación de neuronas preganglionares de la
médula espinal (T8-L1) destinadas a la glándula suprarrenal estimula la secreción
de catecolaminas plasmáticas, que, por vía endocrina, llegan a influenciar
funcionalmente estructuras viscerales con receptores adrenérgicos distantes de las
terminales nerviosas. Las células cromafines se diferencian de las neuronas
posganglionares simpáticas propiamente dichas no solamente por la falta de
prolongaciones axónicas, sino también por el neurotransmisor fundamental. Las
células cromafines producen principalmente adrenalina y una pequeña cantidad
de noradrenalina; en cambio, las neuronas posganglionares simpáticas producen
principalmente noradrenalina y una pequeña cantidad de adrenalina. De esta
manera, la médula suprarrenal es la única glándula inervada directamente por
fibras simpáticas preganglionares (2, 3).
Neuronas simpáticas posganglionares

Las neuronas simpáticas posganglionares se localizan enteramente fuera del
sistema nervioso central. Estas neuronas forman agrupaciones de cuerpos
celulares que constituyen los ganglios simpáticos paravertebrales y prevertebrales.
En menor medida, también existen neuronas simpáticas posganglionares
dispersas en los nervios esplácnicos (cardíacos), en los plexos nerviosos
autonómicos periféricos (plexo cardíaco mediastínico) e incluso en algunos
ganglios intramurales, como los ganglios de los plexos nerviosos epicárdicos (v.
capítulo 3). Los axones que de ellas se desprenden constituyen las fibras
simpáticas posganglionares amielínicas.
Las neuronas simpáticas posganglionares de los ganglios paravertebrales envían
sus axones en dos direcciones. En primer lugar, la mayoría de las neuronas
posganglionares envían sus proyecciones hacia un nervio craneoespinal a través
de un ramo comunicante gris. De esta manera, integrando estos nervios
periféricos inervan las células efectoras viscerales de las estructuras somáticas de
los miembros superiores, los miembros inferiores y las paredes del tronco, y las
estructuras tegumentarias de la cabeza y el cuello. En segundo lugar, algunas
neuronas posganglionares de los ganglios simpáticos paravertebrales envían sus
proyecciones axónicas hacia las vísceras del tronco a través de los nervios
esplácnicos; en el caso particular del corazón, estos nervios se conocen como
nervios cardíacos simpáticos.
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Las neuronas simpáticas posganglionares de los ganglios prevertebrales
(cardíacos mediastínicos) reciben las fibras preganglionares a través de los nervios
cardíacos (v. fig. 2-1). Estos ganglios prevertebrales cardíacos se encuentran en el
plexo cardíaco mediastínico que rodea los grandes vasos de la base del corazón.
Las fibras posganglionares que de él se desprenden ingresarán en el corazón a
través del hilio cardíaco.
Generalmente, los ganglios simpáticos históricamente se han considerado sitios
de relevo, lo que implica que son lugares de transducción de señales simples entre
las neuronas preganglionares y posganglionares. Esta idea ha sido refutada en los
últimos años, dado que actualmente se conoce que, en los ganglios simpáticos
paravertebrales y sobre todo en los prevertebrales, existe un procesamiento
complejo de señales que indica la existencia de un alto grado de integración
funcional. Generalmente hay una mayor cantidad de neuronas posganglionares
que preganglionares, en una relación de más de 1:100, de tal manera que los
axones preganglionares se ramifican en la periferia y hacen sinapsis con múltiples
somas posganglionares (14). A su vez, las neuronas posganglionares reciben
impulsos sinápticos excitadores e inhibidores de muchas neuronas
preganglionares; de esta manera, en los ganglios simpáticos se produce al mismo
tiempo una gran divergencia y convergencia de los impulsos neuronales centrales.
Además de los impulsos centrales, las neuronas posganglionares reciben estímulos
de sinapsis colaterales de las fibras sensitivas que pasan por el ganglio simpático y
traen información en tiempo real del órgano que inervan. Luego del trabajo
pionero de Crowcroft et al., publicado en el año 1971, los ganglios prevertebrales
son considerados verdaderos centros de integración nerviosa (15, 16). Múltiples
estudios posteriores han aportado evidencia de que estos ganglios contienen,
además de neuronas posganglionares y sus sinapsis, células cromafines, neuronas
interconectoras y células satélites, con numerosos neurotransmisores y
neuromoduladores similares a los que se encuentran en las estructuras nerviosas
centrales. Esto permite formar redes nerviosas de una complejidad suficiente para
generar reflejos reguladores de funciones viscerales con cierta independencia de los
centros superiores. Por ejemplo, en los ganglios prevertebrales cardíacos y los
ganglios del tronco simpático cervicotorácico se modifican funciones reflejas y se
remodelan estructuras nerviosas como mecanismos de compensación en la
cardiopatía isquémica (15). Finalmente, las fibras posganglionares no se ramifican
en el trayecto hacia el órgano diana, pero sí lo hacen, dividiéndose en múltiples
terminaciones, en las proximidades de las células efectoras.
Las terminales nerviosas posganglionares llegan a las células efectoras sin
formar verdaderas sinapsis, sino que, en las uniones neuroefectoras (miocitos,
células musculares lisas de los vasos coronarios, sistema de conducción), los
extremos axónicos se dilatan formando varicosidades que contienen toda la
maquinaria sintética para la producción, el almacenamiento, la liberación y la
recaptación de neurotransmisores.
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64
Anatomía del tronco simpático laterovertebral
El tronco simpático laterovertebral está compuesto por un par de cadenas de
ganglios simpáticos que se extienden a lo largo de toda la columna vertebral, a
cada lado de la línea media, pero en una ubicación topográfica que varía
ligeramente según la región que se estudie (17). En el cuello, se sitúan
anteriormente a las apófisis trasversas de las vértebras cervicales y a los músculos
prevertebrales; en la región torácica, anteriormente a las articulaciones
costovertebrales; en la región lumbar, sobre la parte anterolateral de los cuerpos
vertebrales y medialmente al músculo psoas mayor; y en la región sacra,
anteriormente a las vértebras sacras y medialmente a los agujeros sacros
anteriores. Los ganglios del tronco simpático son de coloración blanco-grisácea, y
de volumen, forma y número muy variables. La formación de estos ganglios
durante el desarrollo embrionario sigue un patrón segmentario similar al de la
columna vertebral y los nervios espinales, pero durante el curso del desarrollo los
esbozos ganglionares primitivos sufren procesos de fusión que hacen que en la
vida posnatal existan menos ganglios paravertebrales que segmentos medulares
espinales y nervios raquídeos. En general existen 22 o 23 pares de ganglios
paravertebrales, de los cuales, 3 pares son cervicales; 10-11, torácicos; 3-5,
lumbares; 3-5, sacros, y un único ganglio, coccígeo, que se ubica en la línea media
sobre el cóccix y que resulta de la fusión caudal de los dos troncos simpáticos (17).
Los ganglios de cada tronco simpático están unidos entre sí por un ramo
interganglionar, que también es conocido como cordón intermedio. Este ramo
suele ser simple, pero a veces puede ser doble, y se extiende desde el primer
ganglio cervical hasta el ganglio coccígeo, donde se fusiona con el ramo
interganglionar contralateral. En este capítulo solamente se describirán los
ganglios del tronco simpático en su segmento cervical y en la porción superior del
segmento torácico, ya que son los que se encuentran involucrados en la inervación
del corazón.
Segmento cervical
La porción cervical del tronco simpático está formada por dos o tres ganglios
simpáticos unidos por un ramo interganglionar, denominados ganglios cervicales
superior, medio e inferior (cervicotorácico) (17). Dado que estos ganglios se
forman por la fusión de los siete u ocho ganglios cervicales primitivos del
embrión, por lo general tienen un tamaño mayor que los ganglios de otros
segmentos del tronco simpático. Se sitúan muy profundamente en el cuello,
posteriores al paquete vasculonervioso cervical, y adosados a la lámina
prevertebral de la fascia cervical por un desdoblamiento de la misma (18). El
tronco simpático cervical se encuentra por delante de las apófisis transversas de las
vértebras cervicales, de las que está separado por la lámina prevertebral de la
fascia cervical y los músculos prevertebrales. Según Kitayama et al., en un plano
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axial, a la altura de la sexta vértebra cervical, el tronco simpático paravertebral se
encuentra ubicado 0,6 cm por dentro del tubérculo anterior de la apófisis
transversa (tubérculo de Chassaignac) (19).
Ganglio cervical superior

De aspecto fusiforme, es el más voluminoso de los tres, con una longitud de hasta
4 cm, y se forma por la fusión de los cuatro primeros ganglios cervicales
embrionarios (fig. 2-2). Se encuentra en la región retroestiloidea del espacio
laterofaríngeo, por detrás del paquete vasculonervioso. Se relaciona por detrás con
el músculo recto anterior de la cabeza y se proyecta sobre las apófisis transversas
de las vértebras C2 y C3. Diferentes autores demostraron variaciones en la
posición de este ganglio (20); por ejemplo, Civelek et al. lo describen con una
proyección constante sobre C4 (21).
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FIGURA 2-2 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior e izquierda del
cuello. Se observa el ganglio cervical superior del simpático (1), que se continúa hacia
distal por el cordón intermedio del tronco simpático (2). Del extremo distal del ganglio
se desprende el nervio cardíaco superior izquierdo del simpático (3). Estos elementos
nerviosos se encuentran ubicados de forma profunda, por detrás de la arteria carótida
(4) y la vena yugular interna (5), y por delante de los músculos prevertebrales (6). Se
visualizan también el músculo digástrico (7), el nervio hipogloso (8) y el músculo
omohioideo (10). ECM, esternocleidomastoideo.
El ganglio cervical superior presenta ramos comunicantes grises que lo unen a

los ramos anteriores de los tres o cuatro primeros nervios cervicales (22). Todos los
ramos comunicantes de los ganglios cervicales y torácicos altos están involucrados
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en los mecanismos del dolor referido en la angina de pecho. Por otro lado, un
ramo comunicante llamado nervio yugular lo une al ganglio superior del nervio
vago y al ganglio inferior del nervio glosofaríngeo. Otros ramos comunicantes lo
unen directamente con los nervios craneales glosofaríngeo, vago e hipogloso. El
ganglio cervical superior está unido a los ganglios ciliar y pterigopalatino, así como
a los pares craneales oculomotor, troclear, trigémino y abducens, por intermedio
del nervio carotídeo interno (23). El ganglio cervical superior también suministra
ramos vasculares o carotídeos que se dirigen a la bifurcación de la carótida común
y se unen a ramas de los nervios vago y glosofaríngeo para formar el plexo
carotídeo com ún. De este plexo se desprenden filetes nerviosos que se dirigen a las
ramas de la arteria carótida externa y otras que inervan el seno y el glomo
carotídeos. Del ganglio superior también se desprenden pequeños filetes nerviosos
destinados a las vísceras del cuello, como la faringe, el esófago, la laringe y la
glándula tiroidea. Finalmente, del ganglio superior nace el nervio cardíaco cervical
superior del sim pático. Este nervio también puede nacer del ramo interganglionar
entre el ganglio superior y el medio. Este se dirige inferiormente hacia el tórax,
por detrás del paquete vasculonervioso cervical, medialmente al tronco simpático,
y termina formando parte del plexo nervioso cardíaco.
Ganglio cervical medio

Este ganglio es pequeño e inconstante. Se proyecta sobre la apófisis transversa de
la vértebra C6, aunque también puede encontrarse un poco más arriba, sobre la
vértebra C5, o más abajo, sobre la vértebra C7 (20). Suele estar relacionado de
una manera más o menos estrecha con la arteria tiroidea inferior, que lo cruza
por delante o por detrás (fig. 2-3). El ganglio cervical medio es inconstante (24);
sin embargo, algunos autores lo mencionan con una frecuencia elevada, del 74 o
incluso del 91% (25). Se une por ramos comunicantes a los ramos anteriores de los
nervios C5 y C6 (22) y menos frecuentemente a los nervios C3 y C4 (2). De este
ganglio nace el nervio cardíaco cervical m edio del sim pático, que termina en el
plexo cardíaco. Ante la ausencia del ganglio medio, el nervio cardíaco nace del
ramo interganglionar.
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FIGURA 2-3 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior del segmento
inferior del cuello y el vértice del tórax del lado derecho. Se seccionaron y eliminaron
la clavícula, la primera costilla y el músculo esternocleidomastoideo. Los nervios
cardíacos simpáticos cervicales superior y medio (flecha negra) descienden en
dirección inferior y medial, y luego cruzan por delante de la arteria subclavia. 1,
ganglio simpático cervical medio; 2, ganglio estrellado; 3, arteria tiroidea inferior; 4,
nervio laríngeo recurrente; 5, tronco arterial braquiocefálico; 6, arteria cervical
ascendente; 7, nervio frénico; 8, arteria cervical transversa superficial; 9, arteria
escapular posterior; 10, vena yugular interna; 11, nervio vago; flecha blanca, asa de
Vieussens.
Ganglio cervicotorácico (ganglio estrellado)

Resulta de la fusión del ganglio cervical inferior y el primer ganglio torácico
(fig. 2-4; v. fig. 2-3). En ocasiones, el ganglio estrellado se forma por fusión del
ganglio cervical inferior con los dos primeros ganglios torácicos y
excepcionalmente el ganglio cervical inferior no se fusiona con ningún ganglio
torácico (25). De forma muy variable, puede ser irregularmente redondeado,
semilunar, estrellado o con forma de «L» invertida (26). Con una longitud
aproximada de 8 mm, suele ser ligeramente aplanado de adelante atrás y
alargado de arriba abajo. Se proyecta sobre el cuello de la primera costilla y se
eleva hasta la altura de la apófisis transversa de C7. En ocasiones presenta una
posición más baja, descendiendo por delante del primer espacio intercostal hasta
la cabeza de la segunda costilla. El ganglio se encuentra ubicado en un espacio
angular entre la pared torácica por detrás y la cúpula pleural por delante, llamado
fosita suprarretropleural. En este espacio, se encuentra envuelto por un tejido
celuloadiposo más o menos laxo que es una expansión de la fascia endotorácica
(27). La cúpula pleural separa el ganglio de los vasos subclavios, que quedan por
delante. El tronco arterial costocervical cruza la cara lateral del ganglio y los vasos
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vertebrales cruzan su cara anterior y lo cubren.
FIGURA 2-4 Ganglio estrellado. Disección de un cadáver humano adulto; vista

anterior de la pared posterior del vértice del tórax derecho. La arteria intercostal
superior (1) se encuentra lateral y cercana al ganglio estrellado. El ganglio estrellado
aporta fibras simpáticas para el mediastino (flecha blanca). Los asteriscos muestran
ramos comunicantes. Un ramo nervioso (nervio de Kuntz) (flechas negras) comunica
el segundo nervio intercostal con el ganglio estrellado y el primer nervio torácico (2). 3,
ramo interganglionar; 4, segundo ganglio torácico.
Con una frecuencia aún menor que la del ganglio cervical medio, puede
observarse un pequeño abultamiento del cordón intermedio llamado ganglio
vertebral. Cuando el ganglio vertebral existe, se encuentra entre el ganglio medio
y el cervical inferior, y se relaciona topográficamente con la cara medial de la
arteria vertebral. El ganglio vertebral resulta de una división del ganglio
estrellado; por tanto, su tamaño es inversamente proporcional al de este último.
El ganglio cervicotorácico se une directamente por ramos comunicantes con los
nervios C7, C8 y T1, e indirectamente por medio del nervio vertebral con los
nervios C4, C5, C6 y C7; además, suministra ramos comunicantes al nervio
frénico. Del ganglio cervicotorácico nacen los nervios cardíacos cervicales inferiores
del sim pático, que están destinados al plexo cardíaco (26, 28). Los ramos vasculares
acompañan a la arteria subclavia y sus ramas. Uno de los ramos vasculares más
importantes es el nervio vertebral. Este nervio acompaña a la arteria vertebral y su
vena satélite en su recorrido por los agujeros trasversos de las vértebras cervicales.
En su trayecto, suministra ramos comunicantes a los nervios C7, C6, C5 y C4, y
al nervio espinal. Recientemente, Yan et al. demostraron que la inervación
simpática del nervio vertebral llega hasta C3 (29). Finalmente, forma pequeños
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filetes nerviosos que acompañan a la arteria vertebral hasta llegar a la arteria
basilar.
Ramo interganglionar cervical

Une los ganglios simpáticos cervicales entre sí y a la porción torácica del tronco
simpático. A la altura del ganglio medio, frecuentemente el ramo interganglionar
se divide en dos ramos secundarios que luego se unen formando un asa alrededor
de la arteria tiroidea inferior. Otra rama que se desprende del ganglio cervical
medio o del ramo interganglionar vecino rodea a la arteria subclavia y termina en
el ganglio estrellado formando el asa subclavia (asa de Vieussens). Del asa
subclavia, frecuentemente se desprenden pequeños nervios cardíacos que, luego
de un recorrido oblicuo hacia inferior y medial en dirección al mediastino anterior,
terminan formando parte del plexo cardíaco mediastínico.
Segmento torácico
El segmento torácico del tronco simpático laterovertebral está formado por
ganglios unidos por un ramo interganglionar. El número, la forma y el tamaño
de los ganglios pueden variar, de tal manera que suelen existir de 10 a 12 ganglios,
más frecuentemente 11. El primer ganglio torácico, y con menor frecuencia los
dos primeros, puede estar fusionado con el ganglio cervical inferior, tal como se ha
descrito en párrafos anteriores. El cordón intermedio puede estar dividido en dos o
tres fascículos secundarios que, tras un trayecto, pueden volver a fusionarse (30).
Por su extremo craneal, la cadena tiene continuidad con el segmento cervical del
tronco. Por su extremo caudal, tiene continuidad con el segmento lumbar,
después de atravesar el diafragma por el intersticio entre los pilares y el ligamento
arqueado medial. La cadena de ganglios tiene un trayecto descendente y
ligeramente oblicuo hacia anterior y medial, de forma que en la parte superior del
tórax se ubica ligeramente lateral a las articulaciones costovertebrales, en la parte
media por delante de las mismas, y en la parte inferior, por dentro y sobre el
flanco de los cuerpos vertebrales.
Considerando la distribución de sus ramos periféricos, se pueden distinguir dos
segmentos en los troncos simpáticos torácicos:
1. El segm ento craneal, formado por los primeros cuatro o cinco ganglios, que
provee fibras nerviosas que se distribuyen en los órganos intratorácicos
(fig. 2-5). Los ramos más importantes de este segmento son los ram os
esofágicos, los ram os pulm onares torácicos y los ram os cardíacos torácicos.
2. El segm ento caudal, formado por los seis o siete últimos ganglios, que
provee fibras nerviosas preganglionares que se distribuyen en vísceras
intraabdominales a través de los nervios esplácnicos abdom inales.
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71
FIGURA 2-5 Disección de un cadáver humano adulto; vista anterior del lado derecho
de la pared posterior del tórax. Se observa el segmento superior del tronco simpático
laterovertebral. Los asteriscos indican los ramos comunicantes con los nervios
torácicos; las flechas blancas muestran ramos viscerales mediastínicos (cardíacos).
Además, se puede observar cómo los vasos intercostales pasan por detrás de los
nervios del tronco simpático. 1, tronco simpático; 2, vena intercostal superior; 3,
pleura parietal; 4 y 5, paquete vasculonervioso intercostal.
Dada la temática de este capítulo, los ganglios torácicos de interés son los
primeros cuatro o cinco, que proveen inervación al corazón a través de los nervios
cardíacos torácicos.
Sistema nervioso parasimpático

Las neuronas parasim páticas preganglionares se agrupan formando núcleos en el
tronco del encéfalo, desde donde se distribuyen anexos a algunos pares craneales y
forman el componente craneal del sistema parasimpático. Además, un grupo de
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neuronas preganglionares parasimpáticas se encuentran en la columna celular
intermediolateral de la médula sacra formando el componente sacro del sistema
parasimpático (2, 3, 31, 32). Por otro lado, las neuronas parasim páticas
posganglionares se encuentran, al igual que las simpáticas, fuera del sistema
nervioso central, en ganglios anexos a los pares craneales o en agrupaciones
neuronales intramurales de los órganos efectores (2). La inervación parasimpática
del corazón está provista enteramente por el nervio vago, a través de los nervios
cardíacos (fig. 2-6).
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FIGURA 2-6 Origen del nervio cardíaco parasimpático superior. Disección de un
cadáver humano adulto; vista anterior del espacio supraclavicular izquierdo. El nervio
cardíaco parasimpático superior (5) nace del nervio vago izquierdo (1) a la altura del
tercio inferior del cuello. El nervio vago (1) se ubica por detrás y entre la arteria
carótida (2) y la vena yugular interna (6). En profundidad se encuentra el tronco
simpático cervical (4). 3, músculo escaleno anterior. ECM, esternocleidomastoideo.
El componente motor visceral general del X par craneal (nervio vago) está
compuesto por fibras nerviosas que se originan en neuronas preganglionares
parasimpáticas de dos núcleos ubicados en el bulbo raquídeo: el núcleo am biguo y
el com plejo nuclear dorsal del vago (2, 3, 31, 32). Las fibras preganglionares largas
que se originan en estos núcleos están contenidas dentro del nervio vago y
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74
terminan en los ganglios cardíacos mediastínicos o en los ganglios del sistema
nervioso intrínseco del corazón (v. capítulo 3). En estos ganglios se localizan las
neuronas posganglionares parasimpáticas, cerca de las células que inervan. Los
axones de las neuronas posganglionares son de escasa longitud y proporcionan la
inervación parasimpática de un área limitada del órgano diana.
Estudios experimentales en animales demostraron que las fibras
preganglionares destinadas al corazón provienen predominantemente de la
porción ventrolateral del núcleo ambiguo. Una menor proporción de neuronas
preganglionares se localizan en el núcleo dorsal del vago. Estudios de la inervación
del corazón de la rata demostraron que las fibras del núcleo dorsal están menos
mielinizadas que las fibras del núcleo ambiguo y parecen controlar diferentes
poblaciones de neuronas posganglionares intramurales. Las fibras preganglionares
destinadas al corazón llegan a este a través de pequeños nervios que, en forma de
pares, se desprenden del nervio vago en su recorrido cervical o torácico superior.
Estos nervios se llaman nervios cardíacos parasimpáticos y, después de su
recorrido hacia el mediastino anterior, forman parte del plexo cardíaco
mediastínico, al igual que los nervios simpáticos (33) (v. fig. 2-1).
Plexo nervioso cardíaco mediastínico

El plexo nervioso cardíaco está constituido por redes nerviosas muy complejas que
contienen fibras y numerosos ganglios que se distribuyen en el corazón y en sus
proximidades (fig. 2-7). El corazón es un órgano densamente inervado,
principalmente por un sistema nervioso cardíaco intrínseco con cierta autonomía
funcional, pero estrechamente relacionado con estructuras ganglionares
extracardíacas y centros superiores del neuroeje que regulan permanentemente las
funciones cardiovasculares (34, 35). Esta conexión se establece a través de los
nervios cardíacos simpáticos provenientes del tronco simpático paravertebral y de
los nervios cardíacos parasimpáticos procedentes del nervio vago (36).
Funcionalmente, cada uno de estos centros y nervios periféricos está compuesto
por vías nerviosas eferentes y aferentes al sistema nervioso central, y por
neuronas con una distribución espacial estratégica en estaciones celulares
organizadas jerárquicamente y que forman sistemas de control redundantes del
funcionamiento cardíaco a través de arcos reflejos integrados en distintos niveles
(34).
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75
FIGURA 2-7 Formación del plexo cardíaco mediastínico. Disección de un cadáver
humano adulto del que se extirparon el corazón con el pericardio y el timo con su
celda; vista anterior de la porción inferior del cuello y la parte superior del mediastino.
La aorta ascendente está desplazada hacia arriba y a la izquierda, y la vena cava
superior, hacia arriba y a la derecha, para exponer el plexo cardíaco (6) por delante de
las vías respiratorias. Se puede observar un ganglio cardíaco mediastínico (flecha
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blanca). 1, tronco arterial braquiocefálico; 2 y 3, arterias carótidas comunes; 4, nervio
vago derecho, que suministra ramos viscerales traqueales y esofágicos (flechas
negras); 5, tronco común que se forma por la unión de nervios cardíacos cervicales
parasimpáticos y simpáticos; 7, esófago.
Como se ha mencionado, el nervio vago aporta las fibras parasimpáticas a

través de los nervios cardíacos parasimpáticos. En el ser humano, estos se
denominan, de acuerdo con su origen, nervio cardíaco parasimpático superior,
que se origina en el nervio vago a nivel cervical por encima del origen del nervio
laríngeo inferior; nervio cardíaco parasimpático inferior, que se origina en el
nervio laríngeo inferior, y nervios cardíacos parasimpáticos torácicos, que nacen
del nervio vago por debajo del laríngeo (25). La vía parasimpática eferente se
forma por la sinapsis de dos neuronas, la neurona superior o preganglionar,
ubicada en los núcleos ambiguo y dorsal del vago en el tronco cerebral, y la
neurona inferior o posganglionar, ubicada en los ganglios cardíacos periféricos (36-
38). La vía aferente del parasimpático se forma por la unión de una primera
neurona que se encuentra en el ganglio inferior del vago y una segunda neurona
ubicada en el núcleo del tracto solitario en el tronco cerebral, desde donde parten
proyecciones a distintos centros superiores corticales y subcorticales (39, 40).
En cuanto a la morfología de la porción simpática, los nervios cardíacos se
originan en el tronco paravertebral. Tal como se ha mencionado anteriormente,
existen tres nervios cardíacos simpáticos cervicales que nacen de los ganglios
laterovertebrales de la cadena simpática cervical y un número variable de
pequeños nervios cardíacos simpáticos torácicos que se originan en los cuatro o
cinco primeros ganglios del tronco simpático torácico (26, 28).
Existen diferencias topográficas entre las especies en cuanto a la altura del
origen de los nervios cardíacos. En términos generales, en todas las demás especies
exceptuando al ser humano, los nervios cardíacos nacen en un nivel más bajo (41-
43). La individualidad anatómica de los nervios cardíacos de los dos sistemas se
limita a un corto trayecto de su recorrido cervical, ya que rápidamente se
confunden en una densa red de nervios fuertemente anastomosada que se
denomina plexo cardíaco m ediastínico (33). Este plexo se ubica topográficamente
en la porción anterior y superior del mediastino. Sus fibras nerviosas rodean los
vasos supracardíacos, están cubiertas por delante por la celda del timo, y se
encuentran por delante de la tráquea y los bronquios principales, donde se
confunden frecuentemente con el plexo pulmonar. El plexo cardíaco mediastínico
se subdivide en dos plexos secundarios, según rodeen la porción ascendente de la
aorta y el tronco de la arteria pulmonar por un lado, o las venas pulmonares y la
vena cava superior por otro. El primero se llama plexo cardíaco m ediastínico
anterior o arterial, y el segundo, plexo cardíaco m ediastínico posterior o venoso.
Ambos subplexos están separados entre sí por el seno trasverso del pericardio,
aunque se establecen numerosas conexiones entre ambos en la parte superior del
plexo mediastínico. Es frecuente encontrar en esta porción superior del plexo
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pequeños abultamientos ganglionares, llamados ganglios cardíacos m ediastínicos.
En las proximidades de la base del corazón, el pericardio que rodea los vasos
comprime los nervios del plexo mediastínico en fascículos más estrechos que
ingresan en el subepicardio a través de los pedículos arterial y venoso del hilio del
corazón (44). Una vez dentro del órgano, se distribuyen para formar el sistema
nervioso cardíaco intrínseco, compuesto por el plexo nervioso epicárdico y el plexo
nervioso subendocárdico (45-50).
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78
Componente intramural del sistema nervioso
autónomo: sistema nervioso cardíaco
intrínseco
Este sistema es una red nerviosa compuesta por miles de neuronas agrupadas en
ganglios llamados ganglios cardíacos intrínsecos, interconectados por numerosos
fascículos de fibras nerviosas que se distribuyen en las paredes del corazón (51).
Los ganglios cardíacos y la mayor densidad de fibras se encuentran en el
subepicardio, formando el plexo nervioso epicárdico. Del plexo epicárdico se
desprenden numerosas fibras que van a formar pequeños plexos secundarios que,
acompañando a los vasos sanguíneos, van a penetrar en el miocardio y formar
una segunda red de fibras que rodean los miocitos y los vasos del miocardio
subendocárdico. Este segundo plexo se llama, plexo nervioso subendocárdico. El
plexo subendocárdico no contiene ganglios, es un plexo fibrilar, compuesto
fundamentalmente por terminales nerviosas eferentes en torno a las células
efectoras y receptores nerviosos que se despolarizan con los cambios
hemodinámicos de las cavidades cardíacas (52).
El plexo epicárdico se conecta estrechamente con el plexo cardíaco mediastínico.
Los sitios del hilio cardíaco en los que el plexo mediastínico ingresa en el corazón
suelen ser relativamente estrechos y delimitan el plexo epicárdico en varios
subplexos. Estos sitios son lugares de abordaje quirúrgico para las intervenciones
endovasculares de algunas arritmias cardíacas; por ejemplo, la ablación por
radiofrecuencia de fascículos nerviosos en las fibrilaciones auriculares (53).
Los ganglios cardíacos están compuestos por neuronas posganglionares
parasimpáticas y simpáticas, neuronas sensitivas aferentes locales, interneuronas
y células de sostén similares a las células gliales del sistema nervioso central. Se
han identificado numerosos neurotransmisores que permiten a estos ganglios,
junto con la formación de arcos reflejos locales, actuar como verdaderos centros de
integración nerviosa, con capacidad de regular funciones cardiodinámicas
regionales con cierta independencia de los centros superiores. Una descripción
detallada del sistema nervioso intrínseco del corazón se realizará en el capítulo 3.
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79
Componente aferente del sistema nervioso
autónomo cardíaco
El componente aferente del sistema nervioso autónomo se nutre
permanentemente de información proveniente tanto del medio externo, a través
de una sensibilidad somática y una sensorialidad especial, como del medio
interno, a través de la sensibilidad visceral. Las fibras viscerales aferentes
informan al sistema nervioso central acerca del estado de los órganos internos
(p. ej., el grado de llenado de las aurículas), el estado de los parámetros regulados
en la homeostasis (presión arterial sistémica; concentración de glucosa, oxígeno y
bicarbonato plasmático; grado de almacenamiento de grasa corporal por los
niveles de leptina), la actividad de los órganos endocrinos (por los niveles
plasmáticos de hormonas) y el estado de los mecanismos de protección periféricos
(niveles de citoquinas plasmáticas, nocicepción). Estas múltiples señales aferentes
de retroalimentación hacia el cerebro son fundamentales para activar respuestas
reguladoras de la homeostasis en las que el sistema nervioso autónomo se
encuentra involucrado (5).
Esta aferencia de información se logra gracias a dos tipos de fibras sensitivas
viscerales: 1) las fibras sensitivas viscerales primarias de los ganglios intramurales,
como las del sistema nervioso cardíaco intrínseco, cuyos axones se limitan a
transportar información para la generación de reflejos locales, y 2) las fibras
sensitivas viscerales, que llevan información al sistema nervioso central. Los
cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran, bien en los ganglios de la raíz
dorsal de algunos nervios raquídeos y sus prolongaciones forman parte de los
nervios simpáticos, bien en los ganglios sensitivos de algunos pares craneales y sus
fibras se encuentran en los nervios parasimpáticos (5).
Las fibras sensitivas viscerales son principalmente amielínicas de conducción
lenta, aunque también hay algunas mielínicas. En general, las fibras aferentes
están contenidas en los mismos nervios en los que se encuentran las fibras
eferentes (fig. 2-8). Así, las aferencias de los nervios simpáticos cardíacos se
proyectan hacia la médula espinal torácica (T1-T4) a través de los nervios
cardíacos, pasando por los ganglios simpáticos sin hacer sinapsis, y de los ramos
comunicantes blancos. Los ramos comunicantes del tronco simpático llevan las
fibras aferentes viscerales a la raíz dorsal del nervio raquídeo correspondiente. En
el ganglio anexo a la raíz dorsal se encuentra el soma de esta primera neurona
aferente. La segunda neurona se encuentra en el asta dorsal de la médula espinal
(T1-T4), desde donde parten las vías ascendentes comunes a la sensibilidad
general. Esta característica explica en gran parte el fenómeno del dolor referido en
la angina. Las neuronas aferentes viscerales son principalmente polimodales, de
tal manera que responden a estímulos mecánicos (contracción y/o distención) y
químicos (que pueden ocurrir en la inflamación o la isquemia). De esta manera,
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y salvo algunas excepciones, las fibras aferentes contenidas en las vías simpáticas
cardíacas son las responsables de transmitir los impulsos dolorosos.
FIGURA 2-8 Esquema de las vías nerviosas aferentes del corazón. Formación de los
nervios cardíacos simpáticos y parasimpáticos, y del plexo cardíaco. Las fibras
aferentes simpáticas se muestran en verde; las fibras aferentes parasimpáticas, en
azul, las vías ascendentes medulares, en amarillo, y las vías ascendentes del tronco
del encéfalo, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior; GTS, ganglio torácico
superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo comunicante blanco;
RCG, ramo comunicante gris. (V. Láminas en color.)
Las fibras viscerales aferentes vagales también suelen ser amielínicas o están
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81
escasamente mielinizadas, y sus cuerpos neuronales se encuentran en el ganglio
nodoso del nervio vago y en menor medida en el ganglio yugular. La proporción
de fibras viscerales suele ser significativamente mayor que la de fibras aferentes
simpáticas. Las terminales nerviosas de estas fibras suelen despolarizarse como
consecuencia de los cambios de volumen y el estiramiento de las cavidades
cardíacas, comportándose como barorreceptores, e intervienen en la regulación
refleja de la función cardiovascular. Las fibras aferentes parasimpáticas ascienden
formando parte de los nervios cardíacos vagales y terminan en el núcleo del tracto
solitario, ingresando en el tronco del encéfalo a través del nervio vago (3, 5) (v.
fig. 2-8). El núcleo del tracto solitario (fascículo solitario) es el mayor núcleo
sensitivo del sistema nervioso autónomo. Se encuentra en la porción lateral del
bulbo raquídeo, cerca del núcleo ambiguo y el núcleo dorsal del vago. El núcleo
del tracto solitario proyecta la información cardiovascular hacia niveles superiores,
como el hipotálamo o los centros reguladores de la función cardiovascular y
respiratoria. Al mismo tiempo, se retroalimenta de información proveniente de
estos niveles superiores, comportándose como verdadero centro de integración (3).
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82
Conclusiones
El corazón está inervado por un complejo sistema de fibras y neuronas
fuertemente integradas que conforman los sistemas simpático y parasimpático.
Las funciones complejas necesitan un sustrato morfológico complejo. Solo es
posible una interacción refleja del simpático y el parasimpático en distintos niveles
si la individualidad anatómica de ambos sistemas es limitada y sus estructuras se
relacionan de manera estrecha, lo cual se observa perfectamente en el sistema
nervioso del corazón. El mayor caudal de neuronas que regulan la función
cardiovascular se encuentra fuera del sistema nervioso central, cerca del órgano
efector o en el interior del mismo. Este sistema nervioso cardíaco periférico está
compuesto por neuronas efectoras del simpático y del parasimpático, pero
también por neuronas sensitivas aferentes e interneuronas conectoras. De esta
manera, los ganglios periféricos dejan de ser simples estaciones de relevo para ser
centros nerviosos donde se codifican señales electroquímicas más complejas. Esto
le da al sistema nervioso autónomo cardíaco una gran independencia funcional de
los centros superiores y el corazón puede ser regulado en forma de reflejos
autonómicos que se organizan en estadios ganglionares de concentración
ascendente.
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83
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87
CAPÍTULO 3
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88
Neuroanatomía intrínseca del corazón
humano y de otros mamíferos
Dainius H. Pauza
Kristina Rysevaite-Kyguoliene
Audrys G. Pauza
Neringa Pauziene
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89
Resumen
Los nervios cardíacos extrínsecos que llegan al corazón envían su señal a una red de ganglios
autonómicos distribuidos por toda la superficie epicárdica. Estos ganglios están interconectados
formando un plexo neural intrínseco complejo responsable de la integración de los impulsos centrales y
locales y de la transmisión de esta señal al sistema de conducción cardíaco (SCC), los vasos coronarios,
las válvulas y las fibras musculares contráctiles. En el corazón humano este plexo intracardíaco podría
definirse en términos de siete plexos menores localizados que inervan zonas diferenciadas. A pesar de
que algunas especies llamativas se caracterizan por diferencias en el número global de neuronas y la
morfología ganglionar, este tipo de organización estructural está conservada en el corazón de todos los
mamíferos. El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco consta de neuronas y fibras nerviosas que
expresan diversas sustancias moduladoras, junto con las de la inervación colinérgica-adrenérgica
clásica, lo que permite al sistema nervioso intracardíaco ejercer una gran variedad de efectos
adaptativos acumulativos. La intrincada liberación temporoespacial de estas sustancias a través del
sistema nervioso intracardíaco es la base del control autonómico de la circulación.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , c o r a z ó n , p l e x o n e r vi o s o , g a n g l i o s a u t o n ó m i c o s ,
neuronas c ardíac as .
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90
Acceso de los nervios mediastínicos al
corazón
En el hombre, al igual que en otros mamíferos, los nervios cardíacos extrínsecos
acceden al corazón a través del hilio cardíaco (HC), por el cual discurren mediante
vías intracardíacas específicas (fig. 3-1) (1-5). Desde la porción arterial del HC (es
decir, alrededor de la aorta ascendente y el tronco pulmonar) los nervios se
extienden predominantemente por los ventrículos. Desde la porción venosa del
HC (es decir, alrededor de las venas pulmonares y las venas cavas), los nervios
acceden siguiendo las aurículas (atrios) y los ventrículos (2, 4, 6-11). En la porción
arterial del HC, habitualmente numerosos nervios continúan en una almohadilla
grasa entre la aorta ascendente y el tronco pulmonar, pero en ocasiones los nervios
que entran se extienden por delante, detrás y a ambos lados de la aorta y el tronco
pulmonar (2). En la porción venosa del HC, las zonas de acceso neural se
concentran en las siguientes localizaciones: en el pliegue nervioso auricular
izquierdo (ligamento de Marshall), entre la vena pulmonar superior derecha
(VPSD) y la vena cava superior (VCS), entre la VPSD y la vena pulmonar
superior izquierda (VPSI), entre la VPSI y la vena pulmonar inferior izquierda,
entre la VPSD y la vena pulmonar inferior derecha, y, menos frecuentemente, en
el lado izquierdo y derecho de la vena cava inferior (VCI) (v. fig. 3-1) (2). Aunque
es infrecuente, el corazón humano puede contener nervios finos de acceso por
delante y por detrás de la VCS (2). El número de nervios en cada zona de entrada
y el grosor de los mismos a la altura del HC varía de un corazón a otro, pero
normalmente en cada punto de acceso entran de dos a cinco nervios (2).
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91
FIGURA 3-1 Representación esquemática de la disposición, el trayecto y las zonas
de inervación de los siete subplexos epicárdicos del corazón humano. Los diagramas
de A y B representan una vista anterior y posterior, respectivamente. La línea de
puntos indica los límites del hilio cardíaco, y las áreas ganglionares de los subplexos
están simbolizados por el sombreado. Las flechas representan las principales
direcciones de origen de los nervios epicárdicos en el hilio cardíaco y su trayecto
hacia su región específica de inervación. Ao, aorta; LM, pliegue nervioso (ligamento de
Marshall); OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA, subplexo auricular
derecho anterior; SADP, subplexo auricular derecho posterior; SAIA, subplexo
auricular izquierdo anterior; SCD, subplexo coronario derecho; SCI, subplexo
coronario izquierdo; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior
medio; TP, tronco pulmonar; VCI, vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPD, venas pulmonares derechas; VPDS,
vena pulmonar derecha superior; VPI, venas pulmonares izquierdas.
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92
Organización estructural del plexo nervioso
cardíaco intrínseco
Por motivos de simplicidad y claridad anatómica, el plexo nervioso ganglionar
cardíaco intrínseco puede subdividirse en epicárdico, miocárdico y endocárdico, de
acuerdo con las capas de la pared del corazón (2, 3, 5, 8, 12, 13). En el HC, los
nervios intracardíacos no penetran directamente en el miocardio. Habitualmente
se extienden por la capa epicárdica, en la que su trayecto cerca del HC está
asociado más o menos con los surcos de la superficie cardíaca: coronario,
interauricular y/o interventricular, los cuales influyen en la agrupación de los
nervios epicárdicos en rutas o vías particulares (2). Muy próximos a ambas
porciones del HC, los nervios que siguen estas vías alcanzan los ganglios
epicárdicos que, a manera de áreas ganglionares (AG), se distribuyen en regiones
constantes y se interconectan de forma compleja entre sí a través de nervios finos
(fig. 3-2) (2). Aunque los nervios epicárdicos finos dispersos interconectan los
ganglios situados en diferentes vías neurales, todas las AG están claramente
separadas entre sí por regiones amplias de la superficie cardíaca en las que el plexo
epicárdico está desprovisto de ganglios. Los nervios epicárdicos que se extienden
desde el HC en los límites de las AG se ramifican haciéndose más finos hasta
entrar en los ganglios (v. fig. 3-2). Algunos nervios epicárdicos de las AG se
originan en numerosos ganglios intrínsecos y parecen ser más gruesos, saliendo
del AG para pasar directamente a las estructuras que inervan, en las que
desaparecen gradualmente de la vista de dos formas: mediante penetración en el
miocardio o bien haciéndose gradualmente más finos en el epicardio (2, 14).
Puesto que estos últimos nervios están básicamente desprovistos de ganglios, se
denominan nervios posganglionares (posGN), mientras que los que van desde el
HC hasta las AG son los nervios preganglionares (preGN). Debido a la
disposición, aspecto e interrelaciones característicos de los preGN, las AG y los
posGN, se ha señalado que todo el plexo neural epicárdico puede considerarse
compuesto de siete subplexos ganglionares, cada uno de los cuales contiene sus
propios preGN, AG y posGN (v. figs. 3-1 y 3-2) (2). Esta organización del plexo
nervioso intracardíaco es característica de las especies de mamíferos investigadas
hasta ahora (3, 4, 9, 13, 15). En los corazones humanos y de mamíferos
examinados hasta el momento, la aurícula derecha está inervada por dos
subplexos, la aurícula izquierda por tres, el ventrículo derecho por uno y el
ventrículo izquierdo por tres subplexos (2-4, 9, 13, 15). Aunque algunos de estos
subplexos inervan más de una única cámara cardíaca. Dos subplexos nerviosos se
originan en la porción arterial del HC y se extienden hacia el lado izquierdo por el
surco coronario anterior izquierdo, así como hacia el lado derecho por el surco
coronario anterior derecho (v. fig. 3-1). Los nervios que entran al corazón a través
de la porción venosa del HC siguen cinco vías: los nervios del surco interauricular
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93
anterior y el surco situado posteriormente entre la raíz de la vena cava superior
(RVCS) y la VPSD van principalmente hacia la aurícula derecha; mientras que
por el pliegue del nervio auricular izquierdo van a la superficie auricular
izquierda lateral; y por la superficie anterior y posterior de la aurícula izquierda
los nervios epicárdicos van hacia la aurícula izquierda y la pared posterior del
ventrículo izquierdo (v. fig. 3-1) (2).
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94
FIGURA 3-2 Macrofotografías del subplexo ganglionar auricular derecho posterior
humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa que muestran los nervios
preganglionares (flechas negras), los nervios posganglionares (flechas blancas) y los
ganglios epicárdicos (las puntas de flecha señalan algunos ganglios más grandes)
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95
distribuidos sobre la cara posterior de la aurícula derecha. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B para demostrar el patrón morfológico y la
abundancia de ganglios epicárdicos en el área ganglionar del subplexo auricular
posterior. AI, aurícula izquierda; HC, hilio cardíaco; NSA, nodo sinoauricular; OrD,
orejuela derecha; SADP, subplexo auricular derecho posterior; VCI, vena cava inferior;
VCS, vena cava superior; VPID, vena pulmonar inferior derecha; VPSD, vena pulmonar
superior derecha. (V. Láminas en color.)
Subplexos coronarios izquierdo y derecho

Aunque los preGN de estos subplexos penetran unidos en la porción arterial del
HC entre la aorta y el tronco pulmonar, a la altura de la raíz de las arterias
coronarias los preGN de ambos subplexos se separan entre sí al unirse al trayecto
de las arterias coronarias izquierda y derecha, respectivamente. La porción más
proximal de los ganglios de estos subplexos se distribuye cercana al tronco
pulmonar y la aorta ascendente, mientras que los ganglios epicárdicos más
distales se diseminan en menos cantidad en el surco coronario anterior y en la
superficie de ambos ventrículos, con ganglios ventriculares escasos ocasionalmente
distribuidos hasta el vértice cardíaco (2, 3). Como media, los plexos coronario
izquierdo (CI) y coronario derecho (CD) contienen el 10-11% de todos los ganglios
observados en el corazón adulto en el hombre (2), y aproximadamente un 14% en
fetos humanos (16). Los preGN y, en parte, los ganglios de los subplexos CI y CD
están adyacentes al tejido graso que rodea la aorta ascendente y el tronco
pulmonar, mientras que los posGN de ambos se extienden casi en direcciones
opuestas (2). Los posGN del subplexo CI inervan las paredes anterior, lateral y
parte de la posterior del ventrículo izquierdo, así como la porción anterior, lateral
y posterolateral del surco coronario (fig. 3-3). Además, los posGN cortos y finos de
este subplexo continúan también por la superficie inferior de la orejuela (aurícula)
izquierda a lo largo de las ramas auriculares de la arteria coronaria izquierda
circunfleja. En el ventrículo izquierdo, las vías de los posGN del subplexo CI no se
relacionan estrictamente con el trayecto de las ramas interventricular anterior y
circunfleja de la arteria coronaria izquierda. Los nervios epicárdicos ventriculares
izquierdo y derecho se distribuyen por toda la superficie ventricular izquierda, y
las redes neurales perivasculares de los vasos coronarios ventriculares izquierdos
están formadas por abundantes nervios epicárdicos que entran en la adventicia de
esos vasos repetidamente en diversas zonas (2).
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FIGURA 3-3 Macrofotografías que ilustran la existencia y distribución de los ganglios
epicárdicos del subplexo coronario con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa
en el corazón humano (A, B, C, E) y en los posGN epicárdicos que se extienden a lo
largo de la arteria coronaria derecha (asterisco blanco) del corazón canino (D). Los
preGN y los posGN se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan los ganglios epicárdicos en la zona de unión del cono
arterial con el tronco pulmonar. Los asteriscos negros indican la arteria coronaria
izquierda y los asteriscos blancos, la arteria coronaria derecha. El recuadro de la
imagen A está aumentado en la imagen C. ADIA, aurícula derecha (vista inferior y
anterior); AI, aurícula izquierda; AIIA, aurícula izquierda (vista inferior y anterior); Ao,
aorta; CA, cono arterial; HC, hilio cardíaco; LM, localización del pliegue nervioso
(ligamento de Marshall); NSA, región anterior del nodo sinoauricular; OrI, orejuela
izquierda; OrD, orejuela derecha; TP, tronco pulmonar; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPSI, vena pulmonar superior izquierda.
(V. Láminas en color.)
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Subplexo auricular derecho anterior
Los preGN de este subplexo entran en el epicardio a la altura del surco
interauricular superior, donde se localiza de forma constante una gran
almohadilla grasa epicárdica cercana al HC (fig. 3-4). En ocasiones, el AG de este
subplexo también está inervado por los preGN que pasan por el HC sobre la
superficie anterior de la raíz de la VCS (2). El AG de este subplexo ocupa la región
auricular derecha superior anterior por completo, la región auricular derecha
inferior anterior, la superficie inferior de la orejuela derecha y parte del lado
anterior de la raíz de la VCS (v. figs. 3-1 y 3-4). El tamaño y el número de
ganglios de esta AG varía de un corazón a otro, pero al igual que en ambos plexos
coronarios, el subplexo auricular derecho anterior (ADA) acumula
aproximadamente un porcentaje similar de ganglios epicárdicos en adultos (2), y
un poco menor en fetos (2, 16). Los posGN de este subplexo se extienden
principalmente hacia las regiones auriculares anteriores, y algunos inervan la
región del nodo sinoauricular (NSA) y penetran en la parte inferior del tabique
interauricular (2, 17). Los posGN más gruesos del subplexo ADA están orientados
principalmente a la superficie inferior de la orejuela derecha, donde se ha
demostrado la mayor densidad de células mioendocrinas en el corazón humano
(v. fig. 3-4) (18).
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FIGURA 3-4 Patrón morfológico del subplexo neural auricular derecho anterior del
corazón humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
posganglionares se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B. Ao, aorta; HC, hilio cardíaco; NSA, región
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99
anterior del nodo sinoauricular; OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA,
subplexo auricular derecho anterior; SAIA, subplexo auricular izquierdo anterior; VCS,
vena cava superior. (V. Láminas en color.)
Subplexo auricular izquierdo anterior

El subplexo auricular izquierdo anterior (AIA) es el más pequeño porque ocupa
esencialmente solo la región auricular izquierda anterosuperior (AIAS), que solo
contiene cerca del 1% de los ganglios (2, 16). Los escasos posGN de este subplexo
se extienden hasta la aurícula izquierda anteroinferior, donde se mezclan con los
posGN del subplexo ADA (2).
Subplexo posterior izquierdo

Los preGN del subplexo posterior izquierdo (PI), en forma de una red muy
densa, entran en el epicardio del pliegue de la aurícula izquierda, situado delante
de la VPSI, que se ha denominado pliegue nervioso auricular izquierdo (en
anatomía clínica, este pliegue neural se llama ligamento de Marshall). Una
porción de estos nervios siempre continúa directamente por la superficie lateral de
la auricular izquierda y la superficie superior de la región de la orejuela izquierda,
donde se localizan solo escasos ganglios epicárdicos diminutos. Otros preGN de
este subplexo se extienden por la superficie lateral de la aurícula izquierda, donde
entran a su AG (fig. 3-5). Esta AG se distribuye a través de las regiones situadas
en el surco CI posterior y la región posterior y media de la aurícula izquierda (v.
figs. 3-1 y 3-5). Esta AG contiene aproximadamente un 26-30% de todos los
ganglios del corazón (2, 16). La mayor parte de los posGN del subplexo PI pasan a
través del surco CI posterior y se diseminan en la superficie posterior del
ventrículo izquierdo. Otras porciones de los posGN se extienden oblicuamente o a
lo largo del surco CI posterior, próximas a la cruz del corazón, e interpuestas en
una red neural compleja que también está formada por nervios del subplexo
posterior medio (PM) (2).
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100
FIGURA 3-5 Macrofotografías que ilustran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A) y posterior medio (A, B) de un corazón humano de 4 años de
edad con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos más grandes. El recuadro en
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101
la imagen A está aumentado en B para mostrar el complejo patrón del campo
ganglionar epicárdico del subplexo neural posterior medio. AIP, vista posterior de la
aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall); OrI, orejuela
izquierda; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior medio; VCI,
vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VIP, vista posterior del ventrículo
izquierdo; VPD, orificio de las venas pulmonares derechas; VPI, orificio de las venas
pulmonares izquierdas. (V. Láminas en color.)
Subplexo posterior medio

Este subplexo es el más complicado estructuralmente. El principal acceso de los
preGN al epicardio está distribuido ampliamente entre las venas pulmonares y,
en ocasiones, recibe preGN adicionales relativamente infrecuentes que penetran
por el lado izquierdo o por debajo de la VCI (v. fig. 3-1). Los preGN de este
subplexo son relativamente cortos, porque pasan al AG muy cercanos a la línea
del HC, formado por abundantes ganglios distribuidos de forma extensa y
continua por la cara posterior de la aurícula izquierda (fig. 3-6). El mayor número
de ganglios del AG está en la cara posterosuperior de la aurícula izquierda. Parte
de los posGN atraviesan el surco coronario y se diseminan hacia la superficie
posterior de ambos ventrículos, donde están acompañados frecuentemente por
ganglios escasos y diminutos. Algunos nervios pasan superficialmente hasta la
zona de la cruz del corazón a lo largo del surco coronario y se distribuyen
aproximadamente por toda la región situada sobre el surco CD y el surco CD
posterior, hasta la región inferior del borde libre de la orejuela derecha. En esta
última zona, estos nervios se aproximan a los posGN del subplexo posterior
derecho y entran en el consiguiente AG de ganglios pequeños. No lejos de la cruz
del corazón, un tercer componente de posGN del subplexo PM penetra en el
tabique interauricular.
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102
FIGURA 3-6 Macrofotografías que demuestran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A, B) y posterior medio (A) del corazón humano del recién nacido
mediante tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
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103
está aumentado en la imagen B. ADP, aurícula derecha (vista inferior y posterior); AIP,
zona posterior de la aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall);
OrI, orejuela izquierda; SC, seno coronario; SPI, subplexo neural posterior izquierdo;
SPM, subplexo neural posterior medio; VCI, orificio de la vena cava inferior; VDP, cara
posterior del ventrículo derecho; VIP, cara posterior del ventrículo izquierdo; VPII,
orificio de la vena pulmonar inferior izquierda. (V. Láminas en color.)
Subplexo auricular derecho posterior

Sus preGN entran en el epicardio por un surco estrecho entre la VCS y la VPSD,
y se unen al AG del seno venoso (v. figs. 3-1 y 3-2). En este subplexo los ganglios
se encuentran en mayor número y densidad en la región posterosuperior de la
aurícula derecha, la raíz de la VCS y parte de la zona sobre el tabique interatrial.
Los ganglios epicárdicos del subplexo auricular derecho posterior (ADP) se
distribuyen irregularmente de forma más extensa y alcanzan las regiones
inferiores de la aurícula derecha, pero en las caras laterales de la raíz de la VCS
también se superponen con los ganglios del subplexo ADA. Globalmente, los
ganglios del subplexo ADP constituyen cerca del 24-26% de todos los ganglios
cardíacos. Los posGN del subplexo ADP se extienden ampliamente por las caras
posterior y lateral de la aurícula derecha, incluida la región del NSA y la superficie
superior de la orejuela derecha. Los posGN más cercanos a la VCI se dirigen a lo
largo del surco coronario y se extienden hasta el extremo inferior del borde libre
de la orejuela derecha, donde se distribuye la correspondiente AG. Por tanto, los
posGN finos de tres subplexos (ADA, ADP y CD) parecen converger y formar
una fina red ganglionar en la zona del extremo inferior del margen libre de la
orejuela derecha (2).
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104
Anatomía de los ganglios cardíacos
intrínsecos
Se ha proporcionado una descripción detallada de la localización, distribución y
proyecciones de los ganglios intracardíacos del corazón de varias especies de
mamíferos, incluido el hombre (1-6, 8, 9, 13, 16, 17, 19-37). La cantidad de
ganglios epicárdicos varía de forma significativa de un corazón a otro (variabilidad
individual), y depende de la edad y de la especie animal. Comparativamente, el
corazón humano contiene de 600 a 1.560 ganglios epicárdicos, en los que se
encuentran 14.000-43.000 neuronas en corazones adultos (2, 6) y 94.000 en
corazones jóvenes (2). La mayor densidad de estos ganglios en el corazón humano
se identifica en las paredes auriculares cerca del HC, especialmente en la superficie
posterior y posterolateral de la aurícula izquierda, donde se localizan de forma
persistente hasta un 50% de todos los ganglios cardíacos (2, 6, 16, 37). La
distribución y organización estructural de los ganglios epicárdicos en fetos
humanos es la característica del corazón adulto, constituido por entre 644 y 1.900
ganglios, el mayor número de los cuales se identifica en la superficie auricular
posterior, con un 77% de todos los ganglios cardíacos (16). Es interesante que el
corazón de la oveja contenga 769 ± 52 ganglios epicárdicos, en los que residen
∼17.000 neuronas (5). El número total calculado de ganglios intrínsecos en el
corazón del cerdo es de 362 ± 52, con ∼12.000 neuronas (4). Las neuronas
intracardíacas de los cobayos adultos se acumulan en 329 ± 15 ganglios, que
abarcan como media 2.500 células nerviosas (13). El número medio de neuronas
cardíacas intrínsecas en el corazón de la rata varía desde 1.000 (38, 39) hasta 4.000
(30), aunque los últimos estudios comunican cerca de 6.576 neuronas en ratas
mayores y solo 5.000 en ratas jóvenes (8). En el corazón del conejo se encuentran
2.100 neuronas (10), que incluyen de 11 a 220 localizadas en los ventrículos (14).
Normalmente, en el corazón del ratón solo existen 18 ganglios cardíacos (40), que
abarcan básicamente 1.100 células neuronales cardíacas intrínsecas (7, 41).
La forma y el tamaño de los ganglios intracardíacos también depende de las
especies animales (2, 6, 7, 16, 19, 33, 41, 42). Los ganglios epicárdicos humanos
son pequeños en comparación con los de la aurícula derecha canina. El tamaño
medio de los ganglios humanos es de 0,07 mm 2, variando entre 0,01 mm 2 y 0,27
mm 2, aunque los mayores de 0,2 mm 2 son infrecuentes (2). Los ganglios
epicárdicos de tamaño medio (mayores de 0,25 mm 2) del perro contienen hasta
2.000 neuronas (33), mientras que en el hombre el número de ellas varía desde
unas pocas hasta más de 400. El número de neuronas en los ganglios humanos
depende de la edad, y el número medio por ganglio es solo de 93. Al contrario que
los ganglios auriculares, los ventriculares son significativamente más pequeños y
constan de 5-40 neuronas (2). Los ganglios cardíacos del conejo tienen las mismas
características. La mayoría se localizan en la base de la aurícula izquierda, donde
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105
abarcan hasta 700 cuerpos neuronales (10). Las neuronas ventriculares del conejo
posiblemente están diseminadas de forma singular o se ensamblan en pequeños
ganglios de 2-34 neuronas (14).
Aunque la mayor parte de los ganglios son epicárdicos, algunos se localizan en
el endocardio, en la superficie interna de las aurículas y el tabique interauricular.
En algunas especies existen neuronas individuales y pequeños ganglios
diseminados directamente en las zonas nodales del sistema de conducción: en la
zona del NSA del conejo y del perro (3, 43) y del NSA y el nodo
auriculoventricular (NAV) del corazón del cerdo (datos no publicados de H.
Inokaitis). Se ha reconocido que las células ganglionares cardíacas localizadas en la
cara posterior de la aurícula derecha, en la zona del NSA se asocian con el control
del mismo, y las neuronas de la cara posterior de la aurícula izquierda próximas a
la raíz de la VCI modulan la conducción auriculoventricular (AV) (17).
Los cuerpos de las neuronas cardíacas intrínsecas pueden formar agregados
globulares o planos en los ganglios (42). Generalmente, los ganglios planos tienen
una superficie pequeña e involucran a menos neuronas que los ganglios
globulares. Más de la mitad de los ganglios globulares grandes se extienden
principalmente por las zonas del corazón que acumulan tejido adiposo
abundante, es decir, cerca o en el interior de los surcos cardíacos y el HC. Los
ganglios más pequeños se diseminan de forma más amplia y, dependiendo de las
especies, podrían encontrarse casi en cualquier zona de las aurículas, los
ventrículos, los senos de los grandes vasos cardíacos y/o el tabique interauricular
(42). En el HC de la rata y el cobayo los cuerpos neuronales intracardíacos se
agregan de forma constante en ganglios peculiares que pueden considerarse de
tipo intermedio, porque algunas porciones son similares a los ganglios globulares,
mientras que otras se parecen a los planos característicos (42). A pesar de la
extensa variedad de forma de los ganglios intracardíacos, la mayoría de ellos son
más o menos ovalados. Sin embargo, algunos pueden ser muy irregulares debido
a sus extensiones en forma de lengua (2, 42). Los ganglios humanos contienen
neuronas distribuidas uniformemente en el ganglio (44), mientras que los cuerpos
neuronales de los ganglios porcinos están distribuidos en la periferia, adyacentes a
la cápsula, y el interior del ganglio está compuesto de neurópilo (19). De acuerdo
con la posición del ganglio en relación con los nervios epicárdicos, pueden
diferenciarse dos tipos: algunos están situados a lo largo de un nervio y otros en la
intersección de los nervios (2, 19, 42).
La sección transversal de los ganglios cardíacos caninos y humanos demuestra
que los cuerpos neuronales de perros jóvenes y de lactantes parecen no
desarrollados estructuralmente de forma definitiva, y que se distribuyen de
manera más laxa entre las células no neuronales que los observados en perros
adultos y en personas mayores (3).
Generalmente, un ganglio cardíaco característico consta de neuronas, células
satélite y células pequeñas intensamente fluorescentes (SIF). Los ganglios
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106
cardíacos de los mamíferos contienen neuronas unipolares, bipolares y
multipolares de diversas dimensiones y formas (20), que están rodeadas por
terminaciones en cesta alrededor de las neuronas principales individuales (40).
Con microscopia electrónica, el ganglio intracardíaco humano aparece como un
cuerpo neuronal solitario o una agrupación de ellos rodeados por prolongaciones
nerviosas, junto con células satélite o células de Schwann. Otras estructuras no
neuronales del ganglio son fibroblastos, macrófagos, mastocitos, fibrillas de
colágeno y vasos sanguíneos (44). Los ganglios cardíacos intrínsecos tienen una
cápsula gruesa compuesta de fibroblastos y fibras de colágeno (6, 19). Dentro de
los ganglios se distribuyen axones no mielinizados y mielinizados con
características particulares por todo el neurópilo (6, 19, 44). Los perfiles sinápticos
son más frecuentes en el neurópilo ganglionar que en el cuerpo neuronal. Todos
los perfiles sinápticos contienen vesículas esféricas y generalmente mitocondrias.
El tipo más frecuente de perfil sináptico contiene predominio de vesículas esféricas
claras (30-60 nm de diámetro) y unas pocas vesículas esféricas de centro denso
algo más grandes (80-100 nm de diámetro). Otro tipo de perfil sináptico tiene
partículas similares al glucógeno, además de los componentes mencionados. Por
último, el tercer tipo de perfil que contiene vesículas es claramente diferente de los
dos primeros, ya que presenta vesículas pleomórficas claras o de centro denso,
grandes y abundantes (70-230 nm de diámetro), junto con otras pequeñas claras y
de centro denso más grande, mitocondrias y cuerpos densos y multivesiculares.
Por término medio, el perfil del tercer tipo es el de mayor diámetro (hasta 5 µm)
(6, 26, 44).
Los cuerpos neuronales cardíacos intrínsecos varían de tamaño y forma. Todas
las células nerviosas de los ganglios cardíacos pueden dividirse en tres categorías,
de acuerdo con su morfología tridimensional: 1) neuronas unipolares grandes; 2)
neuronas unipolares o bipolares grandes, y 3) interneuronas multipolares
pequeñas (19, 32, 45-47). El análisis morfométrico de las neuronas cardíacas
intrínsecas del conejo, la rata, el cobayo, el perro y el hombre muestra diferencias
estadísticamente significativas en el diámetro del cuerpo neuronal entre las
especies (14, 42). Las determinaciones medias del pericarion neuronal son 23 µm
de anchura, 32 µm de longitud y 615 µm 2 de superficie (42), aunque las neuronas
porcinas son más grandes (19), y las del ratón y el conejo más pequeñas (7, 14).
Algunas de las neuronas intracardíacas tienen múltiples nucléolos. Las neuronas
cardíacas caninas contienen varios nucléolos hasta en un 36% (26), mientras que
en el hombre se encuentran múltiples nucléolos solo en lactantes y únicamente en
un 15% (2).
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107
Fenotipos químicos de las neuronas
cardíacas intrínsecas
La neuroquímica cardíaca se está investigando en varias especies de mamíferos y
se ha resumido en que la mayoría de los cuerpos neuronales intracardíacos son
colinérgicos (5, 10, 14, 19, 24, 28, 41, 48-54). Aunque la mayoría de las neuronas
cardíacas intrínsecas reciben impulsos colinérgicos evidenciados por
inmunotinción para el transportador de colina (CHT) de alta afinidad, en el
hombre algunas de ellas carecen de impulsos colinérgicos (23), mientras que es
probable que todos los cuerpos neuronales posganglionares de los ganglios del
cobayo utilicen acetilcolina, ya que cada una de estas neuronas posiblemente
recibe impulsos colinérgicos (55). Sin embargo, existen combinaciones específicas
de neuropéptidos y otros posibles neurotransmisores que diferencian diversos
tipos funcionales de neuronas (23). Por tanto, es muy probable que la transmisión
vagal en el corazón se modifique por neuronas simpáticas, sensitivas e intrínsecas,
y que los ganglios cardíacos sean integradores complejos de la actividad neuronal
convergente más que simples estaciones de relevo (23). Los cuerpos neuronales
cardíacos intrínsecos tienen una neuroquímica compleja (56). En extensiones
completas de aurícula de cobayo, el 44% de los ganglios contienen cuerpos
neuronales positivos para óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) (57). En la zona
del NSA (43) y de los ventrículos del conejo (14) existen dos poblaciones de
neuronas, solo nitrérgicas nNOS positivas y bifenotípicas con colina
acetiltransferasa (ChAT) (fig. 3-7). La presencia de un fenotipo dual
colinérgico/nitrérgico, es decir, positivo para ChAT y nNOS en la mayoría de sus
neuronas también es característica de los ganglios auriculares humanos (23).
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FIGURA 3-7 Microfotografías con láser de barrido que ilustran la diversidad
neuroquímica de los cuerpos de las células nerviosas intracardíacas. Los cuerpos
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109
neuronales colinérgicos (colina acetiltransferasa; en rojo) predominan en todos los
ganglios (1a, c; 2a, c; 4a, c). Los cuerpos de las células nerviosas bifenotípicas, es
decir, con inmunorreactividad simultánea a colina acetiltransferasa y óxido nítrico
sintasa neuronal (en verde) (1a-c) o a colina acetiltransferasa y tirosina hidroxilasa (en
verde) (2a-c), son bastante frecuentes en el plexo nervioso cardíaco. Las células
pequeñas intensamente fluorescentes (SIF) frecuentemente tienen una distribución
solitaria (3a, b) o se reúnen en pequeños grupos (3c) en la proximidad de los nervios
y ganglios autonómicos. Los cuerpos celulares ganglionares están inervados
extensamente por fibras nerviosas peptidérgicas (sensitivas) inmunopositivas para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (en verde) o la sustancia P (en verde),
como muestran las imágenes 4a-c y 5a-c, respectivamente. CGRP, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; nNOS, óxido
nítrico sintasa neuronal; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5 (marcador neuronal
general); SP, sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa. (V. Láminas en color.)
Se han detectado cuerpos celulares inmunorreactivos para tirosina hidroxilasa

(TH-IR) en los plexos ganglionares auriculares del cerdo (48), el cobayo (55), el
ratón (41, 58), el conejo (14), los monos y el hombre (23, 58, 59). La mayoría de
los cuerpos neuronales TH-IR eran positivos simultáneamente para los
marcadores colinérgicos (41, 46, 60). Sin embargo, cerca del 4% de las neuronas
del corazón del ratón pueden ser positivas de manera excepcional para TH (v.
fig. 3-7) (41). También se ha confirmado la presencia de cuerpos neuronales
bifenotípicos colinérgicos y adrenérgicos en el corazón mediante
inmunohistoquímica para los transportadores neuronales VMAT y VAChT (61).
Otro tipo de células cardíacas intrínsecas que contienen catecolaminas son las
células SIF (v. fig. 3-7) (14, 43, 52). Algunos autores consideran las células SIF
neuronas dopaminérgicas y serotoninérgicas, mientras que las células intrínsecas
de mayor diámetro positivas para TH parecen representar una subpoblación de
neuronas que secretan noradrenalina y/o adrenalina (52). Sin embargo, las células
pequeñas positivas para TH identificadas como SIF son negativas para PGP 9.5 y,
por ello, estos cuerpos celulares no se han reconocido como neuronales (14, 43).
Además de cuerpos neuronales colinérgicos, adrenérgicos y nitrérgicos, en el
plexo neural cardíaco intrínseco también existen fibras nerviosas peptidérgicas (v.
fig. 3-7). En las fibras nerviosas de los ganglios cardíacos se ha identificado
abundante péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y sustancia P
(SP). Estas fibras forman frecuentemente una cesta que rodea varios cuerpos
neuronales, pero estos carecen de tinción para dichos neuropéptidos (14, 23, 41,
43, 62). La SP normalmente se localiza junto con el CGRP, pero muchas fibras
CGRP-IR son negativas para SP (23). Usando inmunohistoquímica con
marcadores múltiples, se demuestra que los cuerpos neuronales intrínsecos
cardíacos contienen somatostatina (SOM) en diversas combinaciones con SP y
nNOS (47, 55), neuropéptido Y (NPY) y péptido intestinal vasoactivo (VIP) (24,
63). Los cuerpos celulares de los ganglios intrínsecos de la rata localizados entre la
rama derecha y la izquierda del haz de His son positivos tanto para TH como
para dopamina β-hidroxilasa (DBH) (54, 64).
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110
Inervación del sistema de conducción
cardíaco
Todas las regiones del sistema de conducción cardíaco (SCC) poseen una densidad
de fibras nerviosas significativamente mayor que el miocardio contráctil
adyacente (48, 65-67). La zona del NSA se ha definido como la región más
densamente inervada del SCC (66, 68). La inervación del NSA entre las células
marcapasos cardíacas positivas para el canal 4 de sodio/potasio dependiente de
nucleótido cíclico activado por hiperpolarización (HCN4) es tres o cuatro veces
mayor que la del miocardio auricular circundante (fig. 3-8) (48, 69).
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FIGURA 3-8 Microfotografías con láser de barrido que demuestran los patrones
morfológicos de inervación de las zonas del nodo sinoauricular (imágenes 1-6) y
auriculoventricular (imágenes 7-12). Las imágenes 1 y 7 representan extensiones
completas de aurícula (cara epicárdica) y tabiques cardíacos (lado derecho) del ratón,
respectivamente. Las imágenes 2a y 2b demuestran la red significativamente más
densa de fibras nerviosas inmunopositivas para colina acetiltransferasa superpuestas
a células teñidas histoquímicamente positivas para HCN4, en la extensión completa
de la aurícula de ratón. Las imágenes 8a y 8b muestran las densas fibras nerviosas
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112
positivas para colina acetiltransferasa superpuestas con células inmunorreactivas para
HCN4, en el tabique cardíaco del ratón seccionado transversalmente. Las imágenes 3,
4, 5 y 6 muestran fibras nerviosas inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa, óxido
nítrico sintasa neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia
P, que inervan la región del núcleo sinoauricular. Las imágenes 9, 10, 11 y 12
muestran fibras nerviosas positivas para tirosina hidroxilasa, óxido nítrico sintasa
neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia P en el haz de
His. AD, aurícula derecha; ADPA, pared anterior de la aurícula derecha; CGRP,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; EAN,
extensión anterior del nodo auriculoventricular; EPN, extensión posterior del nodo
auriculoventricular; HCN4, canal 4 de potasio dependiente de nucleótido cíclico
activado por hiperpolarización; HIS, haz de His; HRD, rama derecha del haz de His;
NAV, nodo auriculoventricular; nNOS, óxido nítrico sintasa neuronal; NSA, nodo
sinoauricular; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5; SC, seno coronario; SP,
sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa; TIAD, cara derecha del tabique interauricular;
TIVD, cara derecha del tabique interventricular; VCD, vena craneal derecha; VPD, vena
pulmonar derecha. (V. Láminas en color.)
La densidad de fibras nerviosas y sus fenotipos químicos varía entre las zonas
del NSA y su variabilidad depende de las especies animales (22, 48, 65, 68). Es
significativa la distribución mayoritaria de fibras en la zona central del NSA
humano, rodeando la arteria nodal, en comparación con la periferia, incluida la
inervación perivascular de las pequeñas arterias y las arteriolas del miocardio
auricular (66), aunque estas diferencias significativas no son características del
corazón del cerdo (48). En este, los grandes nervios intrínsecos (200-300 µm de
diámetro) se extienden por toda la longitud del NSA y son más llamativos en los
bordes del mismo. La inmunorreactividad para TH es detectable en una
proporción significativamente menor de nervios y fibras nerviosas que la
actividad acetilcolinesterasa (AChE), que representa aproximadamente un 30% de
la inervación nodal total en el corazón del cerdo (48), pero las fibras
inmunorreactivas para ChAT e inmunorreactivas para TH son igualmente
abundantes en el NSA del ratón (v. fig. 3-8) (69), el conejo y el cerdo (43). Los
nervios TH-IR representan un 40-45% de la inervación nodal sinoauricular total,
al igual que muestra la inmunorreactividad a PGP 9.5 en el corazón de cobayo;
sin embargo, al contrario que los nervios AChE-positivos, un gran número de
nervios TH-IR se asociaban con plexos perivasculares en y alrededor del NSA (68).
Todo el NSA del corazón del cobayo está densamente inervado por axones
simpáticos, la mayoría de los cuales son inmunorreactivos para NPY (47). En el
corazón humano, la densidad relativa de fibras nerviosas simpáticas
inmunorreactivas para NPY y TH es significativamente mayor en la región
central del NSA en comparación con la periferia (66). Después del NPY, las otras
subpoblaciones de nervios peptidérgicos predominantes son inmunorreactivas
para los péptidos sensitivos SP y CGRP (47, 68), pero no se encuentra diferencia
entre la zona de nervios teñidos para SP y para CGRP (66). Los nervios
inmunorreactivos para SOM son menos abundantes que los que contienen SP y
CGRP, y poseen un patrón de distribución diferente al de otras poblaciones de
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113
nervios. Los nervios inmunorreactivos para el VIP son muy escasos tanto en el
NSA como en la aurícula derecha circundante, pero cuando se encuentran están
en estrecha proximidad con los vasos sanguíneos. Estos nervios parecen
representar un componente relativamente menor de la inervación del nodo y
muestran un porcentaje de superficie teñida de 10 a 40 veces menor que la de los
nervios NPY y TH-IR, respectivamente (66, 68). La gran mayoría de las fibras
nerviosas CGRP-IR adyacentes al NSA transcurren formando numerosos haces
nerviosos grandes (70).
Los datos de microscopia electrónica demuestran de manera concluyente que
todas las fibras nerviosas identificadas en el NSA del ratón son exclusivamente no
mielinizadas y constituyen axones con neurotransmisores tanto colinérgicos como
adrenérgicos. Los axones de las fibras nerviosas no mielinizadas tienen
varicosidades con abundantes vesículas redondas, pequeñas y claras, y unas pocas
vesículas con un centro denso. Una serie de fibras nerviosas no mielinizadas
tienen axones envueltos de forma incompleta por células de Schwann, con un
fragmento de su membrana plasmática en contacto directo con la lámina basal
que rodea toda la fibra (69). Estas fibras no mielinizadas tienen varicosidades y se
distribuyen regularmente en la vecindad de las células marcapasos cardíacas (69).
La densidad de fibras nerviosas en las distintas zonas de la raíz de la VCS es
significativamente mayor con respecto a las regiones auriculares vecinas, de
acuerdo con datos de microscopía de fluorescencia y electrónica que se
corresponden adecuadamente (69). En el NSA del ratón, la distancia media entre
las células marcapasos cardíacas y las fibras nerviosas no mielinizadas es menor
de 0,5 µm (69), mientras que en el cobayo es solo de unos 80 nm (71). Las células
del NSA están estrechamente asociadas al menos por una fibra nerviosa no
mielinizada o axón, pero normalmente la mayoría de ellas se encuentran en
íntima cercanía con dos o tres de ellas (69).
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114
Conclusiones
El plexo neural ganglionar cardíaco intrínseco debe contemplarse como una
intrincada estructura tridimensional que es la base del control cardíaco. Su
distribución espacial desproporcionada y limitada en el corazón permite que el
sistema nervioso intracardíaco tenga efectos diferentes e independientes sobre un
tejido cardíaco específico, integrando así la función cardíaca en diversos
mecanismos para cubrir las demandas corporales. Las diferencias existentes en la
abundancia neuronal y la diversidad neuroquímica según las especies animales
pueden reflejar la extensión de las capacidades adaptativas del corazón en las
mismas, del mismo modo que cualquier alteración en este intrincado circuito
puede dar lugar a alteraciones de la función cardíaca. La comprensión de las bases
morfológicas de la inervación cardíaca es de importancia fundamental para
entender la función del sistema nervioso autónomo en el control de la circulación.
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115
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ERRNVPHGLFRVRUJ
121
CAPÍTULO 4
ERRNVPHGLFRVRUJ
122
Control hipotalámico de la función
cardiovascular
Christian Höcht
Facundo M. Bertera
ERRNVPHGLFRVRUJ
123
Resumen
El interés por conocer las distintas estructuras involucradas en el control y mantenimiento de la
presión arterial ha motivado el estudio de áreas del sistema nervioso central que se supone que
cumplen un papel relevante en tal función. En las últimas décadas, se ha enfatizado en el
reconocimiento y el estudio detallado del hipotálamo, estructura encefálica conformada por un variado
fenotipo neuronal y, como tal, encargada de un gran número de funciones, entre ellas el control de la
temperatura corporal, la ingesta de agua y alimentos, la función cardiovascular, la síntesis y liberación
de hormonas, los ritmos circadianos y tantas otras, que tienen como finalidad preservar la integridad
del organismo. En relación con esto, varios núcleos hipotalámicos, principalmente el ventromedial, el
dorsomedial, el arcuato, el paraventricular y el hipotálamo lateral, funcionan de manera coordinada
estimulando o, en algunos casos puntuales, inhibiendo la actividad simpática y, con ello, regulando la
función cardíaca, renal y la presión arterial. Inclusive, diferentes núcleos hipotalámicos relevantes en la
regulación de la función cardiovascular participan en la hiperactividad simpática propia de patologías
cardiovasculares, entre ellas la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca.
Palabras clave
H i p o t á l a m o , n ú c l e o p a r a ve n t r i c u l a r, c o n t r o l a u t o n ó m i c o , h i p e r t e n s i ó n a r t e r i a l ,
i ns ufi c i enc i a c ardíac a.
ERRNVPHGLFRVRUJ
124
Introducción
El hipotálamo representa una estructura cerebral pequeña, aunque muy
heterogénea y compleja. Este núcleo se encuentra por debajo del tálamo a ambos
lados del tercer ventrículo, extendiéndose desde el quiasma óptico rostral hasta el
tegm entum del cerebro medio (1). El hipotálamo puede dividirse arbitrariamente
en tres regiones: anterior, tuberal y posterior (1). Mientras que los núcleos
preóptico y supraquiasmático están localizados en la región anterior, los núcleos
periventricular, paraventricular (NPV), anterior, supraóptico, dorsomedial (NDM)
y arcuato (NArc) conforman la región tuberal (1). Por su parte, el núcleo posterior
y los cuerpos mamilares están presentes en la región posterior del hipotálamo.
Otra característica del hipotálamo es que el núcleo lateral se extiende desde la
región tuberal hasta la posterior, y que todos los núcleos hipotalámicos están
situados a ambos lados del tercer ventrículo (1).
Teniendo en cuenta la compleja y heterogénea estructura del hipotálamo, esta
área cerebral cumple un papel central en la regulación de diferentes funciones
fisiológicas y en el mantenimiento de la homeostasis (cuadro 4-1) (2). En especial,
el hipotálamo participa en la regulación de la función cardiovascular a través del
control del metabolismo del agua, del apetito, de las funciones metabólicas
energéticas y del tono simpático y parasimpático (2). En este contexto, el
hipotálamo cumple un papel relevante en el procesamiento e integración de una
gran variedad de estímulos de la periferia con la finalidad de mantener la presión
arterial, a través del adecuado control del tono simpático y el sistema renina-
angiotensina (3). Diversos núcleos del mismo presentan funciones relacionadas
con el control del sistema nervioso simpático y la presión arterial, entre ellos, el
NPV, el NArc, el NDM y el núcleo ventromedial (NVM) (4, 5).
C u a d r o 4 - 1 Func iones ﬁs iológic as r eguladas por el

hipot álam o
Temperatura corporal
Metabolismo del agua
Apetito, ingesta y funciones metabólicas energéticas
Flujo vascular, presión arterial y frecuencia cardíaca
Sistemas hormonales
Ritmos circadianos y estacionales
Función reproductora
Ciclos de sueño/vigilia
Funciones cognoscitivas
Emociones y diversos comportamientos
Reacciones inmunes
ERRNVPHGLFRVRUJ
125
En gran parte, el papel central del hipotálamo en la regulación cardiovascular se
explica por sus múltiples conexiones con las neuronas del tronco cerebral y con
neuronas vagales y simpáticas preganglionares (6). La importancia de la
regulación de la función cardiovascular por parte del hipotálamo también queda
establecida por su participación en diversos estados patológicos. Específicamente,
las disfunciones hipotalámicas pueden originar trastornos en la regulación
térmica, alteraciones del metabolismo energético, trastornos cardiovasculares y
disfunciones hormonales (6). El presente capítulo está enfocado en la revisión del
papel de los principales núcleos hipotalámicos en la regulación de la función
cardiovascular, en especial del control del sistema nervioso autónomo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
126
Papel del núcleo paraventricular en la
regulación cardiovascular
El NPV cumple un papel clave en la coordinación de la respuesta autonómica y
neuroendocrina que regula la función del barorreflejo, la ingesta de sal y la
actividad del sistema nervioso autónomo (7). Así, la regulación de la homeostasis
cardiovascular por parte del NPV involucra la regulación del tono vasomotor
simpático y el volumen sanguíneo. Desde el punto de vista anatómico, el NPV
está dividido en tres divisiones magnocelulares —subnúcleos anterior, posterior y
medial— y cinco subdivisiones parvocelulares —dorsal, lateral, medial,
periventricular y posterior (8)—. Mientras que la región magnocelular del NPV
regula la producción de hormonas pituitarias posteriores a través de su proyección
hacia la neurohipófisis, la división parvocelular tiene el potencial de cambiar la
actividad de los nervios simpáticos (8).
La mayoría de las neuronas que componen la división magnocelular del NPV
sintetizan oxitocina y vasopresina, hormonas que son transportadas hacia la
glándula pituitaria posterior siendo liberadas a la circulación sistémica ante un
estímulo apropiado. En este contexto, la liberación de vasopresina, que es
controlada por el volumen sanguíneo y su tonicidad, favorece la reabsorción
tubular renal de agua y la contracción del músculo liso vascular (2).
El papel central del NPV del hipotálamo en la regulación de la función
cardiovascular queda establecido por la existencia de conexiones directas e
indirectas con la eferencia simpática (fig. 4-1) (9). En este contexto, se ha
establecido que la activación tónica de la vía simpática por parte del NPV
contribuye al aumento sostenido de la actividad del sistema nervioso simpático
presente en la hipertensión neurogénica y la insuficiencia cardíaca (9). Estudios
neuroanatómicos han revelado que la región parvocelular del NPV influye en la
actividad de los nervios simpáticos a través de tres vías descendentes diferentes: la
proyección directa hacia las neuronas preganglionares simpáticas en la columna
celular intermediolateral (IML) de la médula espinal, una vía descendente
indirecta con sinapsis en neuronas vasomotoras de la médula ventrolateral rostral
(MVLR) y una tercera proyección colateral con conexión tanto con la MVLR como
con la columna celular IML (8). Las neuronas de la región parvocelular del NPV
son capaces de estimular la MVLR y aumentar la actividad simpática periférica,
producto de la activación de receptores de angiotensina II, vasopresina, glutamato
y factor liberador de corticotrofina (8). Diferentes tipos de neuronas del NPV, que
expresan vasopresina, oxitocina, encefalina y dopamina, proyectan de manera
directa a regiones de la médula espinal que proporciona la inervación simpática
del corazón y el músculo liso vascular (8). Diferentes estudios experimentales han
revelado que la liberación de vasopresina y oxitocina en la médula espinal
estimula las neuronas preganglionares, aumentando la actividad simpática renal,
ERRNVPHGLFRVRUJ
127
cardíaca y vascular (8).
FIGURA 4-1 Aferencias y eferencias del núcleo paraventricular del hipotálamo

involucradas en la regulación de la función cardiovascular. +, estimulación; –,
inhibición; HL, hipotálamo lateral; IML, intermediolateral; MVLR, médula ventrolateral
rostral; NAmb, núcleo ambiguo; NArc, núcleo arcuato; NMDV, núcleo motor dorsal del
vago; NPV, núcleo paraventricular; NTS, núcleo del tracto solitario.
Además, neuronas de la región parvocelular del NPV proyectan hacia otros

núcleos involucrados en la regulación cardiovascular, incluidos la sustancia gris
periacueductal (GPA), el núcleo parabraquial (NPB), la médula ventrolateral
caudal (MVLC), el núcleo del tracto solitario (NTS), el núcleo motor dorsal del
vago (NMDV) y el núcleo ambiguo (NAmb) (2). La proyección del NPV hacia el
NTS involucra neuronas que liberan péptidos como vasopresina y oxitocina,
capaces de inhibir la transmisión del reflejo barorreceptor, lo que resulta en un
incremento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (2). Inclusive, esta vía se
encuentra tónicamente activada, teniendo en cuenta que la lesión del NPV se
asocia con una inhibición selectiva de la actividad simpática lumbar inducida por
el barorreflejo (2). A su vez, las neuronas oxitocinérgicas que proyectan hacia el
NMDV y el NAmb ubicados en el tronco cerebral regulan la actividad de
neuronas vagales cardíacas (2). Se ha establecido que la microinyección de
glutamato en la región parvocelular del NPV resulta en una reducción
significativa de la frecuencia cardíaca, efecto que es prevenido por la
ERRNVPHGLFRVRUJ
128
administración de atropina o el bloqueo ganglionar (2).
A su vez, la activación de las neuronas en el NPV del hipotálamo y la
consecuente regulación de la actividad simpática sobre el riñón, el músculo liso
vascular y el corazón se encuentran influenciadas por múltiples mecanismos,
incluidos receptores periféricos, centros cerebrales superiores, órganos
circunventriculares y otros núcleos hipotalámicos. La elevación de los niveles
circulantes de angiotensina II genera la activación del receptor AT1 en los órganos
circunventriculares, incluido el órgano subfornical (OSF) y el órgano vascular de
la lámina terminal (OVLT), y en el propio NPV (10, 11). Como resultado de esta
modulación se ha postulado un papel central del NPV en el desarrollo de la
hipertensión neurogénica. El análisis conjunto de diferentes evidencias sugiere
que el incremento de la actividad periférica de angiotensina II promueve la
activación de receptores AT1 en neuronas de órganos circunventriculares, lo que
resulta en un aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno. El estrés
oxidativo promueve la activación de la microglía en el NPV, con la consecuente
síntesis de citoquinas proinflamatorias, especies reactivas de oxígeno y otros
moduladores inflamatorios, los cuales, en última instancia, estimulan la actividad
neuronal de la división parvocelular del NPV generando un aumento de la
actividad simpática y de la presión arterial (10). Conjuntamente a este
mecanismo, la elevación de la angiotensina II puede fomentar la activación central
del sistema nervioso simpático a través de la estimulación directa del receptor AT1
en el NPV del hipotálamo y por su efecto sobre la integridad de la barrera
hematoencefálica (10). Este último efecto resulta en el aumento de la
permeabilidad de la barrera, lo que permite el ingreso de células inflamatorias en
el parénquima cerebral, que contribuyen a la activación de la microglía y la
inflamación en el NPV (10).
La actividad de las neuronas de la región parvocelular del NPV se encuentra
regulada además por otros núcleos hipotalámicos, incluidos el NArc y el área
hipotalámica anterior (AHA). La estimulación del NArc favorece la liberación de
ácido γ-aminobutírico (GABA), neuropéptido Y y neuropéptidos opioides en el
NPV, que generan inhibición neuronal y la consecuente reducción de la presión
arterial y la actividad simpática periférica (1). Por su parte, el hipotálamo lateral
(HL) presenta proyecciones orexinérgicas hacia la división magnocelular y
parvocelular y regula tanto la liberación de hormonas pituitarias como la
actividad simpática (12).
El NPV del hipotálamo también cumple un papel central en la regulación de la
función cardiovascular en condiciones psicológicas (9). Las proyecciones desde
centros superiores, como la corteza y la amígdala, mantienen la actividad tónica
de las neuronas del NPV, al menos bajo ciertas condiciones fisiopatológicas como
la ansiedad (9).
Por último, la actividad de neuronas del NPV hipotalámico que proyectan
directamente a la columna celular IML de la médula espinal se encuentra
ERRNVPHGLFRVRUJ
129
regulada por mecanorreceptores cardiopulmonares ubicados en la aurícula y el
ventrículo (13). Así, la estimulación de receptores cardiopulmonares induce la
reducción de la actividad simpática renal y la estimulación de aferencias vagales
que se originan en el corazón y terminan en el NTS, lo que resulta en la
excitación o inhibición de neuronas del NPV que regulan la función
cardiovascular (13).
Participación del núcleo paraventricular en las

enfermedades cardiovasculares
Teniendo en cuenta el papel pivotante del NPV en la regulación de la función
cardiovascular, este núcleo hipotalámico se encuentra involucrado en el desarrollo
o mantenimiento de diferentes trastornos, incluidas la insuficiencia cardíaca y la
hipertensión arterial (fig. 4-2). La sobreactividad simpática representa un
componente fisiopatológico central de la insuficiencia cardíaca que contribuye a la
morbilidad y mortalidad (13) (v. capítulo 11). La activación exagerada de
neuronas preautonómicas localizadas en la división parvocelular del NPV
contribuye a la excitación simpática propia de la insuficiencia cardíaca (14). En los
últimos años se ha avanzado en el descubrimiento de los mecanismos asociados a
la desregulación del control simpático del NPV en esta enfermedad. Las evidencias
sugieren que la inflamación y el estrés oxidativo favorecen la desinhibición del
NPV como resultado de la reducción de la inhibición gabaérgica de la actividad de
neuronas del NPV que regulan la actividad simpática periférica (14).
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130
FIGURA 4-2 Papel del núcleo paraventricular en la sobreactividad simpática en
diversas enfermedades cardiovasculares. NOS, óxido nítrico sintasa; NPV, núcleo
paraventricular; NTS, núcleo del tracto solitario.
El NPV ha sido identificado como un potencial blanco terapéutico para el

manejo de la hipertensión neurogénica (v. fig. 4-2). La sobreactividad del sistema
renina-angiotensina, a través de la estimulación del receptor Toll-like 4, promueve
la activación de células de la microglía y el estrés oxidativo dentro del NPV,
mecanismos que resultan en el incremento de la actividad del sistema nervioso
simpático y el consecuente aumento sostenido de la presión arterial (15). Así, la
reducción de la neuroinflamación en el NPV representaría un mecanismo
novedoso en el control de la hipertensión arterial neurogénica (15).
La hipertensión arterial asociada a la apnea del sueño se relaciona con un
incremento de la actividad del sistema nervioso simpático como resultado de la
hipoxia nocturna intermitente (v. fig. 4-2) (16) (v. capítulo 26). En gran parte, la
sobreactividad simpática y la hipertensión neurogénica secundaria a la hipoxia
surgen como resultado del incremento de la actividad neuronal en el NPV (16).
Específicamente, la hipoxia intermitente no solo promueve un aumento de los
niveles plasmáticos de angiotensina II, con las consecuencias descritas
anteriormente, sino que activa quimiorreceptores arteriales que estimulan el NPV
vía el NTS (16).
Finalmente, la activación exagerada del NPV hipotalámico tendría un papel
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131
pivotante en el estado hipertensivo secundario a la obesidad. La obesidad, en
especial la expansión del tejido adiposo abdominal visceral, contribuye a la
sobreactividad simpática a través de un incremento del reflejo aferente adiposo
(17). Así, se ha establecido que la actividad aferente desde el tejido adiposo blanco
se encuentra incrementada en sujetos obesos a raíz de diferentes mediadores,
como capsaicina, bradiquinina, adenosina o leptina (17). A través de esta vía, se
produce la activación de receptores inotrópicos glutamatérgicos y se induce la
activación neuronal en el NPV, con la consecuente activación de la vía simpática
eferente vía la MVLR y la columna celular IML (17).
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132
Papel del núcleo arcuato en la regulación de
la función cardiovascular
El NArc está situado en el hipotálamo ventral, a ambos lados de la base del tercer
ventrículo. Ventralmente limita, en una pequeña porción, con la eminencia media
(18). Las neuronas que componen el NArc son pequeñas y medianas, y los axones
de algunas de estas presentan sinapsis localmente, mientras que otros proyectan a
la eminencia media y distintos núcleos dentro del sistema nervioso central (19).
Además, hay un pequeño porcentaje de axones que cruzan debajo del tercer
ventrículo para contactar con el NArc contralateral. Por otra parte, un volumen
importante de las células que componen el NArc está conformado por tanicitos,
que son células encargadas del transporte hormonal hacia la hipófisis (2).
El NArc ha sido implicado en la regulación cardiovascular, a partir de hallazgos
que establecen que su estimulación química puede resultar en respuestas tanto
presoras como depresoras (1). Específicamente, la activación del receptor
glutamatérgico N-metil-D-aspártico (NMDA) en el NArc promueve un aumento
de la presión arterial secundario al incremento de la actividad del nervio
esplácnico mayor y del nervio simpático renal (20). Estos incrementos en la
presión arterial y la actividad simpática están mediados por la activación de los
receptores inotrópicos de glutamato ubicados en la médula espinal. Por otra parte,
la existencia en el NArc de neuronas capaces de sintetizar y liberar
proopiomelanocortina, que al ser activadas mediante glutamato producen efectos
simpaticomiméticos, sugiere que este podría ser otro mecanismo de control de la
presión arterial y de la función cardiovascular (21, 22).
Desde el NArc también parten proyecciones hacia al NPV del hipotálamo, que
pueden tener un papel relevante en la regulación de la presión arterial (23). En
este contexto, es de amplio conocimiento la existencia de neuronas gabaérgicas
inhibitorias que proyectan hacia el NPV, lo que sugiere la existencia de un control
negativo desde el NArc hacia este centro hipotalámico (24, 25). En relación con la
posible interacción entre ambos núcleos, la administración unilateral de un
agonista NMDA en el NArc es capaz de inducir la reducción de la presión arterial
y de la actividad simpática (23). Evidencias posteriores establecieron que la
reducción de la presión arterial inducida por la estimulación química del NArc se
relaciona con la activación de neuronas gabaérgicas que proyectan hacia el NPV
(20, 23).
Esta serie de resultados sugiere que la estimulación del NArc produce
respuestas tanto de incremento como de disminución de la presión arterial y de la
actividad simpática, lo que no sería para nada inesperado, teniendo en cuenta el
diverso fenotipo neuronal presente en dicho núcleo. Se cree que esta dualidad de
comportamientos podría formar parte de un mecanismo fino de regulación de la
presión arterial que, dependiendo del nivel basal de la misma, activaría diferentes
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133
tipos de neuronas, con el fin de obtener efectos presores o depresores (1).
Recientemente se han asociado el NArc, el NPV y el NDM del hipotálamo
como nexos entre la sobrenutrición y la aparición de hipertensión secundaria a
obesidad. Uno de los mecanismos que se postulan es que la obesidad induciría
inflamación en el hipotálamo, afectando a los núcleos que ejercen control sobre la
presión arterial (fig. 4-3) (26). Este proceso inflamatorio crónico produciría una
activa liberación de citoquinas proinflamatorias en el hipotálamo y una
consecuente pérdida del control de la presión arterial, con lo que paralelamente
aparece una disminución de la tolerancia a la glucosa e insulinorresistencia,
generándose así síndrome metabólico (26).
FIGURA 4-3 Papel del hipotálamo en las alteraciones metabólicas y hemodinámicas

asociadas a la obesidad.
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134
Papel del núcleo dorsomedial en la
regulación de la función cardiovascular
En la zona posterior del hipotálamo se ubican áreas que, al ser estimuladas,
también producen efectos cardiovasculares (27). Uno de los núcleos de esta zona
que ha tomado relevancia en los últimos años es el NDM. Desde hace décadas se
conoce el rol del NDM hipotalámico en la regulación de las respuestas de estrés
autonómico, la ingesta de agua y alimentos, y en la liberación circadiana de
corticoesteroides (28, 29). Sin embargo, más recientemente se postuló que las
neuronas en el NDM pueden ser un componente esencial de las vías centrales que
favorecen los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca asociados
con el estrés agudo (5). Diversos estudios han concluido que la activación de las
neuronas en el NDM hipotalámico da como resultado una activación simpática
generalizada, especialmente en los nervios simpáticos que inervan el corazón, el
tejido adiposo pardo y los lechos vasculares renales (30, 31). Asimismo, se ha
sugerido que el NDM ejercería un papel relevante en la génesis de la hipertensión
en los casos en que el estrés sea el factor iniciador. Incluso, la inhibición
experimental de las neuronas de este núcleo es capaz de atenuar
significativamente el incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca
en ratas sometidas a estrés (32).
Teniendo en cuenta que el NDM del hipotálamo apenas posee proyecciones
hacia la médula espinal, se postula que la respuesta activadora del sistema
nervioso simpático se produciría a través de núcleos de relevo. En este caso, dicho
núcleo podría ubicarse en la MVLR, que contiene neuronas que se dirigen
selectivamente hacia las neuronas preganglionares simpáticas que controlan el
corazón, el riñón, la médula suprarrenal y los vasos de resistencia y, por lo tanto,
son esenciales para el mantenimiento y la estabilización de la presión arterial,
desempeñando un papel fundamental en la regulación cardiovascular (28, 33).
Esta hipótesis surge a partir de los resultados de experimentos en los cuales se
estimuló el área dorsomedial, al mismo tiempo que se inhibieron uno a uno los
núcleos hacia los cuales proyecta la misma, y en todos los casos, salvo al bloquear
la MVLR, la respuesta simpática persistió (34).
El NDM del hipotálamo posee además neuronas sensibles a leptina, hormona
producida en el tejido adiposo que, conjuntamente a sus efectos reguladores de la
ingesta de alimentos, es capaz de producir un incremento en la actividad de los
nervios simpáticos renales, las glándulas suprarrenales y un aumento de la
presión arterial y la frecuencia cardíaca cuando es sobreexpresada (fig. 4-4) (35,
36). Los efectos cardiovasculares de la leptina en el hipotálamo fueron estudiados
mediante la aplicación de microinyecciones de la hormona en el NDM y el NVM
en ratas (37). En ambos casos, luego de la aplicación se obtuvieron incrementos
tanto de la presión arterial como de la frecuencia cardíaca, en la retención de sodio
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135
y agua y en el tono vascular, produciéndose como resultado alteraciones renales y
cardíacas (37). Por lo tanto, se postula que una hipersecreción de leptina, a través
de una acción excesiva en el NDM y el NVM, podría ser uno de los mecanismos
que explique la hipertensión en la obesidad (34, 38).
FIGURA 4-4 Efectos cardiovasculares de la hiperleptinemia.
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136
Papel del hipotálamo lateral en la regulación
cardiovascular
El HL se extiende desde el área preóptica lateral hasta el área tegmental ventral
situada alrededor del haz medial del prosencéfalo (2). Este núcleo contiene
neuronas que proyectan hacia la columna celular IML de la médula espinal y los
núcleos preganglionares vagales (NMDV y NAmb), así como otros sitios centrales
autonómicos como la GPA, el núcleo parabraquial lateral (NPBL), el NTS y la
MVLR (2). Este núcleo se caracteriza por contener neuronas orexinérgicas, las
cuales se encuentran estrictamente localizadas en el área hipotalámica lateral (12).
Estudios neuroanatómicos han revelado que las eferencias orexinérgicas se
distribuyen de manera amplia a lo largo de todo el sistema nervioso central,
incluidos los núcleos hipotalámicos cercanos como el NArc, el NVM, el
supraquiasmático, el NDM y el NPV. Inclusive, neuronas originarias del HL que
contienen orexina como neurotransmisor actúan con neuronas preganglionares
simpáticas, que inervan de manera directa la eferencia simpática en la médula
espinal (12). Teniendo en cuenta la extensa distribución y las conexiones del
sistema orexinérgico, el HL está involucrado en la regulación de múltiples
funciones fisiológicas, incluidos el apetito, el ciclo de sueño/vigilia, la excitación, el
estrés, la recompensa y las funciones autónomas (12). Respecto a la función
cardiovascular, la estimulación de neuronas orexinérgicas hipotalámicas aumenta
la actividad de los nervios simpáticos, regulando las funciones neuroendocrinas y
autonómicas, como el tono vasomotor y la presión arterial (12).
El aumento de la actividad de las neuronas orexinérgicas localizadas en el HL
conduce al incremento de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca a través de
diferentes mecanismos que incluyen: 1) la estimulación de neuronas del NPV que
proyectan hacia la glándula pituitaria, favoreciendo la liberación de la hormona
adrenocorticotrópica con la consecuente liberación de cortisol desde la corteza
suprarrenal; 2) la estimulación de la MVLR y la consecuente activación simpática
indirecta, y 3) la activación directa de neuronas preganglionares simpáticas
ubicadas en la médula espinal (12).
Diferentes líneas de evidencias de modelos experimentales sugieren un papel
del sistema orexinérgico hipotalámico, al demostrar una regulación al alza de este
sistema y un aumento del número de neuronas orexinérgicas en animales
espontáneamente hipertensos y en modelos transgénicos (39). Por otro lado, el
bloqueo del receptor orexinérgico OX1 en el NPV induce una reducción de la
presión arterial y de la actividad simpática renal en ratas obesas sin efectos
evidentes en animales sin sobrepeso (39). La estimulación de receptores de orexina
OX1 y OX2 en regiones cerebrales que regulan la actividad simpática, incluidos el
NPV, la MVLR y el NTS, promueve la liberación de noradrenalina periférica y el
aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, efecto que es superior en
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137
animales hipertensos en comparación con normotensos (39).
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Papel del hipotálamo ventromedial en la
regulación cardiovascular
El NVM del hipotálamo representa otra estructura involucrada en la regulación
cardiovascular y, en especial, en el balance energético (40, 41). En lo que respecta a
la función cardiovascular, evidencias estructurales han establecido que neuronas
localizadas en el NVM proyectan hacia núcleos cerebrales involucrados en la
regulación de la actividad autonómica, incluidos el NPV, la región perifornical del
hipotálamo anterior y la MVLR (41).
La estimulación del NVM del hipotálamo ejerce efectos tanto inhibitorios como
excitatorios sobre el sistema cardiovascular (41). Así, una población discreta de
neuronas del hipotálamo ventromedial que se activa de manera episódica,
principalmente durante la fase de luz, induce la reducción de la presión arterial
sin cambios en la frecuencia cardíaca (42). El efecto supresor simpático ejercido por
este grupo de neuronas de la región ventromedial del hipotálamo está relacionado
con la inhibición de la excitabilidad de neuronas vasomotoras en la MVLR (43).
En los últimos años ha aumentado el interés por el NVM del hipotálamo en la
regulación cardiovascular a raíz del descubrimiento del papel de la leptina en la
hipertensión arterial asociada a la obesidad. El aumento de la adiposidad
promueve un incremento en las concentraciones circulantes de leptina, la cual
atraviesa la barrera hematoencefálica y activa receptores en núcleos hipotalámicos
involucrados en la regulación del balance energético (40). En este contexto, la
microinyección de leptina en el NVM hipotalámico induce un aumento
significativo de la presión arterial y de la actividad simpática renal sin cambios
significativos de la frecuencia cardíaca (44). Aunque la leptina ejerce su efecto
simpático-excitatorio central a través de la interacción con receptores en otras áreas
hipotalámicas, como el NDM y el NPV del hipotálamo, se ha establecido que el
incremento de la presión arterial asociado a la hiperleptinemia en animales obesos
depende de la activación de neuronas que contienen hormona estimulante de α-
melanocortina que proyectan hacia el NVM (45). Específicamente, la
microinyección selectiva de un antagonista del receptor de leptina o un bloqueante
del receptor de melanocortina 3/4 en el hipotálamo ventromedial disminuye la
presión arterial, la frecuencia cardíaca y la actividad simpática renal en animales
obesos (45). Estos hallazgos han llevado a postular que el NVM representa el
origen de la acción simpático-excitatoria de la leptina en la hipertensión inducida
por obesidad (45).
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139
Conclusiones
El hipotálamo cumple un papel relevante en el procesamiento e integración de
una gran variedad de estímulos de la periferia con la finalidad de mantener la
presión arterial, a través del adecuado control del tono simpático y del sistema
renina-angiotensina. Diversos núcleos de esta estructura cerebral heterogénea,
como el NPV, el NDM, el NArc, el HL y el NVM, regulan la función
cardiovascular, en especial al controlar la actividad autonómica. Entre ellos,
destaca el NPV, producto de sus múltiples proyecciones tanto directas como
indirectas hacia las neuronas preganglionares simpáticas. Aunque se han descrito
acciones depresoras y supresoras de la función cardiovascular por estimulación de
las diferentes regiones hipotalámicas, en líneas generales, el hipotálamo ejerce una
influencia tónica activadora sobre el sistema nervioso simpático. Más importante
aún es el hecho de que diferentes regiones hipotalámicas han sido identificadas
como componentes necesarios en la fisiopatología cardiovascular. En este contexto,
la sobreactividad del NPV representaría un mecanismo central en la hipertensión
neurogénica, en la elevación de la presión arterial secundaria a la obesidad (fig. 4-
5) y la apnea del sueño, y en la hiperactividad simpática en la insuficiencia
cardíaca. Por su parte, tanto el HL como el NDM y el NVM han sido implicados
en la génesis de la hipertensión arterial asociada a la obesidad (v. fig. 4-5).
FIGURA 4-5 Contribución del hipotálamo a la hipertensión arterial secundaria a la

obesidad. HL, hipotálamo lateral; MVLR, médula ventrolateral rostral; NPV, núcleo
paraventricular; NVM, núcleo ventromedial.
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140
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144
CAPÍTULO 5
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145
Control parasimpático de la función
cardíaca: un nuevo blanco
de oportunidades terapéuticas
David Mendelowitz
Matthew Kay
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146
Resumen
Este capítulo se enfoca en la poderosa influencia de la actividad parasimpática en la función cardíaca y
cómo el restablecimiento de la misma probablemente será una nueva diana terapéutica en las
enfermedades cardiovasculares. Este capítulo también intenta resumir los trabajos originales y
recientes, y los resultados en cierto modo estimulantes que desafían los paradigmas existentes en este
campo.
Palabras clave
P a r a s i m p á t i c o , f u n c i ó n c a r d í a c a , e n f e r m e d a d e s c a r d i o va s c u l a r e s , n ú c l e o a m b i g u o ,
n ú c l e o m o t o r d o r s a l d e l va g o .
ERRNVPHGLFRVRUJ
147
La actividad parasimpática altera muchos
aspectos de la función cardíaca
Está bien aceptado que el corazón, como la mayoría de los órganos viscerales, está
regulado por las divisiones simpática y parasimpática del sistema nervioso
autónomo. La división simpática del corazón se origina en las neuronas
presimpáticas del bulbo rostral anterolateral (BRAL), que envía proyecciones
monosinápticas a las neuronas preganglionares simpáticas medulares localizadas
en la columna celular intermediolateral de los segmentos torácicos altos (T1-T5)
de la médula espinal. Estas neuronas medulares preganglionares hacen sinapsis
con neuronas simpáticas posganglionares en los ganglios intratorácicos y cardíacos
intrínsecos (1). Las fibras simpáticas posganglionares inervan e influyen en la
función de las células de las aurículas (atrios), el sistema de conducción y los
ventrículos, acelerando la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción y
aumentando la contractilidad (2).
En cambio, la división parasimpática del sistema nervioso autónomo cardíaco
se origina en las neuronas vagales cardíacas (NVC) preganglionares, localizadas en
el núcleo ambiguo (NAmb), el núcleo motor dorsal del vago (NMDX) y la zona
intermedia del bulbo raquídeo (3, 4). Estos axones eferentes vagales hacen sinapsis
con las neuronas posganglionares de los ganglios intracardíacos (GIC), localizados
en el tejido graso que rodea el nodo sinoauricular y auriculoventricular del
corazón (1). Las dianas de estas neuronas posganglionares parasimpáticas son los
nodos sinoauricular y auriculoventricular, el sistema de conducción ventricular y
el miocardio auricular y ventricular (5). La estimulación de los nervios vagales
cardíacos parasimpáticos desencadena la liberación de acetilcolina, y la unión de
esta con los receptores muscarínicos M2 del nodo sinoauricular es responsable de
su efecto cronotrópico negativo bien conocido. Este se cita a menudo como el
principal contrapeso de la alta frecuencia de descarga intrínseca de las células
marcapasos sinoauriculares, y esta actividad inhibidora parasimpática es
responsable de mantener la frecuencia cardíaca en valores normales e incluso
mucho más bajos. Además de acetilcolina, las fibras parasimpáticas pueden
liberar otros neuromoduladores, como óxido nítrico (6). Sin embargo, el
paradigma que con frecuencia se postula en libros de texto y revisiones de
cardiología general es que el control de otras funciones cardíacas importantes,
como la conducción cardíaca, la contractilidad y el flujo sanguíneo coronario, está
mediado principalmente por cambios en la actividad simpática y el metabolismo
cardíaco, con poca o ninguna influencia del sistema parasimpático.
Sin embargo, un trabajo reciente ha observado que la activación de los nervios
parasimpáticos mediada por la activación del receptor muscarínico puede reducir
significativamente la contractilidad (7). Los mecanismos responsables de estos
efectos aún son desconocidos. Pueden implicar acciones directas sobre la
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148
contractilidad de los miocitos y/o una inhibición colinérgica indirecta de la
liberación de noradrenalina por las fibras simpáticas, disminuyendo las vías de
señal β-adrenérgicas distales (8).
Una serie de estudios recientes también han desafiado el paradigma de que la
actividad parasimpática no esté implicada en la conducción cardíaca. La
inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX alteraba las propiedades
eléctricas del corazón, con acortamiento de los períodos refractarios efectivos
ventriculares (PREv), prolongación de los intervalos QT corregidos (QTc) y
aumento de los umbrales de taquicardia ventricular (TV), sin cambios
significativos en la frecuencia cardíaca (9). Aunque estos resultados son dignos de
mención, debe señalarse que el abordaje de este estudio solo fue selectivo para la
activación o inhibición de las neuronas colinérgicas Phox2 del NMDX, las cuales
incluyen no solo neuronas parasimpáticas preganglionares que se proyectan al
corazón, sino también otras neuronas preganglionares vagales colinérgicas Phox2
que se proyectan a otros órganos diana viscerales.
Mastitskaya et al. (10) hallaron que el aumento de actividad de las neuronas
preganglionares vagales colinérgicas en el NMDX protege los cardiomiocitos
ventriculares izquierdos de la lesión por isquemia/reperfusión,
independientemente de los cambios en la frecuencia cardíaca. El silenciamiento de
las neuronas del NMDX abolía el precondicionamiento isquémico remoto,
mientras que la activación de estas neuronas reducía el tamaño del infarto (10).
Los mecanismos y mediadores distales en la cascada de esta vía de protección
mediada por el parasimpático aún deben identificarse, pero existen una serie de
elementos que merecen explicación y reflexión.
Es interesante que los miocitos ventriculares posean capacidad tanto de
sintetizar enzimáticamente acetilcolina como de almacenarla, y esta producción
colinérgica en los miocitos puede iniciarse mediante la activación del receptor
muscarínico (11). La acetilcolina derivada del cardiomiocito puede modular el
metabolismo energético miocárdico de modo que sea menos dependiente del
oxígeno, tanto en condiciones de normoxia como de postisquemia/reperfusión
(11). La liberación de acetilcolina por los miocitos también puede facilitar la
angiogénesis en el corazón (11). La importancia de este posible bucle de
retroalimentación positiva, en el que la actividad parasimpática libera acetilcolina,
la cual después desencadena la liberación adicional de la misma por los
cardiomiocitos para preservar la función cardíaca durante la isquemia, es
fascinante y potencialmente de gran significado clínico, aunque aún se sabe poco
de este sistema cardíaco paracrino intrínseco de liberación de acetilcolina.
La actividad parasimpática también proporciona una cardioprotección
importante mediante incremento directo del flujo coronario. La actividad nerviosa
vagal mantiene una dilatación tónica de las arterias coronarias por la activación
del receptor muscarínico (12) que es independiente de la precarga ventricular
izquierda, la poscarga y la frecuencia cardíaca (13). Además, la actividad
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149
parasimpática cardíaca puede aportar protección contra la inflamación. La
inhibición de la función nerviosa colinérgica en neonatos ha demostrado reducir
la proliferación de cardiomiocitos en corazones lesionados, y la ablación mecánica
del nervio vago disminuye los marcadores inflamatorios y la respuesta
inmunitaria que aparecen normalmente tras la lesión (14).
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150
Generación de la actividad parasimpática del
corazón
Las NVC del tronco del encéfalo son silentes de manera intrínseca, por lo que la
generación y modulación de la actividad vagal parasimpática cardíaca
troncoencefálica depende del equilibrio de la neurotransmisión excitadora e
inhibidora de estas neuronas premotoras (15). Antes de 2012, casi todos los
estudios electrofisiológicos de las NVC parasimpáticas premotoras del tronco del
encéfalo se limitaban a modelos experimentales anestesiados in vivo o a registros
in vitro que solo contenían poblaciones restringidas de neuronas situadas
relativamente próximas, y que se proyectaban también a NVC. Como ejemplo,
los estudios que utilizan métodos electrofisiológicos convencionales encontraron
que se liberaba el neurotransmisor excitador glutamato y que se activaban los
receptores postsinápticos de N-metil-D-aspartato (NMDA) y ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA)/kainato, estimulando la vía que se
origina en el núcleo del tracto solitario (NTS), que probablemente es la columna
vertebral del circuito reflejo barorreceptor (16). En contraste con los impulsos
estimuladores hacia las NVC procedentes del NTS, se demostró que la actividad
inspiratoria del tronco del encéfalo inhibía dichas neuronas a través de un
incremento de la neurotransmisión gabaérgica y glicinérgica, y esta red de
interacción cardiorrespiratoria es el fundamento de la arritmia sinusal respiratoria
por la cual la frecuencia cardíaca aumenta durante cada inspiración (17-19).
Aunque estas interacciones reflejas y en cadena sin duda son fisiológicamente
importantes, si no esenciales, para la modulación de la actividad parasimpática
del corazón, se limitan a circuitos y poblaciones de neuronas del bulbo.
Un trabajo más reciente que utiliza métodos optogenéticos ha permitido los
estudios de las proyecciones de largo alcance desde las regiones encefálicas
«superiores» hasta las NVC parasimpáticas del bulbo que están implicadas en
actividades de integración más complejas. Por ejemplo, un estado de alta
vigilancia se asocia con taquicardia y aumento del riesgo de arritmias, mientras
que los estados no estresantes y el sueño, en particular el sueño sin movimientos
oculares rápidos (no REM), se asocian con reducción de la frecuencia cardíaca y un
elevado nivel de actividad parasimpática del corazón (20, 21). Las neuronas del
locus coeruleus (LC), también conocidas como grupo celular noradrenérgico A6,
son fundamentales para la generación de las respuestas de alerta y emocionales, y
para el despertar. Aunque los trabajos previos han mostrado que las sinapsis
inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa (TH, una enzima esencial en la
síntesis de noradrenalina) inervan las NVC, la activación de los receptores α1, α2 y
β-adrenérgicos desencadena una amplia variedad de respuestas a menudo
contrarias en las NVC (22-24). Un estudio reciente (25) utilizó la fotoestimulación
selectiva de la canalrodopsina (ChR2) expresada en las neuronas TH del LC para
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151
demostrar que la activación de las neuronas noradrenérgicas del LC inhibía las
NVC a través de una vía polisináptica que incrementaba la frecuencia de las
corrientes postsinápticas inhibidoras (CPSI) glicinérgicas y gabaérgicas en las
NVC. La inhibición de los receptores α1, pero no de los α2, bloqueaba las
respuestas evocadas. La inhibición de los receptores β1 evitaba el aumento de las
CPSI en las NVC glicinérgicas, pero no en las gabaérgicas. Este estudio demostró
que las neuronas noradrenérgicas del LC inhiben las NVC a través de la
activación de los receptores α1 y β1, y probablemente por ello incrementan la
frecuencia cardíaca, pudiendo ser una causa de los riesgos asociados con la
taquicardia al deprimir la actividad de las neuronas vagales parasimpáticas
cardioinhibidoras. Es probable que esta sea una diana por la cual los antagonistas
de receptores α1 y/o β1, tan extensamente prescritos, mantienen una frecuencia
cardíaca más baja durante los estados de vigilancia intensificada.
Otro núcleo encefálico «superior», el núcleo paraventricular (NPV) del
hipotálamo, es crítico para el control de la función autónoma en condiciones
normales y para la regulación de la actividad cardiovascular en respuesta a
situaciones estresantes, como la deshidratación y la hipoxia. Un trabajo reciente
ha mostrado que las neuronas de vasopresina del NPV del hipotálamo, que son
fundamentales para las respuestas cardiovasculares, no están afectadas durante la
hipoxia, sino que poseen una actividad aumentada y están implicadas en el
mantenimiento y/o la generación de hipertensión (26-30). Sin embargo, el NPV es
heterogéneo. Mientras que las neuronas de vasopresina son simpático-
estimuladoras y la activación de los receptores de vasopresina inhibe las NVC
parasimpáticas (31), otros estudios han aportado nuevas evidencias apasionantes
de que la oxitocina (OXT), liberada por una población diferente de neuronas del
NPV, es cardioprotectora y puede reducir las consecuencias adversas de la ansiedad
y el estrés (32-34).
Estudios recientes han demostrado que la fotoactivación de ChR2 que expresan
las fibras del NPV activa una vía monosináptica estimuladora hacia las NVC, y
que la facilitación por pulsos pareados en esta vía se bloquea mediante un
antagonista del receptor de OXT (35, 36). Además, la fotoactivación de las fibras
del NPV que expresan ChR2 en el NMDX activa las células de ovario de hámster
chino (CHO) rastreadoras sensibles a OXT (35, 36) diseñadas para ser muy
sensibles a OXT mediante expresión estable del receptor de OXT recombinante
humano y el indicador de calcio R-GECO1. Las respuestas en estas células
rastreadoras demuestran de manera directa la liberación peptidérgica de OXT en
las zonas que contienen NVC, y este nuevo estudio indica que estos receptores y
estas vías estimuladoras de OXT podrían ser nuevas dianas importantes para
incrementar la actividad parasimpática en el corazón.
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152
Cambios de la actividad parasimpática del
corazón en las enfermedades
cardiovasculares
El desequilibrio del sistema nervioso autónomo es un síntoma cardinal en
muchas enfermedades cardiovasculares y metabólicas como la hipertensión, la
diabetes, las anomalías de conducción cardíaca, la apnea obstructiva del sueño
(AOS) y la insuficiencia cardíaca (IC). Aunque la explicación de la disminución de
actividad cardíaca parasimpática en toda esta patología cardiovascular está más
allá de los límites de este capítulo, se comentarán dos enfermedades diferentes
muy prevalentes: la AOS y la IC.
La AOS es una enfermedad cardiovascular de elevada prevalencia que aparece
en el ∼24% de los hombres y el 9% de las mujeres de la población de EE. UU.
(37, 38). Los adultos con AOS presentan episodios recurrentes de apnea nocturna
de forma crónica y tienen un mayor riesgo de hipertensión, arritmias, isquemia
miocárdica e ictus (39). La AOS grave incrementa cuatro veces la mortalidad
cardiovascular, e incluso cuando se corrigen otros factores de riesgo, la mortalidad
cardiovascular está aumentada en tres veces (40). La exposición crónica a hipoxia
intermitente (HIC), un modelo animal de AOS, afecta al control barorreflejo de la
frecuencia cardíaca y disminuye la actividad parasimpática cardioprotectora en el
corazón. Estos cambios no son debidos a alteraciones de la inervación
parasimpática del nodo sinoauricular ni de la función de los ganglios cardíacos,
sino más bien a cambios en la actividad de las NVC premotoras del tronco del
encéfalo que constituyen el origen de la actividad parasimpática del corazón (41-
43).
La inervación parasimpática cardíaca también está disminuida en otra
enfermedad cardiovascular frecuente y devastadora, la IC. En EE. UU., una de
cada nueve muertes anuales se relaciona con IC, y se calcula que hay 5,1 millones
de personas afectadas (44). A pesar de los tratamientos disponibles, la IC tiene
una alta tasa de mortalidad, con una supervivencia a los 5 años de solo un 25%
en hombres y un 38% en mujeres (45, 46). Un marcador distintivo de la IC es el
desequilibrio autónomo: aumento de actividad simpática y disminución del tono
parasimpático (47). En las fases iniciales de la IC el incremento de la actividad
simpática con depresión de la parasimpática puede ser beneficioso para mantener
el gasto cardíaco y el rendimiento miocárdico (48). Sin embargo, a medida que
progresa la disfunción cardíaca, este cambio en el equilibrio autónomo contribuye
rápidamente al deterioro de la función ventricular, la remodelación estructural
con aumento de la apoptosis de miocitos, la dilatación ventricular y un mayor
riesgo de inestabilidad eléctrica y arritmias (48).
La alteración del equilibrio autónomo aparece precozmente en la patogenia de
la IC y a menudo precede a otros cambios estereotipados. El tono parasimpático
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153
disminuye 3 días después del desarrollo de la disfunción cardíaca, y esta depresión
de actividad vagal del corazón precede característicamente a la intensificación de la
actividad simpática (49, 50). La reducción del tono parasimpático se presenta
temprano en los pacientes con IC y ocurre incluso con afectación ventricular
izquierda leve (51). El efecto deletéreo de esta disminución tiene lugar
independientemente del incremento de actividad simpática (52-54).
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154
Nuevos abordajes clínicos potenciales para
aumentar la actividad parasimpática
cardíaca y ayudar al tratamiento de las
enfermedades cardiovasculares
Mientras que la importancia clínica de la hiperactivación simpática está bien
establecida en muchas enfermedades cardiovasculares y constituye el fundamento
central para abordar el tratamiento de la hipertensión, los trastornos de la
conducción cardíaca y la IC con β-bloqueantes y otros fármacos simpáticos (55), la
regulación y modulación parasimpática han recibido mucha menos atención
hasta hace poco tiempo. Se están evaluando abordajes terapéuticos novedosos
para la IC basados en la implantación de dispositivos, como los estimuladores
vagales que activan numerosas fibras sensitivas y motoras viscerales del nervio
vago. En muchos estudios animales, la estimulación vagal crónica mejora la
función ventricular izquierda, reduce el tamaño del infarto y disminuye la
mortalidad (48).
Sin embargo, a pesar de los prometedores ensayos iniciales, un gran estudio
clínico reciente (NECTAR-HF) aportó resultados básicamente negativos para la
estimulación crónica del nervio vagal en pacientes con IC, ya que no se encontró
mejoría en las dimensiones sistólicas del ventrículo izquierdo ni en otros
parámetros ecocardiográficos o biomarcadores; no obstante, los pacientes del
estudio mostraron una mejoría en la calidad de vida (54). Otros ensayos clínicos
adicionales con estimulación vagal demostraron mejoría de variabilidad de la
frecuencia cardíaca y de la distancia caminada en 6 min en pacientes con IC, pero
también indicaron efectos adversos como disfonía, tos y dolor de garganta,
probablemente debidos a la falta de especificidad de la estimulación eléctrica del
nervio (53, 56). Existen muchas posibles razones para la ausencia de eficacia y los
efectos adversos observados en este y en otros estudios clínicos, que incluyen
parámetros de estimulación ineficaces y/o inespecíficos y desventajas inherentes a
la activación, no solo de las fibras eferentes parasimpáticas no cardíacas, sino
también de las fibras aferentes sensitivas del nervio vago y sus respuestas
secundarias (56). Esta falta de especificidad es significativa, ya que se calcula que
aproximadamente un 70% de las fibras del vago son sensitivas, y no eferentes
parasimpáticas (57).
Además de la activación no selectiva de las fibras parasimpáticas en el nervio
vago, otra oportunidad de incrementar de manera más específica la actividad
parasimpática en la IC consistiría en modificar la actividad de las NVC en el
tronco del encéfalo. Un estudio reciente en un modelo animal de IC ha mostrado
que las NVC tienen una excitación disminuida que está mediada tanto por un
incremento de frecuencia de la neurotransmisión inhibidora gabaérgica
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155
espontánea (sin alteración de la actividad inhibidora glicinérgica) como por una
disminución de la amplitud y la frecuencia de la neurotransmisión estimuladora
a las mismas (58). Los candidatos potenciales para restablecer selectivamente la
actividad parasimpática del corazón consistirían en una atenuación de los
receptores activados o de la neurotransmisión de las neuronas del LC que inhiben
las NVC y/o bien, preferentemente, un incremento de la vía estimuladora
OXT/glutamato desde el NPV hacia las NVC.
En un modelo animal de AOS en el que los animales eran expuestos a
hipoxia/hipercapnia intermitente crónica (H/HIC), la vía de la OXT desde el NPV
hasta las NVC se atenuaba al reducir las corrientes sinápticas estimuladoras, y la
facilitación por pulsos pareados estaba ausente (59). Esto ha llevado a la
proposición de que la activación crónica de las neuronas de OXT del NPV podría
restablecer la estimulación de las NVC en esta enfermedad cardiorrespiratoria y
mitigar la disfunción cardiovascular deletérea que ocurre con la exposición a la
H/HIC. Un estudio reciente en otro modelo animal de AOS ha mostrado que la
activación crónica de las neuronas de OXT evita la hipertensión y la taquicardia
que aparece en esta enfermedad cardiovascular, y que la administración de OXT y
la activación del receptor podría ser un tratamiento clínico novedoso para la AOS
(60). Basándose en estos resultados, está en marcha al menos un estudio clínico
para probar si la administración nasal de OXT puede ser beneficiosa en pacientes
con AOS (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02564068?
term=NCT02564068&rank=1).
Otro nuevo blanco potencial para aumentar la actividad parasimpática cardíaca
son los ganglios y las neuronas posganglionares próximos al corazón. Los métodos
optogenéticos, como la expresión genética de ChR2 activado por la luz, podrían
permitir una estimulación y/o inhibición altamente selectiva de las neuronas
simpáticas y parasimpáticas que inervan el corazón (61). Por ejemplo, usando
ratones transgénicos engendrados para expresar ChR2 en las neuronas simpáticas,
la fotoactivación de las fibras simpáticas cardíacas aumentaba la fuerza contráctil
y la frecuencia cardíaca, reducía la duración del potencial de acción ventricular y
aumentaba la incidencia de arritmia tras una ráfaga de estimulación intensa (61).
Usando un abordaje similar sería posible expresar selectivamente ChR2 en las
neuronas colinérgicas y fotoactivar selectivamente las neuronas parasimpáticas
cardíacas. Aunque actualmente la necesidad de activación con luz extrínseca
limita la aplicabilidad clínica del ChR2, esta restricción pronto podrá evitarse
mediante dispositivos implantables inalámbricos controlados que puedan aportar
iluminación y estimulación del ChR2 con micro-LED, abordaje que se está
desarrollando actualmente en muchos sistemas (62).
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Conclusiones
En resumen, en los últimos años ha habido un resurgimiento y reconocimiento
renovado de la importancia de la actividad parasimpática en el corazón. Ya no
solo asociado con cambios en la frecuencia cardíaca, el restablecimiento de la
actividad vagal cardíaca parasimpática reducida tiene la posibilidad de optimizar
muchas otras funciones cardíacas relacionadas, como la mejoría del flujo
sanguíneo coronario y la reducción de la inflamación, así como la restitución de la
función mecánica y eléctrica de los ventrículos en las enfermedades
cardiovasculares. Los retos para el futuro incluyen activar de forma eficaz y
selectiva la inervación parasimpática cardíaca con dianas y abordajes potenciales
como los estimuladores del nervio vagal, fármacos que alteren la actividad
neuronal vagal cardíaca en el tronco del encéfalo y LED implantables para activar
las proteínas de respuesta optogenética que se expresan selectivamente en las NVC
parasimpáticas.
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163
CAPÍTULO 6
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164
Mecanismos moleculares involucrados
en la regulación
de señales adrenérgicas y colinérgicas
cardíacas
Anastasios Lymperopoulos
Victoria L. Desimine
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Resumen
El único propósito del corazón es contraerse y bombear la sangre a todo el cuerpo y a todos los órganos
periféricos. La frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco están regulados estrechamente de modo que
puedan ajustarse inmediatamente para cubrir las necesidades del organismo en cualquier
circunstancia. Esta regulación depende del sistema nervioso autónomo (SNA) con la secreción de
hormonas y otros factores. En este capítulo comentamos los mecanismos fisiológicos por los cuales el
SNA (simpático y parasimpático) y los órganos endocrinos (principalmente la hipófisis y las glándulas
suprarrenales) controlan y modulan la función cardíaca. Se enfatizan los mecanismos de señal
molecular de los receptores subyacentes a estos procesos.
Palabras clave
H o r m o n a s n e u r o n a l e s , f u n c i ó n c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a
n e r vi o s o s i m p á t i c o , s i s t e m a n e r vi o s o p a r a s i m p á t i c o , c a t e c o l a m i n a s , g l á n d u l a
s uprarrenal, t rans duc c ión de s eñal.
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166
Introducción
El corazón funciona como una bomba que desplaza la sangre a través de los vasos
sanguíneos, proporcionando el oxígeno y los nutrientes necesarios al cuerpo. Para
conseguir este objetivo, el corazón debe latir de forma regular y continuada
durante toda la vida. La frecuencia y la contractilidad cardíaca están moduladas
por el SNA, por varias glándulas periféricas y por otras hormonas con el fin de
responder inmediatamente a los requerimientos cambiantes del organismo y su
ambiente.
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167
Sistema nervioso simpático del corazón
El sistema nervioso simpático, responsable de orquestar la respuesta del cuerpo a
situaciones de estrés o urgencia («lucha o huida»), está formado por los ganglios
simpáticos a lo largo de ambos lados de la columna vertebral (ganglios
paravertebrales) (1). Estos ganglios, junto con sus fibras de conexión, constituyen
los troncos simpáticos. Las fibras posganglionares se extienden hacia el corazón.
En general, las neuronas preganglionares simpáticas son más cortas que las
neuronas posganglionares simpáticas (1) (fig. 6-1). El neurotransmisor simpático
(posganglionar) es la noradrenalina (NA), mientras que el neurotransmisor de las
neuronas preganglionares del sistema simpático y parasimpático es la acetilcolina
(ACh) (2). Por ello, las fibras simpáticas posganglionares se llaman adrenérgicas.
La NA y su pariente cercano, la adrenalina (Adr), ejercen sus acciones a través de
tres subtipos de receptor adrenérgico (RA) α1, tres α2 y tres β, todos ellos
receptores acoplados a proteína G (GPCR) (3). Los RAβ1 se expresan en el corazón
(en el nodo sinoauricular y auriculoventricular, y en los cardiomiocitos auriculares
y ventriculares). Su activación aumenta la frecuencia cardíaca (cronotropía
positiva), la contractilidad (inotropía positiva) y la velocidad de conducción en el
nodo auriculoventricular (dromotropía positiva) (4). El RAβ1 también está
presente en las células del aparato yuxtaglomerular del riñón, donde induce la
liberación de renina para activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA) (v. más adelante). Los RAβ2 se expresan principalmente en el músculo
liso vascular, el músculo esquelético y la circulación coronaria (5). Su activación
desencadena vasodilatación, la cual, a su vez, aumenta la perfusión sanguínea en
los órganos diana. Estos receptores no están inervados y, por tanto, son
estimulados principalmente por la Adr circulante secretada por la médula
suprarrenal (v. más adelante) (5). También existe una expresión menor de RAβ2
en los cardiomiocitos. Los RAα1 se expresan en el músculo liso vascular proximal
a las terminaciones nerviosas simpáticas y median la vasoconstricción (6). Los
miocitos cardíacos también expresan cierto grado (mínimo) de RAα1. Por último,
los RAα2 se expresan en el músculo liso vascular distal a las terminaciones
nerviosas simpáticas, donde también desencadenan vasoconstricción, pero
también se encuentran en el sistema nervioso central mediando la autoinhibición
del flujo simpático eferente, y en la médula suprarrenal, donde intervienen en la
autoinhibición de la secreción de NA y Adr (7). La contractilidad miocárdica
representa la capacidad del corazón para aumentar la fuerza de contracción y está
determinada por la potencia de interacción del filamento de actomiosina, la cual,
a su vez, depende de la concentración citoplasmática de Ca2+ en el miocito. La
unión de las catecolaminas al RAβ1 es uno de los estímulos más poderosos para la
elevación de la concentración de Ca2+ intracelular en el cardiomiocito y, en
consecuencia, para la contracción tanto de las aurículas como de los ventrículos (v.
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168
más adelante) (8).
FIGURA 6-1 Representación esquemática de las dos ramas del sistema nervioso
autónomo de los mamíferos.
Transducción de la señal adrenérgica cardíaca

Como se mencionó anteriormente, todos los RA son GPCR. La actividad de los
RAβ inducida por agonistas cataliza el intercambio de guanosina trifosfato (GTP)
por guanosina difosfato (GDP) en la subunidad G α de las proteínas G
heterotriméricas, dando lugar a la disociación del heterotrímero en las
subunidades G α activa y G βγ libre (siempre asociadas, es decir, formando un
heterodímero que funciona como un monómero), las cuales pueden transducir las
señales intracelulares independientemente una de otra (9, 10). El mecanismo
fisiológico más potente para aumentar el rendimiento cardíaco es la estimulación
de los RAβ1 y β2 del cardiomiocito, que, a su vez, activa las proteínas G s
(proteínas G estimuladoras). La señal de la proteína G s estimula el efector
adenilato ciclasa (AC), que convierte la adenosina trifosfato (ATP) en el segundo
mensajero adenosina 3',5'-monofosfato o AMP cíclico (AMPc), el cual, a su vez, se
une a la proteína quinasa dependiente de AMPc (proteína quinasa A [PKA]) y la
activa. La PKA es el principal efector del AMPc (también existe una proteína de
intercambio, Epac, que puede ser activada directamente por AMPc
independientemente de PKA), y mediante fosforilación de una serie de sustratos
finalmente da lugar a una elevación significativa de la concentración de Ca2+
intracelular libre, que es el regulador dominante de la contracción muscular
cardíaca (11) (fig. 6-2). Entre las dianas fundamentales de fosforilación por PKA
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169
en el miocito cardíaco se encuentran: canales de calcio tipo L localizados en la
membrana citoplasmática (LTCC) y receptores de rianodina (RyR) situados en el
retículo sarcoplasmático (RS), lo que conduce a un aumento de la entrada del Ca2+
en la célula (11); fosfolambán (PLB), un modulador negativo de SERCA (Ca2+-
ATPasa del retículo sarcoplasmático/endoplasmático), cuya fosforilación por PKA
desinhibe SERCA acelerando así la recaptación de Ca2+ por el RS tras la
contracción y aumentando los depósitos de Ca2+ disponibles en el mismo para la
siguiente contracción (11) (v. fig. 6-2); canales dependientes de nucleótido cíclico
activados por hiperpolarización, que generan la corriente de cationes hacia el
interior de la célula (If) activada por hiperpolarización influyendo en el inicio y la
modulación de la actividad rítmica de las células marcapasos cardíacas (12); unión
de troponina I y miosina a proteína C, que reduce la sensibilidad de los
miofilamentos al Ca2+, acelerando así su relajación (13); y por último, fosfolemán
(PLM), cuya fosforilación por PKA libera la inhibición de Na+/K+-ATPasa y
estimula la bomba de sodio para acelerar así la repolarización y la relajación del
músculo cardíaco (14). Además, la PKA puede fosforilar los propios RAβ (y otros
GPCR) en el corazón, causando su desacoplamiento de la proteína G y la
desensibilización funcional del receptor (desensibilización heteróloga o
independiente de agonista) (15).
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170
FIGURA 6-2 Principales mecanismos de señal de los receptores adrenérgicos
cardíacos. Véase el texto para los detalles. (Adaptado con autorización de Lymperopoulos A,
Rengo G, Koch WJ. Adrenergic nervous system in heart failure: pathophysiology and therapy. Circ Res
2013;113(6):739-53.)
Es importante mencionar que el RAβ2 también media los efectos de las

catecolaminas en el corazón, pero de una manera cualitativamente diferente al
RAβ1, ya que también puede acoplarse a la proteína G inhibidora de AC (G i). De
hecho, se ha postulado que este intercambio de señal de los RAβ2 de proteínas G s
a G i es inducido por la fosforilación del RAβ2 por la PKA (15). No obstante, en
general ahora se acepta que en el corazón las señales y funciones de los RAβ2 son
sustancialmente diferentes en comparación con los RAβ1 (16-18). Es importante
que mientras que la activación del RAβ1 intensifica la apoptosis de los
cardiomiocitos, el RAβ2 ejerce efectos antiapoptósicos en el corazón (16-20). Esta
diferencia esencial entre los dos subtipos de receptor se atribuye a la señal del
RAβ2 a través de las proteínas G i (18). Los estudios realizados en ratones
transgénicos con sobreexpresión de RAβ2 mediada por adenovirus y su
estimulación selectiva han demostrado los efectos protectores de la señal del RAβ2
en el miocardio, con mejoría de la función y disminución de la apoptosis. Por el
contrario, la hiperestimulación o sobreexpresión de los RAβ1 tiene efectos
perjudiciales en el corazón (19, 20).
Al igual que la mayoría de los GPCR, tanto los RAα2 como los RAβ están
sujetos a desensibilización e infrarregulación inducida por agonistas (homóloga),
un proceso de regulación que disminuye la respuesta del receptor a la
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171
estimulación continua o repetida por agonistas (21, 22). A nivel molecular, este
proceso se inicia por la fosforilación del receptor mediante una familia de
quinasas, denominadas quinasas GPCR (GRK), y se sigue de la unión de β-
arrestinas (β-arr) al receptor fosforilado por GRK (v. más adelante). Después las
β-arr se separan del receptor desde las proteínas G relacionadas, dificultando su
unión adicional a ellas por impedimento estérico (desensibilización funcional) y
dirigiéndose posteriormente al receptor para su internalización (21, 22). GRK2 y
GRK5 son los miembros de la familia GRK más importantes fisiológicamente en
todas las especies de mamíferos, porque se expresan de manera ubicua y regulan
la inmensa mayoría de GPCR. Son especialmente abundantes en los tejidos
neuronales y en el corazón (23, 24).
Hay que señalar que las diferencias entre los dos RAβ cardíacos predominantes,
es decir, β1 y β2, podrían tener una forma bastante diferente en términos de sus
propiedades de señal y comportar implicaciones fisiopatológicas mucho mayores
en el seno de la insuficiencia cardíaca (IC) humana: por ejemplo, y como se
comenta con más detalle en las secciones posteriores, el RAβ1 presenta una
infrarregulación selectiva en la IC humana (es decir, número reducido de
receptores funcionales), desviando por ello la estequiometría mencionada
anteriormente desde RAβ1:RAβ2 ∼75:20% en el corazón sano normal hacia 50:50
en el corazón con IC (25, 26). Sin embargo, en este el RAβ2 tampoco es funcional
y no transduce la señal adecuadamente. Además, las últimas evidencias indican
que la señal del RAβ2 en el corazón insuficiente es bastante diferente de la del
corazón normal; es decir, es más difusa y no compartimentada y se parece más al
patrón de señal del AMPc «difuso» proapoptósico del RAβ1 (27). Por tanto, esta
desviación estequiométrica a favor de un RAβ2 supuestamente «bueno» en la IC
parece que no es capaz de ayudar al corazón a mejorar su estructura y función.
El corazón humano también expresa RAα1A y α1B, aunque en concentraciones
mucho más bajas que los β (∼20% del total de RAβ) (28). Aún es objeto de
debate la importancia de los RAα1 en la fisiología cardíaca. En cambio, su función
en la regulación del flujo sanguíneo mediante la inducción de contracción en la
pared muscular lisa de las arterias principales (p. ej., aorta, arterias pulmonares,
vasos mesentéricos, arterias coronarias, etc.) es bien conocida e indiscutible (29).
Los RAα1 están acoplados a la familia G q/11 de proteínas G heterotriméricas y, por
tanto, activan la fosfolipasa C (PLC)-β. La PLCβ genera los segundos mensajeros
inositol [1,4,5]-trifosfato (IP3) y 2-diacilglicerol (DAG) a partir del componente
fosfolipídico de la membrana plasmática fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) (29).
El IP3 se une a receptores específicos en la membrana del RS que causan liberación
de Ca2+ de los depósitos intracelulares, mientras que el DAG activa la proteína
quinasa C (PKC) y los canales de potencial receptor transitorio (TRPV). El
resultado final es una nueva elevación de la [Ca2+] intracelular que conduce a la
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172
contracción (vasoconstricción) (29) (v. fig. 6-2).
Por último, en relación con los subtipos de RAα2, se sabe que los RAα2B están
presentes en el músculo liso de los vasos produciendo constricción de ciertos lechos
vasculares, mientras que los RAα2A que se localizan a nivel central pueden inhibir
el flujo simpático hacia la periferia (autorreceptores inhibidores presinápticos) y,
por tanto, reducir la presión arterial sistémica (30, 31). La liberación de NA en las
terminaciones nerviosas simpáticas cardíacas está controlada por RA presinápticos
tanto α2A como α2C (32), y la deleción genética de ambos subtipos de RAα2
conduce a hipertrofia miocárdica e IC debido al aumento crónico de la liberación
de NA, así como de la secreción de NA y Adr por la médula suprarrenal (33, 34).
Otros órganos endocrinos y el corazón: glándulas

suprarrenales y neurohipófisis
Una importante excepción a la disposición habitual de las fibras simpáticas es el
conjunto de fibras preganglionares que atraviesan los ganglios simpáticos y se
extienden hasta la médula de las glándulas suprarrenales. Estas fibras terminan
en las células cromafines, que son células secretoras especializadas que sintetizan
y secretan hormonas, liberando NA (∼20%) y principalmente Adr (80%) (35-37).
La Adr se produce a partir del aminoácido tirosina y es liberada por las células
cromafines en la médula suprarrenal de las glándulas suprarrenales. Puede
estimular los nueve tipos de RA (35-37). La Adr es relativamente β2-selectiva en
concentraciones bajas, y produce principalmente vasodilatación (reduce la presión
arterial), pero en concentraciones altas estimula todos los RA de forma
equipotencial, produciendo vasoconstricción (a través de los RAα1 y α2) y
aumento de la frecuencia y contractilidad cardíacas (a través de los RAβ1) (35-37).
La Adr interviene en el inicio del sistema de respuesta de lucha o huida,
promoviendo el aporte de oxígeno y glucosa al encéfalo y al músculo esquelético
mediante aumento del gasto cardíaco y vasodilatación. Toda la Adr del cuerpo y
una cantidad significativa de la NA circulante derivan de la médula suprarrenal,
y la cantidad total de catecolaminas que se presentan a los RA cardíacos en un
momento dado está formada por estas NA y Adr circulantes más la NA liberada
localmente por las terminaciones simpáticas del corazón (35-37). La secreción de
catecolaminas por las glándulas suprarrenales está regulada de forma compleja
por diversos receptores de la membrana plasmática presentes en las células
cromafines. Muchos de ellos son GPCR, como los RAα2 que inhiben la secreción
(autorreceptores presinápticos inhibidores) y los RAβ que la intensifican
(autorreceptores presinápticos facilitadores) (38). Hay que señalar que, aunque
diversos auto- y heterorreceptores presinápticos facilitan (incrementan) la
secreción suprarrenal de catecolaminas (p. ej., RAβ, receptores colinérgicos
muscarínicos [mAChR], angiotensina II-érgicos, histaminérgicos y receptores de
ERRNVPHGLFRVRUJ
173
adrenomedulina), el único tipo de receptor comunicado hasta la fecha que inhibe
la secreción de catecolaminas suprarrenales es el RAα2 (38).
Esta inhibición suprarrenal de la liberación de catecolaminas dependiente del
RAα2 está regulada estrechamente por GRK2 (v. anteriormente). Específicamente,
nuestros estudios en los últimos años han establecido que la suprarregulación de
GRK2 suprarrenal es responsable de una disfunción grave del RAα2 suprarrenal
en la IC crónica, que causa una pérdida de la función simpático-inhibidora de
estos receptores en la glándula suprarrenal, de modo que la secreción de
catecolaminas está elevada de forma crónica (39-44). Esta nueva función crucial de
GRK2 suprarrenal en la IC quedó subrayada por el hecho de que su inhibición
específica a través de la introducción del gen suprarrenal βARKct por medio de
adenovirus (v. más adelante) conduce a una reducción significativa de las
concentraciones circulantes de catecolaminas, restableciendo no solo la función
suprarrenal, sino también la del corazón en la IC (39). Otra evidencia de la
función crucial de los RAα2 suprarrenales regulados por GRK2 en el control del
tono simpático suprarrenal en la IC deriva de la producción de ratones
doblemente transgénicos que son defectivos condicionales para GRK mediante el
promotor del gen de feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) (40). Estos
ratones, que no expresan GRK2 en la médula suprarrenal desde el nacimiento,
muestran una disminución de la actividad eferente del SNA y de catecolaminas
circulantes en respuesta al infarto de miocardio, lo que se traduce en preservación
de la función cardíaca y la morfología durante la evolución de la IC consiguiente
(40).
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174
Sistema nervioso parasimpático del corazón
El sistema nervioso parasimpático es antagonista del sistema simpático en la
regulación de la función cardíaca en la mayor parte de los casos (pero no en todos)
(10) (v. fig. 6-1). Las fibras preganglionares parasimpáticas inervan los órganos
torácicos y abdominales altos formando parte del nervio vago, que lleva el ∼75%
de todas las fibras nerviosas parasimpáticas para el corazón y muchos otros
órganos viscerales (10). Las neuronas posganglionares cortas residen
esencialmente en los órganos efectores o muy cerca de ellos. Al contrario que las
simpáticas, la mayoría de las fibras preganglionares parasimpáticas alcanzan los
órganos diana y forman parte de los ganglios periféricos de su pared (10). Las
fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio y las fibras posganglionares
cortas salen de los ganglios hacia el órgano efector. Por tanto, en el sistema
parasimpático las neuronas preganglionares generalmente son más largas que las
posganglionares (9).
Transducción de la señal colinérgica cardíaca

El neurotransmisor de las neuronas parasimpáticas preganglionares y
posganglionares parasimpáticas es la ACh, y se denominan neuronas colinérgicas.
La ACh ejerce sus efectos a través de dos tipos de receptores colinérgicos:
nicotínicos (nAChR) y muscarínicos (mAChR) (9). Los mAChR son GPCR
localizados en las membranas de las células efectoras en la terminación de los
nervios parasimpáticos posganglionares y en las terminaciones de las fibras
simpáticas colinérgicas. Las respuestas de estos receptores son estimuladoras y
relativamente lentas (9). Los nAChR son canales iónicos dependientes de ligando
localizados en las sinapsis entre las neuronas pre- y posganglionares de las vías
simpáticas y parasimpáticas. Dado que son canales iónicos, los nAChR producen
respuestas estimuladoras rápidas, en contraste con los mAChR (9). De los cinco
subtipos diferentes de mAChR conocidos, los receptores M2 se expresan en el
corazón y son especialmente abundantes en el tejido nodal y auricular, con poca o
ninguna expresión en los ventrículos (9). Por ello, la unión de ACh a los
receptores M2 enlentece la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular
(cronotropía y dromotropía negativas, respectivamente) y también reduce la
contractilidad de los cardiomiocitos auriculares (inotropía negativa). Sin embargo,
dada la escasa contribución del músculo auricular a la contractilidad miocárdica
global, el efecto inhibidor de la ACh sobre la inotropía cardíaca es mínimo (9). El
subtipo de receptor M3 se expresa principalmente en el endotelio vascular y media
la vasodilatación dependiente de óxido nítrico (10). En conclusión, el sistema
parasimpático se opone a los efectos del sistema nervioso simpático sobre la
frecuencia cardíaca y la conducción nodal, pero su acción sobre la contractilidad
miocárdica es mínima.
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175
Conclusiones
El corazón está formado para responder de inmediato a los trastornos agudos y
crónicos de la presión arterial y la homeostasis corporal, y al ambiente. En el
ajuste de la función cardíaca en cada momento participan abundantes piezas
clave biológicas, desde el sistema nervioso central (encéfalo) hasta el sistema
neuroendocrino periférico con las glándulas suprarrenales y el aparato
yuxtaglomerular renal; e, incluso, el propio sistema endocrino del corazón
constituido por varios factores peptídicos cardíacos. La asombrosa coordinación de
los efectos de estos componentes tiene como consecuencia una capacidad llamativa
del sistema cardiovascular para responder adecuadamente a cualquier estímulo
externo o interno con el objetivo de mantener la homeostasis corporal a cualquier
coste.
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176
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ERRNVPHGLFRVRUJ
180
CAPÍTULO 7
ERRNVPHGLFRVRUJ
181
Cronobiología de la función
cardiovascular
Daniel P. Cardinali
Daniel E. Vigo
ERRNVPHGLFRVRUJ
182
Resumen
La función cardiovascular está bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos.
Respecto de estos últimos, nuestro organismo presenta una organización circadiana que permite
optimizar nuestra adaptación a la presencia de luz y oscuridad dada por el día y la noche. En el
presente capítulo se describirán los mecanismos de regulación circadiana de la función cardiovascular
y cómo se ven modificados ante distintas situaciones fisiológicas o clínicas. Las variables
cardiovasculares, como la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA), presentan valores
máximos durante el día y mínimos durante la noche. La función cardíaca puede verse afectada no solo
por trastornos del sueño, sino también por otras patologías psicológicas o físicas. La melatonina posee
un papel fundamental en la regulación del ritmo sueño-vigilia y puede tener un papel importante en la
corrección de trastornos circadianos que originan o agravan la enfermedad cardiovascular (ECV). Su
función como molécula citoprotectora puede asimismo abrir nuevas posibilidades terapéuticas en estas
patologías.
Palabras clave
R e g u l a c i ó n c i r c a d i a n a , f u n c i ó n c a r d i o va s c u l a r, m e l a t o n i n a , g l á n d u l a p i n e a l , s u e ñ o .
ERRNVPHGLFRVRUJ
183
Un espejo del mundo exterior
Las funciones biológicas se intensifican y atenúan en ciclos de periodicidad diaria
y anual. Esta situación no refleja la simple respuesta pasiva del organismo ante
los cambios cíclicos ambientales. Por el contrario, son el resultado de ritmos
endógenos, es decir, de una capacidad intrínseca para detectar y predecir los
cambios temporales con objeto de optimizar la adaptación (1).
Como la Tierra rota sobre su eje, presenta dos ambientes bien definidos: la luz
y la oscuridad. Debido a que el eje de rotación de la Tierra está inclinado, la
duración relativa de los períodos de luz y oscuridad cambia durante el año. Como
consecuencia del proceso de la evolución, los seres vivientes han respondido ante
estas dos situaciones desarrollando mecanismos específicos de predicción para
adaptarse exitosamente.
Este es el origen de los ritmos biológicos que se repiten cada 24 h (circadianos,
del latín circa, «aproximadamente», y dies, «día») y de los ritmos anuales, que
oscilan sistemáticamente con las estaciones del año. Por lo tanto, cuando los
animales cambian entre modos diurnos, nocturnos o estacionales de conducta, no
están meramente respondiendo a las condiciones externas de luz/oscuridad. Por el
contrario, responden a señales generadas por un marcapasos interno, sincronizado
con los ciclos de rotación de la Tierra, que anticipa las transiciones entre el día y la
noche y desencadena cambios fisiológicos y conductuales acordes con ellas. De esta
forma, el marcapasos cerebral crea un «día» y una «noche» dentro del organismo,
a modo de espejo del mundo exterior. Un reciente trabajo demuestra la influencia
del ciclo lunar (aproximadamente 29,5 días) sobre el ritmo sueño/vigilia (2).
La racionalidad de tal estructura temporal está relacionada con la homeostasis,
es decir, con los mecanismos que capacitan a nuestro cuerpo para mantener el
equilibrio del medio interno en respuesta a variaciones ambientales. Tales
variaciones pueden afectar el balance fisiológico y así generar respuestas
adaptativas que restablezcan el equilibrio y que cubren el amplio rango desde lo
genómico hasta lo conductual. Este repertorio completo de respuestas adaptativas
se conoce como «homeostasis reactiva».
Existen, además de estas modificaciones imprevistas del medio ambiente, otras
repetitivas que pueden anticiparse, como la duración del día y la noche. Estas
claves periódicas ambientales generan señales endógenas que anticipan la
esperada variación y facilitan la velocidad y eficiencia de la adaptación. Constituye
otro tipo de homeostasis, la «homeostasis predictiva». Demos un ejemplo: todos
los días, unas horas antes del despertar, nuestro sistema cardiovascular comienza
a prepararse para el importante cambio de posición corporal que acaecerá horas
después. Así, cambia la regulación vascular, aunque no se haya desencadenado
ningún estímulo que justifique esta respuesta (3).
En lugar de relacionarse a factores externos, el ritmo sueño/vigilia está regulado
por un marcapasos interno, o «reloj biológico». La existencia de dicho reloj
ERRNVPHGLFRVRUJ
184
biológico se demuestra en situaciones de aislamiento. En ausencia de señales
temporales ambientales (un reloj, ruidos, televisión, etc.), el ritmo sueño/vigilia
aún persiste, con una distribución de aproximadamente 2/3 del día en vigilia y
1/3 de sueño. La principal diferencia es que, en aislamiento, el ritmo ya no es
exactamente de 24 h, sino que pasa a ser cercano a unas 25 h. Se trata de un
ritmo circadiano (fig. 7-1).
FIGURA 7-1 Un hámster en oscuridad permanente seguirá manifestando su

actividad en su noche biológica (barras horizontales) con un ritmo cercano a las 24 h,
pero no exactas.
Está hoy establecido que los mecanismos del reloj son genómicos y, en los
últimos años, ha habido un gran progreso en la elucidación de las bases
moleculares del reloj circadiano. Existen ritmos circadianos en la expresión de
genes en todo el reino animal y vegetal y en cada nivel de organización. Como
hay una homología notable entre los genes involucrados desde Drosophila hasta
los seres humanos, puede decirse que estos genes hablan un «idioma común», tan
común como el del código genético (fig. 7-2).
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185
FIGURA 7-2 Modelo simplificado de los mecanismos intracelulares circadianos. El
proceso comienza cuando las proteínas CLOCK y BMAL1 se dimerizan y
desencadenan la transcripción de los genes Per (Per1, Per2 y Per3) y Cry (Cry1 y
Cry2). Per y Cry se translocan al citoplasma y se traducen en sus respectivas
proteínas, que aumentan a lo largo del día. Cuando las proteínas PER y CRY
alcanzan un cierto nivel, forman heterodímeros que entran en el núcleo y regulan
negativamente la transcripción mediada por CLOCK:BMAL1 de sus propios genes.
Este proceso dura aproximadamente 24 h.
En los organismos pluricelulares, la expresión genómica circadiana individual

de cada célula requiere ser sincronizada por una estructura jerárquicamente
superior a fin de dar origen a los distintos ritmos circadianos. En los mamíferos
existe evidencia de que una región del hipotálamo anterior, los núcleos
supraquiasmáticos (NSQ), constituye el marcapasos central para los ritmos
circadianos. Estos núcleos, que contienen unos pocos miles de neuronas en el
hombre, tienen la propiedad de generar ritmos de 24 h aun aislados del resto del
cerebro. La integridad de estos núcleos es necesaria para la generación y
mantenimiento de los ritmos de 24 h, así como para su sincronización por los
ciclos de luz/oscuridad (fig. 7-3) (3).
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186
FIGURA 7-3 Representación esquemática del aparato circadiano. Se compone de
un marcapasos hipotalámico, los núcleos supraquiasmáticos, el control de los dos
grandes sistemas de comunicación del organismo (autónomo y endocrino) y relojes
moleculares en las células de todos los tejidos periféricos. Los relojes moleculares
controlan rítmicamente el metabolismo celular, como el ciclo celular, la apoptosis, la
reparación del ADN, la angiogenia y el metabolismo de los fármacos, durante un
período de 24 h. La principal señal de tiempo es proporcionada por los ciclos de
luz/oscuridad y, secundariamente, por otros factores ambientales.
Es decir, que si bien las conductas complejas, como el sueño, la vigilia o la

alimentación, involucran una gran cantidad de áreas cerebrales que funcionan en
red, en el caso de los ritmos circadianos la región cerebral participante es única y
de volumen insignificante. Remedando a las oligarquías humanas, puede decirse
que las «oligarquías neuronales» de los NSQ controlan las oscilaciones genómicas
de trillones de células del organismo, monopolizando tanto la información
relevante originada en el medio ambiente (la recibida a través del haz
retinohipotalámico) como los medios de comunicación (los sistemas endocrino y
nervioso autónomo [SNA]).
En los mecanismos endocrinos juega un papel preponderante la melatonina,
producto de la glándula pineal, que desempeña la función de «código químico de
la noche» y que es el prototipo de un nuevo tipo de fármacos con acción sobre el
aparato circadiano: los cronobióticos. Existen en el mercado análogos de la
melatonina con esta actividad (ramelteón, tasimelteón, agomelatina), y una
forma de liberación lenta de la melatonina ha sido aprobada para su uso en
Europa por la European Medicines Agency (EMEA) (fig. 7-4).
ERRNVPHGLFRVRUJ
187
FIGURA 7-4 La melatonina es el prototipo de los cronobióticos (fármacos que
actúan sobre el reloj circadiano modificando su fase o amplitud de oscilación y, por lo
tanto, la fase y oscilación del ritmo sueño/vigilia). En el año 2007 la European
Medicines Agency (EMEA) aprobó la melatonina como monoterapia para el
tratamiento del insomnio en las personas de edad avanzada. En Argentina, además
de la existencia de melatonina como fármaco aprobado por la Administración Nacional
de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) en 1995, se introdujo en
2009 un análogo de la melatonina, la agomelatina, para los trastornos cronobiológicos
de la depresión. En EE. UU., la Food and Drug Administration (FDA) aprobó en 2005
el ramelteón y en 2013 el tasimelteón como agonistas MT1/MT2 de la melatonina.
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188
Expoliar el sueño no es gratuito
Se distinguen cuatro estadios del sueño en función del tipo de actividad cerebral
que presenta el electroencefalograma (EEG) (fig. 7-5). Los estadios del N1 al N3
corresponden al progresivo enlentecimiento de las ondas cerebrales. El cuarto
estadio (R), llamado «sueño paradójico» o sueño de movimientos oculares rápidos
(sueño REM), corresponde a un EEG desincronizado, semejante, aunque no
idéntico, al de la vigilia.
FIGURA 7-5 En vigilia con la mente en blanco y los ojos cerrados el EEG es de
ritmo α (8-13 Hz) (W). En el sueño se distinguen cuatro estadios en función del tipo
de actividad cerebral que presenta el EEG. Los estadios del N1 al N3 corresponden al
progresivo enlentecimiento de las ondas cerebrales, desde el ritmo α hasta el ritmo δ
(< 3,5 Hz). Un cuarto estadio, llamado R, corresponde al sueño REM (rapid eye
movements, movimientos oculares rápidos) y presenta un ritmo α semejante al de W.
El registro polisomnográfico normal en el ser humano indica un enlentecimiento de las
ondas cerebrales (estadios del N1 al N3) en función de la progresión del sueño,
alcanzándose el sueño δ en unos 30-45 min. Se produce a continuación la
aceleración del ritmo EEG, pasándose del estadio N3 al N1 en unos 30-45 min. En
este momento se presenta de forma abrupta un estadio R, que dura unos 10-15 min,
para posteriormente iniciarse un nuevo ciclo de enlentecimiento y la subsiguiente
aceleración de las ondas cerebrales. Se producen entre cuatro y seis períodos de
sueño REM por noche, pero solo se detecta ritmo δ (estadio N3) durante el primer
tercio de la noche. Los períodos inter-REM presentan ritmos EEG de frecuencia cada
vez mayor, y no pasan del estadio N2 en las horas finales del sueño.
El sueño REM se acompaña de pérdida profunda del tono muscular

(afortunadamente con pocas excepciones como el diafragma, el principal músculo
respiratorio, por lo que nuestra respiración no se interrumpe). Coexiste con
aumento de la variabilidad de la PA y de la FC, y con la tendencia a la pérdida del
control de la temperatura corporal. Los mecanismos más complejos de control
cardiocirculatorio, respiratorio y térmico dejan transitoriamente de funcionar
durante el sueño REM, persistiendo solo los reflejos autonómicos básicos de la
médula espinal (3). Es obvio que el sueño REM entraña una situación de peligro,
ERRNVPHGLFRVRUJ
189
y la frecuencia de accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio (IM) y otros
episodios agudos es mayor en la última parte de la noche de prevalencia del sueño
REM.
El registro polisomnográfico (PSG) normal en el hombre indica un
enlentecimiento de las ondas cerebrales (estadios del N1 al N3) en función de la
progresión del sueño, alcanzándose el sueño lento profundo en unos 30-45 min (v.
fig. 7-5). Se produce a continuación la aceleración del ritmo EEG, pasándose del
estadio N3 al N1 en unos 30-45 min. En este momento se presenta en forma
abrupta un estadio de sueño REM, que dura unos 10-15 min, para
posteriormente iniciarse un nuevo ciclo de enlentecimiento y la
subsiguiente aceleración de las ondas cerebrales. Se producen entre cuatro y seis
períodos de sueño REM por noche, cuyo tiempo se incrementa en cada episodio,
pero solo se detecta ritmo δ (estadio N3) durante el primer tercio de la noche. Los
períodos inter-REM presentan ritmos EEG de frecuencia cada vez mayor, no
observándose estadio N3 en las horas finales del sueño.
En promedio, los registros PSG normales de un adulto joven comprenden un
25% de sueño REM y un 75% de sueño no REM (sueño lento) (50% en estadios
N1 y N2 y 25% en estadio N3). Por registros de vídeo se detecta un cambio de
postura corporal de importancia cada 20 min, aproximadamente, correspondiendo
todos ellos al período de sueño lento (en el sueño REM hay parálisis motora).
Tres mecanismos han sido identificados como responsables del fenómeno del
sueño (4) (fig. 7-6):
• Un proceso llamado S (por sueño), determinado por la historia previa de

sueño y vigilia del individuo. El proceso S se manifiesta por la propensión
al sueño aumentada observable luego de una privación de sueño. Es
como la acumulación de una deuda, semejante al mecanismo de un reloj
de arena.
• Un proceso llamado C (por circadiano), controlado por el reloj biológico
endógeno e independiente de la historia previa de sueño y vigilia. El
proceso C comprende la tendencia del sueño a iniciarse en la fase de caída
de la temperatura corporal (primera parte de la noche) y la terminación
del sueño durante la fase de incremento de la temperatura (segunda
parte de la noche). Es debido a este proceso C que, luego de una noche
despiertos, tenemos más sueño hacia las 4:00-5:00 de la mañana que
unas 2 o 3 h después (a pesar de haberse acumulado más deuda de sueño
por el proceso S). El sueño es así semejante a una deuda bancaria: si
queremos pagarla cuando la «ventanilla del banco» (proceso C) está
cerrada no lo podremos hacer y deberemos esperar a que el banco abra.
Esto es lo que le ocurre al trabajador nocturno que luego de una noche en
vela quiere dormir en la mañana al volver a su hogar. Es sabido que
deberá esperar un momento más adecuado (p. ej., el de la siesta luego del
ERRNVPHGLFRVRUJ
190
mediodía) para que el sueño sea reparador.
• Un componente de periodicidad de 90-120 min (ultradiano), perceptible
tanto dentro del sueño (alternancia del sueño REM y lento con esta
periodicidad) como en la vigilia (periodicidad de unos 90-120 min en
máximos y mínimos de atención y vigilia). Sabemos por experiencia que
no puede mantenerse la atención en una tarea (p. ej., escuchar una clase)
más de 60-90 min.
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191
FIGURA 7-6 Los tres mecanismos identificados como responsables del fenómeno
del sueño.
La melatonina juega un papel fundamental en el desencadenamiento del

proceso del sueño y es la señal fisiológica que «abre las puertas del sueño» (fig. 7-
7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
192
FIGURA 7-7 En la regulación del ritmo de 24 h de sueño/vigilia existen dos
mecanismos contrapuestos principales: a) un proceso determinado por la historia
previa de sueño y vigilia del individuo, y b) un proceso controlado por el reloj biológico
central ubicado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo; estos
núcleos comandan los mecanismos promotores de la vigilia. A medida que avanza el
día, la deuda de sueño aumenta y conduce a una mayor propensión a dormir. El
cambio brusco en propensión al sueño hacia el final de la tarde se ha denominado
«apertura de las puertas del sueño» y coincide con la secreción de la hormona pineal
melatonina. La melatonina comienza a liberarse hacia las 18:00-19:00 h y actúa por
medio de receptores MT1 sobre los NSQ reduciendo su actividad. A medida que el
cuerpo se recupera durante el sueño, se alivia la presión homeostática de la deuda de
sueño.
La actividad del circuito talamocortical determina los tres estadios funcionales

(vigilia, sueño lento y sueño REM) en que podemos encontrar a la actividad
cerebral. Cada uno de estos estadios está caracterizado por el nivel de
«compuerta» talámica que deja pasar o no la información sensorial ascendente.
La vigilia y el sueño REM se caracterizan por una «compuerta abierta» que deja
entrar información sensorial (exteroceptiva en la vigilia, interoceptiva en el sueño
REM). En el sueño lento, la compuerta está cerrada y existe mínima entrada de
información a la corteza cerebral.
Un error común es identificar el sueño como un fenómeno exclusivo del
sistema nervioso central. En realidad, se trata de un programa fisiológico
completo, diferente de la vigilia y que comprende dos estados fisiológicos muy
distintos de órganos y sistemas (sueño lento o no REM, y sueño REM). Es como si
viviéramos en tres cuerpos diferentes (vigilia, sueño lento y sueño REM) que
deben necesariamente sucederse en forma armónica para asegurar el estado de
salud (5) (fig. 7-8).
ERRNVPHGLFRVRUJ
193
FIGURA 7-8 Las tres configuraciones corporales en que transcurre nuestra vida. GH,
hormona del crecimiento; PA, presión arterial.
Estimativamente, un hombre de 76 años (posible expectativa de vida en

nuestra sociedad actual) que duerme unas 8 h diarias ha vivido 50 años en el
estado fisiológico de vigilia, 20 años en sueño lento y 6 años en sueño REM. Sin
embargo, debe notarse que, habiéndose reducido las horas de sueño en un 25% en
los últimos 40 años (6, 7), el cálculo antedicho cambia ahora a una distribución de
56 años de vigilia, 15 años de sueño lento y 5 años de sueño REM. Vivimos así en
una sociedad privada de sueño, donde la configuración catabólica simpático-tónica
de la vigilia se ha vuelto predominante a expensas de la configuración anabólica
parasimpático-tónica del sueño lento. Esto tiene consecuencias evidentes para la
salud, como son la obesidad, la hipertensión arterial y la diabetes, así como las
enfermedades neurodegenerativas (8, 9).
Dentro del programa fisiológico del sueño y la vigilia, la actividad del sistema
cardiovascular presenta patentes características que los definen (10). Analizaremos
a continuación este aspecto fundamental de la relación entre el sueño y el sistema
cardiovascular.
ERRNVPHGLFRVRUJ
194
Función cardiovascular bajo el control de
procesos homeostáticos reactivos
y predictivos
Como hemos dicho, la homeostasis reactiva estudia el conjunto de reacciones que
se ponen en marcha ante las modificaciones de variables fisiológicas necesarias
para la vida. Los distintos mecanismos de contrarregulación hormonal son un
ejemplo (3).
Por su parte, la homeostasis predictiva comprende los mecanismos
anticipatorios que preceden a un fenómeno ambiental predecible temporalmente
y que facilitan una mejor adaptación fisiológica ante él. Es de extrema utilidad
para la supervivencia como especie el poseer un sistema de control de tiempo
integrado en el propio organismo, que permita la predicción temporal, sin tener
que depender de la lectura de señales externas. El reloj circadiano es ideal para
cumplir con esta función: podríamos tener una idea suficientemente precisa de la
hora del día solo con analizar nuestra estructura biológica periódica y sin
consultar nuestro reloj de pulsera. Es decir, se han creado un «día» y una «noche»
dentro del organismo que permiten optimizar nuestra adaptación (1).
En el año 2001 se describió por primera vez la expresión de los genes del reloj
circadiano en el corazón y la aorta del ratón, y estos genes son detectables también
en corazones humanos (11). Aproximadamente el 4-6% de los genes de proteínas
cardíacas mostraron ritmos circadianos en la transcripción (12). Experimentos ex
vivo demuestran que variadas funciones del corazón y la aorta de ratón son
dependientes de la hora en que se recogen los tejidos (13).
En cardiomiocitos de rata, la presencia del 2,5% de suero de ternera fetal en el
medio de cultivo es suficiente para mantener la expresión rítmica de los genes
circadianos Bm al1, Rev-erbα y Per2, y de varios genes metabólicos controlados por
el reloj (14). Estos genes también se expresan en células endoteliales y células
musculares lisas vasculares cultivadas (15).
En modelos murinos de knock-out de genes circadianos se ha observado que la
supresión de Bm al1 en cardiomiocitos resulta en un electrocardiograma anormal
con RR e intervalos QRS prolongados (16). Los corazones de los ratones knockout
Bm al1 fueron más susceptibles a la arritmia. Otros estudios han revelado que la
eliminación de Bm al1 en células endoteliales (17) o células del músculo liso
vascular (18) altera la variación diurna de la PA. Estos hallazgos son consistentes
con la presencia y la importancia de los genes circadianos en el sistema
cardiovascular.
La alteración de los ciclos día/noche normales, como el jet lag o el trabajo en
turnos, conduce a la desincronización entre los relojes centrales y periféricos y a la
desregulación de los genes del reloj. Por ejemplo, utilizando un modelo de ratón
de hipertrofia cardíaca inducida se ha encontrado que la exposición a ciclos de 10 h
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195
de luz/10 h de oscuridad afecta adversamente a la estructura y la función
cardíacas, y esto se refleja en la expresión alterada de genes del reloj y de genes de
remodelación cardíaca (19). Así, la restauración de un ritmo diurno normal
podría rescatar de estos cambios, lo que sugiere que el mantenimiento de un
ritmo normal es crucial para la salud cardiovascular.
Presión arterial y frecuencia cardíaca durante el

sueño
La PA disminuye durante el sueño lento y se torna variable en sueño REM. En
este período ocurren incrementos transitorios de hasta 40 mmHg que coinciden
con los eventos fásicos del sueño REM, en conjunto con vasoconstricción en los
músculos esqueléticos. La presión de la arteria pulmonar se mantiene estable (20).
La variación de la PA relacionada con el sueño puede describirse por una
función de onda cuadrada con cambios en el inicio y fin del sueño y valores
relativamente constantes durante el curso del sueño. Esta caída de la PA durante
el sueño es trascendente para la salud cardiovascular (cardiovascular holiday).
Los valores de presión sistólica caen 15 mmHg o más y están fuertemente
influidos por el proceso S. Se da al comienzo del sueño una caída inicial de PA por
cambio postural y oscuridad (∼7 mmHg), un período de inestabilidad cuando el
sueño es inestable (estadio N1 del sueño) y una caída abrupta una vez que se
logra sueño estable (estadios N2-N3 del sueño) (∼7 mmHg). Dentro de cada fase
de sueño la PA es constante, en el sueño no REM los valores son menores que en
la vigilia y en el sueño REM se asemejan a la vigilia relajada. Como hemos dicho,
hay aumentos transitorios en asociación con eventos fásicos del REM, pero la
mayor perturbación de la PA durante el sueño está en los despertares.
La PA en el final del sueño muestra un aumento en gran medida debido a los
cambios posturales. La magnitud de los cambios es mayor si el despertar es en
estadio N2 del sueño en comparación con el estadio REM (20).
En el caso de la FC, la aproximación más cercana es a un patrón sinusoidal
compatible con la influencia del proceso C (circadiano). El punto más bajo de la
oscilación se produce hacia la mitad del ciclo de sueño. Como para la PA, en el
comienzo del sueño se da una caída de la FC con dos componentes: 1) preparación
para el sueño, y 2) cuando el sueño se hace estable. Existe una estrecha relación
entre FC y producción metabólica de calor como consecuencia de su dependencia
circadiana. La FC es mayor durante la fase REM, con taquicardia transitoria en
relación con los acontecimientos fásicos del REM.
Los despertares breves son una característica del sueño normal. Se dan con alta
frecuencia (más de 15-20 por noche) y son una situación normal en la que se
observa un aumento de la FC (≥ 8 latidos/min) y de la PA (< 15 mmHg) y
vasoconstricción periférica. Los despertares ocurren tanto en el sueño no REM
como en el sueño REM.
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196
Existen dos componentes en los despertares. El primer componente es un pico
de FC y de PA que ocurre dentro de los 3 a 6 s del evento, de tipo transitorio. El
segundo componente es dependiente de la vigilia previa. La mayoría de los
despertares son breves y hay ausencia de este segundo componente (20).
Para muchos individuos normales, la respuesta de activación cardiovascular se
produce a un nivel de excitación por debajo de la aparición de cambios α en el
EEG (despertar cortical). En situaciones como el síndrome de apnea/hipopnea
obstructiva del sueño (SAHOS), la respuesta de activación cardiovascular se
produce con cambios α del EEG, es decir, con despertares objetivables.
Existen grandes diferencias individuales en la respuesta cardiovascular a los
despertares, y la variabilidad interindividual de la respuesta de la PA sistólica en
un despertar puede alcanzar unos 15 mmHg. Los individuos sanos con grandes
respuestas de activación cardiovascular están en mayor riesgo de ECV ante los
despertares frecuentes.
Variabilidad de la frecuencia cardíaca en el estudio

de la regulación circadiana de la función
autonómica cardíaca
Como se trata in extenso en el capítulo 8, la actividad autonómica cardíaca puede
ser estudiada en forma no invasiva por períodos relativamente largos a través de
un registro electrocardiográfico y el análisis posterior de las variaciones en la
duración de los intervalos RR (fig. 7-9), conocido como análisis de variabilidad de
la frecuencia cardíaca (VFC). Baste acá recordar algunos indicadores que serán
mencionados en el presente capítulo.
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197
FIGURA 7-9 Duración de los intervalos RR en unidades normalizadas (u. n.) en
función del tiempo. La franja sombreada denota el período nocturno; la línea fina clara
está formada por la unión de todos los intervalos RR; la línea fina oscura, por
promedios de 20 min, realizados para una mejor visualización de los cambios
circadianos. La línea gruesa corresponde a la mejor «onda cuadrada», que explica la
variabilidad de los datos; obsérvese que refleja con mucha exactitud el período
nocturno, en el que aumenta la duración de los intervalos RR. (Tomado de Vigo DE, Ogrinz
B, Wan L, Bersenev E, Tuerlinckx F, Van Den Bergh O, Aubert AE. Sleep-w ake differences in heart rate
variability during a 105 day simulated misssion to Mars. Aviat Space Environ Med 2012;83(2):125-30.)
En el dominio del tiempo, el desvío estándar de los intervalos RR (SDNN) es un

indicador de la variabilidad global, mientras que la raíz cuadrada de la media de
la suma de los cuadrados de las diferencias entre intervalos RR (RMSSD) es un
indicador de la variabilidad de corto plazo o de alta frecuencia, descrita en el
párrafo siguiente.
En el dominio de la frecuencia encontramos indicadores que reflejan la
amplitud de las variaciones en distintas bandas de frecuencia. Las variaciones de
alta frecuencia (HF) se atribuyen a reflejos respiratorios y sus indicadores reflejan
la actividad parasimpática (fig. 7-10). Las variaciones de baja frecuencia (LF) se
atribuyen al barorreflejo y sus indicadores reflejan influencias simpáticas y
parasimpáticas. Las variaciones de muy baja frecuencia (VLF) presentan un
origen aún no plenamente establecido y se cree que reflejan la actividad
parasimpática. El componente de variación de ultra baja frecuencia (ULF) refleja
las variaciones circadianas de la FC (21).
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198
FIGURA 7-10 Variaciones circadianas del componente de alta frecuencia (HF) de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca expresado en unidades normalizadas (u. n.). Los
valores altos durante el período nocturno (franja sombreada) denotan el aumento de la
actividad parasimpática propio del sueño.
Un párrafo aparte merecen los indicadores no lineales de VFC. Estos permiten

cuantificar diversos aspectos relacionados con la complejidad del sistema de
regulación autonómica, dado por los múltiples sistemas y subsistemas que lo
conforman, incluyendo la influencia regulatoria de la red autonómica central.
Describiremos algunos de los más utilizados, en tanto serán mencionados más
adelante en el presente capítulo.
Los indicadores relacionados con el concepto estadístico de entropía (ApEn,
SampEn, FuzzyEn) cuantifican la probabilidad de que distintos patrones de
duración de intervalos RR se repitan a lo largo del tiempo. Es una medida del
grado de «desorden» de la señal (en una señal más desordenada la posibilidad de
que ciertos patrones se repitan es baja, resultando la entropía alta) y se asocia con
la actividad parasimpática (la prevalencia parasimpática determina señales más
desordenadas).
Los indicadores relacionados con el concepto de fractalidad (exponentes de
correlación fractal α1 y α2) cuantifican el grado de correlación de los intervalos RR
en distintas escalas temporales. La menor correlación fractal se asocia también con
situaciones de predominio parasimpático (22).
El análisis circadiano de la regulación autonómica cardíaca puede abordarse
realizando estudios comparativos de los indicadores de VFC entre la vigilia y las
distintas etapas del sueño, o bien analizando la variación rítmica a lo largo del día
ERRNVPHGLFRVRUJ
199
de dichos indicadores. El primer enfoque requiere la determinación de los períodos
de sueño y vigilia a partir de algún método preestablecido como PSG, actigrafía,
diario de sueño o la misma señal de VFC. Luego se deben determinar los
parámetros de VFC en ventanas de tiempo de duración preestablecida, eligiéndose
ventanas representativas de las etapas del ciclo sueño/vigilia de interés, ya sea en
forma individual o promediada (23, 24). Cabe destacar que, de los métodos
mencionados, solo la PSG permite la determinación fehaciente de las etapas de
sueño (v. fig. 7-5). Los otros métodos son de utilidad para la identificación global
del período de sueño y vigilia, de interés en estudios de campo donde la PSG es
impracticable. Al igual que en el caso anterior, el segundo enfoque requiere la
determinación de los parámetros de VFC en ventanas de tiempo a lo largo del día
(p. ej., 24 determinaciones de 60 min de duración). Luego se obtienen indicadores
que permiten describir el ritmo circadiano del parámetro de VFC en cuestión.
Uno de los métodos más utilizados consiste en el análisis de cosinor, en el que
se ajusta una onda sinusoidal a los datos y se obtienen parámetros que describen
el ritmo. Estos son el mesor (valor medio del parámetro estimado sobre la curva
ajustada), la amplitud (diferencia entre el valor máximo de la variable ajustada y
el mesor), la acrofase (tiempo transcurrido entre un punto horario de referencia y
el momento en que la variable ajustada alcanza su valor máximo) y la fortaleza
del ritmo (porcentaje de la varianza explicado por el modelo) (25, 26).
Durante la vigilia, distintos arcos reflejos (incluidos el barorreflejo, la arritmia
sinusal respiratoria y el quimiorreflejo), que abarcan centros medulares y
centrales así como de la red autonómica central, como la corteza cingulada
medial, la ínsula y la amígdala, contribuyen a la actividad cardíaca y provocan
un aumento de la FC y de la actividad simpática y una disminución de la
actividad parasimpática (27). A su vez, en esta etapa, los cambios en la VFC se
asocian al nivel de diversas funciones superiores, incluidas la alerta y la toma de
decisiones (28), o las predicen, lo que sugiere un posible papel de la actividad
autonómica en estos procesos.
Durante el sueño la disminución de la actividad cerebral en ciertas áreas
corticales (corteza prefrontal, corteza cingulada anterior y precúneo) y
subcorticales (tronco cerebral, tálamo, ganglios basales y prosencéfalo basal)
determinaría una predominancia de la contribución de los arcos reflejos sobre la
actividad autonómica central, llevando a una disminución de la FC, con
predominio parasimpático y disminución de la modulación simpática (27). En
este sentido, se ha demostrado que el grado de conectividad en red y la fortaleza
de las interacciones fisiológicas entre distintos sistemas centrales y periféricos es
mínima durante el sueño no REM (29).
Los estudios de VFC lineal durante esta etapa del sueño han revelado que se
produce un descenso del componente de LF y un aumento del componente de HF
en relación con la vigilia, concordantes con la prevalencia parasimpática
característica (30-33). El componente de HF se asocia fuertemente con los cambios
ERRNVPHGLFRVRUJ
200
en la banda δ del EEG, precediéndolos en unos 12 min (34). En cuanto a los
componentes no lineales de la VFC, el sueño lento se caracteriza como una etapa
con mayor grado de variabilidad no lineal en relación con la vigilia, manifestada
por una menor correlación fractal (31) y un mayor grado de entropía (23). Estos
hallazgos son compatibles con la prevalencia parasimpática propia de esta etapa y
se pueden interpretar como asociados a la disminución de las influencias centrales
no reflejas (31).
Otra interpretación está dada por el hecho de que el sueño no REM se
caracteriza por ser un estado en el que predomina la activación parasimpática y
en el que se observa la menor tasa metabólica del organismo a lo largo del día,
con disminución de la temperatura, de la FC y de la frecuencia respiratoria. En
términos de la dinámica de sistemas, este es el menor nivel que presentan los
valores de dichas variables, al cual tienden de forma espontánea. Además, los
distintos procesos autonómicos presentan umbrales altos por los cuales pueden
desplazarse de su estado de estabilidad, por lo que podemos considerar a esta
etapa como localmente estable. Aquí, el comportamiento de las distintas variables
responde principalmente al procesamiento de la información propioceptiva e
interoceptiva, por lo que el nodo sinusal responde a las influencias centrales y
reflejas sin necesidad de mantener una salida hemodinámica adecuada a los
requerimientos del medio externo (35, 36). En esta etapa, el aumento observado
en la intensidad de las fluctuaciones no lineales permite que el sistema se adapte
rápidamente a un nivel de gasto energético superior, como el de la vigilia en
reposo. Según este modelo, las fluctuaciones no lineales asociadas a la prevalencia
del sistema nervioso parasimpático actuarían como un «ruido de fondo» que se
atenuaría a medida que prevalece el sistema nervioso simpático. Estas
fluctuaciones no lineales permitirían que el SNA se adapte rápidamente de
estados de bajo gasto energético, en los que predomina el tono parasimpático, a
estados de mayor gasto energético, en los que predomina el tono simpático (23,
37).
Al estudiar en profundidad el componente VLF de la VFC, han surgido
mecanismos fisiológicos adicionales que pueden influir en la regulación
autonómica cardíaca de esta etapa. Se observó que la dinámica de este
componente no es estacionaria y puede estar relacionada con la aparición de
múltiples picos en el espectro de potencias calculado por la transformada de
Fourier. Se descartó como posible origen de estas oscilaciones la actividad
muscular cíclica registrada por el electromiograma (EMG), así como las
oscilaciones respiratorias que puedan inducir oscilaciones en el rango de VLF (38).
Es posible que estén relacionadas con la actividad termorreguladora o con las
influencias vagales que se reconocen en esta etapa (39).
Durante el sueño REM, la regulación autonómica cardíaca es compartida entre
el control central en relación con la actividad de la amígdala y el control
homeostático del sistema cardiovascular por arcos reflejos, llevando a un aumento
ERRNVPHGLFRVRUJ
201
de la FC, con predominio simpático y disminución de la actividad parasimpática
(27). En forma consistente, el grado de conectividad en red y la fortaleza de las
interacciones fisiológicas entre distintos sistemas centrales y periféricos es
intermedia entre el sueño lento y la vigilia (29). Esta posibilidad es apoyada por el
hecho de que la estimulación térmica o eléctrica de estructuras del diencéfalo
durante el sueño REM no se encuentra acompañada de cambios concomitantes en
las distintas funciones autonómicas, y por la observación de que la respuesta de
centros medulares a cambios de presión está alterada (40).
Durante esta etapa del sueño, se observa un patrón de aumento de la
variabilidad lineal, difiriendo los estudios en los valores reportados, con informes
de máximos para el componente de LF y nulos para el componente de HF (30-33,
41). En esta etapa, y siempre en comparación con la vigilia, no se han reportado
cambios significativos en la dinámica no lineal de la regulación autonómica
cardíaca (23, 42). Las variaciones en la FC son particularmente marcadas durante
la etapa fásica del sueño REM, y tienden a coincidir con los movimientos oculares
y con las salvas de actividad theta en el EEG de esta etapa. En conjunto, estos
hallazgos reflejarían la liberación parcial de la modulación de los centros nerviosos
superiores sobre el SNA.
Además de las variaciones de la actividad autonómica cardíaca en relación con
las etapas del sueño, se ha demostrado la existencia de un ritm o circadiano
endógeno en la FC y la VFC, en ausencia de los efectos enmascaradores del sueño,
la actividad general, los cambios posturales y la luz. Los resultados sugieren que
el control circadiano del ritmo cardíaco no está enteramente mediado por el ciclo
sueño/vigilia y que las modulaciones autonómicas son influenciadas por el
sistema circadiano. Mientras que la FC tiene un pico durante la vigilia tardía,
todas las medidas de VFC alcanzan valores máximos en la última parte del
período de sueño. La actividad parasimpática fue máxima alrededor de las
05:00 h, según los indicadores de HF (05:00 h) y RMSSD (05:16 h). De forma
similar, los valores máximos en la VFC global se alcanzaron alrededor de las
06:30 h, según los indicadores de LF (06:15 h) y SDNN (06:59 h).
Regulación circadiana de la función autonómica

cardíaca en situaciones fisiológicas
El envejecim iento se asocia a una disminución en la actividad de los NSQ y de la
amplitud de los ritmos circadianos en general (43, 44). Así, se demostró que el
patrón circadiano de regulación autonómica característico con predominancia
vagal durante la noche disminuye en su amplitud con el envejecimiento década a
década (45).
En relación con diferencias de género, algunos estudios reportan mayor
actividad parasimpática en mujeres (46), mientras que otros la informan en
hombres (47), atribuible a factores hormonales, hemodinámicos o de actividad
ERRNVPHGLFRVRUJ
202
según el caso. Se ha observado que la actividad simpática es mayor durante el
sueño REM en hombres que en mujeres (48), pero otros estudios no han
reportado cambios atribuibles al género en el patrón circadiano de la VFC (45).
El estrés puede causar efectos profundos y duraderos en el sueño. La regulación
circadiana de la actividad autonómica cardíaca puede ser uno de los factores que
median esta relación. Se ha reportado que el estrés psicofisiológico agudo está
asociado a niveles disminuidos de modulación parasimpática durante el sueño no
REM y REM, disminuyendo la amplitud sueño/vigilia característica. Además, los
mayores niveles de actividad simpática estuvieron asociados con peor calidad de
sueño y menor actividad en las ondas δ del EEG. Como se verá más adelante,
estos cambios son importantes también en relación con la presencia de estresores
crónicos, asociados a mayores niveles de morbilidad y mortalidad (49).
Actividades como el ejercicio físico o la práctica de meditación tienen efectos
opuestos al del estrés sobre la regulación circadiana de la actividad autonómica
cardíaca. Por ejemplo, se observó que el ejercicio físico practicado durante la
mañana aumenta la actividad parasimpática durante el sueño, evidenciado por
aumentos en todos los componentes de la VFC. Es interesante mencionar que, por
el contrario, el ejercicio practicado durante la noche tiene un efecto contrario, con
un aumento de la actividad simpática durante el sueño, evidenciado por un
aumento de la FC. Esto pone de relieve la importancia del momento del día en
que se practica actividad física, que actúa como un sincronizador de nuestros
ritmos biológicos (50).
En forma análoga, la práctica de m editación disminuye la FC, el componente
LF de la VFC y la relación LF/HF en la noche siguiente a la práctica meditativa,
evidenciando un cambio hacia un predominio parasimpático. Si bien los
mecanismos exactos que explican estos hallazgos se desconocen, se presumen
inducidos por la utilización de representaciones mentales, relajación muscular y
control de la atención propioceptiva en este tipo de prácticas (51).
La exposición a luz brillante por la mañana aumenta la FC y la actividad
simpática de reposo durante el día y la noche en sujetos despiertos (52), que no se
verifica luego de la exposición a la luz vespertina (53). Por otro lado, se demostró
que condiciones de luz brillante vespertina (18:00-20:00 h, 5.000 lux) disminuyen
el valor del componente LF de la VFC durante el sueño lento (54). Sin embargo, el
mismo grupo no pudo replicar estos resultados en un estudio posterior con
exposición a luz brillante del orden de 10.000 lux a las 14:00 h (55). Finalmente, se
observó que dormir en entornos iluminados de 1.000 lux se asoció a una mayor
activación simpática, evidenciada por un aumento de la relación LF/HF (56). No
hemos encontrado estudios que describan el efecto de la exposición a luz brillante
por la mañana sobre la actividad autonómica cardíaca en las distintas fases del
ritmo sueño/vigilia.
Si bien la administración de m elatonina puede aumentar el tono vagal durante
la vigilia (57), hemos encontrado un solo estudio que evaluó el efecto sobre la
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203
regulación circadiana de la actividad autonómica cardíaca. En este trabajo se
encontró que el tratamiento con melatonina avanza la fase de la FC, la HF, el
SDNN y el RMSSD, lo que sugiere un cambio de fase del marcapasos central
(58).
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204
Trastornos circadianos y alteraciones de la
función cardiovascular
Desincronización circadiana y patología
cardiovascular
Hemos visto anteriormente que la PA y la FC aumentan de manera brusca en las
primeras horas de la mañana, coincidiendo con la hora del despertar. Este
aumento es gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas
mayores. Esta diferencia depende de las diferentes características estructurales y
funcionales de las arterias en ambos grupos de edad (son más rígidas y menos
distensibles a medida que la edad avanza).
Las variaciones de la PA y la FC durante el día están relacionadas con la
actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés. Los
estudios realizados en personas que cambian frecuentemente de turno de trabajo
sugieren que los perfiles circadianos de PA y FC se ven afectados
fundamentalmente por las condiciones ambientales y por el sistema nervioso
simpático más que por ritmos circadianos endógenos. La PA y la FC se
sincronizan estrechamente con los niveles de actividad y los horarios de trabajo y
se ha demostrado que el cambio del perfil circadiano de la PA y la FC ocurre
rápidamente, alrededor de 24 h después del cambio de turno.
En la hipertensión arterial se modifica el perfil circadiano de la PA. Así,
diferentes formas de hipertensión pueden mostrar un patrón circadiano distinto
entre sí y al de los sujetos normotensos. En normotensos y en hipertensos
esenciales generalmente se observa una caída de la PA durante la noche, mientras
que en ciertas formas de hipertensión secundaria (enfermedad de Cushing) el
ritmo de la PA está abolido casi hasta en el 70% de los casos, e incluso en algunos
pacientes los niveles más altos de PA se presentan durante la noche. Este aspecto
tiene una gran relevancia para las consecuencias de la hipertensión,
independientemente de su origen, ya que la pérdida de la caída normal de PA por
la noche se acompaña de una mayor afectación orgánica en el corazón, el cerebro,
los vasos y el riñón.
Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la
monitorización ambulatoria del ECG durante 24 h consistió en la constatación de
una distribución circadiana espontánea del conjunto de los episodios isquémicos.
Existe un pico en su incidencia entre las 08:00 y las 10:00 h, y un segundo pico de
menor magnitud entre las 16:00 y las 18:00 h. La incidencia de episodios
isquémicos durante la noche es la menor durante las 24 h, en especial entre la
medianoche y las 06:00 h. Estos hallazgos se explican por el balance relativo de los
componentes simpático y parasimpático del SNA.
En el sueño lento predominante en la primera parte de la noche, el sistema
ERRNVPHGLFRVRUJ
205
parasimpático protector de una sobreestimulación cardíaca prevalece. En la
segunda parte de la noche se produce un alargamiento relativo de los períodos de
sueño REM y una pérdida del estímulo parasimpático por superficialización del
sueño lento. La prevalencia simpática del sueño REM está directamente vinculada
con los accidentes cardiovasculares, cerebrovasculares y respiratorios de la última
parte de la noche.
El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente
con el de la FC, con la incidencia de angina inestable, IM, accidentes
cerebrovasculares, apneas del sueño, muerte súbita de origen coronario y, en
menor magnitud, las arritmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan
con elevada frecuencia en las primeras horas de la mañana, momento en que,
como ya hemos mencionado, los episodios de isquemia son igualmente más
frecuentes.
En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y
posterior trombosis constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los
síndromes coronarios agudos (angina inestable, IM transmural y no transmural y
muerte súbita). Existen diversas características que parecen definir la
vulnerabilidad de las placas: factores directamente relacionados con las
características físicas de las placas y su composición tisular y factores sistémicos
que promueven su ruptura y facilitan la trombosis.
Hay otros factores plasmáticos, independientes de las características y
composición tisular de las placas, que, además de favorecer su ruptura, influyen
en el proceso trombótico que la complica: la activación del sistema simpático; el
sistema renina-angiotensina; las concentraciones plasmáticas de colesterol,
lipoproteínas y fibrinógeno; las alteraciones metabólicas como la homocistinemia
y la diabetes; la reducción de los niveles circulantes de melatonina; las alteraciones
de la fibrinólisis (activación del inhibidor del plasminógeno); la activación
plaquetaria y de la coagulación, etc.
A partir de 1985, con los estudios Multicenter Investigation of Limitation of
Infart Size (MILIS) e Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction
(ISAM), se dispuso de suficiente información clínico-epidemiológica que indicaba
la prevalencia matutina del inicio del IM. En el estudio MILIS se comprobó que la
incidencia de IM estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y
los días de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del IM era
más frecuente (1,26 veces mayor) durante el período comprendido entre las
06:00 h y el mediodía. Estos resultados fueron corroborados mediante la
cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK.
La ocurrencia de IM es de dos a tres veces más frecuente en la mañana que por
la noche (59). En un metaanálisis sobre 4.796 pacientes se observaron un pico
matutino de mayor magnitud (alrededor de las 09:00 h) y otro vespertino
secundario (sobre las 20:00 h) en la incidencia del IM. Los pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de IM sin onda Q mostraban un
ERRNVPHGLFRVRUJ
206
marcado pico vespertino probablemente relacionado con las alteraciones en la
actividad neurohormonal observadas en esta enfermedad, que condicionan una
alteración en el ritmo tensional de 24 h (mecanismos fisiopatológicos similares
pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en
los diabéticos). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en
diferentes subgrupos de pacientes: los de mayor edad, fumadores, diabéticos y
pacientes con IM previo.
En un estudio local sobre la incidencia de IM en 1.063 pacientes en Argentina y
Uruguay (60) observamos una incidencia mínima entre las 03:00 y las 07:00 h, la
existencia de un primer máximo entre las 08:00 y las 12:00 h y la existencia de un
segundo máximo entre las 15:00 y las 22:00 h. El segundo pico diurno explicó el
63% de la variancia de la muestra, mientras que el matutino solo el 37%. Este y
otros trabajos indican que existen cambios entre diversas regiones del mundo en
la incidencia diaria de episodios coronarios.
En la madrugada, el aumento de la PA sistólica y la FC resulta en un aumento
de la energía y de la demanda de oxígeno por el corazón, mientras que el tono
vascular de las arterias coronarias aumenta por la mañana, lo que resulta en un
suministro de flujo coronario de sangre y oxígeno disminuido. Este desajuste
entre la oferta y la demanda provoca la alta frecuencia de la aparición de IM.
Además, marcadores como el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (61) y
muchos marcadores de superficie de activación de las plaquetas (62) muestran un
patrón circadiano con altos niveles en la mañana, que es coincidente con el pico en
la mañana de la formación de trombos y la agregación plaquetaria (63). La
hipercoagulabilidad resultante es uno de los factores responsables de la
prevalencia matutina del IM y está vinculada a la caída de los niveles de
melatonina (64).
La interrupción del ritmo circadiano, como el trabajo a turnos y el jet lag, ha
sido bien establecido que es un factor de riesgo para muchas ECV, incluido el IM
(65). Incluso un cambio de 1 h, como la transición de la hora regular al horario de
verano, puede aumentar significativamente las posibilidades de que ocurran IM
(66).
Varias funciones cardíacas relacionadas con la remodelación del corazón después
de un IM tienen variación circadiana. La cicatrización temprana después de un
IM se basa en la eliminación coordinada de tejidos necróticos a través de una fase
inflamatoria temprana (67), seguida de sustitución y remodelación del miocardio
y deposición de matriz extracelular (68). A medida que la remodelación progresa
hacia la fase de maduración, el corazón se somete a cambios de tamaño, forma y
estructura, que conducen a la dilatación ventricular, la disfunción y, en última
instancia, el fracaso. Más recientemente, se demostró que la interrupción a corto
plazo de los ritmos diurnos después de un IM afecta adversamente a la fase
inflamatoria temprana de la remodelación ventricular izquierda, altera la
formación de la cicatriz y la infiltración innata inmune y, finalmente, lleva a una
ERRNVPHGLFRVRUJ
207
exacerbación de la remodelación cardíaca de mala adaptación en ratones (69). En
contraste, el mantenimiento de los ritmos normales durante todo el curso de la
enfermedad mejora la conservación de la estructura y la función cardíaca. Por
ejemplo, la activación de receptores de adenosina actúa a través de Per2, pero no
otros genes del reloj, para promover la glucólisis y proteger contra la lesión
isquémica cardíaca (70).
Variabilidad de la frecuencia cardíaca como

marcador de alteraciones en la regulación
circadiana de la función autonómica cardíaca
La regulación circadiana de la función autonómica cardíaca puede verse afectada
no solo por trastornos del sueño, sino también en relación con otras patologías
psicológicas y físicas. Revisaremos aquí algunas de las más relevantes.
Trastornos circadianos del sueño

Los trastornos circadianos del sueño son aquellos que se producen como
consecuencia de un desacople entre los ritmos circadianos endógenos y factores
exógenos que afectan a la duración o momento del sueño. El trabajo en turnos es
un ejemplo de este tipo de trastornos, y las consecuencias sobre el patrón
circadiano de regulación autonómica cardíaca merecen ser discutidas debido a la
alta prevalencia del trastorno y las implicancias sociales que trae aparejadas.
Según lo estudiado en enfermeras, en el trabajo en turnos nocturnos los patrones
típicos de predominio autonómico se invierten, aumentando la actividad
simpática durante la noche (período de actividad) y la parasimpática durante el
día (período de sueño), lo que marca la fuerte dependencia de la regulación
autonómica cardíaca del ciclo sueño/vigilia (71). Sin embargo, es interesante
destacar que, de forma crónica, la actividad simpática (componentes LF y relación
LF/HF) durante el sueño lento en estos profesionales es mayor que la de sus
colegas del turno matutino. Esto fue interpretado en primer lugar como producto
de que las enfermeras estudiadas tenían dos días francos cada tres de trabajo en
los cuales volvían a dormir en forma nocturna, por lo que la regulación
autonómica tendería a retornar a su ritmo habitual de prevalencia simpática
diurna. En segundo lugar, se observó que presentaban un menor componente de
ondas δ del EEG (asociado a la prevalencia simpática, como se vio anteriormente),
tanto durante el sueño nocturno de los días francos como durante el diurno de los
días de trabajo. Finalmente, la exposición a estímulos ambientales como la luz
natural cuando intentan dormir de día puede potenciar la prevalencia simpática
descrita (72).
En el mismo sentido de estas interpretaciones, se observó que los trabajadores
en turno mejor adaptados al patrón de trabajo nocturno (comprobado por la
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208
constatación de un pico de melatonina durante el período de sueño diurno)
presentaban menor prevalencia simpática durante el sueño, acompañada de
mayor duración del sueño y mejor rendimiento, estado de alerta y humor (73).
Otros estudios demostraron que en los trabajadores en turnos el patrón de
aumento simpático durante el sueño se asocia a una mayor somnolencia diurna
(74) y que presentan una mayor prevalencia simpática también durante el día en
comparación con trabajadores con esquemas de trabajo regulares (75).
Tomándolas en conjunto, estas observaciones pueden contribuir a entender el
mayor riesgo de padecer diversas enfermedades asociadas a este trastorno.
A los fines de resaltar el papel de la luz en estos trastornos, es de interés
mencionar los resultados reportados en relación con situaciones de confinamiento
extremo, en las que la falta de exposición a la luz natural puede determinar una
pérdida del ritmo circadiano de la actividad autonómica cardíaca. En el proyecto
Mars500 se evaluó la respuesta psicofisiológica de seis astronautas confinados
durante 1 año y medio en condiciones que simularon las de un eventual viaje a
Marte. Se demostró que la actividad parasimpática se encuentra aumentada en
los períodos de actividad y disminuida en los períodos de sueño. En el mismo
sentido, se observó una pérdida de la ritmicidad circadiana de la actividad
autonómica. Se atribuyeron estos cambios a la falta de exposición a la luz natural
(24, 26).
Insomnio
El insomnio consiste en la dificultad para iniciar el sueño, para mantenerlo o
despertarse demasiado temprano, con consecuencias durante la vigilia que
incluyen somnolencia diurna, fatiga, alteraciones del humor y problemas de
memoria. El patrón circadiano típico se caracteriza por un aumento del
componente LF, un retiro del componente HF (76) y una disminución del grado
de complejidad no lineal de la VFC (77), tanto durante el día como durante la
noche, lo que demuestra en conjunto una hiperactivación simpática a lo largo de
toda la jornada. Por otro lado, se ha observado una disminución del grado de
asociación entre el componente HF y la banda δ del EEG, lo que sugiere una
alteración en la interacción central-periférica (78). Estos hallazgos pueden
contribuir a explicar el mayor riesgo de padecer diversas enfermedades asociado al
insomnio (79).
Trastornos respiratorios del sueño

Los trastornos respiratorios del sueño se caracterizan por alteraciones significativas
de la respiración durante el sueño que causan fragmentación del sueño fisiológico,
síntomas de privación de sueño y alteraciones nocturnas en el intercambio de
gases. El más común es el SAHOS, que se encuentra fuertemente asociado a
obesidad, hipertensión y aumento del riesgo cardiovascular. La evidencia
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209
disponible apoya la hipótesis de que la fragmentación del sueño y la hipoxia
intermitente causan una activación simpática crónica que, a su vez, determina el
aumento de riesgo cardiovascular directamente o a través de un aumento de la
disfunción endotelial y la activación de las cascadas proinflamatorias (79).
Los sujetos con SAHOS habitualmente tienen un aumento de la FC y de la
frecuencia respiratoria. Las consecuencias autonómicas del SAHOS mayormente
involucran a la regulación quimio- y barorreceptora, con un cambio del balance
global simpatovagal hacia un predominio simpático con retiro vagal, evidente
tanto durante la vigilia como durante el sueño a través de un aumento del
componente LF y LF/HF y una disminución del componente HF (80).
Específicamente, durante las apneas, tiene lugar una inhibición fisiológica de la
actividad simpática, debido a que la expansión pulmonar está ausente, lo que
causa una activación simpática responsable del aumento de la PA y la FC. La
activación simpática es máxima al final de la apnea, cuando la hipoxia y la
hipercapnia alcanzan sus valores máximos; después de la reapertura de la vía
aérea es posible ver un aumento de la PA, que activa el control barorreflejo e
induce una disminución de la actividad simpática. Estos resultados deben ser
interpretados cuidadosamente, debido a que la alteración de los patrones
respiratorios puede modificar per se la VFC. El tratamiento con presión positiva
continua demostró reducir la hiperactivación simpática en el corto plazo (81). Los
resultados a largo plazo, si bien no concluyentes, también mostraron efectos
positivos sobre los indicadores de VFC alterados (79).
Síndrome metabólico
La alteración de los ritmos circadianos se ha asociado al desarrollo de los distintos
factores de riesgo o patologías que conforman el síndrome metabólico (82). En este
apartado revisaremos las alteraciones en el ritmo circadiano de la regulación
autonómica cardíaca asociadas a los componentes de este síndrome.
La relación entre la presencia de diabetes y las alteraciones en la regulación
autonómica cardíaca es bien conocida. Esto se extiende a sujetos con resistencia a
la insulina y a descendientes de diabéticos tipo 2 sin historia de diabetes ni
hipertensión en los que los valores medios de VFC se encuentran disminuidos. La
amplitud de las variaciones día/noche de la VFC se encuentra disminuida en
sujetos con diabetes (83). Sin embargo, no se ha podido demostrar la asociación
entre alteraciones circadianas de la VFC y la presencia de resistencia a la insulina,
lo cual remarca la importancia de intervenciones tempranas para mejorar la
sensibilidad a la insulina y preservar así los patrones de regulación autonómica
cardíaca (84).
De forma similar, se sabe que el aumento de la respuesta inflam atoria sistém ica
se asocia con menores valores medios de VFC. El mayor riesgo de inflamación
sistémica medido por niveles de proteína C reactiva se asoció con menor amplitud
de la variación circadiana del indicador RMSSD, reflejo de la actividad
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210
parasimpática en el dominio del tiempo. Esto sugiere que el riesgo cardiovascular
aumentado vinculado a patrones de respuesta inflamatoria alterados puede ser
parcialmente mediado por cambios en la regulación circadiana de la actividad
autonómica cardíaca (85).
En relación con la presencia de obesidad, las diferencias día/noche de la FC se
encuentran disminuidas. El componente LF de la VFC se encuentra reducido a lo
largo de todo el día, mientras que el componente HF disminuye en forma
vespertina y durante la primera mitad de la noche. Como consecuencia, la
relación LF/HF aumenta en puntos determinados de la tarde. Estos aumentos se
asociaron a su vez a concentraciones altas de insulina plasmática. En este estudio,
los patrones diferenciales ente el grupo de obesos y los controles llevó a interpretar
a la disminución del componente LF como producto de una alteración en la
sensibilidad del nódulo sinusal a las oscilaciones espontáneas de la PA, mientras
que las disminuciones en la actividad parasimpática evidenciadas por los cambios
en el componente HF se interpretaron como producto de alteraciones en la
regulación central de la actividad sinusal (86). Estas conclusiones son apoyadas
por otro estudio en el que se detectaron aumentos y disminuciones en la relación
LF/HF en respuesta a la ganancia y reducción de peso lograda a través de un
diseño experimental (87).
Si bien se ha demostrado una relación inversa entre indicadores de VFC de 24 h
que reflejan la actividad parasimpática (RMSSD) y colesterol total, LDL y
LDL/HDL, ajustando por diversos factores demográficos y clínicos, incluidos los
niveles de noradrenalina (88), no hemos encontrado trabajos que reporten
alteraciones circadianas en la regulación autonómica cardíaca vinculadas a los
niveles lipídicos.
En comparación con sujetos control, los sujetos con hipertensión primaria
presentan disminuciones en los componentes LF y HF de la VFC, tanto durante el
día como durante la noche. Las diferencias día/noche en la VFC aumentan luego
de 1 año de tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (89). En sujetos con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda
(pero sin patología coronaria), se encontró disminución o ausencia de las
diferencias sueño/vigilia en la FC, RMSSD, LF y HF, evidenciando así alteraciones
en el ritmo circadiano del control autonómico cardíaco (90). El aplanamiento del
ritmo circadiano de la FC se asoció en forma independiente a un aumento del
riesgo de mortalidad por cualquier causa (91).
Enfermedad coronaria
Las disrupciones circadianas pueden ser consideradas un factor de riesgo para el
desarrollo de ECV (92). Además, las variaciones circadianas de distintas variables
cardiovasculares son importantes desde un punto de vista preventivo, diagnóstico
y terapéutico (93). La relación entre enfermedad coronaria y alteraciones
circadianas de la regulación autonómica cardíaca ha sido descrita ya en la década
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211
de los años noventa. En una muestra de sujetos con angina crónica estable,
ninguno de los indicadores de VFC promediados a lo largo de 24 h fue distinto de
los controles. Sin embargo, en los sujetos con patología no se observaron ritmos
circadianos significativos para ninguno de los componentes de VFC, siendo la
diferencia día/noche de la relación LF/HF menor que la de los controles (94). En
otra muestra sí se observaron diferencias circadianas significativas, pero fueron
igualmente menores a las de los controles (95). Por otro lado, los sujetos con
angina inestable severa presentan una disminución en la VFC global y un patrón
de oscilación del componente HF de «libre curso», es decir, que no se sincroniza al
ritmo habitual descanso/actividad (25). En comparación con sujetos sanos, los
sujetos con IM no muestran el descenso típico en la relación LF/HF durante el
sueño no REM y presentan un mayor aumento de esta relación durante el sueño
REM. Esto resulta en una condición de predominio simpático en etapas
normalmente asociadas a la predominancia vagal, lo que brinda indicios para
explicar la ocurrencia nocturna de muerte súbita (41). Incluso, más
específicamente, se constató un pico en el exponente de correlación fractal α en la
fase circadiana que coincidió con el período de mayor vulnerabilidad cardíaca
observado en estudios epidemiológicos (96). Respecto del valor predictivo de estos
indicadores, se observó que en sujetos con riesgo de muerte súbita o arritmias
potencialmente fatales la máxima reducción en la VFC se da a partir de las
06:00 h y se prolonga por unas 8 h (97).
Accidente cerebrovascular
Ante la presencia de accidente cerebrovascular (stroke) hemisférico o troncal, se
observan cambios similares a los descritos para la patología coronaria, en la que
todos los componentes de la VFC son similares durante el día y la noche, lo que
indica la abolición de la ritmicidad circadiana de la regulación autonómica
cardíaca. El ritmo circadiano se recupera a los 6 meses luego del infarto cerebral
(98). Por otro lado, la VFC global, cuantificada por el indicador SDNN, es un
fuerte predictor para el desarrollo de accidente cerebrovascular en sujetos por otro
lado aparentemente sanos. El mecanismo no está claro, pero probablemente se
deba a que la disminución de la actividad parasimpática aumenta el riesgo de
arritmias (99).
Deterioro cognitivo mínimo/enfermedad de Alzheimer

Los trastornos del sueño son muy frecuentes en los ancianos, y en particular en
sujetos con deterioro cognitivo mínimo o enfermedad de Alzheimer. Los
trastornos del sueño se asocian con diversos factores como hipertensión,
alteraciones inmunes y endocrinas, que, a su vez, se vinculan con el desarrollo de
la enfermedad (100, 101). Diversos trabajos han demostrado que los componentes
centrales del SNA, principalmente la corteza insular y el tronco encefálico, se
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212
encuentran afectados desde etapas tempranas de la enfermedad de Alzheimer,
manifestándose como una disfunción parasimpática que contribuye al progreso
de la enfermedad (102). Si bien según resultados preliminares de nuestro grupo
de trabajo los patrones de sueño se vincularían con alteraciones autonómicas en
este grupo de pacientes (103), no hemos encontrado estudios que hayan
caracterizado el patrón circadiano de su regulación.
Ansiedad y depresión
Los efectos del estrés sobre la regulación circadiana de la función autonómica
cardíaca son variables. Algunos estudios no encontraron evidencia que vincule el
estrés laboral con la VFC nocturna (104, 105). Sin embargo, por otro lado, se ha
observado que los estresores, las preocupaciones y los rasgos de personalidad
ansiosa se relacionan con mayor FC y menores valores del indicador de actividad
parasimpática RMSSD durante la vigilia, y que sus efectos se extienden hacia el
período de sueño nocturno subsiguiente. Estos resultados fueron independientes
de otras variables comportamentales, como la calidad del sueño, y pueden mediar
el aumento de riesgo cardiovascular asociado al estrés debido a la reducción en la
actividad parasimpática observada (106).
De forma similar, los sujetos con trastorno depresivo mayor presentan una
reducción de la VFC en todos los componentes de frecuencia, tanto durante el día
como durante la noche. Además, durante la noche presentan una reducción en el
indicador de entropía de la VFC, lo que en general habla de una mayor activación
simpática a lo largo de toda la jornada. En este estudio se observó que los
indicadores de VFC correlacionaron con los puntajes de las escalas de calidad del
sueño, pero no con los puntajes de las escalas de depresión, lo que muestra que la
alteración en la regulación autonómica en este grupo de pacientes se da como
consecuencia de las alteraciones de sueño propias del trastorno (77).
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213
Hacia una terapéutica cronobiológica de la
enfermedad cardiovascular
No existe situación patológica aguda o crónica cardiovascular que no se acompañe
de alteraciones circadianas. Esta cronodisrupción se revela por las alteraciones del
ritmo sueño/vigilia y agrava el proceso fisiopatológico. La existencia de
alteraciones circadianas en la ECV está revelada por los cambios en los niveles de
melatonina, el mejor indicador del oscilador circadiano (tabla 7-1).
Tabla 7-1
Reducción de la secreción de melatonina en la enfermedad

cardiovascular
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aMT6s, 6-sulfatoximelatonina; ECC, enfermedad cardíaca coronaria; ELISA, ensayo por inmunoadsorción
ligado a enzimas; IC, intervalo de confianza; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; PA, presión arterial; RIA,
radioinmunoensayo.
La variación luz/oscuridad en la síntesis de melatonina es el hecho esencial que

explica la participación de la glándula pineal en la fisiología de los ritmos
biológicos. La función de la melatonina es doble: por un lado «abre las puertas del
sueño», al inhibir la actividad promotora de la vigilia de los NSQ al caer la tarde
(107) (v. fig. 7-7). A su vez, la melatonina es la «hormona de la oscuridad», código
químico de la duración de la noche, y se ha establecido el papel de la glándula
pineal en la transmisión de información luminosa al sistema neuroendocrino. La
melatonina representa una «manecilla» del reloj biológico en el sentido de que
responde a señales provenientes de los NSQ (v. fig. 7-3) y que la variación
temporal del ritmo de melatonina indica el estado del reloj, en términos tanto de
fase (horario en el reloj interno en relación con el horario externo) como de
amplitud (108).
Por ello, una terapéutica exitosa debe contemplar tanto la terapia específica del
proceso en cuestión como la cronobiológica de recuperación. Esta terapéutica
cronobiológica comprende el uso de luz natural en la mañana y de melatonina en
la noche para la sincronización y el aumento de la amplitud de los osciladores
circadianos. Su base se expone en las figuras 7-11 y 7-12.
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217
FIGURA 7-11 Toda enfermedad aguda o crónica se acompaña de trastornos del ritmo
sueño/vigilia. Por lo tanto, el tratamiento específico sin la corrección de la
comorbilidad circadiana suele ser insuficiente para la recuperación total. Las bases
del tratamiento cronobiológico se esquematizan en la figura 7-12.
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FIGURA 7-12 Bases del tratamiento cronobiológico. La exposición a luz natural en
la mañana y la administración de melatonina 30 min antes del sueño habitual
aumentan la oscilación del reloj endógeno y contribuyen a la recuperación
cronobiológica del paciente. NSQ, núcleos supraquiasmáticos; SNC, sistema nervioso
central.
Pero la melatonina no es solo de interés por su acción circadiana. Existe otra

función más universal de este compuesto, y es la citoprotección. Esta función de
molécula indispensable para el desarrollo de la vida está indicada por su
conservación a lo largo de toda la escala filogenética. La melatonina está presente
en bacterias, algas y de forma amplia en los reinos vegetal y animal. Puede
decirse que esta simple molécula se originó con la aparición de los primeros
organismos con respiración aeróbica, unos 3.500 millones de años atrás.
Así, las acciones de la melatonina son múltiples y están mediadas por la
interacción con receptores de membrana (receptores MT 1 y MT 2) y nucleares
(receptores RZR/RORα y RZRβ), por interacción con proteínas intracelulares y
por interacciones químicas como las vinculadas con la actividad antioxidante del
compuesto y sus metabolitos. Más recientemente, se ha prestado atención a los
efectos mitocondriales de la melatonina, incluida la salvaguarda del flujo de
electrones en la cadena de oxidación intermedia, la reducción de la formación de
radicales libres mediante la reducción de la fuga de electrones y la inhibición de la
apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (109).
Existen niveles intracelulares relevantes de melatonina universalmente
distribuidos en las células de nuestro organismo, que no ganan la circulación
periférica y que, para ser modificados, requieren de la administración de
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219
cantidades de melatonina unas 50-100 veces mayores que las usadas como
cronobiótico. Una búsqueda en Medline de los trabajos que relacionan la
melatonina con actividad antioxidante y citoprotectora en los últimos 3 años
indica la existencia de más de 1.800 publicaciones.
Aunque la maquinaria enzimática para producir melatonina se encuentra en la
mayoría de los tejidos, la melatonina que circula en mamíferos procede
exclusivamente de la glándula pineal. Los efectos de la melatonina sobre la
vasculatura dependen del tipo de receptor específico activado. Los estudios en
animales revelan que la vasoconstricción está mediada por la activación de
receptores melatoninérgicos MT 1, y la vasorrelajación a través de la activación de
receptores MT 2, con un mecanismo probable de acción que implica la modulación
de la actividad noradrenérgica y/o el efecto sobre óxido nítrico.
Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son importantes contribuyentes al
daño cardíaco durante la lesión por isquemia/reperfusión después de un síndrome
coronario agudo. La supresión de los niveles séricos de melatonina en este grupo
de individuos (110) agrava la posibilidad de un mayor daño cardíaco de la lesión
por isquemia/reperfusión, ya que la melatonina ha sido descrita como un potente
limpiador de radicales libres que protege contra las especies reactivas de oxígeno y
nitrógeno con alta eficacia. La melatonina también estimula indirectamente
enzimas antioxidantes tales como la superóxido dismutasa, la glutatión
peroxidasa, la glutatión reductasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, lo que
reduce el daño molecular bajo condiciones de estrés oxidativo (109).
Debido a sus propiedades lipofílicas, la melatonina cruza las membranas
celulares y alcanza fácilmente los compartimentos subcelulares, incluidos las
mitocondrias y el núcleo, donde puede acumularse en altas cantidades. La
melatonina contrarresta la peroxidación de lípidos y el daño de ADN. En
particular, la melatonina preserva la función mitocondrial normal mediante la
reducción y la prevención del estrés oxidativo mitocondrial, reduciendo de este
modo los eventos apoptósicos posteriores y previniendo la muerte celular. No solo
es la melatonina un scavenger directo de los radicales libres, sino que también lo
son los metabolitos que se forman durante estas interacciones (N1-N2-acetil-formil-
5-metoxiquinuramina, que se deformila a N1-acetil-5-metoxiquinuramina, y 3-
hidroximelatonina cíclica). Por lo tanto, una cascada de metabolitos de la
melatonina puede contribuir a la eficacia de la molécula parental para proteger
contra el estrés oxidativo.
La melatonina muestra una acción antiinflamatoria significativa y reduce los
niveles séricos de lipoproteína de baja densidad (LDL) oxidada, responsable de la
aterogenia vascular. De hecho, la LDL participa en la iniciación y progresión de la
ateroesclerosis y contribuye a la disfunción endotelial y la desestabilización de la
placa a través de múltiples mecanismos. La melatonina inhibe in vitro la
oxidación de LDL, un hallazgo que puede traducirse en la formación reducida de
placas aterogénicas. La melatonina también modula varios procesos fisiológicos en
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220
plaquetas humanas, incluidos el fenómeno de agregación, la liberación de ATP y
serotonina (índices del mecanismo secretor de plaquetas) y la producción de
tromboxano B2 (109, 111).
En un estudio experimental con un modelo de corazón aislado y perfundido en
el que la arteria coronaria descendente anterior se ligó temporalmente, la infusión
de melatonina (1-250 mM) durante los episodios de isquemia y reperfusión
impidió la aparición de arritmias tales como la contracción ventricular prematura
y la fibrilación ventricular. En nuestro laboratorio hemos verificado que el infarto
isquémico que sigue a la ligadura de la coronaria descendente es revertido por
melatonina, sin signos de cambios en la circulación colateral (112).
La hipertensión arterial es un factor de riesgo modificable independiente para
ECV. Numerosos procedimientos farmacológicos y no farmacológicos se han
empleado en el tratamiento de la hipertensión; sin embargo, el porcentaje de
individuos con hipertensión no controlada sigue siendo inaceptablemente alto. La
disminución de la caída fisiológica nocturna de la PA (patrón non dipper) se asocia
con daño orgánico inducido, como la hipertrofia ventricular izquierda, la
microalbuminuria y la distensibilidad arterial reducida, y a un peor pronóstico en
términos de eventos cardiovasculares. En la tabla 7-2 se ilustra el uso de la
melatonina en pacientes hipertensos. La incorporación de la melatonina como
tratamiento adyuvante en la hipertensión arterial es altamente recomendable.
Tabla 7-2
Efecto de la melatonina en pacientes hipertensos
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FC, frecuencia cardíaca; PA, presión arterial; PRM, melatonina de liberación prolongada.
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Conclusiones
En los últimos años, nuestro conocimiento sobre los ritmos biológicos en general y
del ritmo sueño/vigilia en particular ha aumentado en forma exponencial.
Muchas de las patologías cardiovasculares agudas o crónicas pueden tener
componentes fisiopatológicos originados en desregulaciones de los mecanismos de
control circadiano sobre el sistema cardiovascular. El conocimiento detallado de
estas interacciones es importante, ya que la corrección o el mejoramiento de los
trastornos del sueño a través de intervenciones sobre los hábitos de vida o
mediante aproximaciones farmacológicas, como el uso de la melatonina, pueden
contribuir a prevenir el riesgo o mejorar la evolución de la ECV.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
235
CAPÍTULO 8
ERRNVPHGLFRVRUJ
236
Variabilidad de la frecuencia cardíaca,
sus mecanismos y su relación con la
inervación autónoma
Eduardo R. Migliaro
Paola Contreras Chahinian
Roberto Ricca-Mallada
ERRNVPHGLFRVRUJ
237
Resumen
Los intervalos entre los latidos del corazón humano normal (y el de muchas especies de animales)
muestran leves diferencias en su duración que se alternan siguiendo, en general, patrones cíclicos de
repetición. El origen de estas variaciones reside fundamentalmente en la regulación que el sistema
nervioso autónomo (SNA) ejerce sobre el corazón, sin excluir modificaciones intrínsecas del
marcapasos cardíaco e influencias humorales diversas.
Este fenómeno, con sus variaciones fisiológicas y patológicas, se conoce como variabilidad de la
frecuencia cardíaca (VFC). Para medirla se obtienen los valores de los intervalos a partir de registros del
ciclo cardíaco, como el electrocardiograma (ECG), y se disponen en un gráfico de duración en función del
tiempo (tacograma). Se cuantifica utilizando métodos estadísticos, espectrales, de dinámica no lineal y
otros. Se ha demostrado una estrecha correlación entre la VFC disminuida y la morbimortalidad
debida a enfermedades de origen cardiovascular y otras patologías como la diabetes, la sepsis, etc.
Muchas veces el uso diagnóstico de la VFC ha hecho que se la considere únicamente a la luz de los
resultados como indicador de «riesgo» o «evolución», pero además de esta función, el fenómeno interesa
en sí mismo como una expresión del complejo y desafiante fenómeno de la regulación cardiovascular.
Palabras clave
V a r i a b i l i d a d d e l a f r e c u e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , a n á l i s i s
es pec t ral , c ardi opat ía i s quém i c a, di abet es .
ERRNVPHGLFRVRUJ
238
Introducción
Desde la Antigüedad se asocia la irregularidad en el ritmo cardíaco con situaciones
patológicas de gravedad variable, que englobamos en el vasto capítulo de las
arritmias. Por oposición, el ritmo regular es considerado sinónimo de normalidad.
Sin embargo, es bien conocido que el ritmo de un ser humano normal es
ligeramente irregular. Durante cierto tiempo dicha irregularidad fue ignorada o
tratada como «ruido» (1). Hoy se sabe que es un fenómeno fisiológico cuya
pérdida implica anormalidad. El análisis de este fenómeno con sus variaciones
normales y patológicas es lo que se conoce como VFC1 .
La VFC se puede calcular a partir de cualquier señal que identifique una fase
dada del ciclo cardíaco. Sin embargo, el ECG es prácticamente el único método
utilizado, en virtud de su difusión y por proveer registros con referencias muy
exactas para medir los intervalos, como son las ondas R del complejo ventricular
QRS. Por esta razón, es muy frecuente que se identifiquen los intervalos entre
latidos como intervalos RR. Al disponer en un gráfico la duración de los intervalos
RR en función del tiempo se obtiene el tacograma, que es la base del análisis de la
VFC (fig. 8-1).
ERRNVPHGLFRVRUJ
239
FIGURA 8-1 Tacogramas formados por la sucesión de intervalos RR de una persona
sana (mujer de 25 años de edad). A. Registro tomado durante algo más de 23 h. El
registro fue filtrado para eliminar variaciones rápidas; de ese modo se pueden apreciar
mejor las variaciones lentas de los intervalos RR. B. Detalle ampliado del registro
anterior (100 s total). En este caso no se aplicó el filtro y cada círculo representa un
valor de intervalo RR. Se observa que las duraciones de los intervalos se alternan
rápidamente, determinando las modificaciones de alta frecuencia de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca. (Registro de los autores no publicado.)
ERRNVPHGLFRVRUJ
240
La irregularidad fisiológica del ritmo cardíaco que da origen a la VFC tiene un
origen complejo, pero entre los factores que la determinan destaca la acción del
SNA. De allí se ha derivado el uso de la VFC como un método de análisis para la
función del SNA, tanto en investigación como en la clínica (2-4).
Se ha demostrado una estrecha correlación entre la VFC disminuida y la
morbimortalidad debida a enfermedades de origen cardiovascular (5-7) y otras
patologías como la diabetes (8, 9), la sepsis (10), la patología renal (11) y la
depresión (12), entre otros. Es importante consignar que, en la mayoría de los
casos, lo que se estudia es el efecto de la patología en cuestión sobre los sistemas de
control de la función cardiovascular, en particular el SNA (13). De todos modos,
debe mantenerse abierta la posibilidad de que una afección modifique la función
cardiovascular al margen del papel del SNA, e impacte también en la VFC.
De lo dicho se desprende el valor diagnóstico y pronóstico de la VFC, pero
también cabe destacar su valor intrínseco como expresión de mecanismos de
control cardiovascular y respiratorio.
ERRNVPHGLFRVRUJ
241
Origen de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca
Los mecanismos de regulación propios de la homeostasis corporal se expresan
generalmente en forma cíclica (ciclo sueño/vigilia, liberación de hormonas, etc.).
Los cambios en el ritmo cardíaco no son una excepción al respecto y, como
veremos, se modifican con ciclos de duración variable. En la figura 8-1A se
observa un tacograma que muestra la evolución de los valores de intervalos RR a
lo largo del día, mientras que en la figura 8-1B se muestra un breve período de
poco más de 1 min.
En la figura 8-1A se han filtrado las variaciones rápidas para poder observar
mejor los ciclos largos (que abarcan varios minutos); en cambio, en la figura 8-1B
(no filtrada) se observan modificaciones muy rápidas con ciclos de pocos segundos.
Como se verá en el apartado «Índices en el ámbito de la frecuencia», las
variaciones rápidas se denominan de alta frecuencia (HF, por sus siglas en inglés)
y expresan ciclos que duran entre 2,5 y 6,66 s (0,15 a 0,4 Hz); en cambio, las
variaciones lentas (LF) van entre 6,66 y 25 s (0,04 a 0,15 Hz) (tabla 8-1). Se
describen ciclos con frecuencias aún más lentas, conocidas por sus nombres en
inglés como very low frequencies (VLF) y ultra low frequencies (ULF). Las VLF van
entre 0,003 y 0,04 Hz —o sea, que pueden abarcar ciclos de más de 5 min
(333,33 s)—, mientras que las ULF involucran ciclos de decenas de minutos.
Tabla 8-1
Índices en el ámbito de la frecuencia (análisis espectral)
Nombre Definición
ULF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias ultrabajas (≤ 0,003 Hz)
VLF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias muy bajas (0,003-0,04 Hz)
LF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias bajas (0,04-0,15 Hz)
HF (ms 2/Hz) PSD en el rango de fre cue ncias altas (0,15-0,4 Hz)
PSD, densidad espectral de potencia.
Más allá de la importancia que esto tiene desde el punto de vista técnico en la
recolección de datos (v. más adelante), la duración de los ciclos tiene importancia
por su proyección sobre los fenómenos fisiológicos involucrados.
Antes de entrar en el análisis de dichos fenómenos entendemos adecuado hacer
algunas precisiones. En el análisis del ritmo cardíaco, así como en otras variables,
deben diferenciarse los cambios debidos a mecanismos regulatorios de otros
relacionados con modificaciones eventuales; es decir, es necesario separar los
fenómenos que modifican el ritmo cardíaco y aquellos que efectivamente lo
regulan. Un latido prematuro o un cambio súbito en la frecuencia cardíaca
modifican el ritmo, pero raramente tienen carácter cíclico repetitivo (más allá de
que puedan generar un ciclo limitado expresión de la regulación puesta en juego
ERRNVPHGLFRVRUJ
242
para corregir la modificación). La forma como el corazón maneja estas situaciones
tiene importancia en sí misma y ha sido estudiada como una forma de evaluar la
función cardíaca. Es lo que sucede, por ejemplo, con el fenómeno conocido como
«turbulencia de la frecuencia cardíaca» (14), cuyo análisis, aunque cercano al de la
VFC, está fuera de los límites de este capítulo.
Variabilidad de corto plazo

Si bien, como ya fue dicho, la alternancia de los intervalos RR que producen la
VFC está básicamente determinada por la inervación autonómica del corazón,
cabe comenzar analizando el origen del latido cardíaco y su potencial variabilidad
más allá de la inervación.
Desde fines del siglo pasado se ha venido construyendo un cambio de
paradigma de funcionamiento del marcapasos fisiológico del corazón (nódulo
sinusal). A la ya consagrada teoría de una corriente despolarizante activada por
hiperpolarización (en inglés funny current, o corriente If), que pasa a través de los
canales HCN (15), se le ha sumado en las últimas décadas el papel de las
modificaciones de la liberación intracelular de calcio como un elemento capaz de
asumir funciones de marcapasos. Se sabe hoy que dicha liberación activa una
corriente despolarizante mediada por el intercambiador sodio/calcio (16), y así se
describe la coexistencia de un factor de membrana (en inglés m em brane clock),
dominado básicamente por la mencionada corriente If, y un factor dependiente de
los cambios intracelulares del calcio (en inglés calcium clock) (17, 18). Más aún,
hay trabajos que plantean una permanente interacción entre ambos «relojes»
(19), incluso en la modulación latido a latido que podría estar en la base de una
VFC «intrínseca» (20).
En condiciones normales, esta variabilidad intrínseca es fuertemente alterada
por la modulación autonómica del corazón, de modo que la interacción entre las
células nodales y el SNA determina tanto la frecuencia cardíaca como su
variabilidad.
Esta característica es lo que justifica la ya mencionada utilidad de la VFC como
evaluador de la regulación autonómica del corazón. Aunque la complejidad de los
mecanismos involucrados y la influencia de otros factores no autonómicos han
llevado a cuestionar este punto (21-23), son muchos los autores que siguen
aceptando la VFC como un evaluador de la función del SNA (4).
Analizaremos las bases fisiológicas de la VFC siguiendo la división ya planteada
de ciclos rápidos y lentos, discutiendo en cada caso el papel del SNA y algunos
datos sobre otros mecanismos que no sustituyen al SNA pero pueden ser
coadyuvantes.
Variaciones rápidas (HF)

El fenómeno fisiológico más cercano a las HF es el ciclo respiratorio. Durante la
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243
etapa inspiratoria los intervalos RR se acortan y se alargan en la espiración, de
modo que podemos decir que estas fluctuaciones rápidas no son otra cosa que la
arritmia sinusal respiratoria (ASR) descrita por Carl Ludwig en 1847 (24) (citado
por [25]). La ASR está en la base del concepto de «acoplamiento
cardiorrespiratorio» que tiene fundamentos fisiológicos (26, 27) y también
explicaciones teleológicas, como aquellas que señalan la necesidad de acoplar el
flujo de sangre con la respiración para maximizar así la oxigenación y el manejo
del pH de la sangre (28, 29). Varios son los mecanismos citados para explicar la
ASR. El más difundido establece que es un fenómeno reflejo que responde a los
cambios de presión arterial que induce la respiración (30). El incremento de la
presión arterial provoca (por el mecanismo barorreflejo) una estimulación
parasimpática con inhibición simpática. Como resultado, el nódulo sinusal
disminuye su frecuencia frente al incremento de la presión, y la incrementa
cuando la presión desciende (fig. 8-2). El papel protagónico del parasimpático
queda destacado al bloquear esa rama del SNA con atropina, ya que se verifica
una importante disminución de las fluctuaciones de tipo HF (2, 31).
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244
FIGURA 8-2 Registros de presión aórtica, diámetro de la aurícula derecha y duración
de los intervalos RR en una oveja anestesiada y ventilada. A. Barorreflejo. Se
muestran los valores de presión aórtica y los intervalos RR derivados del
electrocardiograma, que fue tomado de forma simultánea con el registro de presión
aórtica. Las flechas 1 y 2 marcan respectivamente el comienzo y el fin de la oclusión
de la aorta abdominal. Se puede ver el alargamiento de los intervalos RR como
respuesta al incremento de presión y su reducción luego de liberada la oclusión. Las
flechas 3 y 4 indican la misma maniobra pero realizada en la cava posterior. La
hipotensión generada provoca acortamiento de los intervalos RR. Esta respuesta
quedó abolida con el bloqueo del sistema nervioso autónomo (no se muestra). B.
Registro del diámetro de la aurícula derecha e intervalos RR durante el bloqueo
farmacológico del sistema nervioso autónomo. La flecha I señala el inicio de la
compresión de la vena cava posterior, que cesa en el punto señalado por la flecha F.
Se observan cambios en la duración de los intervalos RR, que son inversos a los
esperados por el barorreflejo y podrían indicar una respuesta mecánica (v. texto).
DAD, diámetro de la aurícula derecha. (Registro de los autores no publicado.)
Un papel similar jugarían los receptores pulmonares de estiramiento que
ERRNVPHGLFRVRUJ
245
algunos autores han involucrado en la ASR (32).
Por otra parte, Gilbey et al. (33) mostraron que en el gato anestesiado las
motoneuronas cardíacas vagales reciben señales excitatorias en la etapa
postinspiratoria y una potente inhibición simpática durante la inspiración. Este
tipo de conexiones ha sido corroborado en otras especies (34). El mecanismo reflejo
pasaría así a segundo plano y la conexión entre neuronas respiratorias y SNA se
verificaría a nivel del sistema nervioso central (SNC). El lector puede revisar una
interesante serie de trabajos que aluden a esta controversia aún no resuelta (35,
36).
Al ya mencionado efecto de la reducción de la ASR luego del bloqueo con
atropina, se suma un efecto similar del envejecimiento y de patologías que afectan
el control autonómico (v. más adelante). Todo esto lleva a pensar que, a pesar de
las discrepancias, el papel del SNA en la ASR (por vía refleja o por conexiones
centrales) no puede ser cuestionado.
Pero precisamente en esta reducción sin abolición reside uno de los elementos
que llevan a plantear un mecanismo no autonómico para la ASR. En corazones
humanos trasplantados se demostró una ASR residual antes de una posible
reinervación (37). Lo mismo se ha visto en animales con bloqueo del SNA (38),
incluso en seres humanos con bloqueo autonómico (39).
La distensión de la aurícula derecha ha sido señalada como un mecanismo de
modificación de la frecuencia cardíaca. Hace casi un siglo, Bainbridge (26)
demostró un mecanismo de este tipo, pero lo catalogó como un fenómeno reflejo.
Sin embargo, hay evidencias de que la distensión auricular genera per se
modificaciones en el disparo del nódulo sinusal (40, 41), que tienen su punto de
apoyo en la existencia de canales de membrana sensibles al estiramiento (42).
En la figura 8-2 se muestran registros de presión aórtica e intervalos RR en una
oveja anestesiada a la que se le colocó un manguito que permitía ocluir la aorta
descendente (por debajo del sensor de presión), y otro similar en la vena cava
posterior (equivalente en la oveja a la vena cava inferior humana). Como se
aprecia en figura 8-2A, al comprimir la aorta (flecha 1), el incremento de presión
produce un alargamiento de los intervalos RR (bradicardia). Al cesar la
compresión (flecha 2), hay un fenómeno de «rebote» con caída de la presión y
marcada disminución de los intervalos (taquicardia). A la derecha de esa misma
figura se observa el efecto de la compresión de la vena cava (flecha 3). La
restricción del llenado ventricular produce hipotensión, que se traduce en un
nuevo período de taquicardia que cesa al liberar la oclusión de la cava (flecha 4).
Estas respuestas constituyen las esperadas por la acción barorrefleja.
Esas maniobras se repitieron en el mismo animal, luego de bloquear el SNA
con atropina (0,2 mg/kg) y propranolol (1 mg/kg) por vía intravenosa. Como era
de esperar, el bloqueo farmacológico abolió la respuesta refleja (no se muestra en
la figura 8-2).
En la figura 8-2B se muestra un experimento similar en una oveja anestesiada
ERRNVPHGLFRVRUJ
246
y con bloqueo farmacológico del SNA, pero el registro de presión arterial ha sido
sustituido por la medida del diámetro de la aurícula derecha (DAD)2 . Al ocluir la
vena cava (I) disminuye el DAD, lo que se acompaña con un alargamiento de los
intervalos RR. Al liberar la compresión (F), el llenado auricular distiende la
aurícula y se verifica una reducción de los intervalos RR. Esta respuesta en la
duración de los intervalos es la inversa a la que se podría esperar por efecto del
barorreflejo, lo que sugiere un mecanismo de otro tipo. La estricta correlación
entre dimensiones de la aurícula y cambios en los intervalos RR lleva a pensar que
dicha cámara cardíaca, normalmente distendida por el volumen de sangre que
contiene, disminuye su tamaño por la compresión de la cava, y esa reducción
opera sobre el nódulo sinusal disminuyendo su frecuencia de disparo. Lo contrario
ocurre cuando, por el flujo de sangre, la aurícula se distiende. Estas observaciones
están de acuerdo con lo relatado por otros autores (43, 44).
En resumen, se puede decir que las variaciones rápidas de la VFC (HF o ASR)
responden a la regulación del SNA, en particular el parasimpático, aunque puede
postularse que en su origen intervengan otros factores, especialmente la distensión
mecánica de la aurícula derecha que lleva al estiramiento de nódulo sinusal.
Variaciones lentas
Como se dijo antes, los cambios cíclicos de la VFC que se catalogan como «lentos»
abarcan tres tipos de bandas (v. «Origen de la variabilidad de la frecuencia
cardíaca» y tabla 8-1). Los detalles técnicos que se verán más adelante dificultan el
análisis de la banda ULF y, por lo tanto, complican la determinación de las bases
fisiológicas y el significado de esas bandas. Aunque en el origen de la ULF se han
señalado fenómenos de termorregulación y variaciones del sistema renina-
angiotensina, las bases fisiológicas siguen siendo difíciles de establecer (45). Se ha
asignado a las ULF cierta capacidad pronóstica en patologías cardiovasculares. Sin
embargo, su uso no está tan extendido como el de las VLF y, especialmente, el de
las LF.
Las VLF se han relacionado con las ondas de Mayer, descritas por dicho autor
en 1876. Las modificaciones lentas de la actividad vascular son comprobables y
cercanas a la frecuencia de la VLF, pero su exacta significación ha sido puesta en
tela de juicio, por diferencias en las especies utilizadas, por el estado
hemodinámico de los animales usados en los estudios y por los posibles
mecanismos involucrados (22, 46).
Sin duda, las ondas lentas mejor estudiadas son las de la banda LF (v. «Origen
de la variabilidad de la frecuencia cardíaca» y tabla 8-1). Parece haber aceptación
generalizada de que se deben a la regulación autonómica (47); lo que es más
difícil es establecer las causas exactas de los cambios en el SNA capaces de generar
estas variaciones. Se las ha relacionado con la actividad del simpático, aunque hay
evidencia de que en realidad responden a la interacción simpático/parasimpático
(23).
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247
Es decir, que, si bien parecen tener una estrecha relación con la regulación por
parte del SNA, con las ondas de la banda LF no se puede establecer ni siquiera
una relación causal muy estrecha, como sucede con el parasimpático y las ondas
HF.
Por otra parte, hay evidencias empíricas de que la relación LF/HF es un buen
marcador del balance autonómico (48).
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248
Formas de medir la variabilidad de la
frecuencia cardíaca
Para la construcción y análisis de los tacogramas (a partir de los cuales se
obtendrán los índices de la VFC) se utiliza el ECG. Este se guarda en formato
digital para luego detectar las ondas R y medir los intervalos RR con un software
adecuado (49-51).
Solo se toman como válidos los intervalos RR sinusales, eliminando los latidos
prematuros o artefactos que generan falsos positivos, así como las pausas
prolongadas y las fallas de detección (falsos negativos). Si bien la máxima
seguridad se obtiene con la revisión visual, en ocasiones se pueden usar métodos
de «filtrado» automático, cuando el número de correcciones puede hacer
demasiado engorroso el análisis visual (49, 52). Según el tipo de análisis pueden
aparecer otras exigencias, como la necesidad de evitar tendencias no estacionarias
y/o lograr series temporales equiespaciadas. Aquellos lectores que deseen
profundizar en estos temas disponen de excelente literatura al respecto (2, 4, 53).
Luego de seleccionar los intervalos RR confiables, se obtiene una lista de
intervalos que algunos autores denominan intervalos NN (normal-normal).
Principales índices para estimar la variabilidad de

la frecuencia cardíaca
Índices estadísticos
Como su nombre indica, se basan en el tratamiento estadístico de los intervalos.
Además del simple valor de la media aritmética (a partir de la cual se puede
obtener frecuencia promedio), los índices más usados son el desvío o desviación
estándar (SDNN por sus siglas en inglés) y la valoración de las diferencias entre
intervalos sucesivos a través del RMSSD (en inglés root m ean squared of successive
differences). Este último es más adecuado para estimar la variabilidad de corto
plazo, por lo que se relaciona con la actividad parasimpática; en cambio, el SDNN
es más útil para modificaciones globales de la VFC.
Índices en el ámbito de la frecuencia

El tratamiento del tacograma como una serie temporal permite que se le aplique
metodología de análisis espectral (31). De ese modo se obtiene un espectro de
potencia donde se dispone la varianza de los intervalos en función de su
frecuencia de repetición. Este tipo de espectros se dividen en bandas de frecuencia
y sobre esta base se estima la densidad espectral de potencia de cada banda (PSD,
por sus siglas en inglés) expresada en ms2/Hz (54). La división habitual de la VFC
en bandas, que se explicó en el apartado «Origen de la variabilidad de la
ERRNVPHGLFRVRUJ
249
frecuencia cardíaca», se agrupa en la tabla 8-1.
Métodos no lineales
La complejidad de los procesos regulatorios ha llevado a cuestionar su
«linearidad», dando lugar a la introducción de conceptos provenientes del estudio
de la dinámica caótica (55). Uno de los aspectos que resalta la importancia del
análisis no lineal radica en que la pérdida de la complejidad de un sistema trae
como resultado una menor capacidad de adaptación a las exigencias del medio.
En los últimos años se han desarrollado varios métodos de análisis no lineal (4),
algunos de los cuales se mencionan a continuación.
Gráfico de Poincaré
El gráfico de Poincaré se basa en ubicar en un gráfico cartesiano la duración de
cada intervalo RR en función de la duración del intervalo precedente (56). De este
modo se genera una nube de puntos que puede ser ajustada a una elipse (fig. 8-
3A). La VFC a corto plazo se cuantifica con el eje menor de la elipse (SD1) (57) y,
por lo tanto, tiene una alta correlación con los índices HF y RMSSD. El eje mayor
de la elipse (SD2) presenta mejor correlación con el SDNN. Para cuantificar la
VFC a partir del gráfico de Poincaré también se han usado la relación entre los
ejes (SD1/SD2), el área de la elipse y el coeficiente de autocorrelación de los
intervalos RR (58).
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250
FIGURA 8-3 Gráficos de Poincaré con lag 1 y lag 10 (v. explicación en el texto). A.
Gráficos de Poincaré de lag 1 para una mujer diabética y un hombre sano. La
reducida variabilidad de la frecuencia cardíaca puede ejemplificarse con los valores del
índice SD1 (o ancho o diámetro menor), que son de 4,6 y 10,5 ms respectivamente.
B. Gráficos de Poincaré construidos con lag 10 para los mismos registros de A. La
forma se modifica y pasa a ser más circular, por acortamiento del eje mayor y
alargamiento del eje menor. Los índices SD1 pasaron a ser 10,5 ms para la mujer
diabética y 31,9 ms para el hombre sano. (Tomado de Contreras P, Canetti R, Migliaro ER.
Correlations betw een frequency-domain HRV indices and lagged Poincaré plot w idth in healthy and
diabetic subjects. Physiol Meas 2007;28:85-94.)
Se ha argumentado que con estos métodos solo se informa sobre aspectos

lineales de la VFC (59), por lo cual se han ensayado otras opciones como el uso de
pares no sucesivos de intervalos para definir cada punto del gráfico, es decir, con
un atraso o lag diferente a 1 (fig. 8-3B) (11, 60).
Capacidad de aceleración y desaceleración

El análisis de la promediación de señales rectificadas en fase (PRSA; phase rectified
signal average) (61) se basa en la hipótesis de que los cambios espontáneos de la
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251
frecuencia cardíaca son repetitivos y generan una oscilación que se puede
cuantificar. Para ello se identifican dichos cambios, se miden varios intervalos
antes y después, se alinean y se promedian. Se aplica luego un algoritmo que
permite evaluar la capacidad de desaceleración (DC) y la de aceleración (AC).
Otros
Otros métodos no lineales usados frecuentemente son: entropía aproximada y
sam ple entropy, dimensión de correlación y detrended fluctuation, entre otros (4,
49).
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252
Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de
la frecuencia cardíaca
Modificaciones fisiológicas
Variaciones circadianas y respiración
Para ilustrar las variaciones circadianas de la VFC, hemos incluido en la figura 8-4
dos análisis espectrales de la misma persona cuyo tacograma se muestra en la
figura 8-1. Los datos fueron tomados en diferentes horas de un mismo día. Se
observan las bandas VLF, LF y HF (el tiempo de registro seleccionado no permitía
calcular ULF). En el panel A, período diurno, hay un predominio marcado de la
banda LF sobre las otras bandas. Recordamos que, aunque con reservas, se
relaciona esta banda con la influencia simpática, lo que está de acuerdo con la
actividad diurna de una persona joven. La relación LF/HF en este caso fue de 1,3.
En la figura 8-4B se muestra el análisis de la misma persona, con un período de
observación similar, pero tomado durante el reposo nocturno. Es fácil apreciar el
crecimiento de la banda HF en relación con las demás. Se puede decir que hay un
predominio de la actividad parasimpática que es coincidente con el sueño. La
relación LF/HF pasó a 0,3.
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253
FIGURA 8-4 Análisis espectral del tacograma mostrado en la figura 8-1A. Las
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254
diferencias de intensidad de color y los valores de frecuencia indican las bandas VLF,
LF y HF. En A se muestra un espectro obtenido durante horas de actividad diurna, y
en B, durante las horas de sueño. A pesar de que la escala de B es menor que la de
A, es fácil apreciar que la banda HF en las horas de la noche es mayor que las
demás. Véanse más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado
en la referencia bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los
autores no publicado.)
Más allá de las profundas modificaciones que el sueño y sus distintas etapas
pueden inducir en la regulación del SNA, no se debe olvidar la relación de estos
registros con la actividad respiratoria, tal como se vio al analizar las variaciones
rápidas de la VFC. Así, se puede interpretar que la respiración rítmica, que es de
suponer que se tiene durante la noche, genera el incremento de las bandas HF.
Para profundizar en este punto, mostramos los espectros de potencia (PSD)
obtenidos en un individuo en vigilia, pero siguiendo dos diferentes patrones
respiratorios. Los registros se obtuvieron en nuestro laboratorio en un sujeto sano
(hombre de 32 años de edad). Simultáneamente con el ECG se realizó un registro
del ciclo respiratorio, cuyo análisis no se muestra acá. En la figura 8-5A se puede
observar el análisis espectral de los intervalos RR durante una respiración
tranquila (la PSD de la respiración tenía en ese caso una distribución similar). En
la figura 8-5B se observan los resultados obtenidos cuando se le pidió al sujeto que
respirara rítmicamente (siguiendo un metrónomo), con una frecuencia de 9 ciclos
por minuto (0,15 Hz). En ese caso se observa que la variación de los intervalos RR
tiene un pico centrado en un valor de 0,164 Hz (frecuencia que también se
comprobó para el ciclo respiratorio). Esto sugiere que el predominio de la banda
HF depende más del ritmo respiratorio que de la etapa de sueño o vigilia del
sujeto3 .
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255
FIGURA 8-5 Análisis espectral de los tacogramas de un sujeto sano, registrados
con dos patrones respiratorios diferentes. Las diferencias de intensidad de color y los
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valores de frecuencia indican las bandas VLF, LF y HF. En A se muestra un espectro
obtenido cuando el sujeto respiraba libremente en reposo. En B se observa el
espectro obtenido con respiración rítmica (metrónomo). La mayor densidad espectral
corresponde a una frecuencia muy cercana a la impuesta a la respiración. Véanse
más datos en el texto. El análisis fue realizado con el software citado en la referencia
bibliográfica 51. PSD, densidad espectral de potencia. (Registro de los autores no
publicado.)
Edad
La VFC, en particular la de alta frecuencia, disminuye con la edad. Esto podría
asociarse al deterioro de la regulación autonómica del corazón (62).
Se ha señalado que, en sujetos sanos, la edad junto con la frecuencia cardíaca
basal son factores determinantes de la VFC (63). Por ese motivo, la edad y la
frecuencia cardíaca de base son datos que deben ser tenidos en cuenta en las
comparaciones entre grupos.
Ejercicio
Los modelos experimentales de inactividad física asociados con un estilo de vida
sedentario, o formas extremas de inactividad como el reposo prolongado en cama
o los vuelos espaciales, afectan el equilibrio entre la regulación de ambas ramas
del SNA a nivel cardiovascular. Sus efectos se manifiestan rápidamente en la
regulación de la frecuencia cardíaca y, por lo tanto, en la VFC. Estos modelos de
inactividad extrema proporcionan una referencia para guiar los requerimientos de
actividad física para una salud cardiovascular óptima.
El ejercicio físico incrementa la VFC en individuos sanos (64), así como también
en individuos portadores de ciertas patologías (v. apartado siguiente).
El aumento de la actividad vagal puede mejorar la sobrevida, ya que disminuye
el trabajo y el consumo de oxígeno miocárdico reduciendo la frecuencia cardíaca y
la contractilidad. El tono vagal aumentado también reduce la frecuencia de
arritmias letales, incluida la fibrilación ventricular.
Entre los mecanismos postulados está la mediación de la angiotensina II (AII) y
el óxido nítrico (NO). Se sabe que la AII inhibe la actividad vagal (65). El ejercicio
físico suprimiría la expresión de AII (66). También se ha descubierto un descenso
de la actividad de renina plasmática en sujetos sanos entrenados cuando se
comparan con sus pares sedentarios. El NO también tendría un rol en el control
vagal y la inhibición simpática, ya que el ejercicio mejora la función endotelial y
la biodisponibilidad de NO. La interleuquina 6 puede afectar al equilibrio
autonómico perturbando el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal a nivel de la
glándula pituitaria y las suprarrenales.
El efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico podría ser un mecanismo
por el cual el ejercicio mejora la función autonómica.
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257
Modificaciones patológicas
Diabetes
La diabetes provoca una neuropatía que afecta fundamentalmente a la rama
parasimpática (8, 67). A modo de ejemplo, mostramos la figura 8-3A, donde se ve
un gráfico de Poincaré construido a partir de un registro de 10 min de una mujer
diabética tipo 1 de larga evolución de 59 años, y el de un hombre sano de 55 años.
La frecuencia cardíaca era la misma para ambos, 81 latidos/min. Se observa que
la VFC está reducida en la persona con diabetes.
Insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) se considera como la fase final común de
todas las enfermedades del corazón y tiene alta prevalencia mundial (68).
La intolerancia al ejercicio es uno de los principales síntomas de ICC y, dentro
de sus posibles determinantes, se señala el aumento del tono simpático y la
disminución de la actividad parasimpática (69, 70). Se ha señalado que la VFC es
un predictor de la disminución de la sobrevida en esta patología (71).
El ejercicio físico programado en pacientes con ICC mejora la capacidad
funcional y la calidad de vida, disminuye las internaciones y mejora los índices de
la VFC. En un estudio de un programa de rehabilitación de 24 semanas, en
pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40%
se demostraron los impactos positivos de dicho programa de rehabilitación
cardíaca sobre la DC y la AC y los otros indicadores mencionados (72).
Cardiopatía isquémica
Es una de las patologías en las que la VFC ha demostrado mayor utilidad
diagnóstica y pronóstica.
Se ha demostrado el impacto beneficioso sobre la VFC del ejercicio físico en
pacientes con cardiopatía isquémica (73-75).
En pacientes que han sufrido infarto de miocardio se ha postulado que la
disminución del índice DC de la PRSA puede ser un marcador más potente que
otros índices de VFC, como el SDNN, y que la FEVI (61).
También se ha observado mejoría de los índices de VFC en pacientes
revascularizados, ya sea en forma quirúrgica o instrumental (angioplastia); se ha
postulado que dicha mejora se debe a una modulación autonómica con
disminución de las influencias simpáticas y aumento del tono vagal (76, 77).
Sepsis e inflamación
Muchas de las situaciones patológicas que involucran cambios en la VFC tienen
un origen inflamatorio. Por esa razón, la relación VFC-autónomo-inflamación
cobra un interés fundamental (78, 79).
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258
En la sepsis humana se ha descrito un aumento de la frecuencia cardíaca y una
disminución de la VFC, la cual podría preceder al diagnóstico clínico (10).
También en sepsis experimental se han comprobado los mismos cambios en la
frecuencia cardíaca y la VFC, como mencionamos más adelante.
Cuando se aísla el corazón del organismo se produce un cambio en la
frecuencia cardíaca que depende del tono autonómico previo. En los ratones, por
ejemplo, a diferencia de lo que ocurre en el ser humano, la estimulación simpática
predomina sobre la parasimpática, por lo cual es de esperar que al aislar el
corazón de la influencia autonómica disminuya la frecuencia cardíaca, es decir,
aumente el intervalo RR (80). Lo mismo ocurre en la rata.
La figura 8-6 muestra los tacogramas para el corazón de una rata latiendo in
situ en el animal consciente o in vitro en condiciones controladas (81). La
frecuencia cardíaca es menor en el corazón aislado (pasa de 281 a 203 latidos/min)
y la VFC se reduce. Aun sin la inervación autónoma, el corazón aislado muestra
variaciones en la frecuencia cardíaca (v. fig. 8-6B), que podrían explicarse por la
VFC intrínseca determinada por el disparo del nodo sinusal (v. «Variabilidad de
corto plazo») o por oscilaciones de la temperatura de la solución de perfusión.
FIGURA 8-6 Tacogramas de un mismo corazón de rata in situ (A) e in vitro (B). Se
grafica la frecuencia cardíaca (usando la misma escala en ambos casos) en función
del tiempo (5 min aproximadamente). Se observa la reducción de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca en el corazón latiendo de forma espontánea ex vivo sin la
influencia del sistema nervioso autónomo. Al ampliar la escala (recuadro en B) se
aprecia, sin embargo, que la variabilidad de la frecuencia cardíaca no ha desaparecido
completamente. FC, frecuencia cardíaca; lpm, latidos por minuto. (Modificado de
Contreras P, Migliaro ER, Suhr B. Variabilidad de la frecuencia cardíaca del corazón séptico in situ e in
vitro. AnFaMed 2014;1(1):56-64.)
En la sepsis experimental en ratas, encontramos también la taquicardia y la

pérdida de VFC como se muestra en los tacogramas y gráficos de Poincaré para
una misma rata antes y 48 h después de la inducción de sepsis (fig. 8-7).
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259
FIGURA 8-7 Tacogramas (A) y gráficos de Poincaré (B) de una rata consciente
antes y después de la inducción de sepsis experimental. Se observa el incremento en
la frecuencia cardíaca (o la reducción del intervalo RR) después de la inducción de
sepsis. La frecuencia cardíaca promedio para el registro de 60 min de duración pasó
de 302 a 485 latidos/min. La variabilidad de la frecuencia cardíaca disminuyó. Por
ejemplo, el SDNN era 11 ms antes y bajó a 2 ms después. FC, frecuencia cardíaca;
lpm, latidos por minuto. (Modificado de Contreras P, Migliaro ER, Suhr B. Right atrium cholinergic
deficit in septic rats. Auton Neurosci Basic Clin 2014;1809:17-23.)
Al aislar los corazones de ratas sépticas y controles se pierden las diferencias de

frecuencia cardíaca y VFC encontradas in situ (82). La VFC disminuye
únicamente en los corazones de ratas control; es un descenso esperado, por el
hecho de aislar al corazón de la influencia del SNA. Sin embargo, en los
corazones aislados de ratas sépticas la VFC mantiene los mismos valores; tan
bajos como ya estaban in situ e iguales a los de los corazones aislados de ratas
control.
El hecho de que la VFC no cambie en los corazones sépticos en ambas
situaciones sugiere la ausencia de modulación autonómica de la frecuencia
cardíaca in situ. Especulamos que esto puede deberse a un desequilibrio
autonómico con amplia dominancia simpática sobre la influencia parasimpática,
lo que determinaría la elevada frecuencia cardíaca pero sin la posibilidad de ser
modulada. La dominancia simpática estaría determinada no solo por
hiperactivación simpática, sino también por disfunción vagal. La hiperactivación
simpática la demostramos indirectamente en otro estudio, al encontrar un
aumento de la concentración plasmática del neurotransmisor simpático
noradrenalina en ratas sépticas (83). El déficit colinérgico en la aurícula derecha
fue sugerido indirectamente en esas mismas ratas por la menor concentración de
colina (83). El desequilibrio autonómico implicaría peor pronóstico, porque los
efectos deletéreos de la sobreexcitación del sistema nervioso simpático sobre el
organismo no serían contrarrestados por la acción parasimpática (84) y porque el
déficit colinérgico afectaría a la regulación de la respuesta inflamatoria. Tracey
et al. (78) describieron el reflejo inflamatorio: las citoquinas y los patógenos
estimularían aferencias del nervio vago con la consecuente activación
parasimpática eferente (vagal). La acción de la acetilcolina sobre las células
inflamatorias, como macrófagos, disminuiría la secreción de más citoquinas, lo
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260
cual regularía la respuesta a los patógenos. Se ha experimentado con posibles
medidas terapéuticas que tienen en cuenta esta hipótesis. El aumento de la
acetilcolina mediante la inyección de un inhibidor de la acetilcolinesterasa después
de la inducción de sepsis en ratas evitó la reducción de la VFC y atenuó el
incremento en los niveles séricos de catecolaminas y citoquinas, aunque la tasa de
supervivencia no mejoró (85). El tratamiento previo con nicotina (agonista de los
receptores de acetilcolina presentes en las células inflamatorias y musculares, pero
no en el corazón) tuvo beneficios en ratas a las que posteriormente se les inyectó
lipopolisacárido (endotoxina bacteriana) (86). Incluso se ha evaluado el uso de
bloqueantes de receptores adrenérgicos β1 en pacientes sépticos cuando lo
convencional es que reciban fármacos simpaticomiméticos (87).
Otra posibilidad es que la reducción de la VFC en sepsis se explique por la
refractariedad del corazón a los neurotransmisores autonómicos. Sin embargo, los
corazones aislados de ratas sépticas desafiados con noradrenalina y acetilcolina
presentaron una respuesta cronotrópica igual, o incluso mayor en el caso de la
acetilcolina, a la de corazones aislados de ratas controles (83). Otra vez existe la
posibilidad de que la refractariedad aparezca solo cuando el corazón está bajo la
influencia de las condiciones presentes en el organismo séptico (citoquinas
inflamatorias, endotoxinas bacterianas, etc.). El mismo razonamiento podría
aplicarse a la posibilidad de que sean las propias células marcapasos las que están
alteradas en sepsis. El hecho de que, aislados del organismo, la frecuencia de
descarga y el ritmo sean iguales en corazones que provienen de ratas sépticas o
controles, aunque no descarta la posibilidad de alteraciones del marcapasos,
advierte sobre la necesidad de las condiciones del organismo séptico (p. ej., los
niveles de catecolaminas y/o de otros mediadores de la inflamación elevados) para
que se produzcan dichas alteraciones.
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261
Conclusiones
Si bien las modificaciones del ritmo cardíaco han interesado a los investigadores
desde hace siglos, en los últimos tiempos se ha puesto especial atención al
significado de la VFC como expresión de mecanismos reguladores que actúan
sobre el corazón, especialmente la influencia ejercida por el SNA. Como se ha
visto a lo largo de este capítulo, diversas situaciones afectan al control autonómico
y, por lo tanto, a la VFC: la edad, la inactividad física y patologías como la
diabetes, la insuficiencia renal, diversas cardiopatías y la sepsis. Un factor común
a todas ellas es su modificación de la actividad del SNA, ya sea mejorando su
funcionamiento (como sucede con el ejercicio reglado y mantenido) o afectando la
actividad del SNA, en el caso de las patologías, por alteración de los reflejos
autonómicos, a lo que se pueden sumar o no cambios en los niveles de AII, NO,
interleuquinas y otros mediadores de la inflamación. La literatura sobre este tema
no ha dejado de crecer desde la década de los sesenta (51). Esto hace pensar que la
comunidad científica confía en que la profundización del análisis de la VFC, en
condiciones normales y patológicas, permitirá ensanchar los horizontes del
conocimiento y afianzar el uso de esta herramienta en el terreno médico en un
futuro cercano.
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262
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1
Cabe puntualizar que el término frecuencia cardíaca se utiliza usualmente para aludir a la frecuencia
promedio, esto es, el número de repeticiones de un ciclo en la unidad de tiempo (clásicamente latidos/min).
En el estudio de la VFC, en cambio, se usa la frecuencia instantánea; es decir, una frecuencia calculada a partir
del valor individual de cada uno de los intervalos y, por lo tanto, variable latido a latido. La VFC entonces
está más cercana al concepto de ritmo, que describe las diferencias o las similitudes entre los intervalos, que
al de frecuencia. De todos modos, en este capítulo se usa el término variabilidad de la frecuencia cardíaca de
acuerdo a lo que es usual en la literatura.
2
El diámetro de la aurícula derecha se midió mediante sonomicrometría. Los registros se llevaron a cabo en
la Universidad Favaloro de Buenos Aires, Argentina. Los autores agradecen al Dr. Juan Barra y al resto del
equipo que permitió la realización de estos registros.
3
Estos análisis espectrales se realizaron con el software descrito por Pichot et al. (51), que está disponible en la
página http://anslabtools.univ-st-etienne.fr.
ERRNVPHGLFRVRUJ
269
CAPÍTULO 9
ERRNVPHGLFRVRUJ
270
Fisiopatología del síncope vasovagal
ERRNVPHGLFRVRUJ
271
Resumen
El mecanismo por el que se produce el síncope vasovagal (SVV) aún continúa siendo esquivo. Se han
estudiado diversos aspectos, dentro de los cuales destacan la evaluación autonómica, la hemodinámica
y la neurohormonal. El comportamiento del sistema nervioso autónomo (SNA) fue profusamente
evaluado con distintas técnicas como el análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), la
sensibilidad barorrefleja (SBR), el dosaje de catecolaminas, la microneurografía (MNG) del nervio
peroneo y la centellografía simpática cardíaca. La teoría fisiopatológica que se ha mantenido a lo largo
del tiempo sostiene que la bradicardia y la hipotensión ocurren por un reflejo semejante al de Bezold-
Jarisch a partir de los mecanorreceptores intramiocárdicos. Algunos hallazgos experimentales y
clínicos demuestran que dicho mecanismo no es, al menos en todos los casos, el responsable. Otros
receptores fueron propuestos, al igual que alteraciones en la sensibilidad de los mismos. Una anormal
distribución de la volemia, desacoplamiento entre distintas señales biológicas, respuestas paradojales
de distintos sistemas y niveles neurohormonales anómalos fueron hallados en distintos grupos de
pacientes, lo que sugiere una gran diversidad de condiciones que pueden predisponer o provocar el
SVV.
Palabras clave
S í n c o p e va s o va g a l , f i s i o p a t o l o g í a , r e g u l a c i ó n a u t o n ó m i c a , va r i a b i l i d a d d e l a
frec uenc i a c ardíac a, barorrefl ej o.
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Introducción
El síncope vasovagal (SVV) aislado es considerado como una entidad muy
frecuente y benigna. Sin embargo, algunos episodios tienen una presentación
maligna, al ser prolongados y con traumatismos. En ocasiones plantea el
diagnóstico diferencial con epilepsia o paro cardíaco. Por otro lado, no queda muy
establecido cuál es el pronóstico del síncope de mecanismo vasovagal que ocurre
en pacientes con diversas patologías. Ello justificó una intensa investigación clínica
y fisiopatológica.
La aparición de un SVV espontáneo o inducido durante el tilt test (TT)
evidencia una disrupción de los mecanismos de compensación. Dichos
mecanismos presentan aspectos hemodinámicos, mecánicos, neurohumorales y
autonómicos. Todos ellos están relacionados entre sí y conforman circuitos
cerrados (1). A modo de ejemplo, veamos cómo se relacionan entre sí tres
variables fundamentales: la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y la
respiración (fig. 9-1).
FIGURA 9-1 Relación entre la respiración, la presión arterial y la frecuencia

cardíaca.
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Interrelación entre presión arterial,
frecuencia cardíaca y respiración
Un primer factor mecánico está impuesto por los movimientos respiratorios que
provocan alteraciones hemodinámicas repercutiendo sobre la PA. Estas
oscilaciones son detectadas por los barorreceptores que producen, por vía refleja
vagal y simpática, fluctuaciones en la FC. Ellas, a su vez, provocan nuevos
cambios en la PA. Otro factor mecánico es la distensión del nódulo sinusal
durante la inspiración, que determina cambios en la FC. A favor de la
importancia de los efectos mecánicos que provoca la respiración se argumenta
que, si bien la arritmia sinusal disminuye mediante el bloqueo autonómico, no
desaparece totalmente (2).
En segundo lugar, se detectan factores neurogénicos centrales. El acoplamiento
entre el centro respiratorio y los centros autonómicos provocaría oscilaciones
sincronizadas entre la respiración, la FC y la PA. La arritmia sinusal respiratoria
persiste aun en ausencia de movimientos inspiratorios y de cambios del volumen
pulmonar. En apnea, la descarga del centro respiratorio continúa en forma tónica
(3).
En tercer lugar, dentro de los factores reflejos, el barorreflejo sería el principal
mecanismo que relaciona la PA con la FC. Otros factores reflejos originados en
distintas áreas del corazón y del pulmón intervienen en la génesis de estas
oscilaciones por una vía distinta a la barorrefleja.
La relación entre variables depende además de la posición. En posición supina
los cambios en la PA siguen a los cambios del intervalo RR (efecto no barorreflejo)
mientras que en posición ortostática los cambios de la FC siguen a los de la PA
(efecto barorreflejo) (4).
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Evaluación del sistema nervioso autónomo
en los pacientes con síncope vasovagal
Un evidente comportamiento anómalo del sistema nervioso autónomo (SNA)
ocurre durante el SVV. No es de extrañar que una vasta investigación se haya
focalizado en la evaluación autonómica en estos pacientes, con la finalidad de
detectar alteraciones de base o respuestas anormales ante el ortostatismo.
Existe cierto consenso en cuanto a que la bradicardia observada durante el SVV
es de origen vagal. En cambio, el rol del simpático en la vasodilatación e
hipotensión es controvertido. Se ha propuesto que la vasodilatación depende de: a)
un efecto simpático activo (5); b) el silenciamiento del simpático, y c) otros factores
no relacionados con el simpático (6).
El SNA fue evaluado mediante diversos métodos tales como el análisis de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) y de la PA (VPA), la sensibilidad
barorrefleja (SBR), la microneurografía (MNG) del nervio peroneo, el
centellograma cardíaco con meta-yodo-bencilguanidina (MIBG) o el dosaje de
catecolaminas. Como cada uno de ellos estudia distintos aspectos funcionales del
SNA, no siempre sus resultados se correlacionan.
Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

El análisis de la VFC surgió como un prometedor método no invasivo y
cuantificable para evaluar el SNA. Se basa en que las variaciones en la
despolarización del nódulo sinusal están influenciadas principalmente por el
simpático y el vago. Diversas medidas estadísticas evalúan los cambios en el ritmo
cardíaco en dominio del tiempo. El desvío estándar de los intervalos RR da una
idea de la magnitud de la variabilidad y del grado de modulación autonómica del
nódulo sinusal. Los índices que evalúan los cambios rápidos, latido a latido,
reflejan la modulación vagal. Se intentó separar las dos ramas autonómicas
mediante el análisis espectral de la señal, ya que el simpático y el vago actúan
sobre el efector a distintas frecuencias. El análisis espectral detecta, en condiciones
fisiológicas, dos picos principales con sus correspondientes áreas bajo la curva: uno
de alta frecuencia (HF: de 0,15 a 0,4 Hz), correspondiente a las frecuencias
respiratorias y mediado por el vago, y otro de baja frecuencia (LF: de 0,04 a
0,15 Hz), coincidente con la frecuencia de las ondas de Mayer y que se supone de
composición mixta simpática y vagal. La relación entre las áreas de LF y HF (L/H)
es considerada como un marcador del balance simpatovagal. Cuando es mayor de
1 se considera que existe un predominio simpático, y cuando es inferior a 1 el
predominio es vagal (fig. 9-2).
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FIGURA 9-2 Áreas correspondientes al análisis espectral de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca.
Diversos autores evaluaron el comportamiento de la VFC en pacientes con SVV

en condiciones basales y durante el TT. Los hallazgos son discrepantes, ya que
algunos autores detectan un predominio simpático en los pacientes con síncope
y/o TT positivo comparados con controles y/o TT negativo (7); otros encuentran lo
opuesto (8) y otros describen una variedad de patrones (9, 10).
En un estudio realizado por nuestro grupo a partir de 102 pacientes con síncope,
observamos que el único predictor independiente del comportamiento de la VFC
fue la edad (11) (fig. 9-3). En los pacientes con TT positivo el patrón de
comportamiento más frecuente ante el ortostatismo fue semejante al de los
controles y consistió en un incremento del área de LF, de la relación L/H y de la
suma de ambas áreas, con disminución del área de HF a los 5 min de haber
adoptado la posición ortostática.
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276
FIGURA 9-3 Variabilidad de la frecuencia cardíaca en tres grupos etarios: menores
de 25 años, entre 25 y 60 años y mayores de 60 años. A. Área de alta frecuencia
basal (HFB). B. Área de baja frecuencia basal (LFB). C. Relación baja/alta frecuencia
basal (L/Hb). D. Cambios porcentuales de la relación L/H frecuencia entre el registro
basal y a los 5 min del TT (DLH5). Se observan diferencias significativas entre los
distintos grupos etarios.
Recientemente otros métodos no lineares se han aplicado a señales biológicas

cuyo comportamiento es altamente complejo, dinámico e interdependiente. Los
estudios realizados en pacientes con síncope aún son escasos (12-14). Si bien el
análisis de la VFC sigue utilizándose en múltiples estudios fisiológicos y
fisiopatológicos, su valor para evaluar la rama simpática ha sido ampliamente
cuestionado (15).
Sensibilidad barorrefleja
Siendo el barorreflejo uno de los principales mecanismos de compensación ante el
ortostatismo, se sugirió que su disfunción podría ser la responsable de la respuesta
hemodinámica anormal.
Barorreceptores
Existen dos grupos de barorreceptores: los de alta presión, o arteriales, y los de
baja presión, o cardiopulmonares, también conocidos como mecanorreceptores.
Los barorreceptores arteriales son estimulados por el incremento de la PA. Si
bien constituyen un sistema de adaptación rápido, también actúan en condiciones
de reposo contrabalanceando la estimulación simpática tónica proveniente del
sistema nervioso central.
Los barorreceptores arteriales son los carotídeos y los aórticos. El seno carotídeo,
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engrosamiento ubicado en la carótida interna a la altura de su origen, contiene las
terminaciones de una rama del nervio glosofaríngeo (nervio de Hering).
Responden a la distensión de la túnica externa de la arteria. Los cambios de
presión intraarterial provocarán un reflejo en la medida en que se produzca una
deformación del seno carotídeo. Si dicha deformación se previene mecánicamente,
los cambios de presión intraluminal no provocarán respuesta. Por ello, el
barorreflejo carotídeo es dependiente de la distensibilidad del vaso. Los receptores
aórticos se encuentran en la capa media y externa del arco aórtico y consisten en
terminaciones vagales. El estiramiento genera potenciales de acción de los nervios
aferentes con una frecuencia proporcional al cambio de presión en la arteria. La
primera sinapsis ocurre en el núcleo del tracto solitario. Este se conecta con el
núcleo ambiguo, el núcleo dorsal del vago y el asta intermedia lateral de la
médula, provocando descarga vagal e inhibición simpática. El principal
neurotransmisor de las fibras aferentes en el núcleo del tracto solitario es el ácido
glutámico (16). La neurotransmisión glutamatérgica está sujeta a una importante
modulación, dentro de la cual se destaca la serotoninérgica, cuyo efecto es
facilitador.
De las dos vías eferentes del barorreflejo, la simpática se evalúa a través de la
actividad del nervio peroneo periférico (MNG) o de la acción simpática sobre la
vasculatura periférica o el riñón. La respuesta vagal se evalúa en el nódulo
sinusal. El simpático y el parasimpático tienen una latencia diferente. Ello se
explica porque la velocidad de conducción en ambos circuitos es distinta: 9,8 m/s
en el arco vagal y 1,1 m/s en el arco simpático (17, 18). El arco reflejo vagal no solo
es más rápido, sino también más corto. El simpático es más lento, y se le agrega
un retardo adicional a nivel del efector, ya que la transducción de la señal implica
a un segundo mensajero (AMPc).
Evaluación de la sensibilidad barorrefleja

En los últimos años se ha reconocido que la disminución de la sensibilidad
barorrefleja (SBR) es un indicador de mal pronóstico en los pacientes con diversas
patologías (19, 20). La sensibilidad de los barorreceptores se deduce de la respuesta
de la FC ante cambios en la PA. Dicha respuesta no dependerá solamente del
funcionamiento de los receptores, sino también del de los otros componentes del
arco reflejo.
La curva de respuesta de los barorreceptores (cambios de la FC o intervalo RR
en función de los cambios de PA) es sigmoidea, de tal manera que la pendiente es
mayor y lineal en el rango fisiológico de PA, mientras que se aplana en ambos
extremos (PA muy elevada o muy baja), correspondientes a la zona umbral y la
de saturación.
La SBR se ha estudiado mediante maniobras fisiológicas, estímulos
farmacológicos o mecánicos, o a través de registros que detectan cambios
espontáneos en la PA y la FC.
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Maniobras fisiológicas
Maniobra de Valsalva
La maniobra de Valsalva pone en juego las vías aferentes y eferentes simpáticas y
parasimpáticas. Después de una inspiración profunda se realiza una espiración
forzada de 40 mmHg con la glotis cerrada durante 10-15 s. Las distintas fases de
la maniobra fueron bien descritas por Eckberg (21) (fig. 9-4). En la primera fase la
FC se enlentece y la PA aumenta levemente debido a un fenómeno
exclusivamente hemodinámico y no mediado por el simpático. La fase 2 se
extiende hasta el final de la compresión. Se observa taquicardia por inhibición
vagal y estimulación simpática en respuesta al decremento de la PA causado por
la disminución del retorno venoso. En esta etapa interactúan los reflejos
originados en los barorreceptores arteriales, cardiopulmonares y en los
quimiorreceptores. La fase 3 corresponde a los primeros latidos que siguen a la
descompresión. Ocurre una aceleración causada por una descarga simpática
adicional, secundaria a una nueva disminución transitoria de la PA. En la fase 4
se restablece el retorno venoso y el volumen sistólico. La PA se eleva por encima
de los valores basales por aumento de volumen sistólico y vasoconstricción del
árbol arterial. El incremento de la PA provoca, a través del barorreflejo,
bradicardia mediada por el vago. En esta etapa intervienen principalmente los
barorreceptores y no los mecanorreceptores. El enlentecimiento característico de la
fase 4 no ocurre si previamente, en las fases 2 y 3, no se produjo vasoconstricción
(22). Por lo tanto, la bradicardia alcanzada en esta fase indica tanto la indemnidad
de la vía eferente simpática (previa) como la integridad del barorreflejo con vía
eferente vagal.
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FIGURA 9-4 Etapas de la maniobra de Valsalva. FC, frecuencia cardíaca; PAS,
presión arterial sistólica.
Durante la maniobra se realiza un registro electrocardiográfico y de PA

continuo para cuantificar los cambios. El índice de Valsalva, cociente entre el
intervalo RR más prolongado y el RR más corto, permite inferir la función vagal.
Los valores normales son superiores a 1. Un comportamiento plano de la FC se
interpreta como una disfunción vagal. Durante la fase 4 es posible medir la SBR
aprovechando el incremento de la PA.
Ortostatismo
El cambio de posición es una sencilla maniobra que pone de manifiesto el
comportamiento de adaptación mediante el barorreflejo. Los barorreceptores son
mediadores fundamentales de la respuesta simpática ante el ortostatismo, pero no
los únicos. La respuesta autonómica también está regulada por los
mecanorreceptores intramiocárdicos y por el tráfico desde los receptores
vestibulares hacia el núcleo fastigio del cerebelo (23). La respuesta cronotrópica al
ortostatismo se evalúa mediante el índice 30:15 (latidos 15 y 30 después de asumir
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la posición ortostática), o bien RR máximo/RR mínimo en los primeros segundos.
El valor normal es superior a 1. El regreso a la posición supina se acompaña de
aumento del retorno venoso y de la PA, con la consiguiente estimulación de los
barorreceptores y mecanorreceptores, y se observa bradicardia. Cuantificando
dicha bradicardia en función de la PA se obtiene una medida de la SBR que tiene
una excelente correlación con el método farmacológico en sujetos jóvenes y sanos
(24).
La arritmia sinusal respiratoria, si bien es mediada principalmente por el vago
y se puede cuantificar con diversos índices, está también determinada por otros
factores no autonómicos, de tal manera que no es el parámetro ideal para evaluar
el barorreflejo.
Estimulación farmacológica (método estándar)

La técnica descrita inicialmente por Smyth et al. en 1969 (25) consiste en
administrar un fármaco vasoconstrictor en bolo o bajo infusión continua.
Habitualmente se utiliza la fenilefrina. En un gráfico XY de coordenadas se
indican los cambios de la FC o del intervalo RR, en función de los cambios de la
PA, y de esa forma se obtiene la SBR expresada en ms/mmHg. Un valor elevado
indica una fuerte modulación vagal.
La administración de fenilefrina también aumenta la presión del ventrículo
izquierdo. Sin embargo, la bradicardia parece depender exclusivamente de los
barorreceptores arteriales (y no de los intramiocárdicos), ya que no ocurre ante la
denervación sinoaórtica.
Los fármacos vasodilatadores como la nitroglicerina o el nitroprusiato son
utilizados para medir la función barorrefleja en el sentido opuesto.
La bradicardia provocada por el aumento de la PA se debe a un aumento de la
descarga vagal. La taquicardia que resulta del descenso de la PA se debe casi
exclusivamente a la inhibición vagal, ya que las pendientes de las curvas
disminuyen significativamente con atropina y no se modifican con propranolol.
El rol del simpático en la taquicardia solo se pone de manifiesto en etapas más
tardías, cuando la presión ya se ha estabilizado (26).
La función barorrefleja se evalúa en la porción lineal de la curva (eliminando
los valores umbrales y de saturación). Para asegurarse de que los cambios en
ambas variables (PA y FC) no son aleatorios, se exige que el coeficiente de
correlación de los cambios de ambas sea superior a 0,85.
Esta técnica, al provocar explícitamente el cambio de una de las variables (PA),
impide, obviamente, evaluar la función barorrefleja en el control de la presión.
Por otro lado, el fármaco puede cambiar las propiedades mecánicas de la pared
arterial y alterar así la señal recibida por los barorreceptores, modificando el
parámetro que se desea evaluar.
Succión a través de un collar en el cuello

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Consiste en la aplicación de presión negativa en el cuello a través de un collar con
una cámara neumática cuya presión puede ser modificada. Con ello se produce
un efecto de succión y de distensión carotídea (27). Mediante esta técnica es
posible estudiar no solamente los cambios en la FC, sino también los ocurridos en
la PA y discriminar lo que es adjudicable exclusivamente a los receptores
carotídeos.
Es un método muy útil en los estudios fisiológicos, pero su aplicación en la
clínica es dificultosa.
Sensibilidad barorrefleja espontánea

Método de análisis de las secuencias
Los métodos de análisis de la SBR nombrados previamente recurren a algún
estímulo. La evaluación de la función barorrefleja en condiciones espontáneas se
logra mediante el registro continuo de la PA y la FC durante períodos más o
menos prolongados. En la figura 9-5 se visualiza esquemáticamente y en un
registro continuo la aparición de secuencias barorreflejas.
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FIGURA 9-5 Secuencias barorreflejas. A. Representación esquemática. Se observa
cómo el incremento de la presión arterial provoca, a partir del latido siguiente (latencia
1), un incremento del intervalo RR; es decir, disminución de la frecuencia cardíaca
(flechas naranjas, secuencias +/+). La posterior disminución de la presión arterial es
seguida por un acortamiento del intervalo RR (flechas azules, secuencias –/–). B.
Registro continuo. Se observa una secuencia barorrefleja +/+. Puede ser interpretada
como de latencia 1 (lag 1, retraso de un ciclo) o de latencia 0 (lag 0, cambios en la
frecuencia cardíaca en el mismo ciclo). ECG, electrocardiograma; FC, frecuencia
cardíaca; LPM, latidos por minuto; PA, presión arterial; PAS, presión arterial sistólica.
A lo largo del tiempo se observan rampas de incremento o decremento de la PA

por tres latidos consecutivos o más. Algunas de estas secuencias son seguidas, con
una latencia variable, por cambios en la FC o el intervalo RR. Así, se reconocen
secuencias barorreflejas de «incremento de la PA/incremento del RR» (secuencias
+/ +) o de «disminución de la PA/disminución del RR» (secuencias –/–). La
pendiente de la curva de la relación presión/frecuencia indicará la magnitud de la
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283
SBR. Puesto que las respuestas al incremento y decremento de la PA no son
semejantes, a pesar de estar ambas mediadas por el vago (estimulación e
inhibición), conviene anotar la sensibilidad de las secuencias +/+ y –/– por
separado. La SBR medida de esta manera es altamente reproducible y refleja la
modulación vagal rápida (28). Después de la denervación sinoaórtica el número
de secuencias +/+ y –/– espontáneas disminuye hasta un nivel indetectable.
En registros de 24 h de duración se observó que la mayor parte de las rampas
de incremento o decremento de la PA no van seguidas por cambios en el intervalo
RR. Es decir, que durante la mayor parte del tiempo otros mecanismos no
barorreflejos prevalecen. El índice de efectividad barorrefleja expresa el número de
secuencias barorreflejas/el número total de rampas de cambio de la PA (29).
Análisis espectral de la sensibilidad barorrefleja

Se basa en que la actividad barorrefleja puede modular la FC en una banda de
frecuencia específica. A determinada oscilación en la PA le seguirá una oscilación
semejante en la FC mediada por el barorreflejo. Dicha zona ha sido identificada
principalmente en el área de LF (30). El módulo o ganancia de la función de
transferencia entre las dos señales (PA y FC) es considerado como una medida de
la SBR.
Los métodos de análisis de la SBR espontánea fueron validados comparándolos
con los métodos estándar con infusión de fármacos o collar de succión, y el
coeficiente de correlación fue elevado. Los dos métodos de evaluación espontánea
(secuencial y espectral) también muestran una amplia correlación entre sí (31).
La SBR disminuye en posición ortostática o al aplicar altos niveles de presión
negativa en los miembros inferiores (PNMI). Lo mismo ocurre en otras
circunstancias en las que se eleva el tono simpático y disminuye el vagal, tales
como el ejercicio (32) o el TT. En cambio, la exposición a bajos niveles de PNMI,
que selectivamente desactiva los mecanorreceptores cardiopulmonares, no
modifica la SBR sobre el nódulo sinusal, pero incrementa el número de trenes de
descarga simpática (33).
Sensibilidad barorrefleja en los pacientes con síncope vasovagal

El comportamiento de la actividad barorrefleja en los pacientes con SVV es muy
variable según los distintos estudios. También son variados los métodos utilizados
y los criterios de selección de pacientes.
Las diferencias metodológicas más notorias corresponden a que la actividad
barorrefleja se mida de manera espontánea o mediante una estimulación. La
edad de los pacientes y controles reclutados puede representar otra fuente de
discrepancia.
Así, utilizando la infusión de nitroprusiato-fenilefrina se ha informado una
menor (34) o semejante (35) SBR en los pacientes con TT positivo comparados con
los controles. El método de análisis de secuencias también arroja resultados
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284
contradictorios en condiciones basales (36, 37).
Ante el estímulo ortostático (TT o PNMI) se indican valores de SBR tanto
iguales como inferiores en los pacientes con síncope con respecto a los controles.
También se ha informado una mayor caída de la SBR durante el ortostatismo en
los pacientes con TT positivo.
Nosotros hemos medido la SBR espontánea por el método de análisis de las
secuencias en 29 pacientes jóvenes con TT positivo, 29 pacientes con TT negativo
y 25 controles. En condiciones basales no hallamos diferencias entre grupos.
Durante el ortostatismo los pacientes con antecedentes sincopales (con TT positivo
o negativo) muestran mayores valores de SBR.
En resumen, el papel del SNA en la génesis del SVV no ha podido ser aclarado,
por el momento, a través del análisis de la VFC o de la SBR. Los resultados
discrepantes pueden atribuirse a diferencias metodológicas y a las distintas
poblaciones incluidas. Siendo el SVV una entidad tan prevalente en la población
sana y con comorbilidades, la simple división de los pacientes de acuerdo al
resultado del TT quizás no sea suficiente. Se puede concluir que no es necesaria la
presencia de un determinado patrón de VFC o SBR para que se produzca el SVV,
espontáneamente o durante el TT. Ello no invalida que la información
autonómica obtenida durante el TT u otras maniobras explique más
integralmente la reacción hipotensiva, permitiendo la identificación de subgrupos
de pacientes y el consiguiente tratamiento racional del SVV. En la figura 9-6 se
observa el comportamiento de la VFC y de la SBR en una paciente con síncope y
TT positivo.
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FIGURA 9-6 Variabilidad de la frecuencia cardíaca y sensibilidad barorrefleja en
posición supina (A) y luego de 5 min de ortostatismo pasivo (B). Los gráficos del
análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión
arterial muestran en posición supina un predominio del área de alta frecuencia (áreas
amarillas). Los valores de la relación L/H son inferiores a 1. Al pasar a la posición
ortostática, las relaciones se invierten. Desciende el poder espectral de las áreas de
alta frecuencia y se incrementa el de las áreas de baja frecuencia (áreas verdes). La
relación L/H es superior a 1, lo que indica un predominio simpático. A la derecha y
arriba en A y B se observa la función de transferencia entre la presión arterial y el
intervalo RR. Esto indica la sensibilidad barorrefleja medida en el dominio espectral.
Los valores disminuyen al pasar a la posición ortostática. A la derecha y abajo en A y
B se indican los niveles de coherencia entre las dos señales en las distintas
frecuencias. Son analizables solamente aquellas frecuencias cuya coherencia es
superior a 0,50. En la parte inferior de A y B se muestra un diagrama de Poincaré que
representa la relación entre un latido y el siguiente. Se observa una gran dispersión en
posición supina y una menor variación en posición ortostática, al aumentar la
frecuencia cardíaca. (V. Láminas en color.)
Microneurografía del nervio peroneo

Permite evaluar la modulación simpática. Consiste en el registro de la actividad
del nervio peroneo posterior mediante la inserción de microelectrodos de
tungsteno. La señal obtenida es amplificada, filtrada y rectificada. Los registros
son aceptables cuando los trenes de actividad se sincronizan con la actividad
cardíaca, aumentan con la maniobra de Valsalva y no se modifican con estímulos
como el dolor. La actividad simpática se cuantifica mediante la inspección del
voltaje de los electrogramas y se expresa en trenes por minuto y en amplitud total
del tren en unidades arbitrarias (38-40). La latencia de la respuesta simpática con
respecto al comienzo del estímulo es de 2 s aproximadamente (41). La regulación
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286
simpática es dinámica, ya que, a niveles semejantes de PA, la actividad simpática
es mayor cuando la presión asciende que cuando desciende (42). La rama
simpática evaluada por MNG se puede medir en dominio de tiempo (por
estimulación farmacológica o detección de cambios espontáneos) o en dominio de
frecuencia. En personas sanas, la actividad simpática es ampliamente variable
entre individuos, pero reproducible para un mismo sujeto. Además del número
de trenes y su amplitud, es importante el umbral en el que se desencadena la
actividad del nervio (43). En el análisis en dominio de frecuencia se han visto
variaciones en la actividad simpática en el área de HF, relacionadas con los
cambios en la PA impuestos por la respiración. Por lo tanto, esta área es una
«ventana» a través de la cual se evalúa la actividad vagal.
Cuando aumenta la actividad simpática neural, la variación se concentra en el
área de LF, mientras que, cuando disminuye, las oscilaciones se concentran en el
área de HF (44). Los componentes de HF y LF del nervio se correlacionan
estrechamente con las variaciones que ocurren en las mismas áreas en la PA y la
FC (45).
Las descargas del simpático se incrementan progresivamente con grados
crecientes de inclinación hacia la posición ortostática. Aumenta la amplitud de los
trenes y se acorta la latencia con respecto al intervalo RR previo.
Con respecto a la utilización de esta técnica en pacientes con SVV, se ha
observado un incremento de la actividad simpática antes del síncope y su brusca
disminución cuando este ocurría (46, 47). Ello hizo presuponer que la hipotensión
durante el síncope se debe a vasodilatación por silenciamiento del simpático (48).
Sin embargo, un estudio más reciente detecta la persistencia de la actividad
simpática durante el episodio sincopal (49).
Dosaje de catecolaminas
El comportamiento de la adrenalina y la noradrenalina fue evaluado en pacientes
con síncope (50) durante el TT. En los individuos normales, al pasar de la posición
supina a la ortostática, la noradrenalina se incrementa a medida que avanza la
prueba. La adrenalina se mantiene sin cambios. En los pacientes con respuestas
positivas al TT, la noradrenalina se comporta normalmente al inicio, pero no
ocurre el esperado incremento ante el comienzo de la hipotensión. Ello evidencia
un déficit de la actividad simpática neuronal (51). La adrenalina, en cambio,
aumenta significativamente en los momentos previos al síncope. La sudoración
profusa y la palidez pueden ser la manifestación de este incremento. Esta
disociación entre la actividad simpática neuronal y la suprarrenal se observa
también en modelos experimentales de hemorragia en ratas. Recientemente se ha
propuesto que el perfil de catecolaminas en plasma durante el TT es dependiente
de la edad (52).
Tanto el dosaje de catecolaminas como la MNG evalúan la funcionalidad
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287
simpática. Sin embargo, se observó una disociación entre la actividad neuronal y
el spillover de noradrenalina en los pacientes con síncope. Así, mientras que la
primera aumenta, el segundo disminuye. Esto se ha atribuido a una limitación
en la síntesis de noradrenalina o a un aumento de la recaptación por incremento
del transportador de noradrenalina (53).
El perfil neurohumoral descrito en el SVV también es semejante al producido
durante una reacción de temor. Un intenso estímulo emocional puede producir
dos tipos de patrones neuroendocrinos. Ante el enojo ocurre una importante
estimulación simpática con incremento de la noradrenalina. En cambio, ante el
temor o un intenso malestar, ocurre una activación adrenomedular con liberación
de adrenalina sin activación noradrenérgica posganglionar (54). Una respuesta
semejante de inhibición simpática, estimulación adrenérgica y bradicardia se
observa mediante la estimulación hipotalámica en zonas cercanas a las
responsables de la reacción de defensa.
Centellografía simpática cardíaca mediante meta-

yodo-bencilguanidina
La meta-yodo-123-bencilguanidina (MIBG) es un análogo de la noradrenalina y
permite hacer una centellografía miocárdica evaluando la función y la
distribución de las terminaciones simpáticas presinápticas. Se observa la captación
temprana y la tardía. En los pacientes con síncope se han detectado
anormalidades generales y regionales, lo que sugiere un déficit de la función
simpática cardíaca (55).
A pesar de la gran discrepancia de datos, en la década de los años setenta se
elaboró una teoría que aún sigue rigiendo en gran parte de la literatura. Se trata
de la teoría de la estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos.
Teoría inicial de los mecanorreceptores intramiocárdicos (reflejo de

Bezold-Jarisch)
Esta teoría propone que los receptores específicos del SVV son los
mecanorreceptores intramiocárdicos (fibras C vagales). Durante la bipedestación,
la descarga simpática provocaría un aumento del inotropismo. La contracción
ventricular vigorosa en el contexto de una cámara relativamente vacía por el
depósito de sangre en los miembros inferiores estimularía «paradojalmente» los
mecanorreceptores intramiocárdicos, que habitualmente responden al
estiramiento o aumento de presión. La respuesta sería bradicardia e hipotensión
(fig. 9-7). La participación de las fibras C vagales en la génesis del SVV motivó su
denominación alternativa como «síncope neurocardiogénico».
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288
FIGURA 9-7 Teoría de la estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos.
PA, presión arterial; VI, ventrículo izquierdo.
Las terminaciones de las fibras amielínicas vagales (fibras C) que inervan el

ventrículo izquierdo también son sensibles a distintas substancias químicas
(quimiorreceptores), como la veratridina, la nicotina, la bradiquinina y las
prostaglandinas, y por la isquemia. Bezold observó en el año 1867 que la
inyección intracardíaca de veratridina provocaba bradicardia e hipotensión, reflejo
que desde entonces lleva su nombre y es atribuido al estímulo de
quimiorreceptores (56).
Oberg et al. demostraron que los receptores vagales del conejo distribuidos en
las aurículas, los ventrículos y los pulmones ejercían un efecto tónico inhibidor
sobre el centro vasomotor, ya que su sección quirúrgica o el bloqueo por frío
provocaban un aumento de la resistencia vascular y de la FC (57). Por otro lado,
la estimulación del nervio cardíaco derecho del gato (fibras amielínicas vagales)
provocaba bradicardia e hipotensión (58). Los mismos autores propusieron que la
reacción vasovagal observada durante la hemorragia se debería a la estimulación
de los mecanorreceptores intramiocárdicos por una potente contracción
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289
ventricular, en el contexto de una cámara relativamente vacía (59).
Los cuerpos neuronales de las fibras C se encuentran en el ganglio nodoso del
vago. El estímulo aferente se proyecta hacia el núcleo del tracto solitario,
importante centro integrador y primera sinapsis de receptores provenientes de
distintas partes del organismo, particularmente del corazón y los grandes vasos.
Se trata de un grupo neuronal de aspecto longitudinal localizado en la región
dorsomedial del bulbo. Los dos tercios caudales son los principalmente implicados
en la regulación de la función cardiovascular. De allí, a través de la proyección
hacia el núcleo ambiguo y el núcleo motor dorsal del vago, se inicia la vía eferente
responsable de la cardioinhibición. Paralelamente, las fibras se proyectan hacia la
zona rostral de la médula ventrolateral y, a continuación, hacia el asta intermedia
lateral de la médula, donde se encuentra la neurona preganglionar simpática.
Esta última constituye la vía eferente responsable de la inhibición simpática.
Algunos datos experimentales ponen en duda la validez de la teoría de la
estimulación de los mecanorreceptores intramiocárdicos. La presencia de una
potente contracción ventricular y el comportamiento autonómico son elementos
fundamentales de la teoría de los mecanorreceptores. Con respecto a la primera, la
ecocardiografía bidimensional ha mostrado tanto un potente incremento de la
contracción ventricular izquierda durante el TT (60) como su disminución (61) en
los pacientes con TT positivo.
Con respecto a la exagerada descarga simpática en los pacientes con síncope, ya
hemos comentado la diversidad de resultados. La hipótesis de que una descarga
simpática importante y una vigorosa contracción ventricular provocan la descarga
de los mecanorreceptores pone el énfasis en el estímulo exagerado que estos
reciben. Sin embargo, también es posible que, en los pacientes susceptibles, dichos
receptores sean particularmente sensibles, incluso ante estímulos de intensidad
normal (62).
La hemorragia progresiva produce una respuesta semejante a la observada
durante el ortostatismo prolongado, y consta de dos etapas: la primera de
excitación simpática y la segunda de inhibición simpática, cuando la volemia
desciende en un 30% y el volumen minuto en un 50%. La respuesta taquicárdica
ante la hemorragia se abole mediante la denervación de los barorreceptores
arteriales (63). La etapa de inhibición simpática puede ser bloqueada por la
infusión de procaína intrapericárdica, lo que sugiere que depende exclusivamente
de los mecanorreceptores intramiocárdicos (64). Otros autores, sin embargo, han
encontrado que dicha reacción no es totalmente abolida por la vagotomía.
A partir del rol de una descarga simpática exagerada en el SVV, se intentó
sensibilizar el TT mediante la infusión con isoproterenol. Sin embargo, la
adrenalina no logra sensibilizar la prueba. Los bloqueantes β-adrenérgicos,
propuestos como tratamiento para evitar la excesiva descarga simpática previa,
fueron inefectivos en un estudio randomizado para prevenir el síncope
espontáneo o negativizar el TT (65).
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290
Un argumento difícil de soslayar con respecto a la no validez universal de la
teoría de los mecanorreceptores fue la observación de reacciones vasovagales en
pacientes con corazón trasplantado y, por lo tanto, denervado, sin terminaciones C
vagales (66). Ello obliga a pensar en otros potenciales puntos de inicio del reflejo
vasodepresor.
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291
Otros componentes neurohumorales
Otros componentes neurohumorales fueron evaluados en los pacientes con SVV.
Así, se han detectado incrementos de las β-endorfinas (67), de la secreción de
corticotropina (ACTH) y cortisol plasmático (68), de arginina-vasopresina y
renina plasmáticas (69) y de la endotelina (70).
La serotonina fue propuesta como mediadora de la inhibición simpática
observada durante el SVV, a semejanza de lo que ocurre en la hipotensión durante
la hemorragia experimental. La infusión de serotonina intracerebroventricular
provoca inhibición simpática renal, estimulación adrenal e hipotensión. Dicha
reacción puede evitarse mediante inhibidores de la recaptación de la serotonina,
que han sido ensayados en pacientes con SVV con resultados aparentemente
beneficiosos.
Los receptores serotoninérgicos están ampliamente distribuidos en el aparato
cardiovascular y el sistema nervioso central, donde regulan la actividad simpática.
También participan en la regulación endocrina, ya que intervienen en la secreción
de ACTH, prolactina y β-endorfinas desde la hipófisis, y de cortisol plasmático,
por lo que la serotonina parece ser una sustancia potencialmente involucrada en
gran parte de los fenómenos observados en el SVV.
La respuesta hormonal (cortisol y prolactina) ante la clomipramina, que
incrementa la actividad serotoninérgica central, es mayor en los pacientes con
SVV.
El óxido nítrico (NO) es un potente vasodilatador vascular. Se sintetiza a partir
del precursor L-arginina mediante la enzima NO sintetasa (NOS). Para investigar
los efectos del NO se han utilizado dos inhibidores de la enzima NOS no
específicos: L-NAME (L-N-arginina metil éster) y L-NMMA (L-N-monometil
arginina). La actividad de la NOS endotelial juega un importante rol en la
respuesta a la hemorragia. Dietz et al. observaron que la vasodilatación durante el
estrés mental depende del NO (71). Kaufmann et al. han detectado que luego del
TT, la concentración urinaria de GMPc, un marcador de la actividad de la NOS,
se duplica en los pacientes con respuestas positivas (72). En el caso del SVV se
propone que el NO involucrado puede ser el generado en la pared endotelial o en
las neuronas de fibras vasodilatadoras.
Con la hipótesis de que los metabolitos del NO, nitritos y nitratos, deberían
estar aumentados en los momentos que preceden al síncope, hemos medido su
concentración venosa en 12 pacientes jóvenes con síncope y TT positivo y 13
controles sanos y TT negativo, en condiciones basales y durante el TT. No
observamos el esperado incremento de los metabolitos antes del síncope. Por el
contrario, los niveles basales de nitritos y nitratos fueron inferiores en los
pacientes con síncope. Hipotéticamente esto podría relacionarse con una mejor
transducción de la señal NO-GMPc (73).
Finalmente, otra sustancia cuyo rol queda por dilucidar es la adenosina
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(sustancia de acción bradicardizante e hipotensora), propuesta a partir del efecto
terapéutico logrado con la teofilina.
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Rol de la reducción de volumen
Se ha propuesto que los pacientes con SVV tendrían una disminución de la
volemia. Ello justifica el habitual consejo de ingerir sal y líquidos, o la
administración de mineralocorticoides. Sin embargo, la evidencia parece indicar
que lo que ocurriría sería una inadecuada distribución del volumen.
Los adolescentes con síncope y TT positivo presentan un menor volumen
sanguíneo torácico y un mayor depósito esplácnico que aquellos con TT negativo.
Por el contrario, no se detectaron diferencias en el volumen pélvico ni en el de los
miembros inferiores. El lecho esplácnico representa individualmente el mayor
reservorio de volumen en condiciones de reposo. Su correcta inervación es
necesaria para asegurar el mantenimiento de la PA durante el ortostatismo (74).
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Rol del desacoplamiento de las señales
Se ha descrito una desincronización entre la respiración y la FC en los momentos
previos al síncope (75). Efectivamente, aproximadamente 3 min antes del
comienzo de los síntomas, la amplitud respiratoria aumenta. Un minuto y medio
antes del síncope se prolonga el intervalo RR. Por lo tanto, entre los 3 min y el
minuto y medio previos al síncope existe un período en el que cambia la amplitud
respiratoria, pero no lo hace el intervalo RR ni su variabilidad. En el análisis de la
función de transferencia entre las dos señales se observa muy escasa coherencia
entre ambas. Ello sugiere un desacoplamiento cardiorrespiratorio que precede al
SVV.
Por otro lado, se detectó que los trenes de descarga simpática persisten durante
el presíncope inducido por exposición a PNMI, mientras que la PA desciende, por
lo que la vía eferente (neural) y el efector (vasculatura) estarían disociados (76).
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Respuestas vasculares paradojales en
pacientes con síncope
La disminución brusca de la resistencia periférica no es la única reacción vascular
paradojal que se observa durante el síncope.
Alteración de la respuesta venoconstrictora

El comportamiento de los vasos de capacitancia en los pacientes con TT positivo es
debatido. Por un lado, se ha informado un déficit en la venoconstricción ante el
ortostatismo (77), con la consiguiente acumulación de volumen en los miembros
inferiores. Por otro lado, se ha observado que la respuesta venoconstrictora es
normal en los miembros (78), aunque ocurre una vasodilatación paradojal de los
vasos de resistencia.
Reacción paradojal de la vasculatura cerebral

Ante la hipotensión, el árbol vascular cerebral se vasodilata en virtud del
mecanismo de autorregulación del flujo cerebral. Sin embargo, esto se ha
observado mediante Doppler transcraneal, lo que se interpreta como una
vasoconstricción cerebral paradojal durante el síncope inducido por TT. Dicho
fenómeno podría precipitar o acelerar la pérdida de conocimiento en los pacientes
con síncope neurocardiogénico.
Más recientemente, sin embargo, se ha propuesto que la respuesta de la
vasculatura cerebral no es paradojal, sino la esperable ante la hiperventilación y la
hipocapnia que preceden al síncope. Además, la vasoconstricción cerebral coincide
con la aparición de sensación de malestar, pero precede al síncope y al descenso de
la PA en más de 1 min (79).
Los pacientes con TT positivo tienen altos coeficientes de correlación entre la
velocidad del flujo de la arteria cerebral media y la PA, mientras que dicha
correlación no existe en los controles sanos. Esto se interpreta como un déficit en la
función de la autorregulación cerebral.
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296
Conclusiones
Como se desprende de los párrafos previos, existe una intensa investigación con
respecto a la fisiopatología del SVV, que abarca múltiples aspectos. Sin embargo,
los hallazgos discrepantes en las distintas mediciones no han permitido elaborar
una teoría única que explique el fenómeno. Los mecanismos fisiopatológicos
parecen ser tan diversos como lo son las condiciones clínicas de los pacientes con
SVV. Un esfuerzo por identificar subgrupos de pacientes permitiría aplicar
estrategias terapéuticas menos empíricas en esta entidad.
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303
CAP ÍTULO 10
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304
Síncopes con participación del sistema
nervioso autónomo
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305
Resumen
El síncope es una entidad de alta prevalencia en la población general. Sus causas potenciales son
múltiples y abarcan mecanismos cardiológicos, neurológicos o alteraciones más sutiles de los sistemas
de compensación. El pronóstico puede ser benigno u ominoso, dependiendo de la causa. La dificultad en
llegar al diagnóstico preciso, retrospectivamente, ha justificado una intensa investigación clínica y
fisiopatológica. El sistema nervioso autónomo participa, en mayor o menor grado, en la fisiopatología
de la mayoría de los cuadros sincopales. Dentro de las causas más frecuentes se encuentran los cuadros
relacionados con el ortostatismo. Estos fueron mejor caracterizados a partir de la introducción del tilt
test como método diagnóstico y de investigación. Así, se identificaron el síncope vasovagal y sus
variantes, la hipotensión ortostática y la taquicardia postural. Algunos de los múltiples aspectos
desafiantes del síncope son el enfoque evolutivo del síncope vasovagal, la relación entre el síncope y la
epilepsia por un lado, y el accidente cerebrovascular por otro.
Palabras clave
S ínc ope, regul ac i ón aut onóm i c a, hi pot ens i ón ort os t át i c a, t aqui c ardi a pos t ural .
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Introducción
El síncope, definido como la pérdida transitoria de la conciencia y del tono
postural que revierte espontáneamente, es una entidad de alta prevalencia en la
población general. Más recientemente se ha agregado a la definición un criterio
fisiopatológico: se trata de síncope si es provocado por un hipoflujo cerebral
general transitorio. Todas las otras manifestaciones clínicas semejantes pero que
no responden a este mecanismo pertenecen a un grupo más amplio denominado
T-LOC (transient loss of consciousness), siendo el síncope una de ellas.
Representa un desafío diagnóstico, ya que, en general, la evaluación es posterior
al evento, la presentación es episódica y, finalmente, existen múltiples causas
probables y, frecuentemente, concomitancia de más de una de ellas en un mismo
paciente. El estudio diagnóstico del paciente con síncope suele ser costoso (1). Ello
motivó el desarrollo de diversos algoritmos basados en el valor de los distintos
estudios complementarios.
Además de la importancia con respecto al pronóstico de vida, los episodios
reiterados provocan un severo deterioro en la calidad de vida, comparable al de la
artritis reumatoide o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2).
El síncope ha suscitado interés a lo largo de la historia, ya que su dramática
forma de presentación lo asemeja a la muerte súbita. Fue atribuido
alternativamente a un trastorno cardiovascular o a uno neurológico. La
comprensión de la compleja interrelación existente entre ellos abrió un nuevo
modo de pensamiento integrador. A pesar de ello, en la práctica clínica, aún
persiste el pensamiento dicotómico, manifestado en las interpretaciones
excluyentes que, muy a menudo, hacen el cardiólogo y el neurólogo ante un
paciente con pérdida de conocimiento.
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307
Causas de síncope
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (3) propusieron una clasificación
fisiopatológica (fig. 10-1). Como podemos ver en la figura, en dos de los
mecanismos (el síncope reflejo y el secundario a hipotensión ortostática [HO]), la
intervención del sistema nervioso autónomo (SNA) es evidente. En algunos casos
de déficit en el retorno venoso, el SNA puede desempeñar un rol. Dentro de las
causas puramente cardíacas, predominan las arrítmicas. Sin embargo, en
prácticamente todas las arritmias cardíacas se ha reconocido algún componente
autonómico. Por lo tanto, en mayor o menor medida, la participación autonómica
parece ser ubicua en el síncope.
FIGURA 10-1 Clasificación fisiopatológica del síncope. SNA, sistema nervioso

autónomo. (Tomado de Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al.; Task Force
for the Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart
Rhythm Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines
for the diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J 2009,30:2631-71.)
En la tabla 10-1 se observa la prevalencia de las distintas causas de síncope

observadas en la literatura (4-8).
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308
Tabla 10-1
Prevalencia de las distintas causas de síncope
Causas de síncope Prevalencia (%)

Causa no aclarada 32
Ne urocardiogé nica 29
Cardíaca 18
Arrítmica 13
Taquiarritmia 8
Bradiarritmia 5
No arrítmica 5
Ne urológica 9,5
Otros 11
Promedio basado en una revisión bibliográfica (n: 1.189 pacientes) (4-8). Pacientes reclutados principalmente
en salas de guardia e internación.
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309
Fisiopatología general del síncope
La causa final por la que se produce el síncope responde a un déficit en la
oxigenación y en el aporte metabólico al cerebro. El cerebro depende de la
circulación para realizar su metabolismo, ya que sus reservas de glucosa son
escasas y nulas las de oxígeno, y no cuenta con vías metabólicas alternativas. Su
metabolismo es predominantemente oxidativo (85%), y solo el 15% es anaerobio.
El flujo sanguíneo cerebral es de aproximadamente 60 ml/min/100 g, lo que
representa entre el 15 y el 20% del gasto cardíaco total. La isquemia cerebral
generalizada aparece cuando el flujo se reduce en alrededor del 40%. Son
suficientes entre 5 y 15 s de isquemia cerebral para provocar la pérdida de la
conciencia. Para que ocurra pérdida del conocimiento y del tono postural es
necesario que el déficit en el aporte afecte a ambos hemisferios o toda la parte
superior del tronco encefálico.
La circulación cerebral tiene la capacidad de regular el flujo manteniéndolo
constante aun cuando la presión sistémica (PA) oscile entre 70 y 150 mmHg. La
resistencia vascular cerebral aumenta a medida que aumenta la PA. Sin embargo,
a diferencia de otros flujos regionales, dicha vasoconstricción no depende
exclusivamente de un mecanismo nervioso reflejo, ya que persiste luego de la
desaferentación de los vasos. Por ello, se le denomina mecanismo de
autorregulación. Se ha postulado un mecanismo miogénico de contracción ante el
estiramiento de la pared arterial y factores químico-metabólicos. Así, la
vasculatura cerebral responde a la hipoxia con vasodilatación cuando los niveles
de PO2 son inferiores a 50 mmHg. La hipercapnia causa intensa vasodilatación y
la hipocapnia vasoconstricción cerebral.
Dejando de lado los cuadros metabólicos, de hipoxia o de lesiones focalizadas en
la vasculatura cerebral, la hipotensión arterial por debajo de los límites en los que
la autorregulación del flujo cerebral puede asegurar un correcto aporte es el
mecanismo más frecuente de síncope.
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310
Síncopes neuromediados
Responden a un mecanismo reflejo que puede originarse en distintos puntos del
organismo provocando una descarga vagal y/o una inhibición simpática que se
manifiesta clínicamente por hipotensión arterial con o sin bradicardia. En algunos
casos se reconoce un receptor con sus correspondientes vía aferente, núcleos
centrales, vía eferente y órgano efector. Tal es el caso de los síncopes situacionales,
como el deglutorio, el miccional, el defecatorio, el secundario a hipersensibilidad
del seno carotídeo, a compresión ocular o a tracción de vísceras abdominales.
En cambio, el síncope más estrictamente denominado «vasovagal» (SVV) o
«neurocardiogénico» que ocurre frente al ortostatismo prolongado no cuenta aún
con una explicación fisiopatológica satisfactoria. Dado su desencadenante
específico, se puede incluir dentro de los cuadros de intolerancia al ortostatismo.
También puede ser considerado como una de las causas bradiarrítmicas de síncope
(fig. 10-2).
FIGURA 10-2 El síncope vasovagal se encuentra en la intersección de tres clases

de síncope. AV, auriculoventriculares; HSSC, hipersensibilidad del seno carotídeo;
SVV, síncope vasovagal.
Salvo algunos informes aislados y no demasiado claros, el SVV parece ser

específico de la especie humana, por lo que se lo relacionó con la bipedestación y la
distancia que separa al corazón del cerebro, aunque animales que poseen una
distancia aún mayor no desarrollan cuadros vasovagales.
El SVV representa la causa sospechada o demostrada más frecuente de síncope
(9).
Históricamente, el diagnóstico de SVV aislado se realizó a partir de la
ERRNVPHGLFRVRUJ
311
descripción clásica y el resultado normal del examen físico y los estudios
complementarios. Los desencadenantes son la permanencia en lugares cerrados o
calurosos y el ortostatismo prolongado. También se incluyen los síncopes
desencadenados por el miedo y las emociones, la extracción de sangre y la
exposición a otros procedimientos médicos. Está precedido por pródromos
neurovegetativos, es de corta duración y revierte en la posición supina. El paciente
se presenta pálido y sudoroso. El pulso es difícilmente palpable, la frecuencia
cardíaca (FC) puede ser baja o elevada. La recuperación es rápida, en general
acompañada de intensa astenia, y no se observan secuelas neurológicas. Tal es la
descripción clásica del SVV. Sin embargo, en ocasiones no se detecta un claro
desencadenante o están ausentes los pródromos. Los episodios prolongados sin
pulso palpable y aquellos acompañados de convulsiones son a menudo
interpretados como paro cardiorrespiratorio o epilepsia respectivamente.
Si bien se denomina «vasovagal» al síncope cuya presentación clínica es
característica y en el que no se detecta ninguna otra alteración, el m ecanism o
vasovagal puede intervenir en el contexto de diversas patologías.
El término «SVV maligno» fue utilizado para referirse a los episodios sin
pródromos y con traumatismos (10), o bien a aquellos con asistolias prolongadas.
Las respuestas asistólicas durante el tilt test (TT) se encuentran en
aproximadamente del 10 al 20% de los pacientes estudiados. Si bien se ha
propuesto que la malignidad implica un mayor riesgo para la vida, aún no se ha
demostrado que ninguna de las dos circunstancias tenga un peor pronóstico en sí
misma (11).
Aunque el pronóstico de SVV aislado es bueno, no está del todo aclarado qué
ocurre con los pacientes cuyo mecanismo sincopal es vasovagal pero presentan
una enfermedad subyacente.
El clásico desencadenante del SVV es el ortostatismo prolongado. Puesto que
gran parte de los conocimientos que actualmente poseemos fueron obtenidos a
partir de las observaciones realizadas durante el TT o prueba de ortostatismo
pasivo prolongado en camilla basculante, se describirá en qué consiste y sus
resultados.
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312
Tilt test
La prueba se realiza en una camilla basculante con apoyapiés (fig. 10-3). Después
de una etapa de reposo de 10 a 20 min en posición supina, se coloca al paciente en
posición semivertical, con ángulos de inclinación variables entre 60 y 80°, de
acuerdo con distintos protocolos, durante un tiempo prolongado (entre 25 y
60 min) o hasta que se desencadenen los síntomas. Durante ese lapso se controlan
periódicamente o en forma continua la PA y la FC. Un vídeo preparado por la
Revista de la Sociedad Argentina de Cardiología permite observar el procedimiento
(https://www.youtube.com/watch?v=v4kix0aPRec&feature=em-upload_owner?
rel=0).
FIGURA 10-3 Camilla basculante para la realización del tilt test.
Los individuos susceptibles reproducen el episodio sincopal durante el estudio

(TT positivo). Si la prueba es negativa bajo las condiciones expuestas, puede
sensibilizarse con distintos fármacos, el más utilizado de los cuales fue el
isoproterenol, y actualmente, en nuestro medio, el dinitrato de isosorbide
Respuestas al tilt test

El Vasovagal Syncope International Study (VASIS) clasifica las respuestas positivas
ERRNVPHGLFRVRUJ
313
de la siguiente manera (12):
• Mixta: se desencadena síncope acompañado de disminución de la PA y

posterior caída de la FC a un valor a) mayor o igual a 40 latidos por
minuto, o b) menor de 40 latidos por minuto pero durante menos de 10 s
(fig. 10-4).
• Cardioinhibidora tipo A: semejante a la anterior, pero con caída de la FC a
menos de 40 latidos por minuto durante más de 10 s, sin asistolia de más
de 3 s de duración. La caída de la PA precede a la de la FC.
• Cardioinhibidora tipo B: asistolia de más de 3 s con caída de la PA
simultánea o posterior a la disminución de la FC (fig. 10-5).
• Vasodepresora: síncope con caída de la PA. La FC no disminuye más del
10% con respecto a la frecuencia máxima alcanzada.
FIGURA 10-4 Tilt test positivo. Respuesta mixta. Registro continuo de

electrocardiograma (registro superior), presión arterial (registro central) y frecuencia
cardíaca (registro inferior) durante el tilt test en un paciente de 27 años. La respuesta
hemodinámica inicial es adecuada. A los 24 min se observa una abrupta disminución
de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, conformando una respuesta mixta.
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314
FIGURA 10-5 Tilt test positivo. Respuesta asistólica en un joven de 16 años de
edad. A. Al cabo de 7 min de ortostatismo se produce una abrupta pausa de 4.892
ms y síncope. B. Detalle de la respuesta asistólica.
En ocasiones se observa una pérdida del tono postural sin que se detecten
cambios hemodinámicos que la justifiquen. Sin embargo, se han observado
alteraciones de la autorregulación del flujo cerebral aun sin cambios
hemodinámicos periféricos detectables. La pérdida de conocimiento precedida de
hiperventilación y de una importante reacción emocional sugiere un origen
psicógeno. En este caso no ocurren las alteraciones electroencefalográficas ni del
flujo cerebral observadas durante el SVV (13).
Para una mejor comprensión de la respuesta al TT, es importante describir no
solamente la respuesta final, sino también el comportamiento de las variables
hemodinámicas durante la prueba. Así, además del SVV, el TT puede identificar
respuestas anormales como la hipotensión ortostática (HO) precoz o tardía
(fig. 10-6), el lento y progresivo descenso de la PA a lo largo de la prueba (patrón
ERRNVPHGLFRVRUJ
315
disautonómico), la respuesta cronotrópica exagerada, el cuadro de taquicardia
postural (fig. 10-7) o la incompetencia cronotrópica.
FIGURA 10-6 Hipotensión ortostática. Registro continuo de la presión arterial

sistólica, la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca durante el pasaje desde
la posición supina a la ortostática pasiva (tilt test) en un paciente de 77 años. Se
observa la caída de la presión arterial sin respuesta de la frecuencia cardíaca. FC,
frecuencia cardíaca; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.
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316
FIGURA 10-7 Taquicardia postural en una joven de 23 años. Al pasar a la posición
ortostática se produce un marcado incremento de la frecuencia cardíaca, sin cambios
significativos en la presión arterial. FC, frecuencia cardíaca; LPM, latidos por minuto;
PA, presión arterial.
La clasificación facilita la interpretación, pero en la realidad es frecuente la

superposición entre distintos cuadros.
La respuesta vasovagal es fisiológica ante un estímulo capaz de provocar una
importante hipovolemia central, como la hemorragia abrupta (14, 15). Por lo
tanto, las diferencias con los individuos sintomáticos son principalmente
cuantitativas. Se le adjudica valor diagnóstico a la intolerancia a un protocolo de
TT preestablecido con aceptable nivel de sensibilidad y especificidad.
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317
Fisiopatología general del síncope vasovagal
ante el ortostatismo
Respuesta fisiológica ante el ortostatismo
Se han descrito tres fases de adaptación (16) al pasar de la posición supina a la de
inclinación pasiva. En la fase inicial (primeros 30 s) disminuyen el retorno venoso,
la precarga del ventrículo izquierdo, el volumen minuto y la PA. Estos cambios
son detectados tanto por los barorreceptores arteriales de alta presión, como por los
cardíacos y pulmonares, de baja presión. Estos, al inhibirse, provocan un
aumento del tono simpático, de la FC, del inotropismo y de la resistencia
periférica, efectos que tienden a normalizar la PA. La vasoconstricción de los vasos
musculares es regulada por los barorreceptores de alta y baja presión y por un
tercer reflejo local venoarteriolar. En cambio, el aumento de la resistencia vascular
esplácnica y de la FC parece estar regulado solamente por los barorreceptores
carotídeos (17).
Cuando el pasaje a la posición ortostática es activo, el comportamiento
hemodinámico inicial difiere levemente. En el proceso de levantarse se contraen
los músculos de los miembros inferiores y del abdomen, lo que provoca un
aumento del retorno venoso y de la presión de la aurícula derecha. Los receptores
cardíacos de baja presión ahora se activan en vez de inhibirse, y provocan una
brusca disminución de la resistencia periférica (de hasta el 40%). Así, durante los
primeros 8 s de ortostatismo activo, la PA media puede disminuir hasta
20 mmHg.
La segunda fase de adaptación es la de equilibrio precoz y dura hasta los 2 min
de iniciado el ortostatismo. La PA diastólica y la FC continúan elevándose,
mientras que la PA sistólica prácticamente no se modifica. La fase final de
estabilización tardía (a partir de los 5 min) implica tanto a los mecanismos reflejos
como al sistema neurohumoral de la renina-angiotensina-aldosterona.
La alteración de los mecanismos compensadores durante el SVV ha estado
sujeta a una intensa investigación que abarca aspectos autonómicos,
neurohumorales y hemodinámicos. Dichos aspectos son tratados en otro capítulo
de este libro.
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318
Participación del mecanismo
neurocardiogénico en el síncope que ocurre
en otras entidades
El mecanismo vasovagal no solo se manifiesta de manera aislada, en pacientes sin
otra patología detectable. Un mecanismo semejante se ha propuesto en algunos de
los síncopes que ocurren en pacientes con isquemia miocárdica (18),
miocardiopatía hipertrófica (19), fibrilación auricular (20), taquicardia
supraventricular (21), taquicardia ventricular (22), bradicardia sinusal (23) y
síndrome de Brugada (24). En estas entidades, el síncope puede responder
potencialmente a un mecanismo puramente hemodinámico, arrítmico o
autonómico. Los síncopes por mecanismo arrítmico son los más temidos por su
pronóstico y, en general, requieren de una estrategia terapéutica más agresiva. Por
ello, al referirse a la etiología del síncope se puntualizan, por un lado, la patología
de base o sustrato y, por otro, el mecanismo fisiopatológico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
319
El síncope vasovagal desde un enfoque
evolutivo: teoría polivagal
En el año 1995 Porges, desde el ámbito de la psicofisiología, presentó una atractiva
teoría basada en el desarrollo filogenético. Dicha teoría surgió de la observación de
una paradoja clínica en neonatos. Por un lado, la arritmia sinusal respiratoria
mediada por el vago es un indicio de buena salud. Por otro lado, la aparición de
bradicardias, apneas y relajación de esfínteres, también mediadas por el vago, son
marcadores ominosos.
La pregunta entonces fue: ¿cómo puede ser que un mismo sistema ejerza un
efecto «protector» y «deletéreo» al mismo tiempo?
El desarrollo filogenético del SNA puede brindar una posible explicación. En la
etapa más antigua de los vertebrados se desarrolla un sistema excitatorio formado
por las células cromafines, que liberan catecolaminas. A partir de los primeros
peces cartilaginosos aparece un sistema inhibidor compuesto por el nervio vago
originado en el núcleo dorsal. El sistema excitatorio progresa hacia la aparición de
la cadena simpática medular en los teleósteos y, posteriormente, hacia la
formación de las glándulas suprarrenales en los reptiles. Durante toda esta
evolución, el sistema inhibidor se limita al nervio vago proveniente del núcleo
dorsal. Recién a partir de los primeros mamíferos se desarrolla el núcleo ambiguo,
cuyas células provienen del núcleo dorsal por migración ventral y lateral. Las
fibras vagales originadas en el núcleo ambiguo son, por lo tanto, la adquisición
filogenética más nueva (fig. 10-8). Ambos «sistemas vagos», el antiguo que
compartimos con los reptiles y el reciente, exclusivo de los mamíferos, son
diferentes en su distribución anatómica, en el tipo de fibras y en los
neurotransmisores que utilizan. El núcleo del tracto solitario que recibe las fibras
aferentes de distintas zonas del organismo envía eferentes hacia ambos núcleos
vagales. El principal estímulo para la activación del núcleo dorsal del vago es la
hipoxia, y sus principales efectos son intensa bradicardia, apnea y relajación de
esfínteres. Sería el responsable de las reacciones de inmovilización observadas en
los animales ante una amenaza. En cambio, las eferencias del núcleo ambiguo
descargan rítmicamente con la respiración, y son las responsables de la arritmia
sinusal respiratoria. Por otro lado, el vago originado en el núcleo ambiguo se
encuentra neuroanatómicamente relacionado con los pares craneales, que regulan
la comunicación social mediante la expresión facial y la vocalización.
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320
FIGURA 10-8 Desarrollo filogenético del sistema nervioso autónomo. En negro, la
evolución del sistema «estimulatorio» (+) simpático. En morado, la evolución del
sistema inhibidor (–) vagal.
Según la teoría jacksoniana (25), ante una amenaza, cuando los circuitos
neuronales de adquisición más reciente dejan de ser operativos, los inferiores
emergen como segunda línea de defensa. De acuerdo con esta interpretación,
mientras un individuo se encuentra en un ambiente seguro o que es percibido
como tal, predomina la modulación vagal del núcleo ambiguo, que permite las
condiciones óptimas para el crecimiento y la reparación; se reduce la actividad
simpática neuronal y la del eje pituitario suprarrenal. Por otro lado, se favorecen
los mecanismos faciales y vocales de comunicación social. Sin embargo, ante una
situación amenazante, la siguiente línea de defensa está dada por el simpático,
que media la respuesta de «lucha-huida». Ante el fracaso de esta estrategia, el
vago primitivo emergería provocando una reacción de inmovilización o
simulación de muerte en los animales (26).
Los dos principales desencadenantes del SVV, la emoción y el ortostatismo
prolongado, pueden ser asimilados a respuestas más primitivas.
El miedo es un conocido desencadenante de la reacción vasovagal en humanos
(aprensión ante la vista de sangre, a procedimientos médicos, a otras amenazas
ERRNVPHGLFRVRUJ
321
reales o simbólicas). La bradicardia observada durante el SVV ha sido comparada
con la respuesta más arcaica de bradicardia durante la inmovilización frente al
miedo en los animales. La analogía no es completa, ya que durante la reacción de
inmovilización se pueden observar frecuencias cardíacas muy bajas, pausas y
bloqueos auriculoventriculares, pero las bradiarritmias no se presentan en todas
las especies. Además, en general, el animal se encuentra echado e inmóvil pero
alerta.
La teoría del conflicto humano violento ubica el origen de la reacción vasovagal
en el Paleolítico, etapa en la que frente a los ataques intertribales la respuesta
«símil muerte» habría podido ser efectiva para la supervivencia (27).
Resulta atractivo, aunque hipotético, pensar en los distintos estadios que
anteceden al cuadro vasovagal, desde la excesiva descarga simpática hasta la
descompensación con bradicardia e hipotensión, y relacionarlos con el desarrollo
filogenético del SNA.
El otro desencadenante clásico del SVV es el ortostatismo prolongado. Esta
situación se ha homologado con la respuesta a la hemorragia en todos los
mamíferos. Desde un enfoque teleológico, la disminución de la PA y la activación
de los factores de la coagulación provocada por el estímulo vagal favorecerían la
supervivencia frente a una hemorragia (28). En el mismo sentido, Alboni et al.
observan que la respuesta vasovagal es un rasgo que se ha mantenido a lo largo
de la evolución y plantea que podría ser particularmente útil para proteger el
corazón en situaciones de excesiva descarga simpática, al disminuir el consumo de
oxígeno y mejorar la perfusión coronaria (29).
Sin embargo, hasta donde llega el conocimiento actual, los animales pueden
tener una reacción vasovagal ante el miedo o la hemorragia, pero no síncope (30).
Estas teorías plantean el interrogante acerca de si el SVV es una verdadera
disfunción/enfermedad, o bien la persistencia de un rasgo evolutivo ventajoso
(31).
ERRNVPHGLFRVRUJ
322
Otros cuadros de intolerancia al
ortostatismo detectables mediante el tilt test
Como hemos visto previamente, el SVV puede ser incluido dentro de los cuadros
de intolerancia al ortostatismo. Los otros dos cuadros habitualmente identificados
durante el ortostatismo son la HO y la taquicardia postural.
Hipotensión ortostática
Consiste en la caída de la PA sistólica en 20 mmHg o más y/o de la PA diastólica
en 10 mmHg o más dentro de los primeros 5 min de asumida la posición
ortostática. Más recientemente se reconoció una variante muy precoz, durante los
primeros latidos después de asumir el ortostatismo, que se compensa
rápidamente.
Clínicamente existen dos modalidades: con o sin incremento compensador de la
FC. A diferencia del SVV, la HO es más frecuente en los ancianos (32).
Este cuadro puede detectarse mediante el pasaje activo desde la posición supina
a la ortostática sin necesidad de utilizar una camilla basculante. Sin embargo, el
TT ofrece ciertas ventajas. El monitoreo continuo de la PA y la FC permite
reconocer los cambios hemodinámicos inmediatos, más difíciles de detectar
mediante los métodos habituales. En los casos severos, la graduación de la camilla
permite evaluar la tolerancia a distintos grados de inclinación. Finalmente, la
inclinación pasiva representa un estímulo más potente que la activa.
A diferencia de lo que ocurre con el SVV, en la HO no se observa la
compensación inicial de la PA ante el ortostatismo. Ello puede ocurrir por
alteraciones en el funcionamiento del SNA o por déficit de volumen. La
insuficiencia autonómica pura afecta a las terminaciones simpáticas y se
caracteriza por el déficit de noradrenalina (NA) basal. La atrofia multisistémica es
una enfermedad degenerativa dos veces más frecuente en el hombre que en la
mujer. Cuando afecta a la zona pontocerebelosa coexisten síntomas relacionados
con el equilibrio y la marcha. Cuando afecta a la substancia nigroestriada
presenta síntomas semejantes a los del Parkinson. A diferencia de la insuficiencia
autonómica pura, como las terminaciones simpáticas están preservadas, los
niveles basales de NA son normales, pero no aumentan con el ortostatismo.
La insuficiencia autonómica puede ser secundaria a neuropatía periférica por
diabetes, amiloidosis, sífilis, alcoholismo, etc. En ellas los niveles de NA se
encuentran basalmente disminuidos.
La HO debida a la insuficiencia autonómica suele acompañarse de otras
manifestaciones, como alteraciones en la sudoración, impotencia, trastornos
urinarios, trastornos en la evacuación intestinal y trastornos visuales por
alteración de los reflejos pupilares.
ERRNVPHGLFRVRUJ
323
Taquicardia postural
Se caracteriza por una excesiva respuesta cronotrópica ante el ortostatismo en
ausencia de hipotensión significativa que la justifique (v. fig. 10-7). Es más
frecuente en mujeres (preponderancia de 5 a 1). Clínicamente se manifiesta por
mareos, palpitaciones, sensación de embotamiento, astenia, visión borrosa,
cefaleas, malestar torácico, presíncope y síncope, todos ellos relacionados con el
ortostatismo. Ha sido asociado con el prolapso de válvula mitral, el síndrome de
fatiga crónica e, históricamente, con el «corazón de soldado» (33).
En la génesis de este cuadro se han propuesto distintos mecanismos:
disminución del volumen plasmático (34) y/o de la masa eritrocitaria (35), o
excesivo depósito de volumen en los miembros inferiores, con la consiguiente
disminución del volumen minuto. El depósito sanguíneo en miembros inferiores
se ha explicado mediante una teoría humoral (por analogía con el
hiperbradicinismo) y por denervación simpática parcial de los miembros
inferiores, sugerida por hipersensibilidad localizada a la infusión de NA, una
alteración en la función sudomotora en las piernas (36), zonas segmentarias de
anhidrosis (37) y alteración de los potenciales autonómicos de superficie limitada a
los miembros inferiores (38). La denervación parcial en los miembros inferiores
con conservación de la función simpática supradiafragmática explica la respuesta
cronotrópica exagerada a la hipovolemia central.
En los individuos normales, al cabo de 20 min de ortostatismo ocurre una
pérdida de aproximadamente el 13% del volumen plasmático por pasaje de
líquido del compartimiento intravascular al extravascular (39). En jóvenes con
taquicardia postural se ha informado un menor umbral de edema (40).
El exceso de NA plasmática durante el ortostatismo puede ser debido a un
exceso en la liberación o a un déficit en la recaptación (41).
Finalmente, en un estudio en el que se incluyeron pacientes con diagnóstico
clínico de taquicardia postural se observó que el 14% presentaban anticuerpos
ganglionares para acetilcolina, el 50% presentaban denervación posganglionar de
los miembros inferiores, el 30% tenía hipovolemia real y el 30% presentaban un
marcado incremento de NA en posición de pie, lo que demuestra la dificultad de
establecer una correlación entre una presentación clínica y un mecanismo
subyacente (42).
La taquicardia postural, la HO con taquicardia y la primera etapa del SVV
comparten la propuesta fisiopatológica de la hipovolemia central. El déficit de la
respuesta barorrefleja vasoconstrictora emparenta al SVV con la insuficiencia
autonómica (43). Además de la superposición de mecanismos fisiopatológicos, la
respuesta terapéutica también muestra similitudes. En todos estos cuadros, el
incremento de la volemia y su correcta redistribución a través de medidas físicas o
farmacológicas han demostrado ser de utilidad (44).
ERRNVPHGLFRVRUJ
324
Síncope y epilepsia
La relación entre síncope y epilepsia tiene dos vertientes: la primera es establecer
un diagnóstico diferencial entre ambos cuadros (postura habitual en la práctica
clínica). La segunda es detectar la interrelación entre ellos. En el cuadro 10-1 se
pueden observar los criterios clínicos propuestos en las guías de la Sociedad
Europea de Cardiología para distinguir la epilepsia del síncope.
C u a d r o 1 0 - 1 Cr it er ios c línic os que s ugier en s ínc ope de

c aus a c ar díac a, neur om ediada y epileps ia
Causa cardíaca
Cardiopatía
Historia familiar de muerte súbita inexplicada o canalopatía
Durante el esfuerzo o en posición supina
Causa neuromediada
Ausencia de cardiopatía
Larga historia de síncope recurrente
Provocado por:
• Sensación desagradable o dolor
• Ortostatismo prolongado
• Ambientes calurosos
• Situación prandial o posprandial
• Postejercicio
Acompañado por:
• Náuseas y vómitos
Epilepsia
Aura
Movimientos tónico-clónicos coincidentes con la pérdida de la conciencia
Movimientos clónicos hemilaterales
Automatismos
Mordedura de lengua
Cianosis
Confusión postictal
Dolor muscular
ERRNVPHGLFRVRUJ
325
Modificado de Moya A, Sutton R, Ammirati F, Blanc JJ, Brignole M, Dahm JB, et al.; Task Force for the
Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart Rhythm
Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines for the
diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J 2009,30:2631-71.
Si bien el SVV tiene una presentación típica, recientemente se han descrito

algunos casos que ocurren durante el reposo. Un videoelectroencefalograma con
registro electrocardiográfico durante el sueño permitió detectar una
asistolia acompañada por convulsiones en dos pacientes. El electroencefalograma
mostró un enlentecimiento de la actividad cerebral, seguido de silenciamiento con
posterior recuperación del ritmo α. Dicho patrón corresponde a hipoperfusión
cerebral. Los cuadros eran refractarios al tratamiento con fármacos
anticonvulsivantes, pero respondieron favorablemente al implante de un
marcapasos (45).
Inversamente, desde hace tiempo se reconoce que las descargas del lóbulo
temporal son capaces de provocar arritmias cardíacas y, a través de ellas, síncope.
En un interesante registro de 10 pacientes con síncopes de causa desconocida, solo
los registros videoelectroencefalográfico y electrocardiográfico simultáneos
permitieron detectar prolongadas pausas sinusales precedidas por descargas
temporales (fig. 10-9) (46). Las conexiones entre el lóbulo temporal y los centros
parasimpáticos favorecerían esta respuesta. La mayor parte de estos pacientes
respondieron favorablemente al uso de fármacos anticonvulsivantes sin necesidad
de implantar un marcapasos, a pesar de las pausas detectadas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
326
FIGURA 10-9 Descargas temporales que preceden a una respuesta asistólica.
Registro simultáneo de electrocardiograma y electroencefalograma en un paciente con
crisis parciales iniciadas en la región temporal derecha. El electrocardiograma
muestra el inicio brusco de bradicardia, seguida de paro sinusal durante 15 s. ECG,
electrocardiograma. (Tomado de Kouakam C, Daems C, Guédon-Moreau L, Delval A, Lacroix D,
Derambure P, et al. Recurrent unexplained syncope may have a cerebral origin: report of 10 cases of
arrhythmogenic epilepsy. Arch Cardiovasc Dis 2009;102(5):397-407.)
ERRNVPHGLFRVRUJ
327
Síncope y accidente cerebrovascular
El síncope y el accidente cerebrovascular (ACV) o el ataque isquémico transitorio
(AIT) son cuadros bien diferenciados. Las guías europeas más recientes de síncope
establecen que «desde el punto de vista práctico, el AIT se manifiesta con déficit
neurológico focal sin pérdida de la conciencia, mientras que el síncope es lo
opuesto» (3). De hecho, habitualmente se considera que en el síncope la
recuperación postepisodio es ad integrum . Por su lado, la Academia Americana de
Neurología acepta que el AIT está causado por una isquemia cerebral focal y no
por una hipoperfusión global (47). La clara separación entre ambos cuadros está
establecida. Sin embargo, algunos estudios recientes muestran una asociación
entre ambos. Así, retrospectivamente, se detectó una afasia en el 0,4% de 3.844
pacientes con síncope inducido mediante el TT. En este caso, la relación entre
hipotensión y manifestación cerebral focal se pone de manifiesto por la secuencia
temporal y la monitorización hemodinámica durante el TT.
Más difícil es detectar dicha asociación en los episodios espontáneos, pero
algunos datos resultan sugestivos. En un estudio se ha observado que
aproximadamente el 5% de 772 pacientes evaluados por ACV/AIT presentaron
síncope al inicio del cuadro y ausencia de obstrucciones en grandes vasos intra- o
extracraneales (48). Dos tercios de los pacientes tenían antecedentes de episodios
sincopales previos y TT anormales por cuadros vasovagales o HO. En algunos
pacientes se verificó la presencia de infarto cerebral, siendo la ubicación más
frecuente la border zone. Inversamente, otro estudio refiere que el 5,7% de los
pacientes evaluados por síncope espontáneo presentó algún signo de foco
transitorio durante la recuperación (49). Por lo tanto, a pesar de las definiciones,
indispensables en la práctica clínica, los cuadros cerebrales focales y el síncope
parecen estar ligados fisiopatológicamente en algunos pacientes.
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328
Conclusiones
De lo descrito en este capítulo podemos concluir que el síncope es una
manifestación clínica que pone de manifiesto la interrelación insoslayable entre el
aparato circulatorio y el sistema nervioso. Ello nos convoca a ahondar en un
fecundo intercambio entre los médicos de las distintas especialidades involucradas
en su estudio y comprensión.
ERRNVPHGLFRVRUJ
329
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333
C A P Í T U L O 11
ERRNVPHGLFRVRUJ
334
Regulación neural en la insuficiencia
cardíaca
Irving H. Zucker
Lie Gao
Hanjun Wang
ERRNVPHGLFRVRUJ
335
Resumen
La estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca crónica es bien conocida y puede predecir los
resultados a largo plazo. El origen de esta activación simpática es complejo e implica anomalías de las
vías reflejas cardiovasculares, de naturaleza tanto estimuladora como inhibidora. Además, los cambios
en las señales centrales a través del sistema renina-angiotensina II y del óxido nítrico y los efectos del
estrés oxidativo tienen una importante función en la sensibilización de las neuronas presimpáticas de
las zonas del sistema nervioso central que regulan la actividad simpática. Esta revisión describirá las
alteraciones del barorreflejo arterial, los reflejos cardíacos y el quimiorreflejo carotídeo, y su
contribución a la estimulación simpática en la insuficiencia cardíaca. Describiremos los mecanismos
implicados en estos reflejos anómalos. A estos trastornos de la descarga aferente contribuyen
anomalías tanto moleculares como estructurales, las cuales se describirán en cada uno de los reflejos.
Por último, comentaremos algunos de los mediadores centrales de la estimulación simpática
importantes en la insuficiencia cardíaca.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , r e f l e j o s c a r d í a c o s , b a r o r r e f l e j o
art eri al , qui m i orrefl ej o c arot ídeo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
336
Introducción
La insuficiencia cardíaca, especialmente la insuficiencia cardíaca crónica (ICC), es
una enfermedad devastadora generalmente consecuencia de isquemia miocárdica,
valvulopatía, miocardiopatía intrínseca o lesiones diversas que dan lugar a una
reducción de la función de bomba del corazón. Se calcula que sufren insuficiencia
cardíaca aproximadamente 26 millones de personas en todo el mundo (1). Es
importante señalar que cerca del 74% de los pacientes con ICC presentan al
menos una enfermedad concomitante (2). Además, aproximadamente el 25% de
los casos de ICC requieren rehospitalización a los 30 días del alta, dando lugar a
una gran carga clínica y económica (3). Dado el envejecimiento de la población, al
menos en el mundo occidental, es probable que la epidemia de la ICC crezca. El
tratamiento médico y con dispositivos (incluido el trasplante) se ha mantenido
relativamente estable durante muchos años (aunque los nuevos dispositivos están
empezando a mejorar los resultados) (v. capítulo 15). Por ello, es fundamental
descubrir nuevas oportunidades terapéuticas para este trastorno.
Cuando cae el gasto cardíaco, ya sea gradualmente o de manera súbita, se
inician mecanismos de compensación instantáneos para mantener la presión
arterial y el flujo hacia el corazón, el encéfalo y los riñones, aunque a expensas de
la perfusión de otras zonas. Esta compensación es una respuesta normal de
retroalimentación negativa para mantener un cierto indicio de homeostasis.
Naturalmente, la eficacia de esta retroalimentación depende de su mejoría en
relación con la intensidad de la lesión primaria (es decir, la gravedad de la
insuficiencia cardíaca). Estos ajustes están mediados por procesos fisiológicos tanto
en el corazón como en la vascularización periférica, pero en gran medida
dependen de cambios neurohumorales. Cuando la activación neurohumoral es
prolongada, la retroalimentación negativa normal y adecuada se convierte en un
fenómeno de retroalimentación positiva que agudiza el estado de insuficiencia
cardíaca. Esto puede describirse como la espiral descendente de la insuficiencia
cardíaca. La vasoconstricción periférica da lugar a un aumento de impedancia
para la eyección ventricular, que impacta de manera negativa en el metabolismo
miocárdico y empeora su función. La expansión del volumen extracelular
contribuye a aumentar la disfunción diastólica, elevando la presión
intraventricular y reduciendo la función cardíaca, lo que influye en la acción
vascular periférica. El incremento prolongado del tono simpático cardíaco
contribuye además a aumentar las demandas de oxígeno miocárdicas, alterando
aún más la función. La figura 11-1 resume esta espiral descendente característica
de la ICC.
ERRNVPHGLFRVRUJ
337
FIGURA 11-1 Esquema del llamado «círculo vicioso de la insuficiencia cardíaca»,
que es un sistema de retroalimentación positiva. Los mecanismos de compensación
que implican la activación del sistema nervioso simpático y el sistema renina-
angiotensina solo son beneficiosos durante un tiempo corto. Si la activación de estos
sistemas es prolongada e intensa, la retroalimentación de la vascularización periférica
y del corazón induce un deterioro adicional de la función cardíaca y establece un
circuito reflejo hasta el deceso del organismo. PFDVI, presión al final de la diástole
del ventrículo izquierdo.
Este capítulo revisará múltiples aspectos de la disfunción neurohumoral que

tiene lugar en el estado de ICC. Mucho de nuestro conocimiento sobre estas
anomalías deriva de los modelos animales de ICC, que no imitan totalmente la
enfermedad humana, pero apuntan hacia mecanismos celulares y moleculares
subyacentes que pueden ser dianas para el tratamiento. Comentaremos los
mecanismos periféricos y centrales que participan en la activación neurohumoral
mantenida en la ICC.
ERRNVPHGLFRVRUJ
338
Disfunción del barorreflejo arterial
El barorreflejo arterial se comporta como un reflejo amortiguador de
retroalimentación negativa clásica que regula los cambios de presión arterial a
corto plazo (4). La relación inversa entre la presión arterial y la frecuencia cardíaca
o la actividad nerviosa simpática ha sido estudiada durante cerca de 100 años. Se
han desarrollado nuevas técnicas para evaluar la función barorrefleja en el
hombre y en animales (5, 6). Estos métodos han permitido a los investigadores
estudiar las anomalías barorreflejas cuando se abre y se cierra el circuito de
retroalimentación. Una de las primeras demostraciones de atenuación del
barorreflejo arterial en el hombre deriva de un estudio de Eckberg et al. (7). Estos
investigadores demostraron un control parasimpático anómalo de la frecuencia
cardíaca en respuesta a cambios de la presión arterial en pacientes con
insuficiencia cardíaca. En varios estudios humanos de ICC se ha demostrado la
disminución de la sensibilidad barorrefleja (8, 9). En estudios animales existe una
gran cantidad de evidencia que muestra que el incremento barorreflejo de la
frecuencia cardíaca y la actividad nerviosa simpática está reducido en la ICC (10,
11). Los estudios realizados en nuestro laboratorio han mostrado que la
sensibilidad barorrefleja anómala está mediada tanto por cambios en la
transducción aferente (11, 12) como por anomalías en el procesamiento central de
la información barorrefleja (10, 13, 14). En la insuficiencia cardíaca se han
demostrado anomalías de diversos mediadores centrales que actúan sobre el brazo
aferente y eferente del arco reflejo. Estos mediadores incluyen componentes del
sistema renina- angiotensina y del estrés oxidativo (15-17). Aunque la evidencia
es clara en cuanto a que la función barorrefleja está alterada en la ICC, aún no
está claro si esta anomalía es la causa del estado de estimulación simpática que
existe en ella (18, 19).
Cualquiera que sea el mecanismo de la afectación barorrefleja en la
insuficiencia cardíaca, sus consecuencias contribuyen a la naturaleza de
retroalimentación positiva de la enfermedad. El aumento resultante del tono
simpático cardíaco y periférico favorece la progresión del estado de insuficiencia
cardíaca y de la arritmogenia. La medida en que contribuye el barorreflejo arterial
en relación con otros mecanismos reflejos es especulativa. Hasta donde
conocemos, solo un estudio ha examinado la evolución temporal de la disfunción
del barorreflejo y la estimulación simpática en un modelo de ICC (20). Aunque
en este estudio no se determinó la actividad nerviosa simpática, hubo una
reducción de la sensibilidad barorrefleja mucho antes de que fuera evidente
cualquier cambio en la expresión del receptor central de angiotensina II tipo 1 en
el bulbo. Esto hace pensar que las anomalías barorreflejas pueden ser un
indicador precoz de estimulación simpática en la ICC. Esta noción puede apoyarse
con estudios clínicos (21, 22). Además, la sensibilidad barorrefleja reducida en la
insuficiencia cardíaca puede revertirse tras el cese del marcapasos ventricular en
ERRNVPHGLFRVRUJ
339
un modelo en perros (23), o después de trasplante cardíaco (24).
ERRNVPHGLFRVRUJ
340
Receptores cardíacos
Muchos investigadores han descrito las terminaciones sensitivas del tejido
endocárdico, epicárdico y miocárdico (25-27). Pueden dividirse en terminaciones
mecanosensibles y quimiosensibles. Además, a partir de dichas terminaciones
existen múltiples vías hacia el sistema nervioso central; a través de los nervios
vagos y de las vías medulares circulan fibras simpáticas identificadas
anatómicamente. Los cuerpos celulares de estos aferentes residen en los ganglios
nodosos (para las terminaciones vagales) y en los ganglios de la raíz posterior
(GRP) (raíz dorsal) para los aferentes medulares. El punto de intersección e
integración de las fibras aferentes y eferentes cardíacas se encuentra en los
ganglios intracardíacos (28), que suelen considerarse parte de los impulsos
parasimpáticos al corazón, pero que son integradores complejos que regulan tanto
la actividad simpática como la parasimpática (fig. 11-2). Los últimos datos han
mostrado claramente que los cuerpos celulares de estos ganglios cardíacos
intrínsecos sufren remodelación eléctrica y bioquímica en el estado postinfarto de
miocardio (post-IM) (29, 30).
ERRNVPHGLFRVRUJ
341
FIGURA 11-2 Perspectiva general de las interrelaciones entre las vías aferentes y
reflejas cardiovasculares y los centros superiores de la médula espinal y el tronco del
encéfalo. β1, receptores adrenérgicos β1; Ang I, angiotensina I; Ang II, angiotensina II;
GRP, ganglios de la raíz posterior; M2, receptores muscarínicos tipo 2; NCL, núcleo
cervical lateral; T1, T4, C1, C2, segmentos torácicos y cervicales de la médula
espinal, respectivamente. (Tomado de Ardell JL, Andresen MC, Armour JA, Billman GE, Chen PS,
Foreman RD, et al. Translational neurocardiology: preclinical models and cardioneural integrative
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La literatura relativamente antigua ha descrito anomalías en el control vagal de

la frecuencia cardíaca en el estado de ICC (31, 32). En esta existen defectos del
control central de la actividad vagal eferente y del receptor muscarínico (31, 33).
Los estudios de este y otros laboratorios demuestran claramente que los aferentes
vagales cardíacos, especialmente los que conducen a través de fibras mielinizadas,
muestran una disminución de sensibilidad a la despolarización en la insuficiencia
cardíaca (34, 35) (fig. 11-3). Este efecto parece constituir una anomalía intrínseca
de las propias terminaciones, mediada con mayor probabilidad por la dilatación
cardíaca que aparece en la mayoría de las formas de insuficiencia (35, 36). En las
aurículas, las fibras mielinizadas que acaban en terminaciones sensitivas
complejas de diámetro relativamente grande parecen estar deformadas de manera
llamativa en perros con insuficiencia cardíaca de alto gasto inducida por fístula
aortocava (35, 36). Mientras que la sensibilidad a la despolarización de las fibras
mielinizadas está reducida, la de las fibras no mielinizadas está aumentada en la
insuficiencia cardíaca (37). Los mecanismos moleculares precisos que son
responsables de esta disminución de sensibilidad a la despolarización no se
conocen. Sin embargo, de acuerdo a los estudios de los barorreceptores arteriales,
es probable que exista disfunción de diversos canales iónicos. Esta puede consistir
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342
en anomalías de los canales iónicos sensibles a ácido (ASIC) (38) o de la Na+/K+-
ATPasa (39, 40). Es importante reseñar que probablemente un grado importante
de estrés oxidativo cardíaco y el aumento de la concentración intersticial de
productos de la isquemia también sean mediadores de la disfunción de los canales
iónicos y de la sensibilidad a la despolarización en la ICC (41-44).
FIGURA 11-3 A. Descarga aferente de los receptores de estiramiento auriculares en

el vago de perros normales y perros sometidos a fístula aortocava crónica, que
produce un estado de insuficiencia cardíaca de alto gasto con un corazón
llamativamente dilatado. B y C. Fotografías histológicas de receptores auriculares en
el miocardio/endocardio de un perro normal (B) y un perro tras varias semanas de
insuficiencia cardíaca de alto gasto (C). Obsérvese que las fibras mielinizadas están
intactas, aunque las terminaciones superpuestas están destruidas en gran medida.
Fístula A-V, fístula arteriovenosa aortocava. (Tomado de Zucker IH, Earle AM, Gilmore JP. The
mechanism of adaptation of left atrial stretch receptors in dogs w ith chronic congestive heart failure. J
Clin Invest 1977;60:323-31, con autorización.)
Originalmente se describió que los impulsos de las terminaciones sensitivas

hacia el sistema nervioso central que entran a través de los GRP derivaban
principalmente de nociceptores que responden a diversos productos metabólicos
terminales de la isquemia miocárdica (45, 46). Aunque es bien conocido que la
activación de estos receptores desencadena la sensación de dolor cardíaco (47), los
primeros trabajos de Brown y Malliani (48, 49) establecieron claramente un
reflejo simpático-estimulador mediado por aferentes medulares en respuesta a la
isquemia miocárdica aguda. Schwartz et al. (50) demostraron que la rizotomía
posterior torácica en perros reducía llamativamente la incidencia de arritmias
ventriculares, constatando así en modelos animales la importante función de los
aferentes medulares en la arritmogenia cardíaca durante la isquemia miocárdica.
Recientemente se ha utilizado la ablación del ganglio estrellado para tratar las
arritmias ventriculares refractarias en animales y seres humanos (51, 52).
Ante el establecimiento de este reflejo simpático-estimulador cardiógeno
potencialmente importante durante la isquemia coronaria aguda, surge la
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343
cuestión de la función de este reflejo en estados más crónicos como la insuficiencia
cardíaca. En experimentos llevados a cabo en nuestro laboratorio definimos este
«reflejo aferente simpático cardíaco» (RASC) como una sensibilidad acentuada en
perros y ratas con ICC (53-56). Estos estudios mostraron que la sensibilidad a la
descarga aferente estaba aumentada en animales con insuficiencia cardíaca, y que
el incremento central del RASC también estaba aumentado. Además, la
activación del RASC tiene la función de reducir la intensificación del barorreflejo
arterial y aumentar la del quimiorreflejo arterial (55, 57, 58), con más
probabilidad a través de las proyecciones de estos aferentes hacia el núcleo del
tracto solitario (59). Un estudio fundamental que constató la función de los
aferentes simpáticos del corazón en la estimulación simpática de la insuficiencia
cardíaca derivó de un trabajo en que la lidocaína epicárdica reducía la actividad
nerviosa simpática renal en perros con insuficiencia anestesiados y
vagotomizados, mientras que tenía poco o ningún efecto en los perros con
simulación. Estos datos indicaban enfáticamente que los aferentes medulares
cardíacos están activos de forma tónica en el contexto de la insuficiencia cardíaca.
En ratas con insuficiencia cardíaca inducida por ligadura de la arteria coronaria se
observó un incremento similar del RASC (60, 61). Este escenario hace pensar
poderosamente que los aferentes simpáticos cardíacos contribuyen en parte a la
estimulación simpática de la insuficiencia cardíaca.
Aunque está bien definido que la activación de los aferentes medulares está
sensibilizada y activa el flujo simpático en la insuficiencia cardíaca, los efectos
miocárdicos locales de la activación aferente medular en el contexto de la
insuficiencia post-IM han recibido atención apenas recientemente (60, 61). Dado
que muchos aferentes medulares cardíacos expresan el receptor de potencial
transitorio de canal catiónico inespecífico vainilloide (TRPV1), aprovechamos la
neurotoxina ultrapotente resiniferatoxina (RTX) para la ablación de estas
terminaciones mediante su aplicación en el epicardio en el momento de la
oclusión coronaria (61). La RTX destruye las células que expresan el receptor
TRPV1, en gran medida a través de un incremento de la entrada de calcio, hasta
el punto de la muerte celular (62). Aproximadamente 12 semanas después del IM
se valoraron los cambios de la actividad simpática y la hemodinámica en las ratas.
Aunque hubo una reducción clara de la excreción de noradrenalina y una
disminución de actividad nerviosa simpática renal en las ratas tratadas con RTX
frente a las tratadas con excipiente, un hallazgo inesperado fue la reducción
llamativa de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, aunque la fracción
de eyección y la +dP/dtmáx estaban significativamente reducidos. Por otra parte, la
–dP/dtmáx aumentó considerablemente en las ratas tratadas con RTX. Estos
hallazgos indicaban que la ablación de los aferentes epicárdicos que contienen
canales TRPV1 participaba de algún modo en el proceso de remodelación post-IM,
alterando así la distensibilidad ventricular. El análisis de presión-volumen
confirmó que, en ratas con insuficiencia cardíaca tratadas con RTX, la curva
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344
presión-volumen diastólica final del ventrículo izquierdo estaba aplanada,
mientras que la relación presión-volumen sistólica final se mantenía deprimida
(fig. 11-4). Es importante reseñar que el análisis de las proteínas de la matriz
extracelular, como colágeno y fibronectina, así como el receptor de TGF-β, indican
poderosamente la participación de estas terminaciones en el proceso de
remodelación. Aunque los mecanismos de este efecto no están completamente
aclarados, pueden intervenir varias vías fisiológicas. En primer lugar, la mayoría
(si no todas) de las terminaciones medulares liberan diversos neuropéptidos, entre
ellos sustancia P (SP) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
(63, 64). La señal de estos moduladores a través del receptor 1 de neurocinina
(NK1) y del receptor similar a CGRP induce vasodilatación local e inflamación
(65), contribuyendo probablemente a su efecto de producción de dolor. Nosotros
proponemos que este proceso inicia, entre otras cosas, una suprarregulación de las
metaloproteinasas de la matriz que participan en la remodelación extracelular.
Por tanto, la destrucción de estas terminaciones aboliría este proceso. Los estudios
adicionales, indudablemente, aportarán más detalles sobre la remodelación y los
procesos de estimulación simpática, así como sobre sus posibles efectos en la
mortalidad y la morbilidad.
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345
FIGURA 11-4 A-D. Curvas presión-volumen en ratas con insuficiencia cardíaca y con
cirugía simulada (simulación) sometidas a aplicación epicárdica de la neurotoxina
resiniferatoxina (RTX) o excipiente en el momento de ligadura de la arteria coronaria. E
y F. Los datos promedios muestran que la pendiente de la relación presión-volumen al
final de la sístole (RPVFS) no está alterada por la RTX. Sin embargo, la pendiente de
la relación presión-volumen al final de la diástole (RPVFD) está reducida
llamativamente tras la administración de RTX. ICC, insuficiencia cardíaca crónica; VI,
ventrículo izquierdo. (V. Láminas en color.) (Tomado de Wang HJ, Wang W, Cornish KG,
Rozanski GJ, Zucker IH. Cardiac Sympathetic Afferent Denervation Attenuates Cardiac Remodeling and
Improves Cardiovascular Dysfunction in Rats With Heart Failure. Hypertension. 2014;64:745-55, con
autorización.)
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346
Quimiorreflejo carotídeo
Otro reflejo periférico simpático-estimulador es el quimiorreflejo carotídeo. Existe
gran riqueza de datos que muestran que el quimiorreflejo presenta sensibilización
tanto en la insuficiencia cardíaca experimental como en el hombre (66-69). Esta
sensibilización se produce incluso con niveles normales de pO2. Indudablemente,
el aumento de impulsos desde el cuerpo carotídeo contribuye a alterar la
respiración y la vasoconstricción periférica mediada por el simpático. Tanto la
actividad simpática como la respiración se reducen tras la denervación del cuerpo
carotídeo en animales con insuficiencia cardíaca, y la supervivencia aumenta
llamativamente (66, 67). La primera demostración de aumento de la descarga
quimiorreceptora del cuerpo carotídeo en respuesta a la hipoxia en la insuficiencia
cardíaca procede de Sun et al. (70). El mecanismo del incremento de sensibilidad
de la descarga es multifactorial. La reducción del óxido nítrico, el aumento de
angiotensina II y el incremento del estrés oxidativo tienen una importante
función en esta sensibilización (71-74). Estos cambios probablemente reducen las
corrientes en los canales de potasio y, por ello, incrementan la descarga (75, 76). La
diana terapéutica del cuerpo carotídeo en la insuficiencia cardíaca y la
hipertensión se ha transformado en un área activa de investigación (66, 77-79).
Aún queda por ver si se convertirá en un pilar del tratamiento para la
insuficiencia cardíaca.
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347
Conclusiones
La activación simpática es un marcador en el estado de insuficiencia cardíaca y un
factor pronóstico negativo de mortalidad y morbilidad (80). Los reflejos
cardiovasculares periféricos son claramente anómalos durante la fase inicial y de
mantenimiento de la insuficiencia cardíaca. Los reflejos simpático-inhibidores
originados en el corazón y los grandes vasos están deprimidos, contribuyendo así
a aumentar el flujo simpático. Por otra parte, los reflejos simpático-estimuladores
periféricos, como el RASC y el quimiorreflejo carotídeo, están intensificados en
este estado. El RASC es un reflejo potente sensible a la isquemia que parece estar
activado de forma tónica en la insuficiencia cardíaca. Es interesante que este
reflejo cardiógeno no solo conduzca el flujo simpático al corazón y al riñón, sino
que también participe en la remodelación cardíaca y el depósito de matriz
extracelular, contribuyendo potencialmente a la disfunción diastólica. Debido a
que una elevada proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca tienen
patrones alterados de respiración y apnea del sueño, la intensificación del
quimiorreflejo periférico tiene una importante función en la activación simpática
de la insuficiencia cardíaca.
En conjunto, todos los reflejos cardiovasculares alterados trabajan en concierto
para proporcionar un sustrato neurógeno que contribuye a la activación
neurohumoral, y un sistema de retroalimentación positiva adicional que
predispone al deterioro cardiovascular. Aunque estos reflejos son importantes, no
debe olvidarse que en el estado de insuficiencia cardíaca existen muchos
mediadores centrales de la activación neuronal presimpática. El entorno humoral
central impacta en el potencial de membrana neuronal y la descarga en respuesta
a la activación bien definida de la vía autonómica. Algunos de los moduladores
centrales que se ha demostrado que están alterados en el estado de insuficiencia
cardíaca son el aumento de activación del sistema renina-angiotensina II, el estrés
oxidativo, la liberación de glutamato, la concentración de citoquinas y la
disminución de la señal del óxido nítrico. En pacientes en los que el abordaje
convencional sea insuficiente será importante apuntar a estas vías para el
desarrollo de nuevos tratamientos.
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348
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354
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CAP ÍTULO 12
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356
Interacción neurohumoral en el control
del corazón insuficiente
Eduardo Manuel Escudero
Irene Lucía Ennis
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357
Resumen
Los síntomas y signos de la insuficiencia cardíaca (IC) se deben en parte a las respuestas
neurohumorales utilizadas para ajustar el déficit primario del gasto cardíaco.
Los mecanismos neurohumorales participan activamente en estos procesos adaptativos contribuyendo
a mantener la perfusión de los tejidos. Esto lo hacen a través de la redistribución del flujo a los órganos
vitales (por vasoconstricción de otros lechos vasculares) y de la restauración del gasto cardíaco por
aumento del inotropismo, de la frecuencia cardíaca y de la expansión del volumen del líquido en el
espacio extracelular.
Las principales respuestas neurohumorales activadas en la IC están dadas por el sistema nervioso
simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la hormona antidiurética.
Otras sustancias vasoactivas también participan en esa respuesta, como la endotelina y los péptidos
natriuréticos.
La IC está asociada, a su vez, a una respuesta inflamatoria, y se detecta un aumento más acentuado de
los niveles de citoquinas proinflamatorias en los pacientes con peor pronóstico. No obstante, aún no se
ha dilucidado si la respuesta inflamatoria cumple un papel protagónico en la fisiopatología de la IC.
Palabras clave
I n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , s i s t e m a r e n i n a - a n g i o t e n s i n a -
aldos t erona, hormona ant idiurét ic a, endot elina, pépt idos nat riurét ic os , c it oquinas ,
c at ec olaminas .
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358
Introducción
La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico complejo que puede
reconocer distintas etiologías y típicamente se caracteriza por disfunción
ventricular izquierda progresiva y deterioro hemodinámico. El corazón
insuficiente es incapaz de mantener un gasto cardíaco adecuado para satisfacer los
requerimientos metabólicos del organismo, lo que se asocia con un aumento
significativo de la morbilidad y la mortalidad en la población general (1, 2). La
alteración de la función cardíaca referida genera señales que, detectadas por
receptores especializados, desencadenan una respuesta nerviosa y humoral
destinada a restablecer la función normal (3, 4). Es importante señalar que estos
mecanismos, en origen «compensadores», también son responsables de respuestas
no favorables, que cuando se mantienen en el tiempo conducen al deterioro
progresivo y la descompensación cardíaca (5). En la figura 12-1 se representan
esquemáticamente las vías de estos mecanismos.
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FIGURA 12-1 Representación esquemática de los mecanismos activados durante la
insuficiencia cardíaca. ADH, hormona antidiurética; ET-1, endotelina 1; FC, frecuencia
cardíaca; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
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360
Mecanismos de detección de la insuficiencia
cardíaca
Las principales alteraciones que aparecen como consecuencia de la IC son la
disminución del gasto cardíaco, la caída de la presión arterial y el aumento de las
dimensiones de las cavidades, con el consiguiente estiramiento de las fibras
musculares. La disminución del gasto cardíaco se refleja en un descenso de la
presión arterial con reducción de la estimulación de los barorreceptores ubicados
en la aorta y los corpúsculos carotídeos. Estos receptores, al ser menos estirados,
disminuyen el número de estímulos hacia la región hipotalámica y
bulboprotuberancial, favoreciendo el aumento de la actividad simpática (6) y la
liberación de hormona antidiurética o vasopresina (ADH) (7).
Por otra parte, la disminución del gasto cardíaco es detectada en el aparato
yuxtaglomerular del riñón, lo que favorece la liberación de renina, con la
consecuente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Los otros detectores de las señales generadas por la alteración funcional del
corazón se ubican en las propias fibras cardíacas auriculares y ventriculares que,
ante un aumento del volumen de las cavidades y/o de las presiones
intracavitarias, son estiradas y liberan factores humorales como el péptido
natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y la
angiotensina II (ANG-II), por citar solo los mejor conocidos (8-10).
La puesta en marcha de todos estos mecanismos tiene como principal objetivo
aumentar el gasto cardíaco a fin de mantener la perfusión tisular.
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361
Efectores
Sistema nervioso simpático
Estímulos para la activación del sistema nervioso simpático
Como fue mencionado anteriormente, una de las primeras respuestas a la
disminución del gasto cardíaco es la activación del sistema nervioso simpático (v.
capítulo 11). Los barorreceptores venosos y arteriales, así como los
quimiorreceptores arteriales, censan la disminución en la presión de perfusión o
del aporte de oxígeno respectivamente y estimulan la liberación por las terminales
simpáticas eferentes del miocardio y de los vasos sanguíneos de noradrenalina
(80%) o adrenalina (20%) y la disminución de su recaptación a nivel de los
botones sinápticos. La disminución de la expresión de los receptores presinápticos
α2 en las neuronas preganglionares que ocurre en la IC (10) podría contribuir al
aumento del tono simpático, ya que estos receptores normalmente disminuyen la
liberación de noradrenalina en las sinapsis. Por otra parte, se estimula la actividad
de la médula adrenal aumentando la liberación de catecolaminas (adrenalina y en
menor proporción noradrenalina) a la circulación general. Los altos niveles de
catecolaminas circulantes son hallazgos clave en la respuesta al desequilibrio
hemodinámico generado en la IC, y son directamente proporcionales a la
severidad de la enfermedad (11).
La adrenalina y la noradrenalina median sus efectos a través de la activación de
receptores específicos, todos ellos del tipo de receptores de siete dominios
transmembrana acoplados a proteína G (GPCR). Se reconocen tres tipos
diferentes de receptores adrenérgicos: α1-AR; α2-AR y β-AR. Se han descrito tres
isoformas de cada uno con distribución variable en los distintos componentes
celulares del sistema cardiovascular. En el miocardio normal se expresan los tres
subtipos de receptores β, con franco predominio del subtipo β1 (∼75-80%),
seguido por los receptores β2 (∼15-18%) y, por último, los β3 (∼2-3%) (4). La
función principal de los receptores β-adrenérgicos en el corazón es aumentar la
frecuencia cardíaca y la contractilidad, a través de la estimulación de los receptores
β1 y, en menor medida, de los β2 (4, 12). Los receptores β3 en condiciones
fisiológicas permanecen inactivos, pero cuando se estimulan su efecto se
contrapone al de los otros dos subtipos, deprimiendo la contractilidad miocárdica a
través del aumento de la producción de óxido nítrico (13). Ante la estimulación
sostenida o repetida, tanto los receptores α2 como los β están sujetos a
mecanismos de disminución de su expresión y desensibilización homólogas
(inducida por su agonista). Un papel importante en el proceso de desensibilización
lo cumplen las quinasas del GPCR (GRK), que fosforilan a los receptores
adrenérgicos facilitando su unión a β-arrestinas, el desacople del receptor de las
proteínas G y su internalización (6). Una consecuencia importante de la
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362
desensibilización adrenérgica es la disminución de la reserva inotrópica cardíaca,
que deteriora aún más el fallo de bomba. Aquí cobra relevancia el tratamiento de
los pacientes con IC con antagonistas β-adrenérgicos que, a partir de inhibir la
GRK2, mejora la función cardíaca y la sobrevida del paciente.
En cuanto a los receptores α1, su efecto principal tiene lugar en las células
musculares lisas vasculares, en las que inducen vasoconstricción. No obstante, los
receptores α1 también ejercen efectos importantes directamente sobre el
miocardio, favoreciendo el desarrollo de hipertrofia y el aumento del inotropismo.
Por su parte, los receptores α2 se localizan principalmente en las terminaciones
presinápticas de las neuronas simpáticas y las células cromafines adrenales, donde
inhiben la liberación de adrenalina y noradrenalina.
Efectos de la activación del sistema nervioso simpático

Como fue señalado anteriormente, la activación del sistema nervioso simpático a
nivel cardíaco induce un aumento de la frecuencia cardíaca y de la velocidad de
conducción (efectos cronotrópico y dromotrópico positivos, respectivamente), de la
contractilidad y de la velocidad de relajación (efectos inotrópico y lusitrópico
positivos, respectivamente); esto se traduce en un incremento del volumen
minuto cardíaco (fig. 12-2). Por otra parte, el aumento del tono adrenérgico
provoca vasoconstricción (a través de la activación de receptores α1 y
consecuentemente del calcio intracelular) en los territorios arteriales y venosos
sistémicos y pulmonares, contribuyendo, por un lado, a la recuperación de la
presión arterial (por aumentar la resistencia periférica) y, por el otro, al aumento
del retorno venoso. La activación simpática, como ya mencionáramos, genera a su
vez señales a nivel renal como consecuencia de la vasoconstricción de la arteriola
aferente, determinando una mayor producción de renina, cuya consecuencia
trataremos en detalle en el apartado siguiente.
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363
FIGURA 12-2 Consecuencias de la estimulación β-adrenérgica en el cardiomiocito.
La activación de los receptores β a través de la proteína G estimuladora (Gs) activa la
adenilato ciclasa (AC) aumentando la producción de monofosfato de adenosina cíclico
(AMPc) y favoreciendo de este modo la activación de la proteína quinasa A (PKA). La
PKA fosforila distintos blancos intracelulares, entre los que destacan: los canales de
calcio de tipo L, aumentando la corriente de calcio (ICa) hacia el interior celular; la
proteína fosfolambán (PLB), que de este modo libera la inhibición de la bomba de
calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA2A ), aumentando la recaptación de calcio;
el canal de calcio del retículo sarcoplasmático (receptor de rianodina [RyR2]),
favoreciendo la liberación de calcio, y las proteínas contráctiles, modificando su
sensibilidad al calcio. SR, retículo sarcoplasmático.
Otra consecuencia importante del aumento sostenido de catecolaminas es que

favorece el incremento de la masa miocárdica, lo que genera hipertrofia cardíaca
patológica (14). Las catecolaminas producen este efecto principalmente
estimulando los receptores β1 de los cardiomiocitos e induciendo la liberación de
otras hormonas tales como ANG-II y endotelina 1 (ET-1). Además, la activación
simpática estimula los receptores β2 de los fibroblastos cardíacos, favoreciendo su
proliferación y la liberación de citoquinas, como la interleuquina 6, y hormonas,
como ANG-II y ET-1. Esto favorece el depósito de colágeno, el desarrollo de
fibrosis, la diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos y la hipertrofia de
los cardiomiocitos. Más aún, la hiperestimulación de los receptores β1 induce
apoptosis y necrosis de los cardiomiocitos, otro evento crítico en la fisiopatología de
la IC (15-18).
Es interesante señalar que la concentración plasmática de noradrenalina se
correlaciona directamente con la severidad de la IC e, inversamente, con la
sobrevida del paciente, lo que evidencia que estos mecanismos de adaptación son
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364
también responsables, al menos en parte, de la progresión de la enfermedad (11).
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
El SRAA (fig. 12-3) está compuesto por una cascada de proteasas clásicamente
activada por la renina producida por las células yuxtaglomerulares de las
arteriolas aferentes renales. La renina cataliza la escisión del péptido
angiotensinógeno y da lugar a la ANG-I, que, a su vez, es escindida por la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) y genera ANG-II, que estimula la
producción de aldosterona por las glándulas suprarrenales. Sin embargo, en la
actualidad se sabe que existen otros mecanismos enzimáticos y otras hormonas
involucradas en esta cascada, importantes en la regulación del sistema
cardiovascular en condiciones tanto fisiológicas como patológicas. Entre ellas, la
neprilisina o endopeptidasa neutra ha cobrado gran relevancia clínica en los
últimos años, especialmente al haberse conocido los resultados favorables del
ensayo clínico PARADIGM-HF (19, 20), al que nos referiremos más adelante. La
neprilisina es una metaloproteasa de cinc ubicua que se expresa principalmente
en el riñón (la mayor expresión es en las células de los túbulos proximales),
aunque también en el pulmón, las células endoteliales y de músculo liso vascular,
los cardiomiocitos, los fibroblastos, el cerebro, etc. Es una enzima «promiscua» en
sus funciones, ya que tiene múltiples sustratos. En el sistema cardiovascular, la
neprilisina escinde numerosos péptidos, algunos vasodilatadores (péptidos
natriuréticos, adrenomedulina y bradiquinina) y otros vasoconstrictores (20).
Entre los últimos, corresponde mencionar en este apartado la ANG-I y la ANG-
II, a partir de las que genera ANG1-7. La ANG1-7 interactúa con su receptor
específico, receptor Mas, oponiéndose a las acciones de la ANG-II al provocar
vasodilatación y disminución de la fibrosis, del estrés oxidativo y de la hipertrofia
(21).
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365
FIGURA 12-3 Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Representación
esquemática de los distintos componentes, sus vías de producción y sus efectos
cardiovasculares más relevantes. Véanse detalles en el texto. ADH, hormona
antidiurética; ECA, enzima convertidora de angiotensina; NEP, neprilisina.
Si bien inicialmente se entendió el SRAA como un mecanismo endocrino

regulado a nivel renal, está claro en la actualidad que numerosos tejidos tales
como los de los vasos sanguíneos, el miocardio, el cerebro y el pulmón poseen un
SRAA intrínseco que actúa de modo autocrino/paracrino (22, 23).
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366
Estímulos para la activación del sistema renina-angiotensina-
aldosterona
Como ya mencionáramos, a nivel renal la hipoperfusión secundaria a la caída del
volumen minuto disminuye la filtración glomerular. Esto provoca, por un lado,
un menor estiramiento de las paredes de la arteriola aferente y, por otro, una
menor carga tubular de cloruro de sodio; ambos mecanismos aumentan la
secreción de renina. Además, la activación simpática anteriormente descrita, al
actuar sobre receptores β-adrenérgicos del aparato yuxtaglomerular, también
estimula la liberación de renina.
Por otra parte, en el corazón, el aumento del estrés celular y el estiramiento
estimulan la producción local de componentes del SRAA, incluidas la ECA, la
ANG-II y la aldosterona. Si bien aún se discute la capacidad del miocito para
sintetizar renina, se ha demostrado que las células cebadas cardíacas pueden
generarla para que posteriormente el propio cardiomiocito la utilice.
Efectos de la activación del sistema renina-angiotensina-

aldosterona
Angiotensina II
La ANG-II tiene efectos sobre cerebro, riñón, vasos sanguíneos, glándula adrenal
y corazón. Esto lo hace a través de la interacción con receptores específicos del tipo
GPCR, de los que por el momento se conocen al menos dos tipos: AT1 y AT2 (24,
25). El receptor AT1 es el más abundante y se expresa en los distintos
componentes del sistema cardiovascular (músculo liso, endotelio, cardiomiocitos,
fibroblastos, neuronas, etc.). Se acopla a la proteína Gq, de manera que cuando es
estimulado por ANG-II se activa la fosfolipasa C, que provoca un aumento de la
concentración de diacilglicerol e inositoltrifosfato (IP3). El receptor AT2 se expresa
preferentemente durante el período fetal, seguido de una declinación de su
expresión en el adulto (26, 27). Sin embargo, se ha señalado la participación de
estos receptores en el desarrollo de hipertrofia ventricular en respuesta a
sobrecarga de presión (24) y en el aumento del espesor de la pared arterial (25).
La activación de los receptores AT1 provoca la contracción del músculo liso
vascular (vasoconstricción) por incremento de los niveles de calcio citosólico (a
partir de la estimulación de los receptores de IP3 del retículo sarcoplasmático).
Además, ejerce un efecto proliferativo tanto de las paredes vasculares como del
miocardio (28). En cuanto a la acción de la ANG-II sobre la contractilidad
cardíaca, se ha demostrado un efecto inotrópico positivo en numerosas especies,
con un rango de acción que va desde aumentos mínimos hasta modificaciones
significativas de la contractilidad. Sin embargo, en el caso de los seres humanos se
ha descrito la presencia de un efecto inotrópico positivo en el miocardio auricular
que no se observa en el miocardio ventricular. Los mecanismos del efecto
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367
inotrópico positivo no están totalmente esclarecidos. La mayoría de los
investigadores consideran que es consecuencia del aumento del calcio intracelular;
aunque estudios realizados en miocardio de conejo sugieren que se debe a un
aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio por variaciones
del pH intracelular. El efecto de la ANG-II sobre el cronotropismo es menos claro.
La administración de ANG-II puede aumentar o disminuir la frecuencia cardíaca.
Estos efectos son indirectos y resultan de la activación de los nervios adrenérgicos o
de un reflejo vagal inducido por variaciones de la presión arterial.
La ANG-II actúa también en el tejido renal utilizando diferentes células dianas.
En el túbulo contorneado proximal aumenta la reabsorción de sodio por la
activación del intercambiador sodio-hidrógeno (NHE) (29). Otros mecanismos
propuestos para este efecto surgen de los ajustes de las fuerzas de Starling en los
capilares peritubulares, que favorecerían la reabsorción de sodio y agua. La
contracción de la arteriola eferente disminuye la presión de los capilares
peritubulares y, al aumentar la fracción de filtración, aumenta la presión
coloidosmótica de los mismos. El mecanismo de acción en la arteriola aferente está
vinculado a la activación de los canales de calcio en forma directa, con lo que se
genera un aumento del influjo de calcio hacia la célula. En cambio, en la arteriola
eferente el aumento del calcio intracelular es la consecuencia de la liberación desde
el retículo sarcoplasmático inducida por el aumento de IP3. La ANG-II puede
actuar también sobre las células mesangiales del riñón favoreciendo su
contracción por los mecanismos señalados en la vasoconstricción de las arteriolas
aferente y eferente. Este efecto reduce la superficie de filtración glomerular. El
efecto vasoconstrictor es más significativo en la arteriola eferente, dado su menor
calibre.
Por otra parte, en el sistema nervioso central la ANG-II aumenta la sensación
de sed al activar neuronas del órgano subfornical del cerebro, disminuye la
respuesta del reflejo baroreceptor, aumenta el deseo por la sal y estimula la
secreción de ADH y de adrenocorticotropina (ACTH). También potencia la
liberación de noradrenalina por acción directa sobre las fibras simpáticas
posganglionares.
En la corteza de las glándulas suprarrenales, la ANG-II estimula la liberación
de aldosterona, que también va a desempeñar un papel crítico en la respuesta del
organismo frente a la insuficiencia del volumen minuto cardíaco, como se
describe a continuación.
Aldosterona
La aldosterona es una hormona esteroidea sintetizada mayoritariamente en la
zona glomerular de la corteza adrenal, aunque también está presente en otros
órganos y tejidos, entre ellos el sistema nervioso central, el tejido adiposo, los vasos
sanguíneos y el propio corazón, ejerciendo funciones autocrinas y paracrinas (30-
32). El estímulo más potente para la secreción de aldosterona es la angiotensina,
ERRNVPHGLFRVRUJ
368
aunque también está regulada su secreción por la concentración plasmática de
potasio (33, 34). Hace algo más de 20 años se estableció la existencia de una
correlación positiva entre los niveles de aldosterona plasmática y la mortalidad en
pacientes con IC (35).
Clásicamente la aldosterona interactúa con el receptor de mineralocorticoides
(MR) para ejercer sus efectos biológicos. Una vez formado el complejo
aldosterona/MR se dimeriza y se traslada al núcleo, donde se comporta como un
factor de transcripción dependiente de ligando, facilitando la expresión de ciertos
genes blanco. Estos efectos genómicos comienzan a evidenciarse
aproximadamente en 1 h y pueden tardar varias horas o incluso días en
completarse. Sin embargo, en los últimos años han comenzado a describirse
numerosos efectos de la aldosterona de desarrollo mucho más rápido (segundos o
minutos), que no involucran la transcripción génica (no genómicos), cuyo
mecanismo y relevancia fisiopatológica aún no han sido completamente
esclarecidos (36). Además, existirían numerosas vías de entrecruzamiento y
comunicación entre los efectos genómicos y no genómicos, mediando en conjunto
el efecto biológico final.
El MR, además de encontrarse en las células epiteliales de los túbulos renales,
del colon y de las glándulas salivales y sudoríparas, también se expresa en
múltiples tipos celulares, muchos de ellos presentes en el corazón, incluidos los
cardiomiocitos, las células del endotelio y del músculo liso de las arterias
coronarias, los fibroblastos y células inflamatorias como los macrófagos. Más aún,
en los pacientes con IC congestiva, así como con fibrilación auricular, se ha
demostrado un aumento en la expresión miocárdica del MR.
La activación del MR desencadena una amplia variedad de efectos en distintos
órganos y tejidos, que se representan someramente en la figura 12-4. Su principal
acción es aumentar la expresión de los canales de sodio en el epitelio del túbulo
distal del riñón, aumentando la reabsorción de sodio y agua y favoreciendo la
secreción de potasio.
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369
FIGURA 12-4 Efectos de la aldosterona. La activación del receptor de
mineralocorticoides (MR), además de jugar un papel crítico en la regulación de la
homeostasis del sodio y del potasio plasmáticos a través de sus acciones renales
(especialmente en el túbulo conector y el colector cortical), desencadena una amplia
variedad de efectos en distintos órganos y tejidos. Obsérvese que, además del MR,
se representa un posible receptor de membrana para la aldosterona que sería
responsable de los efectos inmediatos, no genómicos, de la hormona. NO, óxido
nítrico; SNS, sistema nervioso simpático; SRAA, sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
Sin embargo, esta visión clásica de los efectos de la aldosterona sobre la

regulación del balance hidrosalino y de la presión arterial está siendo
progresivamente reemplazada a partir de evidencias tanto experimentales como
clínicas que demuestran un rol pleiotrópico del MR en la fisiopatología
cardiovascular. Entre los efectos cardíacos deletéreos directos derivados de la
activación del MR se incluyen el remodelado y desarrollo de hipertrofia cardíaca;
la prolongación del potencial de acción, que genera un sustrato proarritmogénico
(prolongación del QT, extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular no
sostenida); la reducción del flujo coronario, y la injuria y la isquemia miocárdicas.
Lo que es interesante destacar es que estos efectos perjudiciales son en gran parte
independientes de los efectos sobre la presión arterial sistémica (37-40).
Tres ensayos clínicos realizados en el transcurso de los últimos 20 años (RALES,
EPHESUS y EMPHASIS-HF) marcaron un nuevo hito en el tratamiento de la IC
(35, 41, 42). Demostraron que el uso de antagonistas del MR agregados a la
terapia convencional era capaz de disminuir de forma muy significativa la
morbimortalidad de estos pacientes. Por este motivo, los antagonistas del MR han
sido declarados fármacos de clase I en las recomendaciones para el tratamiento de
la IC. No obstante, no ha sido dilucidado aún con precisión el mecanismo por el
ERRNVPHGLFRVRUJ
370
cual ejercen un beneficio tan significativo. En este sentido, persisten interrogantes
en cuanto al ligando que activa el MR, así como las vías de señalización
intracelular involucradas en el marco de las enfermedades cardiovasculares.
Resultados de un estudio experimental en animales demuestran que, bajo
condiciones de daño tisular, específicamente estrés oxidativo (como ocurre, por
ejemplo, en corazones insuficientes), el cortisol se comporta como un agonista del
MR, mimetizando los efectos de la aldosterona (43). Además, la espironolactona
per se podría ejercer una acción cardioprotectora aun en ausencia de aldosterona o
cortisol. Es decir, la espironolactona, al interactuar con el MR, no solo evitaría el
efecto perjudicial de la aldosterona, sino que además desencadenaría una
respuesta beneficiosa, actuando de este modo como un agonista inverso (aquel
agonista que al activar un receptor desencadena la respuesta opuesta a la del
agonista natural).
Si resumimos las acciones de la activación del SRAA en el marco de la IC, se
puede ver que las mismas están dirigidas a aumentar el volumen latido
(aumentando la contractilidad miocárdica y el retorno venoso, principalmente) y
la resistencia periférica para recuperar el volumen minuto y la presión arterial. De
todas formas, debemos tener en cuenta que también esa activación genera
respuestas no favorables, como el desarrollo de hipertrofia cardíaca patológica con
reexpresión de isoformas proteicas fetales, una mayor incidencia de apoptosis de
los cardiomiocitos, el aumento de la síntesis de colágeno con incremento de la
fibrosis intersticial y efectos proarritmogénicos, entre otros.
Otros mecanismos neurohumorales involucrados

en el corazón insuficiente
Hormona antidiurética
Es una hormona peptídica sintetizada como preprohormona en las neuronas
magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. En
esas mismas neuronas, el precursor es escindido para originar ADH, neurofisina
II y copeptina. La ADH y la copeptina son liberadas en la neurohipófisis en
respuesta a un aumento de la osmolaridad o disminución del volumen
plasmático, a fin de regular el contenido corporal de agua y la presión arterial (44,
45).
Es interesante observar que a fines de la década de los noventa se demostró
experimentalmente que los cardiomiocitos en condiciones de sobrecarga
hemodinámica son capaces de sintetizar y secretar ADH con efectos paracrinos,
además de endocrinos (46).
Estímulos para la activación de la hormona antidiurética

La liberación de esta neurohormona ocurre cuando los barorreceptores ubicados
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371
en el seno carotídeo y el arco aórtico censan reducciones sustanciales del volumen
sanguíneo arterial efectivo (independientemente de las alteraciones de la
osmolaridad), o cuando se activan los osmorreceptores, cuya sensibilidad es muy
alta, detectando modificaciones tan pequeñas de la osmolaridad como del 1%. Las
pequeñas reducciones de los volúmenes intravasculares, insuficientes para
estimular la liberación de ADH, son suficientes, en cambio, para activar el SRAA
y aumentar la actividad simpática.
Efectos de la hormona antidiurética

La hormona antidiurética (ADH) ejerce sus principales efectos en el riñón y el
músculo liso vascular a través de la interacción específica con receptores acoplados
a proteína G de los que se reconocen tres tipos: V1A, V1B y V2 (7).
Los receptores V1A han sido identificados en el músculo liso vascular, el
miometrio, el riñón, el hígado y el sistema nervioso central. Ejercen sus efectos a
través de la vía Gαq, aumentando el calcio intracelular y la actividad de la
proteína quinasa C, aunque también poseen acciones G-independientes por
activación de las quinasas GRK, ya mencionadas. Su efecto mejor conocido es la
contracción del músculo liso vascular (vasoconstricción), aunque también están
involucrados en el metabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas; en la secreción de
aldosterona por las glándulas suprarrenales; en la agregación plaquetaria y en
ciertas conductas de interacción social. Los receptores V1B inducen la liberación de
ACTH en la hipófisis y de insulina por las células β del páncreas. Los receptores
V2 se expresan principalmente en los túbulos colectores renales, donde la
estimulación con ADH activa la vía de señalización de la proteína G
estimuladora, aumenta los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),
activa la proteína quinasa A y favorece la formación e inserción en la membrana
luminal del epitelio tubular de acuaporinas (canales proteicos de agua),
aumentando la permeabilidad al agua y, por ende, su retención.
Estas acciones de la ADH restauran parcialmente el volumen del líquido
extracelular y aumentan la presión arterial. Sin embargo, la mayoría del agua
retenida (aproximadamente dos tercios) se incorpora al líquido extracelular,
asociándose a una disminución de la concentración plasmática de sodio. El nivel
de hiponatremia es un importante predictor de sobrevida en estos pacientes (47,
48).
Péptidos natriuréticos
En 1981, de Bold et al. administraron a ratas extractos de tejido auricular y
comprobaron en esos animales un aumento significativo de la diuresis y la
natriuresis (49). Estos hallazgos llevaron a buscar el mediador responsable de esos
efectos, aislando un péptido de la pared auricular que fue definido como péptido
natriurético atrial (ANP). El ANP resultó el primer miembro descubierto de una
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familia de péptidos relacionados, conformada además por el péptido natriurético
cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (CNP). Los péptidos natriuréticos
son sintetizados como preprohormonas y secretados por el miocardio en respuesta
al aumento del estrés parietal. Cada uno de estos péptidos está codificado como un
gen diferente y adopta una distribución distinta en los tejidos del organismo.
Pueden ser degradados a través de la activación del receptor tipo C de péptidos
natriuréticos o por la neprilisina, que presenta mayor afinidad por ANP y CNP
que por BNP (fig. 12-5).
FIGURA 12-5 Representación esquemática de las vías de señalización y los efectos

cardiovasculares más importantes de los péptidos natriuréticos. Véanse detalles en el
texto. AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; ANP, péptido natriurético auricular;
ATP, trifosfato de adenosina; BNP, péptido natriurético cerebral; CNP, péptido
natriurético tipo C; eNOS, óxido nítrico sintetasa endotelial; GMPc, monofosfato de
guanidina cíclico; GTP, trifosfato de guanosina; NO, óxido nítrico; NPR, receptor de
péptidos natriuréticos; PLC, fosfolipasa C.
En el marco de la IC, el foco está centrado en el estudio del ANP y el BNP

principalmente. Estos péptidos son producidos por las células cardíacas, mientras
que el CNP es liberado por las células endoteliales de vasos renales, coronarios y
pulmonares, sin una participación claramente demostrada en el contexto del
control del corazón insuficiente (50).
Estímulos para la liberación de péptidos natriuréticos

La liberación del ANP por el miocardio auricular se produce en respuesta al
estiramiento por aumento del volumen auricular, más que por un aumento de la
presión, situación que tiene lugar en la IC como resultado de los cambios
hemodinámicos y de los mecanismos compensadores desencadenados. En las
formas crónicas y más avanzadas de IC el estiramiento de los cardiomiocitos
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ventriculares, determinado por el incremento de las presiones de llenado, genera
la producción local y secreción del BNP. La concentración sérica del BNP es menos
del 20% de la del ANP en individuos normales. Sin embargo, en los pacientes con
IC los niveles séricos de ANP aumentan proporcionalmente menos que los de
BNP (10-30 veces frente a 200-300 veces, respectivamente), pudiendo el BNP
alcanzar concentraciones aún mayores que el ANP; además, este último se secreta
más tardíamente que el BNP en respuesta al estiramiento miocárdico. Los niveles
elevados de BNP y NT-pro-BNP (fragmento N-terminal inactivo que resulta del
clivaje del prepro-BNP para generar BNP) se asocian con mal pronóstico, en
términos de mortalidad y readmisiones hospitalarias, en pacientes con IC con
fracción de eyección reducida o no reducida. Además, los niveles séricos de NT-
pro-BNP al momento de la admisión o el alta hospitalaria de pacientes con IC
aguda son predictivos de mortalidad por cualquier causa, mientras que la
disminución de su concentración durante la hospitalización se asocia con una
reducción de la mortalidad cardiovascular, de la reinternación por IC y de la
mortalidad de cualquier causa. Si bien tanto el BNP como el NT-pro-BNP son
biomarcadores consolidados para el diagnóstico y la estimación pronóstica de
pacientes con IC, el NT-pro-BNP sería superior. Este último, comparado con el
BNP, demostró un mayor valor predictivo de morbimortalidad y hospitalizaciones
por IC, así como un valor marginal mayor de predicción de mortalidad de
cualquier causa. Posiblemente esto se deba a que el NT-pro-BNP tiene una vida
media más prolongada (y, por ello, circula en mayor concentración) y una menor
variabilidad biológica intrínseca comparadas con el BNP. Además, como el NT-
pro-BNP no es degradado por la neprilisina, resulta un biomarcador útil aun en
aquellos pacientes tratados con inhibidores de dicha proteasa.
Efectos de los péptidos natriuréticos

Tanto el ANP como el BNP tienen un efecto diurético, natriurético e hipotensor,
contraponiéndose a los mecanismos de adaptación señalados hasta el momento.
También inhiben el SRAA, la secreción de ET-1 y la actividad simpática sistémica
y renal.
Los péptidos natriuréticos ejercen sus efectos biológicos uniéndose a receptores
específicos en las membranas de diferentes tipos celulares. ANP y BNP se unen a
receptores tipo A (RPN-A), que están ligados a una guanilato ciclasa y se expresan
principalmente en células del epitelio renal y de la pared vascular. Al unirse al
receptor, activan la guanilato ciclasa, que desdobla al trifosfato de guanosina
(GTP) aumentando los niveles intracelulares de monofosfato de guanidina cíclico
(GMPc). Este mensajero intracelular es el responsable de la menor reabsorción de
sodio en la nefrona y de la vasodilatación arterial y venosa al aumentar la
actividad de canales de potasio, favoreciendo la hiperpolarización de las células
musculares lisas. La vía del GMPc también inhibe la secreción de ET-1 (potente
vasoconstrictor), la activación del SRAA y la proliferación celular (10). Dados estos
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efectos, se han ensayado y continúan explorándose estrategias terapéuticas con
péptidos natriuréticos sintéticos o con inhibidores de la neprilisina. Entre estas
últimas, cabe mencionar los resultados alentadores del ensayo clínico
PARADIGM-HF obtenidos con el tratamiento de pacientes con IC con fracción de
eyección reducida con sacubitril/valsartán (LCZ696, inhibición dual con un
antagonista del receptor AT1 de angiotensina y un inhibidor de neprilisina) (21,
51). Dado que la neprilisina tiene otros sustratos además de los péptidos
natriuréticos, entre ellos la ANG-I y la ANG-II, su inhibición no solo aumentaría
las concentraciones de los péptidos natriuréticos, potenciando su efecto beneficioso,
sino que podría simultáneamente aumentar la de ANG-I y ANG-II
contrarrestando cualquier potencial beneficio. Por ello, resulta una mejor
estrategia la inhibición de neprilisina combinada con la supresión del SRAA (52).
Endotelina
La familia de las endotelinas comprende al menos tres péptidos muy similares
estructuralmente, aunque codificados por genes distintos: ET-1, ET-2 y ET-3. La
ET-1 es la isoforma más abundante en el sistema cardiovascular. Fue la primera
en identificarse en el año 1985 a partir de células endoteliales de aorta bovina, con
un efecto vasoconstrictor muy potente y duradero (53). Si bien las células del
endotelio vascular son las principales productoras de ET-1, otros tipos celulares
también la producen, incluidos los cardiomiocitos. Las endotelinas ejercen sus
acciones a través de la unión a dos receptores específicos del tipo GPCR: ET A y ET B
(54). Ambos receptores están expresados en varias células del sistema
cardiovascular, incluidas células endoteliales, células musculares lisas vasculares,
cardiomiocitos y fibroblastos, produciendo su activación diferentes efectos
hemodinámicos. Puntualmente, la activación de los receptores ET A de las células
musculares lisas de los vasos sanguíneos genera vasoconstricción y estimula la
proliferación de las mismas. En cambio, los receptores ET B ubicados en el
endotelio vascular median la relajación del músculo liso a través de la liberación
de óxido nítrico.
Se han encontrado niveles circulantes de ET-1 elevados en pacientes con IC. Es
importante señalar, como fue analizado en las otras respuestas neurohumorales,
que la persistencia de los niveles elevados de ET-1 puede favorecer la progresión de
la disfunción ventricular, así como el desarrollo de hipertensión pulmonar
secundaria.
Estímulos para la liberación de endotelina

La ET es sintetizada en respuesta a una serie de factores dentro de los que
encontramos la ANG-II, la insulina, la hipoxia, las elevaciones severas de la
presión arterial o citoquinas inflamatorias; factores que suelen estar exacerbados
en el marco de la IC (54).
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Efectos de la endotelina 1
En los seres humanos, los efectos vasoconstrictores de la ET-1 son predominantes,
observándose en las arterias sistémicas y pulmonares una correlación positiva
entre el grado de vasoconstricción y la concentración de ET-1 (54). Además, la ET-
1 puede desempeñar un rol en el proceso inflamatorio que acompaña a la IC al
provocar un aumento en la permeabilidad vascular, liberación de citoquinas y
mayor producción de moléculas de adhesión vascular.
En el miocardio sano, la ET-1 ejerce un efecto inotrópico positivo mediado por
un aumento de la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio (55). Sin
embargo, se ha señalado una acción inversa en el corazón insuficiente donde,
además, se describe un efecto proarrítmico de la misma (56). Es interesante
señalar que el cardiomiocito tiene receptores ET A, cuya densidad es mayor en las
aurículas que en los ventrículos. Los receptores ET B se encuentran
preferentemente en los fibroblastos.
La ET-1 circulante actúa también a nivel renal favoreciendo en la IC la
vasoconstricción de las arterias renales y una mayor reabsorción de sodio, ya sea
por efecto directo o por estimulación de la actividad simpática y la liberación de
angiotensina (57).
Citoquinas
Son numerosas las evidencias que demuestran que la inflamación está presente
en la IC tanto aguda como crónica, y que los niveles aumentados de marcadores
inflamatorios se relacionan con un peor pronóstico de los pacientes (58). Sin
embargo, esta correlación no indica necesariamente un rol causal de la respuesta
inflamatoria en la fisiopatología de la IC. La inflamación podría ser un evento
asociado a la IC, que ocurre en paralelo más que en serie, en los pacientes con
peor pronóstico. Los ensayos clínicos aún no han podido demostrar un efecto
beneficioso de las estrategias antiinflamatorias o inmunomoduladoras en los
pacientes con IC (59).
La IC se asocia frecuentemente con un aumento de citoquinas proinflamatorias
circulantes, tales como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), la interleuquina 6
(IL-6), la interleuquina 1β (IL-β) y la interleuquina 2 (IL-2), que es más
pronunciado a medida que el deterioro de la función cardíaca es mayor. Si bien el
significado fisiopatológico de estos hallazgos permanece todavía en estudio, existen
ciertas evidencias que pueden dilucidar en parte ese significado. En efecto, los
niveles elevados de TNF-α y de IL-6 tienen un efecto deletéreo sobre la función
cardíaca (59).
En el corazón insuficiente, la mayor parte del TNF-α es sintetizado en el propio
miocito. En el miocardio sano no se detecta expresión de TNF-α; sin embargo, en
el miocardio insuficiente la expresión de esta citoquina es alta. Los estímulos que
la generan pueden estar vinculados al estiramiento del cardiomiocito por
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sobrecarga hemodinámica o a una respuesta inflamatoria. Otro mecanismo
propuesto sería la mayor exposición del miocardio a endotoxinas, debido a la
alteración de la permeabilidad del epitelio intestinal en pacientes con edema en la
pared como consecuencia de las alteraciones hemodinámicas de la IC.
En estudios experimentales en ratones transgénicos con aumento de la
expresión de TNF-α, se observa el desarrollo de miocarditis transmural, fibrosis,
dilatación severa de las cavidades y deterioro de la función contráctil (60).
Resultados similares se obtienen luego de la infusión continua de TNF-α. En
ambos casos las situaciones se revierten administrando anticuerpos anti-TNF-α o
deteniendo la infusión. Los eventos deletéreos señalados podrían ser consecuencia
del aumento del estrés oxidativo.
A pesar de los resultados obtenidos en animales de experimentación y de que
los niveles elevados de TNF-α se asocian con fibrosis miocárdica, dilatación
ventricular y mayor mortalidad, los ensayos clínicos realizados en pacientes con
IC utilizando terapéutica anti-TNF-α no mostraron mejoría sintomática, ni
cambios beneficiosos en la morbimortalidad (59). En este sentido, el estudio
RENEWAL, en el que se utilizó etanercept, debió ser suspendido en forma
prematura por la falta de efectos beneficiosos y el posible aumento de efectos
adversos con dosis mayores (61). El estudio ATTACH evaluó en pacientes con IC
el efecto de infliximab y arrojó mayor mortalidad y hospitalizaciones en el grupo
tratado con dosis altas (61).
En pacientes con IC se ha señalado también la elevación en plasma de otras
citoquinas, como las citoquinas quimiotácticas, la mieloperoxidasa y la
adrenomedulina, que alcanzan concentraciones más altas cuando hay mayor
grado de deterioro de la función ventricular. Por otra parte, se ha señalado el
aumento en la expresión de la ciclooxigenasa 2 en el miocardio de pacientes con IC
terminal (62).
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Conclusiones
En el período inicial, la interacción neurohumoral en el corazón insuficiente
aparece como una adaptación beneficiosa, ya que el aumento del inotropismo, de
la resistencia vascular y la retención de sodio a nivel renal tienden a restaurar el
gasto cardíaco y la perfusión tisular a sus valores normales. Sin embargo, cuando
persisten en el tiempo se transforman en efectos perjudiciales que llevan a la
producción de edema pulmonar y periférico, al aumento desmedido de la
poscarga, el remodelado ventricular y una rápida progresión de la disfunción
miocárdica.
Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la ECA, de los antagonistas de los
receptores de ANG-II y de los bloqueantes β-adrenérgicos enlenteciendo la
progresión de la IC y mejorando la sobrevida en este grupo de pacientes sustentan
la hipótesis mencionada.
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383
CAP ÍTULO 13
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384
Control cardiovascular durante el
ejercicio en la insuficiencia cardíaca
Donal S. O’Leary
Javier A. Sala-Mercado
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385
Resumen
El ejercicio dinámico enérgico sistémico representa uno de los mayores desafíos para el sistema
cardiovascular incluso en sujetos normales. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), las respuestas
cardiovasculares al ejercicio pueden ser extremas y desencadenar una activación casi máxima del
sistema nervioso simpático, causando vasoconstricción intensa en zonas inactivas como la circulación
renal y la esplácnica. Incluso la circulación activa muscular esquelética y coronaria puede presentar
una vasoconstricción relativa, ya que la vasodilatación metabólica está limitada por la
vasoconstricción neurógena pronunciada. Este capítulo describe la función del sistema de
proalimentación de la «orden central» y los reflejos de retroalimentación que se originan en los
barorreceptores, los quimiorreceptores y los aferentes de los músculos esqueléticos activos, en la
mediación de las respuestas autonómicas exageradas al ejercicio en la IC. Describimos la acción de estos
sistemas, sus interacciones y su potencial contribución en el contexto del «círculo vicioso» de
retroalimentación positiva que probablemente tiene lugar, el cual amplifica la actividad simpática
hasta un grado máximo durante el ejercicio en los pacientes con IC.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , e j e r c i c i o , b a r o r r e f l e j o , r e f l e j o
va s o p r e s o r d e l e j e r c i c i o .
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386
Introducción
En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la actividad nerviosa simpática está
elevada y puede aumentar hasta un grado extremo durante el ejercicio, causando
vasoconstricción intensa en las zonas inactivas y, quizás, incluso en el músculo
esquelético activo, así como en el corazón. La figura 13-1 muestra los cambios del
flujo sanguíneo renal (FSR) en respuesta al ejercicio en un modelo canino de
insuficiencia sistólica inducida por un marcapasos ventricular rápido (1, 2). En el
animal normal, el FSR cambia poco desde los valores en reposo en respuesta a un
ejercicio moderado o incluso intenso (3, 4). Tras la inducción de IC, el FSR se
reduce en cerca de un 50% desde los valores normales en reposo (1, 2) y, en
respuesta al ejercicio, a menudo se observa una vasoconstricción masiva en el
riñón. Los mecanismos que median estas respuestas cardiovasculares exageradas
al ejercicio en la IC no se conocen bien. La figura 13-2 resume los tres
componentes principales que se cree que intervienen en las respuestas
cardiovasculares al ejercicio dinámico: 1) orden central; 2) aferentes del músculo
esquelético, y 3) barorreflejo arterial. Este capítulo comentará los últimos estudios
que investigan la función de estos mecanismos fundamentales que participan en
la activación exagerada del sistema nervioso simpático durante el ejercicio en
pacientes con IC. Casi todos los estudios hasta la fecha se han enfocado en sujetos
con IC sistólica caracterizada por una reducción significativa de la fracción de
eyección. Se han realizado pocos estudios extensos en pacientes con IC y
preservación de la fracción de eyección (insuficiencia diastólica), aunque estos
también presentan una actividad simpática elevada en reposo (5).
FIGURA 13-1 Respuesta del flujo sanguíneo renal al ejercicio en un animal tras
inducción de insuficiencia cardíaca. Obsérvese que el flujo sanguíneo renal disminuyó
virtualmente hasta cero durante el ejercicio intenso. (V. Láminas en color.) (Tomado de D.
S. O’Leary, observación no publicada.)
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387
FIGURA 13-2 Mecanismos neurales que median las respuestas cardiovasculares al
ejercicio. La retroalimentación aferente de los barorreceptores arteriales, los
quimiorreceptores arteriales y los aferentes del músculo esquelético, junto con la
información descendente de la orden central, se integran en el tronco del encéfalo
para controlar la actividad autonómica del corazón y los vasos sanguíneos. ACh,
acetilcolina; NA, noradrenalina. (V. Láminas en color.) (Modificado de O’Leary DS, Mueller
PJ, Sala-Mercado JA. The Cardiovascular System: Design and Control. En: Farrow P, Joyner MJ, eds.
American College of Sports Medicine’s Advanced Exercise Physiology Textbook, 2nd ed. Bethesda:
Lippincott Williams & Wilkins, 2011;297-312.)
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388
Orden central
La orden central se refiere al concepto de «proalimentación positiva», según el cual
simplemente la intención de hacer ejercicio desencadena cambios en la actividad
autonómica. Varios brillantes estudios han manipulado la orden central en
humanos a través de bloqueo neuromuscular parcial (mediante curare), con
hipnosis o estimulación por vibración de los tendones de músculos agonistas
(facilita la contracción reduciendo el esfuerzo de la misma), o mediante
antagonistas musculares (se oponen a la contracción aumentando el esfuerzo), y
han mostrado que los cambios en la orden central pueden desencadenar
alteraciones de la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (6-8). Sin embargo,
estos cambios son relativamente moderados en comparación con los que aparecen
normalmente durante el ejercicio. En el estudio de Victor et al., la abolición virtual
de la capacidad para contraer el antebrazo mediante bloqueo neuromuscular
(causando incrementos casi máximos de la orden central) desencadenaba
aumentos moderados de FC y pequeños aumentos de la actividad nerviosa
simpática (7). Este incremento de la FC podía abolirse a través del bloqueo de los
nervios parasimpáticos del corazón. En animales de experimentación, la orden
central se ha investigado mediante estimulación de áreas encefálicas centrales que
desencadenan una actividad de «tipo locomotriz» en los animales tras
descerebración. La estimulación de estas áreas provoca un incremento de la
presión arterial mucho mayor que el observado en cualquiera de los estudios en el
hombre (9). No está claro en qué medida esto refleja la verdadera acción de la
orden central o una posible función en el seno de una ausencia de influencias
descendentes. Por tanto, parece que cuando se activa en individuos normales, la
orden central ejerce un intenso control sobre la actividad parasimpática cardíaca y
probablemente contribuye a la taquicardia inmediata al inicio del ejercicio. La
capacidad de la orden central para inducir un gran aumento de la actividad
simpática solo se ha demostrado en animales descerebrados con la estimulación
eléctrica de áreas centrales.
La función de la orden central en la mediación de las respuestas
cardiovasculares exageradas al ejercicio en la IC no está clara. En sujetos con IC, la
FC está elevada en reposo y su respuesta al ejercicio es excesiva. En estos pacientes
a menudo aparece atrofia muscular, que puede causar un aumento de la
intención de hacer ejercicio (10, 11). Un estudio aludió al aumento de la orden
central en pacientes con IC, asumiendo que, en estos casos, las respuestas
cardiovasculares, incluso al ejercicio muy ligero, pueden estar intensificadas (12).
Se pensó que la estimulación eléctrica de áreas centrales implicada en la orden
central en animales descerebrados desencadena una mayor estimulación
simpática tras la inducción de IC (13). En conjunto, estos estudios apoyan el
concepto de que el aumento del esfuerzo requerido para el ejercicio en la IC puede
contribuir a las respuestas cardiovasculares exageradas que suelen observarse en
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389
estos pacientes.
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390
Barorreflejo arterial
El barorreflejo arterial es el principal reflejo responsable del control latido a latido
de la presión arterial. En modelos animales de IC y en pacientes se ha observado
de manera uniforme que la potencia del control barorreflejo de la circulación está
deprimida en la IC. La mayor parte de esta reducción en la respuesta barorrefleja
se atribuye a una disminución del control barorreflejo de la FC y del gasto
cardíaco (GC), así como a la suma entre los cambios reflejos de la frecuencia y las
alteraciones resultantes del GC (14-27).
En un tiempo se pensó que, puesto que durante el ejercicio se elevan tanto la
presión arterial como la FC al incrementarse la carga de trabajo, el barorreflejo
arterial debe inhibirse para permitir un aumento simultáneo de ambas (28). Sin
embargo, los estudios en el hombre y en modelos animales han mostrado de
manera concluyente que el barorreflejo arterial no se inhibe durante el ejercicio
dinámico, sino que se reajusta hasta un punto operativo más alto (fig. 13-3) y
continúa funcionando con poco cambio de la potencia (6, 29-37). Naturalmente,
una vez que la carga de trabajo alcanza el máximo, la taquicardia mediada por el
barorreflejo se vuelve imposible debido a que se alcanza el tope de la máxima FC
posible (v. fig. 13-3), por lo que el intervalo de respuesta puede restringirse,
aunque la intensificación o potencia máximas sigan similares a los valores en
reposo. Por ello, en lugar del aumento opuesto en la FC y la presión arterial
durante el ejercicio, el barorreflejo arterial puede ser permisivo o incluso mediar
estos cambios a través del reajuste del punto operativo del reflejo, alterando así el
flujo autonómico para elevar la presión arterial hasta el nuevo punto de trabajo
más alto. No se sabe qué es lo que causa el reajuste del barorreflejo arterial,
aunque los estudios han implicado tanto a la orden central como a la
activación de los aferentes del músculo esquelético (v. más adelante) (6, 9, 38).
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391
FIGURA 13-3 Reajuste del barorreflejo arterial durante el ejercicio dinámico. A
medida que aumenta la carga de trabajo, las curvas de función del barorreflejo se
desplazan hacia arriba y hacia la derecha con poco cambio en la intensificación
máxima en el punto central (PC). El punto operativo (PO, presión del seno carotídeo y
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392
frecuencia cardíaca o presión arterial media predominante) se desplaza en cierta
medida del PC. Con el ejercicio máximo, la frecuencia cardíaca es máxima y el PO
se sitúa en la meseta superior.
El mecanismo principal que utiliza el barorreflejo arterial para elevar la presión

arterial en respuesta a un estímulo hipotensor (p. ej., descarga del barorreceptor
carotídeo) es la vasoconstricción periférica (29, 30). A medida que aumenta la
carga de trabajo y la distribución del GC cambia a un flujo sanguíneo hacia el
músculo esquelético activo, este lecho se convierte en el único órgano diana eficaz
para que la vasoconstricción sea capaz de elevar la presión arterial, ya que la
constricción en los lechos vasculares inactivos tendría un impacto progresivamente
menor sobre la presión arterial a medida que aumenta la carga y que el flujo
sanguíneo hacia las zonas inactivas se transforma en una fracción
progresivamente más pequeña del GC (29, 39, 40). Aunque se producen cambios
de la FC mediados por el barorreflejo, su eficacia traducida en cambios del GC no
es de un 100%, y en la IC la capacidad de los cambios de frecuencia para
desencadenar alteraciones del GC fracasa considerablemente más a menudo,
debido a los cambios recíprocos en el volumen de eyección (19, 24). En la IC, al
reducirse la intensificación del barorreflejo arterial, es improbable que las
respuestas cardiovasculares exageradas al ejercicio sean consecuencia directa de
una menor potencia barorrefleja. En cambio, como se comenta más adelante, la
función barorrefleja arterial reducida probablemente atenúe su interacción con
otros reflejos capaces de desencadenar cambios potentes del flujo autonómico.
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393
Quimiorreflejo arterial
Los aferentes del cuerpo carotídeo y aórtico son sensibles a la hipoxia y la
hipercapnia, y son capaces de desencadenar cambios importantes en la actividad
autonómica. En el hombre estas respuestas son inducidas principalmente por el
quimiorreflejo carotídeo (41). Los pacientes con IC pueden estar hipóxicos e
hipercápnicos incluso en reposo, y esto se reagudiza durante el ejercicio. En sujetos
normales, las concentraciones arteriales de O 2 y CO 2 se mantienen bien incluso
con el ejercicio intenso, y las últimas incluso pueden disminuir debido a la
hiperventilación. Por ello, no se considera que el quimiorreflejo arterial esté
implicado en los ajustes cardiovasculares relacionados con el ejercicio en
individuos normales (41). Sin embargo, estudios recientes en perros indican que
la activación simpática durante el ejercicio puede inhibirse mediante «descarga»
de los quimiorreceptores carotídeos a través de la perfusión intraarterial de salino
hiperóxico o dopamina para reducir la actividad quimiorreceptora (42). Los
estudios posteriores en el hombre encontraron que la respiración de aire
hiperóxico no tenía efecto sobre la actividad simpática en reposo, pero que reducía
la estimulación simpática durante las contracciones musculares estáticas. En la IC,
una proporción de la estimulación simpática, incluso en reposo, puede atribuirse a
sobreactivación del quimiorreflejo carotídeo (43-49). La inhibición de la actividad
quimiorreceptora durante el ejercicio causaba vasodilatación periférica
pronunciada, lo que indica que al menos una porción de la estimulación
simpática elevada durante el ejercicio en la IC puede deberse a sobreestimulación
de los quimiorreceptores arteriales (42).
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394
Aferentes del músculo esquelético
El músculo esquelético está abundantemente dotado de fibras nerviosas aferentes
tipo III y IV, sensibles a estímulos mecánicos y metabólicos de su ambiente.
Muchos de estos aferentes responden a ambos tipos de estímulos (50-53). Durante
el ejercicio se hacen activos y se proyectan hacia los centros superiores para
desencadenar cambios de la actividad autonómica que elevan la presión arterial y
la FC (el denominado reflejo vasopresor del ejercicio) (53). Los mecanorreceptores
musculares se estimulan inmediatamente con el incremento de la tensión
muscular durante el ejercicio, mientras que la activación de los
metabolorreceptores requiere tiempo para la acumulación intersticial de
metabolitos (p. ej., H+, lactato, K+, etc.) (50, 51, 54-56). Gladwell y Coote llegaron
a la conclusión de que la estimulación de los mecanorreceptores musculares al
inicio del ejercicio podía contribuir a la elevación de la FC mediante una
inhibición rápida de la actividad tónica parasimpática (57). La estimulación de los
metabolorreceptores también causa aumento de la FC, pero este ocurre
principalmente a través de un incremento de la actividad simpática (58). En
realidad, el principal mecanismo que media la elevación de la presión arterial con
la activación metabolorrefleja muscular es el aumento del GC (1, 59-63). La
elevación de la actividad eferente simpática cardíaca incrementa la FC y la
contractilidad ventricular, lo que se suma a un aumento de la movilización del
volumen sanguíneo central para provocar un aumento mantenido del GC (62,
64, 65).
La elevación excesiva de la actividad simpática que se observa en los pacientes
con IC se ha atribuido a una sobreestimulación del reflejo vasopresor del ejercicio.
Varios estudios han concluido que en la IC los mecanorreceptores presentan
sensibilización (66, 67). Algunos han indicado que los metabolorreceptores están
desensibilizados en la IC (68, 69); sin embargo, los mecanorreceptores también
pueden ser sensibles a cambios en la concentración de los metabolitos (50, 51, 66).
Pero las conclusiones extraídas en relación con la potencia del reflejo metabólico
dependen íntimamente de cómo se analicen las respuestas. Cuando el
metabolorreflejo muscular se desencadena durante el ejercicio dinámico en sujetos
normales, el principal mecanismo utilizado para elevar la presión arterial es el
incremento del GC (1, 59, 61). En la IC, la capacidad para aumentar la
contractilidad ventricular está gravemente afectada, por lo que los mecanismos se
desvían hacia la vasoconstricción periférica y la capacidad para elevar la presión
arterial está comprometida (1, 61, 70). Por tanto, cuando se analiza como la
capacidad para aumentar el GC, el metabolorreflejo está gravemente afectado;
pero cuando se analiza como la capacidad para inducir vasoconstricción (p. ej., en
el riñón), el reflejo está acentuado (1).
No se sabe bien lo que causa la desviación de los mecanismos del
metabolorreflejo muscular en la IC desde una elevación principalmente del GC
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395
hasta causar fundamentalmente vasoconstricción periférica. Obviamente, la
incapacidad para aumentar el GC podría ser una consecuencia directa de la
disfunción ventricular. Sin embargo, puede que esta no sea la única causa. Los
estudios previos han mostrado que durante el ejercicio el incremento de actividad
nerviosa simpática cardíaca provoca la activación de los receptores α-adrenérgicos
de los vasos coronarios, limitando así la vasodilatación coronaria y, por ello, la
liberación de O 2, con lo que se restringe el aumento del rendimiento
ventricular (71-74). Usando un modelo canino consciente, Coutsos et al.
mostraron que, incluso en sujetos normales, el incremento de la actividad
nerviosa eferente simpática inducida por el metabolorreflejo muscular también
estimula los receptores α-adrenérgicos vasculares cardíacos, limitando así la
vasodilatación coronaria y, por tanto, la liberación de O 2 (75). El bloqueo de la
vasoconstricción coronaria aumentaba la contractilidad ventricular aún más
durante la activación del metabolorreflejo (75). Después de la inducción de IC en
animales, la vasoconstricción coronaria se intensificaba durante la activación
metabolorrefleja (76, 77). Cuando la vasoconstricción se antagoniza (prazosina), se
produce un incremento mucho mayor del flujo sanguíneo coronario y la función
ventricular mejora significativamente (77). Se ha comunicado que la prazosina
aumenta la tolerancia al ejercicio en la IC cuando se añade a los tratamientos
farmacológicos habituales (78).
Mientras que los mecanismos que median la atenuación considerable de la
capacidad para elevar el GC con la activación metabolorrefleja en la IC
probablemente son más claros, es dudoso por qué el reflejo se desplaza hacia la
vasoconstricción periférica. Una explicación que se ha propuesto son los efectos
indirectos de la reducción de la función barorrefleja. En sujetos normales, el
barorreflejo arterial amortigua el metabolorreflejo muscular en cerca de un 50%,
predominantemente por la vasoconstricción periférica inducida por la atenuación
considerable del mismo (79, 80). En perros normales, la respuesta vasopresora
metabolorrefleja aparece a través del incremento del GC, pero después de
denervación del barorreceptor del seno aórtico (DSA), la respuesta vasopresora es
∼2 veces mayor, y ahora se produce a través de un aumento del GC acompañado
de vasoconstricción periférica considerable (79). Puesto que las respuestas
vasopresoras a la descarga barorreceptora arterial aparecen principalmente a
través de vasoconstricción periférica (29, 30), una hipótesis es que el barorreflejo
arterial tiene un mayor control de la actividad simpática sobre la vascularización
periférica, mientras que el metabolorreflejo muscular modula principalmente la
actividad simpática del corazón. Como tal, el barorreflejo es capaz de atenuar la
actividad simpática sobre la vascularización periférica en mayor medida que sobre
el corazón. Con la reducción de potencia del barorreflejo arterial en la IC, su
capacidad de amortiguar el metabolorreflejo puede estar disminuida y revelarse
una vasoconstricción periférica inducida por un metabolorreflejo potente (1, 81).
De hecho, la DSA no altera llamativamente los mecanismos que median el
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396
metabolorreflejo en la IC; se producía una respuesta mayor vasopresora a través
de una vasoconstricción en cierta medida mayor (81).
Dada la magnitud de la vasoconstricción periférica observada con la activación
metabolorrefleja tras la DSA, e incluso en animales con IC y barorreflejo intacto,
es probable que aparezca vasoconstricción en el músculo esquelético activo (81). A
medida que aumenta la carga de trabajo, el único mecanismo eficaz para elevar la
presión arterial mediante vasoconstricción es la constricción en el músculo
esquelético activo (40). Por tanto, la activación metabolorrefleja muscular
desencadena vasoconstricción en el músculo esquelético activo, lo que a su vez
puede activar el reflejo y crear un círculo vicioso, un escenario de
retroalimentación positiva.
Recientemente, Kaur et al. (82) mostraron que, de hecho, la activación
metabolorrefleja muscular en sujetos normales causa vasoconstricción incluso en
el músculo isquémico en el que se originó el reflejo, creando una
retroalimentación positiva. Normalmente, los sistemas de
retroalimentación positiva se consideran inherentemente inestables y conducen a
una respuesta infinita de escape. Sin embargo, este no es siempre el caso. La
figura 13-4 muestra el concepto de retroalimentación positiva limitante que, en
lugar de ser un sistema de intensificación infinita de escape, sirve realmente de
amplificador de la respuesta original. La clave es si el aumento de la actividad
simpática hacia el músculo, que aparece en respuesta a la activación
metabolorrefleja, es menor o mayor que la hipoperfusión inicial que desencadenó
el reflejo. Por ejemplo, si 1 unidad de reducción de flujo al músculo desencadena
un incremento de actividad simpática que causa > 1 unidad de caída del flujo
sanguíneo del músculo, entonces el sistema se repite en ciclos con respuestas cada
vez m ayores hasta que se produce una vasoconstricción total. En cambio, si 1
unidad de reducción de flujo al músculo esquelético desencadena < 1 unidad de
vasoconstricción posterior en el músculo, entonces el sistema se repite con
respuestas cada vez m enores hasta que se produce estabilización en un punto por
encima de la respuesta inicial. Por tanto, la retroalimentación positiva limitante
sirve como amplificador funcional del reflejo, aumentando su intensificación y,
por ello, magnificando las respuestas. En el estudio de Kaur et al. (82), los
investigadores encontraron que, en respuesta a 1 unidad de reducción del flujo
sanguíneo al músculo activo, la vasoconstricción refleja resultante causaba 0,54
unidades de disminución adicional del flujo. Por lo tanto, era una
retroalimentación positiva limitante en la que, con cada ciclo, la respuesta
aumentaría, pero los incrementos serían progresivamente más pequeños y
alcanzarían una meseta. De acuerdo con Milhorn (83), la magnitud de las
respuestas observadas en el contexto de la retroalimentación positiva limitante
puede cuantificarse como:
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397
FIGURA 13-4 Control por retroalimentación positiva del flujo sanguíneo muscular
esquelético. La vasoconstricción en el músculo activo provoca un aumento de
actividad simpática que induce vasoconstricción del mismo. Si la pendiente del
aumento de la actividad simpática en respuesta a una caída del flujo sanguíneo en el
músculo esquelético (imagen izquierda) es mayor que la pendiente del efecto del
incremento de la actividad simpática sobre el flujo sanguíneo del músculo esquelético
por vasoconstricción (imagen derecha), se produce una retroalimentación positiva
limitante que amplifica la respuesta original, alcanzando finalmente una meseta
(imagen central inferior). Sin embargo, si la pendiente del efecto de incremento de
actividad simpática sobre la vasoconstricción del músculo esquelético es mayor que
la inducida por la elevación del tono simpático original, entonces aparece una
retroalimentación positiva infinita de escape que constituye una espiral hasta la
vasoconstricción completa.
En el estudio de Kaur et al. (82), puesto que la respuesta vasoconstrictora para 1

unidad de reducción del flujo (estímulo) fue de 0,54 unidades (respuesta inicial),
la intensificación del circuito abierto es de 0,54 y la respuesta total, de acuerdo con
esta ecuación, sería de 2,17 unidades. Por tanto, la reducción inicial de 1 unidad
del flujo sanguíneo al músculo esquelético se amplificaría 2,17 veces por la acción
de retroalimentación positiva del reflejo.
No se sabe en qué medida se amplifica esta retroalimentación positiva en
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398
sujetos con IC. Varios estudios han indicado que el músculo esquelético
metabólicamente activo está protegido en cierto modo de los efectos
vasoconstrictores del aumento de la actividad simpática a través del concepto de la
simpatólisis funcional (84, 85). La simpatólisis funcional puede estar reducida en
la IC (86), lo que podría aumentar la potencia de la retroalimentación positiva de
este reflejo. Si este fuera el caso, entonces la intensificación del circuito abierto
podría incrementarse hasta 1, punto en el cual el sistema formaría una espiral
hacia un reflejo de intensificación infinito y una auténtica tormenta simpática con
vasoconstricción masiva del músculo esquelético. Incluso aunque la intensificación
cayera por debajo de 1, la mayor amplificación de la vasoconstricción muscular
esquelética limitaría el flujo durante el ejercicio en la IC y contribuiría
significativamente a los síntomas clásicos de intolerancia al ejercicio que se
observan en estos pacientes.
Amplificación de la retroalimentación positiva

La vasoconstricción del músculo esquelético activo inducida por el
metabolorreflejo muscular puede no ser el único escenario posible de
retroalimentación positiva desencadenado durante el ejercicio, especialmente en
sujetos con IC. Como se ha descrito anteriormente, durante el ejercicio la
circulación coronaria también constituye una diana de la vasoconstricción incluso
en sujetos normales, la cual se reagudiza en pacientes con IC, contribuyendo de
forma importante a reducir su capacidad de aumentar la función ventricular.
Wang et al. (87) mostraron que la activación crónica de las fibras nerviosas
aferentes simpáticas cardíacas contribuye a la actividad nerviosa eferente
periférica elevada en ratas anestesiadas. Sería de esperar que la vasoconstricción
coronaria exagerada durante el ejercicio en la IC estimulara los aferentes
simpáticos cardíacos, debido al desacoplamiento entre el aporte y la demanda de
O 2. Si este es el caso, entonces el refuerzo de la activación aferente simpática
cardíaca puede contribuir a la actividad simpática eferente llamativamente
elevada. Esta actividad simpática eferente elevada por sobreactivación de los
aferentes cardíacos, naturalmente, podría desencadenar una vasoconstricción en el
músculo esquelético activo, activando así los aferentes musculares, así como en la
circulación coronaria, activando además los aferentes cardíacos. La
vasoconstricción visceral también puede desencadenar la estimulación de los
aferentes de dichos lechos. La figura 13-1 muestra la vasoconstricción virtual
completa del riñón durante el ejercicio en un sujeto con IC. La estimulación de
estos aferentes podría aumentar adicionalmente la actividad simpática (88),
causando más vasoconstricción del músculo activo, el corazón y las vísceras e
induciendo una mayor estimulación simpática refleja (circuitos de
retroalimentación más positivos en los circuitos que amplifican el tono simpático).
Estos círculos viciosos de retroalimentación positiva pueden ser responsables de la
ERRNVPHGLFRVRUJ
399
actividad simpática inmensamente elevada que se observa a menudo durante el
ejercicio en pacientes con IC y que, probablemente, contribuye finalmente a la
intolerancia al ejercicio en estos sujetos. La causa fundamental es el GC bajo; sin
embargo, si pudieran reducirse la conducción aferente o los efectos
vasoconstrictores del aumento reflejo de actividad simpática sobre los órganos
terminales (especialmente la circulación coronaria), podría mejorar la tolerancia al
ejercicio, al limitar la vasoconstricción periférica e incluso la del propio corazón, lo
que mejoraría la función ventricular, el GC y, por tanto, la presión de perfusión y
el flujo sanguíneo al músculo activo.
Es importante tener en cuenta que la mayor parte de nuestro conocimiento del
impacto de la IC sobre los reflejos cardiovasculares deriva de estudios en animales
y en pacientes que sufren IC y que pueden tener otras enfermedades
concomitantes, como hipertensión (en especial afroamericanos) o ateroesclerosis
(que se observa más a menudo en la población caucásica). Estos últimos sufren
con frecuencia ateroesclerosis coronaria y periférica que, a su vez, contribuye
considerablemente a reducir el flujo sanguíneo cardíaco y del músculo en ejercicio,
lo que puede reagudizar el círculo vicioso. Se requieren más estudios en las
distintas poblaciones de pacientes con IC para valorar las posibles diferencias.
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400
Conclusiones
A través de la acción combinada de todos los sistemas descritos anteriormente, la
actividad simpática aumenta hasta un grado máximo y la actividad
parasimpática decrece hasta virtualmente cero durante el ejercicio intenso en
pacientes con IC. Hemos descrito los sistemas de retroalimentación negativa que
probablemente engranan circuitos de retroalimentación positiva, los cuales actúan
como amplificadores potentes de los cambios reflejos de la actividad autonómica.
La función de estos sistemas de retroalimentación positiva sigue pendiente de
aclaración, al igual que las diferencias entre las respuestas de las diferentes
poblaciones de pacientes con IC congestiva de diversas etiologías (es decir, IC
isquémica frente a hipertensiva). Tampoco se conoce bien cómo se altera el
sistema cardiovascular durante el ejercicio en los pacientes con IC y preservación
de la fracción de eyección. El esbozo que hemos descrito en este capítulo puede
servir como pauta para futuros estudios de investigación de estos cambios
poderosos del control neural de la función cardiovascular observados en los
pacientes con IC cuando intentan hacer ejercicio.
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401
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408
CAP ÍTULO 14
ERRNVPHGLFRVRUJ
409
Control autonómico en el infarto
agudo de miocardio: efectos de la
estimulación vagal
Bruno Buchholz
Jazmín Kelly
Nahuel Méndez Diodati
Eduardo A. Bernatené
Ricardo J. Gelpi
ERRNVPHGLFRVRUJ
410
Resumen
El corazón interacciona de manera estrecha y dinámica con el sistema nervioso autónomo, a través de
un equilibrio cambiante entre el tono simpático y el tono parasimpático. Esta interacción se da gracias a
un gran número de reflejos nerviosos que permiten regular la adaptación de la función cardiovascular a
las necesidades cambiantes del organismo. Cuando ocurre un infarto agudo de miocardio se producen
profundas modificaciones estructurales y funcionales en el músculo cardíaco y en el sistema nervioso
del corazón. El aumento del tono simpático y la reducción del parasimpático predisponen al daño
celular, las arritmias y la disfunción ventricular. Un mecanismo de protección por aumento del tono
parasimpático estudiado en los últimos años es el de la estimulación eléctrica vagal. En este capítulo se
describirán brevemente los cambios autonómicos que ocurren en la isquemia/reperfusión miocárdica, y
cuáles son los efectos y mecanismos protectores de la estimulación vagal.
Palabras clave
I n f a r t o d e m i o c a r d i o , e s t i m u l a c i ó n va g a l , p r o t e c c i ó n m i o c á r d i c a , a c e t i l c o l i n a ,
arrit mias .
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411
Introducción
La enfermedad arterial coronaria es la mayor causa de morbilidad y mortalidad
en los países desarrollados, y se proyecta como una de las principales causas de
muerte en el mundo entero en los próximos años (1). La oclusión coronaria
produce un desbalance entre la oferta y demanda de oxígeno por parte del
miocardio, lo que genera un fenómeno fisiopatológico conocido como isquemia
miocárdica. La isquemia miocárdica provoca lesiones celulares que atraviesan
etapas de alteración progresiva de la función y la estructura normales de los
miocitos, causando inicialmente cambios reversibles y luego irreversibles que
culminan en la muerte celular. Por tanto, la reperfusión del corazón isquémico es
esencial para prevenir la lesión irreversible que lleva a la necrosis del miocardio.
Sin embargo, y de manera paradójica, la reperfusión del miocardio isquémico en
sí misma puede exacerbar el daño, con la consiguiente pérdida adicional del tejido
que se pretende recuperar. Este fenómeno se conoce como lesión por reperfusión,
que aparece luego de la revascularización de una isquemia relativamente
prolongada. En este contexto, la esperanza para salvar miocardio viable es la
restauración precoz del flujo sanguíneo coronario en el territorio del tejido cardíaco
isquémico, utilizando técnicas de trombólisis farmacológicas o angioplastias
percutáneas. El objetivo es limitar el tamaño de un infarto en evolución y, de esta
manera, mantener la función del ventrículo izquierdo dentro de parámetros
normales.
Aunque los avances en las técnicas de reperfusión temprana en el infarto agudo
de miocardio (IAM) lograron una reducción muy marcada de la mortalidad a
corto plazo, un porcentaje importante de pacientes que sufrieron un infarto
siguen evolucionando hacia la insuficiencia cardíaca (2). De esta manera, la
insuficiencia cardíaca por cardiopatía isquémica sigue siendo una de las
principales causas de mortalidad en el mundo. Un determinante clave en la
evolución y el pronóstico de un paciente con cardiopatía isquémica es el tamaño
del infarto (3, 4). Es ampliamente conocido, desde hace mucho tiempo, que un
infarto de tamaño grande evoluciona peor que un infarto más pequeño, con
mayor probabilidad de sufrir arritmias, de un peor remodelado ventricular y de
terminar en insuficiencia cardíaca. Otro aspecto importante y fuertemente ligado
al anterior es la disautonomía, caracterizada por un incremento del tono nervioso
simpático y una reducción del tono nervioso parasimpático. Esta disautonomía se
observa en numerosas comorbilidades (hipertensión arterial, diabetes,
dislipidemia, sedentarismo, estrés) que representan factores de riesgo para la
aparición de enfermedad coronaria, pero que también ejercen un rol mayor en la
patogenia y la progresión de las enfermedades cardiovasculares, una vez que estas
se han instaurado. Se acumuló evidencia sustancial que demuestra la fuerte
asociación entre el deterioro de la función cardiovascular (con elevada
morbimortalidad) y el desequilibrio autonómico en enfermedades como la
ERRNVPHGLFRVRUJ
412
insuficiencia cardíaca, la fibrilación auricular, las arritmias ventriculares, la
hipertensión arterial y la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica (5-8).
En las últimas décadas se hicieron grandes esfuerzos para tratar de restablecer
el equilibrio entre los dos componentes de la regulación autonómica
cardiovascular y así mejorar el pronóstico de los pacientes. Esto se logró en parte
con el uso de bloqueantes adrenérgicos para contrarrestar la hiperactividad
simpática; de hecho, los bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos constituyen
un tratamiento bien establecido para la cardiopatía isquémica y la insuficiencia
cardíaca en general. En el caso particular de la insuficiencia cardíaca, el uso de
fármacos antiadrenérgicos logró avances significativos, pero la morbilidad y la
mortalidad por esta patología a nivel mundial aún siguen siendo
extremadamente elevadas (9). Esto llevó a la comunidad científica a repensar
aspectos fisiopatológicos y nuevas estrategias terapéuticas. El primer aspecto a
considerar es que, para lograr un buen restablecimiento del tono autonómico,
además de reducir la actividad simpática se debe incrementar la actividad
parasimpática (vagal). Estudios preclínicos recientes demostraron que la
estimulación eléctrica de los nervios vagos tiene efectos beneficiosos sobre la
isquemia aguda y el remodelado ventricular postisquémico, al incrementar la
actividad parasimpática en el corazón. Sin embargo, las dificultades técnicas que
implica colocar un estimulador en el nervio vago a nivel cervical limitan su
implementación como técnica para el tratamiento del IAM.
Durante la isquemia y la reperfusión, se producen considerables cambios
regionales y generales en la regulación autonómica cardiovascular. Se activan
reflejos nerviosos, se dañan las terminales de las fibras simpáticas y
parasimpáticas, y se produce una acumulación de noradrenalina intersticial que
aumenta la lesión celular local y predispone a la aparición de arritmias, muchas
veces letales. Como puede observarse, es interesante estudiar el sistema nervioso
autónomo del corazón tanto por su participación en la fisiopatología de la lesión
por isquemia y reperfusión miocárdica, como por ser el blanco de potenciales
intervenciones terapéuticas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
413
Regulación autonómica en el miocardio
isquémico
El aparato cardiovascular está regulado por el sistema nervioso autónomo a través
de una interacción sinérgica o antagónica de sus porciones simpática y
parasimpática. La regulación adaptativa ante los cambios del medio interno o
externo se da de manera refleja en respuesta a la despolarización de distintos tipos
de receptores: algunos ubicados en el aparato cardiovascular, como los
mecanorreceptores, los quimiorreceptores, los receptores de estiramiento y los
receptores nociceptores; y otros que activan cambios cardiovasculares desde lugares
lejanos al corazón o los vasos sanguíneos, como los propioceptores y los
termorreceptores. Particularmente, el corazón es un órgano densamente inervado
y se comporta como un gran sensor de informaciones muy variadas que parten
desde las aurículas (atrios) y los ventrículos (10-13). Las descripciones de todos
estos reflejos escapan al objetivo de este capítulo, por lo que solamente se hará
referencia brevemente a algunos cambios que ocurren durante la isquemia
miocárdica aguda. A modo de resumen, en la tabla 14-1 se pueden encontrar los
reflejos cardiovasculares más importantes.
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414
Tabla 14-1
Reflejos autonómicos que modulan el funcionamiento cardiovascular
Los reflejos autonómicos provenientes de los ventrículos podrían clasificarse,

según la fibra aferente involucrada, en dos tipos: 1) por activación de fibras
simpáticas aferentes, que resultan predominantemente en reflejos activadores de
las vías simpáticas eferentes e inhibidores de la vía parasimpática eferente, y 2)
por activación de fibras vagales aferentes, que por lo general pueden desencadenar
reflejos inhibidores del simpático eferente y activadores del parasimpático (14).
Durante la isquemia miocárdica, estímulos tanto mecánicos como químicos
ERRNVPHGLFRVRUJ
415
activan reflejos nerviosos cardíacos y modificar así los niveles intersticiales de
acetilcolina (ACh) y noradrenalina.
Es conocido que la oclusión coronaria aumenta la actividad eléctrica de las
fibras nerviosas aferentes simpáticas y parasimpáticas. Durante la isquemia
miocárdica se liberan y acumulan sustancias como la bradiquinina (15), las
prostaglandinas (16) y el tromboxano, que son activadores de los receptores
ventriculares quimiosensibles. Por otro lado, la alteración de la función contráctil
y de relajación del músculo cardíaco produce cambios en los volúmenes de las
cavidades que despolarizan los receptores mecanosensibles ventriculares como
consecuencia del estiramiento anómalo de las paredes del corazón. A su vez, tanto
en animales de experimentación conscientes como en seres humanos, estas
respuestas autonómicas reflejas pueden ser condicionadas por el dolor, que es
mediado por las fibras aferentes simpáticas (17).
Estudios experimentales y observaciones en humanos permitieron demostrar
una gran variabilidad en la respuesta cardiovascular a los reflejos autonómicos
inducidos por la isquemia y el infarto de miocardio. Esta variabilidad expresada
en la reacción de la frecuencia cardíaca y la presión arterial periférica se atribuye a
una combinación de respuestas de características muchas veces opuestas: reflejos
predominantemente depresores mediados por vías vagales aferentes, reflejos
predominantemente activadores mediados por vías simpáticas aferentes,
hipotensiones como resultado directo del deterioro de la función de bomba del
corazón, reflejos barorreceptores activados como consecuencia del cambio en la
presión arterial, y respuestas cerebrales a la sensación de dolor (14). A nivel
experimental, el rol fisiopatológico de los reflejos cardíacos se estudió a través de
las modificaciones en la frecuencia cardíaca o la presión arterial, y los cambios en
la actividad de fibras simpáticas y parasimpáticas (18-20). Sin embargo, la
actividad de las terminales nerviosas cardíacas y la concentración efectiva de
neurotransmisores pueden estar disociadas en las zonas de isquemia como
consecuencia de mecanismos de liberación local, tanto en las fibras simpáticas
como en las parasimpáticas (21-23). A causa de esta complejidad fisiopatológica
aún no se conoce del todo el mecanismo por el cual la isquemia miocárdica
modifica la liberación local refleja de noradrenalina y ACh por las terminales
nerviosas.
Durante la isquemia miocárdica se produce una importante y progresiva
acumulación de catecolaminas (noradrenalina) en el intersticio miocárdico, como
consecuencia de su liberación exocitótica y no exocitótica desde las terminales
nerviosas simpáticas. Durante la oclusión coronaria, también se observa un
incremento de los niveles de ACh intersticial, pero este incremento es
notablemente inferior al de noradrenalina (24, 25). Como puede observarse, esta
modificación en los niveles de neurotransmisores forma parte de la disautonomía
con predominio de la actividad simpática presente en la cardiopatía coronaria.
El aumento brusco de las catecolaminas en el intersticio exacerba la lesión
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416
miocárdica isquémica aumentando de esta manera el daño celular y el consumo
de oxígeno. Por otro lado, predispone a la mala relajación coronaria, y se asocia de
manera intensa a un mayor riesgo de alteraciones eléctricas que producen
arritmias, muchas veces letales.
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417
Estrategias de protección miocárdica por
regulación autonómica: estimulación vagal
Mecanismos de protección de la estimulación
vagal sobre el tamaño del infarto
Aunque los avances en la reperfusión temprana lograron reducir la mortalidad a
corto plazo del IAM a menos del 10% (26), un porcentaje aún muy elevado de
pacientes desarrollan insuficiencia cardíaca a largo plazo (2). Dado que el tamaño
del infarto es uno de los determinantes más importantes en la evolución de la
cardiopatía isquémica (4), existe claramente una necesidad de lograr una
cardioprotección en los pacientes con IAM que vaya más allá de los beneficios de
la reperfusión temprana. La lesión por reperfusión se caracteriza por muerte
celular, alteraciones en la conducción eléctrica, daño microvascular, fenómenos de
no reflow y atontamiento o hibernación miocárdica. La consecuencia final de este
evento es el fallo de bomba del corazón, que puede llevar a la muerte. En este
sentido, los efectos protectores de la estimulación del nervio vago (ENV) parecen
ser el resultado de una combinación de efectos beneficiosos sobre la lesión por
isquemia/reperfusión, que se describen a continuación (figs. 14-1 y 14-2).
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418
FIGURA 14-1 Mecanismos generales de protección inducidos por la ENV. Los
estímulos de la activación vagal cervical llegan al corazón y, por sus efectos sobre el
sistema de conducción cardíaco y el miocardio ventricular, reducen la frecuencia
cardíaca (FC) y el gasto cardíaco (GC) (B). Al mismo tiempo, por liberación de óxido
nítrico (NO), producen vasodilatación, que favorece la redistribución del flujo sanguíneo
coronario (C). A nivel miocárdico, la liberación local de acetilcolina (ACh) activa las
vías de supervivencia intracelular de los miocitos y, al mismo tiempo, se amplifica la
señal colinérgica por liberación local de ACh desde los miocitos, que por efectos
autocrinos y paracrinos expande la onda electroquímica hacia los territorios vecinos
(A). Por otro lado, las fibras vagales que llegan al plexo celíaco, en el abdomen, hacen
sinapsis con neuronas posganglionares (4) ubicadas en el ganglio celíaco (2). Estas
fibras posganglionares que integran el plexo esplénico van a inervar el bazo y sus
células, como los leucocitos y los macrófagos. Por vía nicotínica α7 de las células
inflamatorias esplénicas se reduce la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-6,
TNF-α) y se aumenta la liberación de citoquinas antiinflamatorias (IL-10) (D). Este
mecanismo se conoce como vía antiinflamatoria colinérgica. 1, tronco simpático; 3,
neurona simpática preganglionar. (V. Láminas en color.)
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419
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420
FIGURA 14-2 Mecanismos de protección intracelular activados por la ENV. ACh,
acetilcolina; Akt, quinasa de proteínas B; AMPK, quinasa de proteínas activada por
monofosfato de adenosina; BAD, promotor de muerte asociado a Bcl-2; Bak,
antagonista/k iller homólogo a Bcl-2; Bax, proteína X asociada a Bcl-2; Bcl-2, proteína
de linfoma de células B; CaMKKβ, quinasa β de quinasa de calcio/calmodulina; Cx43,
conexina 43; ERK1/2, quinasas reguladas por señales extracelulares 1 y 2; GPCR
musc., receptor muscarínico asociado a proteína G; GSK-3β, quinasa de glucógeno
sintasa 3β; HIF-1α, factor 1α inducible por hipoxia; M3, receptor muscarínico M3;
NOX, forma reducida de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidasa;
Pi3K, fosfatidilinositol-3-quinasa; PKC, quinasa de proteínas C; P70S6K, quinasa de
proteína ribosómica S6; PTPM, poro de transición de permeabilidad mitocondrial;
ROS, especies reactivas del oxígeno.
La protección de la ENV sobre el tamaño del infarto se demostró a nivel

experimental en los últimos años, y actualmente se estudian los mecanismos
involucrados en la misma. La ENV, aun aplicada durante la oclusión coronaria,
incrementa los niveles de ACh en el intersticio miocárdico (27, 28), y la
administración de atropina bloquea la protección miocárdica conferida por el
estímulo parasimpático, lo cual sugiere como principal mecanismo de protección
la activación colinérgica muscarínica (29, 30). Este concepto es consistente con los
resultados hallados en corazones aislados en los que la administración de ACh
exógena activa las vías intracelulares de protección del precondicionamiento
clásico, reduciendo así el tamaño del infarto (31). También en corazones aislados,
los ciclos de isquemia/reperfusión del precondicionamiento son capaces de inducir
la liberación endógena de ACh en niveles que superan el umbral de protección
miocárdica (32).
Por otro lado, la activación vagal reduce la frecuencia cardíaca y la contractilidad
ventricular izquierda (33), e incrementa el flujo sanguíneo coronario a través de
una vasodilatación dependiente de la liberación de óxido nítrico endotelial (34), lo
cual puede mejorar la perfusión miocárdica. Se ha sugerido desde hace muchos
años que la bradicardia mejora la relación entre la demanda y el aporte de
oxígeno miocárdico, favoreciendo la redistribución del flujo sanguíneo en el
corazón isquémico (35). Mecanismos de protección con reducción del tamaño del
infarto como consecuencia de la disminución de la frecuencia cardíaca por ENV
fueron demostrados en perros sometidos a isquemia y reperfusión (36). Cabe
destacar que en estos experimentos la estimulación nerviosa se realizó de manera
transvascular con un electrodo-catéter colocado por punción en la vena cava
superior, lo cual lo hace más factible de ser usado en pacientes en la fase aguda del
infarto. El estímulo fue aplicado durante la isquemia y la primera hora de la
reperfusión, y fue capaz de reducir el tamaño del infarto y preservar la función
ventricular evaluada al mes del estudio (36). También, la ENV bilateral redujo la
liberación de mioglobina al intersticio miocárdico en la isquemia y reperfusión en
gatos, aunque los autores no estudiaron la reducción del tamaño del infarto (37).
Estos efectos no se observaron en los corazones estimulados con frecuencia
cardíaca constante por colocación de un marcapasos externo. Aunque estos dos
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421
estudios antes mencionados demuestran beneficios dependientes de la reducción
de la frecuencia cardíaca, también se observó que la protección por aumento del
tono vagal puede estar mediada por mecanismos que no dependen de la
bradicardia, siendo este último concepto el más aceptado en la actualidad (29, 38).
La capacidad de la ENV para reducir el tamaño del IAM fue demostrada
principalmente en ratas (38-47), aunque también se observó en otras especies,
como cerdos (48-50), conejos (29), ratones (51) y perros (36, 52). Como puede
apreciarse, los beneficios se observaron tanto en animales pequeños con un tono
autonómico de predominio simpático, como en animales más grandes en los que
predomina el parasimpático, siendo por lo tanto independientes del tono basal
sobre el cual se trabaje. Sin embargo, y de manera contraria a esto, la ENV
continua preisquémica, con una reducción significativa de la frecuencia cardíaca,
aumentó el tamaño del infarto por coactivación simpática en un modelo de
isquemia/reperfusión en conejos (29, 53). En otro estudio en perros, la ENV
continua, con una intensidad baja, desde antes de una isquemia de 1 h hasta el
final de 3 h de reperfusión no fue capaz de reducir el tamaño del infarto, aunque
sí redujo la incidencia de arritmias de reperfusión, los marcadores séricos de
inflamación y los niveles de catecolaminas plasmáticas (54). Este último es el
único trabajo que estudia la estimulación con niveles de intensidad por debajo del
umbral de reducción de la frecuencia cardíaca. Como puede inferirse de estos dos
últimos estudios, y aunque no sea del todo conocido, es posible que los
parámetros eléctricos utilizados en algunas especies animales puedan generar
respuestas contrarias sobre el miocardio isquémico.
Otro poderoso mecanismo de protección celular es la activación de la vía PI3K-
Akt. Si bien el bloqueo de PI3K no fue capaz de revertir los efectos protectores de
la ENV sobre la liberación de mioglobina en la isquemia/reperfusión miocárdica
(37), se demostró con precisión que la administración de ACh en el corazón
aislado reduce el tamaño del infarto por activación colinérgica muscarínica de esta
vía (31) (v. fig. 14-2). Posteriormente, la fosforilación de Akt también fue
demostrada en miocitos aislados incubados con ACh, y por ENV en isquemias
miocárdicas en diferentes modelos experimentales (39). La activación de PI3K-Akt
favorece la expresión del factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α). El HIF-1α es
un factor de transcripción que favorece la expresión de proteínas involucradas en
la supervivencia celular, por lo que resulta de gran importancia para la protección
bajo condiciones de hipoxia. Estudios tanto in vivo como in vitro confirmaron que
la ACh puede incrementar los niveles de HIF-1α (39).
La lesión por isquemia y reperfusión activa programas de muerte celular que
incluyen la apoptosis mediada por citocromo c y la necrosis, siendo la mitocondria
una organela clave en estos procesos. Normalmente la mitocondria funciona
como fuente de energía primaria de la célula, ya que en ella se sintetiza el
trifosfato de adenosina (ATP). Sin embargo, bajo condiciones patológicas, esta
organela juega un papel decisivo en la muerte celular. Un mecanismo clave en la
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422
lesión por isquemia y reperfusión es la apertura de un poro inespecífico que se
ubica en la membrana interna y que se conoce como poro de transición de
permeabilidad mitocondrial (PTPM). La apertura prolongada de este poro lleva al
colapso de la célula a causa de la rápida depleción de ATP y la activación de
mensajeros de muerte celular (55). Diversos estudios, tanto ex vivo como in vivo,
demostraron que la ENV activa factores antiapoptósicos, como Akt, Bad y Bcl-2,
que son capaces de bloquear la apertura de este poro durante la reperfusión
cardíaca (38). La fosforilación de Bad previene su translocación al interior de la
mitocondria y así se impide su unión a Bcl-2. Como consecuencia del aumento de
la expresión de proteínas que estabilizan el PTPM, como la Bcl-2, se inhibe la
liberación de citocromo c mitocondrial al citosol, lo cual previene la activación de
la caspasa 3 en la reperfusión (38). Estudios en perros también han demostrado
que una menor cantidad de células TUNEL-positivas (que indica menos
apoptosis) se asocia con mayor expresión de proteínas proapoptósicas (Bax) y
menor expresión de proteínas antiapoptósicas (Bcl-2) (52). También se observó
que la activación de la vía PI3K-Akt puede inhibir por fosforilación la enzima
quinasa de glucógeno sintasa 3β (GSK-3β), siendo esta otra vía alternativa para la
estabilización del PTPM (29).
Finalmente y dado que la reperfusión activa una intensa respuesta inflamatoria
con mayor generación y liberación de especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive
oxygen species) que inducen un intenso estrés oxidativo miocárdico, también se
exacerba la muerte celular por apoptosis a través de esta vía. El balance entre los
biomarcadores antioxidantes, como la superóxido dismutasa (SOD), y los
prooxidantes, como el malondialdehído (MDA), representa la actividad del estrés
oxidativo en los tejidos. Un estudio en ratas ha demostrado que la ENV
efectivamente reduce la producción de ROS inducida por la isquemia miocárdica,
a través de la inhibición de la forma reducida de la enzima fosfato de dinucleótido
de nicotinamida y adenina (NADPH) oxidasa (44). Por otro lado, la estimulación
del vago activa la vía de supervivencia celular AMPK (adenosine m onophosphate
activated protein kinase) y PKC (protein kinase C), que es inhibidora de la
NADPH oxidasa. La reducción del estrés oxidativo también fue observada por un
aumento de la expresión de la SOD y una disminución del MDA como
consecuencia de la ENV en la isquemia miocárdica en perros (52). En este trabajo,
los autores mostraron una reducción del infiltrado de neutrófilos que, como es
conocido, puede disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias; en
consecuencia, también reducir el estrés oxidativo y la consiguiente muerte celular.
Esto demuestra la estrecha interacción que existe entre los mecanismos de
protección en función del aumento del tono vagal frente a la inflamación, el estrés
oxidativo y la muerte celular. El resultado final de la activación del conjunto de
estas vías que culminan con el cierre del PTPM es la disminución del edema
mitocondrial, la inhibición del colapso del potencial eléctrico de la membrana
mitocondrial interna y la preservación de la maquinaria energética celular, con
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423
reducción de la muerte celular programada (39) (v. fig. 14-2).
Otro aspecto importante a considerar es si los efectos protectores de la ENV
ocurren enteramente durante la isquemia o si una reducción de la lesión celular
letal durante la reperfusión temprana contribuye a esta. Trabajos realizados con
isquemias sin reperfusiones sugieren una protección que, al menos en parte, está
mediada por una reducción de la lesión celular antes de la reperfusión (51, 56).
Además, la estimulación intermitente aplicada al inicio de la reperfusión en
cerdos no fue capaz de disminuir el infarto, lo que puso en duda los beneficios del
aumento del tono vagal durante este período crítico, conocido como «minutos de
oro de la reperfusión» (48). En otro trabajo, también en cerdos, la ENV continua
en la reperfusión, pero comenzando en los últimos minutos de la isquemia,
redujo el tamaño del infarto (50). La diferencia entre estos dos últimos estudios
podría atribuirse al algoritmo de estimulación, es decir, a diferencias en el
momento del inicio del estímulo y en los parámetros utilizados. Aunque los
trabajos anteriores no mostraron beneficios claros de la estimulación
parasimpática en la reperfusión, seguramente su potencial de aplicación clínica
impulsará estudios experimentales posteriores que traten de lograr beneficios
sobre el tamaño del infarto en este período.
Siguiendo esta línea de pensamiento, se ha establecido que el aumento de la
producción de ROS, la reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico (57) y la
activación de las vías de la inflamación con mayor infiltrado de células
inflamatorias y de citoquinas juegan un rol central en la fisiopatología de la
cardiopatía isquémica, sobre todo en la lesión por reperfusión (58). La reperfusión
que sigue a una isquemia relativamente prolongada se asocia a obstrucciones
microvasculares, fenómeno que se conoce como no reflow (59). El no reflow se
produce por una combinación de factores, tales como la pérdida de la capacidad
vasodilatadora coronaria, daño de células endoteliales, deterioro del glucocáliz,
incremento del infiltrado de neutrófilos, microembolizaciones, ruptura
microvascular y edema. El no reflow es un predictor de la evolución de un paciente
con infarto, dado que, a mayor no reflow, mayor tamaño del infarto. Por tanto, el
hallazgo de intervenciones terapéuticas que limiten el no reflow es de gran interés
por su potencial clínico. En este sentido, la ENV continua aplicada desde el final
de la isquemia y en el inicio de la reperfusión redujo el tamaño del infarto al
limitar la extensión de las zonas miocárdicas de no reflow (50). Esta reducción del
no reflow por ENV fue abolida por la administración de inhibidores de la óxido
nítrico sintasa (NOS), lo que indica que el óxido nítrico es otro elemento
clave en los mecanismos de protección del estímulo vagal frente al daño
microvascular. Los beneficios del óxido nítrico se deben no solo a su capacidad
vasodilatadora, sino también a que es un componente importante en la vía de las
quinasas de supervivencia intracelular, que pueden ser activadas por el receptor
muscarínico (57) (v. fig. 14-2). Asimismo, se observó una marcada reducción del
reclutamiento de neutrófilos y macrófagos en la zona reperfundida, sin
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424
modificaciones de los niveles de citoquinas plasmáticas, lo cual sugiere un
mecanismo antiinflamatorio regional en la disminución del no reflow (50).
La capacidad inmunomoduladora del nervio vago fue demostrada en el año
2002 por Kevin J. Tracey (60). Este nervio constituye el brazo eferente de un
circuito nervioso que responde de manera refleja a los estímulos de lesión celular o
invasión de agentes extraños en el organismo, llamado reflejo de la inflam ación.
Ante un proceso inflamatorio, el sistema nervioso central es informado de esa
situación cambiante y el nervio vago responde a través de la liberación de ACh en
el bazo. La ACh actúa sobre las células de la inmunidad, principalmente
macrófagos, por unión a receptores nicotínicos α7 y, así, reduce la liberación de
citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En su
conjunto, este brazo eferente se conoce como vía antiinflam atoria colinérgica. La
capacidad de la ENV de modular la inflamación sistémica fue bien demostrada en
distintas patologías, entre ellas la cardiopatía isquémica. Recientemente se observó
que la ENV reduce los niveles cardíacos y plasmáticos de TNF-α en ratas obesas
con insulinorresistencia (61). Estos efectos no se observaron en animales
transgénicos que no expresan los receptores nicotínicos α7, lo cual confirma el rol
protector de la vía antiinflamatoria colinérgica en el síndrome metabólico. A nivel
cardiovascular, la ENV protegió el corazón y los vasos esplácnicos de la lesión
remota inducida por isquemia/reperfusión miocárdica, a través de una acción
antiinflamatoria y de forma independiente de la reducción de la frecuencia
cardíaca (45, 46). En un interesante trabajo realizado en ratas, la ENV a lo largo
de la isquemia y la reperfusión redujo el tamaño del infarto de miocardio por
inhibición de la expresión de arginasa (47). La arginasa se activa y aumenta su
expresión durante la isquemia, y se asocia a un mayor estrés inflamatorio y a un
aumento de la degradación del óxido nítrico, siendo esto claramente deletéreo para
las células. La activación vagal redujo la actividad de la arginasa no solo en el
miocardio, sino también en el lecho vascular remoto, a través de un mecanismo
que también involucra a los receptores nicotínicos α7, lo cual sugiere un
mecanismo adicional de protección del aumento del tono vagal. En otro estudio, la
ENV bilateral prolongada a intensidades que no reducen la frecuencia cardíaca
disminuyó los niveles plasmáticos de TNF-α, interleuquina 6 (IL-6) y
noradrenalina medidos tanto al final de la isquemia como al final de la
reperfusión (54). De manera similar, una reducción del estrés oxidativo y del
infiltrado miocárdico de neutrófilos se observó luego de la estimulación a lo largo
de la isquemia/reperfusión en otro modelo en perros (52). Por último, resultados
favorables similares de la ENV sobre la respuesta inflamatoria en el infarto
también fueron observados por otros autores (41-43, 62), lo cual confirma la
importancia de la modulación parasimpática de la inflamación en la cardiopatía
isquémica aguda.
El remodelado ventricular izquierdo que ocurre tras el infarto de miocardio
lleva a la progresiva dilatación y fallo de bomba ventricular. En esta etapa,
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425
además de la pérdida de células contráctiles, existen una degradación patológica y
una reestructuración de la matriz intersticial que contribuyen al remodelado
adverso. Un rol importante en este mecanismo de síntesis y degradación de
proteínas del intersticio lo ocupan las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y sus
inhibidores naturales (TIM). La estimulación continua del nervio vago en conejos
redujo la actividad de la MMP-9 y aumentó la expresión del TIM-1 luego de la
isquemia y reperfusión miocárdica (63). Una de las fuentes principales de MMP-9
son los neutrófilos, y su principal mecanismo de activación es la formación de
ROS. Posiblemente, la combinación de las propiedades antiinflamatorias, la
reducción del estrés oxidativo y el aumento de la expresión de TIM por la ENV
lleven a una reducción de la actividad de las MMP, siendo esta otra vía de
obtención de resultados beneficiosos con la activación parasimpática.
Como puede observarse, la protección de la ENV sobre el tamaño del infarto se
debe a una combinación de distintos mecanismos que reducen el daño celular. Sin
embargo, varios de estos mecanismos aún parecen estar disociados. Futuros
estudios podrán ayudar a comprender de manera integral la protección vagal en
la cardiopatía isquémica.
Efectos de la estimulación vagal sobre la función

ventricular
Aunque los efectos beneficiosos de la ENV en la reducción del tamaño del infarto
son consistentes y han sido demostrados con claridad, los resultados son menos
contundentes en la preservación de la función ventricular izquierda, y los estudios
experimentales muchas veces demuestran efectos contradictorios. Una mejor
recuperación de la función ventricular durante la reperfusión se observó en
corazones aislados de ratas sometidas a isquemia global con ENV derecha (38), y
luego también en isquemias regionales (44). A su vez, la activación vagal durante
la isquemia y la reperfusión redujo el tamaño del infarto y preservó la función
ventricular en un modelo experimental en cerdos, pero no se observaron estos
beneficios cuando la estimulación se aplicó selectivamente en la reperfusión (48).
Los autores atribuyeron la conservación de tejido miocárdico viable como
principal mecanismo de recuperación de la función ventricular izquierda. Por el
contrario, la ENV intermitente aplicada antes de la isquemia redujo el tamaño del
infarto en conejos, pero no se observó un beneficio claro sobre la función
ventricular (29). Esto demuestra que la interpretación de esta disociación entre el
tamaño del infarto y la función cardíaca es más compleja que la simple asociación
del volumen de tejido muerto con la capacidad contráctil del ventrículo. Es posible
que otros fenómenos, como el atontamiento del miocardio isquémico, sean
variables para tener en cuenta en futuros estudios.
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426
Efectos de la estimulación vagal sobre las arritmias
Las arritmias ventriculares en la cardiopatía isquémica siguen siendo la mayor
causa de muerte en los pacientes con IAM, lo cual justifica el desarrollo de
estrategias de protección adicionales que logren reducir la incidencia de estos
eventos. En este sentido, la ENV experimental ha demostrado efectos
antiarrítmicos en la isquemia/reperfusión miocárdica en diferentes estudios. La
primera evidencia de que las taquicardias ventriculares pueden ser moduladas y
reducidas por la activación del vago fueron provistas Zuanetti et al. en el año
1987 (64). Posteriormente, en un trabajo muy interesante en perros con infarto
crónico y arritmias inducidas por ejercicio e isquemias intermitentes, Vanoli et al.
(65) demostraron que la ENV puede reducir la incidencia de taquicardia
ventricular. Más recientemente, se observó que la ENV aplicada durante la
isquemia reduce la incidencia de taquicardia ventricular y fibrilación ventricular
en la reperfusión, con una reducción de la duración de la onda T en el
electrocardiograma y un aumento significativo en la expresión de la proteína de
unión intercelular conexina 43 (48). Como es conocido, la conexina 43 es la
principal proteína de unión gap en el corazón y contribuye a la comunicación
intercelular y al acoplamiento eléctrico. Durante la isquemia se produce una
marcada desfosforilación de la conexina 43, lo cual lleva a un desacoplamiento
eléctrico del miocardio y a la consiguiente predisposición a la aparición de
arritmias. Esto también fue observado en otro estudio donde la activación vagal
preservó la fosforilación de la conexina 43 y redujo marcadamente la incidencia de
arritmias ventriculares por este mecanismo (66).
También se describieron otros posibles mecanismos de reducción de arritmias
por la ENV. En primer lugar, la asociación de la protección de la activación vagal
sobre las arritmias con la preservación de la función mitocondrial y la reducción
del estrés oxidativo ha sido demostrada en cerdos (49). También, la ENV
izquierda redujo la aparición de arritmias ventriculares de causa isquémica en
perros, y este efecto protector también se asoció a una reducción de la inflamación
y del estrés oxidativo (52). Resultados similares también fueron observados en
otros modelos experimentales (46, 67).
Otro mecanismo antiarrítmico propuesto es la reducción de la frecuencia
cardíaca (68). En este caso, la bradicardia mejora la relación de la perfusión y la
demanda miocárdica, y, de este modo, reduce el daño estructural y la
vulnerabilidad eléctrica a la aparición de arritmias. Contrario a esto, se observó
que la ENV con frecuencia cardíaca constante también puede disminuir
significativamente la aparición de taquicardia y fibrilación ventricular de causa
isquémica en perros (54). Esto demuestra que la protección vagal en las arritmias
también puede ser independiente de la reducción del consumo de oxígeno por
bradicardia, de manera similar a lo que ocurre con la protección sobre el tamaño
del infarto.
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427
Por último, también se asociaron los efectos antiarrítmicos de la ENV a su
capacidad de antagonizar el sistema simpático y reducir los niveles de
catecolaminas miocárdicas, que son conocidas por sus efectos proarrítmicos,
particularmente en la isquemia (65).
Interacción simpática-parasimpática: importancia

de la modalidad de estimulación vagal
Los beneficios de la ENV fueron principalmente estudiados a través de estímulos
aplicados en el nervio vago derecho (29, 38-42, 51, 62, 63, 69). El fundamento
original que llevó a que se usara el nervio derecho es que este inerva
predominantemente el nodo sinusal y, por lo tanto, predomina su efecto sobre la
reducción de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, y como se ha descrito
previamente, la capacidad protectora de la activación parasimpática puede ser
independiente de la bradicardia y la reducción del gasto cardíaco (65, 70).
Coincidente con esta línea de pensamiento, se demostró que la estimulación del
nervio vago izquierdo protege el miocardio isquémico, reduciendo el tamaño del
infarto y las arritmias, y mejora la recuperación de la función ventricular durante
la reperfusión (48, 49, 52), de manera similar a lo observado con la estimulación
derecha. Por otro lado, también existen trabajos que estudiaron los efectos de una
ENV bilateral, sin embargo, esto no parece intensificar los beneficios de la
estimulación unilateral, evaluados por el daño histológico, el estrés oxidativo y la
aparición de arritmias en la reperfusión (37, 54, 67, 71). Por tanto, parece existir
una protección miocárdica por aumento del tono vagal que es independiente de la
bilateralidad y de cuál sea el nervio vago estimulado. Tres explicaciones posibles y
no excluyentes entre sí podrían justificar estos hallazgos: en primer lugar, y como
ya se ha mencionado, la protección miocárdica no es dependiente de una
reducción de la frecuencia cardíaca y, por tanto, se reduce el daño aun
estimulando el nervio vago izquierdo, que tiene una menor acción sobre el nodo
sinusal. En segundo lugar, la estimulación vagal cervical activa las fibras eferentes
preganglionares, cuyos cuerpos neuronales se encuentran en el tronco encefálico y
luego llegan al corazón, donde hacen sinapsis con las neuronas posganglionares
intracardíacas (v. capítulos 2 y 3). Es decir, los estímulos vagales cervicales no
llegan de manera directa a las células efectoras finales que intervienen en la
protección miocárdica (miocitos, células endoteliales, células de la inflamación,
etc.), sino que antes hacen un relevo en las neuronas posganglionares de los
plexos cardíacos. En los plexos nerviosos cardíacos mediastínicos e intracardíaco se
producen numerosas ramificaciones y conexiones cruzadas entre los nervios
cardíacos que, de esta manera, impiden la distribución específica de fibras
preganglionares sobre áreas limitadas del corazón. Por último, las fibras
parasimpáticas que llegan al corazón se distribuyen predominantemente en las
aurículas y, por lo tanto, la concentración de estructuras nerviosas intracardíacas
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428
auriculares es significativamente mayor que la de los ventrículos. Un mecanismo
posible por el cual llegan los impulsos vagales protectores hasta el miocardio
ventricular es un fenómeno de amplificación de las señales colinérgicas. Esto se
produce gracias a la capacidad de los miocitos de sintetizar ACh, liberarla al
medio intersticial como respuesta a la estimulación colinérgica de superficie
celular, y volver a actuar sobre la misma célula o sobre células vecinas a modo de
un mecanismo de acción autocrina o paracrina, esto se conoce como sistema
colinérgico no neuronal (72) (v. fig. 14-1). En resumen, la conjunción de las
características anatómicas en la ubicación de los nervios intracardíacos y la
amplificación no neuronal de la señal colinérgica podrían explicar la falta de
correlación entre la bilateralidad de la protección vagal y la distribución
topográfica de sus fibras preganglionares sobre las células diana.
Otros aspectos a considerar son los parámetros con los que se estimula el nervio
vago. A nivel experimental, los parámetros usados por diferentes autores para
lograr una estimulación óptima en cuanto a resultados son extremadamente
diferentes (36, 46, 47, 50, 53, 54, 73) y la combinación de esas variables es difícil de
analizar. Sin embargo, al menos un aspecto merece ser considerado y tomado
como ejemplo al momento de decidir el uso de la EV. En un modelo de isquemia
y reperfusión en conejos, se demostró que la ENV continua aplicada antes de la
isquemia, sorprendentemente y de manera contraria a lo esperado, aumentó el
tamaño del infarto como consecuencia del incremento de los niveles de
catecolaminas séricas (29, 53). Este efecto deletéreo fue abolido por la
desaferentación vagal bilateral, la administración de β-bloqueantes y el
mantenimiento de la frecuencia cardíaca por un marcapasos externo. Es decir, la
ENV continua puede reducir la frecuencia cardíaca y prolongar el llenado
diastólico de las cavidades cardíacas; el consiguiente aumento de los volúmenes
genera la activación por estiramiento de vías vagales aferentes que llevan a la
coactivación refleja del sistema nervioso simpático y, en consecuencia, a mayor
daño del miocardio isquémico. En cambio, la estimulación intermitente
preisquémica antagonizó el simpático y redujo el tamaño del infarto,
mimetizando así el precondicionamiento clásico por activación colinérgica
muscarínica de la vía Akt/GSK-3β. Un efecto similar se observó cuando la ENV
se aplicó al inicio de la reperfusión: la estimulación continua aumentó el tamaño
del infarto y la estimulación intermitente lo redujo, mimetizando el
poscondicionamiento clásico (fig. 14-3).
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429
FIGURA 14-3 Efectos de la ENV sobre el tamaño del infarto. En un modelo de
isquemia y reperfusión en conejos, la ENV continua (EV cont.) aumenta el tamaño del
infarto, tanto si se aplica antes de la isquemia (EV preisq.) como al inicio de la
reperfusión (EV reperf.). En cambio, la ENV intermitente (EV int.) reduce el tamaño
del infarto. El tamaño del infarto se expresa como porcentaje del área sometida a
isquemia y reperfusión (I/R), o área de riesgo (AR). *, p < 0,05 frente a I/R; # p < 0,05
frente a EV cont.
Perspectivas futuras y potenciales aplicaciones

clínicas
A nivel experimental, la activación colinérgica muscarínica, y posiblemente
también la nicotínica, tiene una poderosa capacidad de proteger el corazón ante la
lesión por isquemia/reperfusión: reduciendo el tamaño del infarto, el daño del
endotelio vascular, la incidencia de arritmias y el remodelado ventricular
izquierdo postisquémico. La suma de estos resultados contundentes abre un
panorama alentador, al menos desde lo teórico, para encontrar opciones
terapéuticas alternativas o complementarias en la práctica clínica. Sin embargo, su
aplicación en el tratamiento de pacientes aún debe afrontar una serie de
dificultades que deberían resolverse:
• Primero, la estimulación eléctrica del nervio vago cervical requiere la

colocación invasiva y quirúrgica de un electrodo de estimulación, lo que
implica la necesidad de tiempo y la posible aparición de efectos colaterales
ERRNVPHGLFRVRUJ
430
no deseados que podrían dificultar su implementación en pacientes con
una isquemia miocárdica aguda. El uso de técnicas de estimulación
menos invasivas, como la estimulación eléctrica transcutánea (73), aún
necesita ser estudiada con más profundidad pero, en el futuro, podría ser
una alternativa de activación vagal más práctica y viable para el paciente,
por ejemplo, la estimulación de la rama auricular del vago.
• Segundo, el momento adecuado para la estimulación (preisquémica,
isquémica o en la reperfusión) es un factor que se debe tener en cuenta.
La activación muscarínica preisquémica por administración de ACh o por
ENV puede mimetizar el precondicionamiento clásico, pero es imposible
de aplicar en pacientes porque no se puede predecir el evento isquémico.
Por otro lado, la activación muscarínica en la reperfusión tiene efectos
menos claros y algunas veces contradictorios sobre la protección
miocárdica, y, por tanto, debería ser estudiada con más profundidad a
nivel experimental.
• Tercero, más estudios son necesarios para determinar los parámetros
adecuados de ENV para lograr la protección deseada y, sobre todo, reducir
los efectos colaterales, como los que podrían surgir ante una coactivación
simpática.
• Cuarto, en teoría los efectos de la ENV solo podrían lograrse si se
mantienen intactas la estructura y la función del sistema nervioso
autónomo cardíaco. En concordancia con esta teoría, los estudios
experimentales se han realizado en animales sanos, sin comorbilidades
cardiovasculares; sin embargo, el contexto de los pacientes puede ser muy
diferente, ya que las personas que sufren infartos suelen tener
enfermedades de base, como diabetes, hipertensión arterial,
dislipidemias, etc., asociadas a alteraciones autonómicas que podrían
dificultar la aparición de beneficios con la activación vagal.
Por último, opciones alternativas y menos invasivas podrían ser los agonistas
parasimpaticomiméticos. Estos aumentan la biodisponibilidad de la ACh y así
podrían activar las señales de protección miocárdica actuando directamente sobre
los receptores colinérgicos. Sin embargo, la amplia distribución central y periférica
de receptores muscarínicos dificulta el uso de agonistas poco selectivos por la
cantidad de efectos colaterales; el desarrollo de agonistas selectivos y de vida media
más larga podría ofrecer opciones prometedoras en el futuro.
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431
Conclusiones
El corazón está regulado por el sistema nervioso autónomo, a raíz de la existencia
de un gran número de reflejos de activación o inhibición del simpático y el
parasimpático. Los sistemas nervioso y cardiovascular interaccionan
constantemente de manera activa, dinámica y cambiante a través de
modificaciones tónicas colinérgicas y adrenérgicas que permiten al sistema
nervioso autónomo cumplir con su función más elemental, que es la de
adaptación del organismo a los cambios del medio interno y del medio externo.
En el IAM, se producen lesiones en las terminales nerviosas y alteraciones del
tono autonómico que agravan el daño miocárdico, las arritmias y la disfunción
ventricular. El aumento del tono parasimpático por estimulación del nervio vago
ha demostrado claros efectos protectores a nivel experimental, con capacidad para
reducir el tamaño del infarto y las arritmias por diferentes mecanismos de
protección. Sin embargo, su aplicación clínica aún es incierta, por lo cual es
necesario profundizar en los mecanismos básicos y los parámetros adecuados de
estimulación, y realizar ensayos clínicos aleatorizados para direccionar el futuro
del aumento de la actividad colinérgica como estrategia terapéutica del infarto de
miocardio.
ERRNVPHGLFRVRUJ
432
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439
CAP ÍTULO 15
ERRNVPHGLFRVRUJ
440
Modulación autonómica para el
manejo de pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica
Veronica Dusi
Gaetano M. de Ferrari
ERRNVPHGLFRVRUJ
441
Resumen
El desequilibrio autonómico con predominio simpático tiene una función central en la progresión de la
insuficiencia cardíaca (IC) y se asocia con resultados clínicos significativamente peores. Debido al
potente fundamento fisiopatológico y a los resultados convincentes de estudios preclínicos en modelos
de IC, se iniciaron una serie de ensayos clínicos usando diferentes tipos de tratamientos
intervencionistas con el objetivo común de reducir el desequilibrio simpatovagal. Los tratamientos
basados en dispositivos eléctricos explorados en el hombre incluyen la estimulación del nervio vago, la
activación de barorreceptores y la estimulación de la médula espinal, mientras que las intervenciones
quirúrgicas probadas son la denervación simpática cardíaca y la denervación renal. Aunque los
estudios en fase 2 del tratamiento de activación de barorreceptores siguen siendo estimulantes (y está
en curso un ensayo en fase 3), los más recientes con estimulación medular y del nervio vago han
aportado resultados decepcionantes. En este capítulo se proporcionará un breve resumen de los
principales estudios preclínicos en los que se apoyan la neuromodulación en el corazón insuficiente y
una revisión crítica de los ensayos clínicos sobre la modulación del tono autonómico en pacientes con
IC. En cuanto a la estimulación del nervio vago, nos centraremos en la experiencia clínica, ya que la
preclínica se ha comunicado extensamente en los capítulos anteriores. Concluiremos con una visión
general de los posibles problemas que se encuentran al trasladar las técnicas de modulación del sistema
nervioso autónomo desde modelos preclínicos hasta ensayos clínicos competentes.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , n e u r o m o d u l a c i ó n , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a ,
e s t i m u l a c i ó n d e l n e r vi o va g o , a c t i va c i ó n d e b a r o r r e c e p t o r e s , e s t i m u l a c i ó n d e l a
m é d u l a e s p i n a l , d e n e r va c i ó n s i m p á t i c a c a r d í a c a , d e n e r va c i ó n r e n a l .
ERRNVPHGLFRVRUJ
442
Introducción
La alteración de la regulación del sistema nervioso autónomo en la insuficiencia
cardíaca (IC) ha recibido una atención considerable durante las tres últimas
décadas, en gran medida debido a la asociación bien reconocida entre el aumento
de actividad simpática y la elaboración de moléculas biológicamente activas,
denominadas en conjunto neurohormonas, que ayudan a mantener la
homeostasis cardiovascular a corto plazo a través del aumento de la expansión del
volumen, la vasoconstricción arterial periférica y el incremento de la contractilidad
miocárdica. Sin embargo, las concentraciones elevadas y mantenidas de estas
moléculas biológicamente activas (p. ej., noradrenalina, angiotensina II,
aldosterona) son manifiestamente tóxicas para el corazón y la circulación (1).
Estas y otras percepciones han llevado al uso clínico de antagonistas
neurohormonales, como los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, los bloqueantes del receptor de angiotensina, los antagonistas de
aldosterona y los β-bloqueantes para tratar a los pacientes con IC y una fracción
de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida. La eficacia de estos fármacos
se debe, principalmente, a la capacidad de antagonizar directamente los efectos
deletéreos de la activación excesiva del simpático y del sistema renina-
angiotensina. Sin embargo, el tratamiento médico orientado por las directrices
actuales (TMOD) en pacientes con IC (2, 3) no consiguen normalizar
completamente el equilibrio autonómico que está alterado como parte de la
fisiopatología de la IC.
Durante la última década ha generado un amplio interés un abordaje
novedoso, concretamente la modulación del sistema nervioso autónomo (4),
mediante una intervención única (p. ej., denervación) o un tratamiento activo
continuado (p. ej., estimulación eléctrica), como medio de mejorar el desequilibrio
simpatovagal que aparece en la IC (5, 6). Debe señalarse que la neuromodulación
basada en el tratamiento con dispositivos terapéuticos, ya sea la estimulación de la
médula espinal (EME) o la estimulación del nervio vago (ENV), se ha utilizado
con seguridad en pacientes con dolor crónico, epilepsia y depresión desde los años
ochenta. El fundamento fisiopatológico de la modulación no farmacológica del
sistema nervioso autónomo por encima del tratamiento médico se ha hecho muy
claro en las últimas décadas. De hecho, como se señaló anteriormente, la
insuficiencia cardíaca con reducción de la FEVI (ICrFE) se asocia con una
activación mantenida del sistema nervioso simpático acompañada de eliminación
del tono parasimpático. La alteración de la función de los barorreflejos arteriales se
ha propuesto como un mecanismo importante que contribuye al desequilibrio
simpatovagal presente en la IC (fig. 15-1) (7, 8).
ERRNVPHGLFRVRUJ
443
FIGURA 15-1 Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de acuerdo con la
sensibilidad barorrefleja (SBR) dicotomizada en pacientes con insuficiencia cardíaca
que toman (A) y no toman (B) β-bloqueantes, con una FEVI del 30 y el 26%,
respectivamente. (Reproducido de La Rovere MT, Pinna GD, Maestri R, Robbi E, Caporotondi A,
Guazzotti G, Sleight P, Febo O. Prognostic implications of baroreflex sensitivity in heart failure patients in
the beta-blocking era. J Am Coll Cardiol 2009;53:193-9.)
La disminución de la intensificación fisiológica de la respuesta barorreceptora de

las arterias periféricas y cardiopulmonares conduce a un incremento neto de la
actividad nerviosa simpática eferente que se acompaña de disminución del tono
parasimpático eferente. De acuerdo con esto, se ha desarrollado un interés no solo
hacia la reducción de la actividad simpática sino también hacia la posibilidad de
aumentar el tono y los reflejos vagales (9). La primera comunicación clínica que
demuestra la viabilidad de llevar a cabo una estimulación crónica del nervio vago
en pacientes con IC grave y su continuación en los primeros ensayos clínicos
multicéntricos ha allanado el camino para una serie de abordajes clínicos que
tienen en común la aceptación del concepto de que el desequilibrio autonómico
deletéreo es una diana adecuada para el tratamiento, y que su modulación
mediante dispositivos que reduzcan la actividad simpática e incrementen
simultáneamente la parasimpática puede mejorar los resultados. Esta meta no
sería posible con los métodos farmacológicos actuales para la IC. Aquí revisamos
la base experimental, el fundamento y el diseño de los ensayos clínicos en curso
que están centrados en la modulación autonómica en la IC, como la ENV, la
activación de barorreceptores, la EME, la denervación renal y la denervación
simpática cardíaca izquierda.
ERRNVPHGLFRVRUJ
444
La ENV eléctrica crónica unilateral (lado izquierdo) se ha utilizado clínicamente
durante décadas para el tratamiento de la epilepsia resistente a fármacos (10) y,
más recientemente también, para la depresión refractaria (11) en más de 100.000
pacientes en todo el mundo sin problemas de seguridad importantes.
Últimamente también se han comunicado resultados preliminares alentadores
para la ENV en el contexto de la artritis reumatoide grave resistente al
tratamiento farmacológico (12).
La posible función beneficiosa de la ENV eléctrica en la cardiopatía se subrayó
inicialmente por una serie de estudios preclínicos experimentales que demostraron
un efecto protector de la ENV cervical derecha frente a la fibrilación ventricular
inducida por isquemia miocárdica aguda en el seno de un infarto de miocardio
curado (13, 14). En las cardiopatías, la ENV se ha estudiado normalmente como
estimulación unilateral derecha con el fin de verificar y cuantificar fácilmente la
cantidad de activación de las fibras eferentes a través de los efectos sobre la
frecuencia cardíaca y aprovechar así las consecuencias beneficiosas de su
reducción. En tres modelos animales diferentes bien establecidos de IC con
disminución de la fracción de eyección (FE), la ENV derecha crónica aumentó la
supervivencia (15), mejoró la función y la geometría ventricular izquierda (15-17)
y demostró efectos antiinflamatorios significativos (17). Los efectos
antiinflamatorios de la ENV y su función favorable sobre el tamaño del infarto y
la lesión por isquemia y reperfusión han sido expuestos en varios estudios
animales. Por ejemplo, Calvillo et al. (18) demostraron que la ENV a corto plazo
(30 min) aplicada durante la isquemia miocárdica reducía significativamente el
tamaño del infarto en un modelo en ratas e indicaron que este efecto estaba
mediado por la reducción de macrófagos, neutrófilos y células apoptósicas en la
zona de riesgo. Además, la ENV se asoció con menores concentraciones de
citoquinas proinflamatorias circulantes. Por último, demostraron que los efectos
cardioprotectores de la estimulación vagal eran básicamente independientes tanto
de la reducción de la frecuencia cardíaca como de la vía muscarínica. De hecho,
descubrieron que sus propiedades antiinflamatorias y antiapoptósicas eran
debidas, principalmente, a la vía nicotínica, ya que el 77% de reducción del
tamaño del infarto producida por la estimulación se perdía tras la inhibición de
los receptores nicotínicos. Estos datos están de acuerdo con la llamada vía refleja
antiinflamatoria colinérgica propuesta por Tracey en 2002 (19).
En el ámbito clínico, la ENV se realiza colocando un electrodo de manguito
alrededor del vago derecho a nivel cervical, lo que estimula tanto las fibras vagales
eferentes como las aferentes, aunque en los primeros estudios pioneros se
comunicó una estimulación principalmente eferente basada en las características
peculiares del electrodo (20, 21). Debe señalarse que, en los estudios
experimentales históricos, se observó que la estimulación de las fibras nerviosas
ERRNVPHGLFRVRUJ
445
aferentes vagales puede tener efectos importantes sobre las fibras eferentes
contralaterales (aumento de actividad) y sobre las fibras simpáticas eferentes
cardíacas bilaterales (inhibición de actividad), como se muestra en la figura 15-2
(22).
FIGURA 15-2 A-C. Efectos de la estimulación eléctrica sobre la descarga neural de

una única fibra vagal eferente cardíaca en un gato anestesiado. A. Actividad
espontánea. B. Estimulación eléctrica (5 V, 1,5 ms, 30 Hz) del extremo central
ERRNVPHGLFRVRUJ
446
seccionado del vago cervical izquierdo. C. Estimulación eléctrica (10 V, 1,5 ms,
30 Hz) del extremo central seccionado del nervio cardíaco inferior izquierdo. D y E.
Efectos de la estimulación eléctrica sobre la descarga de una única fibra simpática
eferente cardíaca en un gato anestesiado. D. Estimulación eléctrica (6 V, 1,5 ms,
30 Hz) del extremo central seccionado del vago izquierdo. E. Estimulación eléctrica
(10 V, 1,5 ms, 30 Hz) del extremo central seccionado del nervio cardíaco inferior. Los
trazados en cada sección van de arriba abajo: respiración (la expansión positiva de la
presión es una desviación hacia arriba), presión arterial sistémica, ECG y actividad
neural. (Reproducido de Schw artz PJ, Pagani M, Lombardi F, Malliani A, Brow n AM. A cardiocardiac
sympathovagal reflex in the cat. Circ Res 1973;32:215-220.)
Un aspecto crítico en el diseño de los estudios de neuromodulación eléctrica es la

elección del protocolo de estimulación: de hecho, al contrario que con la
administración de una sustancia farmacológica que se caracteriza por una pauta
de dosis clara, cuando se aporta un tratamiento eléctrico, existen una serie de
parámetros que pueden ajustarse para aportar la «dosis» o intensidad global de la
estimulación eléctrica (cuadro 15-1). Esta circunstancia contribuye a la dificultad
en la valoración de una relación dosis-respuesta adecuada (23, 24). Los parámetros
más importantes para los propósitos clínicos de la ENV son: la presencia o la
ausencia de sincronización con la actividad cardíaca, la amplitud y la frecuencia
de los pulsos emitidos y el ciclo de trabajo (tiempo de trabajo/tiempo total).
Independientemente del sincronismo con la actividad cardíaca, en realidad la
estimulación vagal siempre se emite en forma de impulsos eléctricos con una
cierta frecuencia, alternando con períodos de estimulación activa (períodos ON) y
períodos de inactividad (períodos OFF). Por último, la amplitud y la frecuencia
máximas toleradas se relacionan de forma inversa; a una amplitud de
estimulación fija, la tolerancia es mejor a frecuencias más bajas (e inversamente,
a una frecuencia fija, la tolerancia es mejor a amplitudes más bajas).
Característicamente, los pacientes pueden tolerar una intensidad de estimulación
progresivamente más alta con el tiempo, lo que permite el incremento de la
amplitud o de la frecuencia antes de la aparición de efectos colaterales agudos
como ronquera o dolor local. Esta fase de ajuste progresivo, durante la cual se
aumenta gradualmente la amplitud de la estimulación, generalmente dura varias
semanas.
C u a d r o 1 5 - 1 Par ám et r os de es t im ulac ión del ner vio vago

que pueden r egular s e
Estimulación derecha, izquierda o bilateral

Configuración del electrodo y de la onda
Estimulación eferente y aferente bidireccional (técnicamente más sencilla),
preferentemente eferente o preferentemente aferente (técnicamente más
compleja)
ERRNVPHGLFRVRUJ
447
Estimulación continua (circuito abierto) frente a estimulación sincrónica con
el pulso y/o la respiración (circuito cerrado)
Estimulación sincrónica con el pulso y/o la respiración: retraso de la onda R
(u otro desencadenante) y número de pulsos por ciclo
Con estimulación continua: frecuencia de la estimulación
Amplitud de la corriente, protocolo de ajuste y corriente máxima
Objetivo: reducción de la frecuencia cardíaca frente a estimulación vagal de
baja intensidad sin diana en la frecuencia cardíaca
Duración de los ciclos ON/OFF
Presencia o ausencia de pausas de estimulación prolongadas
Frecuencia cardíaca dependiente de la intensidad de la estimulación y de los
límites para su retirada (p. ej., baja frecuencia cardíaca)
Modificado de De Ferrari GM. Heart Fail Rev 2011;16:195-203.
Hasta la fecha se han finalizado y publicado cuatro estudios clínicos de ENV en

la IC con disminución de la FE. En la tabla 15-1 se enumeran los principales
criterios de inclusión y los objetivos de los estudios y, en las tablas 15-2 y 15-3, se
muestran las características de la población incluida y el protocolo de estimulación
vagal adoptado, respectivamente (25). Por último, en la tabla 15-4 se muestra una
comparación de los resultados de eficacia a los 6 meses de cada estudio de ENV. En
el primer estudio en humanos sobre viabilidad y seguridad de la ENV en un
único centro se incluyó a ocho pacientes (20) y se utilizó el dispositivo CardioFit
5000 (BioControl Medical; fig. 15-3). Era el mismo sistema ya probado en algunos
estudios preclínicos del grupo de Sabbah (26). Es un sistema de circuito cerrado
consistente en un generador de pulsos implantable (GPI) y dos electrocatéteres: el
cable de estimulación es un electrodo de manguito multicontacto bipolar
asimétrico que se implanta quirúrgicamente alrededor del nervio vago derecho; el
cable sensor es un catéter de marcapasos cardíaco bipolar estándar situado en el
vértice ventricular derecho. Este último permite que la ENV se sincronice con la
actividad cardíaca y se detenga cada vez que la frecuencia cardíaca descienda por
debajo de un valor de seguridad especificado previamente (55 lpm en el estudio).
El electrodo vagal del CardioFit se diseñó específicamente para aportar una
activación preferente, aunque no exclusiva, de las fibras vagales cardíacas
eferentes (a través de la inducción de potenciales de acción catódicos simultáneos y
bloqueos anódicos asimétricos). De hecho, dependiendo de la amplitud de la
corriente alcanzada, el electrodo multicontacto se diseñó con la esperanza de
permitir una estimulación unidireccional preferente por el tipo de fibra, con el fin
de conseguir el reclutamiento máximo de las fibras parasimpáticas cardíacas
(fibras vagales tipo B) minimizando la activación de las fibras no cardíacas (fibras
vagales tipo A). Sin embargo, debe reconocerse que la estimulación unidireccional
es muy difícil de obtener e incluso más de demostrar en el contexto clínico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
448
Basándose en el perfil de seguridad favorable y en los buenos resultados de
eficacia preliminares, este estudio de un único centro se amplió a un estudio
abierto multicéntrico en fase 2 con una sola rama, diseñado para valorar la
seguridad y tolerancia de la ENV crónica (variable primaria) y para recoger
información preliminar pero detallada acerca de su eficacia (variable secundaria).
En este primer estudio piloto, generalmente identificado como CardioFit (por el
dispositivo experimental utilizado), se incluyó a un total de 32 pacientes (94% de
hombres; media de edad 56 ± 11 años) con antecedentes de IC crónica de clase II a
IV de la New York Heart Association (NYHA) y una FEVI de 23 ± 8% (21). Los
pacientes ya estaban recibiendo TMOD con β-bloqueantes, inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina/bloqueantes del receptor de angiotensina y
diuréticos de asa; 19 pacientes tenían un desfibrilador automático implantable
(DAI). En el estudio CardioFit, la intensidad de la ENV, que estaba limitada
principalmente por los síntomas de ronquera o por dolor mandibular del paciente,
se ajustó aumentándola progresivamente hasta 4,1 ± 1,2 mA (con 1-2 pulsos por
ciclo cardíaco). Aunque los cambios agudos de frecuencia cardíaca durante la ENV
fueron moderados (reducción media de 1,5 lpm), durante el estudio hubo una
disminución significativa de la frecuencia cardíaca en reposo desde 82 ± 13 hasta
76 ± 13 latidos/min. En la figura 15-4 se muestran los cambios de frecuencia
observados durante la estimulación vagal (tiempo ON 10 s, tiempo OFF 30 s) en
un paciente. A los 6 meses, el 59% de los pacientes mejoraron al menos en una
clase de la NYHA y la puntuación de la calidad de vida con el cuestionario
Minnesota Living with Heart Failure (MLwHF) mejoró significativamente desde
49 ± 17 hasta 32 ± 19, al igual que en la prueba de distancia caminada en 6 min
(DC6M). Los análisis ciegos de ecocardiograma bidimensional revelaron una
reducción del volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (VI) (103 ± 35 frente
a 89 ± 38 ml/m 2) y un incremento significativo de la FEVI (de 22 ± 7 a 29 ± 8%),
pero una disminución no significativa del volumen diastólico final del VI. El
seguimiento preespecificado de un grupo de pacientes al cabo de 1 (n = 23) y 2
años (n = 19) mostró que se mantenían muchos de los efectos beneficiosos de la
estimulación vagal (fig. 15-5). Por último, solo dos fenómenos adversos serios se
relacionaron claramente con la intervención: un edema pulmonar agudo tras la
cirugía tratado con diuréticos i.v. y un caso que precisó revisión quirúrgica del
dispositivo.
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449
Tabla 15-1
Principales criterios de inclusión y objetivos de los estudios sobre la
estimulación del nervio vago
Modificado de De Ferrari GM. Vagal stimulation in heart failure. J Cardiovasc Transl Res 2014;7:310-20.
ANTHEM-HF, Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve Stimulation in Patients With
Chronic Heart Failure; D, derecho; DDFVI, diámetro diastólico final ventricular izquierdo; DSFVI, diámetro
sistólico final ventricular izquierdo; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; I, izquierdo; IC,
insuficiencia cardíaca; INOVATE-HF, Increase of Vagal Tone in Heart Failure; ND, no disponible; NECTAR-HF,
Neural Cardiac Therapy for Heart Failure; NYHA, clase funcional de la New York Heart Association; RS, ritmo
sinusal; TMOD, tratamiento médico orientado por directrices; VSFVI, volumen sistólico final ventricular
izquierdo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
450
Tabla 15-2
Características basales de la población de los estudios sobre la
Modificado de De Ferrari GM, Dusi V. Vagus nerve stimulation for the treatment of heart failure. G Ital Cardiol
(Rome) 2015;16:147-54.
ARM, antagonista del receptor de mineralocorticoides; BB, β-bloqueante; BRA, bloqueantes del receptor de
angiotensina II; DAI, desfibrilador automático implantable; FEVI, fracción de eyección ventricular izquierda; IC,
insuficiencia cardíaca; IECA, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; iVST, espesor del tabique
interventricular; ND, no disponible; NT-pro-BNP, propéptido N-terminal natriurético cerebral; NYHA, clase de la
New York Heart Association; TRC, tratamiento de resincronización cardíaca; VSFVI, volumen sistólico final
ventricular izquierdo.
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451
Tabla 15-3
Protocolos de estimulación de los estudios sobre la estimulación del
nervio vago
(Rome) 2015;16:147-54.
Tabla 15-4
Resultados de eficacia a los 6 meses de los estudios sobre la
(Rome) 2015;16(3):147-54.
DC6M, prueba de distancia caminada en 6 min; FC, frecuencia cardíaca; FEVI, fracción de eyección ventricular
izquierda; KCCQ, cuestionario de miocardiopatía de Kansas City; ND, no disponible; NT-pro-BNP, propéptido N-
terminal natriurético cerebral; NYHA, clase de la New York Heart Association; pVO2, consumo máximo de
oxígeno en la prueba de ejercicio cardiopulmonar; QoL, calidad de vida; VSFVI, volumen sistólico final
ventricular izquierdo.
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452
FIGURA 15-3 A. Sistema CardioFit usado en el estudio piloto CardioFit y en el
INOVATE-HF. Véanse detalles en el texto. Este sistema recibió la aprobación de la
Comunidad Europea para su comercialización en 2009. B. Izquierda. Sistema
CardioFit implantado en un hombre. Derecha. Radiografía de tórax tras la
implantación. (Modificado de Schw artz PJ, De Ferrari GM, Sanzo A, Landolina M, Rordorf R, Raineri
C, et al. Long term vagal stimulation in patients w ith advanced heart failure: first experience in man. Eur
J Heart Fail 2008;10:884-91.)
FIGURA 15-4 Frecuencia cardíaca (FC) observada durante la estimulación vagal

(5,5 mA, tiempo ON 10 s: cruces azules, tiempo OFF 30 s: cruces rojas) en un
paciente del estudio CardioFit. Durante el tren de pulsos de 10 s se produjo una
reducción de aproximadamente 10 lpm a partir de la frecuencia basal de 110 lpm. (V.
Láminas en color.) (Modificado de Schw artz PJ, De Ferrari GM, Sanzo A, Landolina M, Rordorf R,
Raineri C, et al. Long term vagal stimulation in patients w ith advanced heart failure: first experience in
man. Eur J Heart Fail 2008;10:884-91.)
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453
FIGURA 15-5 Efecto de la estimulación vagal con el tiempo. A. Cambio en el índice
del volumen sistólico final del VI después de 6 meses en 29 pacientes. B. Cambio en
la FEVI después de 1 año en 23 pacientes. C. Cambio en la prueba de la marcha en
6 min después de 2 años en 19 pacientes. (Reproducido de Schw artz PJ, La Rovere MT, De
Ferrari, GM, Mann DL. Autonomic Modulation for the Management of Patients w ith Chronic Heart Failure.
Circ Heart Fail 2015;8:619-28.)
En el estudio Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus

Nerve Stimulation in Patients with Chronic Heart Failure (ANTHEM-HF) se usó
un abordaje técnico diferente con un sistema de ENV de circuito abierto (sin
electrodo sensor ventricular) (27). Este era un ensayo clínico abierto en fase 2 que
incluyó a 60 pacientes con IC de clase II y III de la NYHA, con FEVI < 40% y
QRS < 150 ms, que fueron aleatorizados para ENV cervical izquierda o derecha.
El sistema de estimulación fue fabricado por la compañía americana Cyberonics.
Ya había sido aprobado para su uso clínico en el tratamiento de la epilepsia
refractaria y había sido probado en la IC en estudios preclínicos por Mazgarev
(17). La intensidad de estimulación vagal se aumentó progresivamente durante
un período de 10 semanas hasta alcanzar una amplitud media de 2 ± 0,6 mA con
una frecuencia de 5 Hz. El objetivo de seguridad principal era la incidencia de
complicaciones relacionadas con la intervención y el dispositivo. Había dos
variables primarias de eficacia: la primera era la FEVI que, en los análisis
agrupados de ENV derecha e izquierda, aumentó en un 4,5% (P < 0,05); por otra
parte, la variable secundaria, el volumen sistólico final del VI, disminuyó de
manera no significativa en 4,1 ml. Aunque hubo una tendencia a una mayor
mejoría con la ENV derecha, estas diferencias no fueron estadísticamente
significativas (fig. 15-6). Globalmente, el 77% de los pacientes mejoraron al menos
en una clase de la NYHA a los 6 meses, con mejoría significativa de la puntuación
MLwHF.
ERRNVPHGLFRVRUJ
454
FIGURA 15-6 Media e intervalo de confianza del 95% de los cambios
ecocardiográficos después de 6 meses de tratamiento de regulación autonómica en el
estudio ANTHEM-HF (global, tratamiento en el lado izquierdo y tratamiento en el lado
derecho). DSFVI, diámetro sistólico final ventricular izquierdo; FEVI, fracción de
eyección ventricular izquierda; VSFVI, volumen sistólico final ventricular izquierdo.
(Modificado de Premchand RK, Sharma K, Mittal S, Monteiro R, Dixit S, et al. Autonomic regulation
therapy via left or right cervical vagus nerve stimulation in patients w ith chronic heart failure: results of
the ANTHEM-HF trial. J Card Fail 2014;20:808-16.)
El Neural Cardiac Therapy for Heart Failure (NECTAR-HF) era un estudio en

fase 2 que incluyó a 96 pacientes con IC de clase II y III de la NYHA, una
FEVI < 35%, un QRS < 130 ms y un diámetro diastólico final del VI
(DDFVI) > 55 mm (28). Se implantó un dispositivo a todos los pacientes del
estudio y se aleatorizaron 2:1 para tratamiento activo o tratamiento simulado
(con activación del aparato solo durante las visitas para ajuste de la intensidad)
durante los primeros 6 meses; después todos los pacientes recibieron tratamiento
activo. El dispositivo usado en el NECTAR-HF se conectó a un electrodo bipolar
helicoidal y también carecía de cable sensor ventricular derecho intracardíaco, al
igual que en el estudio ANTHEM-HF, lo que no permitía regulación de la
estimulación en función de la frecuencia cardíaca (ENV de circuito abierto). La
intensidad de la estimulación fue de 1,4 ± 0,8 mA con una frecuencia de 20 Hz.
La variable primaria de eficacia, que era el cambio en el diámetro sistólico final
del VI a los 6 meses de seguimiento, no mostró diferencias entre el grupo de
tratamiento y el control. Las variables secundarias adicionales, como las
dimensiones diastólicas finales del VI, el volumen sistólico final del VI, la FEVI, el
VO 2 máximo y la prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral,
tampoco fueron diferentes entre los grupos. Sin embargo, hubo mejoría
significativa en el grupo de tratamiento activo, tanto en la calidad de vida para el
cuestionario MLwHF (P = 0,049) como en la clase funcional de la NYHA
(P = 0,032). Es importante reseñar que una valoración ciega realizada a los 6
ERRNVPHGLFRVRUJ
455
meses reveló que el 70% de los pacientes asignados al tratamiento activo habían
sospechado su grupo de aleatorización, probablemente por los efectos colaterales
de la ENV con su dispositivo.
Finalmente, el último y mayor ensayo clínico de ENV realizado en humanos
en el contexto de ICrFE fue el Increase of Vagal Tone in Heart Failure (INOVATE-
HF) (29). Era un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico internacional en fase 3
diseñado para valorar la eficacia de la ENV derecha crónica usando el sistema
CardioFit ya descrito. El INOVATE- HF aleatorizó a los pacientes —con síntomas
de clase III de la NYHA, una FEVI ≤ 40% y una dimensión diastólica final del VI
de 50 a 80 mm— en razón 3:2 para recibir tratamiento activo (implantados) o
bien para continuar con el tratamiento médico (no implantados). Comenzando
en abril de 2011, se incluyeron 707 pacientes (79% hombres de 61 ± 10 años, FEVI
media 25%) en 85 centros de EE. UU., Europa e Israel. Las características clínicas
eran similares en general entre los grupos, pero la FE ventricular izquierda fue
ligeramente más baja en el grupo de ENV. Más del 80% de los pacientes tenían
dispositivos cardíacos implantables, aproximadamente un tercio con tratamiento
de resincronización cardíaca (TRC). La variable primaria del estudio era la
mortalidad compuesta de todas las causas o el equivalente de hospitalización no
programada por IC, usando un tiempo para el análisis del primer episodio. Había
dos variables de seguridad primarias: libertad de la intervención y episodios de
complicación relacionados con el sistema a los 90 días y número de pacientes con
muerte o complicaciones de todas las causas a los 12 meses. El estudio fue
detenido en diciembre de 2015 por el Comité Directivo con la recomendación del
Consejo de Control de Datos y Seguridad independiente después del segundo
análisis provisional planificado, de acuerdo con su futilidad. En la fecha de cierre
del estudio, el período medio de seguimiento era de 16 meses (límites: 0,1 a 52
meses). La corriente de estimulación media fue de 3,9 ± 1 mA en la visita de
seguimiento a los 6 meses, y un 73% de los pacientes consiguieron el objetivo
de ≥ 3,5 mA. El resultado primario de eficacia se dio en 132 de 436 pacientes del
grupo de ENV en comparación con 70 de 271 del grupo control (30,3 frente a
25,8%; HR: 1,14; CI del 95%: 0,86 a 1,53; P = 0,37). Durante el ensayo, la tasa
anual de mortalidad calculada fue de 9,3 y 7,1%, respectivamente (P = 0,19)
(fig. 15-7). Entre las variables secundarias preespecificadas, la ENV influyó
favorablemente en la calidad de vida según el Cuestionario de Miocardiopatía de
Kansas City (KCCQ), la clase funcional de la NYHA y la prueba de la distancia
caminada en 6 min (P < 0,05), pero el índice de volumen sistólico final ventricular
izquierdo no fue diferente (P = 0,49). Por último, el análisis preespecificado de los
subgrupos para el resultado compuesto primario de eficacia mostró una
interacción significativa con resultados peores con la ENV entre las pacientes
femeninas (P = 0,03). Sin embargo, el análisis multivariante no confirmó este
hallazgo. Hay que reseñar que ninguno de los otros cinco subgrupos
preespecificados (que incluían edad, DC6M basal, etiología de la IC, diabetes y
ERRNVPHGLFRVRUJ
456
TRC) se asoció con la variable de eficacia primaria.
FIGURA 15-7 A. Curvas de Kaplan-Meier para el resultado combinado de muerte de

cualquier causa o un episodio de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (IC con
ENV: 1,14; CI del 95%, 0,86 a 1,53; P = 0,37), la variable primaria de eficacia del
ensayo INOVATE-HF. B. Curvas de Kaplan-Meier para la muerte de cualquier causa
(P = 0,19). ENV, estimulación del nervio vago; FC, frecuencia cardíaca. (Modificado de
Gold MD, Van Veldhuisen DJ, Hauptman PJ, Borggrefe M, Kubo SH, Lieberman RA, et al. Vagus Nerve
Stimulation for the Treatment of Heart Failure. The INOVATE-HF Trial. J Am Coll Cardiol 2016;68:149-
58.)
Por último, en los últimos años se ha evaluado una forma no invasiva de

estimular el nervio vago. Consiste en la estimulación eléctrica transcutánea de la
rama auricular del nervio vago (ENVt), también conocida como estimulación del
trago. De hecho, esta rama es accesible en el trago (la protuberancia anterior del
oído externo), una región que se sabe es rica en fibras nerviosas positivas para
acetilcolinesterasa. La rama auricular (RANV) es la única rama periférica del
nervio vago que se distribuye en la piel. Las fibras nerviosas aferentes de la
RANV entran en el tronco principal del vago a través del ganglio yugular a la
altura de la base del cráneo. Las neuronas sensitivas de esta rama que inervan el
pabellón envían sus axones centrales para formar sinapsis directas con las
neuronas del núcleo del tracto solitario (NTS) (30, 31). La estimulación de la
RANV puede realizarse aplicando electrodos de superficie desmontables, agujas de
acupuntura o grapas metálicas en el oído externo, evitando así la implantación
invasiva de un electrodo alrededor del nervio vago cervical. Hasta ahora, la ENVt
se ha explorado principalmente en el contexto de la fibrilación auricular. En perros
anestesiados, la ENVt de bajo grado (emitida a un 80% por debajo del umbral que
enlentece la frecuencia sinusal o la conducción auriculoventricular) era capaz de
revertir la remodelación auricular aguda inducida por un marcapasos auricular
derecho rápido (es decir, por acortamiento del período refractario auricular final
[PRAF] y aumento de su dispersión) y de inhibir la capacidad de inducción de
fibrilación auricular (FA) (32); estos efectos electrofisiológicos beneficiosos podían
ERRNVPHGLFRVRUJ
457
evitarse mediante sección transversal bilateral del vago y, en perros, se asociaban
con la prevención de la infrarregulación de la conexina auricular (Cx40 y Cx43)
(33, 34). Recientemente, un estudio piloto aleatorizado en 40 pacientes con FA
paroxística que acudieron para tratamiento con ablación confirmó que la ENVt en
bajo grado incrementa de forma aguda el PRAF y disminuye la inducción y la
duración de la FA. En este estudio, la ENVt se realizó continuamente durante 1 h
fijando una grapa metálica plana en el trago, que sirvió de cátodo, con otra grapa
en una zona adyacente como ánodo. La amplitud de la estimulación se fijó en un
50% por debajo del voltaje requerido para enlentecer la frecuencia sinusal o
prolongar el intervalo AH. En el estudio también se mostró que la ENVt durante
1 h se asociaba con una reducción significativa de las concentraciones de
citoquinas proinflamatorias sistémicas, incluidos el factor de necrosis tumoral
(TNF) α y la proteína C reactiva (CRP). Por el contrario, no se observó diferencia
en los valores de TNF-α o CRP en el seno coronario entre pacientes tratados y
controles, lo que indica que el efecto de la ENVt en bajo grado estaba mediado a
través de la circulación sistémica (35). Por último, un estudio realizado en 48
personas sanas demostró que la ENVt aumentaba significativamente la
variabilidad de la frecuencia cardíaca y disminuía la actividad nerviosa simpática
muscular (ANSM), lo que hace pensar enfáticamente en una reducción del tono
simpático. Estos hallazgos proporcionan el fundamento para investigar sus efectos
en la IC, un trastorno caracterizado por un incremento de la actividad nerviosa
simpática. Dos estudios aleatorizados en perros beagle mostraron que la ENVt
intermitente de bajo grado reducía significativamente la capacidad de inducción
de arritmia ventricular, disminuía la actividad del ganglio estrellado izquierdo
(36) y atenuaba la remodelación simpática cardíaca inducida por infarto de
miocardio crónico (37).
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458
Tratamiento mediante activación de
barorreceptores
Como ya se ha señalado, el síndrome de IC se caracteriza por un importante
desequilibrio autonómico. La hiperactivación simpática se produce principalmente
por la información aferente estimuladora originada en los mecanorreceptores y
quimiorreceptores distribuidos en el corazón, la musculatura y los riñones y en
todo el aparato cardiovascular. En el otro lado del sistema, la amortiguación de la
modulación simpática del reflejo vagal se relaciona fundamentalmente con la
disminución de función de los reflejos simpatoinhibidores originados en los
barorreceptores arteriales localizados en el seno carotídeo y el cayado aórtico. Las
señales aferentes de estos barorreceptores de alta presión alcanzan el NTS del
bulbo posterior en el tronco del encéfalo y son procesadas en el bulbo anterolateral
rostral, desde donde se transmiten las señales que controlan la actividad nerviosa
simpática al resto del cuerpo (38). La activación de los barorreceptores de alta
presión reduce la actividad nerviosa simpática e intensifica el tono vagal.
Teleológicamente, el propósito aparente del barorreflejo es distribuir el gasto
cardíaco entre los principales lechos vasculares de acuerdo con las necesidades
regionales a través de la regulación refleja de la frecuencia cardíaca y la resistencia
vascular periférica. De hecho, a medida que la presión sistólica y la presión
diferencial disminuyen con la progresión de la IC, los barorreceptores se estiran
menos; además, también están inhibidos centralmente por el incremento de la
información aferente estimuladora (39). La consecuencia de estos cambios es que
el reflejo simpatoestimulador cardíaco se hace dominante y los impulsos
autonómicos hacia el corazón y todo el aparato cardiovascular están
descontrolados (40). Es importante señalar que, aunque la evidencia experimental
indica que estos mecanorreceptores son sensibles a la distensión (41),
generalmente se denominan barorreceptores porque, cuando se estimulan en
condiciones fisiológicas normales, el efecto más constante y obvio es una
disminución de la presión arterial (PA) sistémica, generalmente acompañada de
una reducción concomitante de la frecuencia cardíaca. Los barorreceptores se
concentran principalmente en la unión media-adventicia de la pared arterial; son
exquisitamente sensibles, pues se muestran capaces de detectar cambios de
distensión de la pared correspondientes a una diferencia de presión de 1 mmHg
(42). El grado de influencia que ejercen las diversas zonas barorreceptoras difiere
de una región a otra, y los barorreceptores carotídeos son los que tienen el mayor
impacto en la regulación simpática eferente (43). Como consecuencia lógica de sus
propiedades y su función central en la fisiología integradora autonómica, los
barorreceptores carotídeos comenzaron a evaluarse específicamente como una
posible diana terapéutica en la IC. En primer lugar, se demostró que el circuito
barorreflejo arterial sigue siendo eficaz en la IC, aunque esté atenuado por los
ERRNVPHGLFRVRUJ
459
impulsos aferentes simpáticos excesivos del aparato cardiovascular. De acuerdo
con ello, se probó que la sensibilidad barorrefleja (SBR) —que se define como el
cambio en la duración del ciclo cardíaco (ms) por unidad de cambio de PA
(mmHg)— estaba relacionada con la gravedad y el pronóstico de la IC incluso en
pacientes que toman β-bloqueantes. Específicamente, una SBR deprimida se ha
relacionado con resultados adversos en la IC (44). También de acuerdo con esto, la
valoración directa del tráfico eferente simpático confirmó que los tratamientos que
contrarrestan los efectos de la reducción de SBR mejoran el resultado en la ICrFE.
La ANSM, evaluada mediante microelectrodos introducidos por vía percutánea en
el nervio peroneo, permite la valoración directa del tráfico eferente muscular que
transcurre paralelo a la actividad de los nervios simpáticos cardíacos, renales y
otros. La ANSM está reducida de forma crónica por los tratamientos que afectan
indirectamente a la actividad simpática, como los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (45), las estatinas (46) y el TRC (47). El tratamiento
β-bloqueante, que también mejora el resultado en la IC, interfiere en la actividad
nerviosa simpática eferente al bloquear los receptores para noradrenalina sin
antagonizar los cotransmisores simpáticos como adenosina trifosfato y
neuropéptido Y. En discrepancia con estos efectos positivos, el α2-agonista central
moxonidina, que produce una simpatólisis indiscriminada, se asociaba con un
exceso de mortalidad en comparación con placebo en el ensayo MOXCON a pesar
de reducir significativamente las concentraciones plasmáticas de noradrenalina
(48, 49). Estas evidencias en conjunto llevan a la hipótesis de que el tratamiento
de activación barorrefleja (TAB) directa podría usarse para revertir el desequilibrio
autonómico característico de la IC sin producir efectos colaterales sistémicos
indeseables. De hecho, el TAB actúa sobre una vía aferente específica que corrige
la disfunción autonómica y hemodinámica consiguiente a través de la respuesta
de integración de los centros troncoencefálicos, tanto la disminución de
distensibilidad arterial y venosa como el aumento de resistencia periférica.
Los estudios preclínicos del TAB realizados mediante estimulación eléctrica
bilateral del seno carotídeo en dos modelos caninos de ICrFE confirmaron la
hipótesis fisiopatológica anterior, mostrando beneficios significativos en los
resultados. En todos los estudios posteriores se usó el mismo sistema de
estimulación del seno carotídeo (Rheos System) y el protocolo de estimulación
(pulsos de onda cuadrada de 0,5 a 1 ms a 50-100 Hz en ciclos de trabajo de 9 min
ON y 1 min OFF). Se eligió este ciclo de trabajo para maximizar la duración de la
estimulación y minimizar la posibilidad de reajuste crónico de los barorreceptores.
En un modelo de IC por marcapasos rápido, la supervivencia fue
significativamente mayor en los siete perros sometidos a TAB carotídeo en
comparación con los perros de control (68,1 ± 7,4 frente a 37,3 ± 3,2 días,
respectivamente; P < 0,01), aunque la PA, la frecuencia cardíaca en reposo y la
presión ventricular izquierda no fueron diferentes con el tiempo en los perros con
TAB frente a los controles. El TAB se asoció con concentraciones plasmáticas
ERRNVPHGLFRVRUJ
460
significativamente más bajas de noradrenalina después de 31 días de
estimulación; además, la angiotensina II plasmática aumentó menos en los perros
con TAB en comparación con los animales de control (50). En un modelo de
ICrFE por microembolización, se estudiaron 14 perros: 8 se intervinieron
crónicamente para TAB bilateral y ninguno recibió otro tratamiento de base.
Después de 3 meses de tratamiento, el TAB se asoció con un efecto significativo,
aunque moderado, sobre la FE ventricular izquierda (+4 ± 2,4%) y sobre el
volumen sistólico final ventricular izquierdo (–2,5 ± 2,7 ml) en comparación con
el placebo (respectivamente –2,8 ± 1% y +6,7 ± 2,9 ml). La noradrenalina
plasmática circulante y la presión diastólica final del VI también disminuyeron
con el TAB, al igual que la fibrosis intersticial y la hipertrofia de cardiomiocitos.
Además, el estudio de la expresión del ARNm de los genes estructurales reveló
información importante sobre los mecanismos de acción del TAB: la estimulación
del seno carotídeo normalizó la expresión de los receptores β1-adrenérgicos
cardíacos, la quinasa del receptor β-adrenérgico y la óxido nítrico sintasa (51). Por
último, un estudio adicional del grupo de Sabbah sobre el modelo de ICrFE por
microembolización demostró un efecto protector del TAB frente a la inducción de
arritmia ventricular a través de pruebas electrofisiológicas durante el período de 6
meses de estimulación. En el momento basal se provocó taquicardia ventricular
(TV) o fibrilación ventricular (FV) sostenida en los 11 perros (100%). Después de 3
y 6 meses de seguimiento, en todos los perros de control (100%) se provocó TV o
FV sostenida, mientras que solo podía inducirse en 3 de 7 y en 2 de 7 perros a los
3 y 6 meses del TAB, respectivamente. Finalmente, a las 6 semanas de la retirada
del TAB se provocó de nuevo TV o FV sostenida en todos los perros (100%) (52).
Estas y otras observaciones preclínicas han despertado interés por el desarrollo
del tratamiento de activación barorreceptora (TAB) como una estrategia
terapéutica novedosa en pacientes con IC. La técnica para el TAB en el hombre ha
mejorado desde el sistema Rheos original, en el que se utilizaban dos grandes
cables para estimular bilateralmente los senos carotídeos y una batería de 1 año
de duración. Este dispositivo se evaluó en tres estudios clínicos multicéntricos en
pacientes con hipertensión resistente: Device-Based Therapy in Hypertension
Trial/Device-Based Therapy in Hypertension Extension Trial (DEBuT-
HT/DEBuT-HET, NCT00710190 y 00710294, respectivamente) en Europa y Rheos
Feasibility Trial y Rheos Pivotal Trial (NCT00442286), que indicaron una mayor
eficacia de la estimulación unilateral derecha (53). El sistema Barostim Neo de
segunda generación consta de un único electrodo mucho más pequeño, que
requiere una menor disección de la arteria carótida para la implantación y que
tiene una batería para 3 años.
El sistema Barostim Neo se probó originalmente para el tratamiento de la
hipertensión resistente (54) y la primera experiencia en humanos de TAB en el
seno de ICrFE se comunicó en 2014. Fue un estudio de viabilidad abierto no
controlado de un único centro realizado con este dispositivo (55). Se incluyeron 11
ERRNVPHGLFRVRUJ
461
pacientes (8 hombres; media de edad 57 años, FEVI media 31 ± 7%, todos en clase
III de la NYHA) y se siguieron durante 6 meses, durante los cuales todos
recibieron TAB activo. Se recogieron la ANSM, las variables clínicas y el
ecocardiograma basal, a los 3 y a los 6 meses. La ANSM también se registró al
cabo de 1 mes. Los resultados demostraron una disminución progresiva de la
ANSM coherente con el aumento gradual de la estimulación, alcanzando una
reducción del 30% a los 6 meses (fig. 15-8). Al mismo tiempo que la reducción de
la ANSM, se encontraron mejorías significativas de la SBR, la clase de la NYHA,
la distancia caminada en 6 min, la FEVI y la calidad de vida valorada con el
cuestionario Minnesota Living with HF Questionnaire (QoL). La PA y la función
renal no se modificaron en relación con las basales. También se observó que el
número acumulado de días de hospitalización por IC se redujo espectacularmente
en los 6 meses posteriores a la activación en comparación con los 6 meses previos a
la inclusión en el estudio. Últimamente se ha comunicado que los beneficios
clínicos en esta población pueden observarse en el seguimiento a largo plazo hasta
21 meses después (56). Más recientemente, el sistema Barostim Neo fue evaluado
en un ensayo internacional multicéntrico (EE. UU., Canadá y Europa)
incluyendo a 146 pacientes con IC de clase funcional III de la NYHA y una
FEVI ≤ 35%, que fueron aleatorizados 1:1 para recibir TMOD más TAB (n = 76) o
solo tratamiento médico según las directrices (n = 70) durante 6 meses (57). La
variable de seguridad primaria eran los fenómenos adversos mayores neurológicos
y cardiovasculares relacionados con el dispositivo y la intervención, mientras que
la variable primaria de eficacia era el cambio en la clase funcional de la NYHA, la
puntuación en la calidad de vida y la distancia caminada durante 6 min (DC6M).
La media de edad de los pacientes reclutados era de 65 años, el 86% eran
hombres, la FEVI media fue de 25 ± 7%, y el 67% tenían arteriopatía coronaria.
La inmensa mayoría de la población del estudio tenía un desfibrilador automático
implantable (DAI) (87%) y aproximadamente un tercio tenía un dispositivo para
TRC. Cada componente de la variable primaria de eficacia mejoró
significativamente mediante el TAB. Además, se redujo significativamente la
concentración del propéptido N-terminal natriurético cerebral (NT-pro-BNP) (P <
0,02) y se asoció con una tendencia a menos días de hospitalización por IC (P <
0,08) en comparación con los controles y a una reducción significativa de la
frecuencia de hospitalización por IC respecto a la que tenían antes de la inclusión
en el grupo de tratamiento. A pesar de todos los beneficios mencionados, el
análisis ecocardiográfico no mostró diferencia significativa en la FEVI y otros
parámetros entre el grupo con TAB y el control. Se confirmó un buen perfil de
seguridad y, durante la evolución del estudio, solo aparecieron dos episodios
adversos mayores relacionados con el sistema o la intervención consistentes en dos
hematomas. Por último, el TAB aumentó de forma significativa la PA sistólica
(+8,5 ± 3,8 mmHg) y la presión diferencial (+9,6 ± 3,2 mmHg) en el grupo de
tratamiento, sin efecto sobre la PA diastólica. En cambio, en el grupo de control
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462
hubo una tendencia a la reducción de la PA sistólica y de la presión diferencial. En
un análisis posterior de los mismos pacientes, el efecto más pronunciado del TAB
se observó en los pacientes que no tenían TRC (58). Específicamente, en el grupo
sin TRC, la puntuación QoL, la clase de la NYHA, la DC6M y el NT-pro-BNP
estaban más influidos positivamente por el TAB en comparación con toda la
población del estudio, y los cambios en la FEVI y la frecuencia de hospitalización
por IC alcanzaban una significación estadística, mientras que ninguno de estos
parámetros estaban influidos estadísticamente por el TAB en el grupo con TRC.
Las posibles causas de eficacia reducida del TAB en los pacientes con TRC pueden
incluir la presencia de un desequilibrio simpatovagal menos pronunciado, así
como la condición de no respondedor al TRC, que identifica a los sujetos con
menor probabilidad de responder también a otras intervenciones.
FIGURA 15-8 Cambio en la actividad nerviosa simpática muscular (ANSM) durante

el tratamiento de activación barorrefleja. La ANSM por unidad de tiempo
(descargas/min) (A) y la ANSM corregida para la frecuencia cardíaca (descargas/100
latidos cardíacos [LC]) (B) disminuyeron progresivamente al cabo de 1 y 3 meses, y
se estabilizaron a los 6 meses, con una reducción del 31 y el 33%, respectivamente.
Los círculos grandes con barras de error denotan la media ± el error estándar.
También se muestra la trayectoria individual de los pacientes. Significación frente al
momento basal: ‡P < 0,005, §P < 0,001. (Reproducido de Gronda E, Seravalle G, Brambilla G,
Costantino G, Casini A, Alsheraei A, et al. Chronic baroreflex activation effects on sympathetic nerve
traffic, baroreflex function, and cardiac haemodynamics in heart failure: a proof-of-concept study. Eur
J Heart Fail 2014;16:977-83).
Basándose en los resultados positivos de estos primeros estudios, actualmente

está en curso un gran ensayo crucial: el BeAT-HF (Barostim Therapy for Heart
Failure; NCT02627196). El ensayo aleatorizará a 480 pacientes con IC y clase
funcional III de la NYHA (FEVI ≤ 35%) de forma 1:1 para recibir tratamiento
médico orientado (TMO) o TMO más TAB. Las medidas para el resultado
primario del BeAT-HF serán la tasa de mortalidad cardiovascular y de mortalidad
por IC a los 5 años (variable de eficacia) y los episodios adversos neurológicos y
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463
cardiovasculares mayores a los 6 meses (variable de seguridad). Se espera que este
estudio se publique en el año 2020 o 2021.
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464
Denervación renal
La regulación neural autonómica de la función renal ha recibido una atención
creciente durante los últimos años tras las comunicaciones de que la denervación
renal (DNR) mediante catéter podría realizarse de forma segura en el medio
clínico mediante emisión de energía de radiofrecuencia o ultrasonidos,
representando una intervención potencialmente útil en todos los trastornos
asociados con aumento de la actividad simpática. El sistema nervioso simpático
renal consiste en nervios tanto eferentes como aferentes situados en la adventicia
de la arteria renal e inmediatamente adyacentes a ella. Aunque los nervios
eferentes se distribuyen extensamente por toda la vascularización renal, los
nervios aferentes se localizan principalmente en la zona de la pelvis. Las fibras
aferentes renales se activan por mecanorreceptores y quimiorreceptores y las
señales se integran en el mesencéfalo para el control global del tono simpático
eferente sistémico y regional (59, 60). La inervación eferente se distribuye hacia la
vascularización renal, los túbulos y las células yuxtaglomerulares, todos los cuales
controlan activamente la hemodinámica renal, la reabsorción tubular de sodio y
la secreción de renina para la regulación general del equilibrio de sodio y agua. El
aumento de la actividad nerviosa simpática eferente reduce el flujo sanguíneo
renal, disminuye la excreción urinaria de sodio mediante la activación de los
receptores α-adrenérgicos e incrementa la tasa de secreción de renina a través de la
activación de los receptores β-adrenérgicos. Varios estudios han demostrado que el
incremento de actividad simpática eferente renal tiene una función importante en
la expansión de volumen que se observa en la IC (61) al provocar liberación de
renina y el consiguiente aumento de concentración circulante y encefálica de
angiotensina II (62). La IC también conduce a una disminución de las señales
sensitivas aferentes renales atenuando los reflejos renorrenales inhibidores, lo que,
a su vez, contribuye a aumentar la activación simpática eferente (63). En realidad,
en los pacientes con IC hay un excedente cardíaco y renal de noradrenalina y sus
concentraciones se asocian estrictamente con la gravedad de la enfermedad.
Específicamente, el excedente renal de noradrenalina se ha relacionado con la
mortalidad de todas las causas y el trasplante cardíaco, siendo un factor más
predictivo que la concentración de noradrenalina circulante total (64, 65). En
conjunto, estos datos aportan una base para señalar un beneficio potencial de la
DNR en los pacientes con IC (66).
La denervación renal bilateral se evaluó por primera vez en modelos preclínicos
de IC realizados principalmente en ratas, que consiguieron la denervación
mediante denudación por laparotomía de los nervios simpáticos de la adventicia
arterial renal. Los estudios demostraron que la denervación simpática renal
mejora la natriuresis sensible a volumen (67), anula la reducción del flujo
sanguíneo renal medio y el aumento de la resistencia vascular renal (68) y
normaliza la expresión del receptor de angiotensina II (69). Además, los perros
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465
con IC experimental de alto gasto y denervación renal crónica también tenían un
aumento significativo de natriuresis y diuresis en respuesta a la perfusión aguda
de péptidos natriuréticos cardíacos sintéticos en comparación con los perros con los
nervios renales intactos (70). Por último, tres grupos diferentes evaluaron los
efectos de la denervación renal sobre la remodelación del ventrículo izquierdo en
un modelo de IC en ratas producida por ligadura de la arteria coronaria. En 2002
Nozawa et al. (71) demostraron que la denervación renal reduce la presión de
llenado del VI y mejora su geometría y función tras el IM. En 2012 Hu J. et al.
(72) confirmaron estos resultados en una cohorte mayor (100 ratas estudiadas) y
valoraron diferentes momentos de la intervención renal. De forma específica, las
ratas fueron aleatorizadas para no infarto de miocardio (solo denervación renal),
infarto de miocardio antes de DNR (1 o 7 días antes) o infarto de miocardio 3 días
después de DNR. Es interesante que no hubiera diferencias significativas entre las
intervenciones realizadas en diferentes momentos de la evolución de la
enfermedad. La función cardíaca, la hemodinámica, el volumen urinario y la
excreción urinaria de sodio en ratas normales no se afectaron por la DNR.
Finalmente, en 2016, Guo J. et al. (73) añadieron la evaluación histológica
demostrando que la DNR reduce la fibrosis intersticial en la zona limítrofe
periinfarto 4 semanas después del infarto de miocardio.
Una cuestión aún no resuelta es si se produce reinervación y si esta afecta al
componente aferente y eferente. Aunque los estudios animales demostraron que
existe reinervación eferente simpática tras denervación renal quirúrgica (74-76), la
reinervación sensitiva aferente todavía es un tema poco estudiado. En 2013, en un
estudio detallado de la reinervación del riñón tras denervación quirúrgico-química
en ratas normotensas, se halló que la densidad de marcadores
inmunohistoquímicos de los nervios simpáticos (tirosina hidroxilasa y
neuropéptido Y) y de los nervios sensitivos (sustancia P y péptido relacionado con
el gen de la calcitonina) estaba llamativamente reducida unos 4 días después de la
denervación, lo que indicaba que esta había sido efectiva. Sin embargo, a los 3
meses de la denervación se había producido reinervación tanto aferente como
eferente (77). Los autores también observaron que la reinervación de los nervios
sensitivos renales ocurría aproximadamente con la misma evolución temporal
que la de los nervios simpáticos eferentes, siendo ambas completas después de 9 a
12 semanas tras la denervación renal.
Debe reconocerse que los estudios de denervación quirúrgica en roedores
pueden no predecir el grado de reinervación tras la DNR con catéter en humanos.
Con el objetivo de superar parcialmente esta limitación, Booth et al. (78)
evaluaron la extensión de la actividad nerviosa simpática y la respuesta de los
nervios renales aferentes y eferentes a la estimulación eléctrica a los 5 y 11 meses
de la DNR con catéter mediante radiofrecuencia en un mamífero grande (oveja).
La estimulación eléctrica del nervio renal completo en estos puntos temporales dio
lugar a una preservación de las respuestas normales aferentes (aumento de la PA
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466
media y caída de la frecuencia cardíaca) y eferentes (disminución de la
conductancia vascular renal y del flujo sanguíneo renal), en contraste con su
ausencia de forma aguda tras DNR. Los estudios anatómicos y bioquímicos
basados en las concentraciones renales de marcadores neuronales apoyaron estos
hallazgos, llegando a la conclusión de que había tenido lugar una reinervación
funcional renal completa en pocos meses tras la ablación bilateral con
radiofrecuencia transcatéter.
En el hombre, la denervación simpática se exploró inicialmente en el contexto
de la hipertensión. En los años cincuenta se probaron por primera vez la
nefrectomía y la simpatectomía radical quirúrgicas, cuando el arsenal
farmacológico para tratar la hipertensión aún era muy limitado (79, 80). Se probó
que la denervación renal quirúrgica era un medio eficaz para reducir el flujo
simpático a los riñones aumentando la natriuresis y la diuresis y para disminuir
también la liberación de renina sin influir adversamente en la tasa de filtración
glomerular ni en el flujo sanguíneo renal. Sin embargo, estos primeros abordajes
quirúrgicos se complicaban con hipotensión ortostática grave, impotencia e
incontinencia, lo que limitaba mucho su empleo. Más de 50 años después empezó
a surgir un interés renovado en la técnica tras el desarrollo de un abordaje
moderadamente invasivo mediante catéter. El principio se basa en la aplicación de
una energía de alta frecuencia a la cubierta endotelial de la arteria renal distal.
Esta aplicación se repite cuatro o cinco veces rotando el catéter en una arteria renal
y después abordando el vaso contralateral. La técnica interrumpe los nervios
simpáticos localizados en la adventicia de las arterias renales mientras se enfría el
vaso por el alto flujo sanguíneo intraluminal (81).
Se han realizado varios estudios sobre la denervación renal en pacientes con
hipertensión resistente a fármacos. En 2009, Krum et al. (82) publicaron un
estudio preliminar de eficacia no aleatorizado probando la denervación simpática
renal con catéter de radiofrecuencia percutáneo como tratamiento novedoso en la
hipertensión resistente en una cohorte de 45 pacientes (Symplicity HTN-1) (83).
La DNR demostró ser factible, eficaz (reducción de la PA: –27/17 mmHg a los 12
meses) y segura. Un año después, los investigadores del Symplicity HTN-2
confirmaron estos impresionantes resultados en un ensayo abierto controlado
aleatorizado que incluyó a 106 pacientes con hipertensión resistente (84). Después
de 6 meses de seguimiento en consulta, la PA disminuyó en unos 32/12 mmHg (P
< 0,0001) en el grupo de DNR (n = 49) mientras que, en el grupo de control, no se
registraron cambios (n = 51, asignados al mantenimiento del tratamiento
farmacológico previo). Igualmente, a los 6 meses la diferencia entre los grupos la
PA en consultas fue como media de 33/11 mmHg (P < 0,0001). No se
comunicaron complicaciones serias relacionadas con la intervención ni el
dispositivo y la aparición de efectos adversos no fue diferente entre los grupos. A
los 6 meses de la DNR se confirmó una reducción similar de la PA tanto en el
registro del Symplicity HTN-1 (–25/11 mmHg) (83) como en un metaanálisis que
ERRNVPHGLFRVRUJ
467
incluía, principalmente, estudios no controlados (–25/10 mmHg) (85). Debido a la
gran relevancia clínica del tema y al enorme interés económico de las compañías
fabricantes del dispositivo, estos resultados prometedores, aunque aún
preliminares, fueron seguidos por una ola de entusiasmo sin precedentes. Destaca
el hecho de que Medtronic Inc.® (Minneapolis, Minnesota) pagó 800 millones de
dólares por adelantado para adquirir Ardian® (Mountain View, California), la
compañía que había desarrollado la técnica (86). Posteriormente, más de 10
compañías desarrollaron rápidamente su propio sistema de DNR y cinco
dispositivos obtuvieron el marcado de Conformité Européenne (CE). Como
consecuencia, entre 2010 y el comienzo de 2014 en Europa se realizaron más de
15.000 intervenciones, la mayoría de ellas utilizando el catéter de Ardian-
Medtronic®. Se estableció una confianza europea tan profunda en la nueva técnica
que las directrices de la European Society of Hypertension/European Society of
Cardiology (ESH/ESC) de 2013 para el tratamiento de la hipertensión arterial
incluyeron una recomendación de grado II para la DNR en la hipertensión
resistente (87). Por otra parte, la intervención siguió en investigación en EE. UU.
porque la Food and Drug Administration requirió un estudio controlado adicional
con simulación antes de su aprobación. Este ensayo, llamado Symplicity HTN-3,
se realizó por entero en EE. UU.: era un gran ensayo controlado aleatorizado que
incluía a 535 pacientes asignados en razón 2:1 para DNR o una intervención
simulada (88). La reducción relativa de la PA en la consulta a los 6 meses (variable
de eficacia primaria) fue solo 2,39 mmHg mayor que en el placebo, un valor muy
moderado que fue inferior al margen de superioridad preestablecido de 5 mmHg.
Además, aunque fue significativa en comparación con la basal, la reducción de la
PA ambulatoria en 24 h (variable de eficacia secundaria) también fue de
magnitud similar en ambos grupos (–6,75 mmHg en el grupo de DNR y –
4,79 mmHg en el grupo placebo; P < 0,001 para ambos). Se utilizó el catéter
Symplicity de Medtronic de segunda generación en lugar del original de Ardian
más rígido usado en el Symplicity HTN-2. Para explicar los resultados diferentes
del Symplicity HTN-3 en comparación con el Symplicity HTN-2, se han
propuesto varias explicaciones posibles. La presencia de una intervención
simulada (el equivalente al placebo de los ensayos farmacológicos) ciertamente
puede explicar parte de la eficacia reducida en comparación con los estudios
previos, subrayando la importancia del diseño cuidadoso de los estudios con
dispositivos (89). Otro factor crítico probablemente esté representado por la
experiencia limitada de los investigadores que realizaron la técnica de DNR, ya
que la mayoría de ellos habían realizado muy pocas intervenciones en ausencia
de una curva de aprendizaje adecuada. Otras posibles causas incluyen las
diferencias en las características basales de la población del estudio, en el
cumplimiento farmacológico previo a la aleatorización y en los catéteres utilizados
en el estudio. Comparados con los del Symplicity HTN-2, los pacientes incluidos
en el Symplicity HTN-3 tenían más sobrepeso (índice de masa corporal: 34 frente
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468
a 31 kg/m 2) y un mayor riesgo cardiovascular (proporción ligeramente más alta de
diabetes de tipo 2 y dislipidemia) y tomaban más diuréticos (99 frente a 89%) y
antagonistas de aldosterona (23 frente a 17%). Además, como se esperaba en una
población estadounidense, la cohorte del Symplicity HTN-3 incluía a una cuarta
parte de pacientes de ascendencia africana, mientras que esta proporción era
insignificante en el Symplicity HTN-2. De hecho, el análisis del subgrupo
preespecificado del Symplicity HTN-3 mostró una reducción significativa (más del
margen de superioridad de 5 mmHg) de la variable primaria en pacientes no
afroamericanos y menores de 65 años. Este último hallazgo es relevante porque
puede reflejar una actividad simpática más elevada en los pacientes hipertensos
más jóvenes, un hallazgo ya señalado en estudios previos (90). Asimismo, el
fenotipo hipertensivo predominante en pacientes de edad avanzada es la
hipertensión sistólica aislada, y un subestudio posterior del Symplicity HTN-3
(91) mostró una reducción significativa de la PAS a los 6 meses tras DNR en
pacientes con hipertensión combinada (–7,2 mmHg; P = 0,007) en comparación
con los pacientes de la rama placebo (–2,9 mmHg; P = 0,519). Además,
recientemente un análisis agrupado de los resultados del Symplicity HTN-3 y el
Global Symplicity Registry mundial (que excluía EE. UU.) (92) mostró que la
hipertensión sistólico-diastólica combinada era el factor predictivo más potente de
reducción de la PAS a los 6 meses en el análisis multivariante (91). A pesar de las
limitaciones inherentes al ensayo, la noticia de que el Symplicity HTN-3 no
consiguiera cumplir el criterio primario de eficacia impactó a la mayor parte de la
comunidad científica y de la industria de tecnología médica y tuvo una gran
influencia sobre los programas de investigación en curso sobre DNR. La
ralentización abrupta de los ensayos de DNR también afectó a los programas de
IC en fase muy precoz. El estudio REACH-Pilot, el primero de IC en el hombre,
se publicó en 2013 y evaluó a siete pacientes con IC sistólica sintomática (clase III a
IV de la NYHA) con el tratamiento médico máximo tolerado (93). No hubo
complicaciones de la intervención ni trastornos hemodinámicos significativos tras
la denervación renal. Todos los pacientes describieron una mejoría sintomática
subjetiva y tuvieron progreso en la prueba de la distancia caminada en 6 min. En
el seguimiento durante 6 meses no se comunicaron episodios hipotensivos
sincopales; solo se apreció una tendencia a la reducción de la PA pero sin
significación estadística. Los marcadores de función renal se mantuvieron
estables. Sin embargo, ninguno de estos pacientes con IC tenía una PA sistólica
por debajo de 120 mmHg en el momento de la inclusión. Basándose en los
buenos resultados preliminares y en el fundamento potente, entre 2011 y 2014 se
planificaron varios ensayos clínicos con el fin de evaluar los efectos de la
denervación renal en pacientes con IC y una PA sistólica de entrada más baja. No
obstante, después de publicarse los resultados del Symplicity HTN-3, todos ellos
se detuvieron temporalmente. Lo mismo ocurrió en el campo de la IC con
preservación de la fracción de FEVI (ICpFE). De hecho, basándose en los estudios
ERRNVPHGLFRVRUJ
469
previos en pacientes hipertensos que mostraron que la denervación renal puede
reducir la masa ventricular izquierda y mejorar la función diastólica, se inició el
ensayo controlado aleatorizado multicéntrico DenervatIon of the renAl
Sympathetic nerves in hearT failure with normal LV Ejection fraction
(DIASTOLE) para evaluar si la denervación era superior al tratamiento médico
solo para mejorar los parámetros ecocardiográficos de función diastólica en
pacientes con ICpFE e hipertensión (94). El ensayo DIASTOLE se interrumpió
junto con otros estudios similares con los que se evaluaban los beneficios
potenciales de la denervación renal en la ICpFE.
ERRNVPHGLFRVRUJ
470
Además de su función bien establecida en la prevención de las arritmias mortales
(95, 96), recientemente se ha señalado que la denervación simpática cardíaca
izquierda (DSCI) es una opción potencial de tratamiento para enfermedades
seleccionadas en pacientes con IC avanzada (97). Una de las características que
hace que la DSCI sea una elección terapéutica novedosa para tratar la IC es que
mejora el desequilibrio simpatovagal gracias a su acción sinérgica, no solo
reduciendo la actividad simpática (aferente y eferente), sino también aumentando
de forma recíproca la actividad vagal eferente hacia el corazón (22, 98) a través de
la eliminación de la inhibición tónica ejercida por las fibras aferentes simpáticas
cardíacas (99). Por ello, la DSCI produce un aumento simultáneo de actividad
vagal y de los reflejos barorreceptores junto con la esperada reducción directa de la
actividad nerviosa simpática cardíaca. Es importante señalar que bloquea tanto
los efectos β como α-adrenérgicos. La denervación simpática debe considerarse
preganglionar, ya que suprime los cuerpos neuronales localizados en los ganglios
extrínsecos simpáticos que inervan el corazón (el ganglio estrellado en perros, los
ganglios torácicos T1 a T4 en el hombre). Como consecuencia, no es de esperar
que ocurra reinervación simpática eferente. Además, puesto que se preservan la
inervación simpática cardíaca derecha y las catecolaminas sistémicas, no se
produce hipersensibilidad posdenervación (100). Aunque existe un grado
considerable de superposición, el ventrículo izquierdo está inervado
predominantemente por los nervios del lado izquierdo que también van hacia la
cara posterior, mientras que los nervios simpáticos del lado derecho se dirigen
principalmente hacia la cara anterior y el ventrículo derecho (101, 102). Por tanto,
los nervios del lado izquierdo son predominantes cuantitativamente en términos
de liberación de noradrenalina al ventrículo izquierdo, y esta es una de las
razones principales de los diferentes efectos de la denervación simpática cardíaca
derecha e izquierda. Los datos preclínicos de la DSCI en modelos animales de IC
son limitados en comparación con el estudio en el contexto de las arritmias
ventriculares, aunque muy interesantes. En 1997 Sato et al. publicaron (103) un
estudio en perros en los que se desarrolló IC debida a ritmo ventricular rápido
durante 3-4 semanas. Compararon de forma crónica a estos perros de control con
otros sometidos a denervación ventricular selectiva (104). Durante el desarrollo de
la IC aumentaron el estrés de fin de sístole y el estrés de fin de diástole del VI y la
frecuencia cardíaca, mientras que la contractilidad miocárdica —reflejada en la
dP/dt y la velocidad media de acortamiento circunferencial de la fibra corregida
por la frecuencia cardíaca (Vcfc )— disminuyó tanto en los perros intactos como en
los denervados. Sin embargo, todos los cambios desfavorables fueron menos
pronunciados en los perros con denervación. En 2002, en un modelo en ratas de
IC postinfarto, Mircoli et al. demostraron que la simpatectomía química crónica
mediante 6-hidroxidopamina y bloqueo β crónico con propranolol tenía efectos
ERRNVPHGLFRVRUJ
471
similares sobre la gravedad de la disfunción del VI y la congestión pulmonar, que
se atenuaban ligeramente con ambos tratamientos (105). Por el contrario, los dos
tratamientos antiadrenérgicos tenían diferentes efectos sobre la sensibilidad
barorrefleja, preservándose de forma más eficaz en los animales denervados.
Puesto que la alteración de la sensibilidad barorrefleja contribuye de forma
importante a la fisiopatología de la IC, este hallazgo es indicativo de los posibles
beneficios adicionales de la denervación cardíaca por encima del tratamiento β-
bloqueante crónico. Pocos años después, el mismo grupo italiano evaluó los efectos
del bloqueo β, el bloqueo α y la simpatectomía química mediante 6-
hidroxidopamina en ratas con banda aórtica, que provoca hipertrofia e
insuficiencia del VI (106). En comparación con los animales de control, todas las
ratas tratadas activamente mostraron menos hipertrofia y dilatación VI y menor
congestión pulmonar. Sin embargo, solo las ratas tratadas con bloqueo α y
simpatectomía química tuvieron un menor grado de disfunción diastólica, con
mejoría de la supervivencia desde un 40 hasta un 82 y 83%, respectivamente.
La experiencia clínica disponible con DSCI para tratar la IC es muy limitada
hasta la fecha. En 2012 se valoraron los efectos del bloqueo simpático epidural
torácico alto (funcionalmente análogo a la denervación simpática cardíaca bilateral
[DSCB] transitoria) en 40 pacientes de clase IV de la NYHA aleatorizados para
recibir tratamiento médico solo o tratamiento médico más bloqueo epidural
durante 30 días (107). En total, 17 de 20 pacientes tratados con bloqueo simpático
epidural mejoraron hasta una clase III de la NYHA, mientras que esto ocurrió en
10 de los 20 pacientes de control (P < 0,05). Después de 30 días, en el grupo de
tratamiento activo el diámetro diastólico final del VI se redujo desde 74 ± 9 hasta
68 ± 9 mm y la FEVI aumentó desde 30 ± 7 hasta 41 ± 8%; ambos cambios fueron
estadísticamente significativos, mientras que, en el grupo de control, no hubo
alteraciones. En 2014 se realizó DSCI, aunque no eliminando los ganglios
mediante abordaje supraclavicular (108) o toracoscópico (109), como se había
llevado a cabo con éxito para la prevención de arritmia, sino mediante grapado del
tercio inferior del ganglio estrellado y los ganglios torácicos T3 y T4; esta se valoró
en 10 pacientes de clase II y III de la NYHA y se comparó con cinco pacientes de
control que estaban recibiendo TMOD (110). Dos pacientes de cada grupo
fallecieron en los primeros 6 meses del seguimiento; por ello, solo se dispuso de
datos de ocho y tres pacientes, respectivamente. Los pacientes del grupo de DSCI
mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la prueba de distancia
caminada en 6 min, y la FEVI en el ecocardiograma aumentó desde 25 ± 10 hasta
33 ± 8% (P = 0,02). A pesar de las limitaciones debidas al número
extremadamente pequeño de sujetos junto con la ausencia de un análisis
ecocardiográfico ciego, estos resultados preliminares parecen prometedores.
Es muy interesante la experiencia clínica del grupo liderado por Shivkumar
(UCLA, Los Ángeles) en relación con la eficacia antiarrítmica a intermedio y largo
plazo de la denervación simpática cardíaca en pacientes con IC estructural y
ERRNVPHGLFRVRUJ
472
arritmias ventriculares refractarias o tormenta eléctrica (111). Este fue el primer
estudio donde se exploraron las propiedades antiarrítmicas de la denervación
simpática cardíaca en una población de pacientes diferente a aquella con síndrome
QT largo (112) o con taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (96).
En la mayoría de los 41 pacientes del estudio (n = 27) se hizo DSCB toracoscópica
y, en el resto, solo DSCI; la FEVI media fue de 32 ± 13% en el primer grupo y de
29 ± 13% en el segundo. Aunque el foco principal del estudio era la carga
arrítmica durante el seguimiento (media de 367 días), la cual se redujo
espectacularmente, también se dispuso de informes ecocardiográficos de 22 de los
24 pacientes que seguían vivos al final del seguimiento. La FEVI y la presión
arterial pulmonar (PAP), los únicos parámetros comunicados, no cambiaron
significativamente. Lamentablemente, no se dispuso de más detalles
ecocardiográficos ni de la clasificación de la NYHA durante el seguimiento. No
obstante, el hecho de que no se produjeran complicaciones agudas ni
perioperatorias mayores con la DSCB en este contexto es bastante tranquilizador,
ya que esta intervención bilateral priva casi completamente al corazón de su
inervación adrenérgica y, en este contexto, un efecto inotrópico negativo agudo es
un gran problema. Por otra parte debe mencionarse que 13 de las 17 muertes
ocurridas durante el seguimiento se clasificaron como debidas a IC/insuficiencia
multiorgánica (10 en el grupo de DSCI y 7 en el de DSCB). En relación con la
eficacia antiarrítmica, parece estar presente una relación dosis-respuesta ya que la
supervivencia libre de choque con DAI fue del 30% en el grupo con DSCI y del
48% en el de DSCB (P = 0,04).
En conjunto, los datos clínicos disponibles actualmente acerca de la DSCI en la
IC aún son limitados en extremo y claramente insuficientes para extraer
conclusiones significativas sobre el futuro de este abordaje terapéutico. Sin
embargo, basándose en estos datos, parece ampliamente justificado un ensayo
piloto más extenso con el que se valore la función de la DSCI. Las posibles
aplicaciones clínicas futuras de la DSCI pueden incluir el tratamiento de la IC, en
particular en pacientes con intolerancia al bloqueo β-adrenérgico, y la prevención
de arritmias mortales, tanto en pacientes que tienen choques frecuentes por el
DAI como en la prevención primaria en países con limitaciones económicas y
logísticas que reducen la probabilidad de recibir un DAI y un seguimiento
adecuado, como intervención única.
ERRNVPHGLFRVRUJ
473
El concepto de estimulación de la médula espinal (EME) se originó a finales de los
años sesenta tras el desarrollo de la revolucionaria teoría de la compuerta de
Melzack y Wall (113). Los datos experimentales desvelaron la posibilidad de la
supresión del dolor a través de la activación de las fibras aferentes de gran
diámetro. Sobre la base de estos hallazgos se formuló la hipótesis de que la
percepción del dolor incluye una compuerta que puede abrirse o cerrarse
dependiendo del equilibrio entre la descarga de las fibras nerviosas de pequeño y
gran calibre. Si se estimularan las grandes fibras táctiles, la compuerta se cerraría
y el dolor se reduciría. La sensibilidad táctil transmitida por las fibras aferentes de
gran diámetro también podría provocarse aplicando un estímulo eléctrico de baja
intensidad mediante electrodos aplicados en la piel (114), la llamada estimulación
transcutánea, posteriormente denominada estimulación nerviosa eléctrica
transcutánea (TENS). En otras palabras, los autores indicaron por primera vez
que la inducción de estímulos no dolorosos podía inhibir las aferencias dolorosas,
ofreciendo así la oportunidad de ajustar la investigación básica a la aplicación
clínica de la electricidad. Este concepto fue probado en 1967 por Wall y Sweet
(115), quienes estimularon sus propios nervios infraorbitarios. Mientras tanto,
Norman Shealy (116) intentó estimular las grandes fibras nerviosas que se
reúnen de forma separada en las columnas posteriores de la médula espinal. Su
teoría era que el impulso viajaría hacia abajo de forma retrógrada por la médula
espinal hacia los niveles por los que entraba la sensación dolorosa y que la
compuerta en la zona de entrada en la raíz posterior se cerraría para aliviar el
dolor. Aproximadamente 20 años después, en 1989, la Food and Drug
Administration (FDA) de EE. UU. aprobó por primera vez la EME para aliviar el
dolor crónico causado por lesiones nerviosas del tronco, los brazos o las piernas. A
pesar del entusiasmo inicial, se vio que los efectos sobre el dolor neuropático eran
variables. Por otra parte, se encontró que tanto la TENS como la EME eran
particularmente útiles en el seno de la vasculopatía periférica (117). En efecto,
además de proporcionar alivio del dolor, la neuroestimulación mejoraba el flujo
sanguíneo en la microcirculación y conducía a la curación de las úlceras
isquémicas. Basándose en estos resultados favorables, otros grupos comenzaron a
buscar un efecto similar en trastornos isquémicos diferentes, como la angina de
pecho crónica intratable. En 1987 Murphy y Giles comunicaron por primera vez
el uso de la EME para tratar la angina (118).
Aunque los mecanismos de acción de la EME aún no se conocen totalmente,
parece que el que activa la analgesia cuando se aplica en el dolor neuropático
puede ser diferente al implicado en la isquemia periférica (119). En los estados de
dolor neuropático, la evidencia experimental muestra que la EME altera la
neuroquímica en el asta posterior suprimiendo la hiperexcitabilidad neuronal, lo
que supuestamente influye en la concentración local de varios neurotransmisores
ERRNVPHGLFRVRUJ
474
y neuromoduladores, principalmente aumentando las concentraciones de ácido γ-
aminobutírico (120). Sin embargo, en el dolor isquémico, parece que la analgesia
se debe fundamentalmente a un efecto de vasodilatación periférica. En este caso es
relevante que, cuando la EME se utilizó para el tratamiento de la angina de pecho
refractaria, no se observaron cambios en la hemodinámica cardiovascular (121).
Se pensó que la EME profiláctica producía un efecto antiadrenérgico que
mediaba la reducción llamativa en el tamaño del infarto, porque este efecto se
anulaba mediante fármacos α o β-bloqueantes (122). Olgin et al. (123) señalaron
que la EME a la altura de T1 a T2 también aumentaba la actividad
parasimpática. Realmente demostraron que la EME incrementaba la duración del
ciclo sinusal y del intervalo AH, un efecto que se abolía mediante sección
transversal bilateral del vago. Por último, en un modelo canino en el que se
provocan arritmias ventriculares mediante isquemia miocárdica transitoria (124),
se halló que la EME reducía la aparición de TV/FV de un 59 a un 23%. En un
estudio posterior del mismo grupo, 28 perros con IC inducida por infarto de
miocardio anterior y marcapasos rápido se asignaron a 5 semanas sin
tratamiento, a carvedilol o a EME en la región T4-T5 durante 2 h tres veces al día
(125). La FEVI, que había disminuido a un 18% tras la inducción de IC, se
recuperó a un 28, 34 y 47% en los grupos de control, con carvedilol y con EME,
respectivamente. En un modelo porcino de isquemia y reperfusión se observaron
hallazgos similares con la EME (126). El primer estudio piloto en investigar la
seguridad y viabilidad de la EME en pacientes con disfunción sistólica avanzada e
IC sintomática se realizó en 2010 y 2011 (127) en el Houston Methodist Hospital
(Houston, EE. UU.). A los nueve pacientes incluidos se les implantó el sistema de
estudio de EME (St. Jude Medical) y después se aleatorizaron para una fase de
EME-ACTIVA con un umbral de parestesia del 90% o una fase EME-INACTIVA
durante 3 meses, seguido de un período de lavado de 1 mes y cruzamiento a la
fase alternativa. La FEVI media era del 25%, ocho pacientes eran hombres, siete
tenían IC isquémica y todos ellos estaban en una clase III de la NYHA y tenían
implantado un DAI (6/9 un D-TRC). La función del DAI se valoró probando la
desfibrilación durante la implantación del sistema de EME y su revisión continua
en tiempo real, así como los electrogramas almacenados durante el seguimiento:
no se documentaron signos de interferencia. Se demostró que la implantación del
sistema de EME era segura y solo hubo episodios menores relacionados con la
misma. Finalmente, se comunicó una mejoría de los síntomas de IC en la
mayoría de los pacientes, aunque los marcadores de la estructura y función
cardíaca en conjunto no se modificaron. En la tabla 15-5 se resumen las
principales características del dispositivo del ensayo y del protocolo de
estimulación utilizado en los tres estudios diferentes de EME realizados en el
hombre.
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475
Tabla 15-5
Protocolos de estimulación de los estudios sobre la estimulación de la
médula espinal
UMT, umbral máximo tolerado; UP, umbral de parestesia.
En 2015 se publicaron los resultados del ensayo SCS HEART (128). Fue un
estudio piloto multicéntrico prospectivo durante un período de 6 meses para
evaluar la seguridad y eficacia de un sistema de EME implantable en pacientes
con IC sintomática grave a pesar de tratamiento médico óptimo. Involucró a cinco
centros: uno en Hong Kong, dos en Australia y dos centros en Japón. El
dispositivo de EME se implantó en 17 pacientes con IC de clase III de la NYHA y
FEVI media del 25%, programados para EME durante 24 h al día (50 Hz en
pulsos de 200 µs; v. tabla 15-5). La variable primaria del estudio fue la seguridad
del paciente. No se comunicaron fallecimientos ni interacciones entre los
dispositivos durante el período de 6 meses; tres pacientes requirieron
reprogramación o recolocación del sistema debido a molestias en la espalda o el
cuello. A los 6 meses se observaron mejorías significativas en la clase funcional de
la NYHA (2,1 frente a 3), el cuestionario MLwHF (27 ± 22 frente a 42 ± 26), el
consumo máximo de oxígeno en la prueba de ejercicio cardiopulmonar (16,5 ± 3,9
frente a 14,6 ± 3,3 ml/kg/min), el volumen sistólico final del VI (137 ± 37 frente a
174 ± 57 ml) y la FEVI (37 ± 8 frente a 25 ± 6%). Únicamente no mejoraron
ERRNVPHGLFRVRUJ
476
significativamente las concentraciones de NT-pro-BNP; en total, el 73% de los
pacientes presentaron mejoría en ≥ 4 de los 6 parámetros de eficacia. A los 18
meses de seguimiento habían fallecido dos pacientes (12%), dos (12%) habían sido
hospitalizados por IC, y siguieron sin aparecer interacciones entre los dispositivos.
Cuatro pacientes (24%) con TV/FV antes de recibir tratamiento con EME
continuaron con TV/FV y requirieron intervención para implantación de
desfibrilador automático, no confirmando aparentemente en este contexto clínico
los efectos antiarrítmicos favorables observados en estudios preclínicos (124, 125).
Finalmente, en 2016 las limitaciones de estos pequeños estudios no
aleatorizados y no controlados se subrayaron con los resultados del estudio
Determining the Feasibility of Spinal Cord Neuromodulation for the Treatment
of Chronic Heart Failure Study (DEFEAT-HF). Este fue un estudio multicéntrico
prospectivo paralelo, controlado, ciego y aleatorizado realizado en 66 pacientes con
IC en clase III de la NYHA con una FEVI media de 29 ± 5% (129). Los criterios de
exclusión principales fueron una FEVI > 35%, un DDFVI < 55 mm y una
duración del QRS > 120 ms. Los pacientes se aleatorizaron 3:2 para EME o control
y, después de 6 meses, los pacientes de control se cruzaron para recibir el
tratamiento activo. En la sección de tratamiento la estimulación se programó con
encendido durante 12 h al día basándose en los ciclos sueño/vigilia individuales (v.
tabla 15-5). La variable primaria del ensayo era el cambio en el índice del
volumen sistólico final del VI (iVSFVI) desde el basal hasta el valor a los 6 meses,
valorado mediante ecocardiografía bidimensional. Las variables secundarias del
ensayo fueron el cambio en el VO 2 máximo y el NT-pro-BNP desde los valores
basales hasta los 6 meses. Los resultados a los 6 meses no mostraron diferencia
entre el grupo de tratamiento activo y el grupo de control en el iVSFVI, el VO 2
máximo, las concentraciones de NT-pro-BNP ni todos los demás parámetros
analizados. A los 12 meses se realizaron ecocardiogramas en 54/66 pacientes (82%)
(19 con EME en OFF y 35 en ON) y se ajustó un modelo lineal mixto de los
efectos para examinar la acción del tratamiento con EME desde el momento basal:
usando este análisis longitudinal ampliado, no se detectó un efecto significativo
del tratamiento.
Después de los resultados negativos del estudio controlado mencionado, en la
actualidad no está claro si se llevará a cabo un ensayo en fase 3 usando este
abordaje en pacientes con IC sistólica. Debe mencionarse que, en el estudio
DEFEAT-HF, hubo diferencias importantes en la «dosis» de estimulación y en la
aplicación de la EME en comparación con el SCS HEART, ya que la estimulación
solo se aplicó durante 12 h al día (frente a 24 h), usando un único electrodo (en
lugar de dos) y a una altura torácica inferior (T2-T4 frente a T1-T3).
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477
Perspectiva general
Los resultados inesperados del DEFEAT-HF y, en particular, del ensayo
INOVATE-HF plantearon la importante cuestión de si la modulación del sistema
nervioso autónomo mediante dispositivos aún es una estrategia terapéutica viable
en los pacientes con IC. Junto con los decepcionantes resultados simultáneos del
ensayo Symplicity HTN-3, el último par de años se ha caracterizado por una
pérdida general de confianza (y de inversiones económicas) en el campo de las
estrategias invasivas de neuromodulación para las enfermedades cardiovasculares.
Antes de llegar a la decisión de abandonar definitivamente este camino de
investigación, sería esencial aumentar nuestra comprensión de la razón de la
discrepancia entre los resultados muy prometedores de los estudios preclínicos y
clínicos iniciales y la falta de traducción a variables clínicamente significativas en
los ensayos clínicos aleatorizados controlados. Los estudios clínicos preliminares
pequeños no controlados con variables poco definidas ciertamente podrían haber
conducido a una sobrestimación de los posibles efectos de la modulación por los
dispositivos debido al efecto placebo y al fenómeno de «regresión a la media». No
obstante, hay varios temas específicos que son distintivos de las estrategias
basadas en los dispositivos orientados a modular el sistema nervioso autónomo
que justifican una explicación adicional. En conjunto, pueden relacionarse con dos
cuestiones principales: la selección del protocolo de estimulación y la selección del
paciente ideal y de los marcadores biológicos de la respuesta.
Debe enfatizarse que afirmar simplemente que un paciente será asignado a
ENV o a EME es extremadamente superficial. Por ejemplo, en el cuadro 15-1 se
presenta una lista de más de 10 parámetros que pueden influir potencialmente en
la dosis de ENV aplicada eficazmente. De hecho, la mayoría de las intervenciones
farmacológicas muestran una curva dosis-respuesta (y algunas dosis son ineficaces
o incluso perjudiciales) y una de las lecciones aprendidas de los ensayos
farmacológicos en la IC es que la elección de la dosis adecuada es fundamental
(130). Lo mismo se aplica probablemente a las intervenciones de
neuromodulación, aunque la definición de la dosis biológica en este contexto es
mucho más complicada. Por ejemplo, en la ENV es crítica la elección de la «dosis»
adecuada ya que las propiedades de activación de los nervios no mielinizados
pequeños (fibras C) y mielinizados más grandes (fibras A y fibras B) son
claramente diferentes. En efecto, hace más de 30 años se demostró que el
reclutamiento de las fibras del nervio vago en respuesta a la estimulación
extracelular está gobernado por su diámetro (131). Por ello, puesto que las fibras
de gran diámetro alcanzan el umbral de activación a una menor intensidad de
estimulación que las fibras de pequeño diámetro, es de esperar que la ENV a
amplitud creciente dé lugar a un reclutamiento progresivo de las fibras vagales
empezando por las fibras A y terminando con las fibras C. Varios estudios
experimentales confirmaron este diferente reclutamiento; demostraron que el
ERRNVPHGLFRVRUJ
478
umbral de las fibras B y C es aproximadamente 2-3 y 10-100 veces mayor,
respectivamente, que el umbral de las fibras A (132-134). Aún es tema de debate
la contribución relativa de otros parámetros para la determinación de la dosis de
estimulación vagal. En 2010 Castoro et al. (135) demostraron, en perros sanos
anestesiados, que la configuración del electrodo y de la onda de estimulación no
influía en el umbral ni en el reclutamiento de las fibras vagales y que la duración
del pulso solo tenía un pequeño efecto sobre la diferencia normalizada del umbral
entre la activación de las fibras A y B. Lamentablemente, los estudios
experimentales que valoran la combinación óptima de los parámetros de
estimulación para obtener una respuesta clínicamente relevante en los modelos de
IC son muy escasos. En un estudio del grupo de Zang (136), se expusieron ratas
anestesiadas con infarto de miocardio a diferentes protocolos de ENV, con lo que se
demostró claramente que una combinación específica de parámetros (como
duración, frecuencia y amplitud del pulso, además de duración de la
estimulación) era significativamente superior a las otras cinco probadas para la
reducción del tamaño del infarto y la preservación de la función cardíaca. Es
interesante que esta combinación no fuera la única asociada con una reducción
esencial de la frecuencia cardíaca. De esto se sigue que, puesto que en los estudios
preclínicos no se ha abordado adecuadamente el tema del mejor protocolo de
estimulación, la elección clínica ha de hacerse sobre la base de una estimación
fundamentada y la limitada experiencia en el ser humano. Lo que se conoce bien
y se ha comunicado en el contexto de los ensayos clínicos de la ENV es que, a
pesar del ajuste progresivo gradual y cuidadoso del estímulo para permitir la
adaptación sensitiva neuronal, su máxima amplitud casi siempre está limitada
actualmente por los efectos colaterales extracardíacos. Además, la amplitud
máxima tolerada se relaciona inversamente con la frecuencia de estimulación,
siendo más alta a frecuencias más bajas. Los efectos secundarios más frecuentes
son dolor cervical, alteración de la voz y tos, aunque también se han comunicado
náuseas, indigestión y dificultad para la respiración y la deglución (137). Estos
efectos reflejan principalmente la activación de las grandes fibras A mielinizadas
eferentes del nervio laríngeo recurrente. Como ya se ha mencionado, existen
estudios en los que se cuestiona la capacidad real de conseguir una estimulación
selectiva unidireccional del nervio vago por el tipo de fibra y muestran que ni la
duración del pulso ni la configuración del electrodo tenían un efecto significativo
sobre la diferencia del umbral entre la activación de las fibras A y B. Por ello, las
poblaciones relativas de fibras nerviosas aferentes y eferentes del nervio vago que
se activan mediante la ENV variarán principalmente dependiendo de la amplitud
del estímulo empleada y, por tanto, diferirán entre un paciente y otro, incluso
aunque reciban el «mismo» protocolo de tratamiento. Las compañías fabricantes
de los electrodos indican que sus dispositivos están diseñados para estimular las
fibras nerviosas tanto aferentes como eferentes del vago (Boston Scientific y
Cyberonics), o preferente aunque no exclusivamente, las fibras eferentes
ERRNVPHGLFRVRUJ
479
(Biocontrol). Existen ventajas teóricas de la estimulación vagal aferente, ya que
experimentalmente se ha demostrado que disminuye la actividad de las fibras
nerviosas simpáticas eferentes ipsolaterales y contralaterales dirigidas al corazón
(22). Sin embargo, en la actualidad no se sabe si la estimulación predominante de
las fibras aferentes frente a las eferentes (si es posible y demostrable) sería más
beneficiosa que una estimulación combinada equilibrada. En relación con esto, es
importante reconocer que la amplitud de estimulación alcanzada en el NECTAR-
HF (1,2 mA, a 20 Hz), el ANTHEM-HF (2 mA a 10 Hz) y el ensayo piloto
CardioFit (4,2 mA a 1 y poco frecuentemente a 2 pulsos por ciclo cardíaco) fue
bastante diferente, mientras que en el INOVATE-HF fue similar a la del ensayo
piloto CardioFit (3,9 mA, posiblemente todos los pacientes a un pulso por ciclo
cardíaco). En el ensayo CardioFit la ENV produjo una reducción moderada pero
apreciable de la frecuencia cardíaca, que aparecía de forma aguda durante la
estimulación, mientras que en los otros estudios existe una información muy
limitada. De hecho, en un análisis muy reciente (138) se señala que una
metodología nueva y sofisticada (técnica de mapas de calor) puede ayudar a
detectar variaciones muy sutiles de la frecuencia cardíaca que no se apreciarían de
otro modo. Se vio que, incluso con este método extremadamente sensible, solo
unos pocos pacientes del estudio NECTAR-HF mostraron algún signo de
interferencia de la estimulación nerviosa en la frecuencia del nodo sinusal, en
discrepancia con la mayoría de los perros sometidos a los mismos parámetros en
estudios preclínicos (138).
Lo mismo es cierto en relación con la aparente ausencia de aumento
significativo de variabilidad de la frecuencia cardíaca que, a pesar de las
limitaciones de su uso en el contexto de una perturbación cíclica y externa del
sistema, se habría calmado de algún modo por un cierto grado de estimulación
directa de las fibras cardíacas parasimpáticas eferentes y/o por un cierto grado de
inhibición indirecta de la actividad simpática eferente. Además de la amplitud del
estímulo, la elección del ciclo de trabajo es básicamente empírica y está guiada
principalmente por la necesidad de minimizar los efectos secundarios. Debe
reseñarse que el ciclo de trabajo en el ensayo crucial VNS INOVATE-HF fue
diferente al utilizado en el ensayo piloto CardioFit. En el momento presente no se
sabe si la sincronización de la ENV con el ritmo cardíaco (como ocurre de forma
fisiológica) tiene relevancia clínica. La fisiología clínica nos dice que las descargas
del nervio vago también están sincronizadas con la respiración: principalmente se
sabe que el patrón respiratorio troncoencefálico generador en los mamíferos ajusta
la frecuencia respiratoria con el latido cardíaco con el resultado de hacer este más
rápido durante la inspiración que durante la espiración. Se cree que este
fenómeno, conocido como arritmia sinusal respiratoria (ASR), aumenta la eficacia
de bombeo de la sangre y ahorra energía cardíaca (139). La ASR normalmente se
pierde en la IC y la hipertensión, lo que representa un marcador pronóstico de
muerte súbita cardíaca (140). En un estudio experimental reciente realizado en
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480
ratas sanas anestesiadas, se demostró que un equipo fabricado con neuronas de
silicona, que genera un patrón respiratorio artificial, era capaz de imitar a las
poblaciones de neuronas del tronco del encéfalo que, a través de sus conexiones
con las motoneuronas vagales cardíacas, controlan la ASR. La ASR inducida
artificialmente dependía considerablemente del momento de los pulsos dentro del
ciclo respiratorio. Era más intensa cuando se estimulaba el nervio vago durante la
fase inspiratoria o el inicio de la fase espiratoria, en cuyo caso la frecuencia
cardíaca se reducía en cerca de un 50% de la frecuencia normal. La modulación de
la frecuencia era menor cuando se aplicaba el mismo estímulo al final de la fase
espiratoria (141).
La elección del protocolo de estimulación también es crucial en la EME, con el
fin de intentar definir una relación dosis-respuesta clínicamente relevante en el
hombre. La propia localización de la estimulación, su amplitud y el ciclo de
trabajo han sido el principal foco de investigación. Los estudios preclínicos en
perros mostraron que la EME a la altura de T4 tenía un mayor efecto
antiarrítmico ventricular (125) en comparación con la realizada en T1 que, por
otra parte, se asociaba aparentemente con un tono parasimpático intensificado
(123). En el estudio SCS HEART se realizó EME continua en la línea media y a la
izquierda de la línea media a la altura de T1 a T3, mientras que, en el ensayo
DEFEAT-HF, se llevó a cabo EME intermitente en la línea media de T2 a T4. Los
estimuladores en el estudio SCS HEART se programaron para aplicar tratamiento
continuo 24 h/día a 50 Hz, mientras que en el ensayo DEFEAT-HF se emitió
durante 12 h/día a 50 Hz y se basó en los ciclos sueño/vigilia individuales. No se
sabe si estas diferencias pueden ser clínicamente relevantes y contribuir a explicar
los distintos resultados de los dos ensayos. Al igual que en el caso de la ENV, no
existen técnicas aceptadas de EME para verificar in vivo los efectos de los diversos
protocolos sobre su capacidad para restablecer el equilibrio simpatovagal.
Para el éxito de un nuevo tratamiento es importante la selección adecuada de
los pacientes con probabilidad de responder mejor a la intervención. No es
habitual que las intervenciones en pacientes con IC muestren una proporción
apreciable de no respondedores (p. ej., el TRC). Los datos preliminares de un
subanálisis del ensayo piloto indicaron que los pacientes que, a pesar de un
tratamiento médico óptimo, seguían presentando síntomas importantes de
activación simpática como una frecuencia cardíaca en reposo más alta y una
menor variabilidad de la frecuencia tendían a mostrar una mejor respuesta (142).
Lamentablemente, no se han comunicado subanálisis similares de otros ensayos.
Otro tema abierto es si los pacientes diabéticos pueden responder a las
estrategias de neuromodulación directa, dado el conocimiento de que
normalmente la neuropatía diabética afecta primero a las fibras parasimpáticas
largas. Los pacientes diabéticos constituyen una proporción considerable de los
sujetos incluidos en los ensayos clínicos y alcanzaban un 36% en el INOVATE-HF.
Sin embargo, debe subrayarse que en este ensayo no se comunicó interacción
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entre la diabetes y el resultado.
Además, parece razonable que los pacientes que presentan una cicatriz muy
grande en el VI y que, por tanto, presentan una cantidad limitada de tejido viable
tengan poca probabilidad de mostrar una mejoría llamativa del volumen VI y de
la fracción de eyección. Por último, posiblemente los tratamientos concomitantes
para la IC influyen en la respuesta a la neuromodulación mediante dispositivos.
Es particularmente significativo el tema del TRC. En el estudio CardioFit no se
incluyeron pacientes con TRC, en comparación con un 32% de los sujetos del
INOVATE-HF. A pesar de que el análisis preespecificado del subgrupo en el
INOVATE-HF no mostró una interacción significativa entre el resultado y el
estado del TRC, un análisis exploratorio post hoc que incluyó a los pacientes
reclutados sin TRC implantado con una duración del QRS menor de 130 ms y
una capacidad basal para caminar más de 300 m (los criterios de inclusión usados
en el CardioFit) sí mostró una leve tendencia en contra de la inversión de la
remodelación del ventrículo izquierdo. En un subanálisis del estudio Barostim
Neo también se halló que los efectos del TAB eran más favorables entre los
pacientes no tratados con TRC. Entre las posibles explicaciones está la posibilidad
de que los pacientes con un intervalo QRS ancho que no responden a TRC tengan
una cicatriz más extensa y cuenten con menos probabilidad de responder a
cualquier intervención.
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Conclusiones
El sistema nervioso autónomo no solo posee una función clave en la progresión de
la IC, sino que también está obteniendo cada vez mayor atención como una
diana terapéutica potencial muy atractiva. En conjunto parece que los grandes
ensayos clínicos, incluidos los estudios cruciales, se han realizado demasiado
precozmente antes de la obtención de un conocimiento suficiente de la compleja
fisiopatología de la modulación eléctrica autonómica.
Mientras se esperan los resultados de un gran estudio en curso con la
estimulación de barorreceptores, creemos que no debemos abandonar este
abordaje, sino seguir incrementando nuestros conocimientos con estudios
preclínicos y pequeñas experiencias clínicas. Esperamos que esto nos permita
diseñar y ejecutar un estudio clínico más meticuloso que cubra las expectativas
para su traducción a un abordaje terapéutico con evidencias racionales y
preclínicas sólidas.
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483
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496
CAP ÍTULO 16
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497
Participación del sistema nervioso
autónomo en los mecanismos de
protección miocárdica
Martín Donato
Javier Inserte
David García-Dorado
ERRNVPHGLFRVRUJ
498
Resumen
En este capítulo se destaca la importancia de los mecanismos neurales que intervienen en los diferentes
fenómenos de protección miocárdica: precondicionamiento y poscondicionamiento isquémico, y sus
variantes a distancia. El aumento de la actividad parasimpática (vagal) juega un papel importante en el
efecto de estas estrategias para limitar el tamaño de infarto, y los datos recientes sugieren que la
activación de vías reflejas autonómicas contribuye también a la cardioprotección. Además, los
resultados de algunos ensayos clínicos generan optimismo para la traslación de estos procedimientos a
la práctica clínica. Finalmente, en los últimos años se está probando la asociación de estas estrategias de
protección fisiológicas con un tratamiento farmacológico, lo cual esperemos tenga resultados
satisfactorios.
Palabras clave
Is quem i a, reperfus i ón, i nfart o de m i oc ardi o, c ondi c i onam i ent o i s quém i c o, s i s t em a
n e r vi o s o a u t ó n o m o .
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499
Introducción
La función cardiovascular es controlada por las ramas parasimpática y simpática
del sistema nervioso autónomo. Los nervios simpáticos inervan los nódulos
sinusal y auriculoventricular, la aurícula, los ventrículos y el tejido de conducción,
mientras que los nervios eferentes parasimpáticos (nervio vago) dan ramas al
nódulo sinusal y las aurículas. Si bien existe inervación parasimpática de los
ventrículos, su función es poco conocida, a pesar de que existe evidencia
experimental que demuestra la presencia de fibras nerviosas positivas para colina
acetiltransferasa, acetilcolinesterasa y receptores muscarínicos en ambos
ventrículos (1).
La isquemia y la reperfusión afectan por igual a todas las estructuras cardíacas
(miocitos, vasos, matriz extracelular y tejido nervioso). Particularmente, durante
la isquemia suceden diferentes cambios que afectan a la regulación nerviosa del
corazón. La activación de aferentes cardíacos durante la isquemia/reperfusión
conduce a cambios reflejos en las vías parasimpáticas y simpáticas. En este
sentido, observaciones realizadas en perros mostraron que las aferencias
simpáticas se distribuyen principalmente a través de la pared anterior e
inferoposterior del ventrículo izquierdo, y que su activación durante la isquemia
conduce a un aumento de la actividad simpática (2). En otro estudio, los registros
simultáneos de la actividad de dos nervios cardíacos simpáticos torácicos revelaron
una menor actividad en las fibras que inervan el miocardio isquémico, y una
actividad sin cambios o incrementada en aquellas que inervan el miocardio no
isquémico (3). Así, la excitación simpática, que acompaña a la isquemia
miocárdica, parece ser, en gran medida, independiente del funcionamiento del
barorreflejo (4).
Los datos obtenidos en estudios realizados en humanos apoyan la opinión de
que la excitación de las fibras aferentes ventriculares es la causa predominante de
la activación simpática general, y esto se relaciona con los aumentos en la
noradrenalina plasmática observados en pacientes que desarrollan infartos de
miocardio de cara anterior o inferior (5). En el infarto de miocardio, la
concentración plasmática de noradrenalina aumenta aproximadamente cinco
veces, y es poco probable que tenga un efecto sobre la función miocárdica (6). Sin
embargo, los aumentos reflejos en la actividad nerviosa simpática cardíaca,
combinados con la liberación inducida por isquemia, pueden dar como resultado
que la noradrenalina extracelular miocárdica alcance > 100 veces su concentración
plasmática normal dentro de los primeros 30 min de isquemia (6).
Las fibras aferentes, que cuando se activan estimulan respuestas vagales,
parecen situarse principalmente en la pared inferoposterior del ventrículo
izquierdo (7). Los efectos vagales se observan tempranamente después del inicio
de la isquemia miocárdica en la pared posterior del ventrículo izquierdo, mientras
que la activación simpática ocurre con cierto retraso, después del inicio de un
ERRNVPHGLFRVRUJ
500
infarto agudo de miocardio en la pared anterior (8, 9). Estos datos indican que los
distintos patrones de respuesta refleja simpática y parasimpática, provocadas por
la isquemia miocárdica, son dependientes de la zona del ventrículo izquierdo
afectado y pueden tener un impacto significativo sobre la función cardíaca y el
flujo sanguíneo coronario.
Por lo tanto, está claro que la isquemia/reperfusión miocárdica induce
alteraciones significativas en el control autonómico del corazón que podrían tener
consecuencias relevantes en la tolerancia del miocardio a la isquemia. A
continuación se analiza la evidencia existente de la participación del tejido
nervioso cardíaco en los mecanismos de protección activados por las diferentes
estrategias de cardioprotección endógena (sin necesidad de administración de
agentes externos) descritas en la literatura.
ERRNVPHGLFRVRUJ
501
Estrategias de protección locales
Como se ha mencionado, el control autónomo del corazón está mediado por
derivaciones nerviosas del sistema nervioso central (SNC) simpático y
parasimpático. Sin embargo, este control neurocardíaco es mucho más complejo,
ya que existe una red de neuronas cardíacas, conocida como sistema nervioso
cardíaco intrínseco (SNCI), capaces de procesar información sensorial y dar una
respuesta eferente posganglionar sin necesidad del SNC. Se ha demostrado que
existe una heterogeneidad en la población de neuronas del SNCI que origina
circuitos neuronales locales capaces de responder a diferentes estímulos y
modificar la función cardíaca. Por tanto, en el miocardio, este sistema intrínseco
sería responsable de producir una respuesta como resultado no solo de un
estímulo eferente proveniente del sistema central, sino también de la información
sensorial aferente procedente del propio miocardio (10).
Tanto el precondicionamiento (PreC) como el poscondicionamiento (PosC) son
estrategias de protección que requieren de la aplicación de isquemias subletales en
el propio miocardio. Los efectos cardioprotectores observados con la aplicación de
estas estrategias en modelos in vivo sometidos a protocolos de isquemia transitoria
son completamente reproducibles en preparaciones de corazones ex vivo. Este
hecho descartaría la participación del SNC en la activación de los mecanismos de
cardioprotección endógenos inducida mediante la aplicación de estrategias de
protección locales, reduciendo la posibilidad de una contribución neuronal al
SNCI.
Precondicionamiento isquémico
Definición
En 1986 Murry et al. demostraron que la inducción de isquemias breves
separadas entre sí por períodos de reperfusión reducía el tamaño del infarto
ocasionado por una isquemia posterior sostenida (11). Este fenómeno,
denominado por Murry precondicionamiento isquémico (PreC), se definió como
«una respuesta rápida y adaptativa a una isquemia breve, que enlentece la tasa
de muerte celular durante un posterior período de isquemia prolongada». Si
exceptuamos la revascularización, a día de hoy, el PreC continúa siendo, sin lugar
a dudas, la intervención terapéutica dirigida a disminuir el tamaño del infarto en
estudios preclínicos más potente y robusta que se conoce, y ha sido confirmada de
manera unánime por la comunidad científica en todas las especies en las que se
ha testado, incluidos humanos, y en una amplia variedad de modelos
experimentales (12). Por todo ello, el PreC es considerado el gold standard con el
que otras estrategias cardioprotectoras se comparan. El estímulo generado por el
PreC induce dos ventanas de protección. La primera, conocida como
precondicionamiento clásico o agudo, ocurre inmediatamente tras el protocolo de
ERRNVPHGLFRVRUJ
502
PreC y tiene una duración de 2-3 h. La segunda ventana del PreC, también
denominada precondicionamiento tardío, es menos potente que la primera, se
inicia tras 12-24 h del estímulo y se mantiene entre 48 y 72 h (13).
Mecanismos
Aunque los mecanismos por los que el PreC genera su efecto cardioprotector
continúan sin estar completamente aclarados, hay evidencias sólidas que
demuestran que la cardioprotección generada no es un efecto pasivo consecuencia
de la preservación energética durante la isquemia y sí un proceso activo
desencadenado durante la reperfusión (14, 15).
Clásicamente, el mecanismo de cardioprotección se ha descrito como una
cascada de señalización en la que una serie de autacoides liberados por el estímulo
isquémico constituye la señal iniciadora, mientras que la activación de diferentes
vías de señalización conectaría a estos con los efectores finales responsables de la
cardioprotección. En esta sección se recoge una visión global y simplificada de
estos mecanismos, que han recibido numerosas y exhaustivas revisiones en
revistas especializadas (16, 17).
Los desencadenantes de la señal cardioprotectora liberados en el miocardio en
respuesta a la aplicación de un protocolo precondicionante que se han descrito son
adenosina, opioides, bradiquinina y esfingosina (18). Además de este estímulo de
tipo humoral, recientemente también se ha asociado al SNCI con la activación de
la señal precondicionante. Esta implicación del sistema nervioso se basa en la
observación de que la aplicación de un protocolo de PreC a corazones aislados y
perfundidos en un sistema Langendorff provoca un aumento en la concentración
de acetilcolina en el efluente coronario. Así mismo, la perfusión de corazones
sometidos a isquemia con este efluente es capaz de reproducir la cardioprotección
obtenida con el PreC, mientras que la administración de antagonistas, tanto
ganglionares como muscarínicos, revierte el efecto cardioprotector. Estos resultados
indicarían que el PreC activa los ganglios intrínsecos cardíacos dando lugar a la
liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas parasimpáticas
posganglionares del miocardio; esta, a través de la activación de receptores
muscarínicos, sería la responsable de la activación de la señalización
cardioprotectora (19).
Aunque no se ha determinado si existe una interrelación entre la liberación de
autacoides y la estimulación neurohumoral provocada por el PreC, es importante
observar que todas estas moléculas generadas durante el estímulo
precondicionante tienen en común su asociación a receptores acoplados a
proteínas Gi, y que el uso de agonistas que estimulan la proteína Gi mimetiza la
protección por PreC (20). Así mismo, se ha demostrado que el bloqueo
farmacológico de un único tipo de receptor aumenta el umbral necesario para
desencadenar la cardioprotección, pero no lo abole, lo que indica que estas
moléculas actúan de manera aditiva convergiendo en vías de señalización
ERRNVPHGLFRVRUJ
503
comunes (21).
Numerosos estudios proponen que la activación de los receptores asociados a la
proteína Gi conlleva la apertura de los canales KATP de la mitocondria (mtKATP ) y
la entrada de K+ durante el estímulo precondicionante (22). Sin embargo, ni la
estructura del mtKATP ni el papel que realmente juega este canal en el efecto
cardioprotector del PreC han sido claramente definidos (23). Más recientemente se
ha demostrado que con el PreC, la conexina 43, proteína que forma las uniones
tipo gap entre cardiomiocitos y que participa en la propagación del daño durante
la reperfusión (24), se transloca a la membrana interna de la mitocondria, donde
formaría hemicanales que también permitirían el paso de K+ (25). Con la
reintroducción de oxígeno durante los ciclos de reperfusión del protocolo
precondicionante, los niveles elevados de K+ favorecerían la producción moderada
de radicales libres de oxígeno (RLO) mitocondriales, generándose una señal redox
que, por mecanismos todavía no bien definidos, daría lugar a la activación de
diferentes quinasas necesarias para completar la señalización cardioprotectora
durante la reperfusión (26, 27). Por otro lado, la elevación de K+ puede inducir
desacoplamiento mitocondrial y atenuar la exagerada producción de RLO que
tiene lugar al inicio de la reperfusión (28, 29).
Por otro lado, se ha propuesto que una serie de quinasas, entre las que se
incluyen PI3K, Akt y ERK, y denominadas en su conjunto RISK (reperfusion
injury survival kinases), ha de estar activa durante los primeros minutos de la
reperfusión para que se produzca protección (30). Posteriormente se ha
identificado otra vía de señalización cardioprotectora conocida como SAFE
(salvage activating factor enhancem ent), que actuaría en paralelo a la RISK y,
probablemente, con mayor importancia que esta última en el modelo porcino
(31). La inhibición en el momento de la reperfusión de alguno de los componentes
de estas cascadas de señalización previene los efectos cardioprotectores del PreC, lo
que confirma que, si bien la aplicación del protocolo precondicionante se realiza
antes de la isquemia sostenida, el PreC actúa protegiendo frente al daño por
reperfusión. La protección generada por este mecanismo duraría entre 2 y 3 h y
constituiría el PreC clásico. En el PreC tardío, estas proteína quinasas darían lugar
a una activación de diferentes factores de transcripción (AP-1, HIF-1α, NF-kB,
STAT1/3), que inducirían la síntesis de mediadores (COX-2, Hsp72, iNOS)
capaces de generar otra ventana de cardioprotección en las 12-24 h posteriores al
estímulo precondicionante (32).
La pérdida de la homeostasis de Ca2+ es un factor crítico en la muerte de los
cardiomiocitos durante la reperfusión (33, 34). Durante la isquemia, la
incapacidad de la célula para mantener el gradiente transmembrana de Ca2+
debido a la depleción de trifosfato de adenosina (ATP) provoca una sobrecarga de
Ca2+ citosólica. Con el restablecimiento de la síntesis de ATP durante el inicio de la
reperfusión se generan rápidas oscilaciones en la concentración de Ca2+ causadas
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504
por repetidas captaciones y liberaciones por parte del retículo sarcoplasmático.
Estas oscilaciones serían las responsables de provocar una activación irreversible
del sarcómero, que da lugar a una hipercontracción de los cardiomiocitos capaz de
causar la rotura del sarcolema y provocar la muerte celular. El retículo
sarcoplasmático, a su vez, se encuentra físicamente conectado a las mitocondrias,
de tal manera que las oscilaciones de Ca2+ favorecen el aumento del Ca2+
mitocondrial (35). La sobrecarga de Ca2+ mitocondrial, la formación de RLO y la
normalización del pH intracelular (pHi) durante el inicio de la reperfusión
provocan un aumento abrupto de la permeabilidad mitocondrial, que disipa el
gradiente de protones transmembrana necesario para la síntesis de ATP, dando
lugar a la entrada de iones y agua y, finalmente, a la rotura de la membrana
mitocondrial (36, 37). Este aumento de la permeabilidad se atribuye a la
formación de un megacanal de alta conductancia en la membrana interna de la
mitocondria, cuya estructura molecular continúa sin estar definida, y que se
conoce como poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPM) (38). La
permeabilización mitocondrial y la hipercontractura secundaria a las oscilaciones
de Ca2+ están interrelacionadas, de modo que las oscilaciones favorecen la apertura
del PTPM (39) y la permeabilización mitocondrial promueve la salida de Ca2+
hacia el citosol, lo que favorece el desarrollo de más oscilaciones e hipercontractura
(40). Diferentes estudios experimentales sugieren que las vías de supervivencia
activadas por el PreC convergen en la mitocondria, y se propone como efector
final de la protección generada por el PreC la inhibición del PTPM (41). Sin
embargo, recientemente, se ha demostrado que se puede reproducir el efecto
cardioprotector del PreC en mitocondrias aisladas por un mecanismo que requiere
la presencia de conexina 43 en la membrana mitocondrial interna, pero no de la
señalización citosólica mediada por la cascada de quinasas de supervivencia (42).
Poscondicionamiento isquémico
Definición
La evidencia experimental indica que, si bien el protocolo de PreC ha de
completarse antes de la isquemia, la protección generada por este tiene lugar
durante la reperfusión, lo que sugiere que el daño por reperfusión podría
prevenirse modificando la manera en la que el tejido isquémico es reperfundido.
Tras unos primeros estudios fallidos en los que se analizó el efecto de realizar una
reperfusión gradual o aplicar durante la reperfusión episodios de
isquemia/reperfusión emulando el PreC, en el año 2003 el laboratorio de Vinten-
Johansen observó en un modelo canino con oclusión coronaria que reduciendo la
duración de los ciclos de isquemia/reperfusión a 1 min se producía una
disminución en el tamaño del infarto de magnitud similar a la obtenida con el
PreC (43). Esta intervención, rápidamente confirmada en diferentes laboratorios,
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505
recibe el nombre de poscondicionamiento isquémico (PosC). Si bien en estudios
posteriores se ha demostrado que el PreC ofrece una protección más robusta que
el PosC, la gran ventaja de este último es la posibilidad de ser aplicado de una
manera sencilla a pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del
ST (IAMST) sometidos a angioplastia primaria.
Mecanismos
Tal y como ocurre con el PreC, los efectos del PosC son reproducidos en modelos
de corazón aislado. Sin embargo, a diferencia del PreC, no existe ninguna
evidencia documentada de la participación del SNCI en la cardioprotección
generada por el PosC. La mayor parte de los nervios cardíacos son perivasculares,
condición que los hace susceptibles a la isquemia (44). Dado que un lesión
isquémica prolongada tiene efectos degenerativos sobre las neuronas del SNCI
afectado, cabe esperar que la respuesta nerviosa intrínseca a la aplicación de un
protocolo de PosC (posterior a la isquemia prolongada) no tenga la misma
relevancia cardioprotectora que la generada durante un estímulo precondicionante
(anterior a la isquemia). Así mismo, existen evidencias que indican que un
evento isquémico provoca la disminución en la liberación de acetilcolina en el
territorio no isquémico (45). Estos resultados demostrarían que la isquemia
regional afectaría también al SNCI distal al área de infarto, e irían en contra de la
posibilidad de un efecto protector a distancia. Numerosos estudios sugieren que el
PreC y el PosC actúan activando diferentes mecanismos de protección. Se podría
especular que estas diferencias son debidas, al menos en parte, a las evidentes
diferencias que ambas estrategias cardioprotectoras tienen sobre la estimulación
de la señal neuronal.
Un análisis general de los diferentes estudios experimentales que analizan el
PosC indica que la protección generada por este depende del tiempo entre el inicio
de la reperfusión y la maniobra de PosC, del número de ciclos y de la duración de
los episodios de isquemia/reperfusión; y estos, a su vez, de la especie y modelo
experimental. Varios estudios han recopilado y analizado los diferentes algoritmos
de PosC utilizados en la literatura en un intento por definir los factores que
determinan que un protocolo alcance la efectividad óptima, y se ha llegado a la
conclusión de que los ciclos han de ser más cortos cuanto mayor es el flujo
coronario, lo que sugiere que un lavado gradual de los metabolitos es
determinante para generar la cardioprotección (46, 47). Derivadas de este
concepto, diferentes líneas de evidencia demuestran que el factor crítico que
determina la efectividad del protocolo de PosC es su capacidad para retrasar
durante unos minutos la normalización del pH intracelular (48, 49). Por un lado,
la perfusión de corazones aislados con una solución ácida durante los primeros 2-3
min de la reperfusión simula la protección obtenida con el PosC, mientras que la
reducción de esta duración o su prolongación más allá de los 3 min provoca la
pérdida del efecto protector. Por otro lado, se ha demostrado, mediante la medida
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506
del pHi por resonancia magnética nuclear (RMN), que solo aquellos protocolos de
PosC que retrasan la recuperación del pHi durante 3 min son capaces de inducir
cardioprotección, documentándose además una estrecha correlación entre el
retraso en la recuperación del pHi y la magnitud de la cardioprotección (50). Estos
resultados indican que, independientemente de la especie o modelo experimental,
los ciclos de reperfusión han de ser lo suficientemente cortos como para impedir la
normalización del pHi, y la duración total del protocolo PosC debe ser capaz de
mantener la acidosis intracelular durante al menos los primeros 3 min de
reperfusión.
Los efectos cardioprotectores de la recuperación tardía del pHi pueden predecirse
en vista de los efectos que tiene la acidosis sobre muchos de los mecanismos
moleculares implicados en la muerte de los cardiomiocitos durante la reperfusión
(49). Se ha propuesto que la acidosis puede reducir la sobrecarga de Ca2+ y la
contractilidad miofibrilar y, con ello, atenuar la exagerada e irreversible
contracción de los cardiomiocitos (hipercontractura) causante de la necrosis en
bandas de contracción característica del miocardio reperfundido (51, 52). La
acidosis también previene la formación del PTPM (53) y la actividad proteolítica
de las calpaínas responsable de la fragilidad del sarcolema (50).
Junto con el enlentecimiento en el lavado de metabolitos secundario a las
interrupciones de flujo, el PosC consigue retrasar el pHi mediante la inhibición del
intercambiador Na+/H+ por un mecanismo derivado de la activación de la proteína
quinasa dependiente de GMPc (PKG) (49). Existe una sólida evidencia
experimental que demuestra que la activación de la vía de señalización
NO/GMPc/PKG es esencial para la protección por PosC (54). Aunque se ha
propuesto que la activación de la PKG es dependiente de las quinasas de
supervivencia RISK, diferentes estudios cuestionan esta posibilidad al demostrar
que el aumento en la fosforilación de RISK es consecuencia, pero no causa, de la
reducción de la muerte inducida por PosC (49, 55). Alternativamente, se ha
demostrado que durante la isquemia/reperfusión la vía de señalización
NO/GMPc/PKG se encuentra severamente deprimida debido, sobre todo, a la
elevada producción de RLO generada al inicio de la reperfusión (56). El anión
superóxido actúa oxidando los grupos hemo de diferentes proteínas asociadas a
esta vía, como el cofactor de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)
tetrahidrobiopterina, y la guanilato ciclasa soluble (GCs), provocando un
aumento en los niveles de peroxinitrito y disminuyendo los de NO y GMPc (54).
Se ha demostrado que el PosC reduce la producción de RLO, probablemente como
resultado de una entrada gradual de oxígeno, preservando la actividad de la
eNOS y la GCs y, con ello, los niveles de GMPc y la actividad PKG (57, 58). Son
diferentes los mecanismos por los que la activación de la PKG mediaría los efectos
cardioprotectores del PosC. Entre ellos se ha propuesto que la PKG contribuye a
prolongar la acidosis intracelular durante el inicio de la reperfusión mediante la
inhibición del transportador Na+/H+ (59). Además, esta activación de la PKG
ERRNVPHGLFRVRUJ
507
provoca un retraso en la fosforilación de fosfolambán, inhibiendo de esta manera
la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA) y previniendo las
oscilaciones de Ca2+ entre retículo sarcoplasmático y citosol asociadas al desarrollo
de la hipercontracción de los cardiomiocitos; con ello se favorece la normalización
de los niveles citosólicos de Ca2+ mediante su extrusión a través del transportador
Na+/Ca2+ (60) (fig. 16-1).
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508
FIGURA 16-1 Mecanismo propuesto por el que el poscondicionamiento genera su
efecto cardioprotector. El poscondicionamiento atenúa la producción de radicales
libres de oxígeno (RLO) generada durante la reperfusión, reduciendo con ello la
oxidación del cofactor de la óxido nítrico sintasa endotelial (tetrahidrobiopterina), la
guanilato ciclasa soluble (GCs) y la producción de peroxinitrito. La activación
resultante de la vía de la proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG) inhibe el
intercambiador Na+/H+ (NHE), contribuyendo a retrasar la recuperación del pHi
durante la reperfusión. El poscondicionamiento también retrasa la fosforilación del
fosfolambán (PLB) en el momento de la reperfusión mediante la inhibición de la
proteína quinasa A (PKA) y la calcio/calmodulina quinasa II (CaMKII) y, con ello,
inhibe la bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA), previene la formación
de oscilaciones de Ca2+ y favorece la normalización de la concentración citosólica de
Ca2+ a través del transportador NCX. PDE2, fosfodiesterasa 2.
Extrapolación clínica
A pesar de que el PreC es la estrategia cardioprotectora que ofrece la protección
más robusta en estudios preclínicos, la limitación más obvia para su traslación a
pacientes con IAMST es la necesidad de ser aplicada antes de la isquemia.
Aunque podría utilizarse en aquellos procedimientos clínicos que requieren de
ERRNVPHGLFRVRUJ
509
una isquemia programada, el daño que se genera en estas situaciones es
normalmente mínimo, con lo que el beneficio del PreC sería poco relevante. Sin
embargo, al PreC se le ha de reconocer el gran impacto científico que ha tenido al
refutar el paradigma existente en el momento de su descripción, que establecía
que la capacidad de los cardiomiocitos de sobrevivir durante la reperfusión viene
determinada por la severidad de la depleción energética que tiene lugar durante la
isquemia (61). Con ello, ha permitido avanzar en el conocimiento de los
mecanismos responsables de la muerte de los cardiomiocitos causados por la
isquemia/reperfusión e impulsar el desarrollo de intervenciones que, aplicadas en
el momento de la reperfusión, puedan inducir un estado de cardioprotección
endógeno, ya sean farmacológicas o basadas en ciclos intermitentes de isquemia y
reperfusión, como es el caso del PosC y el condicionamiento remoto.
A diferencia de lo que sucede con el PreC, el PosC, al tratarse de una estrategia
fácilmente aplicable en el momento de la revascularización, ha sido objeto de
múltiples estudios clínicos. En el primer estudio realizado en humanos, la
aplicación de cuatro reoclusiones de la arteria reperfundida mediante el inflado del
balón de angioplastia durante 1 min, separadas entre sí por períodos de 1 min con
el balón desinflado, disminuyó significativamente el tamaño del infarto medido
como área bajo la curva de creatina quinasa (62). Sin embargo, a pesar de que
cuando se consideran globalmente los diferentes estudios existentes se observa una
cierta disminución en la extensión del infarto (63, 64), un análisis individualizado
muestra que los resultados obtenidos son muy variables. Así, mientras que en los
estudios de Lonborg, Staat, Thibault y Xue se observó una disminución en el
tamaño del infarto medido por resonancia magnética o liberación enzimática (62,
65-67), en los estudios de Sörensson, Freixa y Hahn no se obtuvo ningún
beneficio (68-70). Más recientemente, el estudio danés DANAMI-3-iPOST ha
analizado los efectos del PosC a largo plazo sin demostrar ninguna disminución
en las variables principales «muerte por cualquier causa» y «reingreso por
insuficiencia cardíaca» (71), aunque la existencia de una fuerte tendencia hacia un
efecto beneficioso sugiere que el resultado neutro del estudio podría deberse a un
tamaño muestral insuficiente y a una baja potencia estadística. A las limitaciones
comunes a los estudios clínicos que abordan estrategias cardioprotectoras
(existencia de comorbilidades, factores de riesgo, medicación, duración del episodio
isquémico, etc.), y que han sido recogidas en detalle en diferentes revisiones (72),
en el caso del PosC hay que añadir una serie de factores intrínsecos a la propia
terapia que pueden explicar su escaso y variable efecto cardioprotector. Los
estudios preclínicos nos han enseñado que, además de la importancia del tiempo
de isquemia, una elección adecuada del número y duración de los episodios de
inflado del balón de angioplastia que permita retrasar la recuperación del pHi es
determinante para una efectiva activación de las vías de protección endógenas. Sin
embargo, en ningún momento se ha llegado a determinar y estandarizar un
protocolo óptimo, por lo que estos ciclos suelen variar entre los diferentes estudios
ERRNVPHGLFRVRUJ
510
clínicos, y son en general más prolongados de lo que la evidencia preclínica
recomienda (73). Otra limitación importante es la imposibilidad de realizar
estudios de doble ciego, por lo que pueden generarse sesgos en la exclusión de
pacientes, en las asignaciones de eventos o en las determinaciones no
automatizadas. Si a estos factores sumamos la posterior descripción de una
estrategia alternativa al PosC (el condicionamiento isquémico a distancia), que es
más segura, barata y con la posibilidad de ser aplicada en la ambulancia y a todos
los pacientes con IAMST que reciben tratamiento de reperfusión y no solo
angioplastia primaria, podremos entender que en los últimos años haya
disminuido el interés por el PosC y que, con ello, se reduzcan las posibilidades de
que se realicen futuros estudios destinados a definir las condiciones óptimas para
llevar a cabo su traslación a la clínica.
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511
Estrategias de protección a distancia
Precondicionamiento isquémico remoto
Definición
Como ha sido mencionado, el PreC es considerado el gold standard frente a otras
estrategias cardioprotectoras. Sin embargo, una de sus limitaciones es que debe ser
realizado de forma invasiva sobre el órgano que va a ser precondicionado. En este
sentido, en 1993, Przyklenk et al. (74) demostraron que breves ciclos de
isquemia/reperfusión realizados en la arteria circunfleja protegen al corazón de un
evento isquémico posterior prolongado que compromete el territorio de la arteria
descendente anterior izquierda. Este fenómeno de precondicionamiento «remoto»
(PreCr) puede ser activado también realizando los ciclos de isquemia/reperfusión
en un tejido u órgano alejado del corazón, como el intestino, el riñón o las
extremidades, demostrando así una verdadera protección miocárdica a distancia.
Además, y al igual que en el PreC, se ha descrito una segunda ventana de
protección que aparece en las 24 h posteriores al estímulo (75). De esta manera,
surge una nueva estrategia de protección con una mayor posibilidad de traslación
al ámbito clínico.
Mecanismos
En el PreCr el estímulo precondicionante se inicia en el órgano/tejido remoto y
alcanza el órgano blanco (corazón, cerebro, riñón, etc.) por diferentes vías (fig. 16-
2). En este sentido, Gho et al. (76) demostraron que la administración de un
bloqueante ganglionar (hexametonio) es capaz de abolir el efecto cardioprotector
del PreCr, proporcionando la primera evidencia de que las vías neuronales
(autónomas) median este fenómeno. Estudios posteriores mostraron que la
adenosina, la bradiquinina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina
son componentes importantes del mecanismo del PreCr, y que también
participarían en los mecanismos neuronales subyacentes al mismo (77, 78). Por
otro lado, un estudio experimental realizado en cerdos demostró que el PreCr
(inducido por isquemia transitoria de las extremidades) es capaz de proteger un
corazón trasplantado, es decir, un órgano denervado (79). Estos datos sugieren
que, además de un mecanismo neuronal, existiría una sustancia circulante (o un
grupo de sustancias) que contribuye a los efectos cardioprotectores del PreCr.
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512
FIGURA 16-2 Esquema que muestra las vías neural y humoral involucradas en el
precondicionamiento. Particularmente, la vía neural necesita de la activación de
neuronas ubicadas en el sistema nervioso central y de una vía aferente vagal.
En este sentido, se ha observado que la perfusión con dializado de plasma

obtenido de pacientes que reciben un protocolo de PreCr protege el corazón de
conejo (preparación de Langendorff) contra la lesión inducida por
isquemia/reperfusión (80). Es interesante destacar que, en este mismo estudio, los
dializados de plasma obtenidos a partir de pacientes diabéticos con diagnóstico de
neuropatía periférica no fueron eficaces para inducir protección (80), lo que apoya
la hipótesis de la necesidad de una señalización neural junto con la existencia de
factores humorales. Conclusiones similares fueron alcanzadas por Redington et al.
(81), al administrar dializados plasmáticos obtenidos de animales experimentales
que recibieron un protocolo de PreCr o de animales que habían recibido un
tratamiento que activa las fibras sensitivas periféricas (capsaicina).
En un intento por identificar los factores humorales que participan en el PreCr,
Lang et al. (82) realizaron un análisis proteómico de las muestras de sangre
obtenidas de animales experimentales sometidos a isquemia/reperfusión
miocárdica, con o sin aplicación de PreCr. Sin embargo, en este trabajo no se
pudieron detectar diferencias en la expresión de proteínas que poseen una función
conocida de señalización en vías cardioprotectoras y, por lo tanto, el trabajo no
apoya la existencia de un mediador humoral. Por el contrario, un estudio (83)
más reciente realizado en voluntarios adultos sanos mostró que el PreCr induce
cambios en la expresión de varias proteínas plasmáticas. Las proteínas
identificadas están relacionadas con el control de la respuesta de fase aguda y la
regulación de diversas funciones celulares, lo que sugiere que los mecanismos
humorales que median la cardioprotección por PreCr podrían involucrar una
compleja interacción de múltiples vías de señalización.
Los resultados de nuestros estudios, utilizando un modelo de corazón aislado de
conejo y otro de rata sometidos a isquemia/reperfusión, confirman que el PreCr,
aplicado en los miembros inferiores, reduce significativamente el tamaño de
infarto (84, 85). Además, demuestran que la vagotomía cervical bilateral o la
denervación quirúrgica de las extremidades isquémicas por seccionamiento de los
ERRNVPHGLFRVRUJ
513
nervios ciático y femoral suprimen la cardioprotección del PreCr (84, 86). Esto
demuestra el importante papel del sistema nervioso parasimpático en el
mecanismo del PreCr. En concordancia con estos resultados, los datos obtenidos
de pacientes sometidos a isquemia intermitente del brazo muestran un aumento
significativo del tono parasimpático (87).
En el mismo sentido, el grupo de Gourine et al. demostró que el silenciamiento
específico de un determinado grupo de neuronas preganglionares vagales
localizadas en el núcleo motor dorsal del vago (DVMN) abole completamente los
efectos cardioprotectores del PreCr (88). Se cree que las neuronas del DVMN
contribuyen a la inervación parasimpática del corazón mediada por fibras de tipo
C (89). Si bien estos resultados no excluyen la participación de factores humorales,
sí demuestran que para establecer la cardioprotección, el PreCr requiere la
activación del sistema nervioso parasimpático y, en concreto, de neuronas vagales
preganglionares del DVMN y de una vía eferente vagal.
Poscondicionamiento isquémico remoto

Definición
Tal como ocurre con el PreC, el protocolo de PosC debe realizarse sobre el órgano
que sufrió el episodio de isquemia prolongado, reduciendo su traslación al ámbito
clínico. Así, con un fundamento similar al utilizado para el PreCr, el mismo
grupo de Vinten-Johansen describió en el año 2005 lo que denominaron
poscondicionamiento isquémico remoto (PosCr). Estos investigadores
comprobaron que la realización de un solo episodio de 5 min de oclusión-
reperfusión de la arteria renal, al inicio de la reperfusión miocárdica, reduce el
tamaño del infarto de miocardio de la misma manera y con la misma magnitud
que el PosC (90).
Mecanismos
Tal y como ocurre con el PosC y a diferencia del PreCr, no existe evidencia
documentada de la participación del SNC o del SNCI en la cardioprotección
generada por el PosCr. El único estudio que conocemos que evaluó la participación
de una vía nerviosa en el PosCr es el trabajo de Basalay et al. (86), en el que se
propone que la cardioprotección del PreCr es críticamente dependiente de la
inervación aferente del órgano remoto y de una actividad parasimpática intacta,
mientras que el PosCr parece reclutar un mecanismo diferente.
Sin embargo, es necesario mencionar que existen diferentes trabajos (91-93) que
demuestran que la estimulación de fibras vagales durante la isquemia y la
reperfusión miocárdica presenta efectos beneficiosos. En este sentido, Kiss et al.
(91) mostraron que la estimulación vagal, realizada durante la isquemia y la
reperfusión cardíaca, reduce el tamaño del infarto, y este efecto se asocia con una
ERRNVPHGLFRVRUJ
514
menor actividad de la enzima arginasa. La estimulación vagal invirtió la
regulación positiva de la enzima arginasa no solo en el miocardio afectado, sino
también en la vasculatura remota a través de un mecanismo mediado por
receptores nicotínicos α7. Sin embargo, los efectos de la estimulación vagal,
aplicados selectivamente durante un breve período de tiempo en los primeros
minutos de la reperfusión, aún no han sido bien estudiados y los resultados
existentes son inconsistentes. Shinlapawittayatorn et al. (92) demostraron que la
estimulación vagal, aplicada durante la reperfusión, no fue capaz de reducir el
tamaño del infarto en cerdos. Por el contrario, Uitterdijk et al. observaron que la
estimulación vagal continua durante los últimos 5 min de isquemia y los
primeros 15 min de reperfusión disminuye el tamaño del infarto y las áreas de no
reflow (93). Si bien estos trabajos no realizaron un protocolo de PosCr, está claro
que la activación de fibras vagales al inicio de la reperfusión podría tener efectos
beneficios sobre el tamaño del infarto, dependiendo del modelo experimental y
del tipo de estimulación eléctrica que se realice.
Por otro lado, otros autores postulan que el PosCr activaría una vía de señales
intracelulares similares a las del PreC. En este sentido, Breivik et al. (94)
mostraron que el efluente recogido durante el PreC de corazones de rata protege a
los corazones receptores no tratados del daño inducido por reperfusión, a través de
la activación de la vía de supervivencia RISK. El efluente de los corazones
precondicionados tiene la capacidad de ofrecer citoprotección cuando se administra
como un estímulo de PosCr. En concordancia con este estudio, Chen et al.
mostraron que el PosCr incrementa la fosforilación de las enzimas Akt, Erk1/2,
GSK-3β y STAT-3, lo que sugiere la activación tanto de la vía RISK como de la
SAFE.
Está bien establecido que la generación continua de RLO y el proceso
inflamatorio que se asocia al infarto de miocardio juegan un papel importante en
el proceso de remodelado ventricular (95, 96). En este sentido, ha sido mostrado
que el PreCr tiene efectos sobre la activación de monocitos circulantes y sobre las
vías proinflamatorias (97), pero son menos conocidos los efectos del PosCr sobre el
proceso de remodelado. Wey et al. (98) mostraron que la realización de un
protocolo de PosCr crónico durante 28 días postinfarto de miocardio mejora
significativamente el remodelado cardíaco y la función ventricular, e incrementa
la supervivencia. Estos resultados se asocian con una disminución del estrés
oxidativo y una menor respuesta inflamatoria. En concreto, el PosCr atenuó la
migración de células inflamatorias hacia la zona del infarto y la activación de
citoquinas inflamatorias locales. Aunque esta modificación del medio
inflamatorio local y circulante es importante para explicar los efectos beneficiosos
del PosCr sobre el remodelado ventricular, son necesarios más estudios que
describan los mecanismos involucrados a fin de poder evaluar si es posible
utilizarlo como un complemento de terapias que modifican el remodelado
ventricular postinfarto.
ERRNVPHGLFRVRUJ
515
Extrapolación clínica
Aunque la angioplastia programada es un procedimiento seguro, la insuflación
del balón causa una isquemia transitoria que puede derivar en eventos
periprocedimiento, tales como la disección coronaria, la oclusión de una arteria
coronaria mayor o una rama lateral, la interrupción del flujo colateral, el
fenómeno de low reflow o no reflow, la embolización distal y la obstrucción
microvascular. El PreCr podría atenuar la aparición de estos eventos. De hecho,
diferentes metaanálisis han mostrado que el PreCr es eficaz en reducir el daño
periprocedimiento que se observa en pacientes sometidos a angioplastia
programada (99, 100). En este sentido, Zografos et al. (101) describieron que el
daño periprocedimiento ocurrió en el 40,3% de los pacientes del grupo PreCr y en
el 51,3% de los pacientes del grupo control (odds ratio, 0,57). Otros estudios han
evaluado por más tiempo los resultados del PreCr asociado a una angioplastia
programada. En este sentido, Prasad at al. (102) no encontraron beneficio en los
pacientes sometidos a PreCr respecto del grupo control tras 1 año de seguimiento.
Por el contrario, en el estudio Preconditioning in Coronary Stenting se observó
una reducción significativa de los principales eventos cardíacos y cerebrales
adversos a los 6 meses luego del procedimiento (103). Además, un estudio
posterior, que evaluó la misma cohorte de pacientes, demostró que la tasa de
eventos mayores a los 6 años postangioplastia seguía siendo menor en el grupo
PreCr (104).
Un punto que se debe considerar en estos estudios clínicos es la heterogeneidad
de los protocolos utilizados, lo que podría obstaculizar una evaluación cuidadosa
de la eficacia del PreCr. Por ejemplo, en el estudio de Zografos et al. (101) hubo
diferencias con respecto al procedimiento de PreCr utilizado (número de ciclos de
isquemia/reperfusión, duración de los períodos, lugar de aplicación de los ciclos),
el porcentaje de pacientes con la enfermedad multivaso y la positividad o la
negatividad de la troponina cardíaca I (cTnI) antes de la angioplastia.
La cirugía de revascularización miocárdica (CABG) se presenta como otro
ámbito donde el PreCr podría ser utilizado. Si bien se han publicado una gran
cantidad de estudios sobre el tema, los resultados no son concluyentes. En el año
2007, un estudio controlado que incluyó a 57 pacientes adultos sometidos a CABG
mostró una reducción del 43% en el área bajo la curva de la troponina T cardíaca
(cTnT), en comparación con el grupo control (105). Otros ensayos aleatorios
confirmaron la capacidad cardioprotectora del PreCr en términos de reducción de
la liberación enzimática (106-108). Por el contrario, algunos ensayos no pudieron
detectar diferencias significativas entre el grupo PreCr y el grupo de pacientes
control (109, 110). En este sentido, se ha sugerido que el efecto cardioprotector del
PreCr podría ser enmascarado por la utilización de anestésicos volátiles y el
tratamiento con β-bloqueantes (111, 112).
Finalmente, dos estudios recientes (ERICCA y RIPHeart) han querido arrojar
ERRNVPHGLFRVRUJ
516
algo de luz sobre estas discrepancias. ERICCA (113) es un estudio multicéntrico en
fase 3, en el que 1.612 pacientes fueron sometidos a CABG con o sin reemplazo
valvular y con la utilización de bomba de circulación extracorpórea, pero sin un
protocolo de anestesia estandarizado. La aplicación de PreCr no supuso ningún
beneficio, ni para el punto final primario (muerte de causa cardiovascular, infarto
de miocardio, revascularización coronaria y accidente cerebrovascular) a los 12
meses poscirugía, ni para la liberación de cTnT.
El estudio RIPHeart (114) es un ensayo multicéntrico en fase 3, en el que 1.403
pacientes fueron sometidos a cirugía cardíaca bajo anestesia con propofol y
utilización de bomba de circulación extracorpórea. El criterio de valoración
primario fue un compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de
miocardio no fatal, nuevo accidente cerebrovascular e insuficiencia renal aguda
hasta el alta hospitalaria. Entre los criterios de valoración secundarios estuvieron
la troponina I cardíaca (cTnI) o la cTnT para reflejar la lesión miocárdica
perioperatoria. Los resultados también fueron negativos tanto para el punto final
primario compuesto como para la liberación de troponina.
Una posible explicación para la falta de protección observada en estos estudios
es la utilización de propofol como anestesia en más del 90% de los pacientes en el
ensayo ERICCA (113) y en todos los pacientes en el protocolo RIPHeart (114). Este
es un hecho importante, ya que el propofol parece ser el denominador común de
todos los estudios que no pudieron demostrar la protección del PreCr (115, 116). A
pesar de estos resultados, sería prematuro abandonar el estudio del PreCr, no solo
para su uso en pacientes con IAMST (en los que el tipo de anestesia no es un
problema y los estudios disponibles son positivos) (117-119), sino también en la
cirugía cardíaca, al menos hasta que la evidencia sea significativa.
La descripción del PosCr es más reciente y, en consecuencia, son menos los
trabajos clínicos que evalúan su efecto. Uno de los primeros estudios en mostrar
un efecto beneficioso del PosCr en pacientes evaluó la función endotelial en
voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad ateroesclerótica (120). Este
ensayo demuestra por primera vez en humanos que la isquemia transitoria de
extremidades, iniciada en el momento de la reperfusión del órgano blanco
(PosCr), genera protección contra la lesión endotelial por isquemia/reperfusión
similar a la alcanzada con el PreCr. Una pregunta que surge a partir de la
descripción de estos fenómenos de cardioprotección es: ¿el PreCr asociado al PosCr
mejora los resultados clínicos de los pacientes con cardiopatía isquémica? En este
sentido, Hong et al. (121) plantearon la hipótesis de que el PreCr asociado a un
protocolo de PosCr mejora los resultados clínicos, disminuyendo las
complicaciones perioperatorias en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Para
evaluar esta hipótesis, realizaron un estudio prospectivo aleatorizado controlado
en pacientes sometidos a cirugía cardíaca (CABG y CABG más reemplazo
valvular, reparación de defectos congénitos). Los resultados mostraron que
ninguna de las estrategias evaluadas fue capaz de mejorar los resultados
ERRNVPHGLFRVRUJ
517
posquirúrgicos, ya sea cuando son aplicadas solas o en combinación.
El efecto del PosCr como adyuvante de la terapia trombolítica en pacientes con
IAMST fue evaluado recientemente por Ghaffari et al. (122), quienes mostraron
una mayor frecuencia de resolución del segmento ST en los pacientes sometidos a
PosCr. Sin embargo, esta estrategia no afectó a la liberación de enzimas ni a la
frecuencia de eventos adversos. Estos resultados concuerdan con lo mostrado en el
estudio LIPSIA CONDITIONING (123). En este ensayo prospectivo aleatorio los
autores demuestran el efecto cardioprotector del PreCr más el PosCr en
comparación con el PosCr solo, en pacientes sometidos a angioplastia programada.
Finalmente, se están evaluando las terapias combinadas. En este sentido, el
estudio COMBinAtion Therapy in Myocardial Infarction (COMBAT-MI), que se
encuentra en marcha, evalúa si la combinación de un protocolo de
condicionamiento isquémico remoto asociado a exenatida endovenosa,
administrado inmediatamente antes de la angioplastia primaria, limita el tamaño
del infarto en pacientes con IAMST (124). Los resultados se esperan para este año
y se confía en que aclare si la combinación del condicionamiento remoto con un
tratamiento farmacológico es más efectiva que las terapias administradas en
forma individual.
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518
Conclusiones
No hay duda de que el desarrollo e implementación de nuevas estrategias
adyuvantes que atenúen la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica y
reduzcan el tamaño del infarto sigue siendo una necesidad clínica importante no
satisfecha. Una gran cantidad de estudios preclínicos han presentado datos
optimistas; sin embargo, la traslación a la práctica clínica es lenta, sobre todo
porque los resultados pueden verse comprometidos por cohortes de pacientes
diabéticos, hipercolesterolémicos, envejecidos, etc. Por lo tanto, se necesitan
pruebas sólidas para confirmar o refutar la eficacia clínica del condicionamiento
isquémico clásico y remoto, lo que requerirá de estudios realizados a gran escala,
diseñados y ejecutados prestando atención a aquellos factores determinantes del
tamaño del infarto de miocardio y, particularmente, a las comorbilidades.
ERRNVPHGLFRVRUJ
519
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ERRNVPHGLFRVRUJ
530
CAP ÍTULO 17
ERRNVPHGLFRVRUJ
531
Neuromodulación en el dolor cardíaco
crónico refractario
Juan Carlos Flores
ERRNVPHGLFRVRUJ
532
Resumen
La angina de pecho por isquemia miocárdica es responsable de aproximadamente un tercio de los
cuadros de dolor torácico, y el diagnóstico diferencial de las posibles causas a través de la evaluación
clínica no ha encontrado una forma infalible. Los estudios complementarios permiten confirmar si
existe lesión coronaria y si esta es la causa del dolor torácico. Se han desarrollado tratamientos
efectivos y seguros ordenados en las guías de la American Heart Association, el American College of
Cardiology y la European Society of Cardiology, con esquemas farmacológicos, técnicas
intervencionistas percutáneas y cirugías de arterias coronarias. De todos modos, existe una población
de pacientes que no responde a los tratamientos de primera elección; se consideran afectados por dolor
crónico refractario, pero, en este caso especial, se emplea el término angina crónica refractaria. La
investigación en la materia ha aportado valiosas pruebas sobre las vías anatomofisiológicas del dolor,
los mecanismos de los tratamientos farmacológicos e intervencionistas y el rol esencial que tiene el
sistema nervioso autónomo en ambas alternativas. Para el tratamiento de la angina crónica refractaria
existe una técnica conocida como neuromodulación espinal, incluida en las guías ya mencionadas.
Tanto a través de su forma convencional de estimulación (provocando una parestesia que reemplaza a
la sensación dolorosa), como a través de su nueva forma de estimulación de alta frecuencia «sin
parestesia», la neuromodulación espinal logra el control del dolor anginoso mediante la colocación de
electrodos epidurales que se apoyan sobre los cordones posteriores de la médula espinal.
Entre los mecanismos de acción reconocidos se destaca en primer lugar el que se sustenta por la teoría
de la compuerta de Melzack y Wall que se basa en bloquear el ingreso de estímulos nociceptivos por las
fibras lentas al saturar la puerta de entrada del asta posterior gracias al estímulo de fibras rápidas Aβ.
Paralelamente en la misma jerarquía, la neuromodulación actúa estimulando neuronas inhibitorias
gabaérgicas del asta posterior, provocando vasodilatación coronaria, modificando la respuesta
simpática ante la isquemia, y promoviendo mecanismos inhibitorios descendentes entre los principales
argumentos científicos que explican sus acciones, no limitadas a la analgesia.
Finalmente, la neuromodulación, además de anular el dolor anginoso cuando el cuadro es refractario a
otros tratamientos, justifica su lugar en el manejo del dolor de esta patología cardiológica por no
enmascarar la presencia de isquemia miocárdica; por prevenir el desarrollo del episodio anginoso y
disminuir la frecuencia de los ataques, y por haber demostrado una reducción del tamaño del infarto,
una mejoría de la sobrevida a 5 años y una importante mejoría de la calidad de vida de los pacientes, lo
cual constituye una meta esencial de toda acción médica.
Palabras clave
A ngi na de pec ho, dol or c róni c o refrac t ari o, neurom odul ac i ón, es t i m ul ac i ón de l a
médula es pinal.
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533
Introducción y definición
El dolor crónico sigue siendo un grave problema de salud pública. Una nueva
encuesta de Harald Breivik estimó que uno de cada cinco adultos en Europa (19%)
sufre dolor crónico, y casi 2/3 de ellos reportan control inadecuado del dolor. Este
informe ha derivado en la necesidad de mejorar la educación médica sobre el
diagnóstico y manejo del dolor crónico en los programas de las escuelas de
medicina y en las políticas educativas de instituciones como la World Federation of
Anesthesiologists, el World Institute of Pain, la International Association for
Study of Pain y la Asociación Médica Mundial (1, 2). Un reciente estudio del
Instituto de Medicina estima que el dolor crónico afecta aproximadamente 100
millones de adultos en EE. UU., con un costo de 560-635 billones de dólares
anuales. El dolor torácico y la angina de pecho refractarios son una forma de dolor
crónico refractario. En Europa se estima una incidencia de angina de pecho
refractaria de 100.000 nuevos casos por año. Se ha estimado que de 3 a 7 de cada
1.000 pacientes con edades comprendidas entre los 45 y los 74 años sufren de
angina refractaria. Mukherjee et al. han demostrado que la incidencia de
pacientes que no son candidatos a cirugía de revascularización es de entre 100.000
y 200.000 por año en EE. UU., y un número comparable en Europa (3-5). Luego
de agotados los recursos más ortodoxos que la cardiología moderna define como
primera línea de tratamiento, la American Heart Association, el American
College of Cardiology y la European Society of Cardiology incluyen desde hace
muchos años las técnicas de neuromodulación entre sus herramientas para tratar
el dolor anginoso refractario. La estimulación de la médula espinal (EME) es una
terapia con efectos antianginosos cuando no existe respuesta a otras terapéuticas,
que mejora la calidad de vida y no genera peligros adicionales, salvo los
inherentes al abordaje del espacio epidural. Antes de describir dicha técnica se
analizará sucintamente la problemática del dolor torácico de origen coronario, sus
mecanismos y, finalmente, las opciones terapéuticas que, en caso de ausencia de
respuesta a los tratamientos convencionales, encuentran como último recurso la
neuromodulación; aunque como parte de las estrategias de tratamiento, esta
puede ser propuesta más tempranamente, según referentes como Taylor, De
Jonste o Van Kleef (6-9).
Entre las estructuras anatómicas responsables del dolor torácico crónico se
encuentran el corazón, el pericardio, los nervios intercostales, las articulaciones
condrocostales, las vértebras torácicas, el esófago, los ganglios del simpático
torácico, etc. (10).
El dolor cardíaco refractario a todo tratamiento es una entidad nosológica
reconocida desde hace más de 100 años (11-15). La tendencia a atribuir el origen
de las molestias o el dolor torácico al corazón o a estructuras extracardíacas
(pericardio, pleura, aorta, esófago) se debe en parte a que comparten su inervación
por fibras sensitivas del mismo segmento espinal (16-18).
ERRNVPHGLFRVRUJ
534
Luego se debe destacar que, en algunos dolores de origen cardíaco, las
coronarias no están enfermas. Además, como se mencionó, el dolor puede surgir
de estructuras no cardiovasculares. En dicho caso, el desafío para el médico es
poder confirmar cuál es el diagnóstico, ya que su paciente puede presentar dolor
esofágico y simultáneamente angina aguda silente o no silente. Un cuadro puede
enmascarar al otro y confundir al médico tratante, con lo que aumenta el riesgo
para el paciente. Cuando el paciente que sufre angina crónica refractaria con
antecedentes de infarto previo, angioplastias y cirugías coronarias presenta un
nuevo dolor torácico, si este es de origen no cardíaco, el médico tratante lo puede
considerar como uno de sus dolores coronarios habituales; si en realidad el dolor
actual no es cardíaco, la conducta terapéutica puede escalar en el algoritmo hacia
opciones terapéuticas cardiológicas y no surgir de una nueva evaluación del origen
real del dolor. Recientemente, en un centro académico de dolor torácico,
Hamburger et al. no pudieron demostrar la utilidad de la estratificación según la
clasificación Diamond-Forrester y no pudieron prescindir de los estudios
cardiológicos invasivos para definir si el dolor agudo es o no coronario (19-31).
Por otra parte, ocurren eventos isquémicos asintomáticos en un alto porcentaje
de pacientes con enfermedad coronaria. Otras veces puede no advertirse el dolor
torácico, aun siendo cardíaco, por la convergencia viscerosomática que el paciente
señala como dolor referido a estructuras fuera del tórax (16-26). «No todo dolor
torácico es de origen cardíaco, ni toda isquemia miocárdica produce dolor» (10).
Uno de los riesgos que ha preocupado a la población médica es que el dolor
torácico puede ser de origen cardíaco, deberse a una obstrucción coronaria y
derivar en mortalidad por infarto, lo que justifica numerosos estudios
cardiológicos para esclarecer si es o no un síndrome coronario agudo. El hecho de
que sufrir dolor crónico torácico puede cambiar seriamente la calidad de vida del
paciente no suele tenerse en cuenta. Todos estos aspectos tienen impacto en la
economía de la salud, por lo cual las decisiones médicas deben ser justificadas por
la evidencia científica en cada acción diagnóstica o terapéutica para poder ser
financiadas y para que la medicina sea lo más humana posible.
Desde luego, si el dolor crónico es severo, aunque no sea de origen cardíaco,
afecta a la calidad de vida y tiene repercusiones sobre el estado psíquico y físico del
paciente, lo que, en última instancia, afecta a su rol en la sociedad.
En una publicación de Rogers del año 2000 se revela que, de 5 millones de
consultas por dolor torácico de pacientes norteamericanos en la sala de guardia
hospitalaria, 2 millones eran hospitalizados y solo 500.000 presentaban un
síndrome coronario agudo. Las restantes 4,5 millones (90% del total) de consultas
por dolor torácico se confirman como de causa no cardíaca, pero no se resuelve el
diagnóstico ni el tratamiento, lo cual refleja el desafío que dejó aquella importante
estadística de Rogers. Este estudio puso a la vista un problema de salud pública
que no resuelve la esencia del problema médico de cómo mejorar el diagnóstico y
el tratamiento de las distintas entidades nosológicas cuando no son cardíacas. Si el
ERRNVPHGLFRVRUJ
535
dolor torácico no es cardíaco, el paciente debe ser tranquilizado, dado que los
demás dolores torácicos representan un menor riesgo de vida, aun cuando son
severos, invalidantes y refractarios a todo tratamiento (27-34).
El dolor torácico originado en el corazón debió esperar varios siglos hasta que en
1768 William Heberden describió la angina de pecho en su forma actualmente
conocida (35). Un siglo después se descubre uno de los tratamientos más eficaces
hasta nuestros días, que es el uso de la nitroglicerina (1879) para mejorar la
circulación coronaria (36). Finalmente, un siglo más fue necesario para identificar
el dolor anginoso como una entidad compleja capaz de manifestarse como dolor
crónico refractario. En el año 2002, el ESC Joint Study Group definió la angina de
pecho refractaria como «una condición “crónica” caracterizada por la presencia de
angina causada por insuficiencia coronaria en presencia de enfermedad arterial
coronaria que no puede ser controlada por tratamiento médico, angioplastia o
cirugía de bypass (derivación) coronario. Además, la presencia de isquemia
miocárdica reversible debe ser confirmada como causa del síntoma y el término
crónico es definido por la duración del síntoma más de 3 meses» (30, 35).
Esta definición tiene en cuenta parámetros de exclusión para la
revascularización, pero también establece que deben excluirse otras causas de
«dolor torácico» crónico.
Los parámetros de exclusión para técnica de revascularización son:
• Características anatómicas inadecuadas, como una esclerosis coronaria

difusa, a menudo con una función ventricular izquierda bien conservada.
A veces se llama angina terminal.
• Una o varias cirugías de derivación arterial aortocoronaria (CDAC) o
angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) que excluyen un
beneficio adicional o la posibilidad de una revascularización adicional.
• Falta de material de injerto.
• Reducción de la función ventricular izquierda en los pacientes con CDAC
o ACTP previas.
• Enfermedades extracardíacas que incrementan la morbilidad o la
mortalidad perioperatorias o postoperatorias, como la enfermedad
arterioesclerótica general, la insuficiencia renal, la estenosis carotídea y la
enfermedad pulmonar.
• Edad: a menudo combinada con los factores mencionados antes.
Este estudio de referencia es importante para el desarrollo de la investigación

científica en el área y, además, para la toma de conciencia de la significación de
esta entidad nosológica como un importante problema de salud pública. También
fue importante para establecer criterios claros para indicar un tratamiento
adecuado de estos pacientes que sufrían una angina intensa continua de clase III-
IV (clasificación de angina de pecho de la Sociedad Canadiense de Cardiología) a
ERRNVPHGLFRVRUJ
536
pesar de un tratamiento farmacológico óptimo, y que no eran candidatos
adecuados para la intervención coronaria percutánea (ICP) ni la CDAC. Este
grupo de pacientes ha sobrevivido a su enfermedad cardíaca isquémica durante
un tiempo y, aunque ya no tienen criterios para intervenciones de
revascularización, carecen de arritmias graves y mantienen una función
ventricular izquierda adecuada, pero continúan con dolor persistente a pesar de
recibir todos los tratamientos.
Todas las definiciones y consensos convergen en dos criterios principales que
deben ser confirmados para considerar una angina de pecho refractaria:
1. Una isquemia objetiva debe provocar los síntomas severos (angina de

pecho).
2. Todas las terapias convencionales deben haber sido utilizadas, sin
observarse una respuesta adecuada.
Además, los pacientes que cumplen estos dos criterios de angina refractaria
tienen una limitación de su capacidad física para tareas ordinarias y/o son
incapaces de realizar actividades menores sin síntomas (clase funcional III o IV de
la clasificación de la Sociedad Canadiense de Cardiología). Estos dos últimos
aspectos determinan una gran vulneración de las capacidades esenciales que
conforman la calidad de vida de cualquier persona.
En este capítulo se quiere destacar la importancia de la identificación del tipo de
dolor torácico, la estructura anatómica responsable del mismo, y su mecanismo y
vía anatómica de conducción, considerando que, a pesar de la evolución de las
técnicas y métodos de diagnóstico, en más de la mitad de los casos no es posible
identificar su origen.
La isquemia miocárdica puede presentarse silente o con un dolor, molestia u
opresión precordial, que pueden ser difusos y referidos a otros lugares del cuerpo;
puede tener otras características clínicas que se explican, al menos en parte, por
sus bases químicas y neuroanatómicas, las cuales pueden diferenciar el
mecanismo de su génesis de otros dolores más que su apariencia clínica.
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537
Mecanismos de la angina de pecho
Química y farmacología que vinculan la
isquemia y la sensibilización del sistema
nervioso simpático
La isquemia miocárdica genera la acumulación de varias sustancias que activan
las fibras simpáticas aferentes, entre ellas la bradiquinina. La bradiquinina
estimula la fosfolipasa A2, que genera ácido araquidónico, el principal precursor
de prostaglandina E1, prostaglandina E2 y también de la formación de
tromboxano A2. Según Longhurst et al., estas sustancias (bradiquinina y
tromboxano A2) actúan en forma sinérgica para sensibilizar las fibras simpáticas.
Otro de los mediadores capaces de estimular las fibras nerviosas nociceptivas
durante la isquemia miocárdica es el trifosfato de adenosina (ATP), que se libera
al espacio intersticial y actúa sobre receptores purinérgicos P2X (37-40).
En 1987 Szekeres et al. observaron que los salicilatos y la sulfinpirazona
reducían la demanda miocárdica de oxígeno y protegían el miocardio tras la
oclusión coronaria, limitando efectivamente el tamaño del infarto (41).
Fibras cardíacas simpáticas Aδ finamente mielinizadas y fibras C no
mielinizadas son sensibilizadas durante la isquemia miocárdica para transmitir la
sensación dolorosa de la angina. Durante la isquemia, crece progresivamente la
concentración de péptidos opioides, y la estimulación de receptores opioides
periféricos inhibe la nocicepción somática y visceral inducida químicamente.
Según los trabajos de Longhurst et al., la estimulación de receptores periféricos
por péptidos opioides suprime la respuesta de nervios aferentes cardíacos a la
isquemia mediada por bradiquinina o ATP extracelular. La naloxona aplicada en
el epicardio aumenta la respuesta a la isquemia, al ATP y a la bradiquinina,
mientras que la ausencia de naloxona facilita la respuesta de las fibras simpáticas
a estos tres estímulos. Estos datos sugieren que los péptidos opioides bloquean la
respuesta de las aferencias simpáticas a la isquemia y a los mediadores tales como
la bradiquinina y el ATP (42).
Aunque la morfina no constituya una terapéutica de primera elección y pese a
que su indicación, según algunos estudios, pueda ser controvertida en el manejo
del dolor cardíaco agudo, es interesante revisar sus mecanismos de acción y el rol
de los opioides en la biología del dolor. Numerosos estudios confirman un rol de
los opioides en la cardioprotección, y es reconocida la existencia de receptores µ y δ
en el corazón humano, que mediarían la acción de cardioprotección en el infarto
agudo de miocardio (43, 44).
Según algunos estudios, parecería indiscutible la existencia de un efecto
protector miocárdico de la morfina durante la isquemia, evidenciado por: 1) su rol
en el precondicionamiento; 2) la administración de naloxona revierte el efecto
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538
protector miocárdico; 3) la administración de morfina reduce el área de necrosis
semejante al estímulo vagal cervical; 4) la administración de morfina alivia el
dolor en parte por su acción estimulante vagal central, y 5) la vagotomía cervical
bilateral anula «parcialmente» su efecto dependiendo de la dosis. Los estudios de
Randich et al. confirman que la vagotomía bilateral cervical atenúa
significativamente el efecto antinociceptivo provocado por la morfina
administrada por vía endovenosa en una relación inversa con la dosis. En dosis
altas, el efecto vagal de la morfina es enmascarado en gran medida por su efecto
directo a nivel de receptores periféricos, tal como propone Longhurst, y por sus
efectos espinales y supraespinales (45-48).
En la hibernación, los tejidos se deterioran paulatinamente. Pero se ha
observado en mamíferos experimentales la resiliencia del tejido cardíaco y su
relación con la conservación de altos niveles de opioides. Lo destacable de este
efecto atribuido a estos péptidos es que su antagonismo acorta el período de
hibernación.
Finalmente, el efecto cardioprotector de los opioides se ha visto fortalecido en
estudios que demuestran la reducción del tamaño del infarto, y también que la
aplicación de antagonistas como naloxona o naltrexona revierte este efecto (49-51).
Vías anatómicas del dolor

Las aferencias nociceptivas desde el sistema nervioso cardíaco nacen en la grasa
epicárdica intratorácico y se proyectan hacia el sistema nervioso central (SNC),
principalmente a través del sistema nervioso simpático y, en menor proporción, a
través del vago. La mayoría de estas neuronas aferentes primarias tienen su
cuerpo celular en ganglios cardíacos extrínsecos y solo una minoría en el ganglio
de la raíz dorsal (17, 18, 37-51). Fibras aferentes primarias median el dolor
anginoso típico a través de vías que llevan la información nociceptiva desde la
médula espinal al tálamo, y finalmente a la corteza cerebral. La aferencia que
utiliza la vía del sistema nervioso simpático, luego de pasar por el ganglio
estrellado y ganglios vecinos a este, ingresa en la médula espinal a nivel de C8-T9
(principalmente T2-T6). Aquí se establece la primera sinapsis en el asta dorsal.
Las fibras de esta segunda neurona viajan hasta el tálamo por el tracto
espinotalámico contralateral. Las fibras aferentes cardíacas vagales median el
dolor anginoso atípico y contribuyen a la isquemia cardíaca sin acompañarse de
dolor a través de vías que establecen conexiones en el núcleo del tracto solitario y
los segmentos espinales C1-C2 (17, 18, 37-51).
Topografía del dolor

La localización del dolor en la angina de pecho es determinada por la
convergencia viscerosomática (teoría de la proyección-convergencia). El
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539
componente somático que se suma al visceral llega desde la piel de distintos
dermatomas y de estructuras somáticas profundas, como músculos y ligamentos,
pero del mismo nivel segmentario. Reflejos eferentes de estas vías que parten del
sistema nervioso simpático explican algunas características de síntomas como la
hipotermia, la hiperalgesia cutánea, la mayor sensibilidad a la presión de los
músculos y los eventuales cambios distróficos. No se puede asegurar una relación
entre la localización periférica del dolor y la localización de la estenosis coronaria o
el área de la isquemia miocárdica. Muchas otras estructuras están relacionadas
con la modulación del dolor, como la amígdala y las vías descendentes desde el
rafe m agnus y la protuberancia. Otras aferencias viscerales y no viscerales que
utilizan la misma vía espinotalámica pueden mimetizar el dolor cardíaco por la
convergencia viscerosomática. Cuando el dolor es referido al tórax o al miembro
superior, la información nociceptiva cardíaca es transmitida por el sistema
nervioso simpático. Cuando el dolor es referido a la mandíbula y al cuello, la
información nociceptiva cardíaca es transmitida principalmente a través del
nervio vago, cuyas fibras ingresan en el tracto espinotalámico a nivel de los
segmentos cervicales, donde convergen con fibras somáticas del cuello y la
mandíbula. La proporción de aferencia visceral espinal es relativamente pequeña
frente a la aferencia somática (1,5-2,5%), y esto, sumado a la marcada divergencia
frente a la convergencia y los grandes campos receptivos, explica lo difuso y poco
localizable del dolor anginoso.
La isquemia miocárdica es experimentada cuando los impulsos nociceptivos
superan el umbral de los mecanismos inhibidores. En la isquemia silente existe
un mayor umbral de dolor central que en la isquemia sintomática. El nivel de β-
endorfinas en sangre aumenta durante el ejercicio. Ante intensidades similares de
ejercicio, el nivel de β-endorfinas es mayor en la isquemia silente que en la
angina sintomática. Este puede ser uno de los mecanismos de regulación central
que, sumado a otros inhibidores o de regulación, explica la forma silente de la
isquemia (17, 18, 21, 22, 52, 53).
ERRNVPHGLFRVRUJ
540
Tratamientos intervencionistas del dolor
cardíaco refractario
Desde los bloqueos hasta la neuromodulación
De manera semejante a las acciones farmacológicas sobre la isquemia miocárdica,
la interacción de las técnicas intervencionistas con el sistema nervioso autónomo
(SNA) parece ocupar un lugar central en el control de los ataques anginosos que
tienen como beneficio el tratamiento del dolor y su patología de base, la isquemia.
Antes de 1950 ya existían publicaciones sobre intervenciones quirúrgicas
buscando controlar el dolor intratable, e incluso cirugías para el dolor anginoso
refractario (54-57).
En la década los cincuenta, John Joseph Bonica, un anestesiólogo
italoamericano, publicó numerosos estudios sobre la utilidad de los bloqueos
anestésicos diagnósticos, pronósticos y terapéuticos para manejar el dolor
intratable o refractario (58-62). Los trabajos de Bonica se realizaron 20 años antes
de la creación de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) y la
revista Pain, por lo que hasta nuestros días es reconocido como el padre de la
medicina del dolor. En lo que se refiere al dolor visceral, Bonica se ocupó de los
bloqueos simpáticos hace 50-70 años y los destacó en sus publicaciones. En 1936 y
1937 realizó valiosas investigaciones sobre la eficacia de la extirpación del ganglio
estrellado para provocar la reducción del tamaño del infarto y reducir la
mortalidad de los animales estudiados (63, 64).
En un reciente estudio, Chester et al. demostraron la eficacia y la seguridad de
un total de 227 bloqueos del ganglio estrellado y 100 bloqueos paravertebrales
realizados para tratar a 59 pacientes con angina crónica refractaria. Además,
numerosos estudios demuestran el calibre de arterias coronarias y torácicas antes
y luego de este bloqueo ganglionar (65, 66).
Tanto las técnicas más antiguas, como la acupuntura y la electroacupuntura,
como las más recientes, como la estimulación vagal y la estimulación de cordones
medulares posteriores, tienen como una parte importante de su mecanismo de
acción la actuación sobre el SNA, ya sea estimulando el parasimpático o
reduciendo la influencia del sistema simpático sobre el corazón, lo cual tiene como
beneficio combatir el dolor y la isquemia y reducir el tamaño del infarto (50, 67-
69).
Asimismo, los bloqueos epidurales, la infusión continua epidural y los bloqueos
paravertebrales utilizados hace cerca de 80 años bloquean en distinto grado la
influencia del simpático sobre el corazón, pero, adicionalmente, se ha comprobado
que mejoran la circulación coronaria, de manera similar a los bloqueos simpáticos
(70-75).
El uso de la estimulación eléctrica para tratar el dolor data de la época socrática,
cuando se utilizaba el veneno del pez torpedo para tratar el dolor de la artritis y
ERRNVPHGLFRVRUJ
541
los dolores de cabeza. También la analgesia producida por estimulación se ha
utilizado en China durante siglos; por ejemplo, mediante el empleo de una
corriente eléctrica aplicada a las agujas de acupuntura. En los años 60, Eugene
Branwald, uno de los cardiólogos más reconocidos del siglo XX, publicó en la
revista New England Journal of Medicine la utilización de un equipo de
estimulación eléctrica del seno carotídeo (76-78). Luego, en los años 70, se
utilizaron equipos de electroanalgesia (Electronarcon y LENAR) en Rusia para el
manejo de la angina de pecho y el infarto de miocardio (79, 80). En esa misma
época apareció la tecnología para la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea
(TENS). Esta consiste en la aplicación de una corriente eléctrica de bajo voltaje
utilizando parches sobre la piel en la zona del dolor. Uno de los primeros
mecanismos propuestos para esta técnica fue la teoría de la compuerta. La
naloxona, un antagonista de los opioides, es capaz de revertir la acción analgésica
del TENS, por lo que se ha sostenido un mecanismo opioide (76, 77, 81).
Neuromodulación
En 1965, como conclusión de sus investigaciones, Ronald Melzack y Patrick Wall
publicaron en la revista Science la teoría de la compuerta que conmocionó al
mundo de las ciencias médicas, ya que se produjo luego de tres siglos en los que el
pensamiento universal en la materia de la biología del dolor fuera gobernado por
la teoría del «pienso y luego existo» de Descartes, y de que las vías del dolor
concluían en la glándula pineal (82-84). La teoría de la compuerta propuso que la
estimulación de fibras de bajo umbral (Aβ) regulan o saturan la entrada de
nuevos estímulos en el asta dorsal de la médula espinal y, por lo tanto,
disminuyen o bloquean las aferencias nociceptivas desde la periferia a través de
fibras nociceptivas de alto umbral Aδ y C más lentas. La teoría de la compuerta
del asta posterior despertó mucho interés clínico y en 1967, basándose en esta
teoría, Shealy et al. publicaron en la revista Anesthesia & Analgesia el primer caso
de EME en el ser humano. Aunque fue efectiva en muchos pacientes, se considera
que el escaso perfeccionamiento de estos dispositivos demoró el avance de la EME
en la década de los setenta. Al mejorar notoriamente el desarrollo tecnológico,
simplificarse las técnicas de prueba e introducirse el implante «epidural»
percutáneo, en la década de los ochenta se observó una importante evolución.
Aumentó la aceptación de la estimulación de los cordones posteriores de la
médula espinal e irrumpió en la clínica del dolor de un modo sin precedentes (76,
77).
En la actualidad, la técnica de EME conocida como neuromodulación se utiliza
en la práctica clínica para tratar numerosas entidades nosológicas,
particularmente en el dolor crónico refractario, intratable o persistente, que no
logra aliviarse con otros tratamientos intervencionistas menos invasivos, como la
radiofrecuencia, las terapias regenerativas, los bloqueos simpáticos, la
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electroacupuntura o las técnicas neurolíticas.
En las últimas cuatro décadas, muchos estudios clínicos han demostrado la
evidencia científica, la eficacia y la seguridad de la estimulación de la médula
espinal y de tejidos periféricos que justifican su uso en el control del dolor crónico.
La neuromodulación ha sido especialmente apropiada para disminuir el dolor en
cuadros clínicos refractarios como las radiculopatías lumbares y cervicales, el
síndrome de dolor regional complejo y el síndrome de cirugía de columna fallida.
Además, existe amplia evidencia que indica su efectividad para el manejo del
dolor en los pacientes con angina de pecho resistente al tratamiento, y también
como alternativa a la cirugía en casos de pacientes seleccionados en los que la
indicación de cirugía puede considerarse excluida, como es el caso de las
vasculopatías periféricas, las lesiones nerviosas periféricas, el dolor craneofacial, las
neuralgias y el dolor abdominal y pélvico (76, 77).
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543
Mecanismos específicos de la
neuromodulación
Estimulación de la médula espinal en su forma
clásica
La neuromodulación (estimulación de cordones posteriores o EME) actúa
modificando las funciones fisiológicas en forma reversible para bloquear el dolor.
Consiste, técnicamente, en colocar en el espacio epidural, en forma percutánea a
través de una aguja (en casos complejos de difícil abordaje se puede colocar de
forma quirúrgica), electrodos de múltiples contactos, aproximados a lo largo de la
línea media de la médula espinal por acceso interlaminar, con el propósito de
estimular los cordones posteriores de esta y, así, generar parestesias o sensaciones
agradables en las zonas donde el paciente señala el dolor. En el caso de la angina
refractaria, la parestesia se debe producir en las zonas donde el dolor es referido
por el paciente y anularlo o reemplazarlo por sensaciones de parestesia. Estas
parestesias sirven, a su vez, de guía durante la técnica de colocación y
posicionamiento de los electrodos. Los electrodos se sitúan en la línea media
torácica a nivel de las dos primeras vértebras torácicas, en el espacio epidural
posterior, siguiendo una distribución somatotópica de la organización de la
columna dorsal. Allí se encuentran las fibras Aβ de mayor diámetro, que llevan
la información del tacto y la propiocepción. Por otra parte, las fibras más
pequeñas nociceptivas Aδ y C se sitúan más lateralmente, en la sustancia
gelatinosa del asta dorsal. La verosimilitud de generar la estimulación desde el
espacio epidural se basa en la proximidad de las fibras Aβ y en que el líquido
cerebroespinal es el elemento de mayor conductividad de todos los que se
encuentran en el canal raquídeo (siguen en orden decreciente de conductividad la
sustancia blanca, la sustancia gris, la grasa epidural, la duramadre y el hueso). En
consecuencia, se colocan los electrodos en la línea media y proximal a la
duramadre. De todos modos, el electrodo puede estimular fibras mielinizadas
grandes de cuatro áreas diferentes: la raíz dorsal, la zona de entrada de la misma,
el asta dorsal o las columnas dorsales. Esto hace que, si la estimulación es próxima
a las raíces dorsales, la parestesia sea radicular y se sienta en los dermatomas, pero
si la estimulación es a nivel de la columna dorsal, provoca parestesia en las zonas
del cuerpo caudales al posicionamiento del electrodo. Hay zonas del canal
raquídeo con distintas dimensiones como consecuencia de las variaciones
anatómicas del tamaño medular (ensanchamiento cervical) y, por lo tanto, el
volumen de líquido cefalorraquídeo que se interpone entre el electrodo y la
estructura que se quiere estimular puede hacer que la intensidad del estímulo sea
mayor en la zona de entrada de la raíz dorsal que en la columna posterior, aun
cuando el electrodo esté posicionado correctamente en la línea media. Existen
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544
valiosos estudios de Barolat que orientan para la ubicación de los electrodos a
través de una cartografía de las áreas de estimulación en la médula espinal, de
acuerdo a la zona del dolor, considerando estos aspectos anatómicos recién
descritos (76, 77, 85-87).
Se ha propuesto que el efecto analgésico de la EME implica mecanismos tanto
centrales como periféricos. Campbell y Taub demostraron que la estimulación por
vía transcutánea provoca la pérdida de la percepción sensorial en el territorio del
nervio. El trabajo de Torebjork y Hallin apoyó esta hipótesis, ya que estos autores
demostraron que la estimulación eléctrica repetida de nervios periféricos humanos
bloqueaba la aferencia de fibras C y, en menor grado, de fibras A. La estimulación
tetánica antidrómica en neuromas de ratas redujo en gran medida la velocidad de
la descarga espontánea desde el neuroma durante períodos que iban de minutos a
más de 1 h. Paralelamente, Accornero et al. describieron en qué modo la
estimulación eléctrica puede bloquear selectivamente la actividad de la fibra
nerviosa. Estos autores demostraron que la corriente del cátodo puede estimular
las fibras grandes y pequeñas, mientras que la del ánodo inactiva selectivamente
las fibras más pequeñas (88-91).
Varios estudios demostraron que es posible inhibir la actividad neuronal en el
asta posterior causada por estímulos dolorosos periféricos mediante estimulación
concomitante de las columnas posteriores de la médula espinal. Estas
consecuencias de la EME inicialmente se atribuyeron a la teoría de la compuerta
de Melzack y Wall, como se señaló anteriormente.
Más allá de la revolucionaria teoría de la compuerta, se han demostrado otros
mecanismos que se resumen a continuación:
• Analgesia m ediada por aum ento de la actividad del ácido γ-am inobutírico.
La alodinia táctil está mediada por fibras Aβ y representa un estado de
hiperexcitabilidad del asta medular posterior. Los animales con alodinia
tienen una concentración extracelular de ácido γ-aminobutírico (GABA)
más baja. Uno de los mecanismos de acción propuestos de la EME es un
aumento de la acción inhibidora del GABA en el asta posterior. El efecto
supresor de la alodinia provocado por la EME se anuló mediante
antagonistas del receptor GABA-A en la rata. Por otra parte, la
administración intradural de un agonista GABA-B (baclofeno) en
animales aumenta la acción antinociceptiva de la EME. En otro estudio
de 1885, Duggan et al., administrando por vía intratecal bicuculina
(BIC), un antagonista del receptor GABA-A, provocaron excitación luego
de EME; y Stiller et al., en 1996, luego de la aplicación de CGP-35348, un
antagonista del receptor GABA-B, revirtieron el alivio del dolor mediado
por EME en un modelo animal de dolor neuropático, indicando la
especificidad que tiene el mecanismo analgésico basado en la interacción
de la EME y el GABA (92-97).
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545
• Acción colinérgica. Con atropina intratecal se logró suprimir la analgesia
de la EME, confirmando así su efecto mediado por receptores
muscarínicos. Los receptores muscarínicos y α1-adrenérgicos están
localizados sobre interneuronas gabaérgicas del asta medular dorsal. La
activación de ambos receptores por la EME puede iniciar un mecanismo
inhibidor espinal especialmente importante en modelos de dolor
neuropático. Adicionalmente, el bloqueo del receptor nicotínico no
modificó el efecto de la EME (98).
• Acción serotoninérgica. La activación del receptor de serotonina mediada
por EME puede facilitar la liberación de serotonina, y esta puede
contribuir a incrementar la síntesis y liberación de dinorfina, encefalina y
GABA. La EME puede revertir el efecto del bloqueo establecido
previamente del GABA, la serotonina y los α- y β-adrenérgicos. Una vez
activada, la EME logró atenuar la respuesta dolorosa en un 80-90%, en
este modelo de dolor. Además, el daño de los fascículos dorsolaterales de
la médula espinal atenuó la respuesta a la EME en un 50%, confirmando
de este modo uno de los sitios anatómicos de su acción (99-101).
• Estim ulación sobre el sim pático torácico. La EME puede abolir el dolor
isquémico periférico por balancear la relación de oferta y demanda de
oxígeno y, así, prevenir la isquemia. En bajos niveles de estimulación, la
EME atenúa significativamente la hiperactividad simpática. El efecto
antianginoso puede ser igualmente atribuido a otros mecanismos, como
la supresión de la influencia del SNC, la estabilización del sistema
nervioso cardíaco intrínseco o la liberación de adenosina. En niveles altos
de estimulación, la liberación de péptido relacionado con el gen de
calcitonina dependiente de óxido nítrico puede tener un rol significativo
en la vasodilatación y provocar un efecto antiisquémico. Para esclarecer el
mecanismo vasodilatador mediado por supresión del simpático provocado
por la EME, Linderoth et al. realizaron un estudio en el que evaluaron la
microcirculación medida por láser Doppler en piel y músculo en ratas
normales en las que realizaban estimulación de cordones medulares
posteriores luego de una simpatectomía quirúrgica bilateral. Luego de
realizada la simpatectomía, definida por la ausencia de respuesta
vasomotora al frío, la respuesta vasodilatadora a la EME fue abolida. Sin
embargo, la respuesta vasodilatadora ante un nivel de EME de alta
intensidad (10 veces mayor que el umbral motor) no se vio afectada a
pesar de la simpatectomía. Los autores observaron que es evidente el
efecto vasodilatador de la EME dependiente del simpático, y que una
simpatectomía completa es compleja de establecer; cuando esta es parcial,
se preserva el efecto vasodilatador de la EME, al menos parcialmente,
aunque requiere otros niveles de estimulación (102-108).
• Mejoría de la perfusión coronaria o efectos antiisquém icos. Se ha
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demostrado una mejoría de la función contráctil y del consumo de
oxígeno en un modelo de insuficiencia cardíaca isquémica. Un medio
probable de alivio del dolor anginoso por mecanismos antiisquémicos
podría ser la redistribución del flujo sanguíneo coronario desde regiones
con una perfusión normal a regiones con deterioro de la perfusión
miocárdica. Existen estudios con resultados controvertidos. Un estudio de
Foremen et al. señala que, durante la oclusión coronaria aguda en perros,
la EME no produce la redistribución de flujo medido por tomografía por
emisión de positrones. Sin embargo, este modelo es aceptado por
Foreman y Linderoth en otra publicación, donde analizan este estudio
sobre el posible mecanismo de la EME, que es diferente al contexto de la
isquemia crónica que genera la angina refractaria. En dicho estudio, la
isquemia fue aguda en corazones normales, y consideraron que el efecto
de mejorar la perfusión coronaria en animales era más extrapolable al ser
humano cuando existe infarto previo y episodios isquémicos prolongados.
No obstante, sigue la controversia al respecto por los efectos
vasodilatadores evidentes en animales de experimentación, mientras que
estudios reconocidos por otros referentes como De Vires y De Jonste et al.
no pueden confirmar una mejoría del flujo en la circulación colateral en
pacientes (109-112).
• Supresión de los efectos excitadores de la isquem ia m iocárdica en neuronas
cardíacas intrínsecas. Estas acciones pueden haber afectado a la reducción
de incidencia de arritmias ventriculares por EME en modelos animales
después de un infarto de miocardio (113-115).
• Alteración del procesam iento encefálico del dolor. Las exploraciones con
resonancia magnética funcional han puesto de relieve patrones de
alteración en el procesamiento del dolor en el encéfalo humano
provocados por EME, como aumento de la actividad en la corteza
somatosensitiva humana (áreas SI y SII) del lado contrario al dolor y
activación de las circunvoluciones del cuerpo calloso. Las áreas cerebrales
activadas por la EME corresponden a las vías del SNC implicadas en el
procesamiento de los componentes somatosensitivos (SI, SII) y afectivos
(circunvoluciones del cuerpo calloso) del dolor. De todos modos, la
evidencia se considera limitada para sustentar algunos mecanismos que
se están difundiendo (116, 117).
• Otros m ecanism os propuestos requieren de m ayor evidencia científica que
ayude a confirm arlos. Existen estudios con pruebas a favor y en contra del
rol de los opioides; de los agonistas del receptor de adenosina, que
potenciarían la EME; del efecto sinérgico con el baclofeno, y del efecto
dependiente del CGRP, entre muchos otros. Además del efecto
vasodilatador dependiente de estas sustancias y el mediado por la acción
sobre el sistema simpático, varios estudios, como el de Tanaka et al.,
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demostraron vasodilatación mediada por activación antidrómica de
aferentes sensitivas (118-120).
Nuevo paradigma de estimulación de cordones

posteriores: estimulación «libre de parestesia»
Las nuevas técnicas de estimulación de alta frecuencia y en ráfaga (high frequency
y burst) han demostrado efectividad para el manejo del dolor neuropático y
también para el tratamiento de la angina refractaria. Pan et al. publicaron un
metaanálisis en 2017 para evaluar la eficacia y la seguridad de la EME en el
tratamiento de la angina refractaria. Analizaron 12 estudios controlados
randomizados con una población de 476 pacientes para evaluar el control de los
ataques anginosos (121).
Hasta los estudios actuales, en ausencia de parestesia no se había observado
alivio del dolor con una frecuencia de estimulación entre 1 y 200 Hz. El mapeo
para evaluar la respuesta y confirmar que el paciente siente la parestesia en la
zona del dolor se había considerado hasta la actualidad un prerrequisito. Sin
embargo, recientemente se ha observado que, aumentando la frecuencia de
estimulación, la parestesia desaparece pero el alivio del dolor es posible y
predecible. El nuevo paradigma consiste en estimular sin provocar parestesia, y
esto se logra al utilizar a frecuencias altas de 10.000 Hz, con pulsos de
estimulación de 30 µs y rangos de corriente de 0,5 a 5 mA. Se confirmó que, con
10.000 kHz, se alivia el dolor de la zona afectada sin que el paciente perciba
estímulos. Otra forma de estimulación es la ráfaga, que se caracteriza por cortos
trenes de estimulación: una espiga de 1 ms de intervalo con ráfaga de 500 Hz, 40
veces por segundo (122-126).
La nueva estrategia de estimulación ha cambiado el viejo paradigma de la
estimulación tónica «con parestesias» a la estimulación continua actual «sin
parestesias».
La EME es dependiente de la ley de Ohm (V = R × I).
La estimulación clásica o tónica ha sido definida como una descarga que exige
que el cátodo esté próximo al nervio, de modo tal que el paciente sienta un
estímulo o una parestesia en la zona afectada; en la nueva modalidad, la
frecuencia de estimulación debe superar los 500 Hz y actuar sobre el nervio sin
que se perciba estimulación.
Los estudios acerca de los mecanismos han revisado la mayoría de los sitios de
acción y de los modelos utilizando la forma tónica de estimulación con parestesia.
Algunos estudios han analizado y observado la dependencia de la frecuencia para
su acción supresora de las neuronas de amplio rango dinámico y también la
actividad dependiente de GABA (127).
En el 88% de los ensayos recientes de HF10 se ha demostrado alguna ventaja de
la EME de alta frecuencia sobre las formas convencionales. No obstante, los
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548
estudios que impusieron esta técnica en el manejo de la angina refractaria y
muchas otras entidades nosológicas a la consideración de las escuelas referentes de
la cardiología y del manejo del dolor a nivel mundial se realizaron en su forma
clásica. Lo mismo sucede con los estudios a gran escala en los que miles de
pacientes recuperaron su calidad de vida, con efectividad, seguridad y evaluación
fármaco-económica satisfactorias. Existen reportes con un nivel muy satisfactorio
de evidencia científica, como el estudio ESBY, que analizó los efectos a largo plazo
y medió la calidad de vida y la sobrevida de los pacientes (128-134).
Finalmente, del análisis de estudios prospectivos, controlados y randomizados
sobre las acciones y la aplicación clínica de la EME en la angina refractaria se
puede destacar:
• Alivio del dolor torácico y cardíaco. Reducción de la frecuencia e

intensidad de los ataques anginosos y reducción del requerimiento de
nitritos.
• Mejora de la calidad de vida y aumento de la capacidad para el ejercicio.
Algunos estudios reportaron una menor mortalidad y, sobre todo, es
importante destacar que la EME no aumenta la morbimortalidad de
causa isquémica por ocultamiento de episodios anginosos.
• Reducción de la isquemia en el esfuerzo. Asimismo, la EME reduce la
alteración del segmento ST provocada por infusión de angiotensina II y
por estimulación mediante marcapasos (Mcp). Algunos estudios reportan
una capacidad para reducir el tamaño del infarto. Se ha descrito su
capacidad de estabilizar el sistema nervioso cardíaco intrínseco en el
corazón isquémico, lo cual reduce la génesis de arritmias.
• Mejora de la función ventricular. Probablemente por redistribución del
flujo coronario hacia zonas mal perfundidas en el contexto de las
isquemias crónicas, mejorando así la perfusión del corazón isquémico.
• La EME es una alternativa terapéutica antianginosa con evaluación
costo/efectividad satisfactoria.
• Es interesante destacar que la simpatectomía bilateral puede abolir
acciones antiarrítmicas y vasodilatadoras de la EME, lo que nos remite
una vez más a su vínculo con las vías autonómicas que relacionan el
SNC y el corazón.
La primera colocación de un neuroestimulador para el tratamiento de la angina

refractaria fue realizada en el año 1987 por Murphy, y publicada en la revista
Pain. Posteriormente, y de manera temprana, los estudios comenzaron a
respaldar con evidencia científica las pruebas iniciales de Murphy, como las
publicaciones de Mannheimer y De Jonste, hace ya 25 años. En el estudio ESBY
(1992-1995) se incluyeron 104 pacientes con angina severa para bypass coronario o
estimulación de cordones posteriores con la técnica clásica con parestesia. La
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evaluación de calidad de vida y la morbilidad fue similar en ambos grupos, pero
la mortalidad de causa cardíaca a 5 años fue superior en el grupo con cirugía
coronaria. Los autores de este estudio opinaron que con exámenes adicionales en
estudios controlados randomizados (RCT) para evaluar la calidad de vida y su
costo/efectividad, la EME podría ser aceptada como un tratamiento de
rutina (129-135).
Finalmente se debe destacar el estudio de Southerland et al. realizado en 2007
acerca de la capacidad de la EME para prevenir episodios anginosos. Estudiaron
conejos sometidos a oclusión de la arteria descendente anterior seguida de un
período de reperfusión. En un grupo realizaron la EME antes de la oclusión
coronaria y en el otro después. Demostraron que la EME, cuando se aplica
durante la oclusión coronaria, no reduce el tamaño del infarto, pero si el animal
está recibiendo EME en forma preventiva, se reduce el tamaño del infarto y tal
efecto involucra a neuronas adrenérgicas cardíacas (136). Este estudio, del grupo
de investigadores que han liderado buena parte de las contribuciones al desarrollo
del conocimiento en la materia, da el respaldo que merece a esta técnica, que pone
en marcha mecanismos demostrados experimentalmente por los cuales aumenta
la sobrevida en situaciones críticas, como una oclusión coronaria.
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550
Conclusiones
El dolor torácico es una condición clínica que representa un desafío para el
médico, debido a sus diagnósticos diferenciales y a que varias de sus causas
pueden representar una urgencia médica.
Es evidente el rol principal del SNA tanto en los mecanismos fisiopatológicos
del dolor torácico, particularmente en el dolor de la isquemia miocárdica, como en
los mecanismos de acción de los fármacos y los tratamientos intervencionistas de
dicho dolor. Si bien los dolores torácicos tienen tratamientos específicos que
dependen de lo que los esté causando, en muchos casos el dolor se hace intratable
o refractario. Para estos casos existen alternativas terapéuticas efectivas, como la
neuromodulación. La neuromodulación, en sus 50 años de historia, ha alcanzado
un importante campo de investigación que ha servido de sustento a su aplicación
clínica y a la comprensión de sus mecanismos, siempre apoyados en la evolución
tecnológica.
Actualmente, se puede decir que, luego de más de 20 años de estudios, se han
demostrado la eficacia y la seguridad de la neuromodulación para el control de la
angina crónica refractaria. Actualmente existen estudios de evidencia, de
costo/efectividad, de morbimortalidad y de calidad de vida que avalan una
decidida recomendación, con clara justificación para incluir estas técnicas en las
guías de las principales escuelas de cardiología. Además, la neuromodulación
tiene impacto en la naturaleza esencial del problema, al mejorar la perfusión
coronaria, disminuir el tamaño del infarto y reducir la mortalidad cardiológica.
Actualmente existen notables desarrollos tecnológicos que nos permiten
ilusionarnos con mayores beneficios de esta técnica, al poder realizarse
estimulaciones sin parestesias. Si bien la estimulación clásica fue un recurso
valioso que permitió gran parte del desarrollo logrado y del cual se beneficiaron
muchos pacientes, la presencia de parestesias puede afectar psicológicamente a
algunos pacientes. Por lo tanto, la ausencia de la parestesia en la estimulación de
alta frecuencia ayuda a que el paciente no se sienta bajo tratamiento constante, ni
se despierte por la noche, ni mantenga la consciencia permanente de que está
recibiendo tratamiento cardiológico por una enfermedad potencialmente mortal.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
562
CAP ÍTULO 18
ERRNVPHGLFRVRUJ
563
Sistema nervioso autónomo y su
importancia en la génesis de las
arritmias cardíacas
Marcelo V. Elizari
ERRNVPHGLFRVRUJ
564
Resumen
Con escasas excepciones, tanto las arritmias supraventriculares como las ventriculares sufren las
influencias del sistema nervioso autónomo (SNA) a través de sus mediadores químicos (acetilcolina y
adrenalina) en su presentación, mantenimiento, síntomas y terminación. La interacción entre los
mecanismos celulares y las variaciones del tono autonómico determinan las características y
significación clínica de cada arritmia y su riesgo potencial de provocar arritmias graves y muerte
súbita.
El estudio Holter es el mejor método para evaluar la relación de las arritmias auriculares y
ventriculares con el SNA en las cardiopatías con o sin daño estructural.
En las arritmias supraventriculares se describen los mecanismos electrofisiológicos que determinan su
origen y formas de presentación, particularmente en la fibrilación y el aleteo auricular. Se describen las
características de las arritmias ventriculares idiopáticas y las que ocurren en las cardiopatías con daño
estructural, que pueden provocar arritmias graves y muerte súbita ante circunstancias que determinan
un desequilibrio del tono autonómico. Asimismo, se analizan las arritmias de las cardiopatías de origen
genético en las que el SNA es un factor determinante en la muerte súbita.
Por último, se muestran ejemplos de la relación de las arritmias auriculares y ventriculares con los
ritmos circadianos dependientes del SNA y sus implicaciones clínicas.
Palabras clave
A r r i t m i a s c a r d í a c a s , s i s t e m a n e r vi o s o a u t ó n o m o , a c e t i l c o l i n a , a d r e n a l i n a ,
bloqueant es adrenérgic os .
ERRNVPHGLFRVRUJ
565
Introducción
El sistema nervioso autónomo (SNA) participa tanto en el ritmo cardíaco normal
como en las distintas arritmias auriculares y ventriculares. Su influencia,
evaluada clínica y experimentalmente, no alcanzó la relevancia clínica
demostrada por el monitoreo electrocardiográfico continuo con sistema Holter,
que ha permitido una valoración adecuada de las variaciones del tono autonómico
y sus efectos sobre el ritmo cardíaco normal o anormal. Los estudios
electrofisiológicos, la ergometría u otros métodos no expresan de manera
apropiada los efectos fisiológicos del SNA por el estrés o la anestesia vinculados a
esos procedimientos diagnósticos. El papel del SNA en la génesis de las arritmias
puede ser clasificado en dos categorías fundamentales: por un lado, como factor
desencadenante directo determinado por sus mediadores químicos, la
noradrenalina o la acetilcolina, y por otro lado, actuando como modulador del
mecanismo electrofisiológico de las arritmias.
ERRNVPHGLFRVRUJ
566
Mediadores químicos del sistema nervioso
autónomo sobre los potenciales
transmembrana de las estructuras
especializadas y no especializadas del
corazón
Los neurotransmisores específicos del SNA se manifiestan de manera diferente en
las distintas estructuras excitables del corazón en sus propiedades fundamentales:
el automatismo y la conducción. Los estudios electrofisiológicos in vitro han
permitido reconocer 14 tipos celulares en el corazón (fig. 18-1). Cada célula exhibe
características propias en relación con sus propiedades electrofisiológicas activas y
pasivas, y con los efectos que sobre ellas ejercen variaciones en las concentraciones
iónicas intra- y extracelulares, la anoxia, la isquemia, la temperatura o distintos
agentes químicos. Estas células muestran diferencias considerables en relación con
las variables mencionadas y con las influencias del SNA mediadas por sus
neurotransmisores específicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
567
FIGURA 18-1 Potenciales de acción del sistema especializado y del miocardio
común auricular y ventricular del corazón canino desde el nódulo sinusal hasta el
epicardio ventricular. La diversidad morfológica de cada sector expresa las
características y propiedades de sus células, dependientes de las corrientes iónicas
despolarizantes y repolarizantes. Los mediadores químicos del sistema nervioso
autónomo ejercen diferentes efectos de acuerdo con la inervación vagal y simpática
(1-5). (Tomada de Elizari MV, Chiale PA. Arritmias Cardíacas. En: Elizari MV, Chiale PA, eds.
Fundamentos Celulares y Moleculares. Diagnóstico y Tratamiento. Buenos Aires: Editorial Médica
Panamericana, 2003, p 57.)
Debido a la imposibilidad de analizar todos estos fenómenos en este capítulo, el
ERRNVPHGLFRVRUJ
568
lector podrá encontrar información detallada en los libros Electrophysiology of the
Heart (1), The Initiation of the Heart Beat (2), The Conduction of the Cardiac
Im pulse (3), Fronteras de la electrofisiología cardíaca (4) o Arritm ias cardíacas.
Fundam entos celulares y m oleculares, diagnóstico y tratam iento (5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
569
Sistema nervioso autónomo en la génesis de
las arritmias clínicas
El SNA participa casi sin excepción en cualquier arritmia, determinando su modo
de presentación o modificándola. Como ya se ha comentado, el monitoreo
electrocardiográfico de 24 h con sistema Holter y la ergometría son
particularmente aptos para analizar sus influencias, tanto durante la vigilia
(mayor tono simpático) como durante el reposo (predominio vagal).
Arritmias supraventriculares
Arritmia sinusal
El ritmo sinusal (RS) normal es un auténtico indicador de la participación del
SNA a través de la interacción vagosimpática. Durante el RS normal se observan
cambios cíclicos de la frecuencia sinusal que están sincronizados con la respiración
y mediados por el SNA, y son conocidos como arritmia sinusal. Los cambios
fásicos provocados por la respiración sobre el tono vagal ocasionan variaciones en
el automatismo de las células, con cambios en el sitio del marcapasos dominante
y de la velocidad de conducción en el nodo sinusal (NS) (6). La arritmia sinusal es
más pronunciada en niños y adolescentes y decrece con la edad (6). El ejercicio, la
atropina, la irradiación y la denervación provocada por el trasplante cardíaco
pueden eliminar la arritmia sinusal.
Taquicardia sinusal
Frecuencias mayores a 100 latidos/min (taquicardia sinusal) pueden responder a
condiciones fisiológicas, patológicas o farmacológicas. El NS incrementa su
automatismo por disminución del tono vagal o por aumento del tono simpático,
fiebre, tirotoxicosis o drogas simpático-tónicas. En jóvenes y adultos normales, la
taquicardia puede llegar hasta 200 latidos/min. Con el aumento de la edad se
observa una tendencia a la disminución de las frecuencias máximas (5). El
ejercicio y el entrenamiento en deportistas también se acompañan de frecuencias
sinusales menores debidas a un tono vagal aumentado y a un menor tono
simpático.
La taquicardia sinusal puede observarse de manera inapropiada para
determinados niveles de estrés físico o emocional. Esta condición, denominada
taquicardia sinusal inapropiada, está mediada por un incremento sostenido del
tono simpático o una sensibilidad mayor de los receptores adrenérgicos del NS. La
taquicardia sinusal inapropiada persistente también puede observarse en
pacientes sometidos a radioterapia torácica por linfomas, cáncer de mama o de
pulmón, como consecuencia de daño en la inervación vagal. Asimismo, la
taquicardia sinusal transitoria después de la ablación por radiofrecuencia de las
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arritmias supraventriculares ha sido atribuida a lesión de las terminaciones
vagales en la aurícula (7).
La taquicardia por reentrada sinoauricular puede ser interpretada erróneamente
como una taquicardia sinusal genuina o inapropiada, ya que la onda P de la
taquicardia tiene igual morfología que la del RS. El aumento o disminución
abrupta de la frecuencia determina el diagnóstico en esta arritmia (5).
Bradicardia sinusal y paro sinusal

La bradicardia sinusal puede ocurrir en condiciones fisiológicas, patológicas o
farmacológicas. La forma fisiológica responde a mayor tono parasimpático, como
ocurre en deportistas o durante el sueño. Aumentos críticos del tono
parasimpático pueden manifestarse de manera patológica (bradicardia extrema o
paro sinusal) activados por reflejos nasofaríngeos, oculocardíacos,
gastrointestinales, genitourinarios, hipersensibilidad del seno carotídeo, etc., y ser
causa de un síncope mediado neuralmente (5). Existen casos en los que el reflejo
desencadenante de la bradicardia o el paro sinusal no puede ser identificado y el
fenómeno ocurre inclusive durante la vigilia, sin que se pueda demostrar la
existencia de disfunción del NS, ya que su comportamiento es normal cuando se
explora de manera apropiada (fig. 18-2). La bradicardia observada en la
enferm edad del NS suele acompañarse de episodios de taquiarritmias sostenidas o
no sostenidas, bloqueo sinoauricular y extrasístole auricular (síndrom e
bradicardia-taquicardia). En presencia de daño auricular estructural, el SNA
puede actuar como modulador, facilitando la aparición de las arritmias. La
bradicardia observada en los accidentes cerebrovasculares responde a aumento del
tono vagal. Por último, la ivabradina, los calcioantagonistas, los bloqueantes β-
adrenérgicos y los inhibidores de la colinesterasa actúan sobre el automatismo del
NS, ejerciendo su efecto sobre las corrientes iónicas que generan la despolarización
diastólica espontánea al disminuir su pendiente (5).
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FIGURA 18-2 Paciente de 3 años con crisis de Stokes-Adams interpretadas
inicialmente como ataques epilépticos. El estudio Holter mostró paros sinusales
prolongados de origen vagal como causa de las crisis e inexistencia de disfunción del
nódulo sinusal. A. Paro sinusal de más de 8 s y recuperación espontánea del ritmo
sinusal. B. Bradicardia sinusal registrada durante el sueño antes del episodio sincopal
que se muestra en A. C. Frecuencia máxima durante la vigilia. El rango cronotrópico
del ritmo sinusal osciló entre 49 y 148 latidos/min, lo que evidencia la función normal
del nódulo sinusal.
Fibrilación auricular y aleteo auricular

Ciertas formas de fibrilación auricular (FA) y aleteo auricular (AA) constituyen
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ejemplos claros del papel del SNA en su presentación. Existen casos en los que
tanto estímulos vagales (FA vagotónica) como simpáticos (FA simpático-tónica)
pueden desencadenar estas arritmias aun en corazones sin daño estructural
aparente (5). Curiosamente, en la FA vagotónica, un aumento del tono simpático
puede prevenirla o interrumpirla. Los estudios Holter permiten documentar estas
dos modalidades. En la forma vagotónica (fig. 18-3), la arritmia es precedida por
una disminución del RS, lo que indica incremento del tono vagal, mientras que
en la simpático-tónica ocurre lo contrario (8).
FIGURA 18-3 Fibrilación y aleteo auricular de origen vagal. A. Diagrama de la

frecuencia cardíaca en el registro Holter (H) antes del episodio. Durante el sueño se
observa disminución progresiva de la frecuencia que precede al comienzo de la
arritmia. B. El electrocardiograma muestra prolongación del ciclo sinusal por efecto
vagal y la aparición de extrasístoles auriculares (puntas de flecha), que finalmente
provocan el comienzo de la fibrilación auricular, seguida de aleteo auricular
autolimitado y recuperación del ritmo sinusal.
La FA paroxística vagotónica, que ya había sido reportada por Thomas Lewis

en el año 1921 (9), muestra mayor incidencia en hombres de mediana edad. La
digoxina y los β-bloqueantes, debido a sus efectos sobre el tono vagal, pueden
agravar la arritmia. La frecuencia ventricular en la FA vagotónica es, por lo
general, relativamente baja (100 a 120 latidos/min en ausencia de medicación)
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debido al efecto de la acetilcolina sobre el nodo auriculoventricular (NAV). Cabe
señalar que, así como se han identificado y descrito la FA vagotónica y la
simpático-tónica, también existen formas mixtas (8).
Arritmias con participación del nodo auriculoventricular

Es bien conocida la influencia del SNA y sus mediadores químicos sobre la
conducción en el NAV (1). Independientemente del tono autonómico, un
incremento de la frecuencia por estimulación auricular muestra un
enlentecimiento progresivo de la conducción hasta llegar al bloqueo
auriculoventricular (punto Wenckebach). En contraste, si el aumento de la
frecuencia auricular es provocado en presencia de atropina (bloqueo vagal) o por
una estimulación simpática (ejercicio, emociones o isoproterenol), el trastorno de
la conducción en el NAV es menor (10). En presencia de alteraciones intrínsecas
del NAV (edad, isquemia, etc.), el deterioro de la conducción es más ostensible
frente a los estímulos vagales. En el año 1913, Cohn y Lewis describieron la
producción de bloqueo auriculoventricular por el masaje del seno carotídeo (11) y,
posteriormente, Barker et al. (12) comprobaron que la estimulación vagal era
capaz de terminar las taquicardias por reentrada en el NAV.
Los fármacos que modifican el tono autonómico ejercen un efecto apreciable en
el comportamiento de las taquicardias por reentrada en el NAV. Wellens et al. (13)
mostraron que la digital no permite inducir arritmias reentrantes en el NAV en el
estudio electrofisiológico, y reportaron, además, que la administración crónica de
ese fármaco previene los episodios. Los agentes vagolíticos o los
simpaticomiméticos que mejoran la conducción en el NAV pueden facilitar la
aparición de esta arritmia, mientras que los β-bloqueantes pueden terminar y
prevenir las taquicardias (14). Las maniobras que aumentan el tono vagal pueden
interrumpir las taquicardias reentrantes del NAV.
Sistema nervioso autónomo en las arritmias

ventriculares
A diferencia de lo que ocurre a nivel auricular, el parasimpático tiene un efecto
modulador limitado en las arritmias ventriculares, mientras que, por el contrario,
el efecto adrenérgico es notorio.
Existen arritmias ventriculares sin evidencias de compromiso miocárdico
estructural demostrable, en las cuales el electrocardiograma puede reconocer
patologías de origen genético como las taquicardias ventriculares
catecolaminérgicas (15), el síndrome del QT largo congénito o adquirido (16, 17),
el síndrome de Brugada (18), el síndrome del QT corto (19) y la fibrilación
ventricular (FV) idiopática (20). Por el contrario, la displasia arritmogénica del
ventrículo derecho muestra evidencias claras de daño estructural (21).
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Arritmias ventriculares en el corazón normal o idiopáticas
El principal problema en este grupo particular de pacientes radica en las
dificultades para definir qué es un corazón «normal». Esto se basa en la ausencia
de síntomas (con excepción de palpitaciones) y en ecocardiograma, resonancia
magnética nuclear, pruebas funcionales (ergometría y perfusión miocárdica y
ecoestrés) y cinecoronariografía normales. Descartadas las causas genéticas y el
daño estructural, es imposible determinar su etiología.
Un porcentaje significativo de la población general presenta arritmias
ventriculares sin que pueda identificarse la etiología (22). La mayoría de estas
arritmias muestran la influencia del SNA en su forma de presentación. La
actividad diurna, los esfuerzos y el estrés emocional aumentan los niveles de las
catecolaminas circulantes, que pueden generar arritmias ventriculares en
corazones susceptibles (23). Es importante destacar que existe una vulnerabilidad
individual para el desarrollo de estas arritmias (pacientes «sensibles»). Es habitual
observar una franca o total desaparición en el número y complejidad de la
arritmia durante el reposo o el sueño, lo que denota la participación del
componente adrenérgico (fig. 18-4). La actividad parasimpática, por el contrario,
no ejerce una influencia significativa en la génesis ni en la forma de presentación
de las arritmias ventriculares.
FIGURA 18-4 Estudio Holter que muestra el ritmo circadiano de la extrasístole

ventricular (13.765 EV en las 24 h) de un paciente joven sin cardiopatía estructural. El
esquema de barras ilustra la desaparición de la arritmia durante el reposo nocturno
por la disminución del tono adrenérgico. ESV, estrasístoles supraventriculares; EV,
extrasístoles ventriculares.
Las arritmias ventriculares idiopáticas abarcan un grupo numeroso cuyos

lugares de origen más frecuentes son: el tracto de salida del ventrículo derecho, el
tracto de salida del ventrículo izquierdo, el músculo adyacente al anillo mitral
(extrasístoles wolffianas), las valvas aórticas, la válvula y el tronco de la arteria
pulmonar y el sistema de conducción intraventricular (taquicardias fasciculares)
(24). El pronóstico es bueno y tanto el tratamiento farmacológico como la ablación
por radiofrecuencia son eficaces (especialmente en las del tracto de salida del
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ventrículo derecho) en pacientes muy sintomáticos.
Un grupo especial es el de las extrasístoles y taquicardias ventriculares angostas
(QRS menor de 0,12 s), que se originan en las ramas o fascículos del sistema de
conducción intraventricular. Se manifiestan como latidos aislados, ritmos de
escape, parasistolias y, más raramente, como taquicardias sostenidas. Su
mecanismo es, por lo general, un aumento del automatismo en células que
naturalmente poseen esta propiedad (24, 25).
Aunque débilmente, la estimulación vagal deprime el automatismo de estos
focos ectópicos, inclusive en sectores distantes del haz de His (26) (fig. 18-5). Un
estudio in vitro en el corazón canino demostró el efecto depresor del automatismo
de la acetilcolina sobre el automatismo en células normales de la rama derecha del
haz de His (27).
FIGURA 18-5 Efecto de la estimulación vagal sobre el automatismo de un foco

parasistólico típico ubicado en la rama derecha del haz de His. Los asteriscos en las
dos tiras del registro indican la duración del ciclo parasistólico, cuyo complejo
ventricular muestra ligadura variable y latidos de fusión. A. Control. B. Las flechas
indican el comienzo y el final del masaje del seno carotídeo, que provoca una
depresión significativa de la frecuencia del foco parasistólico, evidencia clara del
efecto vagal a nivel ventricular.
Un incremento de la frecuencia sinusal por ejercicio puede provocar la

desaparición de las arritmias idiopáticas, mientras que en corazones con daño
estructural la arritmia aparece o se incrementa durante el esfuerzo. El tratamiento
antiarrítmico en las arritmias idiopáticas debe ser evitado; en casos muy
sintomáticos, se deben indicar inicialmente β-bloqueantes si no están
contraindicados.
Arritmias ventriculares en pacientes con cardiopatía estructural

El ejercicio o el estrés emocional generan arritmias ventriculares en corazones con
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daño estructural como consecuencia de la hiperactividad simpática. El aumento
de la frecuencia cardíaca facilita la aparición de arritmias ventriculares en
presencia de isquemia, necrosis o fibrosis miocárdica, o hipertrofia ventricular (27-
29). Por el contrario, en la cardiopatía isquémica toda intervención que reduce la
frecuencia cardíaca puede disminuir su incidencia (30).
La inhomogeneidad eléctrica del miocardio, incrementada por la estimulación
adrenérgica, favorece el desarrollo de circuitos de reentrada y, en consecuencia,
distintas formas de arritmia ventricular (31). La coexistencia de zonas con
potenciales eléctricos diferentes en amplitud, velocidad de despolarización y
polaridad de las células lesionadas en el infarto agudo de miocardio (IAM)
conduce a la aparición de actividad ectópica (32).
El incremento de catecolaminas circulantes en pacientes que cursan un IAM
genera alteraciones que agravan la vulnerabilidad del miocardio, favoreciendo la
aparición de arritmias ventriculares malignas y la FV observada en las primeras
etapas de la oclusión coronaria (33). El 80% de los episodios de FV ocurren en el
curso de las primeras 6 h del comienzo del IAM (34). Los niveles aumentados de
catecolaminas estimulan los receptores adrenérgicos y alteran la actividad de la
adenilato ciclasa y el flujo intracelular del calcio. Estos factores conducen a la
dispersión de la repolarización y la refractariedad, cuyo efecto final es el aumento
de la vulnerabilidad y la disminución del umbral de la FV. Tanto los antagonistas
del calcio como los bloqueantes β-adrenérgicos antagonizan los efectos indeseables
de las catecolaminas (35, 36).
Un porcentaje de pacientes que padecen un IAM presentan un aumento de la
actividad vagal, particularmente en el infarto de cara diafragmática. Aunque el
vago reduce los efectos deletéreos de la actividad simpática, puede favorecer la
aparición de FA por su acción sobre las aurículas (37).
Un estudio realizado en pacientes con IAM exploró la sensibilidad barorrefleja y
su relación con la mortalidad (38). La sensibilidad barorrefleja fue llamativamente
menor en los pacientes fallecidos comparados con los sobrevivientes. Este
hallazgo, sin embargo, no es un indicador de riesgo independiente.
Una correlación similar entre tono autónomo y mortalidad ha sido analizada
utilizando registros Holter para evaluar la variabilidad de la frecuencia. El riesgo
relativo de mortalidad fue 5,3 veces mayor en los pacientes con una desviación
estándar de los intervalos RR de menos de 50 ms comparados con los sujetos con
un valor mayor de 100 ms (39). Los estudios experimentales que demuestran el
efecto beneficioso de la actividad vagal en las arritmias del infarto han sido
corroborados clínicamente evaluando la sensibilidad barorrefleja y la variabilidad
de la frecuencia (40).
Arritmias ventriculares y sistema nervioso autónomo en otras

cardiopatías
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Miocardiopatía dilatada
La miocardiopatía dilatada presenta extrasístole ventricular aislada multiforme,
duplas o taquicardia ventricular (TV) no sostenida en el 80-95% de los pacientes
(41). Cuando estos pacientes evolucionan a la insuficiencia cardíaca, las arritmias
ventriculares presentan mayor complejidad en concordancia con el progreso de la
enfermedad (42, 43). Tres grandes estudios prospectivos y aleatorizados evaluaron
el papel de los β-bloqueantes sobre la mortalidad total, mortalidad por
insuficiencia cardíaca y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Los tres
estudios demostraron una reducción sustancial de las tres variables exploradas, y
establecieron el bloqueo β-adrenérgico como tratamiento de primera elección en
esta patología (44-46).
Miocardiopatía hipertrófica
La miocardiopatía hipertrófica es una cardiopatía de origen genético que se define
clínicamente por la presencia de hipertrofia ventricular en ausencia de causas
cardíacas o extracardíacas. Se estima que entre un 2 y un 3% de los pacientes
mueren de manera súbita. En niños y adolescentes la muerte súbita puede ser la
primera manifestación de la enfermedad, que ocurre habitualmente durante o
inmediatamente después de realizar esfuerzos (47). Las arritmias ventriculares
son frecuentes y constituyen el indicador más importante en el pronóstico (48). El
síncope de esfuerzo es un indicador de la posibilidad de muerte súbita, la cual, sin
embargo, puede no estar relacionada con una arritmia (47). Aproximadamente
un 30% de los pacientes presentan una respuesta barorrefleja anormal de la
presión arterial durante un esfuerzo (respuesta plana en la ergometría),
ocasionada por una respuesta inapropiada de la resistencia vascular periférica o la
obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (48). La
evaluación prospectiva de estos pacientes indica que una respuesta anormal
durante el ejercicio constituye un marcador sensible de alto riesgo. Los β-
bloqueantes y los calcioantagonistas son el tratamiento médico de elección (48).
Displasia arritmogénica del ventrículo derecho

La displasia arritmogénica del ventrículo derecho de origen genético se caracteriza
por el reemplazo del miocardio del ventrículo derecho, y ocasionalmente del
izquierdo, por tejido graso (49, 50). Las arritmias de esta patología incluyen
extrasístoles ventriculares aisladas, duplas, tripletas, TV no sostenida o sostenida
con imagen de bloqueo de rama izquierda. El hecho de que la muerte súbita por
FV suele ocurrir durante la práctica de deportes o por ejercicios vigorosos indica el
papel del tono simpático; los adolescentes y los jóvenes menores de 25 años son los
más expuestos (51).
Arritmias ventriculares en la miocardiopatía chagásica
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Las arritmias ventriculares en la miocardiopatía chagásica son extremadamente
frecuentes, habitualmente multiformes, con abundantes formas repetitivas
(duplas, tripletas y salvas de TV) y fenómeno de R/T. En un estudio con registros
Holter de 24 h, el 39% de estos enfermos mostró arritmias ventriculares agravadas
por los esfuerzos físicos y el estrés emocional, en contraste con la disminución
marcada durante el reposo. En estos pacientes, la ergometría con bajas cargas
muestra extrasístoles ventriculares multiformes aisladas o en salvas de TV. Frente
a este comportamiento, resulta clara la relación de estas arritmias con la actividad
adrenérgica. El incremento de las arritmias ventriculares siempre estuvo
relacionado con el aumento de la frecuencia sinusal (mayor tono simpático),
mientras que la estimulación auricular con iguales niveles de frecuencia no genera
arritmias ventriculares (fig. 18-6) (52, 53).
FIGURA 18-6 Paciente con miocardiopatía crónica chagásica y arritmia ventricular

compleja. A. Derivación V5: trazado control; ritmo sinusal con intervalos RR entre 780
y 880 ms. B. Derivación V5: actividad ventricular caótica por aumento del tono
adrenérgico desarrollada durante el ejercicio con intervalos RR del ritmo sinusal de
570 ms. C. Marcapasos auricular transesofágico a una frecuencia igual y aún mayor
que la que presentaba durante el ejercicio, que no provoca actividad ectópica
ventricular; esto indica que la arritmia no estaba vinculada a la alta frecuencia, pero sí
a la estimulación adrenérgica.
Síndrome del QT largo congénito

El síndrome del QT largo congénito es una entidad clínica caracterizada por la
ocurrencia de episodios sincopales asociados a una hiperactividad simpática
relacionada con esfuerzos físicos, miedo o ruidos intensos, que desencadenan TV o
FV (54). Estos pacientes suelen presentar episodios recurrentes y, si no son tratados
con β-bloqueantes, la mortalidad en el primer año después del primer episodio es
del 22%, porcentaje abrumador si se considera que la edad promedio del primer
síncope es de 16 ± 14 años.
La patogenia del síndrome del intervalo QT largo ha sido atribuida a un
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desequilibrio en la inervación simpática del ventrículo izquierdo (55). Según la
hipótesis de Schwartz et al. (56), el desequilibrio en la inervación simpática se
debe a una actividad subnormal del ganglio estrellado derecho e hiperactividad
refleja del ganglio estrellado izquierdo, que genera dispersión de la refractariedad
ventricular e inestabilidad eléctrica. Este concepto creó las bases de la estelectomía
izquierda y el tratamiento con β-bloqueantes para esta entidad (57). Se sabe que
el substrato celular obedece a anormalidades que involucran a las proteínas de los
canales del K+ y del Na+, secundarias a translocaciones cromosómicas que explican
los distintos fenotipos electrocardiográficos y la gravedad de sus manifestaciones
clínicas (58).
Cuando los episodios sincopales no pueden ser controlados con β-bloqueantes o
el implante de un cardiodesfibrilador, puede plantearse la resección de las cadenas
simpáticas izquierdas (59).
Muertes súbitas en atletas

Si bien la mayoría de las muertes súbitas en atletas acontece en sujetos con
miocardiopatía hipertrófica, displasia arritmogénica del ventrículo derecho,
síndrome del QT largo, una cardiopatía isquémica o anomalías congénitas no
diagnosticadas, es incuestionable que el evento final es desencadenado por un
aumento del tono adrenérgico. El riesgo de un evento arrítmico fatal durante un
ejercicio intenso es mayor en las personas no entrenadas. Las drogas estimulantes,
y en particular la cocaína, son un poderoso agente simpaticomimético que
disminuye el umbral de la vasoconstricción coronaria y altera la función del SNA
y la homeostasis de las catecolaminas. Su ingesta, en el contexto de un esfuerzo,
es un factor agravante que puede facilitar la muerte súbita (60).
Muerte súbita del lactante

La muerte súbita del lactante ocurre de manera inesperada, generalmente
durante el sueño, y raramente su causa puede determinarse por exámenes post
m ortem . La muerte súbita ha sido atribuida a causas respiratorias por apnea o
asfixia, pero también se han indicado causas cardíacas de mecanismo arrítmico.
La regulación anormal del SNA ha sido vinculada a inmadurez y anormalidades
en su desarrollo (61). Así, se han descrito respuestas vagales exageradas en
infantes con cuadros presincopales (62) o alteraciones de la variabilidad de la
frecuencia (63). Los argumentos que postulan anormalidades del SNA en la
etiología de la muerte súbita infantil incluyen aumento de la actividad vagal o
simpática, desequilibrio en la inervación simpática del corazón y disfunción de los
mecanismos centrales en la estabilización de la respuesta autonómica. En la
actualidad, se propone como causa un control cardiorrespiratorio anormal: apnea
inicial y, secundariamente, arritmias que conducen a la FV o al paro cardíaco (62,
64).
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Síndrome de Brugada
El síndrome de Brugada es una entidad heredofamiliar con mayor incidencia en
el sexo masculino, caracterizada por episodios sincopales y/o muerte súbita en
pacientes con corazón en apariencia normal y típicas anomalías
electrocardiográficas. Los episodios de síncope y muerte súbita son causados por
paroxismos de TV multiforme, que pueden evolucionar a la FV, generalmente en
reposo y durante el sueño (65). Si bien se han identificado anormalidades en el
gen que codifica el canal del sodio SCN5A en alrededor del 25% de los casos, su
etiopatogenia no ha sido definida con certeza hasta la actualidad (66, 67). La
mayor incidencia de muerte súbita durante la noche debe relacionarse con un
tono vagal aumentado, tal como ha sido demostrado en pacientes afectados por
esta patología. Sin embargo, en algunos pacientes la arritmia ocurre en
circunstancias en que se opera un aumento del tono simpático, y en otros sin
ninguna relación con cambios del tono autonómico (68, 69). En conclusión, en la
actualidad no es posible atribuir un papel definido del SNA en la patogenia de las
arritmias de este síndrome.
Arritmias cardíacas durante el embarazo

En las arritmias cardíacas durante el embarazo, en embarazadas con cardiopatía o
sin ella, el SNA actúa como modulador en su mecanismo de presentación. La
extrasístole ventricular o la TV generalmente se originan en el tracto de salida del
ventrículo derecho. En la mayoría de estas pacientes no se detectan evidencias de
anomalías cardíacas estructurales, y existen indicios que sugieren una clara
participación de un aumento del tono simpático en el mecanismo de estas
arritmias, que muestran una buena respuesta al tratamiento con bloqueantes β-
adrenérgicos cardioselectivos (70).
Taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica

La TV polimorfa catecolaminérgica es una patología de origen genético descrita
por Coumel at al. (15) en niños y jóvenes, con una alta tasa de mortalidad. La
arritmia es desencadenada por el estrés físico y/o emocional y, con excepción de la
ergometría, ningún método diagnóstico muestra alteraciones. La ocurrencia
familiar se observa en un 30% de los casos, con un patrón autosómico dominante.
La arritmia adopta características que recuerdan a la intoxicación digitálica o a las
arritmias causadas por actividad desencadenada debidas a pospotenciales tardíos
atribuidos a la liberación anormal de calcio en el retículo sarcoplasmático por
acción de la estimulación β-adrenérgica (71). Las taquiarritmias ventriculares no
son inducidas por la estimulación ventricular programada, pero son provocadas
con facilidad por dosis moderadas de isoproterenol (72). Dada la sensibilidad de
las arritmias de estos pacientes a estímulos simpáticos, la ergometría es el método
más apropiado para detectarlas y evaluar la eficacia de los bloqueantes β-
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adrenérgicos (fig. 18-7).
FIGURA 18-7 Taquicardia ventricular catecolaminérgica en un paciente de 17 años

de edad. A. Trazado control (sin medicación β-bloqueante). Panel superior: registro
simultáneo de las derivaciones D2, V2 y V5 sin medicación β-bloqueante. Panel
inferior: en la segunda etapa de la ergometría desarrolla extrasístoles y episodios de
taquicardia ventricular multiforme. B. Estudio realizado bajo tratamiento con nadolol
(40 mg/día). Panel superior: se observa bradicardia sinusal por efecto de la
medicación. Panel inferior: prueba ergométrica máxima sin arritmia ventricular. El
paciente falleció súbitamente al interrumpir el tratamiento β-bloqueante.
Síndrome de Wolff-Parkinson-White
El síndrome de Wolff-Parkinson-White presenta una prevalencia del 0,1 al 0,3%
en la población general (73). La muerte súbita ocurre como resultado de FA con
muy alta respuesta ventricular, que conduce a la FV (74). La FA ocurre con una
incidencia superior a la de la población general por los mecanismos analizados
previamente. La ablación por radiofrecuencia de las vías anómalas se recomienda
en los pacientes sintomáticos y en aquellos que, aun siendo asintomáticos,
desarrollan actividades en las que un evento arrítmico implica alto riesgo personal
o para terceros, como pilotos, chóferes de transporte de pasajeros o atletas
competitivos.
Síndrome del QT corto

El síndrome del QT corto es una anormalidad eléctrica primaria de base genética,
relacionada con un incremento de las corrientes repolarizantes de K+, que se
caracteriza por un intervalo QT corto (≤ 300 ms) asociado a la presencia de
arritmias cardíacas y muerte súbita (75, 76). Dada la escasa experiencia en esta
patología, no es posible establecer una relación cierta entre la muerte súbita y el
SNA.
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Síndrome de la onda J y la repolarización precoz
El síndrome de la onda J y la repolarización precoz ha cobrado importancia en los
últimos años y consiste en una alteración electrocardiográfica que ha sido
relacionada como causal de FV y muerte súbita. Su patogenia es discutida y no se
ha descrito ni comprobado relación alguna entre las variaciones del tono
autonómico y la muerte súbita (77, 78).
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Ritmos circadianos y arritmias
Desde que Cohn y Fraser (79) describen y documentan por primera vez la
participación del SNA en dos casos de taquicardia paroxística supraventricular,
que fueron controlados por el masaje del seno carotídeo, numerosos estudios
clínicos y experimentales han abordado el papel del tono autonómico y los ritmos
circadianos en la génesis de la patología cardiovascular y del ritmo cardíaco
normal y anormal (80).
En las últimas décadas, múltiples observaciones mostraron que, más allá del
IAM, las variaciones circadianas del tono autonómico se relacionan también con
las arritmias clínicas auriculares y ventriculares, la isquemia miocárdica y el
stroke. Otros estudios han demostrado, además, que no solo ocurren variaciones
circadianas diarias, sino que también existen variaciones relacionadas con eventos
semanales, mensuales y estacionales (80).
Las bases fisiopatológicas de los procesos responsables de las periodicidades y
variaciones circadianas han sido definidas con mayor precisión en la actualidad: la
frecuencia cardíaca, la presión arterial, la reactividad vascular, la contractilidad
miocárdica y los factores que regulan la homeostasis (80).
La actividad física, el estrés mental, el reposo, el sueño, el despertar, etc. actúan
como moduladores y disparadores en concordancia con los cambios cronológicos
de los trastornos del ritmo cardíaco. El conocimiento de estas variaciones
impuestas por los ritmos circadianos tiene particular importancia en relación con
el tratamiento y prevención de las arritmias. Mediante registros Holter es posible
observar la relación de las arritmias auriculares y ventriculares con la frecuencia
cardíaca y el intervalo QT durante la vigilia y el sueño. La figura 18-8 ilustra
ejemplos del comportamiento de estas arritmias en pacientes con y sin
cardiopatía. El análisis pormenorizado de los eventos auriculares y ventriculares
muestra que durante la vigilia existe un predominio marcado de la arritmia
ventricular en concordancia con frecuencias cardíacas más elevadas, mientras que
durante el sueño se observa disminución o desaparición de la arritmia ventricular
para dar lugar a la arritmia supraventricular, la cual coincide con la diminución
concomitante de la frecuencia sinusal por el aumento del tono vagal. El alto
número de extrasístoles ventriculares se relaciona con el mayor tono simpático,
mientras que las arritmias supraventriculares lo hacen con el incremento
fisiológico del tono vagal durante el sueño, el cual, por su efecto directo mediado
por la acetilcolina sobre la fisiología auricular y la bradicardia, provoca dispersión
en la refractariedad y diferencias locales de potencial que generan extrasístole
auricular y eventualmente FA (vagotónica).
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584
FIGURA 18-8 Ejemplos que ilustran la participación del sistema nervioso autónomo
en la distribución horaria de las arritmias en registros Holter de 24 h. A. Las arritmias
auriculares y ventriculares se manifiestan de manera inversa mientras el paciente
duerme (disminución del tono adrenérgico y aumento del tono vagal). La arritmia
auricular ocurre por la acción arritmogénica del vago sobre el miocardio auricular. La
extrasístole ventricular durante la vigilia está relacionada con el tono simpático y
muestra estricta vinculación con la frecuencia sinusal (v. también fig. 18-4, que
muestra iguales características en la arritmia ventricular). B. Paciente de 24 años sin
cardiopatía estructural aparente (idiopática). Se registraron 29.759 extrasístoles
ventriculares monofocales en un registro Holter de 24 h. La arritmia muestra una
distribución homogénea durante las 24 h, lo que denota una total independencia de
las variaciones circadianas tanto del tono vagal como del simpático. El foco fue
ablacionado exitosamente en el anillo aórtico. En este caso la extrasístole depende
únicamente de las características anatómicas y fisiopatológicas del foco
arritmogénico. FC, frecuencia cardíaca. ESV, extrasístoles supraventriculares; EV,
extrasístoles ventriculares.
En otros pacientes, con o sin cardiopatía estructural, la arritmia no muestra

variaciones circadianas; esto sugiere un mecanismo fisiopatológico diferente en su
génesis por las características del daño estructural o su ubicación en el corazón. La
severidad del daño miocárdico, o su ausencia, implica distintas susceptibilidades
de los focos arritmogénicos frente a la acción de los mediadores químicos del SNA.
ERRNVPHGLFRVRUJ
585
Conclusiones
Este capítulo muestra la influencia del SNA en el origen y formas de presentación
de las arritmias auriculares y ventriculares. A nivel auricular, la acción del vago y
el simpático determinan las variaciones circadianas fisiológicas del RS. Las
arritmias supraventriculares, y particularmente la FA, en aurículas con o sin daño
estructural constituyen ejemplos típicos del efecto del SNA. La FA vagotónica es
una entidad clínica reconocida.
Las arritmias ventriculares pueden observarse en corazones sin alteraciones
estructurales. Su lugar de origen se reconoce por la morfología del
electrocardiograma en regiones anatómicas que permiten caracterizarlas. Existen
dos formas de presentación en este grupo. Una de ellas muestra la influencia del
ritmo circadiano del tono autonómico y, por el contrario, en otros casos no se
observa su participación, lo que denota que el mecanismo de la arritmia está dado
por alteraciones exclusivamente celulares del foco arritmogénico. Las arritmias
ventriculares en las cardiopatías estructurales muestran una sensibilidad variable
frente a la estimulación adrenérgica o vagal. Es incuestionable la participación del
SNA en la mayoría de las cardiopatías de origen genético. En la miocardiopatía
hipertrófica y la TV polimorfa catecolaminérgica, la valoración del papel del SNA
es esencial en la prevención de la muerte súbita. El conocimiento del papel del
SNA en cada arritmia puede contribuir a su mejor tratamiento para aplicar el
criterio de la cronoterapia en el control de los síntomas y la complejidad del
trastorno del ritmo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
586
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592
CAP ÍTULO 19
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593
Muerte súbita y sistema nervioso
autónomo
José Nunes de Alencar Neto
Antoni Bayés de Luna
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594
Resumen
El sistema nervioso autónomo puede estar directa o indirectamente relacionado con la génesis de
arritmias cardíacas, algunas de las cuales pueden causar muerte súbita (MS). La MS cardíaca es un
problema de salud pública responsable de hasta el 50% de las muertes por causas cardiovasculares en
países desarrollados, y es definida como la muerte por causa natural que ocurre hasta 1 h luego del
inicio de los síntomas. El estudio de la neurocardiología se hace cada vez más importante, aunque, como
veremos, todavía no tenemos maneras efectivas de tratar enfermos cuya disautonomía sea importante.
En este capítulo revisaremos un poco de la anatomía y la fisiología de esta relación y también los
principales síndromes arritmogénicos causados por disautonomía.
Palabras clave
M uert e s úbi t a, di s aut onom ía, s índrom e del Q T l argo, s índrom e de B rugada,
t a q u i c a r d i a ve n t r i c u l a r p o l i m ó r f i c a c a t e c o l a m i n é r g i c a , d i s p l a s i a a r r i t m o g é n i c a d e l
ve n t r í c u l o d e r e c h o .
ERRNVPHGLFRVRUJ
595
Introducción
La relación entre sistema nervioso y corazón es conocida desde hace mucho. En el
siglo pasado fueron muchos los estudios que describieron la complejidad del
vínculo de lo que hoy es parte fundamental de la cardiología: entre el sistema
nervioso autónomo (SNA) y las características más importantes de la fisiología
cardíaca como la frecuencia, la conducción y la hemodinamia (1-4).
La muerte súbita (MS) es un problema de salud pública: en EE. UU. mueren al
año cerca de 359.000 personas por esta causa (5) y es responsable de cerca del 50%
de las muertes por causas cardiovasculares en los países desarrollados. La misma
se define como la muerte natural no esperada de causa cardíaca con síntomas de
hasta 1 h de duración (6). Su principal causa son las arritmias cardíacas, y la
enfermedad coronaria es la responsable del 80% de estas. Las demás aparecen en
pacientes con miocardiopatía dilatada o hipertrófica, enfermedades valvulares o
congénitas, canalopatías o síndromes arritmogénicos (7, 8).
Sabemos que el SNA es importante en la formación de los estímulos y en las
contracciones del corazón; por lo tanto, interviene en la patogenia de las arritmias
cardíacas y puede ser un factor decisivo en el riesgo de MS. En este capítulo vamos
a hacer una breve introducción de los fundamentos anatómicos y fisiológicos de
esta compleja relación y después se describirá el riesgo de MS debido a las
arritmias con disautonomía.
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596
Bases anatómicas
El SNA simpático se origina en el ganglio estrellado, donde se ubican sus cuerpos
celulares, y sus axones llegan al corazón de manera similar a los vasos epicárdicos,
penetrando en el miocardio y, en sus porciones más distales, llegando hasta el
endocardio (9). Hay una conocida diferencia en las inervaciones simpáticas de las
aurículas y los ventrículos, pues las aurículas presentan una inervación más rica
que los ventrículos (10).
Las fibras parasimpáticas se originan en el tronco del encéfalo, en los nervios
vagos derecho e izquierdo. Estos se ramifican en superiores, medios e inferiores, y
penetran a través del subepicardio en las paredes del corazón. La distribución de
estas fibras es aún más heterogénea que la de las fibras simpáticas, con mucha
densidad cerca del nódulo auriculoventricular (NAV) y del nódulo sinusal (NS) y
poca densidad en los ventrículos (11).
En el corazón, se forman plexos ganglionares como resultado de la unión de las
fibras terminales simpáticas y parasimpáticas. En las aurículas, el NS se inerva
por el plexo ganglionar de la aurícula derecha, mientras el NAV lo hace por el
plexo ganglionar de la vena cava inferior (12, 13). De especial interés es el plexo
ganglionar ubicado en la unión de las venas pulmonares con la aurícula izquierda
(14) (v. capítulos 2 y 3, para más detalles).
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597
Bases fisiológicas
Sistema nervioso autónomo simpático
El principal neurotransmisor del SNA simpático es la noradrenalina, que actúa
sobre los receptores adrenérgicos α y β, y cuyos principales efectos en un corazón
estructuralmente normal son disminuir la duración del potencial de acción de las
células y reducir la dispersión de la repolarización entre el endocardio, el epicardio
y las células miocárdicas. También aumenta la despolarización del NS y la
conducción por el NAV (15).
La noradrenalina se une a los receptores β del miocardio, activando la enzima
adenilato ciclasa por medio de la proteína G estimuladora. Esta activación
enzimática promueve el aumento del segundo mensajero: el monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc), que, a su vez, activa otra enzima llamada proteína
quinasa. La misma produce la fosforilación de los canales de calcio tipo L para que
comience la entrada de este ion al interior de la célula (16) (v. capítulo 6).
La estimulación β-adrenérgica también es responsable por su acción sobre la
corriente rectificadora lenta de potasio (IKs ): la fosforilación de este canal por la
proteína quinasa A sirve para aumentar su función y reducir el tiempo que
permanece desactivado, lo que origina una reducción del potencial de acción y un
aumento de la frecuencia cardíaca (17-19). Esta información será importante
cuando discutamos más adelante el síndrome del QT largo (SQTL) congénito.
Los receptores α se encuentran en mayor cantidad en los vasos sanguíneos, pero
también están presentes en el ventrículo, donde se encuentran el 15% del total de
los receptores adrenérgicos (20).
Sistema nervioso autónomo parasimpático

El neurotransmisor del SNA parasimpático, la acetilcolina, activa los receptores
muscarínicos y preganglionares nicotínicos (21). Las fibras del nervio vago son
preganglionares y sus ganglios son intracardíacos. Por lo tanto, en el miocardio
tenemos ganglios parasimpáticos y fibras posganglionares simpáticas (22) (para
más detalle, v. capítulos 2, 3 y 5).
En el miocardio, el más importante receptor del SNA parasimpático es el M2,
muscarínico, que se une con la enzima adenilato ciclasa por medio de la proteína
G inhibidora. La activación de este receptor baja los niveles de AMPc y este
proceso reduce la contractilidad cardíaca, prolonga el potencial de acción y el
período refractario efectivo ventricular, mientras reduce el tamaño de la aurícula y
puede promover pospotenciales precoces en la fase 3 del potencial de acción (23,
24). En el tejido de conducción y en las aurículas, esta activación promueve que la
proteína Gk facilite la apertura de los canales de potasio, haciendo que la célula se
quede hiperpolarizada.
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598
Es interesante el hecho de que por tener una fisiología más simple desde el
punto de vista de los receptores y de la señalización, y también por la rápida
acción de la acetilcolinesterasa, el SNA parasimpático tiene una respuesta más
rápida (25).
Actuación conjunta del sistema nervioso autónomo

Se encuentra con facilidad en la literatura la comparación entre la actuación del
SNA simpático y parasimpático con la filosofía china del yin yang. En realidad,
esta estrecha relación es mucho más compleja que la simple definición como
opuestos, puesto que se ha visto que, en determinadas ocasiones (p. ej., en
individuos sin patología), las dos partes del SNA pueden actuar de manera
sincrónica y sinérgica. Estudios experimentales han testado este hecho desde la
década de los años treinta (26, 27). En estudios realizados con gatos, se vio que la
reducción de la frecuencia cardíaca por un estímulo parasimpático era más
pronunciada cuando había un tono simpático asociado. Lo contrario también
ocurre, y ya está bien descrito en la literatura (28, 29).
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599
Sistema nervioso autónomo y arritmias con
riesgo de muerte súbita
Las arritmias cardíacas son causa frecuente de mortalidad tanto en pacientes
cardiópatas como en pacientes sin enfermedad conocida. El SNA juega un papel
importante en distintas patologías que pueden cursar con arritmias
potencialmente fatales. Las acciones del SNA en la homeostasis cardíaca pueden
ser evaluadas por algunos parámetros como la variabilidad y la turbulencia de la
frecuencia cardíaca, anormalidades dinámicas en la repolarización ventricular que
originan cambios de la onda T y el intervalo QT. Todos estos parámetros pueden
ser evaluados por el cardiólogo, para tener medidas indirectas de riesgo de MS.
Las arritmias ventriculares, por el hecho de originarse en los ventrículos, se
manifiestan electrocardiográficamente con un QRS ancho y regular (fig. 19-1) (30,
31) y, en general, tienen mal pronóstico, pues pueden originar una fibrilación
ventricular con parada cardíaca.
FIGURA 19-1 A. Taquicardia ventricular que revertió a ritmo sinusal. B. Taquicardia

ventricular con fibrilación ventricular. C. Taquicardia ventricular que dio inicio a un ritmo
de asistolia. (Con la autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A. Clinical Arrhythmology.
Oxford: Wiley-Blackw ell, 2011.)
Experimentalmente, se producen cambios en la repolarización y en el período

refractario ventricular que pueden inducir la fibrilación ventricular. Incluso en
corazones estructuralmente anormales, el estímulo simpático puede, al contrario
del normal, aumentar la dispersión de repolarización entre diferentes zonas del
miocardio y promover la aparición de pospotenciales precoces. Esos efectos son
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600
directa, pero no exclusivamente, responsables de las arritmias ventriculares en
estos enfermos (32). Experimentalmente, se ha demostrado que una actividad
simpática aumentada estaba presente antes del inicio de una arritmia ventricular
(33).
Cardiopatía isquémica
La presencia de isquemia miocárdica, tanto en caso de un infarto agudo de
miocardio (IAM) como de insuficiencia coronaria crónica, puede producir como
consecuencia la presencia de la cicatriz y fibrosis asociada, así como daños
irreparables en canales iónicos y en proteínas de conexión intercelulares que
originan una respuesta exagerada a las catecolaminas (34); esto ya ocurre a los
pocos minutos de iniciarse la isquemia.
Los β-bloqueantes, fármacos con acción simpaticolítica, reducen la mortalidad,
incluso por MS, entre los pacientes postinfarto, sobre todo en los que presentan
insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares (35-38). Ya a inicios del siglo
pasado se probó, con éxito, que la denervación simpática podría terminar una
arritmia ventricular (39), pero con peligro de que disminuyera el inotropismo, por
lo que esto debe tenerse en cuenta. También se intentó, para el tratamiento de
arritmias ventriculares, la denervación simpática renal, que parece reducir la
cantidad de arritmias ventriculares y, por lo tanto, la posibilidad de evolución en
arritmias ventriculares más graves.
Alteraciones de los canales iónicos en ausencia de

cardiopatía estructural: canalopatías
Síndrome del QT largo
Se trata de un síndrome de origen genético definido por un intervalo QT largo y
alteraciones de la onda T en el electrocardiograma (ECG) debido a la dispersión de
la repolarización. Algunos de los genes relacionados con esta enfermedad son el
KCNQ1, el KCNH2 y el SCN5A, pero esta lista está en constante actualización, y
hay 10 expresiones del síndrome (QT largo 1-10).
El SNA tiene un papel importante en este síndrome, pues las alteraciones de la
repolarización originan cambios en la frecuencia cardíaca y en la duración de la
repolarización. El mecanismo que explica la alteración de la repolarización es la
reducción de la función de las corrientes de potasio o la inactivación incompleta de
las corrientes de sodio durante la misma. Todo ello puede originar una taquicardia
ventricular tipo torsades de pointes (TdP), que puede degenerar en fibrilación
ventricular con parada cardíaca (40, 41).
El hallazgo principal del ECG del SQTL largo es el alargamiento de este
intervalo más allá de 460 ms en niños de hasta 15 años, 450 ms en varones
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601
adultos y 470 ms en mujeres adultas. Otras alteraciones son la dispersión del
intervalo QT, a menudo mayor de 100 ms, y generalmente bradicardia sinusal.
Los diferentes tipos de QT largo suelen tener también diferentes tipos de ECG,
como en el ejemplo de la figura 19-2, donde se observa que el QTL1 tiene una
duración más prolongada del QT, mientras que el QTL2 presenta una onda T de
pequeño voltaje o muesca, y el QTL3 presenta una onda T tardía.
FIGURA 19-2 Ejemplos de electrocardiogramas del síndrome del QT largo. A. El

QTL1 tiene una duración más prolongada que el QT sin un patrón específico. B. El
QTL2 tiene una T de pequeño voltaje con muescas. C. El QTL3 tiene una T muy
retrasada y simétrica. (Con la autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A. Clinical
Arrhythmology. Oxford: Wiley-Blackw ell, 2011.)
En el SQTL de tipo 1, el defecto genético reduce la función de la corriente IKs . En

corazones normales, esta corriente es responsable de disminuir la duración del
intervalo QT frente a un aumento de la frecuencia cardíaca y tiene efectos en la
activación del SNA simpático. El tipo 2 tiene un defecto en la corriente IKr. En el
tipo 3, la corriente afectada es la de sodio, INa . Los dos primeros tipos tienen
importante correlación con los estímulos simpáticos (el tipo 1 la actividad física y
el tipo 2 el estrés emocional), pues, con la pérdida de su acción, el QT no se acorta
como debería frente a descargas adrenérgicas y aumenta la posibilidad de que un
pospotencial precoz origine una TdP.
El tratamiento está íntimamente relacionado con intervenciones
antiadrenérgicas. De acuerdo con las guías de la Sociedad Europea de Cardiología,
el uso de medicaciones β-bloqueantes es la primera línea de tratamiento de los
pacientes sintomáticos: propranolol y nadolol son los fármacos más usados (clase
I). El metoprolol, por otro lado, no es tan indicado, ya que un estudio demostró el
aumento de cuatro veces el riesgo de eventos comparado con los anteriores (42).
La denervación simpática cardíaca izquierda (DSCI) debe ser considerada cuando
los β-bloqueantes no sean efectivos, cuando el cardiodesfibrilador automático
implantable (CDI) esté contraindicado o cuando haya tormenta eléctrica (clase IIa)
(43).
El CDI debe ser indicado cuando el paciente se recupera de una parada
cardíaca, cuando experimenta síncopes o en presencia de arritmias ventriculares a
pesar del uso de β-bloqueantes (44).
Síndrome de Brugada
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602
Es un síndrome arritmogénico de transmisión genética autosómica dominante
que puede originar arritmias malignas y MS. El ECG típico presenta un patrón
de elevación cóncava del segmento ST de V1 a V3 sin otra causa aparente y que es,
a veces, intermitente (fig. 19-3) (45). Existe también un segundo patrón
electrocardiográfico con una elevación del segmento ST en forma de silla de
montar, que debe ser considerado entre los diagnósticos diferenciales en caso de
deportistas, malformaciones torácicas, pericarditis y repolarización precoz, entre
otros (46). En el ECG del tipo 2 es importante comprobar si la inyección de
ajmalina lo convierte en tipo 1.
FIGURA 19-3 Electrocardiograma de Brugada del tipo 1: elevación cóncava del

segmento ST de V1 a V3. (Con la autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A, et al. Journal
of Electrocardiology, 2012;45(5):433-42.)
Existe una mutación del gen SCN5A por lo menos en un 20% de los casos, pero
en muchos otros casos no se encuentra ninguna mutación genética (47). Los
corazones son estructuralmente normales, y para explicar la génesis de la
fibrilación ventricular existen dos hipótesis: la primera es la teoría de la
repolarización, que dice que en el tracto de salida del ventrículo derecho hay un
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603
desequilibrio entre las corrientes de sodio INa (que pierden su función) y de potasio
Ito, que lleva a una dispersión de la repolarización y puede ser el desencadenante
para una arritmia de reentrada (48). Otra hipótesis es la teoría de la
despolarización, que presume que hay algún grado de retraso de conducción del
ventrículo derecho (49).
En un esfuerzo para unir en una sola las dos explicaciones, la despolarización y
la repolarización, Elizari ha propuesto que el tracto de salida del ventrículo
derecho y las estructuras más cercanas tienen una embriología diferente a la de
las otras regiones del corazón. Por lo tanto, también sus características fisiológicas,
anatómicas y clínicas son diferentes. El síndrome de Brugada se puede originar
por expresiones anormales de la conexina 43 asociada a una diferente formación
de células de la cresta neural. En esta región habría, entonces, un retraso de la
despolarización y de la repolarización (50).
Los enfermos de Brugada mueren principalmente por la noche o en otros
períodos de actividad parasimpática. También, los hallazgos electrocardiográficos
de Brugada suelen ser desenmascarados con agentes parasimpáticos, como el
edrofonio, o enmascarados por agentes simpáticos, como el isoproterenol. Los
mecanismos de esto no son completamente conocidos, pero tal vez una
disminución de la inervación simpática en el tracto de salida de individuos con
esta enfermedad puede reducir la producción de AMPc, lo que podría, junto con
un estímulo parasimpático preservado, llevar a diferentes niveles de corrientes de
calcio, sodio y potasio en diferentes camadas del miocardio y aumentar la
dispersión transmural (51).
En cuanto al tratamiento, el isoproterenol puede ser útil en casos de tormenta
eléctrica, pero la quinidina, un bloqueante de sodio con acción concomitante en
las corrientes de potasio Ito e Ikr, es el fármaco más utilizado. El CDI debe ser
implantado en casos de MS recuperada (clase I de recomendación), en enfermos
con el ECG de tipo 1 e historia de síncope (clase IIa de recomendación) y en
aquellos en los que la estimulación ventricular programada en estudio
electrofisiológico induzca una fibrilación ventricular (clase IIb de recomendación)
(43).
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) se define como
una arritmia ventricular bidireccional (o sea, la variación del eje cardíaco de latido
a latido es de 180 grados) o polimorfa relacionada con actividades simpáticas. Los
individuos afectados por esta patología normalmente tienen un corazón y
también un ECG normales, y la génesis de las arritmias ventriculares está
asociada a modificaciones en genes que codifican las proteínas de los canales del
retículo sarcoplasmático (RYR2, CASQ2, TRDN y otros) (52). El gen RYR2 es
responsable de la salida de calcio del retículo para empezar la contracción cardíaca
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604
(53) y, cuando es defectuoso, puede producir una corriente anormal de calcio en el
período de diástole, haciendo que la corriente de intercambio de Na+/Ca2+ sea
abierta y produciendo pospotenciales tardíos. Esto ocurre principalmente durante
un tono adrenérgico elevado.
Igual que en el SQTL congénito, aquí es imperativo el uso de β-bloqueantes, y
el nadolol parece ser el más efectivo. La flecainida, un bloqueante del canal de
sodio, también proporciona resultados positivos en esta patología (54-56). El
implante del CDI puede ser un problema para el paciente, debido a tormentas
eléctricas o terapias inapropiadas, que disminuyen la calidad de vida y el tiempo
de vida útil de la batería y, a veces, aumentan la mortalidad de los pacientes.
El tratamiento quirúrgico con DSCI todavía no ha arrojado resultados
definitivos, pues los estudios aún son preliminares. El mayor de ellos fue
publicado en 2015 por De Ferrari con 63 enfermos, el 85% de los cuales estaban en
el grupo de prevención secundaria de eventos. El estudio demostró, al fin del
seguimiento de 3 años, una sola MS. Los autores concluyen que la DSCI es una
terapia antifibrilatoria eficaz y puede ser considerada como una opción terapéutica
ante el fracaso del tratamiento clínico (57) (v. capítulo 15).
De acuerdo con las guías más recientes publicadas de la Sociedad Europea de
Cardiología sobre el tratamiento de síndromes arritmogénicos, deben prohibirse
las actividades deportivas competitivas y evitarse el estrés emocional. Los β-
bloqueantes son clase I de indicación con o sin flecainida (43).
Repolarización precoz
Es definida como: 1) la elevación del punto J por una muesca o empastamiento de
más de 1 mm en por lo menos dos derivaciones, excluido V1-V3, y 2) un QRS de
duración menor de 120 ms. La elevación del segmento ST puede o no estar
presente (fig. 19-4) (58, 59).
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605
FIGURA 19-4 Ejemplo de un patrón de repolarización precoz en un hombre sano de
40 años. Se trata de un patrón RP benigno (onda J < 1 mm), que se observa
especialmente en las derivaciones precordiales intermedias-izquierdas. (Con la
autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A. Clinical Electrocardiography. Oxford: Wiley-
Blackw ell, 2012.)
La evaluación clínica de pacientes con patrón electrocardiográfico de

repolarización precoz fue realizada en 2008 por Haissaguerre, que publicó los
estudios iniciales sobre el tema y sugirió un aumento del riesgo de arritmias
ventriculares graves y fatales (60).
Puede ser de tres tipos, de acuerdo con su localización electrocardiográfica: el
patrón 1 se ve en la cara anterior de V4-V6, el patrón 2 en la cara inferior y el
patrón 3 es inferolateral o global. Los pronósticos son distintos entre los tres
patrones, siendo el tipo 3 el de peor pronóstico (30).
Tiene también un patrón genético (KCNJ8, CACNA1C, CACNAB2b, etc.) (61).
Igual que en el síndrome de Brugada antes descrito, la fisiopatología de este
hallazgo es la dispersión de la repolarización y la formación de gradientes
transmurales, que suelen empezar arritmias de reentrada que pueden
evolucionar a fibrilación ventricular y muerte.
Al igual que en el síndrome de Brugada, el SNA parasimpático parece tener un
papel importante y las muertes ocurren en períodos de su actividad (62).
En la última guía europea que trata de prevención de MS en individuos con
arritmias ventriculares, el tema no fue abordado. Han considerado que hay poca
evidencia al respecto (43).
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606
Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (fig. 19-5)
Es un tipo de miocardiopatía con sustitución del tejido miocárdico por tejido
fibroadiposo en la región de «triángulo de la displasia»: tracto de entrada, tracto
de salida y ápex cardíaco (63, 64). Su causa es genética: mutación de genes que
codifican proteínas desmosomales como placoglobina, desmoplaquina,
desmogleína 2 y otras.
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FIGURA 19-5 A. Patrón de electrocardiograma típico de un paciente con displasia
arritmogénica del ventrículo derecho. Obsérvense el bloqueo de rama derecha atípico,
las contracciones ventriculares prematuras del ventrículo derecho y la onda T negativa
en V1-V4. También vemos que la duración del QRS es claramente mayor en V1-V2
que en V6. B. El paciente mostró potenciales tardíos muy positivos. C y D. Patrones
ecocardiográficos típicos que muestran la distorsión de la contracción ventricular
derecha (flecha). uv, unidad voltio. (Con la autorización de Bayés de Luna. Bayés de Luna A.
Clinical Electrocardiography. Oxford: Wiley-Blackw ell, 2012.)
En casos avanzados existe la presencia de un hallazgo electrocardiográfico

llamado onda ɛ, que representa una despolarización retrasada del ventrículo
derecho fibrótico y suele ser vista principalmente en V1, V2 y V3. Otro hallazgo
importante del ECG de esta patología es la inversión de la onda T en V1-V3 sin
otra causa aparente (65, 66).
Los individuos con displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) se
mueren durante la realización de actividad física o durante períodos de estrés
mental, con mucha frecuencia por arritmias ventriculares. La densidad de los
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608
receptores β-adrenérgicos en corazones afectados por DAVD parece ser menor
(67).
El tratamiento, de acuerdo con la guía de la Sociedad Europea de Cardiología,
es con β-bloqueantes (clase I) o amiodarona (clase IIa) para evitar los síntomas
que pueden ser causados por los latidos prematuros; la ablación con catéter del
foco arritmogénico (clase IIa), y el implante de CDI (clase IIa) para enfermos que
ya tuvieron una arritmia ventricular estable o aquellos con factores de riesgo para
MS, como historia familiar de MS, síncope no explicado, fibrosis miocárdica, etc.
(43).
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609
Métodos de evaluación del sistema nervioso
autónomo
La participación del SNA en la homeostasis del cuerpo humano se suele evaluar
por medio de exámenes no invasivos. Los métodos que veremos a continuación
tuvieron un inicio prometedor, pero no se han confirmado totalmente. En la
práctica clínica, no se utilizan de forma rutinaria y, por lo tanto, no fueron
considerados útiles por las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología de 2015
(43). Revisaremos, sin embargo, las bases racionales de cada uno de ellos.
Microalternancia de la onda T
Es útil en diversas patologías, de las cuales destacamos la isquemia miocárdica y
el SQTL congénito. Diversos estudios han intentado identificar, a partir de la
medición de la alternancia de la onda T, a los individuos con mayor riesgo de
morir súbitamente, y las evidencias apuntan que este test tiene un alto valor
predictivo negativo (68), independiente de la función ventricular. Sin embargo, el
seguimiento, en general, ha sido corto.
La terapia con β-bloqueantes suele convertir en negativo un test que antes era
positivo (69).
Turbulencia de la frecuencia cardíaca

Este marcador consiste en comprobar si después de un complejo ventricular
prematuro la frecuencia cardíaca en ritmo sinusal no asume el patrón normal,
que sería acelerar su frecuencia y después desacelerarla. Esto se debe a los efectos
inmediatos que la extrasístole causa en la tensión arterial de los barorreceptores
(70). Valores anormales son asociados con una mayor mortalidad en enfermos con
miocardiopatía isquémica o dilatada (71).
Variabilidad de la frecuencia cardíaca

Es más simple que la prueba anterior. La variabilidad de la frecuencia cardíaca
refleja la inervación del SNA en el NS. Una serie de condiciones puede llevar a
esta disautonomía: diabetes, obesidad, estrés emocional, hipertensión y
insuficiencia cardíaca (72). Se sabe que la variabilidad anormalmente baja de la
frecuencia cardíaca después de un IAM es un predictor de mortalidad por riesgo
de MS cardíaca (73).
Sensibilidad barorrefleja
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610
Consiste en la evaluación del SNA simpático y, principalmente, del parasimpático
sobre el corazón. Es simplemente el reflejo de cómo queda la frecuencia cardíaca
debido a la actividad vagal aumentada cuando la tensión arterial es elevada por
medio de un vasoconstrictor, como la fenilefrina endovenosa. La baja tasa de
respuesta a este test es considerada anormal. El estudio ATRAMI demostró que en
pacientes postinfarto la mortalidad aumenta cuando se produce una disminución
de los marcadores autonómicos y también de la fracción de eyección (73).
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611
Conclusiones
La MS cardíaca es el principal motivo de muerte de causas cardiovasculares en los
países desarrollados, debido especialmente a arritmias ventriculares. El SNA tiene
una compleja relación con la génesis de estas arritmias, sean estas producidas en
un corazón enfermo o en uno estructuralmente normal. La actuación de los
neurotransmisores en los canales y las corrientes del potencial de acción en la
célula cardíaca propicia la aparición de arritmias graves.
El estudio no invasivo de las consecuencias de la activación del SNA por medio
de pruebas como la microalternancia de la onda T, la turbulencia de la onda T y
la variabilidad de la frecuencia cardíaca o la sensibilidad barorrefleja ayuda a
demostrar si existe riesgo de MS y, por lo tanto, permite evitar este evento fatal.
Sin embargo, hasta ahora no se ha conseguido encontrar la forma de trasladar
esto a la práctica, es decir, que estos métodos sean útiles en la clínica. Se espera
que nuevos descubrimientos permitan conseguirlo.
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612
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CAP ÍTULO 20
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619
Inervación autonómica cardíaca y rol
de los tratamientos neuromoduladores
Jonathan Hoang
Marmar Vaseghi
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620
Resumen
En condiciones normales, las porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo
actúan de forma sincronizada para regular la función cardíaca. La información sensitiva mecánica y
química de las neuronas aferentes cardiovasculares se integra en circuitos neuronales locales, en los
ganglios extracardíacos intratorácicos y/o en los centros troncoencefálicos y superiores. Los estímulos
aferentes de la porción simpática y parasimpática son capaces de modular el flujo eferente de la misma
división autonómica o de la opuesta. En el contexto de las enfermedades cardiovasculares, el miocardio
sufre una denervación simpática espacialmente heterogénea seguida de reinervación e hiperinervación.
Igualmente, el infarto de miocardio produce cambios heterogéneos en las neuronas aferentes y eferentes
del sistema nervioso cardíaco intrínseco, de los ganglios extracardíacos intratorácicos y de los centros
troncoencefálicos y superiores. El incremento global de la actividad simpática y de la disfunción
parasimpática que se observa en la enfermedad cardiovascular predispone al miocardio al desarrollo
de arritmias ventriculares y conduce a una progresión de la disfunción cardíaca. Los tratamientos
cardiovasculares están orientados a mitigar la hiperactividad simpática a través de fármacos. Sin
embargo, la modulación neural está surgiendo como opción terapéutica potencial para la insuficiencia
cardíaca y las arritmias mediante denervación simpática cardíaca, bloqueo del ganglio estrellado,
anestesia epidural torácica, estimulación de la médula espinal o denervación renal, así como
aumentando la actividad parasimpática con el tratamiento de activación de barorreceptores y la
estimulación del nervio vago/trago.
Palabras clave
I n e r va c i ó n a u t o n ó m i c a c a r d í a c a , n e u r o m o d u l a c i ó n , e s t i m u l a c i ó n d e l n e r vi o va g o ,
t r a t a m i e n t o d e a c t i va c i ó n d e b a r o r r e c e p t o r e s , d e n e r va c i ó n s i m p á t i c a c a r d í a c a ,
bloqueo del ganglio es t rellado, anes t es ia epidural t orác ic a, es t imulac ión de la
m é d u l a e s p i n a l , d e n e r va c i ó n r e n a l , i n s u f i c i e n c i a c a r d í a c a , a r r i t m i a s .
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621
Introducción
El sistema nervioso autónomo tiene una importante función en el control latido a
latido de la actividad cardíaca en la salud y en la enfermedad. Las funciones
cardíacas eléctricas y mecánicas están controladas por la interacción de las
porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo a varios
niveles del control neuronal. En este capítulo se revisará la remodelación del
sistema nervioso autónomo resultante de patologías cardiovasculares que después
puede aumentar la progresión de la enfermedad.
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622
Sistema nervioso autónomo cardíaco en
condiciones de salud
Desarrollo del sistema nervioso autónomo
cardíaco
Durante la migración celular, las neuronas progenitoras autonómicas cardíacas de
origen mixto responden a señales de repulsión, seguidas de otras claves paracrinas
para la diferenciación y la inervación del corazón. La endotelina 1 y el factor de
crecimiento nervioso (NGF) liberados por las células musculares lisas vasculares
durante el desarrollo dirigen el crecimiento de los nervios a lo largo de las venas
coronarias (1, 2). La inervación simpática es más densa alrededor del nodo sinusal
y del seno coronario y disminuye desde el extremo basal hacia el apical del
ventrículo (3). Las neurotrofinas y citoquinas regulan estrechamente la expresión
de los factores de transcripción en las neuronas autonómicas cardíacas del adulto,
en particular en los ganglios parasimpáticos del corazón, y tienen una función
vital en la insuficiencia cardíaca (4). El desequilibrio en la interacción entre las
porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo debido a una
remodelación nerviosa aberrante (p. ej., sobrecrecimiento o denervación)
constituye una característica distintiva de muchas patologías cardíacas.
Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco

Las porciones simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo
interaccionan para ajustar con precisión la función cardíaca latido a latido a varios
niveles. En el corazón, los ganglios intrínsecos epicárdicos reciben conexiones
simpáticas posganglionares y parasimpáticas preganglionares. Los ganglios
intratorácicos pero extracardíacos, como los ganglios estrellados, los ganglios
cervicales medios y los ganglios torácicos T2-T4 también procesan la información
neural para controlar el flujo simpático hacia el corazón.
La información simpática aferente pasa a través de los ganglios de la raíz
posterior y alcanza la médula espinal, donde tiene lugar un procesamiento neural
adicional y, después, parte de la información se transmite al tronco del encéfalo y
los centros superiores. Además, en el miocardio se originan multitud de aferentes
vagales con fibras de tipo Aδ y C que, a través de las neuronas seudounipolares de
los ganglios nodosos, hacen sinapsis con las del núcleo del tracto solitario del
tronco del encéfalo (5-7). En cada nivel, la neurotransmisión aferente
retroalimenta a las neuronas con información que, a su vez, influye en el control
eferente del corazón, completando un circuito neural que modula la función
cardíaca. Aunque las fibras simpáticas eferentes se originan en los ganglios
torácicos y las fibras parasimpáticas preganglionares viajan en el tronco del vago,
ERRNVPHGLFRVRUJ
623
es importante señalar que estas fibras se entremezclan en el tórax de forma
significativa, de modo que la mayoría de los nervios que alcanzan el corazón en el
mediastino tienen fibras mixtas (simpáticas y parasimpáticas) (8) (v. capítulo 2).
Neurotransmisión autonómica aferente

Las fibras nerviosas aferentes proporcionan retroalimentación mecanosensitiva y
quimiosensitiva desde el miocardio auricular y ventricular (9). Estas fibras
nerviosas transducen la información mecánica regional o del entorno químico
local (p. ej., estímulos como iones hidrógeno y potasio, bradiquinina, radicales de
oxígeno, adenosina o adenosina trifosfato). Los ganglios extracardíacos
intratorácicos reciben la neurotransmisión aferente simpática para iniciar arcos
reflejos mediados a nivel periférico y/o transducir la información hacia los
ganglios de la raíz posterior e iniciar un arco reflejo mediado a nivel central (10).
Las neuronas aferentes parasimpáticas, en cambio, cuyos cuerpos se encuentran
en los ganglios nodosos (ganglios inferiores del tronco vagosimpático), viajan a
través del tronco del vago y, después, al tronco del encéfalo para modular el tono
parasimpático a nivel central (10).
Neurotransmisión eferente simpática

Las neuronas preganglionares eferentes simpáticas cardíacas se originan
principalmente en la médula espinal y están moduladas por centros superiores
(9). Estas neuronas preganglionares proyectan sus axones desde la médula espinal
a la altura de C7-T6 (11, 12) y hacen sinapsis en los cuerpos neuronales
localizados en los ganglios cervical superior, cervical medio, estrellado y torácicos
(13). Aunque la mayoría de las fibras posganglionares que se proyectan desde
estos ganglios hacen sinapsis directamente de forma global en el miocardio, una
subpoblación de ellas llega hasta los plexos ganglionares ventricular y auricular (9,
14). Las neuronas simpáticas posganglionares de estos plexos ejercen control sobre
regiones cardíacas divergentes espacialmente (15), que están reguladas más
estrechamente por neuronas de circuitos locales. El principal neurotransmisor del
sistema nervioso simpático cardíaco, la noradrenalina, se libera en las
terminaciones nerviosas de las neuronas posganglionares y estimula los receptores
β-adrenérgicos miocárdicos. Otros neurotransmisores, como la galanina y el
neuropéptido Y, inhiben la liberación de acetilcolina en las terminaciones
parasimpáticas; no obstante, su función está aún en investigación (16).
Neurotransmisión eferente parasimpática

Las neuronas preganglionares eferentes parasimpáticas cardíacas se originan en el
tronco del encéfalo, predominantemente en el núcleo ambiguo anterolateral, en
menor extensión en el núcleo motor dorsal del vago y unos pocos cuerpos
parasimpáticos cardíacos entre ambos (17), y viajan bilateralmente a través del
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624
tronco vagosimpático (18). Las fibras preganglionares de ambos troncos inervan
las neuronas posganglionares eferentes parasimpáticas cardíacas localizadas en los
ganglios intrínsecos que residen en las almohadillas grasas epicárdicas (17, 19).
Las neuronas posganglionares de plexos individuales inervan directamente el
nodo sinusal, el nodo auriculoventricular y las aurículas y ventrículos aportando
una extensa distribución del control motor colinérgico (19). El principal
neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático cardíaco, la acetilcolina, se
libera en las terminaciones de las neuronas posganglionares y estimula los
receptores muscarínicos M2 y M3 miocárdicos. Otros neurotransmisores liberados
con la estimulación del nervio vago (ENV) son el óxido nítrico y el péptido
intestinal vasoactivo (VIP). Es importante reseñar que el nervio vago contiene no
solo fibras parasimpáticas eferentes sino también dopaminérgicas (20), aunque la
función de estas es menos clara. Las fibras predominantes en el tronco vagal son
las aferentes (> 80%) (21).
Circuitos neurales locales

La preservación de la regulación de la función cardíaca a pesar de un trasplante
cardíaco ortotópico (22) o de una sección transversal de la médula espinal a nivel
de T1-T4 (23) demuestra la capacidad de las redes neurales locales periféricas para
mantener la función del corazón. Las redes nerviosas locales están constituidas
por una gran población de neuronas que proyectan sus axones entre los ganglios
periféricos y el órgano (10) y por interneuronas cuyos axones se dirigen
únicamente a otros cuerpos neuronales dentro de los mismos ganglios (24, 25).
Estas neuronas de circuitos locales transducen la información neural aferente para
iniciar arcos reflejos y ajustar con precisión los índices cardíacos a través de los
nervios eferentes (9, 26, 27). Además, las neuronas locales de los ganglios
intrínsecos cardíacos actúan como estaciones de relevo periféricas para la
integración de los impulsos nerviosos centrales y miocárdicos (28) (v. capítulo 3).
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625
Fisiopatología autonómica cardíaca
El infarto de miocardio y otros trastornos cardíacos causan cambios significativos
en la inervación a nivel del miocardio, pero también conducen a una
remodelación neural patológica en todos los niveles del sistema nervioso
autónomo (fig. 20-1).
FIGURA 20-1 El infarto de miocardio induce disfunción del corazón a través de la

remodelación del neuroeje cardíaco a múltiples niveles. El infarto de miocardio y otras
patologías cardíacas impactan directamente en la función del corazón mediante sus
efectos sobre el propio miocardio e indirectamente a través de cambios en la
inervación miocárdica y la remodelación neural patológica del sistema nervioso
cardíaco intrínseco, los ganglios extracardíacos intratorácicos (p. ej., ganglios
estrellados) y el tronco del encéfalo y los centros autonómicos superiores. La
inervación y remodelación neural aberrantes conducen a un incremento global de la
actividad simpática asociado a una reducción de la parasimpática, lo que predispone
a arritmias y a empeoramiento de la función cardíaca.
Remodelación neural cardíaca

Denervación del miocardio
El infarto y la inflamación del miocardio pueden causar lesión y denervación local
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626
de axones simpáticos en las regiones infartadas (29). Estas zonas infartadas
muestran una mitigación del acortamiento de los intervalos de recuperación de la
activación (IRA, un sustituto de la duración del potencial de acción) en respuesta a
la estimulación del ganglio estrellado, contribuyendo a una dispersión global del
IRA (30). Además, la denervación del miocardio aumenta la sensibilidad β-
adrenérgica, produce una mala utilización del calcio e incrementa la dispersión de
la duración del potencial de acción (31, 32).
Reinervación del miocardio

El proceso de reinervación aferente y eferente está dirigido de manera recíproca
por quimioatrayentes (p. ej., NGF) y quimiorrepelentes (p. ej., Sema3A). La
estimulación por noradrenalina disminuye el NGF miocárdico (33) y por ello
atenúa su reinervación. Por el contrario, la Sema3A impide la inervación, y se ha
demostrado que su sobreexpresión experimental, en particular en las zonas del
límite del infarto (34) y en el ganglio estrellado (35), reduce la inervación
simpática y la capacidad de inducción de taquicardia ventricular (TV) (35).
Además, la presencia de polimorfismos del gen SEMA3A es un factor de riesgo
para parada cardíaca de causa inexplicada (36). La denervación simpática
persistente tras un infarto de miocardio depende de la unión de un
quimiorrepelente hallado en la cicatriz, el proteoglicano condroitin sulfato, a un
regulador clave del crecimiento axónico, el receptor de tirosina fosfatasa σ (37). Sin
embargo, cuando este está inhibido por el péptido σ intracelular, se restablece la
inervación simpática y la susceptibilidad a la arritmia se reduce (32).
Hiperinervación del miocardio

Al igual que muchos nervios periféricos, tras una lesión axónica las fibras
simpáticas comienzan a reinervar el miocardio infartado. Sin embargo, la
reinervación muestra patrones heterogéneos con regiones localizadas de
hiperinervación discrepante, principalmente a lo largo de las zonas del borde de la
región cicatricial (38). Esta hiperinervación heterogénea aumenta la dispersión de
la repolarización y genera un sustrato proarrítmico durante la activación
simpática (39). La evidencia experimental indica que, aunque la perfusión de
NGF tras el infarto de miocardio en el ganglio estrellado provoca la aparición de
brotes neurales simpáticos heterogéneos y aumenta la incidencia de arritmias
ventriculares y muerte cardíaca súbita (MCS) (40), un restablecimiento adecuado
de la inervación simpática puede reducir la susceptibilidad a la arritmia (32). Por
ello, los fármacos que inducen una reinervación homogénea (normal) pueden
constituir una piedra angular en el tratamiento clínico autonómico.
Remodelación neural del sistema nervioso cardíaco intrínseco

Los modelos animales de infarto de miocardio (IM) han mostrado cambios
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627
morfológicos y funcionales en el sistema nervioso cardíaco intrínseco (SNCI) tras
el infarto. Se ha observado una disminución de neuronas positivas para colina
acetiltransferasa y un incremento de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa
y para péptido intestinal vasoactivo (28). Es importante señalar que existe un
aumento de la capacidad de transducción neuronal convergente y alteraciones
significativas en las respuestas de las neuronas ganglionares cardíacas a estímulos
aferentes. Más específicamente, el IM induce cambios heterogéneos en la
transducción aferente y una neurotransmisión reducida de las alteraciones de la
precarga, así como de un marcapasos ventricular en lugar de auricular. Después
del IM la disminución de la conectividad funcional global en la red del SNCI,
junto con la atenuación selectiva de la neurotransmisión aferente desde la región
infartada, compromete los reflejos neurales locales, lo que puede precipitar el
desarrollo de arritmias ventriculares (28).
Remodelación neural extracardíaca

Remodelación neural de los ganglios extracardíacos intratorácicos
Los ganglios estrellados e intrínsecos cardíacos sufren remodelación neural en el
contexto del infarto de miocardio y la miocardiopatía no isquémica. De forma
coherente con los hallazgos de estudios preclínicos que demuestran crecimiento
neuronal y brotes dendríticos en los ganglios estrellados de animales con infarto
de miocardio, las neuronas del ganglio estrellado de personas con arritmias y
pacientes con miocardiopatía tanto isquémica como no isquémica presentan
aumento del tamaño y de densidad sináptica (41). Esta hipertrofia y/o hiperplasia
de las neuronas del ganglio estrellado puede explicar el aumento de la conducción
simpática en el contexto de la enfermedad cardiovascular.
Remodelación neural de los centros superiores

La alteración de la función cardiovascular puede estar mediada por un trastorno
de los centros encefálicos responsables del control autonómico, como el bulbo
anterolateral rostral en el control simpático. La heterogeneidad de las lesiones de
los centros autonómicos encefálicos superiores contribuye a un control
autonómico anómalo, causando característicamente un aumento del simpático
con reducción del tono parasimpático. Además, se ha observado que los pacientes
con insuficiencia cardíaca y apnea obstructiva del sueño tienen remodelación
neural de la corteza de la ínsula en la resonancia magnética funcional (42).
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628
Implicaciones clínicas de la neurocardiología
Valoración de la función autonómica cardíaca
Los parámetros no invasivos fundamentales para la valoración de la función
autonómica cardíaca son la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la variabilidad
de la frecuencia y la sensibilidad barorrefleja. Entre los marcadores invasivos se
encuentran el excedente de catecolaminas plasmáticas, los registros neurales
directos, la activación y repolarización cardíaca y los registros microneurográficos
de la actividad simpática periférica. Junto con las alteraciones homeostáticas, estas
técnicas aportan visión y ayuda para el diagnóstico de aspectos específicos de la
disfunción autonómica (43). A pesar de su variabilidad y de la necesidad de
estandarización, una evaluación coherente de la función autonómica cardíaca
puede tener una poderosa utilidad diagnóstica y pronóstica en el tratamiento de
las enfermedades cardiovasculares.
Estresantes simpatoestimuladores
La valoración autonómica simpática emplea con más frecuencia estresantes
simpatoestimuladores que incluyen varias formas de estrés mental, la prueba
vasopresora de frío y el ejercicio isométrico de prensión con la mano (44), junto
con las determinaciones ya mencionadas en el momento basal y durante la
aplicación del estresante. La respuesta vasopresora al estrés simpatoestimulador es
altamente predictiva del riesgo futuro de hipertensión (45). Igualmente, la
respuesta al ejercicio isométrico de prensión y la isquemia postejercicio pueden ser
indicativas de defectos aferentes químicos y/o de la corteza motora (46).
Pruebas barorreflejas
Los barorreceptores sensibles al estiramiento cardíaco, de los vasos pulmonares y
arteriales (p. ej., del seno carotídeo y el cayado aórtico) responden a perturbaciones
de la presión arterial, iniciando reflejos autonómicos (47). Estos barorreceptores,
induciendo reflejos, sirven para reducir la presión arterial (p. ej., disminuyendo la
frecuencia cardíaca y el tono simpático), cuando son estimulados por la elevación
de la presión, con una respuesta recíproca cuando disminuye la presión arterial
(p. ej., elevación de la frecuencia cardíaca y del tono simpático).
Un método para la evaluación de la respuesta barorrefleja consiste en analizar
las oscilaciones de la presión arterial que, en el hombre, normalmente se
producen a 0,1 Hz, conocidas como ondas de Mayer, y que están estrechamente
relacionadas con la actividad simpática (48). Sin embargo, la utilidad de las ondas
de Mayer para valorar la disfunción autonómica en enfermedades como la
insuficiencia cardíaca o el síncope vasovagal no está clara.
Una manera alternativa es el empleo de fármacos vasoactivos para elevar y
reducir la presión arterial y después valorar la respuesta asociada al cambio de
ERRNVPHGLFRVRUJ
629
presión (49). La ventaja de esta técnica es que pueden estudiarse límites amplios
de presión y crear un conjunto extenso de índices del comportamiento
barorreflejo. Sin embargo, aunque el uso de fármacos vasoactivos permite un
estudio exhaustivo de oscilaciones extensas de la presión, produce un
reclutamiento de casi todos los barorreceptores periféricos y centrales, haciendo
difícil diseccionar la contribución de los barorreceptores individuales. Por el
contrario, puede aplicarse una presión selectiva en el cuello para aislar el efecto de
la estimulación de los barorreceptores carotídeos (50). Aunque son menos
selectivas, la prueba de la mesa basculante y la maniobra de Valsalva son
instrumentos diagnósticos útiles para valorar la contribución relativa al sistema
nervioso simpático y parasimpático (51).
Modulación neuroaxial para el tratamiento de la

disfunción autonómica cardíaca
La modulación neuroaxial, orientada fundamentalmente a la reducción del tono
simpático aumentando la conducción parasimpática, ha mostrado reducir
significativamente las arritmias y prevenir la remodelación cardíaca en el contexto
de la insuficiencia cardíaca (tabla 20-1).
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630
Tabla 20-1
Resumen de los tratamientos neuromoduladores en la enfermedad cardiovascular
Porción
autonómica
diana Tratamiento Mecanismo de acción propuesto Efecto cardiovascular
Siste ma De ne rvación La inte rrupción quirúrgica parcial de los afe re nte s y e fe re nte s Aume nta la DPA y e l PRE,
ne rvioso simpática simpáticos re duce e l flujo simpático re duce la dispe rsión de
simpático cardíaca re polarización, la inducción de
TV y la fre cue ncia de TV
Bloque o de l La inte rrupción pe rcutáne a parcial de los afe re nte s y e fe re nte s Re duce la carga de TV
ganglio simpáticos re duce farmacológicame nte e l flujo simpático
e stre llado
Ane ste sia La administración pe rcutáne a de ane sté sicos locale s bloque a Aume nta e l PRE ve ntricular y
e pidural farmacológicame nte los afe re nte s y e fe re nte s simpáticos que disminuye los gradie nte s
torácica pasan a travé s de la mé dula e spinal ve ntriculare s durante la
isque mia y la fre cue ncia de TV
sin afe ctar a la PA ni a la FC
Estimulación de La e stimulación de alta fre cue ncia re duce la ne urotransmisión Re duce la fre cue ncia de TV,
la mé dula afe re nte simpática al disminuir la libe ración de me jora la función contráctil y
e spinal ne urotransmisore s afe re nte s, aume nta e l tono parasimpático, disminuye los gradie nte s de
modifica la función sináptica e n los ganglios pe rifé ricos y re polarización ve ntricular
e stabiliza e l siste ma ne rvioso intrínse co cardíaco inducidos por la isque mia
De ne rvación La de safe re nciación re nal y la alte ración de las fibras e fe re nte s Re duce la PA y la fre cue ncia de
re nal simpáticas e vitan e l aume nto de la actividad simpática re nal y TV
disminuye n la libe ración de noradre nalina
Siste ma Tratamie nto de La activación de los afe re nte s barorre ce ptore s vagale s Re duce la PA
ne rvioso activación incre me nta e l flujo e fe re nte vagal y disminuye e l flujo e fe re nte
parasimpático barorre ce ptora simpático de forma simultáne a
Estimulación La e stimulación e lé ctrica de l tronco de l ne rvio vago de grado Aume nta la DPA y e l PRE
de l ne rvio vago bajo a mode rado aume nta e l flujo e fe re nte vagal ve ntricular, re duce la
inflamación y pue de disminuir
la FC. En bajo grado pue de
aume ntar e l PRE auricular
Estimulación La e stimulación no invasiva de la rama auricular de l ne rvio vago Aume nta e l PRE auricular y
de l ne rvio de l aume nta e l flujo e fe re nte vagal re duce la inflamación
trago
DPA, duración del potencial de acción; FC, frecuencia cardíaca; PA, presión arterial; PRE, período refractario
efectivo; TV, taquicardia ventricular.
Modulación simpática

En animales con corazón normal e infartado y en el hombre con infarto de
miocardio se ha visto que la activación simpática acorta el tiempo de
repolarización ventricular o el IRA, una medida de la duración del potencial de
acción (52), e incrementa la dispersión de la repolarización (52-54) predisponiendo
a arritmias ventriculares. Esto se ha demostrado mediante la estimulación directa
del ganglio estrellado derecho, izquierdo o bilateral y de los ganglios cervicales
medios y a través de la activación simpática indirecta usando fármacos como el
nitroprusiato. La denervación aferente cardíaca ha demostrado reducir la
remodelación cardíaca en ratas con insuficiencia cardíaca (55). Se ha visto que la
interrupción de algunas de las vías simpáticas eferentes y aferentes mediante
denervación simpática cardíaca (DSC), que en el hombre consiste en la
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extirpación quirúrgica del estrellado y de los ganglios T1-T4 a través de
videotoracoscopia (56), reduce la cantidad de arritmias ventriculares y de
descargas con desfibrilador en pacientes con ciertas canalopatías, como el
síndrome del QT largo, y en quienes tienen cardiopatía estructural (57, 58).
Puesto que la DSC deja intactos los ganglios cervicales medios y la mitad
superior de los ganglios estrellados, persiste cierta inervación simpática eferente
posganglionar; sin embargo, la neurotransmisión aferente a través de los ganglios
cervicales medios y la mitad inferior de los estrellados queda interrumpida (59).
La DSC izquierda, al reducir la liberación de noradrenalina ventricular, parece ser
adecuada en la mayoría de los pacientes con canalopatías, cuyas arritmias son
refractarias al tratamiento médico (60). Sin embargo, para disminuir de forma
significativa la cantidad de descargas del desfibrilador automático implantable
(DAI) (57) en pacientes con miocardiopatía isquémica y no isquémica, ha sido
necesaria una DSC bilateral. Los riesgos de la intervención se calculan en menos
de un 5% y consisten en ptosis leve, neumotórax o hemotórax y ocasionalmente
en necesidad de soporte vasopresor tras la operación. Los efectos secundarios a
largo plazo incluyen cambios en el patrón de sudoración y la sensibilidad cutánea
aproximadamente en un 10-15% de los pacientes, así como dolor neuropático que
generalmente se resuelve en unos 6 meses tras la intervención (57).
Bloqueo del ganglio estrellado

La administración percutánea de fármacos anestésicos (generalmente lidocaína o
bupivacaína) alrededor del ganglio estrellado izquierdo o bilateralmente puede
causar una alteración parcial de la neurotransmisión simpática eferente y
aferente. Se ha reportado que el bloqueo simpático, bien del ganglio estrellado o
mediante perfusión de fármacos β-bloqueantes, era superior al soporte vital
cardiovascular avanzado (61), que incluye tratamiento con antiarrítmicos. El
bloqueo del ganglio estrellado puede inducir una reducción o una abolición
transitoria de la TV durante una tormenta eléctrica y puede servir como medida
temporal (análoga a la anestesia epidural torácica) para la estabilización de los
pacientes. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la falta de respuesta al
bloqueo estrellado no suele predecir el resultado de la DSC quirúrgica
programada.
Las limitaciones del bloqueo percutáneo del ganglio estrellado con anestésicos
locales son los efectos inespecíficos que conducen a una reducción del flujo
simpático no solo al corazón, sino también a la cabeza, el cuello y menos
frecuentemente al diafragma.
Anestesia epidural torácica

La anestesia epidural torácica (AET) se realiza mediante administración
percutánea de anestésicos locales (p. ej., bupivacaína o ropivacaína) en el espacio
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epidural a la altura de T1-T2 o T2-T3 con guía ecográfica o radioscópica para
lograr un bloqueo farmacológico parcial de la neurotransmisión simpática
aferente y eferente desde la médula espinal (62). Los efectos antiarrítmicos de la
AET consisten en alargamiento de la repolarización ventricular y prolongación de
los períodos refractarios (63). Los estudios comunican que los pacientes con TV
refractaria al tratamiento médico y la ablación cardíaca presentan una reducción
espectacular de la cantidad de TV (64). Además, la AET no solo reduce el dolor
isquémico, sino que también preserva la perfusión coronaria (65). Ofrece la
ventaja de que puede iniciarse a la cabecera del paciente en situaciones de
urgencia con efectos mínimos sobre los parámetros hemodinámicos. La AET
puede constituir una medida temporal previa a un tratamiento más definitivo,
como la denervación simpática cardíaca, la ablación por TV, la implantación de un
dispositivo de asistencia ventricular o un trasplante cardíaco.

La estimulación de la médula espinal (EME) se ha empleado durante muchos
años en el tratamiento del dolor neuropático crónico, el dolor por vasculopatía
periférica/isquemia y la angina intratable (66). De forma similar a la AET, la
EME en el espacio epidural de T1-T4 modula la inervación autonómica cardíaca
reduciendo la actividad del ganglio estrellado (67), aumentando el tono vagal (68),
estabilizando la actividad neuronal cardíaca intrínseca (69) y modificando la
formación de brotes nerviosos simpáticos en el miocardio (70). Se ha demostrado
que la EME reduce los episodios de fibrilación auricular en un modelo canino (71).
La EME disminuye los gradientes de repolarización ventricular que están
exagerados durante la isquemia, reduciendo las arritmias ventriculares (72).
Aunque una serie inicial de casos de EME en pacientes con insuficiencia cardíaca
mostró beneficio para la reducción de la frecuencia de TV/fibrilación ventricular
(FV) al menos en un 75% durante 4 meses en un diseño con cruzamiento en el
punto medio a los 2 meses (73), en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en
un ensayo clínico aleatorizado, ha mostrado resultados mixtos (74). Es posible que
los resultados clínicos discrepantes de la EME en la TV/FV frente a la insuficiencia
cardíaca puedan explicarse por las diferencias en su aplicación, como: 1) la
localización del punto de contacto del electrodo; 2) el protocolo de estimulación,
incluida la duración del estímulo, y 3) el sustrato diana (neural o cardíaco). Los
estudios futuros deben considerar estos puntos de referencia y desarrollar
biomarcadores adecuados para valorar la eficacia.
Denervación renal
Las fibras nerviosas aferentes renales son capaces de modular el flujo simpático, y
la estimulación aferente cardíaca puede aumentar la descarga nerviosa renal y las
concentraciones plasmáticas de noradrenalina (75). Por ello, la ablación mediante
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633
radiofrecuencia de los nervios renales a través de un catéter colocado en la arteria
renal representa una opción terapéutica potencial para reducir el tono simpático.
Los primeros ensayos clínicos demostraron su eficacia en el tratamiento de la
hipertensión, en especial en los pacientes resistentes a fármacos (76), y varios
estudios de casos han probado los resultados de la denervación renal en las
arritmias ventriculares (77, 78). Sin embargo, la incapacidad para lograr una
reducción significativa de la presión arterial en el ensayo Symplicity HTN-3 (79)
enfatiza la necesidad de mejorar las variables de estudio (80) y el conocimiento de
la microanatomía arterial renal, que puede influir en la extensión del tamaño de
la ablación y de la lesión. Además, el potencial de reinervación renal requiere
estudio adicional (81).
Modulación parasimpática
Tratamiento de activación barorreceptora

En la insuficiencia cardíaca existe una reducción significativa de la sensibilidad
barorrefleja, lo que predispone a los pacientes al desarrollo de MCS (82). El
tratamiento de activación barorreceptora (TAB) mediante estimulación eléctrica de
los cuerpos carotídeos incrementa el tono vagal (83) disminuyendo de forma
recíproca el tono simpático (84). Los datos del TAB en el hombre en relación con el
alivio de la hipertensión (85) reflejan resultados mixtos, con disminución del
porcentaje de pacientes con hipertensión refractaria y presión arterial
sistólica < 140 mmHg, pero sin conseguir alcanzar la variable primaria de eficacia
aguda que valoraba la proporción de pacientes con disminución de, al menos,
10 mmHg a los 6 meses con TAB (54%) en comparación con aquellos sin
estimulación con TAB (46%), no logrando el límite de superioridad preespecificado
del 20%. La intervención también conllevaba el riesgo de lesión de pares craneales
(86). En la insuficiencia cardíaca, el TAB demostró una mejoría en la clase de la
New York Heart Association (NYHA) y en la calidad de vida global, entre otros
índices (87). El potencial del TAB para la insuficiencia cardíaca podría conducir
posteriormente a una reducción en la frecuencia de arritmias ventriculares.

La estimulación del nervio vago (ENV) ha demostrado tener múltiples efectos
antiinflamatorios y, en grado bajo a moderado, puede proteger frente a las
arritmias auriculares y ventriculares en modelos animales (88, 89). La
estimulación vagal prolonga el IRA y el PRE efectivo ventriculares (90, 91),
disminuyendo la capacidad de inducción de arritmias ventriculares en modelos
animales de infarto de miocardio (92), además de reducir las arritmias
ventriculares inducidas por isquemia (93, 94) y de mejorar la insuficiencia
cardíaca (95) en múltiples especies. Los estimuladores del nervio vago se
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634
implantan quirúrgicamente de forma similar a un marcapasos, con electrodos
que se fijan en el tronco del vago en el cuello (96). Los efectos secundarios de la
intervención incluyen infección, disfagia, ronquera, tos y dolor (66).
Los ensayos humanos para la insuficiencia cardíaca (ANTHEM-HF, NECTAR-
HF o INOVATE-HF) han mostrado resultados mixtos en relación con la clase de la
NYHA y la fracción de eyección (97-99). La naturaleza heterogénea del tronco
vagosimpático, incluido el hecho de que contenga fibras nerviosas aferentes y
eferentes, así como dopaminérgicas —además de la frecuencia y amplitud de la
estimulación, la duración de los pulsos y el ciclo de trabajo—, podría explicar estos
efectos variables (100). A pesar de los resultados mixtos y la necesidad de definir
las condiciones adecuadas de la estimulación, la ENV sigue siendo una vía
terapéutica prometedora para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la TV.
En relación con las arritmias auriculares, es importante señalar que, aunque un
alto grado de estimulación vagal disminuye el período refractario auricular e
induce fibrilación (101), la estimulación en grado bajo a moderado puede
estabilizar las neuronas de los ganglios cardíacos intrínsecos y reducir la carga de
arritmias auriculares (102).
Estimulación transcutánea de la rama auricular del vago

Un método menos invasivo de estimulación del nervio parasimpático consiste en
la activación de la rama auricular del nervio vago (66). La estimulación eléctrica
temporal del trago, la protuberancia anterior del oído externo que está ricamente
inervada (103), podía reducir la fibrilación auricular en pacientes derivados para
ablación de fibrilación auricular con catéter, aumentando el PRE auricular y
disminuyendo las citoquinas inflamatorias (104). Es posible que el efecto
antiinflamatorio y de remodelación cardíaco de la estimulación del trago pueda
ser útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y las arritmias ventriculares.
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Conclusiones
La inervación autonómica cardíaca tiene una función significativa en la
progresión de la enfermedad cardiovascular. El equilibrio minucioso de las
divisiones simpática y parasimpática opuestas del sistema nervioso autónomo es
fundamental para el mantenimiento de la función cardíaca. El diagnóstico fiable
del sistema autonómico sigue siendo la primera línea del abordaje de la
enfermedad cardiovascular. La modulación neural puede tener una función crítica
para revertir la remodelación en la insuficiencia cardíaca y en el tratamiento de
las arritmias auriculares y ventriculares. Sin embargo, la aplicación de estas
técnicas requiere una evaluación adicional de los parámetros terapéuticos
adecuados y un mejor entendimiento de sus efectos sobre la red autonómica
global. Además, muchos de estos importantes tratamientos necesitan mayor
valoración en ensayos clínicos aleatorizados.
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636
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CAP ÍTULO 21
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Reflejo trigeminocardíaco
Nora Sandu
Tumul Chowdhury
Thomas Rosemann
Bernhard Schaller
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Resumen
El reflejo trigeminocardíaco (RTC) es un reflejo neurógeno bien establecido que se observa
principalmente en muchas intervenciones neuroquirúrgicas, en especial en la cirugía de la base del
cráneo. En la literatura se han detallado pocas estrategias de abordaje; sin embargo, todavía existe
controversia en relación con este tema. Hay que estar bien informado de la inervación anatómica de las
estructuras nerviosas que tienen un riesgo más elevado para la inducción del RTC. Por ello, este
capítulo destaca las diferentes opciones de abordaje en estos casos y proporciona un mejor
entendimiento del RTC y los diversos datos que son importantes para todos aquellos interesados en
este reflejo autonómico.
Palabras clave
Refl ej o t ri gem i noc ardíac o, at ropi na, t rat am i ent o, abordaj e, anes t es i a.
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Introducción
Es un hecho bien conocido que el reflejo trigeminocardíaco (RTC) se produce
durante la manipulación de cualquiera de las ramas del nervio trigémino (1-3).
La respuesta puede desencadenarse por la estimulación de cualquier porción de
estos nervios a lo largo de su trayecto intracraneal o extracraneal (1, 4-24) y forma
parte del arco reflejo trigeminovagal. Se ha demostrado que la estimulación
directa del ganglio de Gasser (trigeminal) también provoca esta respuesta (24). El
RTC da lugar a una intensa alteración autonómica del corazón que se manifiesta
con disminución de la frecuencia cardíaca, hipotensión, arritmias y en ocasiones
incluso hipertensión. Aunque la importancia y la relevancia clínica de este reflejo
están más allá de los límites de este capítulo y se comentan en otros lugares, se
hace imperativo entender y conocer los factores predisponentes para la aparición
del RTC y, al mismo tiempo, que seamos conscientes de cómo tratarla y
prevenirla durante diversos tipos de cirugía de la cabeza y el cuello (1-23). Por
tanto, en el presente capítulo se pretende aportar un mejor conocimiento del RTC
y de los datos relacionados que son importantes para el anestesista y el cirujano.
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Definición y diagnóstico
El RTC es un reflejo reproducible del tronco del encéfalo que se origina como
resultado de la estimulación del nervio trigémino (en cualquier punto a lo largo
de su trayecto) y se manifiesta con el desarrollo súbito de arritmia cardíaca hasta
llegar a asistolia, hipotensión arterial, apnea e hipermotilidad gástrica (24). Sin
embargo, los síntomas que se describieron clásicamente pueden no apreciarse con
anestesia general, salvo arritmia cardíaca e hipotensión arterial. Por ello, se define
como una reducción de la presión arterial media y la frecuencia cardíaca mayor
del 20% de sus valores basales coincidiendo con la estimulación del nervio
trigémino. Sin embargo, debe señalarse que los episodios por RTC pueden ocurrir
sin señales de alarma (10). La estimulación súbita intensa de la porción central del
quinto nervio craneal puede producir asistolia sin signos previos de bradicardia o
hipotensión (10). Schaller et al. (16) también han comunicado hallazgos similares
en su estudio retrospectivo de pacientes sometidos a cirugía pontocerebelosa.
Además de esto, nuestro grupo también detalló criterios estrictos de definición
de los episodios de RTC que pueden ayudar a excluir los cambios hemodinámicos
relacionados con otras causas diversas, como psicológicas, anestésicas y
hemorrágicas, embolia venosa gaseosa, anafilaxia y factores relacionados con la
postura (7). Estos son dos criterios mayores (verosimilitud y reversibilidad) y dos
menores (repetición y prevención) (7).
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Fisiopatología
Descrito por primera vez como reflejo de Kratschmer en gatos y conejos (2), ahora
este reflejo se está estudiando cada vez más. Este fenómeno intraoperatorio ocurre
no solo durante las intervenciones neuroquirúrgicas, sino también durante
operaciones maxilofaciales (3), oftálmicas (4), nasales (5), dentales (6) y de la base
del cráneo (7). Es interesante que el reflejo pueda desencadenarse mediante la
estimulación de cualquiera de las tres divisiones del quinto nervio craneal, es
decir, del nervio oftálmico, maxilar o mandibular. Últimamente también se ha
puesto de relieve la función del ganglio de Gasser, creándose un nuevo subtipo de
RTC (1).
Este es un reflejo complejo del tronco del encéfalo que implica a nervios,
ganglios y diversos núcleos craneales. El mecanismo fisiológico del RTC se basa en
que la estimulación de las terminaciones sensitivas del nervio trigémino transmite
las señales al núcleo sensitivo del trigémino a través del ganglio de Gasser. Esta
vía aferente continúa a lo largo de las fibras cortas internunciales de la formación
reticular hasta conectar con la vía eferente en el núcleo motor del nervio vago. Las
fibras depresoras del vago terminan en el miocardio dando lugar a cambios
autonómicos que, en general, se manifiestan como una cronotropía negativa (31,
32) (fig. 21-1).
FIGURA 21-1 Diagrama esquemático que muestra el mecanismo del reflejo

trigeminocardíaco. La estimulación de las terminaciones nerviosas sensitivas del
nervio trigémino activa la vía aferente del reflejo, cuyos cuerpos neuronales se
encuentran en el ganglio trigeminal de Gasser. El estímulo llega hasta el asta
posterior bulbar superficial y el núcleo sensitivo del nervio trigémino. Luego, a través
de las neuronas internunciales se conecta con el núcleo motor del vago, activando la
vía eferente del nervio vago, cuyas fibras depresoras terminan en el corazón.
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651
Se ha señalado que la bradicardia mediada por el parasimpático, la
vasoconstricción mediada por el simpático y la inhibición central del ritmo
respiratorio (apnea) deben ser moduladas por el sistema trigeminal en el tronco
del encéfalo (24). Debe recordarse que la activación del sistema nervioso
autónomo para la aparición del RTC es central (24). Se ha propuesto que existe
una estimulación concomitante del sistema simpático y parasimpático (32). Las
fibras parasimpáticas inervan principalmente las aurículas y los tejidos de
conducción, mientras que las fibras simpáticas se distribuyen más extensamente
por todo el corazón. Por ello, los efectos vagales tienen inicio y resolución rápidos,
mientras que la acción simpática tiene un comienzo y una disipación gradual. Por
otro lado, se ha indicado que el estado de mielinización del nervio puede no ser
un factor de riesgo fundamental, y que la heterogeneidad fenotípica podría ser la
base de la susceptibilidad para la activación nerviosa autonómica simultánea (32).
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Variantes
La aparición del RTC puede ser debida a estimulación trigeminal: 1) del nervio
periférico, 2) del ganglio de Gasser, 3) central en el tronco del encéfalo (33, 34). La
estimulación del nervio trigémino o cualquiera de sus ramas a lo largo del
trayecto puede desencadenar el RTC. La base anatómica de esta clasificación no
proporciona la naturaleza exacta de las variantes del reflejo; por ello, nuestro
grupo postuló una clasificación adicional con base fisiológica, embriológica y
funcional (28, 30, 31, 45).
Los trabajos recientes de Meng et al. (35) indican que, durante la
termocoagulación percutánea con radiofrecuencia, se observa una respuesta
vasopresora en lugar de depresora. En nuestro centro también encontramos
respuestas vasopresoras durante la rizólisis o termocoagulación del ganglio de
Gasser. Se ha comunicado que el RTC desencadenado por estimulación periférica
a través del núcleo espinal del nervio trigémino hasta el núcleo de Kolliker-Fuse es
diferente del provocado por estimulación central del tracto del núcleo solitario
hasta el núcleo parabraquial lateral (36). Además de esto, ahora se ha aceptado
que el RTC por activación del ganglio de Gasser y del tronco del encéfalo también
son variantes diferentes del reflejo (24, 25).
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Causa
Cualquier intervención quirúrgica en la zona de distribución del nervio trigémino
o alrededor de ella puede producir el RTC. Algunas de las cirugías en las que se
ha observado esta respuesta son la oftálmica (27), la craneofacial (26), la de la base
del cráneo (30) y la dental (26), la rizólisis trigeminal (37) y cualquier otra
intervención cefálica. Es interesante que algunos de los episodios de RTC
comunicados no estuvieran relacionados con cirugía mayor; estos estaban
asociados con intervenciones relativamente menores, como suturas cutáneas,
fijación de agujas craneales y bloqueos nerviosos del cuero cabelludo (13, 15, 16).
Por tanto, el anestesista y también el cirujano deben estar pendientes incluso
durante estas técnicas menores. Inicialmente, el fenómeno del RTC solo se conocía
como un incidente intraoperatorio; sin embargo, los últimos hallazgos pusieron
de relieve la naturaleza crónica de los episodios y postularon que el fenómeno
puede presentarse mucho después del desencadenante inicial (19, 20).
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Signos y síntomas
Como se ha mencionado en la sección anterior, las características clásicas para el
diagnóstico del RTC consisten en:
• Bradicardia.
• Hipotensión arterial.
• Apnea.
• Hipermotilidad gástrica.
Pueden existir hallazgos inespecíficos como cambios electrocardiográficos con

inversión de la onda T y acortamiento del intervalo QT (32, 38), que siguen a la
aparición del RTC. Sin embargo, varias comunicaciones informaron de diversos
trastornos hemodinámicos aislados o combinados como debidos al RTC (1-23). Es
interesante que Chowdhury et al., en su revisión sobre el espasmo coronario en
los pacientes neuroquirúrgicos, revelaran que la mayoría de dichos espasmos eran
resultado de episodios por RTC y generalmente se manifestaban con cambios del
ST y la onda T sin evidencia de alteraciones significativas de los biomarcadores
cardíacos (3). Además, también se comunicó la existencia de ambos subtipos
principales de RTC (periférico y central) en el mismo paciente y, por tanto, se
señaló que podrían manifestarse conjuntamente (14).
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Factores predisponentes e influencias
anestésicas
Se han postulado diversos factores predisponentes para el RTC, así como pacientes
con tendencia a presentarlo. Estos factores incluyen hipercapnia, hipoxemia,
plano superficial de la anestesia, niños (con alto tono vagal en reposo), opioides
como fentanilo y sufentanilo, uso preoperatorio de β-bloqueantes y antagonistas
del calcio y acidosis (1, 2, 5, 24). Algunos de los factores intraoperatorios, como la
anestesia superficial, la hipercapnia, la hipoxia y la acidosis, deben corregirse
inmediatamente ya que potencian el RTC (1, 2, 5, 9, 24). El último trabajo de
nuestro grupo resaltó la importancia de la profundidad anestésica en la aparición
del RTC y señaló que un plano superficial es un factor potencial de riesgo para los
episodios secundarios al reflejo. Además, existe una intensa tendencia a que la
anestesia superficial produzca un reflejo más intenso (con asistolia) en
comparación con la profundidad normal, debido a la influencia adicional de la
anestesia ligera sobre el sistema nervioso autónomo (9). En este estudio,
sorprendentemente, el autor demostró un riesgo acumulado cuatro o cinco veces
superior de asistolia en el subgrupo del RTC con anestesia superficial. En otra
comunicación de Chowdhury et al., los episodios por el RTC se abortaron con
bolos de propofol (23). Ellos postularon un concepto sustitutivo de la profundidad
de la anestesia en relación con la aparición del RTC (23). Aún requiere
investigación adicional si el aumento de la profundidad con anestésicos volátiles
daría lugar a una abolición del reflejo similar a la observada en este caso con
propofol.
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Tratamiento
Uno de los primeros pasos tras la aparición del RTC es informar al cirujano. La
supresión del estímulo revierte el fenómeno inmediatamente. En algunos casos, si
la bradicardia es grave o persiste a pesar del cese del estímulo, puede ser necesaria
la administración de anticolinérgicos, como atropina o glucopirrolato. La
administración presintomática de atropina o glucopirrolato para la prevención del
RTC puede ser ineficaz, como han demostrado algunos autores (34, 37). Tras
estimulación eléctrica del tracto espinal y del complejo nuclear del trigémino en
animales, se ha observado que la atropina bloquea las fibras colinérgicas, pero no
evita totalmente la bradicardia o la hipotensión, posiblemente porque su efecto
depresor trigeminal incluye tanto una activación de las fibras cardioinhibidoras
vagales como una inhibición de la vasoconstricción adrenérgica (49). El paciente
responde a este tratamiento en la mayoría de los casos. Sin embargo, en ocasiones
el RTC puede ser refractario al tratamiento convencional. En estas situaciones
pueden requerirse vasopresores como adrenalina y otras medidas inmediatas de
soporte vital cardíaco (50). Una comunicación reciente de nuestro grupo destacó
que un plano superficial de la anestesia es un factor de riesgo independiente para
los episodios de RTC, pero también que el uso de atropina en el grupo de
anestesia en el plano profundo era menos efectivo para abortar el RTC (12). En
esta comunicación, el segundo escalón del tratamiento consiste en la valoración de
la profundidad anestésica. Por tanto, este paso fundamental también debe
incorporarse al algoritmo de abordaje del RTC.
Una medida profiláctica propuesta para la prevención del RTC es la infiltración
o bloqueo anestésico local del nervio o los nervios que transmiten el estímulo
aferente (42). Sin embargo, el uso de lidocaína también ha sido cuestionado (18).
Puesto que el RTC puede aparecer sin señales previas, no podemos dejar de
enfatizar la función vigilante del anestesista y el conocimiento del fenómeno.
Arasho et al. (47) clasificaron el abordaje de los pacientes con RTC incorporando
también la valoración de la profundidad anestésica (18), como sigue (fig. 21-2):
1. Identificación y modificación de los factores de riesgo.

2. Valoración de la profundidad de la anestesia.
3. Tratamiento profiláctico con fármacos vagolíticos o bloqueo periférico del
nervio en caso de manipulación del trigémino.
4. Control cardiovascular meticuloso durante la anestesia, especialmente en
los pacientes con factores de riesgo para la aparición del RTC.
5. Tratamiento del trastorno cuando aparezca: cese de la manipulación y
administración de fármacos vagolíticos y adrenalina.
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FIGURA 21-2 Algoritmo para tratar el reflejo trigeminocardíaco.
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Relevancia clínica
En una revisión de Chowdhury et al. se describe que el RTC es una causa
frecuente de urgencias cardíacas en craneotomías electivas (6). La mayoría de los
episodios fueron transitorios y no influyeron en los resultados neurológicos
postoperatorios. Por ello, parece que el RTC es un fenómeno leve sin secuelas
posteriores. No obstante, otros estudios destacaron la naturaleza patológica del
RTC y señalaron las consecuencias funcionales de los episodios intraoperatorios.
Puesto que el RTC puede tener lugar sin cambios hemodinámicos previos (33), es
importante identificar los signos de alarma que puedan precederlo. Al mismo
tiempo, también es esencial conocer el resultado clínico de esta respuesta. Los
resultados de un estudio prospectivo indican que, en la isquemia, los
biomarcadores séricos pueden ser sustitutivos útiles para prevenir la aparición del
RTC (43). Este estudio reciente también apoyaba que los episodios
intraoperatorios de RTC estaban relacionados con un resultado funcional adverso
en la cirugía hipofisaria. Determinaron las concentraciones de hormonas
hipofisarias antes y después de la cirugía y encontraron unos valores inadecuados
en el grupo con RTC (10). Gharabaghi et al. también han señalado la función del
control electrofisiológico durante el RTC (44). Sus resultados preliminares indican
que la monitorización intraoperatoria de los potenciales evocados auditivos
relacionados con el reflejo predice la función auditiva postoperatoria y sirve como
instrumento pronóstico valioso. Aunque pueden ser necesarios más estudios para
evaluar la posible función del control electrofisiológico en la detección y en la
prevención del RTC, dicho control subraya que su aparición intraoperatoria tiene
un impacto considerable en el resultado funcional posterior. Por otra parte, en su
trabajo sobre el RTC, Schaller et al. han apuntado que este puede ser un «reflejo
conservador de oxígeno» (24). Por ello, sería interesante conocer hacia qué lado
oscila el péndulo, especialmente en relación con la duración de la bradicardia y la
hipotensión.
En general se cree que la detección y el abordaje adecuados del RTC dependen
de las características del tumor, de la maniobra quirúrgica y de los cambios en los
potenciales evocados auditivos que, a su vez, conducirán a una aplicación clínica
con éxito de esta prueba (44). Existe otra escuela de pensamiento según la cual los
investigadores están considerando la posible función de los biomarcadores séricos
en la aparición del RTC. Schaller et al. (45) creen que los biomarcadores séricos de
isquemia pueden ser útiles como marcadores sustitutivos para prevenir la
aparición del RTC. Los mismos autores señalan que los indicadores radiológicos
de la posible lesión cerebral anóxica también pueden tener importancia clínica
(45).
Con el conocimiento actual del RTC, podemos decir que, dado que las
características del paciente no influyen en la aparición de este reflejo, debemos
anticipar sus consecuencias en todos los pacientes sometidos a cirugía craneal.
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Prevención
Ahora está claro que la premedicación con anticolinérgicos como atropina y
glucopirrolato no previene la aparición del RTC. Varios autores han demostrado la
ausencia de efecto de la premedicación anticolinérgica. Este conocimiento enfatiza
el hecho de que es necesario identificar los signos o señales de alarma que pueden
preceder al RTC. Schaller et al. señalan la posible función de los biomarcadores e
incluso del control electrofisiológico intraoperatorio (45).
Recientemente también se ha propuesto el uso de anestésicos tópicos para
prevenirlo (46).
Se ha comunicado una muerte intraoperatoria relacionada con el RTC (47),
pero en la mayoría de los pacientes el pronóstico es favorable con una disección
meticulosa, un reconocimiento precoz, la retirada del estímulo y el tratamiento
adecuado (48-76).
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Conclusión
La aparición del RTC y sus infaustas consecuencias pueden evitarse con un
tratamiento anestésico cuidadoso. Dado que se ha relacionado con resultados
clínicos adversos, debemos ser conscientes de que el reflejo es un fenómeno posible
cuando se trata a pacientes con lesiones en la base del cráneo como, por ejemplo,
tumores, hemorragias o aneurismas.
El RTC puede abordarse con éxito con el cese del estímulo que lo produce. Las
intervenciones farmacológicas con anticolinérgicos y adrenalina pueden ser
necesarias en situaciones extremas de inestabilidad hemodinámica. El marcapasos
transcutáneo no invasivo podría ser una modalidad de tratamiento alternativa.
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CAP ÍTULO 22
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668
en la diabetes mellitus
Takahide Arai
Hideaki Kanazawa
Keiichi Fukuda
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669
Resumen
Se calcula que actualmente casi una de cada seis personas tiene riesgo de desarrollar complicaciones
relacionadas con la diabetes. Entre estas, la neuropatía autonómica cardiovascular (NAC) es una
complicación grave de la diabetes mellitus (DM), que se asocia con un riesgo considerablemente
aumentado de mortalidad cardiovascular. El corazón está inervado extensamente en comparación con
otros órganos, y su funcionamiento eléctrico y mecánico está controlado por el sistema nervioso
autónomo. Este tiene tres componentes principales: sistema nervioso simpático, parasimpático y
sensitivo. La densidad de inervación cardíaca está reducida en el corazón patológico, conduciendo a un
desequilibrio de la activación neural y a arritmias mortales. La neuropatía sensitiva diabética es una
causa fundamental de muerte cardíaca súbita en la DM, ya que causa isquemia miocárdica silente,
caracterizada por pérdida de percepción del dolor durante la isquemia. A pesar de su importancia
clínica, los mecanismos subyacentes al control y regulación de la inervación cardíaca siguen siendo
poco conocidos. El factor de crecimiento nervioso (NGF), un potente quimioatrayente, se expresa
intensamente en los cardiomiocitos durante el desarrollo. La infrarregulación del NGF conduce a
neuropatía diabética, mientras que su sustitución rescata de la isquemia miocárdica silente en la DM.
En la presente revisión resumimos los mecanismos moleculares subyacentes a la inervación
autonómica cardíaca, centrándonos particularmente en la DM y en las implicaciones clínicas de la
NAC.
Palabras clave
S i s t e m a n e r vi o s o c a r d í a c o , d i a b e t e s m e l l i t u s , n e u r o p a t í a a u t o n ó m i c a , f a c t o r d e
c r e c i m i e n t o n e r vi o s o , t r a n s d i f e r e n c i a c i ó n c o l i n é r g i c a .
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670
Introducción
El tejido cardíaco está extensamente inervado por el sistema nervioso autónomo,
que consta de nervios simpáticos, parasimpáticos y sensitivos. La neuropatía
autonómica cardiovascular (NAC) es una complicación grave en pacientes con
diabetes mellitus (DM), la cual se asocia con un riesgo elevado de muerte
cardiovascular. La NAC se relaciona con un mayor riesgo de arritmia cardíaca, de
isquemia miocárdica silente y de muerte cardíaca súbita. La inervación simpática
anómala puede desencadenar arritmias cardíacas mortales. La isquemia
miocárdica silente, caracterizada por pérdida de percepción del dolor durante la
isquemia, es una complicación mayor de la DM que puede conducir a muerte
cardíaca súbita. A pesar de la gravedad de esta complicación, los cambios de la
inervación autonómica del corazón y los mecanismos moleculares que subyacen a
la neuropatía en el corazón diabético son poco conocidos. En esta publicación
revisamos los componentes moleculares de la inervación autonómica cardíaca
enfocándonos en particular en la DM y en las implicaciones clínicas de la NAC.
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671
Anatomía del sistema nervioso autónomo
cardíaco
El sistema nervioso autónomo tiene una función clave en la regulación de la
función cardiovascular. El corazón está inervado por nervios simpáticos,
parasimpáticos y sensitivos. Los nervios simpáticos cardíacos se originan en las
neuronas del ganglio estrellado, que se localiza a cada lado de la columna
vertebral. Las fibras nerviosas simpáticas se localizan predominantemente en el
subepicardio de los ventrículos (1, 2). El sistema de conducción central que consta
del nodo sinoauricular, el nodo auriculoventricular y el haz de His está inervado
de manera abundante en comparación con el resto del miocardio operativo (3, 4).
Existen comunicaciones que afirman que las diferencias regionales en la
inervación simpática cardíaca están muy conservadas entre las especies (5, 6).
Al contrario que los nervios simpáticos, los parasimpáticos se extienden desde
las neuronas de los ganglios cardíacos localizados en la base de ambas aurículas
(7, 8). Recientemente, Ulphani et al. demostraron que los nervios parasimpáticos
inervan tanto las aurículas como los ventrículos, con una densidad elevada en el
endocardio ventricular pero con mayor grosor en el epicardio. Además, el
ventrículo derecho (VD) tiene una inervación epicárdica más densa que el
izquierdo (VI), pero el endocardio del VI es mayor que el del VD (8, 9).
El sistema nervioso cardíaco también tiene nervios aferentes. Las señales
sensitivas generadas en el corazón se conducen a través de estos nervios,
principalmente fibras Aδ mielinizadas finas y fibras C no mielinizadas, que se
proyectan hacia el asta posterior de la médula torácica superior a través de los
ganglios de la raíz posterior (GRP) (10-13) (v. capítulos 2 y 3).
ERRNVPHGLFRVRUJ
672
La neuropatía diabética autonómica es una complicación frecuente y seria en los
pacientes con diabetes. Basándose en el Toronto Consensus Panel on Diabetic
Neuropathy, la NAC se define como la afectación del control autonómico del
sistema cardiovascular en el seno de la diabetes. La característica más importante
de la NAC es que, según se ha comunicado, constituye una causa significativa de
morbilidad y mortalidad debidas a arritmia o isquemia miocárdica silente (11, 14,
15). El ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),
que incluía > 8.000 participantes con DM tipo 2 (DMT2), reveló que la prevalencia
de NAC predice de forma importante la mortalidad de todas las causas y la
mortalidad debida a enfermedad cardiovascular (16, 17). La NAC podría
aumentar el riesgo de mortalidad al inducir episodios mortales debidos a efectos
secundarios de fármacos, hipoglucemia, hipopotasemia, hipotensión e isquemia
(18-20).
Se ha comunicado que el signo más precoz de NAC es una reducción de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), que es detectable en fase subclínica
mediante la respiración profunda (21, 22). El Diabetes Control and Complications
Trial (DCCT) informó que, en pacientes con diabetes, se observaban valores
anómalos de VFC de 1,65, 6,2 y 12,2% durante menos de 5 años, de 5 a 9 años y
más de 9 años, respectivamente (23). Otros síntomas, como la intolerancia al
ejercicio, la hipotensión ortostática y una limitación creciente de la VFC, son
manifestaciones de afectación progresiva del equilibrio autonómico (24). A
menudo se altera la percepción del dolor cardíaco debido a una lesión adicional de
las fibras nerviosas sensitivas (10), lo que conduce a un retraso del tratamiento
adecuado de la isquemia miocárdica (24).
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673
Factor de crecimiento nervioso y nervios
simpáticos cardíacos
El factor de crecimiento nervioso (NGF) es un miembro prototípico de la familia
de las neurotrofinas, proteínas que son cruciales para la diferenciación,
supervivencia y actividad sináptica del sistema nervioso simpático y sensitivo
periférico (25-27). La expresión del NGF en un tejido se corresponde con su
densidad de inervación (28) y está alterado en el corazón patológico; por ejemplo,
en el infarto de miocardio (IM) y en la insuficiencia cardíaca (29, 30). El NGF
presenta suprarregulación tras el IM, lo que da lugar a una regeneración de los
nervios simpáticos cardíacos y a una inervación heterogénea (31). En un estudio,
la perfusión de NGF tras el IM intensificó los brotes neurales miocárdicos,
produciendo un aumento llamativo de la incidencia de muerte súbita cardíaca y
taquicardia ventricular (32). En otro estudio, nosotros demostramos que el NGF
presenta regulación al alza en la hipertrofia cardíaca, conduciendo a
hiperinervación simpática y revitalización (33). En conjunto, estos resultados
demuestran que el NGF tiene diversas funciones cruciales en el corazón enfermo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
674
La infrarregulación del NGF es crítica en la
neuropatía diabética y la isquemia silente
En contraste con la inervación simpática, la inervación sensitiva y sus alteraciones
en el corazón patológico son poco conocidas. Los estudios inmunohistoquímicos
usando un anticuerpo frente al péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), un marcador del nervio sensitivo, demostraron una rica inervación
sensitiva en zonas del epicardio y del miocardio ventricular (34). En un estudio
sistemático de varios factores neurotróficos, encontramos que el desarrollo de los
nervios sensitivos cardíacos es paralelo a la producción de NGF en el corazón
(fig. 22-1) (10, 35). Los nervios nociceptivos cardíacos que son inmunopositivos
para el CGRP, incluidos los que se encuentran en los GRP y el asta posterior,
tienen un retardo llamativo en ratones deficitarios en NGF, con rescate en los que
tienen sobreexpresión de NGF específicamente en el corazón. Por tanto, la síntesis
cardíaca de NGF es crucial para el desarrollo del sistema nervioso sensitivo
cardíaco. Este es responsable de la percepción del dolor y del inicio de la respuesta
cardiovascular protectora durante la isquemia miocárdica (36, 37). La afectación
nerviosa sensitiva en el corazón causa isquemia silente, una causa fundamental
de muerte súbita en pacientes diabéticos (38). Para investigar si el NGF está
implicado en la neuropatía diabética, se indujo diabetes mediante estreptozotocina
(STZ) en ratones no transgénicos (WT) y en ratones transgénicos con
sobreexpresión de NGF en el corazón. En los ratones WT diabéticos se observó
infrarregulación de NGF, denervación sensitiva cardíaca CGRP-inmunopositiva y
cambios atróficos en los GRP, mientras que en los ratones transgénicos diabéticos
se rescataron todas estas alteraciones. En los ratones WT diabéticos por STZ la
función sensitiva cardíaca determinada mediante la expresión de c-Fos en los GRP
inducida por isquemia miocárdica también presentaba regulación a la baja, pero
no en los transgénicos diabéticos. En otro estudio, la transferencia génica directa
de NGF al corazón de ratas diabéticas mejoraba la inervación y función sensitiva
cardíaca, determinada por la actividad electrofisiológica de los nervios aferentes
durante la isquemia miocárdica. En conjunto, estos hallazgos indican que la
infrarregulación de NGF inducida por la diabetes puede conducir a una
neuropatía sensitiva cardíaca.
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675
FIGURA 22-1 El sistema nervioso sensitivo cardíaco se restablece en los ratones
deficitarios en el gen del factor de crecimiento nervioso (NGF). Inmunotinción para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la tirosina hidroxilasa (TH)
en corazones NGF+/+, NGF+/– y NGF–/– en P4. Obsérvese que las terminaciones
nerviosas CGRP+ estaban reducidas de forma dependiente de la dosis del gen NGF.
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676
Insuficiencia cardíaca y nervios simpáticos
cardíacos
En la insuficiencia cardíaca, los quimiorreceptores y barorreceptores transmiten
las señales asociadas a disminución de la presión arterial, a gasto cardíaco y a
presión parcial de oxígeno, activando la respuesta simpática. Esto induce la
secreción de noradrenalina (NA) en las terminaciones simpáticas de la glándula
suprarrenal y los vasos periféricos, dando lugar a un aumento de sus
concentraciones plasmáticas de NA. En cambio, en las neuronas simpáticas
cardíacas existe una reducción paradójica de la síntesis y recaptación de NA.
Nosotros demostramos que los factores de diferenciación colinérgica, como el
factor inhibidor de la leucemia (LIF) y la cardiotrofina 1 (CT-1), presentaban una
intensa suprarregulación en los ventrículos de las ratas con insuficiencia cardíaca
crónica, dando lugar a la expresión de marcadores parasimpáticos, como la colina
acetiltransferasa y el transportador de colina (CHT), en los nervios simpáticos
cardíacos (fig. 22-2). En ratones, la acción específica del sistema nervioso simpático
sobre su diana, el gen que codifica la subunidad gp130 del receptor para LIF y CT-
1, evitaba la transdiferenciación colinérgica inducida por la insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) (7). Por tanto, la ICC causa transdiferenciación colinérgica de los
nervios simpáticos cardíacos a través de citoquinas secretadas por el miocardio
insuficiente, que ejercen su señal sobre gp130. Se necesitan más estudios para
aclarar si también puede producirse transdiferenciación colinérgica en los nervios
simpáticos cardíacos con DM.
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677
FIGURA 22-2 Inmunotinción para tirosina hidroxilasa (TH; rojo) y para el
transportador de colina (CHT; verde) en el epicardio del ventrículo izquierdo de ratas
con insuficiencia cardíaca y de controles. Algunos nervios TH+ expresaban CHT
concomitantemente, lo que significa que los nervios simpáticos adquirieron
características colinérgicas. (V. Láminas en color.)
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Conclusiones
La NAC es una grave complicación de la DM y un factor predictivo
independiente de mortalidad cardiovascular. Esta se debe al alto riesgo de arritmia
cardíaca, de isquemia miocárdica silente y de muerte súbita cardíaca. La
inervación simpática anómala puede desencadenar arritmias cardíacas mortales.
La isquemia miocárdica silente, caracterizada por pérdida de la percepción del
dolor durante la misma, es una complicación mayor de la DM que puede
conducir a muerte súbita cardíaca. La infrarregulación del NGF reduce la
densidad de nervios sensitivos cardíacos, lo que da lugar a isquemia silente, la
causa principal de muerte súbita en la DM. Estos hallazgos pueden ampliar
nuestro conocimiento del sistema nervioso cardíaco en los pacientes diabéticos y
conducir a investigaciones adicionales que resulten en objetivos terapéuticos
novedosos para mejorar el pronóstico de la DM.
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679
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CAP ÍTULO 23
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Afecciones cardiovasculares en las
enfermedades neurológicas:
enfermedad de Parkinson
Carol Aguilar Alvarado
Gonzalo Castro
Federico Micheli
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Resumen
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo que se distingue generalmente por
sus síntomas motores. Sin embargo, en las últimas décadas se ha reconocido que involucra un amplio
espectro de síntomas no motores, entre los que se encuentran las alteraciones cardiovasculares; esto es
debido a que la afección no se limita al sistema dopaminérgico, sino que llega a involucrar a otros
neurotransmisores como la serotonina, la acetilcolina y la noradrenalina. Varios son los mecanismos
que se presumen responsables de la disrupción de la homeostasis cardiovascular, entre ellos la
denervación simpática cardíaca y extracardíaca, así como el fallo en el barorreflejo arterial, y la
hipotensión ortostática es la manifestación principal y mejor reconocida de la disautonomía
cardiovascular en esta enfermedad.
Algunos de los tratamientos utilizados para la EP pueden contribuir al empeoramiento de los síntomas
cardiovasculares propios del proceso de la enfermedad, pero se han descrito además otros efectos
adversos a nivel cardíaco no relacionados con dicho proceso, como fibrosis valvular e insuficiencia
cardíaca.
Actualmente se cuenta con diversos estudios complementarios que ponen de manifiesto la disfunción
cardiovascular incluso desde las fases premotoras de la EP y que, en algunos casos, pueden ayudar a
distinguirla de otros cuadros neurodegenerativos, por lo que es importante conocer cada uno de estos
aspectos para un reconocimiento temprano de la afección cardiovascular por parte del médico y, de esa
manera, instaurar un tratamiento adecuado que mejore de forma notable la calidad de vida de estos
pacientes.
Palabras clave
E nferm edad de P ark i ns on, regul ac i ón aut onóm i c a, c oraz ón, neuronas
d o p a m i n é r g i c a s , n ú c l e o m o t o r d o r s a l d e l va g o .
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Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es una entidad generalmente reconocida por
sus síntomas motores. Sin embargo, desde hace décadas, también se la conoce
como una afección que involucra un amplio espectro de síntomas no motores,
entre los que se encuentran las alteraciones cardiovasculares. Se sabe que este
trastorno neurodegenerativo no se limita al sistema nervioso central, y tampoco al
sistema dopaminérgico (encargado de la manifestación de los síntomas que
permiten su diagnóstico), sino que llega a involucrar además a neurotransmisores
como la serotonina, la acetilcolina (ACh) y la noradrenalina (NA).
La prevalencia de EP se estima en el 0,3% en la población mundial mayor de 40
años, y en el 1% en la mayor de 60 años; sin embargo, la ausencia de una prueba
diagnóstica de referencia, el comienzo insidioso y las habilidades clínicas
individuales hacen de estas cifras valores aproximados. Además, este valor
estimado de prevalencia es un 20% más alto que el proyectado en un estudio de
2004, y se espera que existan 9 billones de personas con esta enfermedad para
2030 (1).
Se estima que la prevalencia de síntomas autonómicos clínicamente relevantes
en esta población supera el 50%, y se sabe además que la mortalidad es de
aproximadamente el doble comparada con sujetos sanos del mismo sexo y edad
(2). Asimismo, y de manera inversa, la enfermedad cerebrovascular es capaz de
determinar la severidad motora de la EP (en términos de valores de la sección
III de la escala UPDRS) y condicionar un perfil de trastorno de la marcha e
inestabilidad postural (PIGD, postural instability and gait disorder), sumado a un
aumento de los trastornos cognitivos (3). De ahí la importancia de reconocer las
principales alteraciones cardiovasculares en esta patología, los efectos adversos de
la medicación sobre el corazón y sus sistemas de control, y la interrelación
fisiopatológica que permite la utilización de algunos estudios complementarios en
el momento de diagnosticar la enfermedad.
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686
Fisiopatología de la enfermedad de
Parkinson y su relación con el núcleo dorsal
del vago
Hasta el momento, el mecanismo exacto por el cual los distintos eventos
moleculares determinan la condición neurodegenerativa de la enfermedad se
desconocen. La hipótesis que comparten muchos investigadores es que resultaría
de la combinación de factores tóxicos ambientales, la susceptibilidad genética y el
envejecimiento.
Existen mecanismos celulares intrínsecos que ocurren dentro de los cuerpos
neuronales afectados (el plegado anormal de proteínas, la disfunción del sistema
ubicuitina-proteasoma, la disfunción mitocondrial y la alteración en la
homeostasis del calcio) y otros que tienen lugar fuera de las neuronas afectadas
(inflamación neuronal y la conducta priónica de las proteínas mal plegadas).
Varios de estos fenómenos explicarían la causa de la pérdida de neuronas
dopaminérgicas en el sistema nigroestriado y se considera que mecanismos
similares podrían estar involucrados en el sistema noradrenérgico. El que merece
mayor énfasis como principal factor patogénico es el plegado anormal de
proteínas, que provoca la acumulación anormal de inclusiones intraneuronales
conformadas por la proteína α-sinucleína, que es el principal componente de los
cuerpos de Lewy y que, debido al mal plegamiento, se vuelve disfuncional.
La célula intenta reparar o eliminar estas proteínas disfuncionales a través de
su degradación, ya sea por el sistema ubicuitina-proteosoma o por autofagia
lisosomal, porque de otra manera se acumulan y actúan como toxinas que
conducen al daño o muerte de las neuronas catecolaminérgicas (4).
A pesar de que no es completamente aceptada la hipótesis propuesta por Braak
et al. en la que se hipotetiza que los cuerpos de Lewy tienen una propagación de
caudal a rostral, tomando como principal punto de partida el núcleo motor dorsal
del vago, existen varios estudios longitudinales prospectivos autopsia-controlados
que la apoyan. Estos sugieren que la EP se iniciaría en el núcleo dorsal motor del
vago y la zona reticular intermedia contigua, que es una región autonómica
medular con significancia crucial para la regulación de funciones cardiovasculares
y respiratorias (5).
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687
Cambios cardiovasculares inherentes a la
neurodegeneración en la enfermedad de
Parkinson
Hasta el momento tres son los mecanismos fisiopatológicos que explican la
disrupción de la homeostasis cardiovascular en la EP, los cuales están relacionados
con la deficiencia catecolaminérgica y se describen a continuación.
El primero es la denervación simpática noradrenérgica cardíaca en el miocardio
del ventrículo izquierdo, la cual parece estar asociada con la agregación de α-
sinucleína mal plegada en los axones distales del sistema nervioso simpático
cardíaco, que precede a la del soma neuronal en los ganglios simpáticos
paravertebrales, lo que demuestra que la degeneración del nervio simpático
cardíaco se produce en forma centrípeta (6).
Esta alteración disminuye la capacidad cardíaca para incrementar el gasto
cardíaco y se ha visto que ocurre prácticamente de manera universal en la EP.
Uno de los indicios que podrían explicar el motivo de la cardioselectividad
observada en la denervación noradrenérgica simpática es que el miocardio
contiene una alta concentración de NA, lo que implica una inervación
relativamente densa de este tejido (4, 7).
El segundo mecanismo es la denervación simpática noradrenérgica
extracardíaca, en la que la degeneración temprana y severa del locus coeruleus y
los ganglios simpáticos conlleva al deterioro de la eferencia noradrenérgica,
interfiriendo en la vasoconstricción. Se ha observado que este mecanismo es
menos frecuente que la denervación cardíaca, aunque la razón aún se desconoce
(8). En pacientes con hipotensión ortostática, la concentración sérica de NA
promedio en reposo es significativamente más baja que en los pacientes que no
tienen hipotensión ortostática, lo que sugiere que la baja concentración sistémica
de NA puede ser interpretada como un reflejo secundario a la disminución de la
actividad simpática noradrenérgica extracardíaca observada en los pacientes con
EP (9, 10).
El tercer mecanismo es la falla del barorreflejo arterial, el cual es un circuito de
retroalimentación negativa que regula la presión arterial, minimizando las
fluctuaciones y manteniendo, por consiguiente, una adecuada perfusión cerebral
(11). Inmediatamente después de adquirir la postura vertical hay una caída inicial
de la presión arterial (debido a la acumulación de sangre en las extremidades
inferiores); esta es seguida por una activación simpática compensatoria y la
inhibición de la eferencia parasimpática, resultando en vasoconstricción periférica
e incremento de la frecuencia cardíaca. Esta fase se asocia generalmente con una
elevación transitoria de la presión arterial, seguida por una estabilización de la
presión y la frecuencia cardíaca. Sin embargo, en los pacientes con EP el
funcionamiento inadecuado o ausente de estos mecanismos compensatorios puede
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688
dar como resultado hipotensión ortostática (8, 12), que es definida como una caída
persistente de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o de la presión
arterial diastólica de al menos 10 mmHg dentro de los 3 min posteriores al
cambio de posición supina a la bipedestación. Esta se presenta al inicio de la
enfermedad en cerca del 15% de los pacientes y puede llegar a afectar hasta al 40-
60% en el curso de la misma. En cerca del 20% de los pacientes es sintomática y el
incremento en su severidad puede ir en relación con la duración de la EP, la
severidad de la enfermedad, mayor edad, el sexo masculino, el subtipo motor
rígido-acinético, el uso de dosis más altas de medicación dopaminérgica y la
denervación simpática cardíaca severa (13, 14).
Aún se desconoce el área que pudiera estar implicada en el fallo del barorreflejo
arterial. Hay quienes sugieren la posibilidad de que el núcleo motor dorsal del
vago pudiera tener pérdida neuronal o estar afectado por la agregación de α-
sinucleína, dando como resultado una disfunción parasimpática considerable,
manifestada por una disminución en el cambio reflejo de la frecuencia cardíaca.
Sin embargo, el origen principal de las eferencias vagales que median el cambio
reflejo de la frecuencia cardíaca está en el núcleo ambiguo, y este no parece estar
comprometido (8, 15).
Los pacientes con EP pueden tener una reactividad cardíaca deficiente (mediada
por una disfunción simpática y parasimpática) y desregulación de la presión
arterial como resultado de un inadecuado tono noradrenérgico (requerido para
sostener los incrementos normales de la presión arterial al ponerse de pie): un
escenario para la coocurrencia de hipotensión ortostática e hipertensión supina (8).
Cerca de la mitad de los pacientes con hipotensión ortostática pueden presentar
hipertensión supina asociada al fallo autonómico. Aunque aún no existe un
consenso sobre los criterios diagnósticos de esta condición, se ha definido como
una presión arterial sistólica de 140 mmHg (o 150 mmHg) o más, o una presión
arterial diastólica de 90 mmHg o más, mientras el paciente se encuentra en
posición supina (16, 17).
La hipertensión supina se asocia frecuentemente a falla autonómica. Un
estudio realizado con 72 pacientes con EP de novo demostró que la edad avanzada,
la presentación rígido-acinética y la hipertensión arterial preexistente constituyen
factores de riesgo independientes para el desarrollo de hipertensión arterial
supina. Se cree que la hipertensión arterial supina aislada se asociaría a
denervación periférica simpática, más leve que la hipotensión ortostática aislada.
Además, la hipertensión arterial supina aislada es un factor de riesgo muy
importante para el desarrollo de deterioro cognitivo global (18).
Estos tres mecanismos descritos parecen dar como resultado no solo hipotensión
ortostática, que es la manifestación clave de la disautonomía cardiovascular en la
EP, sino un síndrome que también incluye hipotensión posprandial, labilidad de
la presión arterial, hipertensión supina y, posiblemente, fatiga e intolerancia al
ejercicio (4, 8).
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Cabe mencionar también que la EP produce una alteración en la regulación
autonómica diurna, evidenciada en las medidas de variabilidad de la frecuencia
cardíaca, según un estudio con 54 pacientes con EP no tratada en comparación con
47 sujetos sanos ajustados por edad. Haapaniemi y otros autores sostienen que el
compromiso tendría relación con la severidad motora, en particular con la
bradicinesia (19, 20), particularmente el sistema cardiovagal, mientras que otros
expertos no encuentran asociación con la severidad, pero sí con el tiempo de
evolución (21). Asimismo, la disminución en la variabilidad de la frecuencia
cardíaca podría predisponer a sujetos sanos a evolucionar a EP en los siguientes 20
años, de acuerdo a un estudio prospectivo sobre la población general (ARIC) que
incluyó a un total de 15.972 personas de cuatro comunidades de EE. UU. (22).
Además, se ha demostrado en 23 pacientes con EP que existe una asociación
entre la disfunción autonómica (evidenciada como disminución de la sensibilidad
de los barorreceptores) y la disminución del volumen de sustancia gris en áreas
específicas del cerebro como la amígdala derecha, la formación hipocampal
izquierda, la corteza insular bilateral, el núcleo caudado bilateral, el cerebelo
bilateral, el giro fusiforme derecho y la circunvolución frontal media izquierda.
Estos hallazgos se correlacionaron además con un aumento en la circulación de
células progenitoras epiteliales (CPE), que se cree estarían intentando suplir los
cambios degenerativos sobre estas áreas que producen las primeras
manifestaciones de disautonomía (23).
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690
Cambios cardiovasculares secundarios al
tratamiento de la enfermedad de Parkinson
La levodopa es el tratamiento de elección en la EP, con un efecto más marcado
que cualquier otro fármaco. Sin embargo, en algún momento se argumentó que
este medicamento podía ser la única causa de la hipotensión ortostática en estos
pacientes (24). Si así fuera, entonces se esperaría que todos los pacientes con
hipotensión ortostática estuvieran bajo tratamiento con levodopa. De hecho, los
pacientes con hipotensión ortostática no difieren de los que no presentan
hipotensión ortostática en términos de frecuencia del tratamiento con levodopa o
su concentración plasmática.
Aunque la dopamina infundida en dosis altas es un agente vasopresor, en dosis
bajas produce vasodilatación por estimulación de los receptores D 1 en las células
del músculo liso vascular y, posiblemente, por estimulación de los receptores
inhibidores D 2, disminuyendo la liberación de NA en los nervios simpáticos. La
dopamina también aumenta la diuresis y la natriuresis, lo que promueve la
depleción del fluido extracelular y el volumen sanguíneo. Por lo tanto, en el
contexto de una inervación simpática cardiovascular disminuida y fallo en el
barorreflejo, la vasodilatación y la hipovolemia causadas por la dopamina pueden
disminuir la presión arterial, tanto durante el reposo en posición supina como
durante la bipedestación en pacientes con EP. Así, la intolerancia ortostática y la
hipotensión ortostática pueden presentarse o exacerbarse en pacientes con EP en
tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos, no por efectos directos de
estos fármacos, sino por mecanismos fisiopatológicos simpático-neurales y del
barorreflejo que son parte del proceso de la enfermedad (25).
Por otra parte, la levodopa ha mostrado incrementar los niveles de
homocisteína, lo que constituye un factor de riesgo para desarrollar trastornos
cardiovasculares, pues el grupo sulfhidrilo de la homocisteína sufre una reacción
redox y conduce a la formación de especies reactivas del oxígeno, causando un
deterioro considerable de la función endotelial y la ateroesclerosis subsecuente.
Sobre esa base, quienes han evaluado este factor de riesgo en pacientes con EP en
tratamiento con levodopa hipotetizan que la hiperhomocisteinemia podría ser la
responsable del riesgo elevado de ateroesclerosis y enfermedad coronaria en estos
sujetos (26). No obstante, lo que se sabe hasta el momento sobre la asociación
entre el uso de levodopa, los niveles de homocisteína y los trastornos
ateroescleróticos aún es muy limitado.
Los agonistas dopaminérgicos son frecuentemente utilizados en el tratamiento
de la EP. No obstante, su utilización en ocasiones es limitada por el riesgo de
efectos adversos, alguno de ellos sobre el sistema cardiovascular. En una revisión
sobre los efectos adversos cardiovasculares de los agonistas dopaminérgicos, se
determinó que uno de los más frecuentes es la hipotensión ortostática, mientras
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691
que el más severo correspondió a la fibrosis e insuficiencia valvular (observada
únicamente con los compuestos ergotamínicos). Los resultados sugieren que el
pramipexol y la cabergolina podrían incrementar el riesgo de insuficiencia
cardíaca, sobre todo en pacientes ancianos y con el pramipexol. Sin embargo, la
relación entre pramipexol e insuficiencia cardíaca es difícil de explicar, y se cree
que no actuaría como agente causal, sino como un factor revelador de una
insuficiencia cardíaca previa. También es posible que el pramipexol tenga un
impacto negativo sobre el perfil cardiovascular, conduciendo a insuficiencia
cardíaca solo a los sujetos con factores de riesgo, como el sexo masculino, la
inactividad física, el tabaquismo, la obesidad, la diabetes o la hipertensión. Es
interesante que el ropinirol no parece producir un incremento en el riesgo de
insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que este podría ser un efecto específico del
pramipexol. La mayor diferencia entre estos dos medicamentos es la afinidad por
los receptores D 3, que es mayor para el pramipexol. Sin embargo, aún no queda
claro cómo la activación de estos receptores puede alterar la función cardíaca (27).
Los agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina (ADDE) causan
trastornos valvulares cardíacos a través de su efecto sobre el receptor de serotonina
5HT-2B, lo que induce la diferenciación de miofibroblastos y la producción de
matriz extracelular valvular y subvalvular, y predisponen en última instancia a la
insuficiencia o estenosis valvular. Sin embargo, los resultados de distintas
investigaciones son contradictorios. Un trabajo llevado a cabo en el año 2013 con
un grupo de pacientes con EP con ADDE (n = 34) y sin ADDE (n = 42) evaluó los
cambios cardiológicos evidenciados por eco-Doppler cardíaco y su relación con la
dosis acumulada de ergotamina. Las conclusiones a las que arribaron fueron que
la regurgitación valvular fue más significativa en pacientes que recibían ADDE.
Aunque no se evidenció una patología valvular restrictiva significativa, el área
valvular mitral fue mayor en aquellos pacientes con ergotamina, los parámetros
ecográficos del ventrículo derecho e izquierdo fueron similares en ambos grupos y
la disfunción diastólica fue más prevalente en el grupo con ADDE, con una
relación directa con la duración del tratamiento y la dosis acumulada del fármaco
(28).
La domperidona es un bloqueante de los receptores dopaminérgicos a nivel
periférico, que actúa sobre el aparato gastrointestinal disminuyendo las náuseas y
vómitos, y forma parte del tratamiento habitual de pacientes con EP e
intolerancia gastrointestinal. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que el
efecto del fármaco es limitado, y que además conllevaría el riesgo de muerte
súbita de causa cardíaca por su propensión a generar arritmias, prolongación del
intervalo QT, torsades de pointes y fibrilación ventricular. La muerte súbita de
causa cardíaca es definida como una muerte inexplicada ocurrida dentro de la
primera hora del inicio de cambio clínicos consistentes en eventos cardiovasculares
en un paciente con o sin enfermedad cardíaca preexistente. Es causada por la
inestabilidad eléctrica y arritmias ventriculares letales, seguidas de shock
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692
hemodinámico, y tiene una incidencia de aproximadamente 50-100 casos por cada
100.000 sujetos en la población general, pero se cree que es mayor en la población
con EP (29).
Como contrapartida, el uso de estatinas parece ser un factor de protección en la
EP, según un estudio retrospectivo que incluyó a 94.308 israelíes durante 7 años.
Dicha disminución en la incidencia (OR = 0,73; P = 0,001) no demostró estar
explicada por factores confundidores, ni presentar relación con los niveles basales
de colesterol LDL. Este beneficio estaría explicado por el efecto antiinflamatorio de
los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre células gliales en modelos
animales, sobre el depósito de α-sinucleína in vitro y, posiblemente, por su
relación con la expresión del alelo e2 de la apolipoproteína E, que se ha asociado a
un aumento en la incidencia de EP esporádica (30).
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693
Hallazgos cardiovasculares como método
diagnóstico inicial de las sinucleinopatías
(descripción de los estudios
complementarios valorados hasta el
momento y su utilidad)
Recientemente se han puesto a disposición varios biomarcadores para el
diagnóstico temprano de EP in situ, como la depleción dopaminérgica central por
tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por
emisión monofotónica (SPECT), la depleción noradrenérgica mediante
gammagrafía cardíaca con [123I]-metayodobencilguanidina (MIBG), la detección de
α-sinucleína por neuroimagen cerebral y en el líquido cefalorraquídeo (LCR), así
como la valoración del sistema nervioso central por ultrasonido o resonancia
magnética. Nos centraremos en la gammagrafía cardíaca, por ser la que pone en
evidencia el compromiso sobre el aparato cardiovascular de forma directa.
Gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG

La gammagrafía cardíaca con [123I]-MIBG fue desarrollada originalmente para
valorar las terminaciones nerviosas simpáticas posganglionares presinápticas en
enfermedades cardíacas como la insuficiencia cardíaca, la patología isquémica del
miocardio y la miocardiopatía. Posteriormente, este estudio demostró una
disminución en la captación de MIBG en pacientes con EP y demencia por
cuerpos de Lewy (DCL), y demostró ser útil en la diferenciación entre EP y otros
parkinsonismos, así como entre DCL y enfermedad de Alzheimer (EA) (31). La
gammagrafía con [123I]-MIBG se basa en la evidencia de que tanto la NA como la
MIBG comparten sus mecanismos de captación, almacenamiento y liberación.
Existen dos tipos de captación: la de tipo 1 (captación neuronal), cuando las
concentraciones del marcador son muy bajas, y la de tipo 2 (captación
extraneuronal), que ocurre debido a difusión simple con altas concentraciones. Las
imágenes diferidas son menos dependientes de la captación tipo 2 y reflejan de
manera más fiel la actividad simpática cardíaca. La sensibilidad y especificidad de
la gammagrafía con [123I]-MIBG son altas, de aproximadamente el 90%. Bajos
índices cardiomediastinales fueron obtenidos en el 91,3% de los pacientes con
enfermedades con cuerpos de Lewy, en el 90% con EP y en el 94,1% con DCL,
mientras que se hallaron valores normales en pacientes con otras enfermedades
de control (100% en EA, etc.) (32).
La sensibilidad promedio del método para detectar la EP es del 89,7%, mientras
que su especificidad para discernir entre EP y otros parkinsonismos es del 82,6%.
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694
Cabe destacar que los valores del índice cardiomediastinal pueden ser bajos en
pacientes en estadios iniciales de Hoehn-Yahr o con corta evolución de la
enfermedad. En pacientes con Hoehn-Yahr de 1 y 2, la sensibilidad y la
especificidad fueron del 94,1 y el 80,2% respectivamente, y se cree que la reducción
del índice estaría en el rango del 0,02 anual. Asimismo, en estos grupos
particulares, el consumo de levodopa o fármacos que aumenten la disponibilidad
de NA podrían arrojar falsos negativos (32).
El deterioro cognitivo leve, la disautonomía, la hipotensión ortostática, el
estreñimiento, la depresión, la ansiedad, las alucinaciones visuales o psicosis (en
sujetos mayores), los trastornos del comportamiento durante el sueño REM y la
hiposmia son algunos de los síntomas premotores descritos en la enfermedad.
Todos ellos, con excepción del compromiso en la olfacción, se acompañan de baja
captación de MIBG y, por lo tanto, son sugestivos de EP in situ en etapas muy
tempranas.
Como se ha mencionado, la hipotensión ortostática neurogénica es un hallazgo
frecuente en EP, y afecta al 30-40% de los pacientes (33). Es el resultado de la
denervación simpática posganglionar que compromete el corazón y los vasos
sanguíneos, y la gammagrafía cardíaca con [123I]-MIBG ha demostrado esta
denervación en hasta el 80% de los pacientes con EP (34).
Un estudio que comparó a 22 sujetos con EP con 11 con parkinsonismo
utilizando la gammagrafía cardíaca con [123I]-MIBG y biopsia de piel (para el
estudio de la denervación autonómica cutánea) encontró resultados patológicos en
el 91% de los pacientes con EP, y un 82% de concordancia entre ambos, mientras
que ambas pruebas fueron normales en el 100% de los pacientes con
parkinsonismo de etiología distinta a la EP (35).
Un biomarcador de estrés oxidativo que evalúa los niveles circulantes de CPE
está elevado en la EP, aunque los niveles circulantes periféricos pueden estar
afectados por otros biomarcadores de estrés oxidativo, comorbilidades, actividad
física y abuso de sustancias. En un estudio se demostró que, en la EP, la función
autonómica cardiovascular está disminuida, los niveles de CPE están
incrementados y que estos cambios, además, parecen estar asociados con un
menor volumen de la sustancia gris de regiones específicas del cerebro. La
formación hipocampal izquierda parece actuar como un puente que conecta los
niveles de CPE circulantes con la sensibilidad del barorreflejo, y se propone como
un potencial blanco para monitorizar la progresión de la enfermedad y la eficacia
del tratamiento en la EP (36).
Otra forma de evaluar la insuficiencia neurocardiocirculatoria de la hipotensión
ortostática es el análisis de la presión arterial latido a latido, asociada con la
maniobra de Valsalva, la cual se divide en cuatro fases (I-IV). La respuesta de la
presión arterial latido a latido durante la fase II tardía de la maniobra de Valsalva
es considerada normal si la presión arterial diastólica y media aumentan antes de
que el paciente termine de hacer la espiración forzada, y si durante la fase IV la
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695
presión arterial sistólica se incrementa progresivamente hasta un valor que exceda
la presión basal (medida antes del inicio de la maniobra de Valsalva). En un
paciente con fallo neurocardiocirculatorio simpático, la presión arterial disminuye
progresivamente durante la fase II de la maniobra, para luego aumentar
lentamente hasta la basal sin sobrepasarla durante la fase IV (37).
Un conjunto de pruebas conocido como batería de Ewin incluye el tilt test, la
prueba de inspiración profunda, la prueba con dinamómetro y la maniobra de
Valsalva. Todas estas proveen una evaluación detallada de la inervación
parasimpática del corazón y de la inervación simpática de los vasos sanguíneos.
La rama simpática es evaluada por la respuesta de la presión arterial en el tilt test
y la prueba sostenida con dinamómetro. La inervación parasimpática cardiovagal
es evaluada por la variabilidad de la frecuencia cardíaca durante la prueba de
inspiración profunda (38).
La batería de Ewin, según se ha reportado, tiene una sensibilidad y
especificidad mayor del 90% para diferenciar la EP de una atrofia de múltiples
sistemas (AMS). Además, se ha propuesto que este conjunto de pruebas de
función autonómica no solo están alteradas en fases tempranas en la EP, sino que
además tienen una clara correlación entre el grado de disfunción autonómica
cardiovascular y la progresión de la enfermedad, en términos de duración y
severidad motora. De esta manera, aun cuando se cuenta con un diagnóstico
sólido de EP, la realización de esta prueba permite una definición más completa
del déficit neurovegetativo, con una herramienta fiable para su monitoreo (38-40).
Por su parte, estudios no lineales de variabilidad de frecuencia cardíaca durante
la vigilia en reposo y actividad, y durante el sueño, han permitido diferenciar a
pacientes con EP de sujetos sanos, e incluso han demostrado mayor compromiso
en aquellos con AMS en comparación con la EP (41).
El registro corto de 5 min por electrocardiograma ambulatorio ha sido
propuesto como una herramienta sencilla para el cribado rápido de los pacientes
con hallazgos premotores de EP. Sin embargo, esta puede ser una medida
imprecisa, porque no toma en cuenta las variaciones circadianas fisiológicas
relacionadas con la actividad del paciente (39).
Otra prueba que ha intentado reconocer cambios cardiovasculares autonómicos
en etapas premotoras de la EP es la prueba de esfuerzo cardíaco en cinta. Se
realizó un estudio prospectivo, analizando incluso a pacientes solo con
manifestaciones premotoras, pero no se ha podido demostrar la presencia de
diferencias significativas al compararlos con sujetos sanos de similar edad y
comorbilidades (42).
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696
Conclusiones
La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa más prevalente luego de la
enfermedad de Alzheimer, y su prevalencia supera los valores estimados hace una
década, lo que motiva a comprometer a los médicos que tratan a estos pacientes a
conocer la multiplicidad de los sistemas afectados para poder manejar sus
comorbilidades.
Aunque ahora se sabe que la EP es un trastorno progresivo que produce
cambios patológicos, tanto centrales dopaminérgicos como periféricos
noradrenérgicos y de otros neurotransmisores, con repercusión en el sistema
cardiovascular, aún queda mucho por esclarecer sobre la relación que existe entre
ambos.
La denervación simpática cardíaca y extracardíaca, así como el fallo en el
barorreflejo arterial son los mecanismos que caracterizan y se presumen
responsables de la disrupción de la homeostasis cardiovascular en la EP. La
hipotensión ortostática es la manifestación principal y mejor conocida de la
disautonomía cardiovascular en esta enfermedad, aunque no la única, ya que,
como resultado de todo este trastorno, se puede producir un síndrome que incluye
hipotensión posprandial, labilidad de la presión arterial, hipertensión supina y,
posiblemente, fatiga e intolerancia al ejercicio.
Lejos de ser los únicos hallazgos demostrados en la enfermedad, también
existiría una marcada variabilidad diurna de la regulación autonómica, e incluso
cambios plásticos cerebrales que implican la disminución en el volumen de
sustancia gris de determinadas regiones cerebrales.
Refiriéndonos particularmente a la hipotensión ortostática, esta puede
empeorar durante el tratamiento con levodopa o agonistas dopaminérgicos, por su
interacción con los mecanismos fisiopatológicos simpático-neurales y del
barorreflejo, que son parte del proceso de la enfermedad.
Los ADDE pueden producir fibrosis valvular y subvalvular, y por eso se
encuentran en desuso en la actualidad. Por su parte, el pramipexol podría poner
en evidencia una insuficiencia cardíaca previamente establecida aunque
asintomática, sobre todo en sujetos de mayor edad.
La domperidona, utilizada en pacientes con EP e intolerancia gastrointestinal,
es capaz de generar muerte súbita al ser empleada en altas dosis por períodos
prolongados, mientras que las estatinas tendrían un efecto protector modesto
sobre la incidencia de EP.
La disfunción simpática cardíaca presente desde fases premotoras de la EP
puede ponerse de manifiesto mediante estudios diagnósticos complementarios
como la maniobra de Valsalva con medición de la presión arterial latido a latido y
la gammagrafía cardíaca con [123I]-MIBG.
La gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG es una herramienta útil en la
diferenciación de cuadros neurodegenerativos relacionados con la α-sinucleína de
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697
otros con los que frecuentemente pueden ser confundidos, presentando una
sensibilidad y especificidad del 89,7 y el 82,6% respectivamente. Sin embargo,
debe tenerse en cuenta que bajos niveles de Hoehn-Yahr, cortos períodos de
evolución o el consumo de levodopa pueden alterar los resultados de la prueba.
La batería de Ewin constituye una herramienta fiable para la valoración y el
monitoreo de la falla neurovegetativa en pacientes con EP, y la prueba de
variabilidad de frecuencia cardíaca puede también ser útil en determinadas
situaciones. Sin embargo, aún se requiere mayor evidencia para sugerir la
realización de pruebas de esfuerzo en cinta o de electrocardiografía durante 5 min
con tales fines.
La afección cardiovascular en la EP puede llegar a ser una de las
manifestaciones más incapacitantes de la enfermedad, y se convierte en una
importante causa de morbilidad por caídas, traumatismos y eventos vasculares.
Su reconocimiento por parte del médico y la instauración de un tratamiento
adecuado podrán mejorar de forma notable la calidad de vida de aquellos
pacientes.
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698
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702
CAP ÍTULO 24
ERRNVPHGLFRVRUJ
703
Neurocardiología y enfermedad
cerebrovascular
Manuel M. Fernández Pardal
Pablo Bonardo
ERRNVPHGLFRVRUJ
704
Resumen
Hay sustancial evidencia que sugiere que la hiperactividad de la rama simpática del sistema nervioso
autónomo es el denominador común que vincula la mayor parte de las patologías cardíacas que se
presentan en las catástrofes neurológicas, y que la vía neural está más directamente relacionada que la
humoral con los daños producidos sobre este órgano. Estos efectos intensos sobre el corazón
incrementan el riesgo de muerte de muchas condiciones primariamente neurológicas y pueden también
ser factores importantes en la patogenia de muerte súbita inesperada y otras condiciones vinculadas
con estrés y/o fenómenos aminérgicos tóxicos.
El corazón, por otra parte, puede causar daño cerebral a través de isquemia difusa, como sucede en los
paros cardiorrespiratorios no revertidos a tiempo, pero más frecuentemente el fenómeno isquémico
ocurre en forma localizada debida a procesos cardioembólicos que obstruyen frecuentemente vasos
circunferenciales encefálicos. Importantes avances se han efectuado en las últimas décadas tanto en el
diagnóstico como en la terapéutica de estas patologías (trombólisis sistémica).
La hipertensión arterial es frecuentemente reportada en las primeras horas del accidente
cerebrovascular isquémico. Esta situación, alarmante para el emergentólogo, y anárquica o riesgosa en
cuanto a la toma de decisiones terapéuticas, también puede tener un sustrato autonómico en su
generación.
Palabras clave
A c c i d e n t e c e r e b r o va s c u l a r, e n f e r m e d a d c a r d í a c a n e u r o g é n i c a , e s t r é s , a r r i t m i a s ,
s i s t e m a n e r vi o s o s i m p á t i c o .
ERRNVPHGLFRVRUJ
705
Introducción
Al referirnos a la neurocardiología comprendemos o incluimos al menos tres
procesos fisiopatológicos: el efecto del cerebro sobre el corazón (enfermedad
cardíaca neurogénica), los trastornos inferidos por las alteraciones cardíacas sobre
la irrigación cerebral (fundamentalmente las cardiopatías embolizantes) y los
síndromes neurocardíacos (p. ej., enfermedad de Friedreich).
Trataremos en este capítulo solamente las dos primeras entidades, haciendo
hincapié en su relación con la patología vascular.
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706
Efectos del cerebro sobre el corazón
De forma permanente, el corazón y otros órganos viscerales son autorregulados,
con sutiles influencias cerebrales que modulan su actividad automática; pero en
circunstancias excepcionales el sistema nervioso central puede intervenir
modificando fuertemente su actividad, o incluso incidentalmente dañando estos
órganos internos. El corazón es un ejemplo muy directo de este fenómeno, y es
particularmente notorio que ciertas disfunciones cerebrales pueden promover un
rápido daño, el cual puede reconocerse en forma no invasiva por el
electrocardiograma (ECG) o por la elevación de las enzimas cardíacas.
Durante siglos, la gente común ha reconocido que agentes estresantes, que no
se pueden evitar o controlar, pueden generar muerte súbita. Desde los primeros
días de la electrocardiografía ha sido evidente que algunas condiciones
neuropsiquiátricas catastróficas son capaces de inducir alteraciones severas en el
ECG, particularmente en la repolarización, durante la cual un latido
aberrantemente conducido puede resultar en una arritmia que puede matar. Una
situación de este tipo fue publicada por Walter B Cannon en 1942 y reconocida
como «muerte vudú» (1, 2).
Richter reportó en 1957 una epidemia de muerte súbita en una colonia de ratas
de laboratorio. Este fenómeno fue atribuido al corte de los «bigotes» de dichos
animales para prevenir la contaminación de muestras urinarias. La interpretación
fue que, al destruir estos elementos pilosos (probablemente el más importante
mecanismo propioceptivo de estos animales), se generó una extrema situación de
estrés que favoreció la mortandad (3).
Byer et al. reportaron seis casos en los que los ECG mostraron una gran
inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT. Dos de esos pacientes
presentaron encefalopatía hipertensiva, uno sufrió una hemorragia intracerebral,
otro un infarto mesencefálico con edema pulmonar neurogénico, otro un infarto
isquémico relacionado con toxemia del embarazo, y el último no presentaba
antecedentes en su historia, excepto presión arterial (PA) elevada
(210/110 mmHg). Completando los datos con ensayos en animales de
experimentación, estos autores concluyeron que la alteración electrocardiográfica
fue promovida por isquemia subendocárdica (4, 5).
Por otro lado, en 17 pacientes que habían padecido ataques vasculares cerebrales
(AVC) (14 con hemorragia diagnosticada por punción lumbar), Burch demostró
prolongación del intervalo QT, aumento del tamaño y generalmente inversión de
la onda T en todos los casos y ondas U en 11 de los 17 pacientes reportados (6).
La estimulación del hipotálamo en el gato puede inducir cambios
electrocardiográficos y necrosis miocárdica; si se estimula la región anterior se
producen respuestas parasimpáticas (bradicardia), mientras que el estímulo sobre
la región lateral del hipotálamo produce taquicardia y depresión del segmento ST.
Similares hallazgos se han reportado durante la fase aguda en pacientes con ACV
ERRNVPHGLFRVRUJ
707
(7-11). Cuando la estimulación es bilateral e intensa, Melville demostró cambios
irreversibles en el ECG, y el examen post m ortem reveló lesiones del músculo
cardíaco de estos animales, interpretados como infartos, pero con arterias
coronarias normales (12). Otro ejemplo de la alteración del sistema simpático a
nivel del hipotálamo se demuestra en la figura 24-1, en una paciente que presenta
un infarto residual hipotalámico postrombólisis, asociado con el desarrollo
simultáneo de un síndrome de Horner homolateral no existente al inicio del
tratamiento.
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708
FIGURA 24-1 Mujer de 49 años con antecedentes de sobrepeso e hipertensión
arterial. Presenta brusca hemiparesia derecha y afasia. Nihss 22 (NIH Stroke
Scale/Score), con un tiempo de evolución menor de 3 h desde el inicio de los
síntomas y tomografía computarizada de ingreso que no muestra alteraciones
estructurales. Se administra r-TPA con rápida mejoría; 5 h más tarde se evidencia
Horner izquierdo (ptosis palpebral + miosis ipsolateral + anhidrosis facial). La
resonancia magnética a las 24 h identifica una imagen hiperintensa en T2 y FLAIR en
la región talámica anterior izquierda (positiva en secuencia difusión [DWI +]),
compatible con infarto residual talamohipotalámico.
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709
En otros modelos experimentales que simulan hemorragia intracraneal en
ratones pretratados con reserpina y otros realizados en ratas que recibieron
propranolol, se observó solo una reducción significativa de las lesiones cardíacas en
los animales de la rama pretratada con reserpina con respecto al grupo control (8,
9).
El pretratamiento con fluorocortisol, calciferol o tiroxina es capaz de facilitar
lesiones cardíacas en experimentos usando ratas sometidas a estrés por frío.
Agentes que inhiben las vías hipotalámicas (clorpromacina) o que bloquean
solamente las catecolaminas circulantes (dibenamina), pero no actúan sobre la vía
neurogénica que produce liberación intramiocárdica de catecolaminas, fueron
menos efectivos en proteger el músculo cardíaco; mientras que los fármacos que
actúan sobre los ganglios autonómicos (mecamilamina) o que producen depleción
de catecolaminas (reserpina) fueron mucho más eficaces. Estos datos apoyan la
idea de que la necrosis cardíaca, en estos casos, es producida por toxicidad
adrenérgica, y que las aminas liberadas directamente dentro del corazón a través
de las conexiones neurales son mucho más tóxicas que aquellas que llegan al
corazón por vía sanguínea. Sin embargo, ambas vías pueden actuar juntas (8, 9).
De acuerdo a lo arriba referido, las así llamadas «ondas T cerebrales»
representan la punta del iceberg, y se constata que puede dañarse el corazón
mediante la liberación de catecolaminas por las terminales del subendocardio.
Estas aminas biógenas, al activar los receptores vinculados a los canales de calcio,
inducen la entrada de este ion y terminan con la liberación de radicales libres,
mediando entonces la muerte celular miocárdica (cuadro 24-1) y el derrame de
enzimas cardíacas (3-6, 9).
C u a d r o 2 4 - 1 T ipos de m uer t e c elular m ioc ár dic a
Necrosis de coagulación
Lesión típica del infarto. La célula pierde la capacidad de contraerse y muere en
estado atónico sin daño miofibrilar.
Miocitólisis colicuativa
Ocurre en síndromes de baja eyección. Hay vacuolización edematosa con
disolución de miofribrillas, sin hipercontracción.
Miocitólisis coagulativa
Hay estado de hipercontracción con daño miofibrilar y formación anómala e
irregular de bandas cruzadas.
Modificado de Baroldi G. Different morphological types of myocardial cell death in man. Recent Adv Stud
Cardiac Struct Metab 1975;6:383-97.
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710
En otras situaciones se puede producir falla cardíaca con pérdida de contracción
de la pared ventricular y severa reducción en la fracción de eyección (el llamado
«atontamiento cardíaco»). A raíz de la apariencia discinética del ápex cardíaco y la
normalidad relativa de la base, ha sido llamada también miocardiopatía de
takotsubo, por su parecido a la forma de una trampa japonesa para pulpos (10, 11)
(v. capítulo 27). En estos estados (a nivel microscópico) suele identificarse
miocitólisis con fenómeno de contracción, proceso que se diferencia de los
fenómenos isquémicos habituales cardíacos (necrosis de coagulación) y es visto en
al menos cuatro circunstancias vinculadas con un mecanismo común, en el cual
hay factores autonómicos adrenérgicos involucrados (10) (cuadro 24-2).
C u a d r o 2 4 - 2 D egener ac ión m ioﬁbr ilar : pr oc es os as oc iados

a nec r os is en banda c on hiper c ont r ac c ión m ioc ár dic a
1. Exceso de catecolaminas sistémicas, como sucede en el feocromocitoma, el

uso de cocaína, o el empleo terapéutico de catecolaminas o inhibidores de
la recaptación de catecolaminas y serotonina.
2. Estrés con liberación de catecolaminas y esteroides.
3. Estimulación del sistema nervioso simpático, como sucede en las crisis
epilépticas y en algunos eventos cerebrovasculares.
4. Reperfusión del corazón luego de períodos de isquemia, como ocurre en la
recanalización de arterias coronarias por trombólisis, la angioplastia o el
bypass coronario.
Si el estrés psicológico puede determinar arritmias cardíacas y necrosis

miocárdica, entonces debe haber una representación del corazón en el cerebro. La
investigación para buscar el locus cardíaco ha colocado a la ínsula (parte del
cerebro primitivo) en el centro de la escena; a través de la amígdala, esta
estructura influiría sobre el hipotálamo, llegando luego al corazón a través de vías
simpáticas y parasimpáticas (12-16) (fig. 24-2).
ERRNVPHGLFRVRUJ
711
FIGURA 24-2 Centros de la red autonómica cerebral.
Dependiendo de la magnitud de la tormenta autonómica y de algunos balances
ERRNVPHGLFRVRUJ
712
(p. ej., simpático frente a parasimpático, hemisferio derecho frente a izquierdo,
agudo frente a crónico), estos estímulos actuarían sobre el sistema autorregulador
cardíaco. Más aún, la estimulación cerebral, como sucede en una crisis epiléptica,
puede tener efectos opuestos con respecto a la interrupción de la función cerebral
(infarto o hemorragia cerebral) (14-16).
A raíz de esta complejidad, es siempre difícil pronosticar las consecuencias
cardíacas de una lesión específica cerebral. Algunos investigadores han reportado
alteraciones cardíacas en infartos insulares izquierdos, pero la naturaleza precisa
del proceso fisiopatológico puede vincularse tanto a un exceso de actividad
parasimpática con severa bradicardia y bloqueos cardíacos, como al aumento de
actividad simpática con taquicardia, o a un desequilibrio en la influencia
autonómica sobre el corazón con alteración en la repolarización, ondas U, Q u
otras manifestaciones eléctricas (14-23).
El concepto clave es que cada paciente con un corazón inervado (todos los casos
excepto los trasplantados o que padecen neuropatías autonómicas severas) está
expuesto al riesgo de la intensa intervención del sistema nervioso central sobre las
actividades rutinarias del corazón. La estimulación del sistema nervioso
simpático, como ocurre en una crisis epiléptica; un ACV o la reperfusión del
corazón luego de períodos de isquemia, como sucede en la recanalización de
arterias por trombólisis (espontánea o terapéutica o en la cirugía del bypass
aortocoronario), pueden generar drásticas influencias autonómicas sobre el
aparato cardiovascular (18, 19).
El estómago, el riñón, el pulmón y otros órganos están también en situación
similar, por lo que debemos reconocer que los eventos neuropsiquiátricos
generarán efectos reales y profundos sobre órganos viscerales, y que estamos en
una etapa inicial de comprender cómo prevenir o tratar sus consecuencias.
Zimmerman y Hulsmann demostraron que la perfusión de corazones de rata
con medios sin calcio por períodos cortos de tiempo crea una situación especial de
readmisión de calcio, lo que produce una masiva contractura seguida de necrosis y
liberación de enzimas musculares. Este fenómeno, conocido como la paradoja del
calcio, puede producirse de forma similar en la reoxigenación, siguiendo a la
hipoxemia (paradoja del oxígeno), que puede ocurrir en forma conjunta con la
entrada de calcio (24, 25). Estos cambios metabólicos-iónicos tienen posibilidades
de expresarse electrocardiográficamente y se observan en el contexto de catástrofes
neurológicas; de hecho, pueden explicar el fenómeno de muerte súbita inesperada
(MSI).
Si bien la MSI es actualmente reconocida como un problema médico de
importancia epidemiológica, se asume, en general, que raramente las
enfermedades neurológicas resultan en MSI. De hecho, ha sido tradicionalmente
sostenido que las enfermedades neurológicas infrecuentemente producen MSI,
con la excepción de algunos pacientes con crisis epilépticas o en el contexto de una
hemorragia subaracnoidea. Sin embargo, en muchas muertes se ha asumido
ERRNVPHGLFRVRUJ
713
alguna relación neurocardiológica (26) (cuadro 24-3).
C u a d r o 2 4 - 3 Sit uac iones de m uer t e s úbit a ines per ada

pot enc ialm ent e r elac ionadas c on f enóm enos
neur oc ar diogénic os
En hombres de mediana edad

En bebés
Nocturna
Durante el abuso de drogas recreacionales
Durante la anestesia
Durante catástrofes
Durante ataques de asma
Abstinencia alcohólica
En el contexto de una gran pérdida
Durante ataque de pánico
Por estrés psicológico
En neuralgias glosovagales
En eventos cerebrovasculares
En situaciones de guerra
En mascotas y animales salvajes
Existe, además, la rara posibilidad de eventos similares a los síncopes generados

por fallas transitorias y focales en la irrigación cerebral. Para el desarrollo de este
tipo de cuadros, el territorio amenazado corresponde, en la mayoría de los casos,
al tronco cerebral asociado a deficiencias en la circulación colateral, como lo
ejemplifica el caso descrito en la figura 24-3.
ERRNVPHGLFRVRUJ
714
FIGURA 24-3 Paciente masculino de 65 años, hipertenso, dislipidémico, diabético
tipo 2, que ingresa en el hospital por presentar síncope, con sensaciones previas de
mareo y visión borrosa desencadenadas en la dorsiflexión cervical. Refiere haber
presentado algunos episodios sincopales previos en el contexto de dorsiflexión
cervical, por lo cual necesita adoptar una postura cefálica particular para prevenir
estos eventos. Examen neurológico normal, salvo por aparición de mareo, visión
borrosa y estado presincopal cuando dorsiflexiona la cabeza. En la angiorresonancia
se observó ausencia de flujo en la carótida común derecha, con vertebral derecha
dominante y desarrollo de múltiples vasos colaterales. A. La arteriografía digital
muestra estenosis (70%) del ostium vertebral derecho (flecha) y estenosis (90%) de la
carótida primitiva izquierda. B. Al mes se realiza angioplastia vertebral izquierda con
colocación de stent. La arteriografía digital muestra que la inyección vertebral
izquierda rellena todo el circuito posterior derecho y ambas silvianas. El paciente
egresa sin repetir síntomas, con ácido acetilsalicílico más clopidogrel.
Enfermedad cardíaca neurogénica

Dos categorías importantes están relacionadas con estos cuadros: las arritmias y
los trastornos en la repolarización.
Es probable que la tendencia in crescendo en la aparición de arritmias mortales
halladas en pacientes con enfermedades agudas neurológicas sea producida por
cambios en la repolarización, lo que incrementa el período vulnerable durante el
cual una extrasístole puede terminar en una taquicardia ventricular (TV) o una
fibrilación ventricular. Entonces, las características electrocardiográficas esenciales
reconocidas en el contexto de las enfermedades neurológicas son los cambios
correspondientes al segmento ST y la onda T, que reflejan anormalidades en la
repolarización (4, 6, 12).
Con mayor frecuencia, los cambios se observan mejor sobre las derivaciones de
las caras anterolaterales o inferolaterales. Si el ECG es leído por alguien no
alertado sobre la historia clínica, puede decir que lo visto representa un infarto
subendocárdico o una isquemia anterolateral. Las anormalidades en el ECG
generalmente mejoran, pero a veces evolucionan en forma maligna causando la
muerte. De hecho, en algunas circunstancias, cuando el corazón está desconectado
del cerebro (trasplante cardíaco, neuropatías severas autonómicas por amiloidosis
o diabetes, resección del ganglio estrellado para el tratamiento del síndrome del
ERRNVPHGLFRVRUJ
715
QT prolongado), no se produce el daño cardíaco (26).
El fenómeno de hallar anormalidades electrocardiográficas no es raro. En una
serie de 100 casos consecutivos de stroke, el 90% mostró alteraciones en el ECG
comparados con el 50% de la población control ingresada en centros médicos por
otras condiciones (27). Esto no significa que en todos los casos los cambios
cardíacos vistos en el ACV sean de origen neurogénico; es obvio que el stroke y la
enfermedad coronaria tienen factores de riesgo comunes, por lo que las
anormalidades electrocardiográficas pueden representar la afección coronaria
concomitante. De todas formas, un número significativo de pacientes tiene
cambios en el ECG auténticamente neurogénicos.
Fisiopatología de la enfermedad cardíaca neurogénica

El primero en demostrar que la infusión de adrenalina puede producir hipertrofia
cardíaca fue Josue (28). Esta observación ha sido reproducida en varias ocasiones,
documentando el hecho de que las catecolaminas administradas sistémicamente
no solo se asocian con cambios electrocardiográficos, al remedar una isquemia
difusa, sino que generan una característica patológica sobre el músculo cardíaco
que es distinta a la del infarto de miocardio. Algo similar puede ser visto en seres
humanos con feocromocitoma (catecolaminas crónicamente elevadas en sangre).
Pacientes con stroke suelen tener niveles elevados de catecolaminas, lo que
puede justificar la alta incidencia de arritmias cardíacas y cambios
electrocardiográficos en estos pacientes. En el microscopio óptico, estos cambios
oscilan entre un incremento en la tinción eosinofílica con preservación de bandas
estriadas cruzadas, y la transformación total de la célula miocárdica en una densa
banda eosinofílica transversa con características granulares. En áreas severamente
lesionadas se halla frecuentemente infiltración del debris necrótico por células
mononucleares, a veces con hemorragias (20, 29, 30).
Los cambios ultraestructurales del músculo cardíaco son más difusos que los
observados por microscopia óptica. Las alteraciones abarcan desde la apariencia
granular hasta la disrupción de la arquitectura celular, con relativa preservación
de los ribosomas y mitocondrias.
En los modelos experimentales de hemorragias cerebrales, estas alteraciones del
músculo cardíaco suelen estar cerca de las terminales nerviosas, normalizándose
más allá de los 4 nm de la terminal (20, 21).
La degeneración miofibrilar (conocida como miocitólisis coagulativa y necrosis
en banda de contracción) es fácilmente reconocible en la lesión cardíaca, y se
puede diferenciar en varios aspectos de la necrosis de coagulación, que es la lesión
más frecuente vista en el infarto de miocardio (9, 21, 22). En la necrosis de
coagulación las células mueren en un estado relajado, sin contracción prominente
de las bandas y, si ocurre calcificación, esta es tardía.
En la degeneración miofibrilar las células mueren en un estado hipercontraído,
con prominente contracción de las bandas; esto es visible temprano, quizás a
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716
pocos minutos de su inicio. Producen respuesta mononuclear y puede calcificarse
rápidamente (21, 22, 31, 32).
Asociación de estrés y esteroides

Selye identificó lesiones cardíacas muy similares a las descritas antes cuando
animales de experimentación fueron tratados con ciertos esteroides,
particularmente 2-metil-9- fluorohidrocortisona (fluorocortisol), y luego sometidos
a distintos tipos de estrés. Otras hormonas, como el dihidrotaquisterol (calciferol)
y la tiroxina, pueden también sensibilizar a los animales para la inducción de
lesiones miocárdicas, pero menos intensamente que cuando se emplea
fluorocortisol (8).
Este autor interpretó que el primer mediador en la traducción de esos estímulos
en lesiones cardíacas estereotipadas era el hipotálamo, y que este, por su capacidad
de control sobre el sistema autonómico, causaría la liberación de ciertos agentes
que serían tóxicos para la célula miocárdica (8).
Experimentos similares repetidos en otros modelos experimentales de
laboratorio mostraron resultados comparables. Además de la administración de
esteroides exógenos, es claro que solo el estrés puede resultar en lesiones cardíacas
similares y que puede ocurrir también en humanos (29-31).
Unas pocas autopsias de pacientes que experimentaron MSI han mostrado
degeneración miofibrilar. Cebelin y Hirsch reportaron, en un minucioso análisis
retrospectivo de 15 víctimas de asaltos en los cuales la muerte fue un resultante
directo de la situación, la ausencia de lesiones internas significativas; en 11 casos
hubo degeneración miofibrilar independientemente de la edad y de la presencia
de enfermedad cardíaca. Esto aparenta representar la miocardiopatía humana
producida por estrés. El tema de si dichos asaltos pueden considerarse asesinatos
ha sido un interesante correlato legal del problema (31).
La degeneración miofibrilar tiene localización predominantemente
subendocárdica, lo que puede involucrar al sistema cardíaco de conducción y
predisponer a arritmias cardíacas. Esta lesión, combinada con la propensión de las
catecolaminas a producir arritmias cardíacas incluso en un corazón normal, puede
elevar el riesgo de arritmias severas (32-34).
Estos procesos pueden ser los mecanismos inmediatos de mayor relevancia
vinculados a la muerte súbita ocurrida en muchas circunstancias neurológicas,
como la hemorragia subaracnoidea, el stroke, la epilepsia, el trauma cerebral, el
estrés psicosocial y la hipertensión endocraneal (35, 36).
Más aún, es conocido que las lesiones miocárdicas inducidas por estrés pueden
ser prevenidas por bloqueo simpático usando diferentes clases de agentes
antiadrenérgicos, especialmente los bloqueantes ganglionares como la
mecamilamina y los fármacos que causan depleción de catecolaminas como la
reserpina (8, 37).
Algunas personas que están expuestas a estrés extremo pueden desarrollar
ERRNVPHGLFRVRUJ
717
miocardiopatía aguda, presentándose con dolor torácico asociado a síntomas de
falla cardíaca; este proceso es más comúnmente visto en mujeres mayores cuyos
ecocardiogramas y ventriculogramas muestran un típico patrón de balonamiento
ventricular apical, también conocido como miocardiopatía similar a la de
takotsubo. Si no se produce arritmia letal, el proceso puede ser reversible (11).
Hay debate sobre si este síndrome (también reconocido como atontamiento
miocárdico o hibernación miocárdica) puede ser explicado por isquemia, pero está
claro que este patrón de disfunción es consistente con una distribución neural más
que vascular (11, 26, 31).
Wittstein et al. (32) reportaron series de pacientes y denominaron al problema
atontamiento miocárdico. En los pacientes en los que se realizaron biopsias
endocardíacas se hallaron lesiones tipo contracción en banda, lo que sugiere efecto
catecolaminérgico o reperfusión; ambos mecanismos no son mutuamente
excluyentes en un contexto de estímulo neural, el cual puede producir liberación
de catecolaminas y, al mismo tiempo, vasoespasmo seguido por vasodilatación (v.
cuadros 24-1 y 24-2).
No hay evidencia directa de que el sistema nervioso pueda inducir espasmo
coronario, pero la posibilidad existe.
Sin profundizar sobre el mecanismo preciso, el hecho es que la miocardiopatía
de tipo takotsubo puede ocurrir siguiendo un estrés psicológico, y representa un
ejemplo de lesión neurocardiogénica (fig. 24-4).
FIGURA 24-4 Cascada de eventos del daño neurocardíaco (cuadros oscuros:

posibles intervenciones terapéuticas para prevenir el daño miocárdico). ECG,
electrocardiograma.
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718
Efectos de la estimulación del sistema nervioso
La estimulación del sistema nervioso induce lesiones cardíacas que son
histológicamente indistinguibles de aquellas descritas en situaciones de estrés y
daño cardíaco por catecolaminas. Esto ha sido reconocido largamente; por
ejemplo, la estimulación del hipotálamo puede producir disturbios
cardiovasculares y trastornos gastrointestinales (29-31).
Estimulando el hipotálamo lateral se produce hipertensión y/o cambios
electrocardiográficos similares a los vistos en pacientes con lesión del sistema
nervioso central por distintas noxas. Más aún, este efecto sobre la PA y el ECG
puede ser completamente prevenido por la sección espinal a nivel de T2 y la
extirpación del ganglio estrellado, pero no por vagotomía, lo que sugiere que el
mecanismo de los cambios electrocardiográficos es simpático más que
parasimpático o humoral (29).
La estimulación hipotalámica unilateral no resulta en daño miocárdico
identificado por microscopia óptica, pero la estimulación prolongada bilateral
produce habitualmente degeneración miofibrilar indistinguible de la producida
por inyecciones de catecolaminas y estrés, como fue referido anteriormente (12,
32).
Otros métodos de producción de lesiones cardíacas de este tipo incluyen la
estimulación de la corteza límbica, la formación reticular mesencefálica, el ganglio
estrellado y regiones conocidas como capaces de generar reflejos, como el arco
aórtico. Hemorragias experimentales intracerebrales y subaracnoideas pueden
resultar en lesiones cardíacas del tipo contracción en banda. Estas lesiones
cardíacas neurogénicas pueden ocurrir incluso en animales adrenalectomizados,
aunque con menor intensidad (33).
Esta evidencia es un fuerte argumento en contra de un mecanismo
exclusivamente humoral en el organismo intacto. Altos niveles de catecolaminas
circulantes exageran los hallazgos electrocardiográficos y las lesiones miocárdicas,
pero dichos niveles altos no son exclusivamente requeridos para la producción de
los cambios patológicos. Estas anormalidades en el ECG y las lesiones cardíacas
son estereotipadas e idénticas a las halladas en los modelos de estrés y
catecolaminas; no son afectadas por vagotomía y son bloqueadas por maniobras
que interfieren en la acción de la rama simpática del sistema nervioso central,
como la sección espinal a nivel C2, el bloqueo del ganglio estrellado y la
administración de fármacos antiadrenérgicos como el propranolol (9) (v. fig. 24-4).
Los cambios histológicos en el miocardio abarcan desde un músculo normal a la
necrosis severa (pero no isquémica) con infiltración secundaria mononuclear (21).
Las alteraciones electrocardiográficas indudablemente reflejan la totalidad de la
membrana muscular afectada por el proceso fisiopatológico; entonces el ECG
puede ser normal cuando la lesión es temprana y demostrable solo por
microscopia electrónica.
ERRNVPHGLFRVRUJ
719
El problema de la reperfusión
Otro modelo para la producción de degeneración miofibrilar es la reperfusión,
como es comúnmente observado en pacientes que mueren luego de un período de
tiempo de circulación extracorpórea.
Lesiones similares son vistas en corazones reperfundidos empleando
angioplastia o terapia fibrinolítica. Los mecanismos por los cuales la reperfusión
del músculo cardíaco isquémico produce miocitólisis coagulativa (degeneración
miofibrilar o necrosis de contracción en banda) involucran el ingreso de calcio
luego de un período relativo de privación (24).
El influjo brusco de calcio por algún mecanismo (p. ej., un período de
deficiencia de calcio con pérdida de calcio intracelular, anoxia seguida de
reperfusión, reapertura de receptores de canales operados por calcio por
incremento de liberación local de noradrenalina) puede ser la vía final común por
la cual se dan contracturas irreversibles, provocando degeneración miofibrilar.
Entonces la muerte celular miocárdica inducida por reperfusión puede ser una
forma de apoptosis (muerte celular programada) análoga a la vista en el sistema
nervioso central, donde la excitotoxicidad por glutamato resulta en un fenómeno
similar, si no idéntico (38, 39).
El mecanismo celular preciso de los cambios electrocardiográficos y de la lesión
histológica puede perfectamente reflejar los efectos de grandes cantidades de
noradrenalina liberada en el miocardio a partir de las terminaciones nerviosas
(36). El hecho de que la necrosis cardíaca es mayor cerca de los terminales
nerviosos del endocardio y es progresivamente menos severa a medida que se
progresa al epicardio provee evidencia extra de que la toxicidad por catecolaminas
produce la lesión (37).
La noradrenalina localmente liberada estimula la síntesis de adenosina 3’,5’-
monofosfato cíclico (AMPc), el cual resulta en la apertura de los canales de calcio
con el consecuente influjo de calcio y eflujo de potasio. Este eflujo de potasio puede
explicar las ondas T agudas (patrón hipercalémico) frecuentemente vistas en la
evolución de cambios electrocardiográficos neurogénicos (20).
Los filamentos de actina y miosina interactúan bajo la influencia del calcio,
pero no se relajan hasta que los canales de calcio se cierran. Niveles altos y
continuos de noradrenalina en la región pueden resultar en la imposibilidad de
cierre del canal de calcio, lo que favorece la muerte celular y, finalmente, la
liberación de enzimas fuera de la célula miocárdica. Los radicales libres liberados
como resultado de la reperfusión luego de la isquemia o por el metabolismo de
catecolaminas al metabolito tóxico adrenocromo pueden contribuir a la
destrucción de la membrana, generando el paso de las enzimas cardíacas a la
sangre (36, 37).
Entonces la toxicidad cardíaca de la noradrenalina liberada localmente oscila
desde brotes breves reversibles con anormalidades electrocardiográficas hasta un
patrón que recuerda a la hipercalemia y luego, finalmente, a la falla irreversible
ERRNVPHGLFRVRUJ
720
del músculo cardíaco con anormalidades del tipo repolarización permanente; o
incluso a la ocurrencia de necrosis transmural con liberación de enzimas
(troponina y creatina quinasa) y ondas Q visibles en el ECG (38).
Resumiendo, los cambios histológicos pueden representar un rango continuo
desde la reversibilidad completa en un corazón normal hasta moderados cambios
visibles solo en microscopia electrónica o severa necrosis de la célula miocárdica
con infiltración mononuclear o incluso hemorragias. La cantidad de enzimas
cardíacas liberadas y los cambios en el ECG pueden correlacionarse con la
severidad y extensión del proceso patológico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
721
Efectos del corazón sobre el cerebro
El corazón como generador de manifestaciones
cerebrales vasculares
Desde hace años se emplea la clasificación de Toast para evaluar las diferentes
etiologías inductoras de isquemias o infartos cerebrales. Así, se clasifican en casos
inducidos por ateromatosis de grandes vasos, eventos vinculados a cardioembolia,
oclusión de pequeñas arterias, otras causas de vasculopatía no ateroscleróticas
(disecciones, vasculitis, etc.) y aquellas causas de etiología indeterminada (40).
Entre los eventos vinculados a cardioembolia se han identificado numerosas
patologías cardíacas capaces de generar émbolos que impacten en las arterias
cerebrales. La arteria silviana es la más frecuentemente afectada (el 80% de los
émbolos generados en el corazón terminan ocluyendo este vaso), ya que
hemodinámicamente está en «línea de flujo» de su arteria madre, la carótida
interna (cuadro 24-4).
C u a d r o 2 4 - 4 Em bolias c er ebr ales a par t ir del c or azón
Causas de alto riesgo
Válvula protésica mecánica

Fibrilación auricular (FA)
Estenosis mitral con FA
Trombo en la orejuela auricular izquierda
Enfermedad del nódulo sinusal
Infarto de miocardio reciente
Trombo en el ventrículo izquierdo
Miocardiopatía dilatada
Segmento acinético ventricular izquierdo
Mixoma auricular
Endocarditis infecciosa
Causas de mediano riesgo
Prolapso valvular mitral

Calcificación del anillo mitral
Estenosis mitral sin FA
Turbulencia auricular izquierda (humo)
Aneurisma auricular septal
Foramen oval persistente
ERRNVPHGLFRVRUJ
722
Flutter auricular
FA aislada
Válvulas cardíacas bioprotésicas
Endocarditis trombótica no bacteriana
Insuficiencia cardíaca congestiva
Segmento ventricular izquierdo hipocinético
Infarto agudo de miocardio (> 4, < 6 semanas)
Características de las cardioembolias
Máximo déficit de entrada

Múltiples infartos en múltiples territorios
La arteria cerebral media es la más frecuentemente involucrada
No lagunares (raras excepciones)
Origen cardíaco demostrable
Frecuencia de oclusión de las arterias cerebrales en procesos

cardioembólicos
Arteria silviana: 80%

Arteria basilar: 15%
Arteria cerebral anterior: 5%
La patología cardíaca más frecuentemente vinculada con stroke isquémico es la

fibrilación auricular (FA), pero reportes recientes van más allá, e indican que la
afección en general de la aurícula izquierda es un factor de riesgo independiente
de isquemia cerebral (41).
Una entidad recientemente asociada a stroke es el bloqueo interauricular
avanzado inducido por un retraso en la conducción del fascículo de Bachmann,
por lo que la aurícula izquierda es despolarizada a través de la conexión muscular
cerca del seno coronario. Esto suele verse en personas con riesgo de fibrosis
miocárdica y remodelación anormal (42, 43).
De forma similar a otros tipos de bloqueo cardíaco, el bloqueo interauricular
puede ser parcial (primer grado) o avanzado (tercer grado). La forma avanzada de
bloqueo interauricular, conocido como síndrome de Bayés, indica fibrosis
auricular y remodelación cardíaca anormal. A pesar de que es común el
agrandamiento de la aurícula, este no es necesariamente un componente en el
criterio diagnóstico (44).
Esta alteración se puede detectar midiendo la «fuerza terminal» de la onda P
(PTFV1) en derivación V1 (PTFV1) del ECG. El estudio ARIC sugiere que la
enfermedad auricular es un factor de riesgo de tromboembolia no dependiente de
ERRNVPHGLFRVRUJ
723
la existencia o diagnóstico de FA, y que el bloqueo interauricular avanzado puede
considerarse un nuevo factor de riesgo independiente para stroke (incidencia de
stroke 8,05 frente a 3,14) (cuadro 24-5) (45, 46).
C u a d r o 2 4 - 5 Cr it er ios par a det er m inar la exis t enc ia de

bloqueo int er aur ic ular avanzado
Onda P > 120 ms y bifásica en II, III y aVF, o bifásica en III y aVF
Onda P > 120 ms y mellada positiva-positiva en II
Un examen complementario clave para la identificación de los procesos

cardioembólicos es el ecocardiograma (especialmente el transesofágico), el cual
permite descartar la mayoría de las patologías cardíacas que generan
tromboembolia; incluso permite obtener imágenes de la aorta proximal, donde
pueden detectarse placas complicadas, o definir defectos en el tabique auricular
que permitan el pasaje de coágulos del sector venoso al arterial (embolias
paradojales) (fig. 24-5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
724
FIGURA 24-5 Ecocardiograma transesofágico. A. Mixoma auricular (flecha). B.
Trombo en el ventrículo izquierdo. C. Presencia de autocontraste en la aurícula
izquierda («humo»). D. La flecha indica una placa aórtica complicada (debris).
Diferentes reportes señalan la asociación entre el ACV isquémico y los strands

valvulares, con una prevalencia del 15 al 22% de los ACV criptogénicos; pero los
mecanismos fisiopatogénicos de dichos eventos y el manejo clínico de estos
pacientes continúan siendo controvertidos (47, 48). En la figura 24-6 se detalla el
caso de una paciente que planteó un desafío diagnóstico y requirió
anticoagulación por fracaso del tratamiento antiagregante, alternativas
terapéuticas sugeridas generalmente en estos casos (49).
ERRNVPHGLFRVRUJ
725
FIGURA 24-6 Mujer de 61 años. Sufre hemianopsia derecha secundaria a infarto
cerebral occipitotemporal izquierdo agudo. El ecocardiograma transesofágico (ETE)
detecta imagen compatible con strand valvular aórtico como única anomalía (no se
muestra). Se indicó ácido acetilsalicílico (100 mg/día) y rosuvastatina (10 mg/día).
Evolucionó en los 15 meses siguientes con tres episodios transitorios de hemiparesia
y afasia. Se ajustó la dosis de ácido acetilsalicílico a 325 mg/día y la de rosuvastatina
a 20 mg/día. Posteriormente presentó nuevo déficit focal: cuadrantanopsia homónima
izquierda. Se diagnosticó nuevo infarto cerebral agudo. A. Resonancia magnética
(RM) del cerebro, corte axial sin contraste. Difusión positiva corticosubcortical
occipital derecha, que cae en secuencia de coeficiente de difusión aparente (ADC;
apparent diffusion coefficient). B y C. RM que muestra una secuela corticosubcortical
occipital izquierda (vasos del polígono y del cuello) sin lesiones obstructivas. D. ETE
que identifica una imagen filiforme de la válvula aórtica (VA) con movimiento
independiente de 16 mm compatible con strand. E. ETE que muestra una reducción
significativa del strand valvular aórtico a 5 mm de largo × 0,8 mm de espesor luego de
tratamiento anticoagulante. AI, aurícula izquierda; VI, ventrículo izquierdo.
Embolias paradojales a través del foramen oval permeable son relativamente

frecuentes en pacientes con movilidad restringida que presentan ACV isquémicos,
pero en ocasiones estas embolias pueden involucrar simultáneamente al pulmón
y al cerebro, como se detalla en la figura 24-7.
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726
FIGURA 24-7 Severa embolia paradojal. Paciente de 54 años que bruscamente
presenta afasia seguida rápidamente de severa disnea. A. Tomografía computarizada
que muestra un trombo en la bifurcación de la arteria pulmonar. B. Imágenes de
ecocardiograma transtorácico en las que se observan burbujas que demuestran
pasaje por el foramen oval con aneurisma del septum. C. Tomografía computarizada
que muestra un infarto silviano izquierdo a las 24 h. Logra realizarse trombólisis (r-
TPA, 0,6 mg/kg intravenoso en 5 min) a los 205 min, y el paciente se recupera
hemodinámicamente.
Estepo et al. publicaron el caso de un paciente masculino de 69 años quien, en

el tercer día posterior a un infarto agudo de miocardio, presentó un episodio de
TV monomorfa sostenida a una frecuencia cardíaca de 200 latidos/min (con
descompensación hemodinámica), por lo que requirió cardioversión eléctrica. Se
indicó el implante de un cardiodesfibrilador automático. Transcurridos 6 meses
del alta, el paciente presentó varios eventos de hemiparesia derecha de 1 h de
duración coincidentes con la ingesta de alimentos o el acto defecatorio. El estudio
ecocardiográfico transesofágico mostró hipertrofia ventricular izquierda y
dilatación de la aurícula izquierda sin trombos. En las cavidades derechas se
evidenciaron múltiples imágenes trombóticas en el catéter endocavitario, tanto en
su trayecto auricular como en el ventricular. Se observó, además, la presencia de
foramen oval permeable y el pasaje de flujo de derecha a izquierda (50).
La endocarditis trombótica no bacteriana (ETNB) es una causa infrecuente de
ACV cardioembólico. La ETNB se caracteriza por el depósito sobre válvulas
cardíacas previamente sanas, y en ausencia de bacteriemia, de agregados
plaquetarios en degeneración entretejidos con filamentos de fibrina. Esta patología
se suele presentar en pacientes con enfermedades crónicas o neoplasias, y se asocia
a una mayor frecuencia de eventos embólicos arteriales. Las válvulas
principalmente afectadas son la aórtica, la mitral o ambas (51, 52).
Las vegetaciones varían en tamaño desde microscópicas hasta grandes y
exuberantes. La patogenia de la ETNB no está del todo clara; se cree que los
elevados niveles de citoquinas asociados con el cáncer pueden resultar en daño
local a nivel valvular, que induce al desarrollo de vegetaciones. Probablemente, el
principal factor asociado a este fenómeno es el estado de hipercoagulabilidad
presente en la patología maligna. La evidencia en relación con la prevención
secundaria de ACV asociado a ETNB es escasa. El tratamiento se basa en la
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727
terapia oncológica específica asociada a la anticoagulación; sin embargo, en esta
patología el uso de dicumarínicos es discutido (53) (fig. 24-8).
FIGURA 24-8 Paciente de 47 años de edad con antecedentes de hipertensión

arterial y adenocarcinoma de pulmón con recaída local. Ingresa por confusión,
trastornos visuales y afasia de expresión transitoria. Se presenta afebril. El
ecocardiograma transesofágico detecta imágenes compatibles con vegetaciones
exuberantes sobre cada valva de la válvula mitral (A). La resonancia magnética del
cerebro muestra múltiples infartos agudos en secuencia DWI, con angiorresonancia
normal (B). Los hemocultivos son negativos y la proteína C reactiva (CRP) es de 12,3.
La tomografía computarizada de abdomen muestra infarto en el bazo (flecha) (C). Se
indica anticoagulación con heparina de bajo peso molecular. En el ecocardiograma
transesofágico de control se observa la reducción de las vegetaciones cardíacas
posterior al tratamiento anticoagulante (D). Egresa bajo tratamiento con heparina de
bajo peso molecular sin evidencias de nuevos eventos embólicos luego de 12 meses
de seguimiento. AI, aurícula izquierda; VI, ventrículo izquierdo.
En los últimos años se han desarrollado secuencias aplicables al estudio cardíaco

en tomografía computarizada (figs. 24-9 y 24-10) y resonancia magnética (fig. 24-
11), lo que ha proporcionado mayor precisión a la detección de patologías
cardioembólicas en pacientes con ataques vasculares isquémicos (54, 55).
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728
FIGURA 24-9 Mujer de 30 años con síndrome antifosfolipídico que ingresa por
disnea. A. Tomografía computarizada que muestra tromboembolia pulmonar (flechas).
B. Tomografía computarizada que muestra trombo apical en imágenes de cuatro
cámaras. (Imágenes cedidas por el Dr. Esteban Ludueña Clos, Servicio de Cardiología, Hospital
Británico.)
FIGURA 24-10 Tomografía computarizada de una mujer de 50 años, con displasia

arritmogénica de ventrículo derecho y trombo apical en dicho ventrículo. (Imagen cedida
por el doctor Esteban Ludueña Clos, Servicio de Cardiología, Hospital Británico.)
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729
FIGURA 24-11 Paciente de 70 años con cardiopatía isquémica, con necrosis apical
y trombo en su interior. A. Cinerresonancia magnética de cuatro cámaras que muestra
un trombo apical. B. Resonancia magnética que muestra el realce tardío posgadolinio.
(Por cortesía del Dr. Esteban Ludueña Clos, Servicio de Cardiología, Hospital Británico.)
Presión arterial en las primeras horas del accidente

cerebrovascular
La evolución natural de la PA durante las primeras horas del infarto cerebral
continúa poco clara, aunque su importancia probablemente sea crítica, ya que sus
variaciones pueden afectar a la perfusión del área de penumbra que rodea a la
isquemia cerebral. Hasta un 80% de los pacientes con ataques isquémicos
cerebrales muestran registros de hipertensión arterial en las primeras horas del
evento, y sus valores tienden a declinar en los primeros días siguientes sin
necesidad de intervención medicamentosa (56).
Diferentes mecanismos fisiopatológicos han sido vinculados a los cambios de la
PA en la etapa inicial del ACV. Entre los más significativos se han reportado la
edad, los antecedentes de hipertensión arterial, la elevación de la presión
intracraneal, la disfunción autonómica transitoria y la activación del eje
neuroendocrino (56-63).
Estudios realizados en poblaciones de edad avanzada incluyeron ataques
isquémicos y/o hemorrágicos y, más recientemente, Wong et al. reportaron que
tanto la PA sistólica como la PA diastólica bajan linealmente durante las primeras
48 h (60).
La elevación de la PA en el momento de la admisión de enfermos con eventos
isquémicos ha sido asociada con peor pronóstico clínico e incremento del riesgo de
sangrado luego del tratamiento trombolítico; sin embargo, no hay evidencia
sustancial de que bajar la presión sea beneficioso para los pacientes que, por
criterios de exclusión, no sean tratados con activadores del plasminógeno tisular
ERRNVPHGLFRVRUJ
730
recombinantes (r-TPA). Por este motivo, comprender mejor la variabilidad de la
PA durante las primeras horas del ACV puede proveernos de herramientas más
seguras para el manejo de esta condición en la práctica diaria para aquellos
pacientes (que terminan siendo la mayoría, al aplicar los criterios de exclusión)
que no son candidatos a trombólisis sistémica (56-61).
Los pacientes jóvenes que padecen un ACV isquémico pueden darnos
información más clara sobre el curso de la PA durante las primeras horas del ACV
agudo, ya que los jóvenes tienen menos factores de riesgo vascular y menos
condiciones médicas que pueden influir sobre el sistema autonómico y, por lo
tanto, modificar los registros de PA.
Un análisis observacional recientemente realizado por nuestro grupo en
pacientes jóvenes (18-55 años) con ataques vasculares isquémicos comparó los
enfermos que tuvieron factores de riesgo vascular (hipertensión, diabetes,
dislipidemia, fumadores y sobrepeso) con los que no los presentaban. En este
ensayo se midió la PA durante las primeras 72 h, tomando como hora 0 el inicio
del evento. Se halló mayor incidencia de hipertensión arterial en la primera
determinación en el grupo que portaba factores de riesgo, pero en ambos el curso
fue hacia el descenso gradual espontáneo en las 72 h siguientes. No se observó
correlación con la severidad del cuadro neurológico y las variaciones de la PA
(figs. 24-12 y 24-13) (64).
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731
FIGURA 24-12 Valores de presión arterial sistólica y diastólica al ingreso de
pacientes jóvenes (menores de 55 años) con accidente cerebrovascular. Se observa
un mayor número de pacientes con antecedentes positivos (factores de riesgo) con
cifras más elevadas de presión sistólica y diastólica en comparación con los que
carecen de estos factores. (Tomado de referencia 64.)
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732
FIGURA 24-13 Comparación de las curvas de presión arterial sistólica (izquierda) y
diastólica (derecha) a lo largo de las primeras 72 h desde el inicio del evento
isquémico. Grupos con y sin factores de riesgo. Se observan diferencias significativas
para la presión sistólica (P = 0,004) y diastólica (P = 0,013), con valores
persistentemente altos durante todo el seguimiento en el grupo con factores de riesgo
presentes. (Tomado de referencia 64.)
Los pacientes jóvenes con stroke agudo tienen menor tendencia a mostrarse
hipertensos en la admisión, y las fluctuaciones de la PA son menos pronunciadas
que las reportadas en poblaciones de edad avanzada. Pero, al igual que los de
mayor edad, la PA desciende en forma espontánea a medida que transcurren las
horas desde el inicio del cuadro neurológico (63-65).
Por lo tanto, vemos que las condiciones preexistentes pueden contribuir al
incremento de la PA; sin embargo, en los pacientes que carecen de estos factores,
fenómenos como la disautonomía transitoria generada a nivel central o la
respuesta al estrés tienen probablemente responsabilidad en el comportamiento
de la PA en las primerísimas horas del ACV (v. fig. 24-1) (61-65).
ERRNVPHGLFRVRUJ
733
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738
CAP ÍTULO 25
ERRNVPHGLFRVRUJ
739
Arritmogenia disautonómica: una
hipótesis de trabajo en la
enfermedad cardíaca chagásica
Roberto Coury Pedrosa
Emiliano Horacio Medei
Vivian Miranda do Lago
Antonio Carlos Campos de Carvalho
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740
Resumen
La parada cardíaca súbita (PCS) derivada de arritmias ventriculares mortales es la principal causa de
muerte en pacientes con cardiopatía de Chagas. La PCS, para la cual no existe prevención eficaz, es
independiente del grado de disfunción del ventrículo izquierdo. En la mayoría o en todos los pacientes
con la forma cardíaca de enfermedad de Chagas, se describe una disfunción autonómica cardíaca. La
presencia de arritmias ventriculares mortales en el ventrículo remodelado o no remodelado es
consecuencia de un desequilibrio autonómico prolongado causado por la despoblación neuronal
parasimpática extensa y precoz que finalmente conduce a una «miocardiopatía inducida por
catecolaminas». Los trabajos de investigación realizados con los años han establecido una buena
evidencia de la relación causal entre la disfunción autonómica y la alteración inflamatorio-inmunitaria.
Sin embargo, los mecanismos electrofisiológicos detallados por los cuales aparecen las arritmias
ventriculares aún se conocen poco, y los procesos moleculares que están modulados por la influencia de
los nervios autonómicos que predisponen a ellas no se comprenden totalmente. En la búsqueda de una
mejor comprensión de los mecanismos arritmógenos subyacentes a las interacciones neurocardíacas, y
con el fin de desarrollar estrategias eficaces de prevención y tratamiento tan necesarias, este capítulo
presenta los datos de estudios que investigan la relación entre los anticuerpos frente a los receptores
autonómicos acoplados a proteína G (adrenérgicos β 1 , adrenérgicos β 2 o muscarínicos de tipo 2) en la
miocardiopatía chagásica crónica humana y las arritmias ventriculares mortales.
Palabras clave
Cardi opat ía de Chagas , arri t m i as , parada c ardíac a s úbi t a, aut oant i c uerpos ,
rec ept ores m us c aríni c os .
ERRNVPHGLFRVRUJ
741
Introducción
La enfermedad de Chagas, también conocida como tripanosomiasis americana, es
una afección parasitaria endémica humana, gravemente debilitante, crónica y a
menudo mortal, causada por Trypanosom a cruzi y transmitida por vectores
hematófagos triatominos (1). Se calcula que, en Latinoamérica, hasta 5.800.000
personas padecen enfermedad de Chagas crónica, donde causa 12.500 muertes
anualmente (2). La Organización Mundial de la Salud ha clasificado la
enfermedad de Chagas como una de las enfermedades tropicales más
desatendidas debido a una subestimación de la carga social, humana y económica
de esta enfermedad en todo el mundo (3, 4). Además, existe una verdad
innegable: la enfermedad de Chagas continúa siendo un trastorno desatendido
que, en el siglo XXI, ha migrado a zonas no endémicas, principalmente a regiones
de Europa y EE. UU., y se ha convertido en una enfermedad emergente, lo que
ha provocado un resurgimiento de la investigación.
En Brasil, la enfermedad de Chagas humana todavía es un problema
fundamental de salud pública (5). Los estudios recientes calculan alrededor de
1.200.000 personas infectadas, 250.000 con la forma cardíaca de la enfermedad (2,
3) y aproximadamente 6.000 casos mortales por año, lo que representa cerca de
un 48% del número total de fallecimientos por enfermedad de Chagas humana
en Latinoamérica (6).
Dada la naturaleza crónica de la enfermedad de Chagas humana y el aumento
de la esperanza de vida en Brasil, puede asumirse que, en las próximas décadas,
la mortalidad debida a esta enfermedad seguirá siendo elevada.
La enfermedad de Chagas humana tiene una presentación clínica variable. La
infección por T. cruzi se sigue de una fase aguda breve que generalmente es
autolimitada y que es asintomática en el 95% de los pacientes. La inmensa
mayoría de las infecciones agudas nunca se detectan clínicamente. En menos del
1% de las infecciones, esta fase es grave e incluso mortal debido a
meningoencefalitis o miocarditis (7, 8). Pero sorprendentemente aún no existe
una cura conocida (9). Los casos agudos más graves resultantes de una carga
parasitaria más alta tienden a desarrollar formas crónicas también más graves
(10, 11). En la mayor parte de las personas infectadas, la enfermedad entra en
una fase crónica de larga duración que generalmente comienza de una forma
indeterminada, un estado asintomático o latente prolongado de la infección. La
mayoría de los pacientes infectados por T. cruzi seguirán con la forma
indeterminada durante toda su vida, lo que muestra que la lesión orgánica/tisular
permanece en bajo grado y controlada en muchos casos; no obstante, de acuerdo
con estudios más antiguos —la información acerca de la evolución natural
contemporánea es escasa (12)—, cerca del 20-30% de ellos desarrollarán lesiones
clínicamente manifiestas entre 10 y 30 años después de la infección,
principalmente en el corazón y con manifestaciones generalmente leves (7, 13).
ERRNVPHGLFRVRUJ
742
Durante este largo período de progresión, la información actual revela que la
incidencia anual de la forma cardíaca es relativamente baja, de un 1,85% (14). El
tratamiento de la infección, una vez establecida la cardiopatía, no ha mostrado
beneficio (14). Los signos más precoces de la forma cardíaca normalmente son
defectos del sistema de conducción, especialmente el bloqueo de la rama derecha
del haz o el bloqueo fascicular anterior izquierdo (15-18).
Las arritmias ventriculares multiformes son otro signo temprano. El corazón
chagásico es muy arritmógeno, más que el observado en otras miocardiopatías
(16, 17), y se caracteriza por una arritmia ventricular grave en individuos con
función sistólica ventricular izquierda global relativamente preservada. Estas
alteraciones eléctricas que preceden a la remodelación cardíaca estructural (es
decir, un aumento crónico de la presión intracavitaria asociado con hipertrofia y
dilatación de los ventrículos), producida con la progresión de la enfermedad,
permiten la identificación de los individuos con alto riesgo de episodios arrítmicos,
que son un problema durante el período inicial de la miocardiopatía
chagásica (16, 17, 19). Aproximadamente, en el 40% de los pacientes con
anomalías leves de movilidad de la pared y remodelación inicial del ventrículo
izquierdo, se observan episodios de taquicardia ventricular no sostenida (TVNS)
que pueden conducir a parada cardíaca súbita en las fases iniciales de la
enfermedad (19). Con una tasa de mortalidad anual de 39/1.000 pacientes y una
frecuencia anual de muerte súbita de 24/1.000 en la forma cardíaca de la
enfermedad (20), de acuerdo con Laranja et al., en todo paciente chagásico con
evidencia de cardiopatía debemos considerar el riesgo potencial de muerte súbita
(21).
Dada la variedad de cambios patológicos cardíacos, no es sorprendente que
muchos pacientes, o posiblemente todos quienes sobreviven largo tiempo,
fallezcan súbitamente e incluso inesperadamente. La muerte súbita cardíaca
(MSC) es la principal causa de mortalidad en pacientes con cardiopatía de Chagas,
independientemente del grado de disfunción del ventrículo izquierdo (22, 23). En
este sentido, un estudio de pacientes chagásicos ambulatorios con 9 años de
seguimiento reveló que el 67% de la mortalidad era secundaria a MSC (24).
Por ello, el presente capítulo pretende presentar el desarrollo reciente de
nuestros conocimientos sobre la función que desempeña el sistema nervioso
autónomo sobre los fenómenos arrítmicos en la enfermedad de Chagas humana.
Más adelante explicamos la teoría neurógena de la enfermedad de Chagas crónica
(«miocardiopatía inducida por catecolaminas») y su regulación inmunológica. Por
último, se comentan las estrategias de tratamiento profiláctico para la prevención
de las arritmias ventriculares malignas, en relación con los anticuerpos frente a
receptores acoplados a proteína G y la disautonomía.
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743
Desequilibrio autonómico en la enfermedad
de Chagas
Evidencias de estudios histopatológicos
Hay pocas dudas de que el factor menos reconocido, pero muy probablemente de
una importancia excepcional en la forma cardíaca de la enfermedad de Chagas,
sea el conjunto de cambios anatomopatológicos asociados al plexo cardíaco. Parece
probable que la mayoría o todos los pacientes con la enfermedad tengan estas
alteraciones fundamentales en el plexo (24-26). Durante la infección existen
ganglionitis, periganglionitis, neuritis y perineuritis, con una reducción llamativa
de la densidad ganglionar y despoblación neuronal tanto en modelos animales
experimentales como en pacientes (27-29). Se ha postulado que estos cambios
anatomopatológicos en el plexo cardíaco en la enfermedad de Chagas aparecen
predominantemente durante la fase aguda de la infección por una combinación
de tres factores: parasitación directa de las neuronas, degeneración causada por la
inflamación periganglionar y reacción autoinmune contra las neuronas (30-32).
Las alteraciones anatomopatológicas en el plexo cardíaco en la enfermedad de
Chagas son tan llamativas que algunos investigadores señalan que deben
constituir el principal mecanismo de la MSC. Las revisiones de estudios sobre la
disfunción autonómica cardíaca explican la presencia de arritmias ventriculares en
el corazón sin remodelación ventricular como consecuencia del desequilibrio
autonómico prolongado causado por la despoblación neuronal parasimpática
intensa y precoz, que finalmente conduciría a una «miocardiopatía inducida por
catecolaminas» (27, 30, 33, 34). La coexistencia de zonas denervadas e inervadas
en el miocardio patológico podría dar lugar a un aumento de heterogeneidad
electrofisiológica durante la activación simpática residual y llevar a arritmias
ventriculares y MSC (35, 36). En efecto, esta activación simpática residual se
demostró en estudios de evaluación de la inervación simpática miocárdica
mediante gammagrafía con yodo 123-metayodobencilguanidina ([123I]-MIBG) por
el incremento de su tasa de eliminación. Esto podría ser consecuencia de un
aumento relativo de actividad simpática cardíaca en la fase precoz de la
enfermedad de Chagas, lo que apoya la teoría neurógena expuesta anteriormente
(37-39).
Sin embargo, ha sido difícil probar que la «miocardiopatía inducida por
catecolaminas» contribuya de manera decisiva al mecanismo de la MSC en la
cardiopatía de Chagas. Por otra parte, es casi imposible excluir la posibilidad de
que la propia inflamación/fibrosis no esté implicada en el proceso. Lo más
importante, la vía colinérgica vagal, tiene una función directa en la prevención del
inicio de arritmias ventriculares complejas, como TVNS y fibrilación ventricular
(40).
Los estudios en modelos animales mostraron que la muerte celular neuronal
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744
aparece principal o exclusivamente durante la fase aguda (41, 42). Sin embargo,
las neuronas autonómicas tienen una elevada capacidad de regeneración y
emisión de brotes axónicos (43). Se comunicó que, en el hombre, existe
reinervación simpática durante la fase crónica de la enfermedad de Chagas tras
intervenciones como el trasplante cardíaco y el tratamiento con células madre (44,
45). No obstante, el restablecimiento de las uniones neuroefectoras funcionales
secundarias a regeneración axónica durante la fase crónica es desorganizado,
aleatorio e incompleto. La inervación parasimpática presenta un comportamiento
análogo: destrucción llamativa de fibras nerviosas y disminución de las
concentraciones cardíacas de acetilcolina (ACh) durante la fase aguda, seguidas de
restablecimiento de manera desorganizada, aleatoria e incompleta durante la fase
crónica (41). Aún no sabemos por qué la denervación parasimpática parece ser
más intensa que la simpática, conduciendo a la «miocardiopatía inducida por
catecolaminas» en el campo de la teoría neurógena de la enfermedad de Chagas,
pero es posible que la localización de las neuronas posganglionares del sistema
parasimpático del corazón explique su mayor lesión y una tasa de reinervación
más lenta, ya que la lesión neuronal parece restringirse a las terminaciones
nerviosas (32).
De forma coherente con estas evidencias se han utilizado varias pruebas
fisiológicas y farmacológicas para confirmar esta depresión funcional del
componente parasimpático en la fase crónica humana, como la respuesta a
fenilefrina, a atropina, al enfriamiento facial y a la maniobra de Valsalva; la
prueba de la mesa basculante; la determinación de la arritmia sinusal
respiratoria, y el análisis de variabilidad de la frecuencia cardíaca (30). En general,
los hallazgos han mostrado que los pacientes chagásicos con diferentes formas
clínicas suelen presentar una reducción de la acción inhibidora normal de los
nervios parasimpáticos vagales sobre el nodo sinusal.
Función del sistema inmunitario sobre el equilibrio

autonómico
Durante la fase aguda los parásitos se replican extensamente y liberan moléculas
inmunomoduladoras que retrasan las respuestas específicas mediadas por las
células inmunitarias contra el parásito. En la fase crónica es infrecuente detectar
parásitos, pero sus antígenos y material genético pueden detectarse mediante
inmunohistoquímica y PCR cuantitativa (46-48). Sin embargo, la presencia de
autoanticuerpos que activan los receptores autonómicos acoplados a proteína G es
un hallazgo constante durante la fase crónica (49, 50). El sistema inmunitario
parece tener una función importante en esta fase de la enfermedad de Chagas.
Vía antiinflamatoria colinérgica
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745
Aunque está siendo sometida a una investigación extensa, la causa de la
disfunción autonómica (desequilibrio autonómico) presente en la miocarditis
chagásica crónica aún no se ha establecido claramente. Varios estudios de
correlación clínico- biológica han mostrado que el proceso inflamatorio influye y
está influido por el equilibrio autonómico (31, 51-54), mediado por el sistema
inmunitario.
La conexión entre el sistema nervioso autónomo parasimpático y el proceso de
regulación inmunológica fue propuesta hace más de 45 años, cuando se observó
una atenuación de la citotoxicidad de los linfocitos T con la
estimulación colinérgica muscarínica (55). Se han descrito las vías de señal
aferentes y eferentes que integran el arco reflejo, el reflejo «neuroinmunitario» o
«inflamatorio». Por ello, ambos sistemas (nervioso e inmunitario) pueden
comunicarse de forma bidireccional usando como mediador la información de las
citoquinas y los neurotransmisores comunes a ambos sistemas. La vía eferente del
sistema nervioso central actúa sobre el sistema inmunitario a través del sistema
nervioso parasimpático, es decir, la llamada vía antiinflamatoria colinérgica. El
sistema parasimpático inerva los órganos del sistema inmunitario y su mediador,
la acetilcolina, actúa sobre las células del mismo, especialmente sobre los
macrófagos, a través de la activación del receptor de acetilcolina (56). Por tanto, la
depresión del tono parasimpático cardíaco podría reagudizar la inflamación
durante la fase crónica. De hecho, la hipótesis de Carlos Chagas en sus primeros
estudios de la enfermedad era que la contribución de la regulación inmunológica
a la disautonomía era debida a la bradicardia inapropiada presente en los
pacientes y a la «hiperreactividad» observada en las autopsias (57).
Función de los autoanticuerpos contra los receptores autonómicos

acoplados a proteína G en la fase crónica humana
Los autoanticuerpos (AAB) clásicos inducen respuestas inmunitarias que dan
lugar a la destrucción del tejido afectado. Sin embargo, existe una clase adicional
de AAB que presentan actividad funcional como agonistas de los receptores de
membrana. En la enfermedad de Chagas estos AAB se dirigen directamente
contra los receptores autonómicos acoplados a proteína G (GPCR [AAB-GPCR]).
Desde los años setenta, cuando Sterin-Borda et al. descubrieron la actividad
agonista del suero chagásico humano en preparaciones aisladas de aurícula de
rata, el conocimiento sobre los AAB-GPCR como impulsores patógenos en la
enfermedad de Chagas ha aumentado de forma continuada (50, 58, 59). En las
últimas décadas, el foco se ha centrado en los mecanismos relacionados con la
compleja relación inmunitaria huésped-parásito que sigue a la infección y que
podría estar implicada en el desequilibrio autonómico («miocardiopatía inducida
por catecolaminas») ya observado en las fases muy precoces de la enfermedad (27,
60).
En relación con este tema, varios grupos de investigación aportaron
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746
contribuciones nuevas y diferentes al conocimiento de la regulación inmunológica
y la disautonomía de la miocardiopatía chagásica crónica, señalando la
complejidad de la afectación del sistema nervioso autónomo (SNA). En particular,
el grupo de Sterin-Borda y Borda evidenció la presencia de anticuerpos anti-SNA
y las manifestaciones disautonómicas (61-64).
Posteriormente, otros grupos, incluido el nuestro, investigaron y caracterizaron
mejor estos anticuerpos. Actualmente está bien establecido que los pacientes
chagásicos crónicos (PCC) puedan presentar inmunoglobulinas de tipo G
(autoanticuerpos) que activan los receptores adrenérgicos β1 (Ab-β1), los receptores
adrenérgicos β2 (Ab-β2) o los receptores muscarínicos tipo 2 (Ab-M2), siendo
capaces de modular la función cardíaca.
Función de los anticuerpos antimuscarínicos (Ab-M2) en pacientes

chagásicos crónicos
Sterin-Borda et al. describieron la presencia de Ab-M2 en pacientes chagásicos,
señalando que estos modulan las concentraciones de segundos mensajeros en
poblaciones de linfocitos purificados (65). Posteriormente, demostraron que los
Ab-M2 son capaces de reducir el AMPc y de aumentar el GMPc (66) y el
fosfatidilinositol (67). Los estudios de mapeo de epítopos del receptor muscarínico
de tipo 2 mostraron que la región de interacción entre este y el Ab-M2 se localiza
en el segundo bucle extracelular del receptor (o2hm2), en una zona rica en
aminoácidos con carga negativa. Este epítopo codificado por la secuencia de
aminoácidos E-D-G-E (Glu-Asp-Gly-Glu) era reconocido por el 77% de los sueros
probados procedentes de pacientes chagásicos crónicos (PCC) (67). Posteriormente,
el mismo grupo demostró que tanto el suero como la fracción IgG del suero de
estos pacientes modulaban las propiedades inotrópicas cardíacas, reduciendo la
contractilidad auricular en la rata. En efecto, los anticuerpos actuaban como
agonistas parciales en estos preparados auriculares y sus efectos se inhibían en
presencia de atropina, un antagonista del receptor muscarínico (68). La
modulación muscarínica de la actividad eléctrica cardíaca por los anticuerpos de
PCC se evidenció en experimentos con corazón de conejo aislado ex vivo por
disminución de la frecuencia cardíaca y bloqueo de conducción
auriculoventricular (69, 70). Además, se observó un aumento del intervalo QT
(71) y que todos estos efectos se inhibían en presencia de un bloqueante del
receptor muscarínico (atropina). Varios grupos investigaron los mecanismos
básicos que median estos efectos centrándose en las propiedades electrofisiológicas
cardíacas, utilizando la técnica de fijación de membrana en cardiomiocitos
aislados. La activación del receptor muscarínico de tipo 2 por suero que contiene
Ab-M2 produce una reducción de las corrientes de calcio a través de los canales de
tipo L y de las corrientes rectificadoras tardías de potasio (IK) (72). Sin embargo,
los Ab-M2 no modulan otra corriente repolarizante de potasio importante en el
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747
ventrículo: la corriente de potasio transitoria hacia el exterior (Ite ) (49). El efecto
inhibidor sobre la corriente de calcio en los cardiomiocitos está preservado cuando
se purifican anticuerpos que se unen específicamente a una columna que contiene
la secuencia de aminoácidos de o2hm2 a partir de fracciones de IgG del suero de
PCC (72). Además, después de la preincubación de los Ab-M2 con el péptido
o2hm2, se abolía la actividad funcional. Estos datos señalan que esta región
(segundo bucle extracelular) es la diana clave para la interacción de los
anticuerpos antimuscarínicos con el receptor de tipo 2. Masuda et al. demostraron
que el efector depresor cardíaco mediado por los Ab-M2 también podía anularse
cuando el suero se preincubaba en presencia del péptido correspondiente al
epítopo carboxiterminal de la proteína ribosómica P de T. cruzi, lo que indica que
los Ab-M2 podrían originarse a través de un mecanismo de mimetismo molecular
entre la proteína ribosómica P del parásito y el segundo bucle extracelular del
receptor M2 (73). Otro hecho que refuerza esta teoría del mimetismo molecular es
que el suero de los PCC reconoce una proteína ribosómica recombinante de T.
cruzi (74) y la presencia de actividad muscarínica en las IgG purificadas del suero
de dichos pacientes usando el epítopo de la proteína ribosómica P (75) (fig. 25-1).
FIGURA 25-1 El receptor muscarínico de tipo 2 muestra evidencia de homología con

la proteína ribosómica de Tripanosoma cruzi. La imagen de la izquierda representa el
receptor muscarínico M2 insertado en la bicapa lipídica. La imagen de la derecha
muestra un detalle a mayor aumento del segundo bucle extracelular con su respectiva
secuencia de aminoácidos. Obsérvese la similitud entre la secuencia del segundo
bucle extracelular del receptor y la secuencia de la proteína ribosómica de T. cruzi,
ambas reconocidas por inmunoglobulinas de tipo G (IgG) de pacientes chagásicos
crónicos.
Los ensayos funcionales demostraron que los Ab-M2 presentes en el suero de
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748
los PCC actúan como agonistas parciales de los receptores. Por ello, en los análisis
enzimáticos los Ab-M2 disminuían las zonas de unión de bencilato de 3-
quinuclidinilo (QNB) de manera no competitiva (68, 72). El bucle extracelular del
receptor muscarínico de tipo 2 se asocia a ligandos alostéricos que modulan la
función del receptor, como la galamina. El trabajo de Hernández et al. demostró
que la naturaleza alostérica de la interacción de las IgG de los PCC con el receptor
muscarínico de tipo 2 daba lugar a un efecto colaborador positivo con acetilcolina
(76).
Función de los anticuerpos con actividad adrenérgica en la

enfermedad chagásica crónica
Los años ochenta y los comienzos de los noventa estuvieron marcados por un
progreso considerable en el conocimiento de la función y la estructura de los
receptores β-adrenérgicos. Los péptidos sintéticos correspondientes a las secuencias
primarias de los receptores adrenérgicos β1 y β2 se usaron como antígenos para la
detección sistemática de anticuerpos específicos de receptor en pacientes con
miocardiopatía dilatada idiopática (77-80). Merece la pena mencionar que este tipo
de anticuerpo también se encuentra aproximadamente en el 10-15% de la
población sana, pero en esta los anticuerpos no parecen ser activos
funcionalmente (79, 81). En los pacientes chagásicos crónicos, los grupos liderados
por Leonor Sterin-Borda inicialmente y por Mariano Levin después habían
descrito la presencia de anticuerpos con actividad β-adrenérgica, mostrando que
las inmunoglobulinas de tipo G eran capaces de actuar como agonistas sobre los
receptores adrenérgicos β1 (Ab-β1) o β2 (Ab-β2) (82, 67). Además, como
consecuencia de la activación del receptor β1, habían demostrado (83, 84) que este
tipo específico de anticuerpo es capaz de interaccionar con receptores celulares que
modulan el metabolismo energético cardíaco básico y la contractilidad. Los
autores también revelaron que los Ab-β1 activan los receptores adrenérgicos β1 con
un efecto bifásico dependiente del tiempo sobre la respuesta mecánica y
metabólica del corazón. Por ello, en los primeros minutos, estos anticuerpos
aumentaban la contractilidad cardíaca preservando el equilibrio energético global
del músculo cardíaco. Sin embargo, la estimulación mantenida de los receptores
β1 por estos anticuerpos durante al menos 30 min podía no solo reducir la
contractilidad miocárdica, sino también incrementar el coste del metabolismo
energético del corazón. Este efecto bifásico puede asociarse con la gestión del calcio
intracelular en los cardiomiocitos como consecuencia de una estimulación
permanente de los receptores por los Ab-β1. En este contexto, Medei et al. (2008)
descubrieron que los Ab-β1 aumentaban la corriente de calcio de tipo L sin
modular la corriente de potasio transitoria hacia el exterior repolarizante (Ite ) (49).
Estos datos indican que el manejo del calcio en los cardiomiocitos ventriculares de
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749
los pacientes chagásicos crónicos puede estar implicado en la fisiopatología tanto
de la insuficiencia cardíaca como de las arritmias observadas en los mismos.
La implicación de los Ab-β1 en la insuficiencia cardíaca también fue
demostrada por Giménez et al. (2005), quienes inmunizaron ratones con un
plásmido que codificaba el segundo bucle del receptor adrenérgico β1 y probaron
que los ratones no solo eran capaces de generar Ab-β1, sino también de imitar las
alteraciones cardíacas clásicas observadas en los pacientes chagásicos crónicos. En
el mismo estudio, los análisis enzimáticos mostraron una disminución del
número total de receptores adrenérgicos β1 y signos de desequilibrio autonómico
en los animales inmunizados (84). La desorganización miofibrilar y la fibrosis
eran otros hallazgos importantes en estos animales como consecuencia de la
exposición prolongada a los Ab-β1. Incluso, otro estudio mostró que estos tenían
una participación directa en la disfunción ventricular. Jahns et al. (2004)
inmunizaron ratas con péptidos correspondientes al segundo bucle extracelular
del receptor adrenérgico β1 y demostraron que la transferencia pasiva de los
anticuerpos generados en los animales inmunizados a ratas sanas inducía las
mismas anomalías cardíacas observadas en las previamente inmunizadas (85).
Función de los Ab-β1 en la génesis de las arritmias cardíacas y la

muerte súbita cardíaca
Uno de los primeros estudios indicativos de que, en las arritmias de los PCC,
puede existir la implicación de un componente humoral fue publicado por
nuestro grupo (86). En este estudio describimos que el suero de conejos infectados
por T. cruzi producía trastornos electrocardiográficos en el corazón aislado de
conejos sanos. Años más tarde, demostramos que estos anticuerpos eran capaces
de aumentar la frecuencia cardíaca e inhibir la comunicación por las uniones en
hendidura mediada por conexina 43 en cardiomiocitos de ratas neonatas (70).
Otro trabajo que apoya la función arritmógena de los Ab-β1 exponía la presencia
de pospotenciales precoces y la disminución de la densidad de las corrientes de
potasio en las células M de un conejo inmunizado con un péptido que codificaba
para el segundo bucle extracelular del receptor adrenérgico β1 (87). Entre 1994 y
1995, el grupo de Mauricio Rosenbaum en Argentina describió la presencia de Ab-
β1 en pacientes con miocardiopatía chagásica crónica y propuso su posible
asociación con arritmias. El grupo de Chiale et al. (1995) demostró un aumento de
frecuencia del latido y de la producción de AMPc (75%) en cultivos de
cardiomiocitos de ratones neonatos en presencia de Ab-β1 y Ab-β2 de pacientes
chagásicos crónicos con arritmias ventriculares (88, 89). Otros estudios han
confirmado esta relación entre la presencia de arritmias y Ab-β1. Por ello, Brisinda
et al. (2012) mostraron una relación directa entre los infiltrados inflamatorios en
las biopsias endomiocárdicas y la presencia de estos anticuerpos en pacientes con
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750
arritmias ventriculares y supraventriculares (81). Los autores también probaron
que los anticuerpos de estos sujetos aumentaban la frecuencia espontánea de
latido de los cardiomiocitos de rata en cultivo. En esta misma dirección, Maciel
et al. (2012) estudiaron la asociación entre la prevalencia de Ab-β1 y la incidencia
de arritmias ventriculares en el donante del suero correspondiente, observando el
Holter de 24 h y las pruebas de esfuerzo en PCC con preservación de la función
ventricular. En este trabajo es interesante que, aunque los anticuerpos funcionales
aumentaban la frecuencia cardíaca en corazones aislados de conejo, no eran
capaces de inducir ningún episodio arrítmico en este modelo (90). Esta aparente
discrepancia puede explicarse por el hecho de que los PCC generalmente
presentan cambios eléctricos o estructurales debidos a la evolución normal de la
enfermedad, que crean un sustrato favorable para la aparición de las arritmias
ventriculares.
Todas las arritmias descritas en pacientes crónicos asociadas a la presencia de
Ab-β1 pueden desencadenar episodios de muerte súbita. Esta, a su vez, es una de
las principales causas de muerte en los PCC (91, 92). El incremento de la
concentración de calcio intracelular cardíaco facilita la irrupción de arritmias
graves que conducen a muerte súbita, y nosotros describimos que los Ab-β1 de los
PCC pueden aumentar la corriente de calcio de tipo L y, en consecuencia, la
cantidad de calcio en las células cardíacas.
Aunque los Ab-β1 que se encuentran en PCC y en enfermos con
miocardiopatía dilatada no tienen efecto sobre las Ite , el incremento de las
corrientes repolarizantes tardías de potasio hacia el exterior (IK) mediado por estos
anticuerpos acorta el potencial de acción y posiblemente puede contribuir a la
aparición de las arritmias ventriculares por mecanismo de reentrada. La
estimulación de los receptores β1 por los Ab-β1 aumenta la fosforilación de las
proteínas que constituyen el canal y da lugar a un aumento de la IK, la cual
acelerará el proceso de repolarización del potencial de acción ventricular y acortará
su duración, haciendo que el miocardio sea susceptible a los fenómenos de
reentrada (fig. 25-2).
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FIGURA 25-2 Mecanismo propuesto para la inducción de muerte súbita asociada
con fenómeno de reentrada por activación de los receptores β1-adrenérgicos en el
corazón. La activación del receptor β1-adrenérgico por anticuerpos de pacientes
chagásicos crónicos desencadena la fosforilación del canal de potasio de corriente
tardía (Iks) hacia el exterior a través de la proteína quinasa A (PKA), generando un
incremento de la corriente de potasio hacia el exterior. Esta, a su vez, conduce a una
reducción de la duración del potencial de acción, que puede predisponer a un
mecanismo de reentrada. La reentrada influye claramente en los cardiomiocitos
endocárdicos y epicárdicos, conduciendo a una mayor desorganización de la
propagación eléctrica, que finalmente puede provocar arritmias ventriculares, como
fibrilación ventricular, y producir muerte súbita.
Función de los Ab-M2 en la génesis de las arritmias cardíacas y la

muerte súbita cardíaca
Distintos investigadores han estudiado la contribución de los Ab-M2 a la
fisiopatología de la muerte súbita en los PCC. Goin et al. (1994) compararon el
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752
efecto del suero de pacientes chagásicos asintomáticos, con electrocardiograma
normal y sin aumento de la silueta cardíaca en la radiografía de tórax, con y sin
disfunción del sistema nervioso autónomo, y observaron que los efectos cardíacos
estaban presentes principalmente en el grupo con disfunción autonómica (68, 69).
Años después, Oliveira et al. (1997), en un estudio realizado con suero de 10 PCC,
demostraron que el efecto depresor del suero en corazones aislados de conejos
(reducción de la frecuencia espontánea de latido) se asociaba con la presencia de
arritmias complejas en el electrocardiograma de cada paciente respectivo (69).
Posteriormente, nosotros probamos el suero de 58 PCC en el mismo modelo
experimental, mostrando una clara prevalencia de sueros con efectos de tipo
muscarínico. Es interesante que, entre los 26 sueros que disminuyeron la
frecuencia de latidos, su efecto solo se anulara en unos pocos mediante atropina.
Estos datos hacen pensar que los anticuerpos presentes en el suero del paciente
pueden activar otros tipos de receptores para inducir este efecto depresor.
Medei et al. (2007) observaron que la presencia de Ab-M2 se asocia con un
aumento de dispersión del intervalo QT. Curiosamente, Salles et al. (2003)
demostraron que el aumento de este parámetro es un marcador independiente de
muerte súbita en los PCC. Los Ab-M2 de los pacientes chagásicos con dispersión
del intervalo QT inducen un incremento de la duración de QTc en el corazón
aislado de conejo (93). De hecho, los mismos Ab-M2 eran capaces de disminuir
una de las más importantes corrientes repolarizantes de potasio, las IK, sin
modular la corriente Ite (49). Por tanto, podemos señalar que el mecanismo por el
cual los anticuerpos con actividad muscarínica pueden inducir arritmias
ventriculares mortales es resultado de la activación del receptor muscarínico de
tipo 2, causando una disminución del AMPc y, en consecuencia, reduciendo la
fosforilación de las proteínas que forman el canal correspondiente a la corriente
IK, lo que da lugar a una menor densidad de la misma. Como esta es una de las
corrientes principales que determina la fase 3 del potencial de acción ventricular,
su disminución genera un aumento de duración del potencial de acción (DPA),
creando un entorno adecuado para la aparición de pospotenciales precoces (PPP) y
para el aumento de dispersión transmural de la repolarización (DTR); esto
favorece la posibilidad de desencadenar trastornos eléctricos que puedan degenerar
en taquicardia o fibrilación ventricular y muerte súbita, como se muestra en la
figura 25-3.
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753
FIGURA 25-3 Mecanismo propuesto para la inducción de arritmias ventriculares y
muerte súbita a través de la activación de receptores muscarínicos en el corazón. Los
autoanticuerpos con actividad muscarínica pueden producir una disminución del
estado de fosforilación del canal de potasio de corriente tardía (Iks) hacia el exterior, a
través de la proteína quinasa A (PKA). Esto puede llevar a un aumento de la duración
del potencial de acción (DPA), que se refleja en la dispersión transmural de la
repolarización (DTR) y en el aumento de QTc (intervalo QT corregido para la frecuencia
cardíaca) en el electrocardiograma. Además, la reducción de la corriente IK puede
producir pospotenciales precoces (PPP) en las células cardíacas. Todos los
fenómenos anteriores generan un entorno eléctrico propicio para desencadenar
torsade de pointes (un tipo específico de arritmia ventricular) y muerte súbita.
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754
Implicaciones clínicas
Desde que la teoría neurógena se aceptó como hipótesis probable en relación con
la fisiopatología de la cardiopatía de Chagas (94), los estudios contemporáneos que
analizaron el sustrato electrofisiológico de las arritmias ventriculares complejas en
la enfermedad de Chagas humana señalaron que probablemente existan otros
factores que contribuyan a la génesis de estas arritmias y de la MSC, aparte de la
gravedad de la disfunción ventricular izquierda y la presencia de fibrosis
miocárdica regional (34, 95, 96).
La evidencia de disfunción autonómica (específicamente el desequilibrio
autonómico) en la enfermedad de Chagas puede rastrearse hasta los estudios
iniciales del cardiólogo Aristóteles Brasil en 1945, cuando publicó la presencia de
mutabilidad electrocardiográfica en los pacientes chagásicos y su relación con el
nodo sinusal cardíaco (97). Los estudios posteriores en pacientes sin remodelación
estructural cardíaca establecida indicaban que la disfunción autonómica cardíaca
podía intervenir en los mecanismos arritmógenos ventriculares, y convirtió en un
tema de gran interés el desequilibrio autonómico para la clasificación de riesgo de
los pacientes (15, 35, 39, 98). La extrapolación de la denervación simpática
cardíaca para predecir el riesgo arrítmico en pacientes con función ventricular
izquierda normal o casi normal es importante en la miocardiopatía chagásica.
Un estudio reciente corroboró las comunicaciones previas utilizando
gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG para deducir la inervación simpática y
[99mTc]-sestamibi ([99mTc]-MIBI) para la perfusión miocárdica en reposo en
pacientes chagásicos con función sistólica ventricular izquierda normal o
levemente disminuida, demostrando que la aparición de arritmias ventriculares
de diferente grado de gravedad se correlacionaba cuantitativamente con la
extensión de la denervación simpática ventricular, pero no con la de la fibrosis, lo
que indica que la denervación simpática del miocardio tiene una función
fundamental en la inducción de arritmias ventriculares (30). Es más, la presencia
de diferentes grados de denervación simpática miocárdica en pacientes con un
valor similar de puntuación de la perfusión del miocardio en reposo, pero con
diferente puntuación con MIBG, hace pensar que el mecanismo de lesión
neuronal simpática puede no relacionarse con las anomalías de la
microcirculación responsables del deterioro de la perfusión. Aún no se sabe por
qué algunos pacientes con un porcentaje similar de fibrosis y defectos de perfusión
tienen mayor cantidad de miocardio denervado. El conocimiento de las causas de
la lesión neuronal en la enfermedad de Chagas puede permitir el diseño de
tratamientos eficaces.
Debe recordarse que la distribución normal de los nervios simpáticos a la
mayor parte del ventrículo izquierdo en el hombre deriva directamente del plexo
cardíaco (99). En todo corazón humano normal este plexo contiene nervios
vagales y simpáticos, y la transmisión y/o modulación de las señales nerviosas
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755
autonómicas aferentes y eferentes tiene lugar aquí y en varios ganglios. La
influencia potencial de estas estructuras en relación con la actividad inotrópica,
cronotrópica y dromotrópica en el ventrículo izquierdo es obvia, así como sus
efectos sobre la repolarización ventricular. En efecto, virtualmente todas las
acciones neurales importantes del plexo cardíaco se ejercen sobre el ventrículo
izquierdo, pero la naturaleza de ese efecto puede convertirse fácilmente en un
factor determinante para la supervivencia o la muerte de los pacientes chagásicos
(99-103).
Como se comentó anteriormente, las arritmias ventriculares son muy
frecuentes en los pacientes con cardiopatía de Chagas (104) y la taquicardia
ventricular rápida sostenida se reconoce como la causa más importante de MSC
en estos enfermos (105). Se ha identificado en pacientes con enfermedad
segmentaria, con o sin disfunción ventricular importante, y en ellos se ha
recomendado un desfibrilador automático implantable (DAI) para prevenir la
MSC (105, 106). No obstante, el uso del DAI ha estado obstaculizado por la falta
de datos controlados que establezcan sus indicaciones precisas y su eficacia (105,
107).
Zipes y Wellens señalan un aspecto importante de la MSC: existe una perversa
relación inversa entre el riesgo y el número absoluto de episodios. Ciertos grupos
con peores factores pronósticos conocidos (fracción de eyección ventricular < 30%,
miocardiopatía avanzada, episodio cardíaco previo o supervivencia a una parada
cardíaca fuera del hospital) tienen un mayor riesgo de MSC, pero el número de
casos es pequeño en valor absoluto (108). Una muestra más pequeña de esta
población compensa el mayor riesgo. Por otra parte, existe un número absoluto
grande de pacientes cuya forma de muerte fue súbita y que aparentemente eran
normales, pero cuyo riesgo relativo para la población total es más bajo. Por tanto,
simplemente ser capaces de predecir la MSC en el grupo de alto riesgo no
producirá una reducción drástica en el número absoluto de casos. En muchos
casos la MSC ocurre sin advertencias, impidiendo cualquier acción preventiva
(109). Esto también es cierto en la enfermedad de Chagas, en la que un gran
número de pacientes sigue teniendo riesgo de muerte súbita (2,4% por año) ya
que, en la cardiopatía chagásica crónica, puede ocurrir en pacientes con afectación
miocárdica mínima o incluso nula, corroborando el fundamento de maximizar
los beneficios y minimizar los costes a través de estrategias específicas para este
perfil de riesgo. En realidad, la evidencia sobre el uso de amiodarona (110), β-
bloqueantes, inhibidores enzimáticos, bloqueantes de aldosterona (111-113) y
dispositivos como el desfibrilador automático implantable (DAI) aún no ha sido
concluyente para apoyar o rechazar su utilización (105, 107), y se recomiendan
basándose en datos de observaciones limitados y en la extrapolación de resultados
de otras poblaciones de pacientes.
Como se ha mencionado, las estadísticas oficiales (3) registran cerca de 12.500
muertes debidas a enfermedad de Chagas cada año, con un 60% (7.500) de
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756
fallecimientos, ocurridos de forma súbita. La tasa anual de muerte súbita puede
estimarse en un 0,17-0,19%, ya que existen ocho millones de individuos infectados
en el mundo. Por tanto, para prevenir dos casos de muerte súbita en la población
chagásica general, cualquier intervención debería aplicarse en otros 998 individuos
chagásicos que no presenten ningún episodio. En particular, el DAI representa
una intervención de un alto coste que requiere múltiples implantes para salvar
una vida (111-114). Los estudios muestran que solo uno de cada 18 implantes de
DAI es realmente eficaz. El estudio MADIT II indica que, tras su implantación,
existe una reducción del riesgo absoluto de muerte súbita de solo un 5,6% de los
pacientes (115). Este es un hecho más que demuestra la singularidad de la
enfermedad de Chagas y que señala la necesidad de intentar identificar los
subgrupos de pacientes con riesgo de muerte súbita que serían candidatos
potenciales para una estrategia de prevención más intensiva.
En la última década se han propuesto algunas escalas de riesgo para clasificar a
los pacientes con enfermedad de Chagas de acuerdo con su perfil clínico y con
exploraciones no invasivas (20, 109). Sin embargo, sin ser redundante, puesto que
los mecanismos arritmógenos en la enfermedad aún no están claramente
definidos, esto obstaculiza el desarrollo de una estrategia eficaz de tratamiento
profiláctico. La aparición del desfibrilador automático implantable reduce la tasa
de MSC en los pacientes de alto riesgo, pero el tratamiento sigue siendo paliativo,
es decir, administración de un choque cuando se produce la arritmia ventricular
maligna. Aunque no existen datos directos que exploren esta noción, es tentador
postular que las medidas que mejoran la función ventricular, pese a que reducen
la mortalidad global (con la muerte por fallo de bomba como principal
contribución), paradójicamente convierten a los pacientes en un fenotipo
«morbiarritmógeno». Para conseguir una mejoría adicional en la supervivencia
del paciente, se requieren nuevas estrategias terapéuticas. En este contexto, el
significado arritmógeno de la disfunción autonómica cardíaca (disparidad entre
los impulsos cardíacos simpáticos y parasimpáticos en lugar de denervación) es un
asunto crítico aún abierto a especulación, que representa una cuestión que sigue
pendiente de aclarar por completo, aunque ha pasado más de un siglo desde el
descubrimiento de la enfermedad.
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757
Perspectivas terapéuticas en la enfermedad
de Chagas
La enfermedad de Chagas está entrando en una nueva fase. Después de dedicar
tres décadas al control del vector y a los programas de seguridad sanguínea con
resultados favorables, últimamente la comunidad científica y los legisladores
sanitarios generales han cambiado su enfoque. Hoy día, las principales
prioridades de los patrocinadores internacionales se orientan a modelos de
tratamiento que puedan tener efectos clínicos en los pacientes. El futuro se basará
en la investigación de nuevas estrategias terapéuticas que serán eficaces y bien
toleradas, reflejándose en una mejoría clínica de los pacientes con esta enfermedad
tropical desatendida.
Una faceta importante y a menudo ignorada de la enfermedad chagásica
crónica es la presencia de autoanticuerpos agonistas contra los receptores acoplados
a proteína G, como los anticuerpos frente a receptores muscarínicos y β-
adrenérgicos, que se encuentran en casi todos los pacientes chagásicos. Nosotros y
otros hemos caracterizado de forma amplia estos anticuerpos y hemos
demostrado que pueden modular la electrogenia y la conducción del impulso en
corazones aislados (70). Ambas clases de anticuerpos se consideran «impulsores»
de la arritmia cardíaca en la miocardiopatía chagásica. En consecuencia, para
contrarrestar el potencial arritmógeno de los anticuerpos agonistas contra los
receptores acoplados a proteína G, las estrategias enfocadas en la eliminación de
estos anticuerpos podrían ser útiles en los pacientes con enfermedad de Chagas
con arritmias ventriculares complejas refractarias al tratamiento convencional,
bien mediante aféresis completa de inmunoglobulina G, bien mediante
tratamiento farmacológico para su neutralización in vivo.
No tratar a un paciente con cardiopatía de Chagas y arritmia ventricular
compleja es una decisión activa y más difícil de tomar que seguir con la duda.
No obstante, se necesita un ensayo clínico preliminar formal para determinar si
este nuevo abordaje es seguro y eficaz en la cardiopatía de Chagas. Dado que esta
es una enfermedad desatendida que mata a miles de personas cada año, deben
probarse con urgencia tratamientos nuevos e innovadores.
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758
Nuevos conocimientos obtenidos
• Existe clara evidencia de que, en la cardiopatía de Chagas, la relación
entre la afectación del control neurocardiológico y el aumento de
mortalidad es consecuencia de un incremento de la vulnerabilidad a las
arritmias ventriculares mortales.
• Además del sustrato que representa la presencia de fibrosis miocárdica en
los pacientes con cardiopatía de Chagas, existe una función relevante del
plexo nervioso cardíaco en la iniciación de la arritmia ventricular.
• En pacientes con la forma cardíaca se ha comunicado la presencia de
autoanticuerpos agonistas circulantes contra los receptores acoplados a
proteína G, como los receptores muscarínicos y β-adrenérgicos, que
participan activamente en el proceso de la electrogenia cardíaca y la
conducción del impulso.
• Es posible que la valoración de la inervación autonómica cardíaca pueda
ser útil para la clasificación de riesgo de muerte súbita en la cardiopatía
de Chagas. En el futuro deben realizarse estudios más específicos para
aclarar esta hipótesis plausible.
• En el futuro la investigación se basará en nuevas estrategias terapéuticas
que sean eficaces y bien toleradas, reflejándose en una mejoría clínica de
los pacientes con esta enfermedad tropical desatendida.
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Conclusiones
La MSC como resultado de arritmias ventriculares mortales sigue siendo un
problema clínico no resuelto en la cardiopatía chagásica. La actividad autonómica
anómala es un marcador de la enfermedad de Chagas cardíaca, y existe clara
evidencia de que, en la cardiopatía chagásica, la relación entre la alteración del
control neurocardiológico y el aumento de mortalidad es resultado de un aumento
de vulnerabilidad a las arritmias ventriculares mortales, aunque los mecanismos
precisos aún deben clarificarse. En pacientes con la forma cardíaca se ha
comunicado la presencia de autoanticuerpos agonistas circulantes contra los
receptores acoplados a proteína G, como aquellos contra los receptores
muscarínicos y β-adrenérgicos, que participan activamente en el proceso de
electrogenia cardíaca y de conducción del impulso, constituyendo así posibles
biomarcadores para la clasificación de riesgo arrítmico y también dianas para
futuros tratamientos.
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CAP ÍTULO 26
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Regulación autonómica cardiovascular
en la apnea del sueño
Juan Facundo Nogueira
Vanina Giovini
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772
Resumen
La presencia de apneas durante el sueño genera alteraciones en la regulación autonómica fisiológica,
favoreciendo la preponderancia del tono simpático sobre el tono vagal, lo cual se asocia a incremento de
la frecuencia cardíaca y de la presión arterial sistémica y pulmonar. Los factores causales más
relevantes de este fenómeno son la hipoxemia y el desarrollo de microdespertares al final de cada
evento respiratorio. La sucesión repetitiva de episodios de inspiraciones con vía aérea ocluida (apneas)
altera la relación de presiones intratorácicas, que se traduce en incremento de la poscarga y
disminución de la precarga del ventrículo izquierdo, afectando así al volumen sistólico. De este modo,
los pacientes con síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño se encuentran expuestos a
mayor riesgo de padecer hipertensión arterial, arritmias, deterioro de la función ventricular y
sufrimiento miocárdico directo por hipoxia. Las evidencias disponibles permiten afirmar que el
tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias podría, al menos en parte, mitigar
estos fenómenos.
Palabras clave
A p n e a , a p n e a s o b s t r u c t i va s , h i p o p n e a , S A H O S , s í n d r o m e d e a p n e a s d e l s u e ñ o .
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773
Introducción
Las apneas del sueño se caracterizan por la detención completa del flujo aéreo en
la vía respiratoria por más de 10 s durante el sueño. Se clasifican como apneas
centrales, obstructivas o mixtas (1, 2). Las apneas centrales se producen por
detención del estímulo ventilatorio; el centro respiratorio cesa en su estimulación
y los músculos ventilatorios dejan de contraerse, deteniendo así la respiración
(fig. 26-1).
FIGURA 26-1 Eventos respiratorios: apneas e hipopneas. A. Apnea obstructiva. B.

Apnea central. C. Apnea mixta. D. Hipopnea.
En las apneas obstructivas o periféricas, en cambio, el estímulo respiratorio se

produce correctamente, pero la obstrucción completa de la vía aérea superior
generada por colapso faríngeo detiene el flujo aéreo, a pesar de la persistencia de
los movimientos ventilatorios toracoabdominales (v. fig. 26-1).
Las apneas mixtas conjugan ambos mecanismos. En general, son apneas
centrales a las que se agrega colapso faríngeo y la obstrucción de la vía aérea, lo
que imposibilita el flujo una vez restaurado el estímulo central (v. fig. 26-1).
Existe además otra categoría de eventos respiratorios denominados hipopneas.
Estos se definen como la reducción claramente discernible de la amplitud de la
señal de flujo respiratorio, asociada a una caída de la saturación arterial de
oxígeno de 3 puntos y/o a una reacción de microdespertar en el trazado
electroencefalográfico (v. fig. 26-1).
Un denominador común de estos eventos es la caída de la saturación arterial de
oxígeno y la acumulación de dióxido de carbono, que impactan negativamente
ERRNVPHGLFRVRUJ
774
sobre el organismo, ocasionando potencialmente fenómenos inflamatorios y
comorbilidades cardiovasculares, neurológicas, cognitivas y metabólicas (1, 2).
Adicionalmente, en la mayoría de los casos estos episodios generan reacciones de
microdespertar a nivel del sistema nervioso central, que fragmentan el sueño y
reducen su eficiencia, lo que se traduce en sueño no reparador y somnolencia
diurna (1, 2).
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775
Síndrome de apneas e hipopneas
obstructivas del sueño: prevalencia,
factores predisponentes y pronóstico
El síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño (SAHOS) se define por
la presencia de episodios recurrentes de apneas y/o hipopneas, secundarios al
colapso de la faringe durante el sueño, que generan desaturación arterial de
oxígeno y reacciones de microdespertar. Se asocia al desarrollo de somnolencia
diurna excesiva, trastornos cardíacos, neurológicos, cognitivo-conductuales y
metabólicos que desencadenan, a su vez, diversos procesos inflamatorios (1, 2).
Su prevalencia en la población adulta es variable. Según las distintas
publicaciones disponibles, oscila entre el 6,5 y el 9% en mujeres y entre el 17 y el
31% en hombres, aunque estudios recientes dan cuenta de un incremento de estas
cifras, con un 17% de prevalencia en mujeres y un 34% en hombres (3-6). Estos
valores revelan la enorme trascendencia epidemiológica de este síndrome, que se
posiciona como uno de los trastornos respiratorios crónicos más prevalentes en
todo el mundo.
El colapso de la faringe que da origen a la obstrucción de la vía aérea se produce
primordialmente en el área retroglosa y retropalatal (7). Debemos tener en cuenta
que la faringe es la única porción de la vía aérea que carece de soporte óseo o
cartilaginoso; sus paredes están constituidas por estructuras blandas (amígdalas,
adenoides, lengua, músculo). Durante la vigilia, el tono muscular de base tensa
las paredes manteniendo permeable la vía aérea, pero durante el sueño, debido a
la relajación muscular fisiológica generalizada, las paredes se tornan flácidas y
susceptibles de ser colapsadas (7).
Diversos factores predisponen a un sujeto a padecer SAHOS; el más
importante es el sobrepeso. Aproximadamente el 70% de los pacientes con
SAHOS tienen sobrepeso y alrededor del 50% de los obesos padecen el SAHOS. El
depósito de tejido graso en el cuello, rodeando la faringe e incluso infiltrando la
lengua y las paredes de la vía aérea, genera el colapso de la vía aérea por
compresión extrínseca de la misma (1, 2, 7). Los hombres y las mujeres
posmenopáusicas con sobrepeso están particularmente expuestos, porque en ellos
el exceso de tejido graso se deposita en el cuello y el tronco, a diferencia de las
mujeres premenopáusicas, en las que la distribución tiende a ser periférica
(piernas, caderas, brazos), lo que explica en gran parte la mayor predisposición a
padecer SAHOS en estos grupos poblacionales.
La reducción del tamaño del maxilar (hipoplasia mandibulomaxilar) o su
posicionamiento en un plano posterior al normal (retrognatia) reducen el marco
óseo que contiene la lengua y la faringe, favoreciendo su colapso. El aumento del
tamaño de las amígdalas, de las adenoides y de la lengua (macroglosia) reduce el
calibre de la vía aérea y predispone igualmente a la obstrucción (7, 8).
ERRNVPHGLFRVRUJ
776
El consumo de sustancias miorrelajantes (benzodiacepinas, alcohol) también
favorece estos fenómenos oclusivos. El hipotiroidismo y la acromegalia son dos
trastornos endocrinológicos estrechamente asociados al desarrollo de SAHOS; el
depósito de tejido blando en el cuello, la hipotonía muscular y el aumento de
tamaño de la lengua lo justifican (2, 7).
Las manifestaciones clínicas del SAHOS incluyen, en la mayoría de los casos,
ronquido frecuente e intenso y respiración irregular o con pausas durante el
sueño, lo que es usualmente referido con preocupación por terceros (1, 2). El
sueño resulta con frecuencia fragmentado, con recurrentes despertares, que
incluso, a veces, se asocian a ahogos o sofocación y nicturia. Los pacientes
manifiestan habitualmente sueño no reparador y pueden presentar diferentes
grados de somnolencia diurna, ya sea solo en situaciones pasivas, como leer, ver la
televisión o durante la sobremesa (somnolencia leve); en situaciones no activas
pero que requieren mayor grado de atención, como asistir a clases, cine, salas de
espera, etc. (somnolencia moderada), o incluso en situaciones activas, como
conducir un vehículo, trabajar, conversar, en reuniones o comidas (somnolencia
severa), afectando notablemente a la actividad cotidiana (1, 2). La alteración
crónica de la calidad del sueño reduce la calidad de vida y perturba el estado de
ánimo y el humor de los sujetos, y, a su vez, incrementa significativamente el
riesgo de sufrir accidentes de tránsito y laborales (de 7 a 10 veces) (1, 2).
Tal como ha sido mencionado antes, cada pausa respiratoria genera caída del
oxígeno y acumulación de dióxido de carbono en sangre, lo que estimula el centro
respiratorio que, a su vez, responde incrementando la actividad muscular
ventilatoria. Este mayor trabajo muscular y la alteración gasométrica descrita
generan microdespertares que provocan aumento del tono muscular faríngeo y
reapertura de la vía aérea colapsada (fig. 26-2).
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777
FIGURA 26-2 Cascada de sucesos que acontecen en el desarrollo de eventos
respiratorios obstructivos durante el sueño. VAS, vía aérea superior.
La alteración gasométrica y los microdespertares estimulan el sistema simpático

incrementando la producción de catecolaminas, lo que produce vasoconstricción,
taquicardia y aumento del gasto y del trabajo cardíacos (7, 9). La exposición
crónica a esta situación predispone al paciente a padecer hipertensión arterial
(HTA), arritmias, eventos cardiovasculares (cardíacos, neurológicos), insuficiencia
cardíaca y aumento de la mortalidad cardiovascular (1, 2, 9).
Por otra parte, los procesos constantes de hipoxemia y reoxigenación lesionan el
endotelio y desencadenan una cascada de eventos inflamatorios que favorecen el
desarrollo de complicaciones metabólicas e inflamatorias sistémicas. Así es como
en los pacientes con SAHOS se aprecia un incremento de la incidencia de
intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y síndrome
metabólico (1, 2, 9, 10).
Ha sido demostrado que padecer SAHOS incrementa la mortalidad de los
pacientes y los gastos relacionados con el cuidado de la salud (1, 2, 11).
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778
Comportamiento del sistema nervioso
autónomo durante el sueño
La estructura del sueño se divide en dos estados neurofisiológicos bien definidos:
el sueño de movimientos oculares rápidos, o sueño REM, y las fases de sueño no
REM (fases I, II y III NREM). Los procesos fisiológicos que acontecen en ambas
etapas son muy diferentes.
En el sueño NREM, la actividad mental es mínima o ausente y los sistemas
cardiovascular y respiratorio están controlados principalmente por factores
metabólicos y químicos. Por su parte, el sueño REM, que en sujetos adultos sanos
representa entre el 20 y el 25% del tiempo total de sueño, constituye un estado de
alteración e inestabilidad de los mecanismos de control de la ventilación y de la
actividad cardiovascular, caracterizado, a su vez, por activación del sistema
nervioso central asociada a otros eventos que ocurren de manera fásica y que
probablemente estén relacionados con el contenido de los sueños (12).
La transición de la vigilia al sueño NREM está acompañada de una reducción
progresiva de la estimulación del centro respiratorio, lo que conduce a una
disminución fisiológica de la ventilación minuto, un incremento de la PaCO2 y una
disminución de la PaO2, de manera incremental desde el estadio I al III (13).
En sujetos normales, durante el sueño se evidencia una disminución de la FC y
una reducción de aproximadamente un 15% en la PAS, asociadas a una caída en
la actividad del sistema nervioso autónomo y una disminución de las resistencias
vasculares periféricas, lo que pone de manifiesto un estado de reposo
homodinámico y se traduce en disminución del gasto cardíaco (14).
La reducción sincrónica del tono simpático y del volumen minuto ventilatorio,
secundaria a menor estímulo central, podría explicarse por la existencia de
conexiones neuronales simpáticas en el tronco del encéfalo que intervienen en el
control respiratorio y cardiovascular (14).
Como resultado, el aparato cardiovascular se encuentra en un estado
hemodinámico y autonómico de reposo durante el cual el trabajo del miocardio
está disminuido y se potencia la estabilidad en la conducción eléctrica. Esto
provoca que el período de refractariedad se prolongue y que las extrasístoles (o
latidos prematuros ventriculares) ocurran con menor frecuencia (15). La
disminución de la actividad simpática es una de las explicaciones para el bajo
potencial arritmogénico durante el sueño NREM.
En contraste, durante el sueño REM se evidencia un incremento en la actividad
del sistema nervioso autónomo, en la frecuencia cardíaca (FC) y en la presión
arterial sistémica (PAS), que alcanzan niveles similares a los de vigilia. Por el
contrario, el patrón de depresión ventilatoria persiste o incluso se exacerba en esta
fase, poniendo así de manifiesto una clara disociación entre el control respiratorio
y el cardiovascular (14).
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779
En esta fase del sueño la respiración se torna menos dependiente de los
quimiorreceptores, que expresan una disminución en su sensibilidad; esto,
asociado a una atonía muscular que afecta a los músculos respiratorios no
diafragmáticos, conduce a una disminución en la ventilación y provoca un mayor
incremento en la PCO2 (16, 17).
El sueño puede ser interrumpido por breves despertares (microdespertar o
arousal), que pueden ser espontáneos o secundarios a apneas del sueño u otro
estímulo. Están asociados a un incremento súbito del drive respiratorio y un
aumento en la ventilación, que generalmente excede lo esperado para la PCO2
existente y es atribuida a una súbita estimulación simpática. El mismo
mecanismo explicaría la elevación abrupta de la PAS y de la FC que acompaña a
estos microdespertares (14-16). Si bien el rol de los despertares como disparadores
de las arritmias nocturnas no ha sido suficientemente estudiado, es importante
considerar que durante la transición normal del sueño a la vigilia se han
reportado altas tasas de muerte súbita o descargas de los cardiodesfibriladores
implantables (18, 19). Debido a que los microdespertares representan en sí
mismos una transición sueño-vigilia-sueño que se asocia a efectos autonómicos, y
ya que se pueden repetir en múltiples oportunidades en pacientes con apneas del
sueño, se consideran factores potencialmente arritmogénicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
780
Fenómenos autonómicos asociados a las
apneas
El SAHOS se asocia a una serie de alteraciones o consecuencias hemodinámicas,
incluidas la HTA pulmonar y sistémica, y el incremento de la precarga del
ventrículo derecho y de la poscarga ventricular izquierda, con disminución del
gasto cardíaco y el potencial riesgo de arritmias cardíacas. Se han atribuido estos
fenómenos a diferentes factores que, aislados o en forma combinada, pueden
generarlos: aumento de la estimulación simpática, microdespertares, alteraciones
en la presión intratorácica y el desarrollo de hipoxia e hipercapnia intermitentes
(1, 2, 9, 14).
El SAHOS altera el equilibrio fisiológico entre los sistemas autonómicos
simpático y vagal. Se han propuesto dos mecanismos fundamentales: por un lado
se produce una disrupción del incremento fisiológico del tono vagal durante la
transición de la vigilia al sueño. En segundo término, la hipoxia y los
microdespertares que acompañan al síndrome generan hiperactivación simpática
e inhibición parasimpática (20). De ese modo, en estos pacientes se halla
comprometida la modulación (sobre todo vagal) de la FC durante el sueño, lo que
podría incluso trasladarse a la vigilia (20) (fig. 26-3).
FIGURA 26-3 Efectos de la apnea del sueño sobre el sistema nervioso autónomo.
El aumento de la FC y de la PAS ocurre de 5 a 7 s después de la terminación de

la apnea, coincidiendo con la aparición del microdespertar, el pico de la ventilación
y el nadir en la SaO2. La repetición continua de estos episodios durante el sueño
contrarresta la caída fisiológica de la PAS y la FC (21, 22).
Como se ha explicado previamente, existen tres factores fisiopatológicos
ERRNVPHGLFRVRUJ
781
asociados a las apneas del sueño, que afectan al funcionamiento del aparato
cardiovascular: el aum ento de la presión negativa intratorácica contra una faringe
ocluida, la hipoxia y los m icrodespertares.
El incremento del esfuerzo respiratorio, que a su vez resulta inefectivo por
oclusión de la faringe, es la característica principal de las apneas del sueño.
Presiones negativas intratorácicas exageradas, producto de la ventilación contra la
vía aérea cerrada, incrementan la presión transmural del ventrículo izquierdo (VI)
por incremento en la diferencia que existe entre la presión intra- y extracardíaca
(9, 14, 23). Como consecuencia, se incrementa el retorno venoso al ventrículo
derecho, lo que conduce a su distensión y desplaza el tabique interventricular de
derecha a izquierda, reduciendo así el llenado del VI (9, 14, 24) (fig. 26-4).
FIGURA 26-4 Efectos de la apnea del sueño en el volumen sistólico. IV,

interventricular; VAS, vía aérea superior; VD, ventrículo derecho; VI, ventrículo
izquierdo.
La combinación del incremento de la poscarga y la disminución de la precarga

en el VI explica la disminución del volumen sistólico durante la apnea, la cual es
proporcional a la presión negativa intratorácica generada (9, 25) (v. fig. 26-4).
La insuflación pulmonar inspiratoria dispara un reflejo fisiológico vagal
aferente que inhibe la descarga simpática. En el transcurso de una apnea este
mecanismo se inactiva por ausencia de insuflación pulmonar (9, 26) (v. fig. 26-3).
ERRNVPHGLFRVRUJ
782
Durante una suspensión de la respiración, la descarga vasoconstrictora
simpática sobre el músculo aumenta progresivamente desde el inicio hasta el final
del mismo, como consecuencia de la estimulación hipóxica progresiva. Sin
embargo, durante la fase inicial de la apnea obstructiva, o maniobra de Müller, la
descarga vasoconstrictora simpática sobre el músculo es suprimida (27). Esto es
debido a que la presión negativa intratorácica ocasiona un incremento en la
presión transmural de la aorta, lo cual activa los barorreceptores e inhibe la
descarga simpática. Por otro lado, hay una caída simultánea de la presión arterial
como consecuencia de la disminución del volumen minuto, lo cual suprime la
actividad de los barorreceptores carotídeos.
En las apneas obstructivas, el efecto simpático excitatorio de la hipoxia es
amplificado tanto por la apnea en sí como por la retención de CO 2. Como
resultado, se genera un incremento del tono simpático vasoconstrictor varios
segundos luego de ocurrida la apnea (9).
La detención respiratoria da origen a una disminución de la presión arterial de
oxígeno, detectada primariamente por los cuerpos carotídeos que, tras su
estimulación, generan incremento en la secreción de catecolaminas y
vasoconstricción del lecho vascular (9, 14).
La hipoxia que acompaña a las apneas produce un efecto vasoconstrictor y
cronotrópico y se asocia a un incremento tanto de la PAS como de la FC y de la
demanda metabólica del miocardio (9, 28).
Debido al retraso circulatorio que existe entre el pulmón y los
quimiorreceptores periféricos producto de la caída del volumen sistólico, el nadir
de la saturación de oxígeno que sigue a la apnea no es detectado en los
quimiorreceptores periféricos hasta varios segundos después de haber ocurrido, lo
que retrasa su corrección (29).
La hipoxia alveolar, a su vez, produce vasoconstricción pulmonar y, en
pacientes con SAHOS, la hipoxemia recurrente durante el sueño genera
incrementos repetidos de la presión en la arteria pulmonar. No obstante, son
pocos los pacientes con SAHOS que desarrollan hipertensión pulmonar, y esta es
más frecuente en pacientes que presentan de forma asociada hipoventilación
alveolar crónica e hipercapnia (14).
Los microdespertares constituyen mecanismos de defensa que activan los
músculos dilatadores de la faringe y previenen la asfixia en pacientes con apneas
del sueño. Ha sido expuesto previamente que la aparición de estos eventos se
relaciona con un incremento en la descarga simpática, que se traduce en aumento
de la FC y de la PAS (9, 14).
Paralelamente, la presencia de hipoxemia y reoxigenación intermitentes origina
estrés oxidativo, que provoca daño endotelial progresivo, con liberación de
radicales libres y producción de mediadores inflamatorios y moléculas de
adhesión circulantes y endoteliales. Estos factores alteran el funcionamiento del
endotelio, afectando a su capacidad de respuesta vasodilatadora y aumentando el
ERRNVPHGLFRVRUJ
783
riesgo de fenómenos aterotrombóticos, mecanismos asociados también al
desarrollo de HTA y resistencia a la insulina (9).
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784
Consecuencias cardiovasculares del
síndrome de apneas e hipopneas
obstructivas del sueño
Hipertensión arterial
El estudio de cohorte de Wisconsin indicó que la prevalencia de HTA en pacientes
con SAHOS moderado-severo (índice de apneas e hipopneas [IAH] del sueño ≥
15 eventos/h) es del 60%, en comparación con el 17% entre aquellos sin eventos
respiratorios, lo que se traduce en un incremento del riesgo de casi tres veces (30).
En otro estudio epidemiológico de cohorte, con 6.132 sujetos reclutados (Sleep
Heart Health Study) se detectó que los pacientes con SAHOS severo (con un IAH
superior a 30 eventos/h) tenían mayor riesgo de padecer HTA que los sujetos con
IAH normal, aun luego de efectuar un análisis multivariado corregido por edad,
índice de masa corporal, circunferencia de cuello, perímetro abdominal, consumo
de alcohol y tabaquismo (OR: 1,37; 95% CI: 1,03-1,83; P = 0,005). En esta misma
población de pacientes, la detección de desaturación de oxígeno durante el sueño
se asoció más fuertemente a la presencia de HTA (tiempo con SaO2 menor al 90%
≥ 12 frente a < 0,5%: OR 1,46; 95% CI: 1,12-1,88; P < 0,001) (31).
El Grupo Español de Sueño ha reportado, en otro estudio de cohorte con 1.889
pacientes, que los pacientes con SAHOS no tratado o los que no se adhieren al
tratamiento con presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP)
presentan un incremento significativo del riesgo de padecer HTA, comparados con
los sujetos sin SAHOS (OR: 1,96; 95% CI: 1,44-2,66 y OR: 1,78; 95% CI: 1,23-
2,58, respectivamente), mientras que en aquellos que se encuentran bajo
tratamiento con CPAP el riesgo se reduce significativamente (OR: 0,71; 95% CI:
0,53-0,94) (32).
Dos metaanálisis recientes evaluaron la evidencia disponible acerca del efecto
del tratamiento con CPAP sobre la presión arterial en pacientes con SAHOS y
demuestran que existen evidencias claras de descenso significativo de las cifras de
la presión bajo CPAP, aunque en magnitud inferior al tratamiento farmacológico
(33, 34).
Por otra parte, distintos trabajos reflejan que el factor más frecuentemente
asociado a HTA refractaria (HTAr) es precisamente el diagnóstico de apneas
obstructivas del sueño, que ha sido evidenciado en el 64-71% de los pacientes con
HTAr (35, 36). En este subgrupo de pacientes, también se han hallado resultados
positivos tras la aplicación de tratamiento con CPAP en términos de mejor control
de las cifras de la presión (37).
Arritmias
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785
Las alteraciones en el sistema nervioso autónomo afectan a la capacidad de
respuesta taquicardizante y bradicardizante ante estímulos simpáticos y
parasimpáticos, lo cual disminuye la variabilidad de la FC, factor asociado a un
aumento de la incidencia de arritmias auriculares y ventriculares y de la
morbimortalidad cardiovascular, especialmente en pacientes con cardiopatía
subyacente (20).
El estudio de cohorte Sleep Heart Health Study determinó que los pacientes con
SAHOS tienen entre dos y cuatro veces más riesgo de padecer arritmias complejas
tales como fibrilación auricular (FA), taquicardia ventricular no sostenida (TVNS)
y ectopia ventricular compleja (EVC) (38). Mehra et al., en otro estudio que
incluyó a 2.911 pacientes, documentó que padecer SAHOS severo incrementa
significativamente el riesgo de presentar FA (OR: 2,15; 95% CI: 1,19-3,89;
P = 0,01) y EVC (OR: 1,43; 95% CI: 1,12-1,82; P < 0,001). Los niveles de
hipoxemia y los índices de eventos obstructivos se correlacionaron más
frecuentemente con el incremento del riesgo de padecer EVC, mientras que el
desarrollo de FA se correlacionó mejor con el índice de apneas centrales (39). Esto
ha sido referido por otros autores que evaluaron la presencia de eventos
obstructivos y centrales en pacientes con insuficiencia cardíaca, e indicaron que
aquellos con mayor deterioro de la función ventricular izquierda presentan más
riesgo de FA y predominio de eventos respiratorios centrales en los estudios de
sueño (40).
Una revisión sistemática de la literatura publicada recientemente analiza la
evidencia científica disponible hasta el momento acerca de la asociación entre
arritmias cardíacas y apneas del sueño (41). Los autores exponen la clara
asociación entre FA y SAHOS, a la vez que refieren diferentes estudios que
vinculan el diagnóstico de apneas del sueño con enfermedad del nodo sinusal. Al
respecto, un trabajo de investigación con seguimiento y monitoreo cardiológico
prolongado da cuenta de una prevalencia del 22% de bradiarritmias y pausas
prolongadas del ritmo cardíaco en sujetos con SAHOS (42). Como contrapartida,
en una muestra de pacientes con enfermedad del nodo sinusal, el 38% presentaba
elementos diagnósticos de apneas del sueño (43). Adicionalmente, un estudio
europeo multicéntrico reveló que la prevalencia de SAHOS en pacientes con
marcapasos definitivo es del 59% (44). Es destacable que solo una minoría de estos
sujetos presentaba somnolencia.
Con respecto a los efectos del CPAP, algunos estudios indican que este
tratamiento reduce en forma rápida y significativa la aparición de arritmias
cardíacas (41). Si bien se ha demostrado que la aplicación de CPAP puede corregir
la influencia vagal sobre la variabilidad de la FC y disminuir así la hiperactividad
simpática, la evidencia disponible no es aún suficiente como para corroborar su
efecto positivo sostenido en el tiempo sobre la incidencia de arritmias (9-20).
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786
Muerte súbita cardiovascular
Los pacientes con SAHOS presentan mayor riesgo de desarrollar muerte súbita
cardiovascular (MSC) en la noche que durante las horas del día (2,6:1), lo que
difiere significativamente de lo que ocurre en sujetos sin apneas. A su vez, el
riesgo de muerte súbita se correlaciona directamente con la severidad del SAHOS
(45). Estos hallazgos fueron reafirmados por el mismo autor en un estudio
longitudinal de 15 años de duración, con 10.701 pacientes en seguimiento, en el
que se demostró que los sujetos con SAHOS presentan mayor riesgo de padecer
MSC (46). En esta población, una SaO2 media durante el sueño inferior al 93%,
una SaO2 mínima del 78% y un IAH ≥ 20 eventos/h representaron los factores
predictores de MSC más relevantes (46).
Insuficiencia cardíaca
Javaheri evaluó una población de 81 pacientes con insuficiencia cardíaca
congestiva (ICC) y detectó que el 51% presentaban apneas del sueño de grado
moderado-severo (IAH ≥ 15 eventos/h) (47). En la mayoría predominaron las
apneas centrales (40% apneas centrales, 11% eventos obstructivos) (47). En un
estudio similar, de una muestra de 450 pacientes con ICC, el 72% presentaron en
la polisomnografía un IAH ≥ 15 eventos/h (48). El 33% de ellos tenían apneas de
predominio central, mayor edad, incremento en la prevalencia de FA y niveles
bajos de PCO2 (< 38 mmHg), reflejando un mayor deterioro de la función
ventricular que se asocia a riesgo de FA y taquipnea con hipocapnia, que
favorecen el desarrollo de apneas centrales. En el resto de los pacientes con IAH
elevado (38%) predominaban los eventos obstructivos, y estos presentaban mayor
peso, mejor función ventricular y menores niveles de SaO2 durante el estudio de
sueño (48).
El SAHOS constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de
ICC en pacientes con antecedentes cardiovasculares como la enfermedad coronaria
(49).
Un tercio de los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan disfunción
diastólica con función sistólica conservada (50). La disfunción diastólica resulta de
un llenado diastólico inadecuado debido a la reducción de la compliancia del VI,
que puede deberse, en parte, al aumento de la presión negativa intratorácica que
ocurre durante los episodios de apnea. Se ha reportado una prevalencia de
SAHOS del 55% en pacientes con insuficiencia cardíaca con función sistólica
conservada (51).
Uno de los elementos marcadores de la gravedad de la ICC es el desarrollo de
respiración periódica de Cheyne- Stokes (RPCS) (52). En la génesis de dicho
patrón ventilatorio participan diversos factores, fundamentalmente el incremento
en la sensibilidad de los quimiorreceptores, la hiperventilación por congestión
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787
pulmonar que origina hipocapnia y la circulación vascular prolongada por caída
del volumen minuto (53). Estas circunstancias contribuyen a que el loop gain sea
positivo, de modo tal que la intensidad de respuesta del centro respiratorio excede
la intensidad del estímulo que genera la modificación ventilatoria, dando origen
al típico patrón in crescendo y decrescendo, con apneas centrales interpuestas (53-
55).
Como describimos anteriormente, el SAHOS expone al VI a través del tiempo a
múltiples factores que podrían deteriorar su estructura y su función tanto
diastólica como sistólica (fig. 26-5).
FIGURA 26-5 Insuficiencia cardíaca y desarrollo de apneas centrales. FC, frecuencia

cardíaca; PAS, presión arterial sistémica; VI, ventrículo izquierdo.
El factor más importante que puede conducir a la hipertrofia y disfunción del

VI es la HTA y, coincidentemente, es el mecanismo a través del cual el SAHOS
desarrolla o empeora la función ventricular (56). Otros factores que contribuyen
son la reducción de la contractilidad y la isquemia debida a la hipoxia que
acompaña a las apneas, así como también la lesión o necrosis del miocito debido a
la liberación de catecolaminas en cada evento apneico (56).
El tratamiento del SAHOS con CPAP restablece la caída normal de la presión
arterial durante el sueño, reduce el estrés oxidativo y la actividad del sistema
nervioso simpático e incrementa el óxido nítrico derivado del endotelio,
mejorando así la vasodilatación (57). El estudio Canadian Continuous Positive
Airway Pressure Trial for Congestive Heart Failure patients with Central Sleep
Apnea (CANPAP) falló en evidenciar una mejoría de la sobrevida libre de
trasplante en pacientes con ICC y apneas centrales del sueño tratados con CPAP
(58). Sin embargo, en el análisis post hoc publicado posteriormente, se demostró
que en el grupo de pacientes que responden al tratamiento con CPAP (con
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788
reducción del índice de apneas) hay una mejoría significativa en la sobrevida libre
de trasplante (59).
En pacientes con patrón de RPCS e ICC, en los que el cambio ventilatorio
constituye un marcador de mal pronóstico, se impone como primera medida
optimizar el tratamiento médico de la ICC (56). En los últimos años se han
desarrollado equipos de presión positiva con aplicación de presión binivelada, con
capacidad de detectar los cambios de la curva de flujo del paciente y adaptarse en
forma inmediata y permanente a ellos, interviniendo sobre los mismos y
controlando la aparición de respiración periódica y apneas centrales. Esta
modalidad ventilatoria ha sido denominada servoventilación adaptativa. Los
primeros estudios demostraron una clara normalización en la ventilación de
sujetos con RPCS (60). Pero en un estudio multicéntrico reciente, que incluyó a
1.325 pacientes con ICC (fracción de eyección menor del 45%) y apneas del sueño
con predominio de eventos centrales (IAH ≥ 15 eventos/h, los cuales fueron
randomizados en dos grupos de tratamiento (servoventilación adaptativa frente a
tratamiento médico de la ICC), se encontró que el grupo bajo tratamiento con
servoventilación desarrolló mayor mortalidad cardiovascular y mortalidad de
cualquier causa, comparado con el grupo control (61). Estos resultados nos obligan
a replantear el significado de la aparición de la RPCS, ya no solo como una
consecuencia de la ICC, sino también potencialmente como un mecanismo de
adaptación del centro respiratorio a los cambios ventilatorios y hemodinámicos
que acontecen en la ICC, por lo que su remoción podría no resultar segura en
determinadas condiciones. De todos modos, se requieren nuevos estudios para
poder dilucidar estos aspectos.
Eventos cardiovasculares fatales y no fatales

Varios autores han evaluado el desarrollo en conjunto de eventos cardiovasculares
fatales y no fatales en pacientes con SAHOS. Se destaca el estudio de Marin, con
1.651 sujetos seguidos a lo largo de 10 años, en el que se determinó que aquellos
pacientes con SAHOS severo no tratados con CPAP presentaban un significativo
mayor riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares (fatales y no fatales)
comparados con sujetos sanos; mientras que los roncadores, los pacientes con
apneas leves-moderadas o los pacientes con SAHOS severo tratados con CPAP
presentaban tasas de incidencia de eventos similares al grupo control (62).
El Grupo Español de Sueño evaluó, en un estudio multicéntrico randomizado,
el efecto del tratamiento con CPAP en sujetos con SAHOS sin somnolencia sobre
la incidencia de HTA y eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Los
resultados indican que en los pacientes que utilizan el CPAP más de 4 h/noche se
reducen significativamente estas tasas de incidencia; no así en aquellos que
utilizan los dispositivos menos horas por noche (63).
Han sido publicados recientemente los resultados del estudio multicéntrico
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789
SAVE, en el que 2.717 pacientes adultos con SAHOS moderado-severo y
enfermedad coronaria o cerebrovascular previa fueron randomizados en dos
grupos: tratamiento con CPAP frente a cuidados habituales. El objetivo primario
compuesto incluyó muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular u hospitalización por angina inestable, ICC o accidente
isquémico transitorio. El tiempo medio de seguimiento fue de 3,7 años, y el
promedio de uso del CPAP en el grupo de tratamiento fue de 3,3 h/noche. Los
datos obtenidos no demostraron una reducción de la tasa de eventos
cardiovasculares con el uso de CPAP (64). De todos modos, el estudio presenta
limitaciones metodológicas que relativizan estos hallazgos. La tasa de uso de
CPAP fue baja: solo el 42% de los pacientes lo utilizaron más de 4 h/noche. El
tiempo de seguimiento podría ser insuficiente, en términos de tiempo de
exposición al CPAP y su potencial efecto protector, teniendo en cuenta, sobre todo,
la tasa de incidencia anual de los eventos que conforman el outcom e primario;
cabe destacar que en el estudio de Marin citado previamente, el tiempo de
seguimiento fue de 10 años. Por último, este estudio no permite elaborar
conclusiones sobre los efectos del CPAP en la prevención primaria de eventos
cardiovasculares de pacientes con SAHOS, dado que todos los sujetos reclutados
ya tenían enfermedad coronaria o cerebrovascular, lo que supone patología ya
instaurada. Es necesario, entonces, disponer de nueva evidencia, con diseño y
metodología robusta, que permita aclarar los numerosos aspectos que aún lo
requieren.
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790
Conclusiones
Las apneas del sueño ocasionan alteraciones en la regulación autonómica
fisiológica durante el sueño, lo que se traduce en un desequilibrio a favor del tono
simpático, que se asocia a incremento de la FC, de la PAS y de la presión arterial
pulmonar. La hipoxemia y el desarrollo de microdespertares constituyen los
factores causales más relevantes de este proceso. La sucesión repetitiva de episodios
de inspiraciones con vía aérea ocluida (apneas) ocasiona una alteración de la
relación de presiones intratorácicas que determina un incremento de la poscarga y
una disminución de la precarga del VI, afectando al volumen sistólico. De este
modo, los pacientes con SAHOS se encuentran expuestos a mayor riesgo de
padecer HTA, arritmias, deterioro de la función ventricular y sufrimiento
miocárdico directo por hipoxia. El tratamiento con CPAP podría mitigar, al menos
en parte, estos fenómenos.
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797
CAP ÍTULO 27
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798
Síndrome de takotsubo
o miocardiopatía de estrés
Óscar Vedia Cruz
Iván J. Núñez Gil
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799
Resumen
El síndrome de takotsubo es una miocardiopatía de origen primario con una incidencia del 2%,
relacionada muchas veces con estrés. La presentación clínica imita a un síndrome coronario agudo con
disfunción regional del ventrículo izquierdo, dolor torácico y alteraciones del segmento ST; en la
coronariografía no presenta lesiones significativas, y los trastornos de la contractilidad son transitorios
y reversibles a los pocos días de iniciado el cuadro, por lo que el pronóstico es generalmente bueno.
Dentro de la fisiopatología, describimos múltiples desencadenantes y mecanismos por los que está
relacionado con el desbalance del estado biológico-psicológico y social, el más aceptado de los cuales es
la toxicidad miocárdica por niveles elevados de catecolaminas circulantes, que causarían una
sobrecarga intracelular de calcio, vasoconstricción con incremento de la presión arterial y la poscarga.
En el presente capítulo se discuten los criterios diagnósticos y los desencadenantes, y además
analizamos la prevalencia de trastornos de carácter neurológico o psiquiátrico.
Respecto a la terapéutica, la conducta inicial va dirigida al tratamiento de una presumible isquemia
miocárdica aguda. Se recomienda estabilización hemodinámica y tratamiento farmacológico.
Palabras clave
S í n d r o m e d e t a k o t s u b o , e s t r é s , c a t e c o l a m i n a s , d i s f u n c i ó n ve n t r i c u l a r i z q u i e r d a ,
at ont amient o mioc árdic o.
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800
Introducción
La miocardiopatía de takotsubo, también conocida como miocardiopatía inducida
por estrés, apical ballooning, discinesia apical transitoria o síndrome del «corazón
roto», es una miocardiopatía de origen primario, descrita por primera vez en 1990
por Sato et al. Su nombre proviene de la forma en sístole que adopta el VI en la
fase aguda, que recuerda a la de un bote para cazar pulpos en Japón (1-3). Con
una incidencia de hasta el 1,2%, la presentación clínica de esta entidad es variable.
La más común imita a un síndrome coronario agudo (SCA) con disfunción
regional del ventrículo izquierdo (VI), dolor torácico y alteraciones del ST. En el
cateterismo cardíaco no presenta lesiones angiográficamente significativas. Los
trastornos de la contractilidad son transitorios y reversibles a los pocos días de
iniciado el cuadro clínico (1, 2). Por lo tanto, es considerada una cardiopatía de
estrés con un pronóstico, por lo general, bueno. La complicación más frecuente es
la insuficiencia cardíaca, pero, dependiendo de la situación clínica, podría
conllevar hasta el fallecimiento del paciente (4).
En el presente capítulo pretendemos explicar y desarrollar las principales
características del síndrome de takotsubo basándonos en los principales estudios
científicos que existen hasta la actualidad.
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801
Epidemiología
La exacta incidencia del síndrome de takotsubo es desconocida. Esto se debe a que
es una patología de reciente diagnóstico, con gran variabilidad de síntomas y
presentación clínica. Sin embargo, podemos decir que, desde su primera
descripción en 1990 en Japón, se han reportado casos posteriormente en todo el
mundo (5-7). De todas las sospechas de SCA, el síndrome de takotsubo presenta
una incidencia de entre el 1 y el 2%. Así, por ejemplo, en EE. UU. es del 2,2%; en
Alemania, del 0,3-2,3%, y en España, del 1,2%, según el registro nacional sobre la
enfermedad (RETAKO), que recoge todos los cateterismos indicados con el
diagnóstico de SCA a partir del análisis de 202 pacientes consecutivos entre 2012 y
2013 (7, 8).
Templin et al., en un consenso de 26 centros colaboradores entre Europa y EE.
UU. en el año 2015, con un total de 1.750 pacientes incluidos, reportan que un
89,8% pertenecen al sexo femenino, con una edad media de 66,8 años. El estrés
emocional y físico son los principales desencadenantes (27,7 y 36%,
respectivamente), y un 28,5% no presentaron evidencia de un posible
desencadenante (6).
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802
Etiología y fisiopatología
La etiología y la fisiopatología del síndrome de takotsubo no están totalmente
definidas. Existen importantes mecanismos propuestos en la literatura científica
que nos ayudan a comprender dicha entidad. Podemos mencionar que esta
enfermedad se encuentra asociada a un desequilibrio del estado biológico-
psicológico-social, por lo que también se asocia a múltiples desencadenantes o
mecanismos (cuadro 27-1) (4). En el aspecto biológico, los hallazgos
anatomopatológicos descritos en algunos reportes de casos mediante biopsia
endomiocárdica y necropsia describen un infiltrado difuso intersticial con
presencia de linfocitos, leucocitos y macrófagos; fibrosis miocárdica y bandas de
contracción con o sin necrosis de miocitos. Los cambios inflamatorios y las bandas
de contracción permiten distinguir entre el síndrome de takotsubo y la necrosis de
coagulación del infarto agudo de miocardio (IM) (9).
C u a d r o 2 7 - 1 A lgunos des enc adenant es as oc iados al

s índr om e de t akot s ub o
Psíquicos
Fallecimiento o enfermedad de un familiar

Malas noticias de cualquier tipo
Tormenta
Discusiones con personas del entorno, familiares, vecinos, jefe
Presentaciones en público (médicos, etc.)
Problemas legales
Accidente de tráfico
Fiesta sorpresa
Pérdida económica, apuestas, negocios, despido
Cambio de domicilio
Caída casual con imposibilidad para levantarse (frecuente en ancianos)
Físicos
Cirugía cardíaca
Cirugía no cardíaca de cualquier tipo. Recuperación postanestésica
Implante de marcapasos
Enfermedad coadyuvante importante, crisis de asma, sepsis
Dolor intenso, fracturas, crisis renoureterales
Retirada de opioides y otras drogas de abuso
Sobredosis con nortriptilina
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803
Tromboembolia de pulmón
Abuso de cocaína, anfetaminas u otros β-miméticos
Pruebas de estrés, como ergometría, farmacológicas (dobutamina)
Hipertiroidismo y tirotoxicosis
Crisis epiléptica
Parada cardíaca recuperada (tratamiento con adrenalina)
Las hipótesis fisiopatológicas iniciales se basaron en un atontamiento o

aturdimiento miocárdico secundario a isquemia por vasoespasmo o rotura de
placa no obstructiva con trombólisis espontánea (10, 11). También se ha descrito
la presencia de una arteria coronaria descendente anterior (ADA), larga y
recurrente, que irriga no solo la cara anterior y el ápex, sino también la cara
diafragmática, por lo que podría justificar el trastorno de contractilidad (12, 13).
Todas estas teorías fueron rebatidas, junto con otras como la obstrucción funcional
del tracto de salida del VI y miocarditis, que luego han quedado descartadas (14).
Por todo lo referido, nos queda pendiente desarrollar a continuación la teoría
referida a las alteraciones de la microcirculación y los trastornos metabólicos
detectados (14, 15).
El mecanismo más aceptado en la actualidad se basa en la toxicidad miocárdica
por niveles elevados de catecolaminas circulantes, que causarían una sobrecarga
intracelular de calcio. Las alteraciones segmentarias de la contractilidad se
relacionan con una mayor densidad de adrenorreceptores β en el ápex (16-18).
Esta teoría se basa en un súbito y severo estrés emocional o físico como factor
desencadenante, el cual activa el sistema nervioso central, que estimula los
receptores estrogénicos. Simultáneamente hay un incremento en el sistema
nervioso simpático y hormonal adrenomedular, que conlleva una elevación de
adrenalina desde la médula adrenal, combinada con un incremento de la
noradrenalina desde el sistema nervioso cardíaco y extracardíaco. Estos estimulan
los adrenorreceptores en los vasos sanguíneos del corazón. La vasoconstricción
incrementa la presión arterial y la poscarga. Los elevados niveles de noradrenalina
y adrenalina pueden precipitar la cardiotoxicidad mediada por catecolaminas en el
cardiomiocito, ocupando la vía de los adrenorreceptores. La típica hipercontracción
del segmento basal del corazón obstruye funcionalmente la salida a través del VI e
incrementa la presión telediastólica (19).
Los niveles de catecolaminas en plasma fueron significativos en pacientes con
síndrome de takotsubo comparados con pacientes con IM: adrenalina, 1.264 frente
a 376 pg/ml; y noradrenalina, 2.284 frente a 1.100 pg/ml. Sin embargo, la
elevación en sangre de los niveles de catecolaminas no está siempre presente, ya
que existen estudios que describen niveles normales (20).
La microcirculación coronaria, que incluye a las arteriolas y prearteriolas (<
500 µm de diámetro), modularía el flujo coronario, la respuesta a los factores
neurales, mecánicos y metabólicos que comprometen la función miocárdica (16).
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804
Principales mecanismos fisiopatológicos
propuestos
Los principales mecanismos fisiopatológicos propuestos para el síndrome de
takotsubo son (16):
• Disfunción miocárdica del VI inducida por catecolaminas.

• Atontamiento neurogénico del miocardio; neurotransmisor adrenérgico
dañado.
• Disfunción endotelial coronaria.
• Espasmo arterial multivaso de coronarias epicárdicas.
• Disfunción microvascular coronaria.
• Obstrucción del tracto de salida del VI y capacitancia anormal arterial-VI.
• Rotura aguda de placa ateroesclerótica en la ADA, IM con recanalización
espontánea.
• Sobreestimulación de la vía G1 de los β2-adrenorreceptores miocárdicos.
Medicamentos que participan en la génesis del

síndrome de takotsubo
Como ya hemos mencionado el papel de algunos medicamentos en la génesis del
síndrome de takotsubo, a continuación presentamos los más frecuentes, con su
mecanismo fisiopatológico propuesto (16).
Medicamentos simpaticomiméticos
La dobutam ina produce, a través de la vasoconstricción, una sobreestimulación
adrenérgica y contribuye en la obstrucción medioventricular del VI.
La ergonovina produce vasoconstricción y/o vasoespasmo por estimulación de
los receptores de serotonina y los receptores α-adrenérgicos, y también por
inhibición del factor relajante liberador dependiente del endotelio.
Medicamentos adrenérgicos
La adrenalina produce un incremento en la estimulación simpática, toxicidad
microvascular en el cardiomiocito, espasmo y atontamiento del miocito cardíaco.
La efedrina produce una activación del sistema nervioso simpático.
La oxim etazolina produce vasoconstricción a través de la estimulación de los α2-
adrenorreceptores en el sistema nervioso central cuando es administrada en dosis
bajas, ya que las dosis altas estimulan los α-adrenorreceptores periféricos.
La nortriptilina, la duloxetina y la venlafaxina producen una inhibición en la
recaptación de catecolaminas en los receptores presinápticos neuronales.
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805
Incrementan así las concentraciones de EPI y serotonina.
Medicamentos anticolinérgicos
La atropina puede mejorar la habilidad de desplazar las catecolaminas desde su
lugar de almacenamiento en los nervios noradrenérgicos. Esto puede causar una
hiperactividad simpática.
Medicamentos antineoplásicos
El 5-fluorouracilo produce un incremento en la estimulación simpática, además de
cardiotoxicidad.
La com bretastatina induce cambios en el citoesqueleto en las células
endoteliales, incrementa la permeabilidad vascular e inhibe el flujo sanguíneo.
Antagonistas de los receptores del factor de crecimiento vascular

endotelial
El pazopanib inhibe la óxido nítrico sintasa endotelial.
Inhibidores de la fosfodiesterasa III

La anagrelida produce espasmo arterial coronario.
Hormona tiroidea sintética

La levotiroxina imita a los β-adrenorreceptores y participa en la estimulación
mediada por catecolaminas.
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806
Clasificación
Para clasificar el síndrome de takotsubo podemos basarnos en la ventriculografía
(fig. 27-1). Según la localización, se describen principalmente los siguientes tipos
(6):
• Form a típica (apical ballooning): la más frecuente. Afecta el ápex y a los

segmentos medioventriculares, que se encuentran hipocinéticos o
discinéticos y con hipercontractilidad compensatoria de los segmentos
basales (en el 81,7% de los pacientes) (6).
• Form a m edioventricular: afecta a los segmentos medios del VI (en el 14,6%
de los pacientes).
• Form a basal: afecta a los segmentos basales del VI con hipercontractilidad
del ápex (21) (en el 2,2% de los pacientes) (6).
• Form a focal: afecta principalmente a un solo segmento del VI, como la
cara lateral o la inferior, o del ventrículo derecho (VD) (en el 1,5% de los
pacientes) (6).
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807
FIGURA 27-1 Imágenes ventriculográficas. A. Forma típica apical en diástole. B.
Forma típica apical en sístole. C. Diástole de una forma medioventricular. D. La misma
forma medioventricular en telesístole: el ápex se contrae con normalidad.
También se han propuesto una clasificación según el pronóstico (7, 22):
• Form as prim arias: las que suceden sin causa evidente (idiopáticas) y, tal
vez, aquellas producidas tras sufrir el paciente un estrés psicológico
extremo (p. ej., muerte de un familiar, atraco).
• Form as secundarias: las que se encuadran en el entorno de una
enfermedad grave concomitante y que posiblemente condiciona un peor
pronóstico a largo plazo (p. ej., crisis asmática, cirugía mayor,
tromboembolia pulmonar, crisis tirotóxica, etc.).
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808
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de takotsubo se basa principalmente en el cuadro
clínico, exámenes de laboratorio con preferencia de biomarcadores cardíacos,
electrocardiograma, ecocardiograma, coronariografía y ventriculograma (fig. 27-2).
Se han propuestos diferentes criterios para el diagnóstico de esta entidad.
Principalmente tenemos los criterios de Gothenberg, los criterios italianos, los de
la Clínica Mayo y los basados en resonancia magnética (RM) (23-25). Nosotros
recomendamos los criterios de la Clínica Mayo modificados (cuadro 27-2) (4, 11,
22).
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809
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810
FIGURA 27-2 A. Coronariografía con coronarias angiográficamente normales. B.
Típica onda T negativa gigante, con prolongación del QTc en fase aguda. C. Curva de
Doppler continua que muestra un importante gradiente de obstrucción en el tracto de
salida del ventrículo izquierdo (157 mmHg), obtenida mediante ecocardiografía
transtorácica. D. Imagen intracoronaria de tomografía de coherencia óptica en 3D que
demuestra la ausencia de estrechamiento o lesiones intraluminales en un punto de la
arteria coronaria descendente anterior. (V. Láminas en color.)
C u a d r o 2 7 - 2 Cr it er ios diagnós t ic os del s índr om e

de t akot s ub o
1. Alteraciones transitorias en la contractilidad ventricular izquierda

(discinesia, acinesia o hipocinesia), con o sin afectación apical, que se
extienden más allá del territorio de una arteria coronaria determinada;
ocasionalmente hay una situación estresante desencadenante, aunque no
siempre.
2. Ausencia de enfermedad coronaria obstructiva o evidencia angiográfica de
rotura aguda de placa.
3. Nuevas alteraciones electrocardiográficas (elevación del ST y/o inversión de
la onda T) y elevación modesta de troponina.
4. Ausencia de miocarditis.
Basados en los de la Clínica Mayo modificados, del año 2008.
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811
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico imita generalmente a un SCA, por lo que se encuentra presente
el dolor torácico (33-100%, un 80% en RETAKO) y la disnea como principales
manifestaciones. Además, puede estar asociado el cortejo vegetativo
acompañante. También se han descrito formas alternativas de presentación
clínica, como síncope, arritmias, convulsiones, síntomas gastrointestinales o hasta
en el contexto de una parada cardiorrespiratoria.
Dependiendo de otros factores y comorbilidades, se puede presentar dicha
entidad también como un cuadro de insuficiencia cardíaca aguda y, según la
estabilidad hemodinámica, puede conllevar un mal pronóstico (4, 25).
Llama la atención que el síndrome de takotsubo afecte principalmente a
mujeres posmenopáusicas. Existe una posible influencia en las hormonas sexuales
sobre la vasorreactividad coronaria y la función endotelial. Bajo circunstancias
fisiológicas, los estrógenos afectan beneficiosamente a la microcirculación
coronaria, mejorando la reserva de flujo coronario (CFR). Durante la menopausia,
sin embargo, hay un aumento del tono simpático y la disfunción endotelial como
consecuencia de una disminución de los niveles de estrógeno. El incremento de los
niveles de endotelina coronaria reportado en mujeres menopáusicas puede
incrementar aún más la vasoconstricción microvascular coronaria. De hecho,
muchos estudios apoyan la idea de que un desequilibrio en las hormonas sexuales
puede conducir a una inestabilidad vasomotora con una predisposición a la
vasoconstricción y a la disfunción endotelial, que, a la vez, puede llevar a la
disfunción microvascular, al deterioro miocárdico y a la inestabilidad de la pared
arterial coronaria. Por otra parte, los cambios en la sensibilidad y la densidad de
los β-adrenorreceptores cardíacos que ocurren después de la menopausia podrían
predisponer al desarrollo del atontamiento cardíaco mediado por el tono simpático
(16).
Se ha descrito como principal desencadenante el estrés psicológico en la mayoría
de los estudios científicos, aunque en el último consenso Templin et al. describen
que el principal desencadenante es el estrés físico más que el psíquico (36 frente al
27,7%), y un 7,8% presentan ambos desencadenantes. También refieren que el
estrés psíquico es más común en las mujeres y el estrés físico en los hombres (6).
Más de la mitad de los pacientes diagnosticados de síndrome de takotsubo
presentan algún trastorno, ya sea agudo o crónico, de carácter neurológico o
psiquiátrico. Estos hallazgos corroboran reportes de casos con síndrome de
takotsubo en el contexto de hemorragia subaracnoidea (26), epilepsia (27), terapia
electroconvulsivante (TEC) (28), traumatismo craneal (29), accidente
cerebrovascular (30) y ansiedad o depresión (31).
En una revisión reciente del síndrome de takotsubo y la muerte súbita cardíaca
en jóvenes, Wang et al. reportaron como principal desencadenante en jóvenes el
estrés físico más que el psíquico (88,46 frente al 20,19%, P < 0,0001) (32). Los
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812
principales desencadenantes estaban relacionados con medicamentos, traumas,
anestesia, cirugía, dolor crónico, hemorragia subaracnoidea, tabaquismo,
reacciones alérgicas, crisis hipertensivas, crisis asmática bronquial, etc. Comparado
con el estrés psíquico, el estrés físico se asociaba a un mayor aumento de
catecolaminas circulantes. Esto podría relacionarse con una mayor cardiotoxicidad
y podría explicar por qué el estrés físico está más relacionado con las personas
jóvenes con síndrome de takotsubo (33).
El estrés psíquico crónico también se ha visto asociado a un incremento en las
posibilidades de desarrollar síndrome de takotsubo en pacientes jóvenes, en los
cuales causa cambios estructurales en el cerebro, alteraciones en el sistema
hipotalámico-hipofisario-adrenal y un incremento repetitivo de catecolaminas (33,
34).
El factor que predispone a pacientes con estrés psíquico crónico a padecer el
síndrome de takotsubo es una prolongada carga emocional, como la muerte de
una persona querida, una bancarrota súbita o en el desempleo inesperado. Tanto
el estrés psíquico o físico como la carga de catecolaminas endógena o exógena
pueden precipitar o exacerbar el síndrome de takotsubo, el cual aparece como la
respuesta de todo el organismo, que genera un síndrome cardiocirculatorio y de
otros órganos del sistema (32).
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813
Exámenes complementarios
A continuación desarrollaremos los principales exámenes que se utilizan para
diagnosticar esta enfermedad.
Analítica sanguínea
En el síndrome de takotsubo podemos destacar los biomarcadores de necrosis
cardíaca y las troponinas específicamente dentro de los marcadores más
estudiados por la literatura científica. Así, tenemos reportes de una media inicial
de troponina de 7,7 por encima del límite normal (6), mientras que la creatina
quinasa (CK) generalmente es normal o con elevación moderada (11) y está
relacionada significativamente con el riesgo de compromiso hemodinámico. Otros
marcadores, como el péptido natriurético tipo B (BNP) o derivados, se han
mostrado elevados habitualmente, con significado pronóstico incierto.
En el estudio PLATAKO se compararon casos de síndrome de takotsubo con el
SCA (apareados por elevación o no del ST), y concluyeron que no encontraron un
papel causal para las plaquetas, como ocurre en los infartos aterotrombóticos (15).
En cambio, es destacable el estudio de Wittstein et al., que demostró niveles más
elevados de catecolaminas circulantes en sangre en enfermos con síndrome de
takotsubo que en enfermos con infartos cardíacos, a pesar de tener cierto grado de
insuficiencia cardíaca (17). Pasada la fase aguda, PLATAKO señaló una tendencia
(P = 0,06) a tener más catecolaminas circulantes en los pacientes que habían
sufrido un síndrome de takotsubo respecto a aquellos que tuvieron un infarto
cardíaco (4, 15, 17).
Los micro-ARN (miARN) emergen como una promesa de biomarcadores
cardíacos novedosos (35, 36). Un reciente estudio establece una diferencia entre los
niveles circulantes de miARN, que son distintos en el síndrome de takotsubo que
en los SCA. Estas diferencias significativas sugieren una conexión del síndrome de
takotsubo con trastornos neuropsiquiátricos (37).
Electrocardiograma
Los cambios electrocardiográficos están presentes en la mayoría de los síndromes
de takotsubo (v. fig. 27-2B) y son similares a los cambios encontrados en los SCA.
En la fase aguda existe una elevación del punto J y del segmento ST en
derivaciones precordiales, generalmente de V3 a V6; posteriormente a la elevación
del segmento ST, existe una inversión de la onda T y una prolongación del
intervalo QT. Luego de algunas semanas, los cambios en el electrocardiograma se
normalizan completamente (38, 39). A diferencia de los IM anteriores, en el
síndrome de takotsubo presenta un máximo de elevación del segmento ST hasta
2 mm, con una depresión del PR y una elevación del segmento ST mayor en la
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814
derivación DII (40).
En RETAKO (8), el 89% de los enfermos presentaban un electrocardiograma
anormal al inicio de los síntomas, pero solo un 61% tenían el ST elevado. Las T
negativas gigantes, típicas de la enfermedad, generalmente son transitorias, con
normalización de manera completa a los pocos meses; esto tal vez refleja el grado
de edema miocárdico, ya que las anomalías segmentarias mejoran más
precozmente. Es excepcional el desarrollo y la persistencia de las ondas Q
patológicas. Las anomalías eléctricas en la repolarización pueden observarse
incluso en pacientes con estimulación continua por marcapasos (4, 41).
También podemos mencionar, según el último consenso (6), que más del 90%
de los electrocardiogramas en el ingreso presentan el ritmo sinusal, pero con una
frecuencia cardíaca más elevada en comparación con los pacientes con SCA.
Además, la prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca fue
detectada en una proporción substancial en pacientes con síndrome de takotsubo.
Ecocardiograma
El ecocardiograma tiene un importante valor diagnóstico y pronóstico para esta
enfermedad. Su disponibilidad y su carácter no invasivo nos permiten estratificar
la severidad y el riesgo. La evaluación segmentaria nos ayuda a la sospecha
diagnóstica, que se caracteriza por presentar discinesia media y apical del VI;
también a diferenciar los diferentes tipos según la zona de afectación segmentaria
y a descartar otras patologías en el diagnóstico diferencial. Además, nos ayuda a
descartar complicaciones, como, por ejemplo, el derrame pericárdico con o sin
compromiso hemodinámico y la obstrucción dinámica del tracto de salida del VI
(42) (v. fig. 27-2C). Por último, la medición de sus volúmenes y diámetros tiene
implicaciones pronósticas y de seguimiento a la hora de la recuperación de la
función ventricular.
En comparación con los SCA, se ha reportado una reducción al ingreso de la
fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el 86,5% (media FEVI
40,7 ± 11,2%) de los pacientes diagnosticados con síndrome de takotsubo, pero solo
en el 54,2% de los pacientes con SCA (media FEVI 51,5 ± 12,3%; P < 0,001).
Coronariografía y ventriculografía
Es una prueba indispensable para el diagnóstico y pronóstico en la fase aguda.
Con la coronariografía podemos descartar lesiones coronarias significativas que
podrían justificar el cuadro clínico. Además, para la sospecha diagnóstica en el
síndrome de takotsubo la ventriculografía nos ayuda a definir la localización de las
alteraciones segmentarias (v. fig. 27-2A). Podemos evaluar también las presiones
ventriculares y las posibles valvulopatías asociadas. Durante el procedimiento
podemos combinar otras técnicas de imagen, según la sospecha diagnóstica, por lo
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815
que existen reportes de la utilización de ultrasonido intravascular (IVUS) y
tomografía de coherencia óptica (OCT) (43).
En el 38% de los casos incluidos en RETAKO, la coronariografía se llevó a cabo
de manera emergente, como si se fuera a hacer una angioplastia primaria (4, 8).
Además, reportan que la media de la FEVI por ventriculografía fue del
47,27 ± 12,48% (8).
Templin et al. encontraron en la ventriculografía que hasta un 93% de los
pacientes presentaban una elevación de la presión telediastólica del VI (>
11 mmHg); y en la coronariografía cabe destacar que un 15,3% de los pacientes
tenían enfermedad ateroesclerótica coronaria. Estos resultados muestran que el
diagnóstico de enfermedad ateromatosa coronaria no es un criterio de exclusión
para la miocardiopatía de takotsubo.
Resonancia magnética cardíaca

Cuando está disponible, la cardiorresonancia magnética es de gran utilidad. Es
considerada la prueba ideal para el síndrome de takotsubo y para descartar otras
sospechas diagnósticas, como el IM, al demostrar la ausencia de necrosis
miocárdica en las imágenes a través de ausencia de realce tardío de gadolinio. Por
otra parte, es específico para el síndrome de takotsubo el edema miocárdico en los
segmentos afectados del VI en la secuencia T2 (44). El edema se resuelve al
seguimiento con normalización de la función sistólica ventricular izquierda y la
normalización de los cambios electrocardiográficos. Por otra parte, dada la
dificultad bien conocida en la evaluación ecocardiográfica de la morfología y la
función del VD, la RM parece ser la mejor herramienta para el diagnóstico de la
participación del VD en el síndrome de takotsubo (45).
Debemos mencionar que, aunque la disfunción de VD se informó inicialmente
solo en casos individuales, informes más recientes han demostrado que este es un
hallazgo bastante frecuente (26-30% de los pacientes) (46, 47). Por último, una
situación particular, caracterizada por una hipercontractilidad del ápex del VI y
una hipocinesia de la base (llamado síndrome de takotsubo inverso), también ha
sido descrita en pacientes con enfermedad intracraneal grave o en crisis de
feocromocitoma (21).
Medicina nuclear
Podemos mencionar el uso de pruebas nucleares para la evaluación del síndrome
de takotsubo. Así, se han reportado defectos transitorios metabólicos y de
perfusión, además de alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos o de la
captación de metayodobencilguanidina ([123I]-MIBG) o ácido
betametilyodofentapentadecanoico (BMIPP), con distribución anómala de
receptores o moduladores celulares (predominantemente adrenérgicos) (4, 48, 49).
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816
Biopsia endomiocárdica
Existen algunos estudios publicados que utilizaron la biopsia endomiocárdica, en
la que podemos encontrar infiltrados intersticiales con linfocitos, leucocitos y
macrófagos, además de fibrosis miocárdica y las bandas de contracción con o sin
necrosis de los miocitos.
La diferencia con la necrosis de coagulación del IM radica en los cambios
inflamatorios y las bandas de contracción presentes en el síndrome de takotsubo
(9). Durante la fase de recuperación, hay reorganización del citoesqueleto y de las
proteínas contráctiles, con una regresión rápida de las características de fibrosis
(25).
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817
Tratamiento y pronóstico
Desde su primera descripción en 1990 (1) han pasado 26 años y un gran número
de investigaciones y estudios en relación con el síndrome de takotsubo, muchos
relacionados con las implicaciones terapéuticas y el pronóstico a corto y mediano y
plazo. Por lo tanto, podemos afirmar que la gran mayoría de los estudios
presentan un buen pronóstico general.
El tratamiento óptimo para el síndrome de takotsubo sigue siendo desconocido.
La conducta inicial, por la sospecha diagnóstica, va dirigida al tratamiento para
una isquemia miocárdica aguda. Es primordial que, ante la sospecha diagnóstica,
el paciente sea diferido a un laboratorio de hemodinámica para descartar
primeramente una enfermedad obstructiva coronaria. Además, ante un cuadro
clínico de dolor torácico súbito, cambios electrocardiográficos y trastornos de la
contractilidad segmentaria del VI, existe mayor probabilidad diagnóstica de que el
paciente esté padeciendo un IM y no se deberán restringir los beneficios de una
angioplastia primaria percutánea. Por tal motivo, es importante que se inicie con
la doble antiagregación plaquetaria, los nitratos, la heparina y los β-bloqueantes;
también con una monitorización estrecha, que ayudará prevenir y tratar
adecuadamente, según el contexto, el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, de
shock cardiogénico y de arritmias malignas.
Después de descartar una obstrucción coronaria, y cuando esté establecido el
diagnóstico de síndrome de takotsubo, la antiagregación plaquetaria y el uso de
nitratos pueden ser suspendidos, aunque el estudio PLATAKO (15) nos
demuestra que, a largo plazo, la mejor opción es individualizar el tratamiento de
acuerdo a las comorbilidades del paciente, valorando la necesidad de ácido
acetilsalicílico en dosis bajas, y administrar β-bloqueantes en aquellos pacientes
que se considere posible. También el uso de diuréticos está recomendado en
pacientes con insuficiencia cardíaca, y el uso de anticoagulantes cuando exista una
disfunción ventricular izquierda severa para reducir el riesgo tromboembólico.
Por otra parte, al ser un síndrome inducido por catecolaminas, se recomienda el
uso de β-bloqueantes, solos o conjuntamente con los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina (IECA), hasta la recuperación de la disfunción
miocárdica.
Si tenemos como principal problema el fallo de bomba, está indicado el uso de
medicamentos inotrópicos o del balón de contrapulsación intraaórtica. Algunos
autores prefieren como primera opción el uso del balón de contrapulsación
intraaórtica y evitar el uso de inotrópicos, ya que pueden contribuir al deterioro
del gradiente intracavitario ya existente. Por otra parte, si la toxicidad de
catecolaminas es la responsable del desarrollo del síndrome de takotsubo, el uso de
dopamina y dobutamina podría deteriorar más la función miocárdica. El
sensibilizador de calcio levosimendán es el inótropo preferido y la opción más
apropiada, pero se debe tener cuidado si coexiste la obstrucción dinámica del tracto
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818
de salida, que contraindicaría su uso (2, 4).
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819
Conclusiones
En el presente capítulo realizamos una revisión detallada respecto a la
miocardiopatía de takotsubo. Primeramente describimos los aspectos
epidemiológicos, condicionados por el hecho de ser una entidad que imita a los
SCA y que requiere una metodología diagnóstica por descarte. Posteriormente se
analizaron los principales mecanismos fisiopatológicos y desencadenantes
descritos en la literatura científica, el más aceptado de los cuales se basa en la
toxicidad miocárdica por niveles elevados de catecolaminas circulantes, con la
consiguiente disfunción miocárdica del VI. También resaltamos otras teorías que,
lejos de diferir, se complementan. Así, tenemos el atontamiento neurogénico del
miocardio, el neurotransmisor adrenérgico dañado, la disfunción endotelial
coronaria y la disfunción microvascular coronaria.
Dentro de los desencadenantes, observamos que el estrés físico supera al
psíquico, aunque hay estudios que no reportan desencadenante. También
insistimos en el papel de algunos fármacos en la génesis de la enfermedad. Para el
diagnóstico se recomiendan los criterios de la Clínica Mayo modificados y la
clasificación en forma primaria o secundaria que nos orienta hacia el pronóstico.
El tratamiento óptimo sigue siendo desconocido; sin embargo, para el manejo
agudo se recomienda la estabilización hemodinámica y la previsión de posibles
complicaciones, individualizando el tratamiento de acuerdo a las comorbilidades,
ya que la recuperación generalmente es favorable.
ERRNVPHGLFRVRUJ
820
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824
CAP ÍTULO 28
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825
Interocepción cardíaca como
mecanismo de regulación de las
conductas y las emociones
Adrián Yoris
Paula Salamone
L. Alethia de la Fuente
Lucas Sedeño
Adolfo M. García
Agustín Ibáñez
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826
Resumen
La interocepción es el conjunto de procesos mediante los cuales el cerebro recibe, procesa y envía
información acerca del estado en curso del organismo, tales como contracciones viscerales, señales
cardíacas, cambios de temperatura y dolor. Los estudios neurocognitivos de la interocepción cardíaca
ofrecen una nueva plataforma dimensional y transdiagnóstica para estudiar el origen, funcionamiento
e impacto clínico de patologías neurológicas, psiquiátricas y autonómicas. En este capítulo proponemos
que la interocepción cardíaca es un potencial biomarcador común para tales enfermedades. Nuestro
abordaje contempla aspectos clave de este dominio que han sido estudiados en cuadros clínicos
diversos, a saber: 1) el rol de las diferentes vías interoceptivas (principalmente vagales y
somatosensoriales) en el procesamiento de señales corporales internas; 2) los mecanismos subyacentes
a diferentes dimensiones interoceptivas (precisión, sensibilidad, aprendizaje, conciencia y
metacognición), y 3) la relación entre interocepción, emoción y cognición social. Para ello, consideramos
la evidencia conductual, neuroanatómica y neurofuncional y discutimos los resultados en el contexto
de la investigación experimental y el ámbito clínico. En particular, evaluamos el rol potencial de la
interocepción como: 1) predictor de resultados clínicos; 2) biomarcador de trastornos neurocognitivos y
otros déficits relacionados, y 3) marco teórico para el desarrollo de nuevas ideas que permitan avanzar
en el tratamiento y la prevención de múltiples trastornos. Enfatizamos la relevancia de este dominio
para promover una síntesis, hasta ahora ausente, de déficits simultáneos entre diferentes patologías
neuropsiquiátricas. Finalmente, delineamos futuras líneas de indagación para el estudio de la conexión
corazón-cerebro en áreas emergentes.
Los hombres deben saber que del cerebro, y solamente del cerebro, surgen
nuestros placeres, alegrías, risas y bromas, así como nuestras penas, dolores y
lágrimas. A través de él, en particular, pensamos, vemos, oímos y distinguimos
lo feo de lo bello, lo malo de lo bueno, lo agradablede de lo desagradable…
Hipócrates, 460-370 a. C.
Palabras clave
Int eroc epc i ón c ardíac a, di m ens i onal i dad, neurol ogía, ps i qui at ría, neuroc i enc i a
c o g n i t i va .
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827
Interocepción: desde las entrañas del
conocimiento
La controversia acerca del sustrato anatómico del alma en la filosofía antigua
posicionó tempranamente al corazón y al cerebro en el centro de la escena
intelectual. El enfoque cardiocéntrico se atribuye a tradiciones egipcias que datan
de más de tres milenios antes de Cristo. Según estas corrientes, la sabiduría
residía en el corazón, el estómago y los intestinos, pero no en el cerebro. La
tradición neurocéntrica se atribuye a Hipócrates (460-370 a. C.), que
categóricamente definió al cerebro como el centro de toda emoción y pensamiento.
Sin embargo, su visión posiblemente sea deudora de Alcmeón (520-450 a. C.), un
estudiante de Pitágoras que llegó a la misma conclusión al descubrir los canales
(hoy llamados nervios) que comunican todos los sentidos con el cerebro. La tesis
hipocrática es la que mejor refleja el paradigma general de las neurociencias
cognitivas. Sin embargo, en los últimos años ha cobrado ímpetu el estudio de la
actividad cardíaca en relación con los procesos mentales y sus trastornos. Un área
emergente en la agenda neurocientífica, focalizada sobre la interocepción, propone
estudiar la relación entre el cerebro, el corazón y las vísceras en tanto
determinante clave para la regulación de procesos homeostáticos, emocionales,
cognitivos y conductuales.
La interocepción es el conjunto de procesos mediante los cuales el cerebro recibe,
procesa y envía información acerca del estado en curso del organismo. El término
fue acuñado por Serrington para distinguir entre la información ascendente
proveniente del interior del cuerpo (p. ej., procesos viscerales, cambios de
temperatura, dolor) y aquella asociada con estímulos del entorno externo (a saber,
información exteroceptiva) (1, 2). En términos fisiológicos, el cerebro recibe
información ascendente de estados internos que permiten optimizar el
funcionamiento del organismo, promoviendo lo que Cannon denominara
homeostasis (3). Sin embargo, la interocepción no equivale a homeostasis.
Mientras que este último término se refiere al mantenimiento de parámetros
fisiológicos óptimos y estables, la interocepción supone vínculos más complejos
entre estados fisiológicos y procesos cognitivos de alto nivel, relacionados con la
conducta, la emoción y la motivación (4). En este sentido, la información
ascendente visceral no solo propicia la activación de mecanismos reflejos
homeostáticos (5), sino que también ejerce modulaciones dinámicas sobre
procesos cognitivos y emocionales (6, 7).
El sistema interoceptivo humano es único en la escala evolutiva. De hecho, los
humanos difieren de otros primates en el procesamiento cortical de la actividad de
las aferencias homeostáticas (8). En nuestra especie, los componentes reflejos de
este sistema se imbrican con los sistemas eferentes autónomos en varios niveles, lo
que permite mantener y actualizar las funciones fisiológicas a partir de
ERRNVPHGLFRVRUJ
828
información dinámica.
El estudio actual de la interocepción ha abierto un nuevo campo traslacional
con aplicaciones concretas en el diagnóstico, la clínica y la terapéutica de
numerosos trastornos psiquiátricos. Los esfuerzos neurocientíficos en este ámbito
se han concentrado en la búsqueda de biomarcadores de las principales
enfermedades del sistema nervioso central (9). En el siglo XXI han surgido
diferentes modelos teóricos sobre los mecanismos interoceptivos (5, 10-12); se ha
indagado sobre su rol en patologías neurológicas, psiquiátricas y autonómicas (7,
13-19); se han demostrado sus vínculos con el procesamiento de las emociones (4,
6, 20-26) y la cognición social (27-29), y se han abierto interrogantes sobre su
relevancia como aproximación transdiagnóstica entre la psiquiatría y la
neurología (9, 30). Los apartados siguientes buscan reflejar la importancia de este
constructo para la investigación básica y clínica, y las posibilidades que ofrece para
superar algunas dicotomías improductivas que atraviesan la historia de las
neurociencias.
Arquitectura interoceptiva y conexión corazón-

cerebro
La regulación de las funciones cardiovasculares implica un alto grado de
integración entre el sistema nervioso autónomo (en sus vías simpática y
parasimpática) y el sistema nervioso central, tanto a nivel del tronco encefálico y
los reflejos como a nivel cortical. La inervación simpática y la parasimpática ya
han sido abordadas en detalle en capítulos precedentes. En este apartado
repasaremos la base anatómica de los componentes directamente relacionados con
los procesos de interocepción cardíaca: 1) el componente sensorial aferente
parasimpático, mediado por el nervio vago, y 2) la vía somatosensorial
interoceptiva (fig. 28-1).
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829
FIGURA 28-1 Esquema representativo de las vías interoceptivas que conectan el
corazón y el cerebro. Las líneas rojas representan la vía somatosensorial desde
terminaciones nerviosas en la piel hasta la corteza somatosensorial. Las líneas
verdes representan la vía vagal que inerva el corazón, y se proyectan
ascendentemente. Af 1 NV, aferente primaria sensorial parasimpática vagal; Af 1 SS,
aferente primaria sensorial interoceptiva; Ami., amígdala; Cx 3a, corteza
somatosensorial primaria, área 3a; Hip., hipotálamo; IML, columna intermedia lateral
simpática; MDvc, parte ventrocaudal del núcleo medial-dorsal del tálamo; NA,
regiones catecolaminérgicas del tronco; NTS, núcleo del tracto solitario; PAG,
sustancia gris periacueductal; PB, núcleo parabranquial; VMb, parte basal del núcleo
ventromedial del tálamo; VMpo, parte posterior del núcleo ventromedial del tálamo. (V.
Láminas en color.)
Las ramas del nervio parasimpático vago que inervan el corazón tienen
componentes motores (eferentes) y sensoriales (aferentes, entre el 80 y el 85%) y
transmiten la información que subyace a múltiples reflejos cardíacos. Los cuerpos
de las neuronas aferentes se encuentran en ganglios equivalentes a los de las raíces
dorsales: los ganglios de los nervios cervicales (yugular y plexiforme). Estas fibras
proyectan viscerotópicamente al núcleo del tracto solitario (NTS), en la porción
posterolateral del bulbo raquídeo. El NTS recibe e integra información sensorial
visceral con proyecciones descendentes y proyecta sobre estructuras efectoras que
median múltiples reflejos cardíacos. Además, las conexiones de las neuronas
secundarias del NTS se proyectan descendientemente hacia el tallo cerebral y
ERRNVPHGLFRVRUJ
830
ascendentemente hacia el hipotálamo y la amígdala. Si bien desde un punto de
vista clásico las aferencias sensoriales del vago no arriban a la conciencia, estas se
vinculan a las sensaciones difusas y a la conducta alimentaria. Además, como
veremos a continuación, en el NTS se integra la información de la vía
interoceptiva somatosensorial.
La información interoceptiva somatosensorial, al igual que la exteroceptiva,
arriba al sistema nervioso central mediante vías ascendentes. En cada relevo
neuronal operan una serie de procesos regulatorios sobre los que actúan
proyecciones moduladoras de niveles superiores, como, por ejemplo, las
proyecciones del área gris periacueductal y la corteza límbica, encargadas de
modular las respuestas conductuales autonómicas. En las vías interoceptivas, estos
puntos son críticos para equilibrar la actividad del sistema nervioso autónomo. La
mayoría de las fibras sensoriales primarias del sistema interoceptivo poseen
receptores desnudos y fibras de pequeño diámetro. En la interocepción cardíaca,
estas fibras se originan en las terminaciones desnudas de pequeños haces en el
pecho. A nivel medular, la información nociceptiva y térmica arriba a las
neuronas de la lámina I del asta anterior, cuyos axones cruzan en el mismo nivel
de la médula y ascienden por el tracto espinotalámico lateral (1). Estas fibras
tienen densas terminaciones en la columna celular intermedia de los segmentos
torácicos, donde se encuentran las neuronas eferentes del sistema nervioso
simpático (10).
En la protuberancia o puente, estas fibras se unen con las fibras ascendentes del
NTS. A lo largo de su ascenso dejan terminaciones en núcleos catecolaminérgicos,
en el núcleo parabranquial y en la sustancia gris periacueductal. Todas estas
estructuras son moduladas por el hipotálamo. Como ya se mencionó, el NTS
recibe información sensorial (desde los nervios parasimpáticos X y VII) y
simpática (desde los barorreceptores). Los circuitos reflejos entre los núcleos de este
nivel del tronco cerebral, así como las proyecciones descendentes al sistema
nervioso autónomo, confieren a esta región un papel fundamental en el control
interno de la homeostasis (10).
Las vías interoceptivas en humanos también provienen de proyecciones
corticales que tienen precursores filogenéticos en los primates (31). Al llegar al
tálamo, dichas proyecciones hacen sinapsis con neuronas de las regiones
ventrocaudal y ventromedial. Las primeras se ubican en el núcleo medial dorsal,
de donde surgen proyecciones hacia la corteza cingulada anterior (corteza motora
interoceptiva); las segundas corresponden al núcleo ventromedial posterior, que, a
su vez, posee proyecciones hacia las cortezas insular posterior (área sensorial
interoceptiva) y somatosensorial primaria, específicamente en la subregión
conocida como área 3a (v. fig. 28-1).
Aproximación experimental: paradigma de
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831
detección de latidos y correlato electrofisiológico
La mayoría de los estudios experimentales en neurociencias se realizan mediante
la manipulación de estímulos externos, como variaciones en la luz, signos en un
monitor de computadora y sonidos varios. En cambio, la investigación
experimental sobre interocepción implica identificar procesos autonómicos precisos
y manipulables. Los latidos cardíacos son estímulos internos muy pertinentes
para tales fines. No solo son capaces de evocar respuestas conductuales (pueden
ser identificados, contados o monitoreados en silencio), sino que también
permiten obtener una medida electrofisiológica de la interocepción mediante el
estudio de potenciales evocados por un estímulo (ERP, del inglés event-related
potentials); en este caso, un evento interno. El método más empleado para medir
la interocepción consiste en la detección de latidos cardíacos. Esta tarea, propuesta
originalmente por Schandry (24), consiste en dirigir la atención a los latidos
cardíacos para contarlos en silencio, sin ayuda de dispositivos para la detección del
pulso ni estetoscopios. Al tratarse de una tarea simple y no invasiva, puede
aplicarse sin dificultad en ámbitos clínicos. Otro enfoque similar es el de la tarea
de discriminación, en la que los participantes escuchan sus propios latidos
mezclados con otros sonidos similares y deben identificar los primeros. Esta
última ha generado controversias debido a posibles interferencias de la consigna
en la atención y la memoria de trabajo (13).
Una versión modificada del paradigma de Schandry permite cuantificar el
desempeño conductual del participante mientras se obtienen registros directos de
electrocardiograma (ECG). Este método, cuyas ventajas han sido detalladas en
varios trabajos (13, 19), mejora la precisión con la que se mide el seguimiento de
los latidos cardíacos (precisión interoceptiva), pues permite estimar la proximidad
temporal de cada respuesta del sujeto respecto del latido correspondiente. Este
procedimiento, denominado tarea de detección de latidos (tarea HBD, del inglés
heart-beat detection task), también incorpora una condición exteroceptiva (basada
en latidos ajenos presentados auditivamente) para determinar en qué medida los
efectos observados en la condición principal son específicamente interoceptivos.
Finalmente, entre otras ventajas, la tarea permite estudiar el aprendizaje
interoceptivo mediante una condición de retroalimentación por vía de un
estetoscopio o mediante la transformación de la señal cardíaca en audio (fig. 28-2A
y B). Esta tarea ha sido utilizada en diferentes estudios con sujetos sanos (32, 33) y
pacientes con trastornos neurológicos (7, 34, 35) y psiquiátricos (13, 14, 19), que se
detallarán en los siguientes apartados.
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833
FIGURA 28-2 Diseño experimental de la tarea de detección de latidos (HBD) con
representación topográfica del potencial evocado cardíaco (HEP). A. Paradigma HBD.
La tarea HBD es una tarea de seguimiento motor. Los participantes deben presionar
una tecla cada vez que perciben un latido. Se incluyen cuatro condiciones de 2,5 min
cada una. Primero, los participantes realizan una tarea exteroceptiva, en la que deben
seguir un corazón externo grabado presentado binauralmente (en dos bloques, uno
con latidos isócronos y otro con latidos no isócronos). Luego, deben seguir los
latidos de su propio corazón en dos bloques similares (3 y 4). A continuación, deben
realizar la tarea recibiendo retroalimentación de su propio latido con un estetoscopio
(5). Finalmente, deben continuar con la tarea de detección luego de la fase de
retroalimentación (6 y 7), a fin de estudiar la capacidad de aprendizaje interoceptivo.
Durante la tarea, además, se mide la frecuencia cardíaca y la variabilidad cardíaca de
los participantes para controlar posibles influencias autonómicas en su desempeño.
B. Ventana de aciertos para estimar el desempeño en la tarea HBD. En función de la
frecuencia cardíaca, se estima una ventana de aciertos que puede ir de –40 a 400 o
600 ms. A partir de estos parámetros se obtiene un valor que representa el porcentaje
de aciertos, errores y omisiones de cada sujeto. Esta fórmula permite calcular una
dimensión de la interocepción que se denomina precisión interoceptiva (v.
«Dimensiones de la interocepción: de la percepción a la conciencia»). C. Modulación
y representación topográfica del HEP. Los colores representan las condiciones de la
tarea HBD según este código: azul = exterocepción; rojo = interocepción;
verde = interocepción con aprendizaje. La ventana de interés se ubica en torno a los
200 ms y puede extenderse hasta los 500 ms o más, según estudios previos (2). La
figura muestra cómo la atención a señales internas (bloques 3, 4, 6 y 7) se asocia
con mayor negatividad del HEP en la ventana de interés. (V. Láminas en color.)
A nivel electrofisiológico, el funcionamiento autonómico del corazón genera,

con cada bombeo, un evento aferente denominado potencial evocado cardíaco
(HEP, del inglés heart-evoked potential). Este potencial evocado constituye un
biomarcador robusto de la interocepción cardíaca. Por ejemplo, permite
discriminar entre sujetos con buen y mal rendimiento interoceptivo (33, 36),
presenta variaciones de amplitud diferenciales cuando la atención se focaliza sobre
eventos internos o externos (37, 38), se modula por estímulos emocionales (39) y
permite discriminar entre sujetos sanos y pacientes con patologías psiquiátricas y
neurológicas (14, 7, 40-42). En un electroencefalograma (EEG) de alta densidad
(de 64 a 256 canales), el HEP se observa principalmente en electrodos frontales
centrales derechos (fig. 28-2C). Considerando el pico R del ECG como cero, la
modulación (variación eléctrica medida en microvoltios) recorre una ventana de
entre 200 y 500 ms. Así, el HEP es un potencial evocado endógeno generado por
señales interoceptivas cardíacas (14), pero modulado por procesos cognitivos tales
como la atención o la valencia emocional. Sus fuentes generadoras son las cortezas
cingulada, somatosensorial e insular (v. fig. 28-2C).
En resumen, si bien existen diferentes métodos para medir la capacidad
interoceptiva, los más utilizados se centran en la interocepción cardíaca. Las tareas
HBD han ganado mucho terreno en el ámbito experimental por la precisión de
sus registros y su relativa independencia de otros procesos cognitivos. A su vez, los
registros de EEG durante tareas HBD han revelado un potencial evocado
denominado HEP que permite comparar los correlatos neurales del rendimiento
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834
interoceptivo en sujetos normales y en pacientes de diferentes patologías (fig. 28-
3). En el epígrafe «Áreas de investigación: vías neuroanatómicas, dimensiones
interoceptivas y conexiones con la emoción y la cognición social» se detallarán
diversos estudios basados en estos métodos.
FIGURA 28-3 Modelos de lesión en interocepción. A-C. Vía interoceptiva vagal

interrumpida. A. Esquema de una valvúla de asistencia cardíaca univentricular
izquierda extracorpórea. B. Precisión de la tarea de detección de latidos (HBD)
asociada al corazón interno (rojo) y externo (azul). C.Visualización de un evento (–100
a 600 ms) de potencial evocado cardíaco (HEP) en el paciente (menor modulación) y
un control (mayor modulación). D-F. Modelo de daño periférico en hipertensión arterial
con preservación neurocognitiva. D. Resultados del HEP durante la tarea HBD
(exterocepción, interocepción) en pacientes hipertensos y controles. Diferencias entre
condiciones en ambos grupos (substracción de interocepción-exterocepción). E.
Correlación entre la tarea HBD y la sustancia gris, resultados significativos solo en
controles en la ínsula bilateral. F. Análisis de conectividad funcional en áreas
interoceptivas (ínsula y corteza cingulada anterior). (V. Láminas en color.) (A-C,
modificado de Couto B, Salles A, Sedeno L, Peradejordi M, Barttfeld P, Canales-Johnson A, et al. The
man w ho feels tw o hearts: the different pathw ays of interoception. Soc Cogn Affect Neurosci.
2014;9(9):1253-60; D-F, tomado de Yoris A, García A, Ibanez A, Sedeno L. Multilevel convergence of
interoceptive impairments in hypertension: New evidence of disrupted body-brain interactions. Hum
Brain Mapp 2017. [En prensa.])
Relevancia en neurología y psiquiatría

El estudio actual de la interocepción ha abierto un campo interdisciplinario con
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835
aplicaciones concretas en el diagnóstico, la clínica y la terapéutica de diversos
trastornos neurológicos y psiquiátricos. En cuanto a los primeros, se
han reportado diferentes perfiles de los procesos interoceptivos en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal y accidentes
cerebrovasculares (ACV) en áreas interoceptivas como la ínsula (7), lo cual ha
ampliado la base neurofisiológica para explicar síntomas que no se adecuaban a
los parámetros neurológicos clásicos (43). En cuanto a los segundos, se ha
demostrado que diferentes facetas de la interocepción, como la atención, la
detección, la discriminación, la sensibilidad y el autorreporte, contribuyen a la
caracterización y el tratamiento del trastorno de pánico, la depresión, los
trastornos psicosomáticos y la anorexia-bulimia nerviosa, entre otros (44).
Por añadidura, se ha evidenciado que la percepción de los latidos cardíacos es
relevante en la experiencia emocional (12). Múltiples circunstancias atemorizantes
(p. ej., las discusiones acaloradas o las situaciones de intimidad) pueden elevar la
frecuencia cardíaca hasta que cada latido se sienta como un golpe en el pecho. La
relación entre interocepción y emociones tradicionalmente se ha abordado desde la
teoría de W. James y C. Lange. En su modelo periférico de las emociones, estos
autores conciben dichos estados como eventos cognitivos producidos por cambios
corporales reflejos ante estímulos externos (una especie de epifenómeno de
sensaciones físicas). Un ejemplo de ello sería la siguiente expresión: «No lloro
porque tengo pena, sino que tengo pena porque lloro» (45). En las últimas
décadas, esta relación se ha revisado y profundizado en el marco de estudios sobre
interocepción cardíaca en sujetos sanos (46), pacientes con lesiones insulares (34) e
individuos con diferentes cuadros psiquiátricos (19) y neurológicos (7). Dicha
evidencia sugiere que la relación entre cambios corporales y experiencias
emocionales es bidireccional antes que unívoca.
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836
Áreas de investigación: vías
neuroanatómicas, dimensiones
interoceptivas y conexiones con la emoción
y la cognición social
Vías interoceptivas: autopistas, puentes
y canales entre cerebro y corazón
Varios estudios de neuroimágenes han arrojado evidencia sobre las áreas
cerebrales que intervienen en el monitoreo del cuerpo y sus cambios viscerales. La
corteza insular emerge como un nodo crítico para los procesos interoceptivos, en
general, y la interocepción cardíaca, en particular. Dicha estructura constituiría un
sustrato importante para la percepción interoceptiva (1, 5), mientras que la
corteza cingulada anterior se especializaría en procesos visceromotores (1, 47). Por
otro lado, varios estudios muestran que los estímulos interoceptivos se asocian con
la actividad de la corteza somatosensorial (47-49). Las proyecciones aferentes
somatosensoriales interoceptivas complementan las vías sensoriales clásicas de los
sentidos, y juntas configuran las sensaciones subjetivas asociadas a los estímulos
externos (12). Estas proyecciones contribuyen a la percepción de los cambios en la
presión y el ritmo cardíacos por medio de los nervios de la piel en el pecho.
Se ha postulado que la interocepción cardíaca depende de dos vías de
comunicación entre el corazón y el cerebro. La primera estaría mediada por
nervios aferentes del corazón hacia áreas de sustancia gris localizadas en la corteza
insular y cingulada anterior; la segunda (vía somatosensorial) constaría de nervios
aferentes en la piel (zona del pecho) hacia la corteza somatosensorial (12, 50).
Khalsa et al. (12) realizaron un estudio de caso único en un paciente excepcional
con lesión bilateral de la ínsula y corteza cingulada anterior. El paciente y sus
controles realizaron una tarea interoceptiva bajo el efecto de isoproterenol (un
agonista simpático que produce un efecto similar a la adrenalina). Todos los
participantes (incluso el paciente) sufrieron un aumento en su frecuencia cardíaca
y, con ello, un aumento en su conciencia interoceptiva. En otra fase del estudio,
todos los participantes volvieron a realizar la tarea interoceptiva con isoproterenol,
pero bajo los efectos de la aplicación tópica de lidocaína (anestésico cutáneo local).
En este caso, el paciente ya no percibía cambios en su frecuencia cardíaca,
mientras que los controles sí. Los investigadores concluyeron que el anestésico
bloqueó la llamada vía somatosensorial, que conecta con los nervios aferentes de
la piel, y tal vez la única vía interoceptiva preservada en paciente. Este estudio
evidenció la complementariedad de ambas vías interoceptivas para la percepción
visceral del cuerpo y motivó nuevos estudios sobre el tema.
Recientemente, nuestro equipo investigó otro caso excepcional de un paciente
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837
con asistencia cardíaca univentricular izquierda extracorpórea (50) (v. fig. 28-2A).
El paciente se encontraba conectado a una bomba o «corazón» externo que suplía
al corazón endógeno en el bombeo sanguíneo. En el estudio, conjeturamos que las
señales aferentes provenientes del corazón estarían interrumpidas (vía vagal) y
que los nervios somatosensoriales aferentes percibirían los latidos del pecho,
aunque en este caso la interocepción estaría interferida por el efecto de dos señales
(la endógena, proveniente del corazón, y la exógena, proveniente del dispositivo
cardíaco). El paciente realizó una tarea HBD (13, 19, 32, 51, 52) mientras se
registraba su actividad neurofisiológica mediante un EEG de alta densidad. A su
vez, se realizó un registro de EEG en reposo como medida basal para el análisis
del HEP. Los resultados conductuales señalaron que el perfil de respuesta del
paciente estaba más relacionado con el funcionamiento del corazón externo
(colocado sobre la piel abdominal del paciente) que con su órgano cardíaco. Al
medir el HEP durante tres estados mentales (interocepción, reposo y
exterocepción), los controles presentaron diferencias entre los estados, pero no se
observaron tales diferencias en el paciente. Además, el HEP del paciente se redujo
en la condición interoceptiva en comparación con los controles. Nuevamente, estos
resultados apoyan la idea de las dos vías somatosensorial y vagal.
En una investigación longitudinal en curso, buscamos ampliar estos hallazgos
estudiando pacientes trasplantados antes y después de la denervación cardíaca. El
protocolo incluye una tarea HBD y paradigmas de cognición social y de rastreo
neurocognitivo. Se espera identificar con mayor claridad aspectos relacionados con
las vías interoceptivas y determinar, entre otros fines, cómo se afecta la
interocepción al reinervarse las conexiones entre el corazón y el cerebro luego de
un trasplante cardíaco.
En el mismo sentido, otro estudio de pacientes con lesiones focales mostró el rol
de la corteza insular en el procesamiento interoceptivo. Couto et al. (34)
documentaron dos casos únicos de pacientes con lesiones focales, uno en la corteza
insular y otro en sus tractos subcorticales. Se evaluó, por un lado, la interocepción
con la tarea HBD y, por el otro, el rol de las vías interoceptivas en el
procesamiento de estímulos externos (mediante tareas de umbrales de detección
de olfato, gusto y dolor). Se identificaron dos patrones diferenciales de déficits
interoceptivos en los pacientes relacionados con su lesión. La lesión insular se
asoció con déficits en el procesamiento de señales internas (interocepción cardíaca)
y la lesión subcortical se asoció con el procesamiento de señales interoceptivas
ligadas a estímulos externos (gusto, olfato y dolor). Este estudio apoyó la idea de
que la ínsula juega un rol selectivo de la interocepción específicamente cardíaca.
Por otro lado, una investigación sobre pacientes con hipertensión arterial
examinó el efecto que podrían tener las perturbaciones en las vías periféricas en
una tarea HBD, considerando sus sustratos neuroanatómicos y electrofisiológicos
(53). En comparación con controles normotensos, los pacientes evidenciaron
déficits conductuales en la tarea, reducción en la actividad electrofisiológica
ERRNVPHGLFRVRUJ
838
asociada a la tarea (menor amplitud del HEP) y una menor asociación entre el
rendimiento interoceptivo y el volumen y conectividad funcional de la ínsula y la
corteza cingulada anterior. Estos resultados indicarían que el compromiso de una
función homeostática, como la presión arterial, puede afectar al flujo de
información en ambas vías interoceptivas o, al menos, impactar de manera
independiente en procesos interoceptivos y dominios cognitivos asociados. La
relevancia de este estudio radica en equiparar a nivel teórico el concepto de daño
en las vías interoceptivas periféricas con el daño en el sistema nervioso central. En
la literatura neurocientífica existe un cierto sesgo al considerar los modelos de
daño en dicho sistema, descuidando los sistemas periféricos y los efectos
neurocognitivos inducidos por lesiones extracerebrales. Al abordarse los déficits
interoceptivos en relación con alteraciones periféricas, se propicia un acercamiento
entre la neurociencia experimental y las formulaciones primigenias de la
interocepción (11).
En síntesis, los trabajos recogidos en este apartado permiten describir dos vías
con sus centros de procesamiento cerebral para el procesamiento interoceptivo: 1)
la vía interoceptiva vagal, relacionada con la ínsula y la corteza cingulada anterior,
y 2) la vía somatosensorial, que se origina en terminales sensitivas del pecho y se
procesa en el área de Brodmann 6. A su vez, se apoya la idea de que la vía
somatosensorial procesa estímulos exteroceptivos e interoceptivos de manera
similar. Finalmente, el daño en los orígenes de las vías periféricas, como las
arterias (aorta y carótida) que dan origen a la inervación vagal del corazón, podría
reducir la capacidad interoceptiva en ausencia de afectación neurocognitiva.
Dimensiones de la interocepción: de la percepción

a la conciencia
La interocepción es un constructo multidimensional (54) que comprende al menos
tres dimensiones: la precisión, la sensibilidad y la conciencia interoceptivas. La
primera (precisión interoceptiva) se operacionaliza mediante la tarea HBD y se
refiere al rendimiento objetivo de los sujetos en la prueba. La segunda
(sensibilidad interoceptiva) describe la percepción subjetiva de los sujetos acerca de
cuán bien se desempeñaron en las condiciones de dicha tarea. Esta dimensión
representa la confianza en el desempeño. La tercera dimensión (conciencia
interoceptiva) se refiere a la concordancia entre el rendimiento objetivo y la
percepción subjetiva del individuo. Así, constituye un indicador de procesos
metacognitivos y de sesgos en el procesamiento de la información de las señales
corporales internas, lo que la convierte en un valioso descriptor de algunos
cuadros neuropsiquiátricos.
En Yoris et al. (13) se estudió a un grupo de pacientes con trastornos de
ansiedad que habían sufrido ataques de pánico la semana previa a la evaluación.
En este estudio se propuso comprobar si, como se plantea en la teoría cognitiva del
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839
pánico, la hipervigilancia de las sensaciones físicas (en particular, los latidos
cardíacos) en estos individuos entrañaba mejoras en su precisión interoceptiva.
También se exploró si sus creencias acerca de cuánto sentían sus sensaciones físicas
(conciencia interoceptiva) contribuían a discriminar entre pacientes y controles. En
comparación con sujetos sin preocupaciones somáticas, los pacientes exhibieron
diferencias robustas en los sesgos cognitivos (conciencia), pero no en términos de
precisión (fig. 28-4A y B). Estos efectos permitieron concluir que, a pesar de la
hipervigilancia interoceptiva, los pacientes con ataques de pánico solo se
diferencian como grupo en la dimensión de conciencia interoceptiva, que se
relaciona más con procesos metacognitivos que con una condición fisiológica
basal.
FIGURA 28-4 Dimensiones interoceptivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

A y B. Cuadros psiquiátricos: pánico y trastorno obsesivo-compulsivo. A. Rendimiento
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840
empobrecido en la dimensión de conciencia interoceptiva en pacientes con trastorno
de pánico respecto a controles. Esta dimensión metacognitiva se midió a través de
cuestionarios acerca de preocupaciones somáticas y miedo a síntomas físicos del
pánico (1). B. Resultados conductuales y modulación del potencial evocado cardíaco
en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico y controles. Las
barras coloreadas representan, en segundos, la distancia promedio entre cada latido
cardíaco y la respuesta de los sujetos, también conocida como tiempo de reacción.
La barra de color rojo muestra un mejor rendimiento para los pacientes con trastorno
obsesivo-compulsivo sobre los otros grupos, los cuales no se diferencian entre sí. Las
líneas onduladas representan la variación de voltaje del potencial evocado cardíaco
durante la tarea interoceptiva y muestran una mayor modulación de este potencial
evocado en el mismo grupo de pacientes respecto al resto. Los asteriscos (*)
representan diferencias significativas promedio por grupo (P < 0,05) y las líneas de
asteriscos (*) los puntos de permutación con diferencias significativas en HEP
(permutaciones × 1.000; P < 0,05). C y D. Cuadros neurológicos: neurodegenerativo y
lesiones. C. Desempeño interoceptivo en las dimensiones precisión, aprendizaje y
conciencia en controles, enfermedad de Alzheimer, VcDFT y ACV insular. El asterisco
(*) indica diferencias significativas con respecto a los controles. D. Atrofia de los
pacientes con variante conductual de la demencia frontotemporal y la enfermedad de
Alzheimer en comparación con los controles (calculada mediante morfometría basada
en vóxeles; P < 0,001, umbral de la extensión = 50 vóxeles) y superposición de
lesiones en pacientes con ACV frontoinsular. ACV, accidente cerebrovascular; TOC,
trastorno obsesivo-compulsivo; VcDFT, variante conductual de la demencia
frontotemporal. (V. Láminas en color.)
Otro estudio indagó en las variaciones de precisión interoceptiva en pacientes

con trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) que se manifestaban con síntomas
ritualistas de chequeo (conductas de hipercontrol de sus conductas). El TOC se
caracteriza por un excesivo monitoreo o sobrecontrol de diversos estímulos (en
inglés, over-m onitoring) (55). El monitoreo excesivo puede evaluarse mediante un
potencial evocado llamado ERN (del inglés error-related negativity). La señal ERN
se modula en tareas de detección de errores y se ha identificado como biomarcador
para discriminar entre pacientes con TOC, sujetos sanos y pacientes con otros
trastornos de ansiedad. En un estudio reciente (14), se comparó a tres grupos de
sujetos (pacientes con TOC, pacientes con trastorno de pánico y participantes
control) en las tres dimensiones interoceptivas. Los pacientes con TOC tuvieron
mayor precisión, aunque subestimaban su desempeño (o sea, no poseían buena
conciencia interoceptiva). El grupo control mostró mejor desempeño que el de
pánico, pero fue superado por el grupo TOC. Estos resultados se relacionaron con
la amplitud del HEP y el potencial motor (MP, del inglés m otor potential),
deflexiones evocadas endógenamente por los latidos cardíacos, en el primer caso, y
la ejecución de la respuesta motora, en el segundo. Este estudio evidenció por
primera vez que el mecanismo conocido como sobremonitoreo de estímulos
externos se extiende al dominio de las señales cardíacas (precisión), con un
marcador cerebral específico (HEP, con modulación similar al ERN), y que este
patrón no se relaciona con la percepción consciente del desempeño (conciencia).
Una dimensión menos estudiada se refiere a una pregunta esencial de la teoría
interoceptiva: ¿es la interocepción un dominio influenciado por el aprendizaje?
ERRNVPHGLFRVRUJ
841
(11). Se define como aprendizaje interoceptivo a la mejora del rendimiento en
precisión luego de que el sujeto obtiene retroalimentación auditiva de sus propios
latidos (tercera fase de la tarea HBD; v. fig. 28-2) (7).
Esta dimensión fue examinada por Canales-Johnson et al. (33), quienes
compararon el desempeño interoceptivo de sujetos normales en la tarea HBD. Los
participantes se dividieron en dos grupos: aquellos que «aprendieron» a seguir sus
latidos luego de un período de retroalimentación y aquellos que no lo lograron. Se
analizaron los correlatos electrofisiológicos del aprendizaje interoceptivo a través
del HEP, se estimaron las fuentes corticales de la actividad eléctrica cerebral y se
midió invasiva y directamente la actividad de la ínsula en un paciente epiléptico
con electrodos profundos. Se encontró que la modulación del HEP es mayor en los
sujetos que aprendieron mejor la tarea, y que el incremento de la sincronía de fase
(una medida de acoplamiento entre regiones cerebrales distantes) se asoció a un
mejor desempeño de conciencia interoceptiva (consistencia entre rendimiento real
y subjetivo). Este estudio sugiere así que el aprendizaje interoceptivo estaría
mediado por la respuesta insular al latido del corazón, mientras que la conciencia
metacognitiva del aprendizaje dependería de redes corticales de larga distancia.
En patologías neurológicas, García-Cordero et al. (7) compararon el desempeño
de pacientes que habían sufrido ACV frontoinsular, pacientes con la variante
conductual de demencia frontotemporal (VcDFT), pacientes con Alzheimer y
controles sanos emparejados sociodemográficamente. Se mostró que todos los
grupos de pacientes presentaron un desempeño inferior a los controles en tareas
de interocepción (tanto para la dimensión de precisión como para la de
conciencia), así como una menor modulación del HEP. Sin embargo, solo los
pacientes con VcDFT y Alzheimer (en comparación con los pacientes con ACV
frontoinsular y los controles) presentaron déficits en la metacognición
interoceptiva (conciencia interoceptiva). Se observó, además, un bajo rendimiento
interoceptivo en la dimensión de aprendizaje en pacientes con Alzheimer, lo cual
coincide con la evidente afectación mnésica del cuadro. Entre los pacientes, se
evidenció afectación cerebral en regiones cuya conectividad funcional durante la
tarea HBD se relacionaba con la conciencia interoceptiva. Así, este estudio
demostró que los diferentes patrones de disrupción neuroanatómica observados en
modelos de lesión contrastivos impactan diferencialmente en el funcionamiento
en las redes cerebrales asociadas a las dimensiones interoceptivas (fig. 28-4C y D).
En suma, las dimensiones de precisión, conciencia o metacognición, sensibilidad
y aprendizaje interoceptivos permiten identificar diferentes grados de afectación
interoceptiva en patologías psiquiátricas y neurológicas. Estos estudios, de
relevancia teórica y clínica, demuestran que la interocepción es un dominio
multidimensional sensible a los mecanismos específicos de diferentes patologías,
lo cual la posiciona como un constructo transdiagnóstico útil para la comprensión
de las enfermedades.
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842
Rol de la interocepción en la emoción y la
cognición social
Las teorías clásicas de la emoción postulan que la interocepción es un componente
clave de la experiencia emocional (6). Este punto de vista ha sido apoyado
indirectamente por estudios que demuestran patrones similares de actividad
cerebral tanto durante la interocepción como en la estimulación emocional, lo cual
sugeriría que ambos dominios comparten parte de su arquitectura neuronal y
funcional (23, 56). Otros modelos convergentes postulan una asociación entre la
interocepción, el procesamiento emocional y la cognición social (20, 57, 58). Estos
modelos tripartitos, basados en una hipótesis neuroanatómica y neurofuncional,
son útiles para abordar sintomatologías transdiagnósticas. Específicamente,
proponen que la corteza insular y las áreas asociadas, como las cortezas cingulada
anterior, la orbitofrontal y la frontal-dorsolateral, funcionarían como un centro de
integración y coordinación de estados internos, que integra los patrones globales
de información emocional y social del resto del cerebro (20, 59).
Interocepción y procesamiento emocional

Los mecanismos emocionales interactúan con las señales viscerointeroceptivas
(58). Durante la autorregulación emocional, se observan cambios en la frecuencia
cardíaca provocados por estímulos emocionales externos (60). Ello es consistente
con el hecho de que los procesos cerebrales interoceptivos y emocionales se
superponen en la corteza insular anterior y la corteza cingulada anterior (25).
En un estudio pionero, Dufey et al. (22) estudiaron la relación entre el tono
vagal, el reconocimiento de emociones y la modulación de ERP en respuesta a
imágenes con contenido emocional. El tono vagal es un constructo psicofisiológico
que a menudo se cuantifica mediante la variabilidad parasimpática y la amplitud
de la arritmia sinusal respiratoria, que responde a las fases inspiración y
exhalación de la respiración y se relaciona con la regulación emocional (61). Un
alto tono vagal correspondería a mejor regulación emocional. Durante la tarea, a
cada sujeto se le presentaba una serie de imágenes con contenido emocional
negativo, positivo o neutro. En simultáneo, se obtenían registros neurofisiológicos
mediante un EEG de alta densidad. Se formaron dos grupos, integrados por
participantes con tono vagal alto y bajo, respectivamente. Los resultados
mostraron que aquellos sujetos que tenían un tono vagal alto presentaban mayor
modulación del potencial evocado LPP (del inglés, late positive potential) frente a
los tres tipos de estímulo, pero sobre todo frente a imágenes de alta activación
emocional. Se sigue que el nivel de tono vagal se relaciona con cómo los sujetos
procesan contenido emocional a nivel cerebral. Un tono vagal más alto estaría
asociado con una estrategia más precisa para codificar y discriminar la
información afectiva relevante en relación con un tono vagal inferior (fig. 28-5).
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843
FIGURA 28-5 Confluencia de procesos interoceptivos, emocionales y de cognición
social. A. Modulación del potencial evocado cardíaco (HEP) ante la presentación de
imágenes con contenido emocional, mediado por el tono vagal bajo (TVb) y alto (TVa)
(62). B y C. Efecto de vídeos con contenido emocional. B. HEP asociados a los
contenidos emocionales. HEP invertido asociado a estímulos sin una tarea motora. C.
Resultados de análisis de fuentes para la valencia de la modulación en la ínsula dorsal
anterior y el opérculo frontal. (V. Láminas en color.) (A, adaptado de Dufey M, Hurtado E,
Fernandez AM, Manes F, Ibanez A. Exploring the relationship betw een vagal tone and event-related
potentials in response to an affective picture task. Soc Neurosci 2011;6(1):48-62; B, adaptado de Couto
B, Adolfi F, Velasquez M, Mesow M, Feinstein J, Canales-Johnson A, et al. Heart evoked potential
triggers brain responses to natural affective scenes: A preliminary study. Auton Neurosci
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844
2015;193:132-7.)
Otro estudio con sujetos normales evidenció modulaciones del HEP durante la
visualización de vídeos con diverso contenido emocional (positivo, negativo o
neutro) (39). Los participantes veían cada vídeo mientras se registraba su
actividad neurofisiológica mediante EEG. Al final de cada clip, debían identificar
el contenido emocional del vídeo y reportar la intensidad de activación que
sintieron. La medición del HEP se complementó con análisis de reconstrucción de
fuentes (estimación de áreas asociadas a la actividad eléctrica registrada) y
medidas conductuales. Los resultados mostraron que el HEP se modulaba según
el contenido emocional en nodos espacio-fuente específicos de las redes
frontoinsulotemporales relacionadas con la integración afectivo-cognitiva (21).
Este estudio fue el primero en emplear estímulos dinámicos para evaluar la
convergencia directa entre los desencadenantes continuos de estados emocionales
y marcadores corticales viscerosensoriales.
Interocepción y cognición social

Como se mostró previamente, la interocepción parece vincularse estrechamente
con procesos emocionales. Un tercer dominio relevante corresponde a un grupo
heterogéneo de habilidades cognitivas relacionadas con la conducta social. La
cognición social se refiere a las operaciones mentales que subyacen a las
interacciones sociales, como aquellas que permiten percibir, interpretar y generar
respuestas a las intenciones, disposiciones y comportamientos de los demás (62,
63). Entre otros constructos, destacan la teoría de la mente (la capacidad de
atribuir estados mentales a los otros), la empatía, el juicio moral y el
procesamiento de emociones básicas y sociales (p. ej., envidia).
Hasta el momento son pocos los dominios de la cognición social que se han
explorado en relación con la interocepción. Sin embargo, la evidencia disponible
demuestra vínculos profusos con al menos uno de ellos: la empatía. Esta
capacidad de experimentar las emociones de los otros es una función
multicomponencial que incluye aspectos sensoriomotores, afectivos y cognitivos
(29). El constructo subsume, por un lado, diversas experiencias afectivas
automáticas y, por otro, procesos cognitivos controlados que dependen de
múltiples mecanismos cerebrales (64). Un estudio con resonancia magnética
funcional, por ejemplo, mostró activación conjunta de áreas interoceptivas y
empáticas tanto durante una tarea de interocepción como durante una de
empatía (29). Otro estudio con EEG reportó una modulación del HEP durante
una tarea de empatía frente a una condición control (27). Se observó que el HEP
presentaba mayor modulación cuando los sujetos sentían empatía, que se asoció
con el rendimiento en la tarea de empatía.
Por su parte, Sedeño et al. (19) abordaron un modelo psiquiátrico de déficits en
procesos de interocepción y empatía. En un estudio de caso único, se exploró la
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845
precisión interoceptiva y la empatía autoconsciente en un paciente con diagnóstico
de despersonalización, un trastorno neuropsiquiátrico que presenta alteración de
la conciencia del cuerpo y de la experiencia emocional. Dentro de su extensa
sintomatología, estos pacientes presentan una alteración de su percepción
corporal, que se muestra «disociada» de la conciencia de sí mismo. Desde el
modelo de afectación interoceptiva, se esperaba que la capacidad de experimentar
los estados corporales y la empatía se viera alterada debido al cuadro psiquiátrico.
Se comparó al paciente con un grupo control mediante la tarea HBD, el análisis
de conectividad funcional derivada de señales de resonancia magnética funcional
y medidas de empatía. El paciente exhibió déficits selectivos en las tareas de
interocepción y empatía (con preservación de otros dominios cognitivos) y, a su
vez, una conectividad funcional atípica en áreas interoceptivas (fig. 28-6).
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846
FIGURA 28-6 Interocepción en un paciente singular con trastorno de
despersonalización. A. Tarea de detección de latidos en un paciente con trastorno de
despersonalización y controles. B. Matrices de redes de conectividad funcional en el
paciente (Rho más bajo) y controles. (V. Láminas en color.) (Tomado de Sedeno L, Couto B,
Melloni M, Canales-Johnson A, Yoris A, Baez S, et al. How do you feel w hen you can’t feel your body?
Interoception, functional connectivity and emotional processing in depersonalization-derealization
disorder. PLoS one. 2014;9(6):e98769.)
Integración de los dominios de interocepción, emoción y cognición

social
En un estudio metaanalítico, Adolfi et al. (20) reportaron las áreas
neuroanatómicas asociadas al procesamiento de emociones y a procesos de
cognición social. Se encontró, mediante un metaanálisis de más de 4.500 estudios
de neuroimágenes, que tanto la interocepción como los procesos de procesamiento
de emociones y cognición social convergen en áreas específicas. Si bien la corteza
insular anterior derecha resultó ser la región más fuertemente asociada a los tres
procesos, también se encontraron convergencias significativas en la corteza insular
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847
anterior izquierda, la corteza cingulada anterior derecha y el polo temporal
derecho (fig. 28-7).
FIGURA 28-7 Modelo tripartito de integración entre interocepción, emoción y

cognición social elaborado a partir de un metaanálisis de 4.500 estudios de
neuroimágenes. Las áreas asociadas a procesos interoceptivos, emocionales y de
cognición social se representan en azul, púrpura y celeste, respectivamente. Las
superposiciones parciales (lila) o totales (amarillo, P < 0,05) indican áreas comunes a
dos o tres de los procesos. (V. Láminas en color.) (Tomado de Adolfi F, Couto B, Richter F,
Decety J, Lopez J, Sigman M, et al. Convergence of interoception, emotion, and social cognition: A
tw ofold fMRI meta-analysis and lesion approach. Cortex; a journal devoted to the study of the nervous
system and behavior. 2016;88:124-42.)
En el mismo reporte, Adolfi et al. (65) realizaron un estudio con pacientes con
lesiones frontoinsulotemporales producto de un ACV isquémico. Los pacientes
incluidos se encontraban cognitivamente estables y fueron comparados con una
muestra de controles emparejados sociodemográficamente. Los pacientes tuvieron
un desempeño selectivamente inferior a los controles en tareas conductuales de
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848
interocepción cardíaca, reconocimiento de emociones y cognición social (con
preservación cognitiva en otros dominios).
Estos trabajos permitieron integrar conocimientos parcializados de diferentes
dominios que convergen a nivel conductual, neuroanatómico y neurofuncional.
Futuros estudios deberán explorar las relaciones directas entre estos dominios con
diferentes métodos y mediante el análisis de diferentes dimensiones
interoceptivas. A su vez, la evidencia disponible abre nuevas preguntas en
relación con el procesamiento de emociones, tales como el rol de la interocepción
cardíaca en tanto facilitadora/inhibidora del reconocimiento de emociones, la
estimulación vagal no invasiva como favorecedora de procesos de modulación
emocional, o la relación entre el desempeño interoceptivo y la regulación
emocional. Un estudio pionero en esta línea exploró la relación entre el
entrenamiento en la disciplina de atención plena (m indfulness), la precisión
interoceptiva, el reconocimiento de emociones y la empatía (66). La atención plena
es un procedimiento terapéutico para la reducción del estrés y la regulación
emocional (67). Si bien no se encontró una asociación directa entre dicha
capacidad y la interocepción en meditadores profesionales, estos sí se destacaron
en empatía, lo cual plantea la necesidad de continuar explorando otras
dimensiones de la interocepción y otros métodos de regulación emocional.
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849
Relevancia para la neuropsicología y la
psiquiatría
Como se apuntó en los incisos anteriores, los procesos interoceptivos intervienen
en varios mecanismos neurocognitivos que se ven afectados en varias patologías
neurológicas y psiquiátricas (9). La disfunción de cualquiera de estos mecanismos,
por ende, genera cambios en los procesos internos de regulación, lo cual debería
reflejarse no solo en los parámetros de las diferentes dimensiones interoceptivas,
sino también en los perfiles neurocognitivos de los pacientes.
En los trastornos psiquiátricos, principalmente en el trastorno de pánico, se ha
demostrado la importancia de las dimensiones de percepción y conciencia en el
monitoreo de señales internas (v. fig. 28-4A y B), con foco en la hipervigilancia y
las distorsiones cognitivas respecto a las señales corporales internas (13, 15). Por
otro lado, en los desórdenes psiquiátricos como la depresión (68), trastornos
psicosomáticos (69), anorexia nerviosa (18) y trastornos disociativos como la
despersonalización (19), se han observado alteraciones en la precisión
interoceptiva, la única dimensión evaluada hasta la fecha. También se ha
mostrado que algunas dimensiones interoceptivas, como la precisión, la conciencia
y el aprendizaje, se afectan diferencialmente en múltiples enfermedades
neurodegenerativas y en pacientes con ACV frontoinsulares (7, 12). Incluso
pacientes con hipertensión arterial, a pesar de no mostrar patología
neurocognitiva, también presentan déficits interoceptivos (53), lo cual resalta la
fuerte dependencia de las vías periféricas en la interocepción. Todos estos reportes
dan cuenta de la multidimensionalidad de la interocepción y su posible utilidad
transdiagnóstica. Aunque solo se ha explorado indirectamente, se esperaría que
estos pacientes muestren déficits en otras funciones asociadas con la interocepción,
como el procesamiento de emociones (70, 71).
Una aproximación dimensional y transdiagnóstica de la interocepción podría
ofrecer una serie de ventajas respecto a los modelos categoriales en psiquiatría y
neurología. En primer lugar, dicha aproximación evade las dificultades
relacionadas con la comorbilidad (superposición de diagnósticos) de la mayoría de
los trastornos psiquiátricos. Los sistemas categoriales, como el Manual diagnóstico
y estadístico de los trastornos m entales (DSM) y la Clasificación Internacional de
Enfermedades (CIE), basados en la descripción de síntomas, carecen de modelos
teóricos orientadores que expliquen la fenomenología de los trastornos, por un
lado, y conllevan altas tasas de superposición de etiquetas, principalmente entre
trastornos anímicos, de ansiedad y de personalidad (72). Si bien este problema no
se presenta con frecuencia en los trastornos neurológicos, también en ellos se
advierten déficits compartidos en dominios relacionados con la interocepción, la
toma de decisiones, el procesamiento de las emociones, la integración de señales
contextuales y la cognición social (73).
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850
En segundo lugar, a pesar de su origen común, la psiquiatría y la neurología
han desarrollado intereses, métodos y bases teóricas dispares, lo que limita la
integración transdisciplinaria de dominios, conceptos, diseños de estudios y
prácticas clínicas (73). El modelo tripartito presentado previamente, que triangula
la interocepción con la emoción y la cognición social, junto con otros enfoques ya
consolidados (63, 74-76), representa un avance en esa dirección. Sin embargo, más
allá de los hallazgos disponibles, será necesario avanzar en la validación de estos
modelos y evaluar su poder para predecir el avance de la enfermedad o la
cronicidad de diversos cuadros de interés.
Finalmente, en los modelos dimensionales, como el que aquí fue propuesto, se
observan posibles ventajas para el diseño de tratamientos. Entre las posibles líneas
de innovación se incluyen el desarrollo de 1) nuevas farmacoterapias que
reduzcan el impacto negativo en otras áreas de la salud; 2) programas de
prevención centrados en alimentación, actividad física y reducción del estrés, y 3)
actividades de alto impacto en la salud, como la meditación y la psicoeducación,
entre otros.
Renovación de la evaluación clínica y el

entrenamiento de profesionales
La inclusión de la dimensión interoceptiva implica un enfoque renovado de la
evaluación clínica y de la formación profesional. Las mejoras en este dominio
podrían implicar cambios en la calidad de vida de los pacientes psiquiátricos y
neurológicos. Mediante la inclusión de medidas interoceptivas, la práctica clínica
podría nutrirse de la investigación experimental (básica y traslacional), lo cual le
permitirá incorporar nuevas aproximaciones para el diagnóstico y el tratamiento
(p. ej., autorregulación corporal, atención focalizada en las señales corporales).
Con este fin, la formación clínica debería focalizarse en las contribuciones de este
dominio con miras a ampliar los actuales criterios de evaluación. En otras
palabras, para aportar excelencia en la clínica, tanto los neurólogos como los
psiquiatras debieran conocer modelos teóricos y sistemas de diagnóstico con
enfoque dimensional y transnosológico.
Para concientizar a neurólogos y psiquiatras sobre la importancia de la
interocepción en ambas disciplinas y facilitar intercambios entre ambas, es clave
que desde las primeras etapas de la educación profesional se enfatice el
entrenamiento en diferentes dominios cognitivo-sociales, incluidos la evaluación
del comportamiento, el conocimiento de la dinámica neural subyacente y los
fundamentos de la neurociencia cognitiva. Un enfoque común que estudie los
procesos cognitivos asociados a la interocepción en neuropsiquiatría podría
mejorar los efectos adversos de la subespecialización y la separación de las
disciplinas clínicas (73).
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851
Administración integral de tratamientos
farmacológicos
Si bien muchos psicofármacos logran reducir los síntomas típicos de algunos
cuadros clínicos, su aplicación inevitablemente genera efectos nocivos en otros
aspectos del funcionamiento neuropsicológico. Un ejemplo de ello son las
benzodiacepinas, cuestionadas por sus efectos no deseados, a mediano y largo
plazo, en las habilidades de memoria en pacientes psiquiátricos crónicos (77).
Otros estudios muestran asociación entre los antidepresivos tricíclicos y la muerte
súbita en pacientes depresivos (78), lo cual evidencia la necesidad de desarrollar
nuevas hipótesis farmacológicas que aborden este problema. Las benzodiacepinas
y los inhibidores de la recaptación de serotonina afectan variables cardíacas como
la variabilidad de la frecuencia cardíaca, y se asocian a mayor riesgo de muerte
súbita (79). También se han reportado resultados similares asociados a
antipsicóticos típicos y atípicos, lo cual motivó advertencias por parte de
organismos de regulación de fármacos a nivel internacional (p. ej., la Food And
Drug Administration [FDA]) (80).
Resulta así necesario desarrollar nuevas líneas teóricas que complementen las
hipótesis farmacológicas clásicas sobre las cuales se sustenta la industria
farmacéutica y la formación de los médicos, y de las cuales depende la salud física
y mental de los pacientes. El desarrollo de programas de interocepción cardíaca y
su relación con la autorregulación emocional, el bienestar y una mejor atención
focalizada podrían ayudar no solo al abordaje de patologías neuropsiquiátricas,
sino también a combatir síntomas específicos, como el estrés, las alteraciones de
autocontrol y los déficits de cognición social, por mencionar algunos.
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852
Una nueva agenda
En este capítulo hemos abordado los orígenes y desarrollos actuales del estudio de
la interocepción cardíaca en diferentes patologías neurológicas, psiquiátricas y
autonómicas. También hemos reseñado las dimensiones interoceptivas asociadas a
dichas patologías y hemos presentado una serie de estudios que dan cuenta de su
asociación con el procesamiento de emociones y la cognición social. En esta sección
plantearemos una nueva agenda basada en: 1) el universo «interno» de los
estados mentales como predictor de resultados clínicos; 2) la incorporación a un
marco teórico más amplio denominado cognición corporizada, y 3) su utilidad
como concepto innovador que permite avanzar en el tratamiento y la prevención
de múltiples trastornos.
Universo interior de los estados corporales

La historia de la interocepción, a pesar de su reciente desarrollo, se ha destacado
por sus aportes empíricos y teóricos. Sin embargo, esta agenda de investigación no
ha logrado instalarse entre los debates centrales de la neurociencia. Ello podría
retrasar el desarrollo de nuevos conocimientos que respondan a los problemas
actuales de la salud: mayor prevalencia de los trastornos psiquiátricos,
superposición entre patologías neurológicas y psiquiátricas, mayor complejidad
fenomenológica y eficacia limitada de los tratamientos.
Como se explicó al comienzo del capítulo, la interocepción es un mecanismo
basal de monitoreo de las aferencias corporales, un constructo multidimensional
capaz de ser medido, entrenado y del cual los humanos somos más o menos
conscientes. Su rol en el procesamiento de señales internas (latidos cardíacos,
cambios viscerales, modulaciones de temperatura y fatiga, entre otros) se refleja
en el funcionamiento normal y patológico de los sistemas cognitivos.
El horizonte de la investigación en interocepción está recién comenzando.
Todavía se desconoce cuál es su participación en los estados de consciencia (coma,
sueño, vigilia), en los procesos de memoria y lenguaje, en la configuración del
esquema y la imagen corporales, en la percepción de los estados de enfermedad,
en el dolor crónico y en la discapacidad motriz, por mencionar solo algunas de las
múltiples áreas inexploradas que podrían integrarse en dicha agenda.
Cognición corporizada
Los procesos internos se han concebido tradicionalmente como respuestas pasivas
ante eventos externos. Sin embargo, en los últimos años han surgido perspectivas
alternativas que reconocen su naturaleza autoorganizada: sobre la base de
propuestas ya clásicas de la neuropsiquiatría, como las de Damasio y Beccara (81-
83), ha cobrado ímpetu un marco teórico denominado cognición corporizada (4, 5,
ERRNVPHGLFRVRUJ
853
84-86). Esta concepción se erige sobre hallazgos científicos que muestran la
profusa interrelación entre procesos fisiológicos (corporales) y funciones cognitivas,
más ligadas a la conducta humana. Aportes en ámbitos del lenguaje, la cognición
social, la memoria y la toma de decisiones han instalado la idea de que los estados
corporales son críticos para los procesos cognitivos (53, 87).
La perspectiva de la cognición corporizada define la díada mente-cerebro como
un sistema biológico que está arraigado en la experiencia corporal y la interacción
con el medio y otros individuos. De este modo, la acción y la percepción ya no se
interpretan en términos de la clásica dicotomía físico-mental, sino como funciones
estrechamente interrelacionadas y codeterminantes. Este marco invita a concebir
la interocepción como un factor nodal para la comprensión de los procesos
mentales. Además, permite integrar los descubrimientos en torno a la coexistencia
de déficits de la cognición social, la regulación emocional y la interocepción
cardíaca (revisados en el epígrafe «Rol de la interocepción en la emoción y la
cognición social»).
Aportes teóricos y clínicos

Los profesionales de la salud y las neurociencias pueden enriquecerse de nuevos
modelos para mejorar la evaluación psicopatológica, aumentar la precisión de la
descripción y el pronóstico de signos y síntomas, e incorporar nuevas
herramientas para tales fines. La necesidad de encontrar dimensiones que
integren el conocimiento clínico con la evidencia empírica sobre la conducta
normal y patológica ha motivado la emergencia de un modelo complementario a
los sistemas categoriales de salud mental (DSM y CIE). En esta línea, el
Ministerio de Salud de EE. UU. (NIH) propone un sistema dimensional
denominado «criterios de dominio de la investigación» (RDoC, del inglés Research
Dom ain Criteria), que describe el comportamiento humano en dimensiones
que subsumen distintos niveles de comprensión (genes, tejidos, anatomía y
fisiología, electrofisiología, conducta observable, conducta medible en laboratorio y
reportada en cuestionarios, entre otros). Este modelo puede ser una guía para
integrar el marco teórico de la interocepción como organizadora de la conducta y
las emociones, al poseer la capacidad de integrar y sintetizar input internos con el
procesamiento de señales externas, generando así un estado interno que podría
regular parte de la motivación y la conducta.
A nivel teórico, el estudio de la interocepción puede segmentarse en niveles de
análisis, como se mostró anteriormente (p. ej., desde la detección hasta la
metacognición), y abordar síntomas semejantes en patologías muy disímiles como
las demencias y algunos cuadros psiquiátricos (35). Igualmente, este enfoque
permitiría conectar aportes de la cognición corporizada y otros dominios de la
conducta, como el lenguaje, la memoria, la toma de decisiones y el aprendizaje,
propiciando una visión integrada del cerebro, el corazón y el resto del organismo
ERRNVPHGLFRVRUJ
854
en la dinámica de la cognición, la emoción y la conducta individual e
interpersonal.
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855
Conclusiones
Las aproximaciones dimensionales y transdiagnósticas han revelado múltiples
alteraciones fenomenológicas, cognitivas y neurales compartidas entre numerosos
cuadros neurológicos y psiquiátricos. Dicha evidencia abunda en el estudio de
procesos neurocognitivos desencadenados desde el entorno (percepción,
reconocimiento o clasificación de estímulos externos), pero apenas resulta
incipiente en lo que concierne al monitoreo de señales internas. El marco teórico
de la interocepción cardíaca ofrece una nueva plataforma dimensional y
transdiagnóstica para estudiar el origen, el funcionamiento y el impacto clínico de
numerosos cuadros neurológicos y psiquiátricos, especialmente en el
procesamiento de estados internos. En este capítulo se describió la estructura
anatómica y funcional de la interocepción cardíaca, las vías interoceptivas en la
comunicación corazón-cerebro y su capacidad para restringir el funcionamiento de
procesos interoceptivos en el sistema nervioso central. Se describieron las
dimensiones interoceptivas y se mostró cómo estas permiten identificar los
procesos subyacentes a patologías psiquiátricas y neurológicas. Asimismo, se
ofreció evidencia de su rol integrativo para el funcionamiento del procesamiento
emocional y la cognición social. Finalmente, se planteó la importancia de su
estudio con aportes a la clínica y los tratamientos de trastornos neuropsiquiátricos,
destacando su utilidad transdiagnóstica. Estos conocimientos emergentes ofrecen
una perspectiva renovadora para caracterizar las profusas interacciones entre los
sistemas autonómicos y neurocognitivos, promoviendo abordajes teórico-clínicos
sinérgicos para conceptualizar la dinámica situada de la biología y la conducta
humana, normal y patológica.
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Agradecimientos
Este trabajo ha sido parcialmente apoyado por el CONICET, la Fundación
INECO y los proyectos CONICYT/FONDECYT Regular (1170010), FONCyT-
PICT (2012-0412 y 2012-1309) y FONDAP (15150012).
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863
CAP ÍTULO 29
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864
Neurocardiología a través de la óptica
de la teoría polivagal
Stephen W. Porges
Jacek Kolacz
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865
Resumen
Este capítulo describe la teoría polivagal como fundamento hipotético para ampliar la investigación
científica y clínica en neurocardiología. Según la teoría polivagal, el sistema nervioso autónomo que
regula el corazón está influido por el sistema nervioso central, es sensible a las influencias aferentes, se
caracteriza por una reactividad adaptativa dependiente de la filogenia de los circuitos neurales e
interacciona con los núcleos de origen del tronco del encéfalo que regulan los músculos estriados de la
cabeza y de la cara. Esta teoría hace hincapié en los cambios evolutivos y del desarrollo de la regulación
neural del corazón en los vertebrados y depende de los conocimientos atesorados que describen las
transformaciones filogenéticas del sistema nervioso autónomo de los vertebrados. Se centra en el
cambio filogenético entre reptiles y mamíferos que dio lugar a alteraciones específicas en las vías
vagales que regulan el corazón. Como los núcleos de origen de las vías vagales eferentes primarias que
regulan el corazón se desplazaron desde el núcleo dorsal del vago en reptiles hasta el núcleo ambiguo
en los mamíferos, se desarrolló una conexión cardiofacial con las propiedades de un sistema de
interacción social que permitiría que las relaciones interpersonales regularan el estado visceral y que
las disfunciones orgánicas se manifestaran en la regulación neural del corazón.
Palabras clave
Te o r í a p o l i va g a l , n ú c l e o a m b i g u o , n e r vi o va g o , c o m p l e j o va g a l d o r s a l , f i l o g e n i a .
ERRNVPHGLFRVRUJ
866
Conexión encéfalo- resto del cuerpo en
medicina
El conocimiento y la experiencia estructuran nuestra perspectiva de cómo
interaccionan el encéfalo y el sistema nervioso autónomo. Lo que se nos ha
enseñado influye en cómo creamos las cuestiones para la investigación y
probamos las hipótesis. A medida que se amplía la comprensión de la
neurofisiología del sistema nervioso autónomo, cambia el alcance de las
indagaciones. Los nuevos conocimientos penetran lentamente en la educación
médica e impactan incluso más lentamente en cómo entienden y tratan las
enfermedades los clínicos.
La conceptualización del sistema nervioso autónomo dentro de la formación
médica no ha seguido el ritmo de expansión de la investigación neurofisiológica al
ampliar nuestro conocimiento de las conexiones bidireccionales entre el encéfalo y
los órganos viscerales. La educación médica da pocas oportunidades para aprender
cómo regula el encéfalo los órganos periféricos e incluso menos ocasiones de
conocer cómo estos órganos influyen en la función encefálica. Estos conocimientos
limitados hacen que muchos médicos no comprendan las posibles vías que
fomentan la salud o las que dan lugar a disfunción. Cuando un diagnóstico es
negativo y no puede determinarse una manifestación funcional o estructural en el
órgano, la ausencia de comprensión de la función de la comunicación neural
bidireccional entre el encéfalo y los órganos viscerales puede hacer que el médico
asuma que los síntomas del paciente no son creíbles.
Las especialidades médicas se centran en los órganos y, como consecuencia, son
disciplinas que estudian el órgano, pero no su regulación neural. Además, cuando
existe una disfunción más general del «sistema» de regulación nerviosa, esta
puede dar lugar a la aparición de disfunción en más de uno de ellos (es decir,
enfermedades concomitantes). Frecuentemente, cuando se valora un órgano y no
existe una medida concreta de alteración de la función, se asume que el trastorno
no es fisiológico, sino únicamente psicológico. Esta conclusión limita el apoyo y el
tratamiento que puede ofrecer el clínico y pone en riesgo al paciente. Se ha
asumido que varios trastornos tienen componentes psicológicos porque no se
conocen las vías neurales, y la intensidad de los síntomas se relaciona
frecuentemente con situaciones estresantes.
Un objetivo principal de las disciplinas «integradoras», como la
neurocardiología, es describir de manera objetiva la relación entre el sistema
nervioso y los órganos viscerales. Sin embargo, quienes estudian la regulación
neural del corazón y otros órganos viscerales comparten la idea de que las
estructuras encefálicas y los órganos periféricos están interconectados a través de
vías neurales que envían señales desde los órganos viscerales hasta el tronco del
encéfalo y desde este hasta los órganos. Estos circuitos de comunicación
ERRNVPHGLFRVRUJ
867
bidireccional proporcionan mecanismos de regulación dinámica a través de los
cuales las estructuras encefálicas influyen en los órganos viscerales, los cuales
informan al encéfalo y afectan a su función. Esta premisa es la base de la teoría
polivagal y un supuesto importante en neurocardiología.
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868
Perspectivas históricas sobre la conexión
encéfalo-resto del cuerpo
El concepto contemporáneo de la comunicación bidireccional entre los órganos
viscerales y el encéfalo tiene sus raíces en la obra de Walter Hess. En 1949 Hess
recibió el premio Nobel en Fisiología o Medicina por su trabajo, el cual cambió el
paradigma sobre el control central de los órganos viscerales. Su conferencia en el
Nobel sobre el control de los órganos viscerales por el encéfalo se tituló The Central
Control of the Activity of Internal Organs (1). El primer párrafo del discurso de este
premio Nobel es profético e histórico. Proporcionó el contexto para el desarrollo, la
aplicación y la aceptación de las disciplinas neuroanatómicas que han surgido,
como la neurocardiología. Este contexto aporta valores contradictorios en relación
con estimular un mejor conocimiento de la dinámica de la regulación neural de
un sistema nervioso integrado, mientras que está restringido por métodos
experimentales reduccionistas y paradigmas limitados.
Un hecho reconocido, que se remonta a los primeros tiempos, es que todo

organismo vivo no es la suma de una multitud de procesos unitarios, sino que,
en virtud de las interrelaciones de niveles más altos y más bajos de control,
constituye una unidad ininterrumpida. En un esfuerzo por aportar comprensión,
cuando se investiga, como norma, se examinan y estudian procesos aislados
que, por necesidad, deben extraerse de su contexto. En general, esta
separación experimental implica un sacrificio biológico. De hecho, los
hallazgos cuantitativos de cualquier cambio material y energético preservan
todo su contexto solo si se observan y entienden como partes de un orden
natural. Esto implica que las leyes que gobiernan la cohesión orgánica, la
organización que conduce de la parte al todo, representen una incertidumbre
biológica, realmente una incertidumbre de primer orden. Todos los avances en
la especialización se están desarrollando de forma más aguda y rápida y
amenazan la capacidad de aprehenderlos, o incluso de apreciarlos. Si bien se
ha hecho referencia a este estado de las cosas, nuestra materia se define por
su contenido general. En particular, trata de los mecanismos por los cuales la
actividad de los órganos internos se adapta a condiciones constantemente
cambiantes y por los cuales se ajustan entre sí en el sentido de sistemas
interrelacionados de funciones. Solo queda añadir que la ampliación de
nuestros conocimientos en estos aspectos beneficia no solo a la compulsión
del hombre a entender, sino también al arte práctico de la curación. Además, el
hombre, en la salud y en la enfermedad, no es solo la suma de sus órganos,
ERRNVPHGLFRVRUJ
869
sino que en verdad es un organismo humano (1).
La visión de Hess de un sistema nervioso integrado que implica interacciones

bidireccionales mutuas y dinámicas entre el encéfalo y los órganos viscerales no
recibió adhesión en la formación médica tradicional. En cambio, esta sí confirmó
la opinión de Hess de que los avances en la especialización que dan lugar a
subdisciplinas médicas amenazan la capacidad de apreciar la organización de un
órgano en el organismo integrado.
Pocos médicos están familiarizados con la investigación referente de Hess y su
advertencia frente a la división del cuerpo en sistema nervioso central y periférico.
Desde la perspectiva de Hess, solo existe un sistema nervioso integrado. En lugar
de incorporar la clarividente visión de Hess, la formación médica siguió
dependiendo del punto de vista anterior y más limitado del sistema nervioso
autónomo propuesto por Langley en 1921, que ha permanecido como modelo
predominante enseñado en las facultades de Medicina (2). Si tiene dudas,
pregunte a un cardiólogo, a un nefrólogo, a un hepatólogo, a un gastroenterólogo
o incluso a un internista más ecléctico si las vías neurales específicas pudieran
contribuir a los síntomas de disfunción. Si están de acuerdo, pregúnteles qué
prueba «neural» confirmaría esta especulación. Además, pregunte al especialista
si la ansiedad, la depresión o el estrés crónico podrían ser función o causa de una
disfunción del órgano. También interrogue sobre la posibilidad de que los
tratamientos médicos para los órganos periféricos puedan contribuir a los
síntomas específicos manifestados a través de retroalimentación aferente desde el
órgano hasta el encéfalo. Estas indagaciones proporcionarán un entendimiento de
las lagunas masivas de nuestro conocimiento sobre la función del sistema
nervioso en la salud y la enfermedad.
Langley era un distinguido profesor de Fisiología de la University of
Cambridge. En 1898 propuso el término «sistema nervioso autónomo» «para
describir el sistema simpático y el sistema nervioso relacionado de nervios
craneales y sacros, junto con el sistema nervioso local del intestino» (pág. 270) (3).
En conjunto, la función autonómica de los nervios craneales y sacros definía el
sistema nervioso parasimpático, y el sistema nervioso del intestino llegó a
conocerse como «sistema nervioso entérico». En el primer párrafo de su texto
clásico, The Autonom ic Nervous System , Part I, proporcionó claramente su
definición del sistema nervioso autónomo (2). Afirmó que «el sistema nervioso
autónomo consta de células y fibras nerviosas por medio de las cuales los
impulsos eferentes llegan a tejidos diferentes del músculo estriado
multinucleado».
La visión de Langley del sistema nervioso autónomo consiste en vías eferentes
y órganos diana en las vísceras, un modelo de arriba abajo que excluye tanto las
estructuras encefálicas implicadas en la regulación como las vías aferentes que
comunican el estado del órgano periférico de vuelta al encéfalo. De hecho, el
ERRNVPHGLFRVRUJ
870
modelo de Langley no incluye los componentes necesarios de un «sistema» capaz
de regulación mediante retroalimentación. Este sistema requeriría un regulador
central conectado a una estructura diana mediante vías motoras y sensitivas. El
modelo de Langley alteraba la visión ampliada de un sistema nervioso integrado
«de todo el cuerpo» propuesta por Bernard (4) y descrita por Darwin (5),
caracterizada por comunicación bidireccional entre el encéfalo y los órganos
viscerales.
Un tratamiento ingenuo de las respuestas autonómicas, sin tener en cuenta la
influencia relevante de la retroalimentación aferente, es congruente con la
definición de Langley (2) de un sistema nervioso autónomo limitado, que excluye
el influjo de las fibras sensitivas que acompañan a la mayoría de fibras motoras
viscerales. Aunque a menudo la definición se amplía para incluir tanto los
aferentes viscerales como las estructuras centrales (p. ej., bulbo o hipotálamo), los
libros de texto contemporáneos se centran en los componentes motores,
minimizando en su descripción la importante función de los aferentes y la
contribución central a la regulación de los órganos autonómicos periféricos. Este
error, al ignorar la importancia de las vías aferentes, descuida las características de
retroalimentación y regulación central de un sistema funcional. Además, limita el
estudio de la función reguladora dinámica del sistema nervioso autónomo, ya que
la modulación del estado visceral y el mantenimiento de la homeostasis asumen
implícitamente un método de retroalimentación con los componentes
constituyentes necesarios de estructuras motoras, sensitivas y reguladoras. Por
tanto, desde la perspectiva de sistemas, el sistema nervioso autónomo consta de
vías aferentes que transmiten la información relacionada con las vísceras y de
áreas encefálicas que interpretan la retroalimentación aferente y que ejercen
control sobre las eferencias motoras que vuelven hacia los órganos viscerales.
Darwin (5) aportó una percepción histórica sobre la posible importancia del
vago en la comunicación bidireccional entre el encéfalo y el corazón. Aunque
Darwin se enfocó en las expresiones faciales que definen las emociones, reconoció
la relación dinámica entre el vago y la actividad del sistema nervioso central que
acompañaba a la expresión espontánea de las emociones. Teorizó que había vías
neurales identificables que proporcionaban la comunicación necesaria entre
estructuras encefálicas específicas y los órganos periféricos para producir el patrón
determinado de actividad autonómica asociado con las emociones. Por ejemplo:
[…] cuando la mente se estimula intensamente, podemos esperar que afecte

instantáneamente al corazón de forma directa; y esto está reconocido de forma
universal [...] Cuando se afecta al corazón, reacciona sobre el encéfalo; y el
estado del encéfalo a su vez reacciona a través del nervio neumogástrico
[vago] sobre el corazón; de modo que, ante cualquier excitación, existirá mucha
acción y reacción mutua entre ambos órganos, los dos más importantes del
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871
cuerpo (pág. 69).
Para Darwin, cuando existía un estado emocional, el latido cardíaco cambiaba

instantáneamente (es decir, a través de los eferentes vagales), y la alteración de la
actividad cardíaca influía en la actividad encefálica (es decir, a través de los
aferentes vagales). No aclaró los mecanismos neurofisiológicos que traducen la
expresión emocional inicial en el corazón. Darwin no disponía de nuestro
conocimiento actual de la anatomía del tronco del encéfalo y de la neurofisiología
del vago. En ese tiempo no se sabía que las fibras vagales se originan en varios
núcleos bulbares y que las ramas del vago ejercen control sobre la periferia a
través de diferentes sistemas de retroalimentación. Sin embargo, la afirmación de
Darwin es importante porque enfatiza la retroalimentación aferente del corazón
al encéfalo, independiente de la médula espinal y del sistema nervioso simpático,
y la función reguladora del nervio neumogástrico (renombrado «vago» a finales
del siglo XIX) en la expresión de las emociones.
Darwin atribuyó estas ideas a le m ilieu intérieur («el medio interno») de Claude
Bernard, como ejemplo de la regulación del sistema nervioso. De forma
congruente con la psicofisiología y la neurocardiología más contemporánea,
Claude Bernard observaba el corazón como un sistema de respuesta primario
capaz de reaccionar a todas las formas de estimulación sensitiva. Él enfatizó
explícitamente la potencia de las vías del sistema nervioso central hacia el corazón
(6). Puede asumirse que estas vías viajan a través del vago. Estas ideas se
expresan en la siguiente observación de Claude Bernard:
El corazón en el hombre no es solo el órgano central de la circulación

sanguínea; es un centro que está afectado por todas las influencias sensitivas.
Estas pueden transmitirse desde la periferia a través de la médula espinal,
desde los órganos a través del sistema nervioso simpático, o desde el propio
sistema nervioso central. De hecho, los estímulos procedentes del encéfalo
muestran sus efectos más intensos sobre el corazón (pág. 118) (6).
Bernard y Darwin, al apreciar la importancia de la retroalimentación aferente

en la regulación neural del corazón, pueden considerarse los fundadores históricos
de la neurocardiología.
Langley no fue el único que minimizó la potencial comunicación bidireccional
entre los órganos viscerales y el encéfalo. Walter Cannon, otro fisiólogo icónico,
propuso que las respuestas autonómicas asociadas con las emociones se conducían
principalmente por estructuras encefálicas y se transmitían a través de las vías
simpático-suprarrenales para mantener las conductas de lucha-huida (7). La
visión de Cannon contradecía a la de William James, quien propuso que la
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872
retroalimentación aferente del cuerpo era la que estructuraba la experiencia
emocional (8). El punto de vista de Cannon se aceptó fácilmente y, al emerger la
visión de Hans Selye (9, 10), dominó los conceptos contemporáneos de la fisiología
del estrés. Tal vez contribuyó la falta de sofisticación fisiológica de James y su
incapacidad para describir las vías neurales a través de las cuales viajaba la
retroalimentación aferente desde la periferia hasta el encéfalo. Las respuestas
generalizadas al estrés descritas por Cannon y Selye hacían hincapié en el sistema
nervioso simpático y las suprarrenales. Estas opiniones minimizaban la función
del vago y no reconocían la acción fundamental de las vías aferentes vagales como
sistema de vigilancia en la regulación fisiológica y emocional, comunicando el
estado del órgano a las estructuras encefálicas.
A medida que los investigadores intentan comunicar y traducir hallazgos y
conceptualizaciones a la práctica clínica, continúan siendo confrontados con los
frutos de una formación médica que generalizó el sistema nervioso autónomo con
las limitaciones de la definición de Langley. Este modelo limitado influyó en el
entendimiento y en la conceptualización general de los médicos sobre la
comunicación entre el encéfalo y los órganos viscerales. Como mucho, los médicos
reconocen la comunicación vertical del encéfalo a los órganos, aunque
virtualmente todos los clínicos tienen un conocimiento limitado acerca de los
aferentes que controlan los órganos viscerales e informan a los centros encefálicos
que los regulan.
El modelo de Langley, en parte, ha sido mal entendido, ya que su contribución
representó un progreso importante al proporcionar un principio de organización a
la regulación eferente de los órganos viscerales. No se propuso como alternativa a
las características más integradoras de la regulación visceral propuestas 50 años
antes por Bernard. Desde una perspectiva histórica, es importante reconciliar esta
discontinuidad, ya que la ciencia y la práctica clínica se reintegran en disciplinas
neuroanatómicas como la neurocardiología. Fue la investigación de un modelo
más integrador de la regulación neural del sistema nervioso autónomo lo que
hizo surgir la teoría polivagal (11-16).
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873
Paradoja vagal: origen de la teoría polivagal
La teoría polivagal surgió a partir de una paradoja observada mientras se
estudiaban los patrones de frecuencia cardíaca en fetos y recién nacidos humanos.
La bradicardia en obstetricia y neonatología es un índice clínico de riesgo y se
asume que está mediada por el vago. En esta misma población, la variabilidad de
la frecuencia cardíaca, o variación de tiempo entre latido y latido, también se
considera un índice clínico de adaptación mediado por el vago. Si el tono vagal
cardíaco es un indicador positivo de salud de un feto o un neonato cuando son
monitorizados y muestran variabilidad de la frecuencia cardíaca, entonces ¿cómo
puede ser el tono vagal un indicador negativo de salud cuando se manifiesta como
bradicardia? La investigación en animales demostró que ambos signos podían
alterarse al seccionar las vías del vago hacia el corazón o mediante bloqueo
farmacológico (es decir, con atropina) interfiriendo en la acción inhibidora del
vago sobre el nodo sinoauricular (11).
La resolución de esta paradoja derivó de la observación de que, a través de la
evolución del sistema nervioso autónomo de los vertebrados, los mamíferos
desarrollaron dos vías eferentes vagales: una tiene un ritmo respiratorio, es
exclusiva de los mamíferos, está mielinizada, se origina en una zona del tronco
del encéfalo conocida como «núcleo ambiguo», viaja principalmente a los órganos
situados por encima del diafragma e interacciona con las estructuras del tronco del
encéfalo que regulan los músculos estriados de la cabeza y la cara; la otra no tiene
ritmo respiratorio, se observa virtualmente en todos los vertebrados, no está
mielinizada, viaja fundamentalmente hasta los órganos por debajo del diafragma
y se origina en el núcleo dorsal del vago del tronco del encéfalo.
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874
Arritmia sinusal respiratoria: un índice del
tono vagal cardíaco
Para explorar las diferencias entre la bradicardia y la variabilidad de la frecuencia
cardíaca mediadas por el vago, necesitamos entender los componentes neurales
que median ambas respuestas. El mecanismo que produce bradicardia masiva se
conoce bien, ya que deriva de una inhibición vagal del nodo sinoauricular y puede
imitarse mediante estimulación eléctrica directa del vago o indirecta de las áreas
troncoencefálicas. Los experimentos de validación que utilizan protocolos similares
son incapaces de distinguir entre la actividad vagal tónica de base y la actividad
vagal debida a estimulación aguda. Y los estudios de estimulación tampoco son
capaces de diferenciar selectivamente entre las vías vagales mielinizadas y no
mielinizadas. Además, la manipulación de los cambios agudos de actividad
eferente vagal no permite percibir los mecanismos que producen variaciones
tónicas en la variabilidad de la frecuencia cardíaca.
En mamíferos sanos, el corazón no late con una frecuencia constante. Aunque
la frecuencia de descarga intrínseca del nodo sinoauricular, el marcapasos
cardíaco, puede ser relativamente fija, está modulada por una inhibición
transitoria del marcapasos por las vías vagales. Cuando la frecuencia respiratoria
espontánea se manifiesta en el patrón de frecuencia cardíaca, se denomina
arritmia sinusal respiratoria (ASR).
Las referencias a la ASR surgieron a principios de 1900. Wundt afirmó que «los
movimientos respiratorios [...] se acompañan regularmente de fluctuaciones del
pulso, cuya rapidez aumenta en inspiración y disminuye con la espiración» (17).
Hering comunicó la relación funcional entre la amplitud de la ASR y el tono vagal
cardíaco (18). Refirió que la respiración constituía una prueba funcional del
control vagal del corazón. Hering afirmó: «Se sabe que una reducción
demostrable de la frecuencia cardíaca con la respiración es indicativa de la función
de los vagos». La neurofisiología contemporánea confirma estas comunicaciones
iniciales (19). Puesto que los mecanismos neurales que median la ASR son bien
conocidos como impulsos funcionales de las vías vagales eferentes mielinizadas,
nuestra investigación se ha centrado en la ASR y no en otras medidas de la
variabilidad de la frecuencia cardíaca, cuyo origen ya ha sido claramente definido.
Teoría polivagal: cambios filogenéticos en el

sistema nervioso autónomo de los vertebrados
Trazando los cambios evolutivos en los vertebrados, emerge un modelo
filogenético por el cual en los mamíferos se desarrollaron dos vías vagales hacia el
corazón. Este patrón podría describirse en términos de tres fases evolutivas
durante las cuales se desarrollaron los circuitos neurales para regular el corazón.
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875
Durante la primera fase, los vertebrados se basaban en un nervio vago no
mielinizado con vías eferentes originadas en un área del tronco del encéfalo
similar al complejo vagal dorsal, que contiene el origen de las vías eferentes y la
terminación de las aferentes. A medida que evolucionaron, se desarrolló un
sistema nervioso simpático medular. Por último, con la aparición de los
mamíferos, hubo una transición en la regulación del sistema nervioso autónomo.
Durante esta transición algunas de las células de origen del vago migraron desde
el núcleo dorsal del vago hacia el núcleo ambiguo. En este proceso evolutivo,
muchas de las fibras vagales eferentes originadas en el núcleo ambiguo se
mielinizaron e integraron en la función de regulación troncoencefálica de las vías
eferentes viscerales especiales que regulaban los músculos estriados de la cabeza y
de la cara. Es interesante que Langley estableciera la hipótesis de un desarrollo
filogenético de las fibras vagales congruente con esta descripción de la teoría
polivagal (2, 11):
La hipótesis que yo señalaría como causa aproximada de la existencia de dos

tipos de fibras nerviosas es que las células con fibras no meduladas [no
mielinizadas] fueran las primeras en la filogenia en migrar desde el sistema
nervioso central, ocurriendo una migración posterior cuando se hubiera
producido una especialización posterior de las células nerviosas centrales, y
que estas células migradas dieran lugar a fibras meduladas [mielinizadas].
Según esta hipótesis, las dos formas de células embrionarias habrían
persistido en un grado variable en los diferentes vertebrados, dando lugar cada
una de ellas a su propio tipo de axón (pág. 25) (2).
En los mamíferos, las vías vagales no mielinizadas que se originan en el núcleo

dorsal del vago regulan principalmente los órganos situados por debajo del
diafragma, aunque algunas de ellas terminan en el nodo sinoauricular. Según la
hipótesis de la teoría polivagal, estas fibras no mielinizadas permanecen
fundamentalmente inactivas hasta que existe una amenaza vital y
probablemente se potencian durante la hipoxia y los estados en los que se
deprime la influencia de los impulsos vagales mielinizados al corazón. Esta
secuencia puede observarse, en la frecuencia cardíaca fetal humana, en que es
más probable que aparezca bradicardia cuando la influencia tónica de las vías
mielinizadas, que se manifiesta en ASR, es baja (20).
En los primeros vertebrados la vía vagal no mielinizada que se originaba en el
tronco del encéfalo era un componente crítico de regulación neural de todas las
vísceras. Este sistema bidireccional reducía el gasto metabólico cuando los recursos
eran bajos, como en el caso de la reducción del oxígeno. El sistema nervioso de los
vertebrados primitivos no necesitaba mucho oxígeno para sobrevivir y podría
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876
disminuir la frecuencia cardíaca y las demandas metabólicas cuando caían las
concentraciones de oxígeno. Por ello, este circuito proporcionaba un sistema de
conservación que se adaptó como defensa primitiva en los mamíferos,
manifestándose como muerte fingida y respuestas de síncope y disociación
producidas por los traumatismos. Puesto que este sistema de defensa podría ser
mortal para los mamíferos en demanda de oxígeno, funcionaba como última
opción para la supervivencia. Las vías motoras vagales no mielinizadas
filogenéticamente primitivas se comparten con la mayoría de los vertebrados y, en
los mamíferos, cuando no se reclutan como sistema de defensa, funcionan como
sostén de la salud, el crecimiento y la reparación a través de la regulación por vía
neural de los órganos subdiafragmáticos (es decir, los órganos internos que se
encuentran por debajo del diafragma).
El circuito vagal mielinizado con eferentes originados en la zona
troncoencefálica denominada «núcleo ambiguo» es exclusiva de los mamíferos.
Las vías motoras vagales mielinizadas «más nuevas» regulan los órganos
supradiafragmáticos (p. ej., el corazón y los pulmones) y se integran en el tronco
del encéfalo con las estructuras que modulan los músculos estriados de la cabeza y
la cara a través de vías eferentes viscerales especiales, dando lugar a un sistema de
interacción social funcional. Este circuito vagal más nuevo enlentece la frecuencia
cardíaca y mantiene los estados de calma.
Teoría polivagal: aparición del sistema

de interacción social
La integración de las vías vagales cardíacas mielinizadas con la regulación neural
de la cara y de la cabeza dio lugar al sistema de interacción social de los
mamíferos. Según se ilustra en la figura 29-1, los impulsos nerviosos del sistema
de interacción social constan de un componente somatomotor y otro visceromotor.
El componente somatomotor consta de las vías eferentes viscerales que regulan los
músculos estriados de la cabeza y de la cara. El componente visceromotor está
formado por el vago supradiafragmático mielinizado, que regula el corazón y los
bronquios. Funcionalmente, el sistema de interacción social se origina en una
conexión cardiofacial, que coordina el corazón con los músculos de la cara y de la
cabeza. La función inicial del sistema es coordinar la succión-deglución-
respiración-vocalización. Una coordinación atípica de este sistema en etapas
precoces de la vida es indicativa de dificultades posteriores en la conducta social y
la regulación emocional.
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877
FIGURA 29-1 Sistema de interacción social. El sistema de interacción social consta
de un componente somatomotor (cuadros de líneas continuas) y un componente
visceromotor (cuadros de líneas discontinuas). El componente somatomotor está
formado por vías eferentes viscerales especiales que regulan los músculos estriados
de la cara y la cabeza, mientras que el componente visceromotor está formado por el
vago mielinizado que regula el corazón y los bronquios.
Cuando tenemos una interacción completa, se expresan dos importantes

características bioconductuales de este sistema. En primer lugar, el estado corporal
se regula de forma eficaz para fomentar el crecimiento y la reparación (p. ej.,
homeostasis visceral). Esto se realiza funcionalmente a través de un incremento
de influencia de las vías motoras vagales mielinizadas sobre el marcapasos
cardíaco para enlentecer la frecuencia cardíaca, inhibir los mecanismos de lucha o
huida del sistema nervioso simpático, atenuar el sistema de respuesta al estrés del
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS; responsable de la liberación de
cortisol) y reducir la inflamación mediante la modulación de las reacciones
inmunitarias (p. ej., citoquinas) (14). En segundo lugar, la conexión cardiofacial
filogenética de los mamíferos interviene transmitiendo el estado fisiológico a
través de la expresión facial y la prosodia (entonación de la voz), así como
regulando los músculos del oído medio para modular la frecuencia de la escucha
(14-16, 21, 22).
Los núcleos de origen del tronco del encéfalo del sistema de interacción social
están influidos por estructuras encefálicas superiores (es decir, impulsos de arriba
abajo) y por aferencias viscerales (es decir, impulsos de abajo arriba). Las vías
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878
corticobulbares directas reflejan la influencia de las áreas frontales de la corteza (es
decir, neuronas motoras superiores) sobre los núcleos bulbares de origen de este
sistema. Las influencias de abajo arriba tienen lugar a través de retroalimentación
por el vago aferente (p. ej., tracto solitario), transmitiendo la información de los
órganos viscerales hasta los núcleos bulbares (p. ej., núcleo del tracto solitario) e
influyendo tanto en los núcleos de origen del sistema como en las áreas
prosencefálicas que se supone están implicadas en varios trastornos psiquiátricos
(23-25). Además, las estructuras anatómicas implicadas en la interacción social
tienen relación neurofisiológica con el eje HHS, los neuropéptidos sociales (p. ej.,
oxitocina y vasopresina) y el sistema inmunitario (26, 27).
Los aferentes de los órganos diana del sistema de interacción social, incluidos los
músculos de la cara y la cabeza, también proporcionan impulsos aferentes
potentes hacia los núcleos de origen, regulando el componente visceral y somático
del sistema. El núcleo de origen del nervio facial forma el límite del núcleo
ambiguo y los aferentes del nervio trigémino aportan impulsos sensitivos
primarios al núcleo ambiguo. Por tanto, el complejo vagal anterior, formado por
el núcleo ambiguo y los núcleos del nervio trigémino y facial, está relacionado
funcionalmente con la expresión y la experiencia de las emociones. La activación
del componente somatomotor (p. ej., escucha, ingestión o elevación de los
párpados) podría desencadenar cambios viscerales que apoyarían la interacción
social, mientras que la modulación del estado visceral, dependiendo de si existe
aumento o disminución de la influencia de los eferentes vagales mielinizados al
nodo sinoauricular (es decir, aumento o reducción del freno vagal), induciría o
impediría dicha conducta (11, 14). Por ejemplo, la estimulación de estados
viscerales que fomenten la movilización (es decir, conductas de lucha o huida)
evitarán la capacidad de expresar conductas de interacción social.
La conexión cardiofacial permitió a los mamíferos detectar si un congénere
estaba en un estado de calma fisiológica y si era «seguro» acercarse, o bien si se
encontraba fisiológicamente reactivo y muy movilizado, período durante el cual
la interacción sería peligrosa. Al mismo tiempo, esta conexión permite al
individuo señalizar la «seguridad» a través de patrones de expresión facial y
entonación vocal y calmar potencialmente a un congénere agitado para entablar
una relación social. Cuando el vago más nuevo de los mamíferos funciona de
forma óptima en las interacciones sociales (es decir, inhibe la estimulación
simpática que induce las conductas de lucha o huida), las emociones están bien
reguladas, la prosodia vocal es rica y el estado autonómico mantiene conductas
espontáneas de relación social serenas. Con este circuito vagal mielinizado más
nuevo, el sistema cardiofacial es bidireccional, influyendo en interacciones sociales
positivas, y estas en la función vagal para optimizar la salud, aminorar los estados
fisiológicos relacionados con el estrés y apoyar la recuperación y el crecimiento. La
comunicación social y la capacidad para regular las relaciones mutuamente a
través de sistemas de interacción recíprocos conducen a una sensación de conexión
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879
y son una característica definitoria importante de la experiencia humana.
Teoría polivagal: disolución

El sistema nervioso humano, de forma similar al de otros mamíferos, se
desarrolló no solo para sobrevivir en ambientes seguros, sino también para
fomentar la supervivencia en entornos peligrosos y amenazadores para la vida.
Con el fin de conseguir esta flexibilidad adaptativa, el sistema nervioso autónomo
de los mamíferos, además de la vía vagal mielinizada integrada en el sistema de
interacción social, conservó dos circuitos neurales más primitivos para regular
estrategias de defensa (es decir, conductas de lucha-huida y de fingimiento de
muerte). Es importante señalar que la conducta y la comunicación social y la
homeostasis visceral son incompatibles con los estados neurofisiológicos que
mantienen la defensa. Las estrategias de la respuesta polivagal a los desafíos están
ordenadas filogenéticamente, y los componentes más nuevos de la respuesta del
sistema nervioso autónomo actúan primero. Este modelo de reactividad
autonómica es coherente con el concepto de John Hughlings Jackson de
disolución, en el que propone que «las disposiciones neurales superiores inhiben
(o controlan) las inferiores y, por tanto, cuando las superiores se hacen no
funcionales súbitamente, las inferiores aumentan de actividad» (28). En esta
jerarquía de respuestas adaptativas se utiliza primero el circuito de interacción
social más nuevo; si ese circuito no consigue proporcionar seguridad, se reclutan
secuencialmente los circuitos más antiguos.
Teoría polivagal: neurocepción

La teoría polivagal propone que la evaluación neural del riesgo no requiere un
conocimiento o función consciente a través de los circuitos nerviosos que
compartimos con nuestros ancestros vertebrados filogenéticos. Por ello se
introdujo el término «neurocepción», para enfatizar un proceso neural diferente
de la percepción, capaz de distinguir las características ambientales (y viscerales)
que son seguras, peligrosas o amenazadoras para la vida (29, 30). En entornos
seguros, el estado autonómico se regula adaptativamente para atenuar la
activación simpática y proteger el sistema nervioso central dependiente de
oxígeno, especialmente la corteza, de las reacciones metabólicamente
conservadoras del complejo vagal dorsal (p. ej., síncope vasovagal).
La neurocepción se propuso como un mecanismo «reflejo» capaz de cambiar
instantáneamente el estado fisiológico. La neurocepción es un mecanismo
plausible que media la expresión y la alteración de la conducta social positiva, la
regulación emocional y la homeostasis visceral. La neurocepción podría
desencadenarse por detectores distintivos que implican a áreas de la corteza
temporal que se comunican con el núcleo central de la amígdala y la sustancia
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880
gris periacueductal, ya que la reactividad límbica está modulada por las respuestas
de la corteza temporal a movimientos biológicos como voces, caras y movimientos
de las manos. En el concepto de neurocepción está incluida la capacidad del
sistema nervioso de reaccionar a la «intención» de estos movimientos.
Funcionalmente, la neurocepción descodifica e interpreta el objetivo asumido de
los movimientos y sonidos de los objetos vivos e inanimados. Este proceso tiene
lugar sin intervención de la conciencia. Aunque no solemos ser conscientes de los
estímulos que desencadenan las diferentes respuestas neuroceptivas, sí somos
conscientes de las reacciones de nuestro cuerpo. Por ello, la neurocepción de
individuos familiares y de individuos con voces adecuadamente prosódicas y
cálidas y caras expresivas se traduce en una interacción social positiva que
promueve una sensación de seguridad.
Teoría polivagal: el estado autonómico es una

variable intermedia
La teoría polivagal propone que el estado fisiológico es una parte fundamental, y
no un correlato, de la emoción y el ánimo. De acuerdo con la teoría, el estado
autonómico funciona como una variable intermedia que sesga nuestra detección y
evaluación de las claves ambientales. Dependiendo del estado fisiológico, las
mismas claves se evaluarán reflexivamente como neutrales, positivas o
amenazadoras. Funcionalmente, un cambio de estado cambiará el acceso a
diferentes estructuras encefálicas y mantendrá la comunicación social o bien las
conductas defensivas de lucha/huida o bloqueo. La investigación contemporánea
sobre el impacto de la estimulación del nervio vago sobre la función cognitiva y la
regulación emocional apoya este modelo (31). La teoría enfatiza la relación
bidireccional entre el encéfalo y las vísceras, lo que explicaría cómo los
pensamientos cambian la fisiología y cómo el estado fisiológico influye en los
pensamientos. A medida que los individuos cambian su expresión facial, la
entonación de su voz, su patrón de respiración y su postura, también están
modificando su fisiología, principalmente a través de circuitos que implican las
vías vagales mielinizadas al corazón.
Teoría polivagal: función de los aferentes

viscerales en la regulación del corazón
El foco prevalente de búsqueda en la investigación de la regulación neural del
corazón se ha centrado en las vías eferentes que salen de los núcleos del tronco del
encéfalo y los ganglios simpáticos. Se ha realizado una investigación limitada
sobre la influencia de los aferentes viscerales en la regulación neural del corazón y
cómo se manifiestan estas influencias en la regulación del corazón y otros órganos
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881
viscerales. Esto se debe, en parte, al sesgo eferente de la formación médica, que ha
dado lugar a una conceptualización limitada de la regulación neural del corazón.
Sin embargo, este error está cambiando rápidamente debido a la estimulación del
nervio vago, un modelo de abajo arriba que se enfoca en el vago como nervio
aferente (aproximadamente un 80% de las fibras vagales son sensitivas). Es
interesante que los efectos secundarios de la estimulación del nervio vago
frecuentemente sean debidos a la influencia de la estimulación de las vías
eferentes. Estos efectos colaterales se aprecian principalmente sobre las
características del sistema de interacción social, con cambios en la voz y
dificultades para la deglución (31). Sin embargo, en algunos casos la estimulación
se ha manifestado en órganos subdiafragmáticos dando lugar a diarrea (32). A
medida que la estimulación vagal se aplique más frecuentemente a los trastornos
médicos, existirá una concienciación emergente de la acción de los impulsos
aferentes vagales sobre la función neurofisiológica (p. ej., epilepsia), el estado
emocional (p. ej., depresión) y la cognición (p. ej., aprendizaje y atención) (33, 34).
De acuerdo con la teoría polivagal, los núcleos de origen del vago mielinizado
están regulados por circuitos neurales complejos, implicando tanto aferentes
viscerales (es decir, de abajo arriba) como estructuras encefálicas superiores (es
decir, de arriba abajo) que influyen en los núcleos troncoencefálicos que controlan
el vago mielinizado y los músculos estriados de la cabeza y la cara (es decir, el
sistema de interacción social). A medida que se incorpore la función de los
aferentes viscerales al conocimiento del sistema nervioso autónomo, los clínicos y
los investigadores empezarán a reconocer las manifestaciones del control vagal del
corazón en pacientes con diversos trastornos de los órganos periféricos. En lugar
de la interpretación de la regulación neural atípica del corazón, que puede reflejar
algunas formas de enfermedad cardíaca y cardiovascular, las enfermedades
concomitantes se interpretarán no como correlatos sino como manifestaciones de
la disfunción de un «sistema» coherente con la visión profética de Walter Hess.
Varias enfermedades crónicas que se manifiestan en órganos subdiafragmáticos
específicos (p. ej., riñón, páncreas, hígado, intestino, genitales, etc.) tienen
características identificables que han conducido a tratamientos dirigidos a los
órganos diana (p. ej., fármacos o cirugía). Sin embargo, otros trastornos que
impactan en la calidad de vida, como el síndrome de intestino irritable y la
fibromialgia, se definen por síntomas inespecíficos. La literatura médica relaciona
estas enfermedades crónicas inespecíficas con la regulación vagal atípica del
corazón, que se refleja en una disminución de la variabilidad de frecuencia
cardíaca (35, 36). De forma congruente con estos hallazgos, la variabilidad de la
frecuencia se ha propuesto como biomarcador de estos trastornos.
La teoría polivagal propone una interpretación alternativa de esta covarianza.
De forma coherente con el modelo integrado del sistema nervioso autónomo
descrito en la teoría, la variabilidad atípica de frecuencia cardíaca no se interpreta
como biomarcador de ninguna enfermedad específica. En cambio, la disminución
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882
de variabilidad se propone como marcador neurofisiológico de un reajuste difuso
del sistema nervioso autónomo tras una reacción adaptativa compleja a la
amenaza. Con esta interpretación es compatible la existencia de una intensa
conexión entre la prevalencia de antecedentes de abuso, en especial de abuso
sexual en mujeres, y las manifestaciones de trastornos clínicos inespecíficos, como
síndrome de intestino irritable y fibromialgia. Además, el estrés emocional
intensifica los síntomas y dificulta el resultado positivo del tratamiento, mientras
que los traumas pueden desencadenar o agravar los síntomas (37, 38). Nosotros
proponemos que una respuesta neural inicialmente adaptativa a la amenaza, a
través de retroalimentación aferente visceral desde los órganos hacia el tronco del
encéfalo, puede dar lugar a una reorganización crónica de la regulación
autonómica que se observa en la regulación vagal del corazón (es decir, depresión
de variabilidad de la frecuencia cardíaca) junto con una alteración de la función y
la señal dolorosa aferente de órganos subdiafragmáticos.
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Conclusiones
La neurocardiología define una disciplina emergente que proporciona una
oportunidad para estudiar la comunicación bidireccional entre el encéfalo y el
corazón. Observando los organismos vivos como una colección de sistemas
fisiológicos dinámicos, adaptativos, interactivos e interdependientes, se hace
evidente que el sistema nervioso autónomo no puede considerarse
funcionalmente separado del sistema nervioso central. De forma coherente con la
teoría polivagal, el corazón no está «flotando en un mar de vísceras», sino que
está metafóricamente anclado en las estructuras centrales mediante vías eferentes
y recibe continuamente señales reguladoras de las estructuras centrales a través de
abundantes vías aferentes. Por ello, el tratamiento y la valoración de la función
cardíaca y de otras manifestaciones de disfunción autonómica en la regulación
neural del corazón deben basarse en las conexiones bidireccionales entre las
estructuras autonómicas y encefálicas centrales. Estos conocimientos nos
informan de la vulnerabilidad de la cardiopatía y de la disfunción asociada a la
inducción del sistema nervioso autónomo en estados crónicos de defensa, así como
de la adaptación que promueve la modulación funcional mediante el sistema de
interacción social.
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884
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ERRNVPHGLFRVRUJ
887
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888
Índice alfabético
A
Accidente cerebrovascular, 72
Acetilcolina, 232
Ácido
γ-aminobutírico, 39
glutámico, 98
Actividad parasimpática del corazón
abordajes clínicos potenciales para aumentar, 48
activación crónica de las neuronas de OXT del NPV, 48
estimuladores vagales, 48
β-bloqueantes, 48
métodos optogenéticos, 48
expresión genética de ChR2 activado por la luz, 48
NECTAR-HF, 48
variabilidad de la frecuencia cardíaca, 48
enfermedades cardiovasculares, 47
apnea obstructiva del sueño, 47
desequilibrio del sistema nervioso autónomo, 47
insuficiencia cardíaca, 47
generación, 46
ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico, 46
arritmia sinusal respiratoria, 46
canalrodopsina, 46
circuito reflejo barorreceptor, 46
despertar, 46
glutamato, 46
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889
locus coeruleus, 46
N-metil-D-aspartato, 46
neuronas premotoras, 46
neurotransmisión
GABAérgica, 46
glicinérgica, 46
núcleo paraventricular, 47
oxitocina, 47
respuestas de alerta y emocionales, 46
vasopresina, 47
Adenilato ciclasa, 131
Administración integral de tratamientos farmacológicos, 337
antidepresivos tricíclicos, 337
antipsicóticos, 337
benzodiacepinas, 337
inhibidores de la recaptación de serotonina, 337
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, 61
Aferencias
vagales, 39
del músculo esquelético, 142, 144
actividad simpática eferente, 146
cardíaca, 146
acumulación intersticial de metabolitos, 144
fibras nerviosas aferentes tipo III y IV, 144
mecanorreceptores musculares, 144
metabolorreceptores, 144
metabolorreflejo muscular en la IC, 144
reflejo vasopresor del ejercicio, 144
retroalimentación positiva, 145
amplificación, 146
ERRNVPHGLFRVRUJ
890
Aldosterona, 133
efectos, 134
espironolactona, 134
mortalidad en pacientes con IC, 133
receptor de mineralocorticoides, 133
tratamiento de la IC, 134
Alma, sustrato anatómico según la filosofía antigua, 325
Alzheimer, enfermedad, 72
Amígdala, 39, 277
Análisis espectral, 82, 87
Análogos de la melatonina, 61
agomelatina, 61
ramelteón, 61
tasimelteón, 61
Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco, 242, 261
circuitos neurales locales, 242
ganglios
estrellados, 242
intratorácicos, 242
nodosos, 242
información simpática aferente, 242
neurotransmisión
autonómica aferente, 242
ganglios extracardíacos intratorácicos, 242
neuronas aferentes parasimpáticas, 242
retroalimentación mecanosensitiva y quimiosensitiva, 242
eferente parasimpática, 242
acetilcolina, 242
fibras preganglionares, 242
ganglios intrínsecos, 242
ERRNVPHGLFRVRUJ
891
neuronas posganglionares/preganglionares, 242
núcleo
ambiguo anterolateral, 242
motor dorsal del vago, 242
óxido nítrico, 242
péptido intestinal vasoactivo (VIP), 242
eferente simpática, 242
fibras posganglionares, 242
galanina, 242
neuronas preganglionares, 242
neuropéptido Y, 242
noradrenalina, 242
núcleo del tracto solitario, 242
Angina
inestable, 73
de pecho, 203, 205
ácido araquidónico, 205
ATP, 205
bradiquinina, 205
clasificación, Sociedad Canadiense de Cardiología, 205
fibras simpáticas aferentes, 205
fosfolipasa A2, 205
isquemia miocárdica, 205
péptidos opioides, 205
prostaglandina E1, 205
prostaglandina E2, 205
química y farmacología, 205
receptores purinérgicos P2X, 205
refractaria, 203
ERRNVPHGLFRVRUJ
892
sensibilización del sistema nervioso simpático, 205
tromboxano A2, 205
topografía del dolor, 206
convergencia viscerosomática, 206
dermatomas, 206
vías anatómicas del dolor, 206
aferencias nociceptivas, 206
fibras aferentes cardíacas vagales, 206
Angioplastia coronaria transluminal percutánea, 205
Angiotensina II, 38, 121, 133
contractilidad cardíaca, 133
corteza de las glándulas suprarrenales, 133
desarrollo de hipertrofia ventricular, 133
efecto proliferativo, 133
receptor AT1, 133
sistema nervioso central, 133
tejido renal, 133
Ansiedad, 38, 72
estrés laboral, 72
rasgos de personalidad, 72
Aparato circadiano, 61
marcapasos hipotalámico, 61
Apnea del sueño, 305
central, 305, 306
fenómenos autonómicos asociados, 308
equilibrio fisiológico en sistemas autonómicos simpático y vagal, 308
esfuerzo respiratorio, 308
estrés oxidativo, 309
factores fisiopatológicos, 308
ERRNVPHGLFRVRUJ
893
hipertensión pulmonar, 309
hipoxia, 309
alveolar, 309
maniobra de Müller, 308
microdespertares, 309
mixta, 305, 306
obstructiva, 305, 306, 309
sistema nervioso autónomo durante el sueño, comportamiento, 307, 308
arousal, 308
estructura del sueño, 307
microdespertar, 308
volumen sistólico, efectos, 309
Arco reflejo vagal, 98
Arquitectura interoceptiva y conexión corazón-cerebro, 326
amígdala, 326
área gris periacueductal, 326
bulbo raquídeo, 326
componente sensorial aferente parasimpático, 326
corteza
cingulada anterior, 327
límbica, 326
insular posterior, 327
ganglios de los nervios cervicales, 326
hipotálamo, 326
interocepción cardíaca, 326
neuronas aferentes, 326
núcleo
catecolaminérgicos, 326
parabranquial, 326
del tracto solitario, 326
ERRNVPHGLFRVRUJ
894
protuberancia, 326
reflejos cardíacos, 326
tálamo, 327
vía(s)
ascendentes, 326
somatosensorial interoceptiva, 326
β-arrestinas, 130
Arritmia(s), 81, 151
cardíacas, 217
auriculares, 217
sistema nervioso autónomo, 217
mediadores químicos, 217
ventriculares, 217
distribución horaria, 227
sinusal respiratoria, índice del tono vagal cardíaco, 346
Hering, 346
Wundt, 346
supraventricular(es), 218
bradicardia sinusal, 218
bloqueantes β-adrenérgicos, 218
calcioantagonistas, 218
enfermedad del NS, 218
forma fisiológica, 218
ivabradina, 218
patológica, 218
síndrome bradicardia-taquicardia, 218
fibrilación auricular
y aleteo auricular, 220
simpático-tónica, 220
vagotónica, 220
ERRNVPHGLFRVRUJ
895
paro sinusal, 218
con participación del nodo auriculoventricular, 220
alteraciones intrínsecas, 220
bloqueo auriculoventricular, 220
punto Wenckebach, 220
sinusal, 218
interacción vagosimpática, 218
taquicardia sinusal, 218
inapropiada, 218
por reentrada sinoauricular, 218
ventricular(es), sistema nervioso autónomo, 221
cardíacas durante el embarazo, 225
compleja, 224
en el corazón normal o idiopáticas, 221
ablación por radiofrecuencia, 221
extrasístoles
taquicardias ventriculares angostas, 222
wolffianas, 221
taquicardias fasciculares, 221
tratamiento farmacológico, 221
displasia arritmogénica del ventrículo derecho, 223
miocardiopatía
chagásica, 223
dilatada, 223
β-bloqueantes, 223
duplas, 223
extrasístole ventricular aislada multiforme, 223
taquicardia ventricular, 223
hipertrófica, 223
muerte súbita, 223
ERRNVPHGLFRVRUJ
896
síncope de esfuerzo, 223
muerte súbita
en atletas, 224
aumento del tono adrenérgico, 224
del lactante, 224
en pacientes con cardiopatía estructural, 222
catecolaminas circulantes, 222
circuitos de reentrada, 222
fibrosis miocárdica, 222
hiperactividad simpática, 222
hipertrofia ventricular, 222
IAM, 222
infarto de cara diafragmática, 223
isquemia, 222
necrosis, 222
sensibilidad barorrefleja, 223
síndrome
de Brugada, 224
canal del sodio SCN5A, 224
TV multiforme, 224
de la onda J y la repolarización precoz, 226
del QT corto, 226
del QT largo congénito, 223
β-bloqueantes, 224
cardiodesfibrilador, 224
resección de las cadenas simpáticas izquierdas, 224
síncope, 223
de Wolff-Parkinson-White, 225
ablación por radiofrecuencia, 225
taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica, 225
ERRNVPHGLFRVRUJ
897
Arritmogenia disautonómica, enfermedad cardíaca chagásica, 291
Asta intermedia lateral de la médula, 98
Autorregulación emocional, 334
B
Balance simpático/vagal, 97
Barorreceptores, 130
arteriales, 121, 142
Barorreflejo, 38, 84, 98
arterial, 143
activación de los aferentes del músculo esquelético, 143
disfunción, 120
anomalías en el procesamiento central, 120
brazo aferente y eferente del arco reflejo, 120
cambios en la transducción aferente, 120
estimulación simpática en la ICC, 120
sistema renina-angiotensina, 120
en la insuficiencia cardíaca, 143
reajuste durante el ejercicio, 143
carotídeo, 98
Bezold-Jarisch, reflejo, 103
Bloqueantes β-adrenérgicos, 73
adrenérgicos, 152
β-adrenérgicos, 73, 164
Bloqueo
interauricular avanzado, existencia, criterios, 282
de rama derecha, 236
BMAL1, proteína, 60
ERRNVPHGLFRVRUJ
898
Bradicardia sinusal, 219
Bulbo ventrolateral, 277
C
Cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, aplicaciones, 87
angioplastia, 89
cardiopatía isquémica, 89
diabetes, 88
edad, 88
deterioro de la regulación autonómica del corazón, 88
ejercicio, 88
intolerancia, 89
infarto de miocardio, 89
sepsis e inflamación, 89
variaciones circadianas y respiración, 87
vida sedentaria, 88
Canales de calcio de tipo L, 131
Canalopatías, 233
displasia arritmogénica del ventrículo derecho, 235
ablación con catéter del foco arritmogénico, 236
amiodarona, 236
β-bloqueantes, 236
desmogleína 2, 235
desmoplaquina, 235
implante de CDI, 236
placoglobina, 235
triángulo de la displasia, 235
repolarización precoz, 235
síndrome
ERRNVPHGLFRVRUJ
899
de Brugada, 234
CDI, 234
células de la cresta neural, 234
conexina 43, 234
gen SCN5A, 234
isoproterenol, 234
quinidina, 234
del QT largo, 233
β-bloqueantes, 234
CDI, 234
denervación simpática cardíaca izquierda, 234
tipo 1, 233
tipo 2, 233
tipo 3, 233
torsades de pointes, 233
tratamiento, 234
taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 235
β-bloqueantes, 235
CDI, 235
flecainida, 235
proteínas de los canales del retículo sarcoplasmático (RYR2, CASQ2, TRDN),
235
Cardiopatía(s)
embolizantes, 275
isquémica, 233
β-bloqueantes, 233
catecolaminas, 233
denervación simpática renal, 233
Catecolaminas, 121
Células
ERRNVPHGLFRVRUJ
900
cromafines, 56
nerviosas bifenotípicas, 31
Centro
respiratorio, 305
vasomotor, 142
Chagas, enfermedad, 291
arritmias ventriculares multiformes, 292
corazón chagásico, 292
desequilibrio autonómico, 292
Ab-β1, función, en la génesis de las arritmias cardíacas y la muerte súbita
cardíaca, 296
conexina 43, 296
muerte súbita, 296
Ab-M2 (anticuerpos antimuscarínicos), función
en la génesis de las arritmias cardíacas y la muerte súbita cardíaca, 296
aumento de dispersión del intervalo QT, 296
en pacientes chagásicos crónicos, 294
activación del receptor muscarínico de tipo 2, 294
autoanticuerpos, función, receptores autonómicos acoplados a proteína G en
la fase crónica humana, 293
actividad agonista del suero chagásico, 293
agonistas de los receptores de membrana, 293
anticuerpos anti-SNA, 294
enfermedad chagásica crónica, anticuerpos con actividad
β-adrenérgica, 294
estudios histopatológicos, evidencias, 292
activación simpática residual, 292
cambios anatomopatológicos, plexo cardíaco, 292
despoblación neuronal parasimpática, 292
disminución de las concentraciones cardíacas de acetilcolina, 293
ERRNVPHGLFRVRUJ
901
ganglionitis, 292
miocardiopatía inducida por catecolaminas, 292
neuritis, 292
periganglionitis, 292
perineuritis, 292
reinervación simpática, 293
sistema inmunitario, función, sobre el equilibrio autonómico, 293
autoanticuerpos, 293
vía antiinflamatoria colinérgica, 293
implicaciones clínicas, 297
clasificación de pacientes, escalas de riesgo, 299
gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG, 298
parada cardíaca súbita, 292
perspectivas terapéuticas, 299
taquicardia ventricular no sostenida, 292
triatominos, 291
Trypanosom a cruzi, 291
Ciclo
cardíaco, 81
parasistólico, 222
Citoquinas, 39, 90, 137
factor de necrosis tumoral α (TNF-α), 137
en la IC, 137
interleuquina 1β (IL-β), 137
interleuquina 2 (IL-2), 137
interleuquina 6 (IL-6), 137
CLOCK, proteína, 60
Cognición
corporizada, 338
social, 326, 333
ERRNVPHGLFRVRUJ
902
Colina acetiltransferasa, 31
Columna
celular intermediolateral, 38
intermedia lateral simpática, 327
Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco, 18
aferencias de los nervios simpáticos, 18
asta dorsal de la médula espinal, 18
fibras viscerales aferentes, 18
vagales, 18
ganglio(s)
nudoso, 18
de la raíz dorsal, 18
yugular, 18
núcleo del tracto solitario, 18
Comunicación neural bidireccional entre el encéfalo y los órganos viscerales, 343
Conducta, 326
Conexión encéfalo-resto del cuerpo, 343
Control
autonómico en el infarto agudo de miocardio, estimulación vagal, 151
parasimpático
función cardíaca, 45
oportunidades terapéuticas, 45
Corazón
aislado, 89
insuficiente, 129
Coronariografía, 318
Corriente rectificadora lenta de potasio (IKs ), 232
Corteza, 39
insular, 277
ERRNVPHGLFRVRUJ
903
somatosensorial, 327
Cronobiología, 59
ciclos de periodicidad diaria y anual, 59
homeostasis
predictiva, 59
reactiva, 59
marcapasos cerebral, 59
«reloj biológico», 59
respuesta a variaciones ambientales, 59
ritmo de sueño/vigilia, 59
Cronobióticos, 61
Cruz del corazón, 27, 28
CRY, proteína, 60
Curvas presión-volumen, 124
D
Denervación
renal, 174
ablación bilateral con radiofrecuencia transcatéter, 175
diuresis, 174
natriuresis, 174
pacientes
con hipertensión resistente, 175
con IC, 174
REACH-Pilot, 175
reflejos renorrenales inhibidores, 174
regulación neural autonómica de la función renal, 174
reinervación, 175
remodelación del ventrículo izquierdo, 174
sistema nervioso simpático renal, 174
ERRNVPHGLFRVRUJ
904
Symplicity HTN-1, 175
simpática cardíaca, 177
bloqueo simpático epidural torácico, 177
ganglio(s)
estrellado, 177
extrínsecos simpáticos, 177
torácicos, 177
IC avanzada, 177
izquierda, 177
prevención de las arritmias mortales, 177
síndrome QT largo, 178
taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, 178
Depresión, 72, 82
estrés laboral, 72
rasgos de personalidad, 72
trastornos cronobiológicos, 61
Derivación arterial aortocoronaria, 205
Desequilibrio autonómico, 90
Despersonalización, 335
Deterioro cognitivo mínimo, 72
Diabetes, 82
mellitus, 261
arritmia cardíaca, 261
isquemia miocárdica silente, 261
muerte cardíaca súbita, 261
Diámetro de la aurícula derecha, 84
Dimensión(es)
interoceptivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos, 332
metacognitiva, 332
Disautonomía, 151
ERRNVPHGLFRVRUJ
905
Displasia arritmogénica de ventrículo derecho, 286
División
parasimpática, 45
acetilcolina, 45
contractilidad de los miocitos, 45
efecto cronotrópico negativo, 45
flujo coronario, 46
ganglios intracardíacos, 45
inflamación, 46
neuromoduladores, 45
neuronas
posganglionares, 45
vagales cardíacas (NVC) preganglionares, 45
núcleo
ambiguo, 45
óxido nítrico, 45
precondicionamiento isquémico remoto, 46
producción colinérgica en los miocitos, 46
receptores muscarínicos, 45
zona intermedia del bulbo raquídeo, 45
simpática del corazón, 45
columna celular intermediolateral, 45
neuronas
preganglionares simpáticas medulares, 45
presimpáticas del bulbo rostral anterolateral, 45
simpáticas posganglionares en los ganglios
cardíacos intrínsecos, 45
intratorácicos, 45
Dolor crónico, 203
ERRNVPHGLFRVRUJ
906
refractario, 203
torácico, 203
E
Ecocardiograma transesofágico, 283, 285
Edema pulmonar, 311
Efectos
del cerebro sobre el corazón, 275
ACV, 278
agentes estresantes, 275
amígdala, 277
atontamiento cardíaco, 277
condiciones neuropsiquiátricas catastróficas, 275
crisis epiléptica, 278
estrés psicológico, 277
hemorragia intracerebral, 276
hipotálamo, 277
infarto mesencefálico, 276
ínsula, 277
locus cardíaco, 277
miocardiopatía de takotsubo, 277
muerte súbita, 278
paradoja del oxígeno, 278
toxicidad adrenérgica, 276
del corazón sobre el cerebro, 282
corazón como generador de manifestaciones cerebrales vasculares, 282
bloqueo interauricular, 282
cardioembolia, 282
clasificación de Toast, 282
embolias paradojales, 283
ERRNVPHGLFRVRUJ
907
endocarditis trombótica no bacteriana, 283
fibrilación auricular, 282
infarto agudo de miocardio, 283
síndrome de Bayés, 282
presión arterial en las primeras horas del accidente cerebrovascular, 286
Ejercicio, flujo sanguíneo renal, 142
Electrocardiograma, 84, 220
Electroencefalograma, 116
Embolia
cerebral a partir del corazón, 282
características, 282
causas
de alto riesgo, 282
de mediano riesgo, 282
frecuencia de oclusión de las arterias cerebrales en procesos cardioembólicos,
282
paradojal, 284
Emoción, 325, 326
Empatía, 335
Endotelina, 137
efectos, 137
liberación, estímulos, 137
Endotelina 1, 130
Enfermedad(es)
arterial coronaria, 151
cardíaca neurogénica, 275, 278
arritmias, 278
asociación de estrés y esteroides, 279
lesiones miocárdicas por estrés, 280
miocardiopatía de tipo takotsubo, 280
ERRNVPHGLFRVRUJ
908
efectos de la estimulación del sistema nervioso, 280
altos niveles de catecolaminas circulantes, 281
estimulación
de la corteza límbica, 281
del hipotálamo, 280
formación reticular mesencefálica, 281
ganglio estrellado, 281
enfermedades agudas neurológicas, 278
extrasístole, 278
fibrilación ventricular, 278
fisiopatología, 279
catecolaminas, 279
feocromocitoma, 279
hemorragias cerebrales, 279
necrosis en banda de contracción, 279
stroke, 279
reperfusión, 281
miocitólisis coagulativa, 281
radicales libres, 281
toxicidad por catecolaminas, 281
stroke, 278
taquicardia ventricular, 278
trastornos en la repolarización, 278
cardiovascular, terapéutica cronobiológica, 72
melatonina, 72, 73
cerebrovascular, 275
coronaria, 71, 73
neurológicas, 267
de origen cardiovascular, 82
Episodio sincopal, 219
ERRNVPHGLFRVRUJ
909
Especies reactivas de oxígeno, 39
Estadios del sueño, 61
funcionales, 63
sueño
lento, 63
REM, 63
vigilia, 63
registro polisomnográfico, 62
ondas cerebrales, 62
sueño
REM, 61
accidentes cerebrovasculares, 62
infartos de miocardio, 62
sistema cardiovascular, 63
Estimulación
β-adrenérgica, 131
eléctrica transcutánea de la rama auricular del nervio vago, 171
«libre de parestesia», 210
aplicación clínica de la EME en la angina refractaria, 210
estimulación de alta frecuencia y en ráfaga, 210
ley de Ohm, 210
simpática, 38
del trago, 171
vagal, 38, 169, 222
Estrategias de protección miocárdica
a distancia, 194
extrapolación clínica, 196
cirugía de revascularización miocárdica, 196
estudio
COMBinAtion Therapy in Myocardial Infarction (COMBAT-MI), 197
ERRNVPHGLFRVRUJ
910
ERICCA, 196
LIPSIA CONDITIONING, 197
RIPHeart, 196
locales, 190
extrapolación clínica, 193
estudio DANAMI-3-iPOST, 193
por regulación autonómica, 153
Estrés
crónico, 38
oxidativo, 39
European Medicines Agency, 61
Extrasístoles
supraventriculares, 221
ventriculares, 221
F
Factor de crecimiento nervioso, 263
Fallo ventricular izquierdo, 311
Fibra(s)
amielínicas vagales (fibras C), 103
parasimpáticas, 231
vagal eferente cardíaca, 165
Fibrilación
y aleteo auricular de origen vagal, 220
ventricular, 233
Fisiopatología autonómica cardíaca, 243
Fosfolambán, proteína, 131
Frecuencia cardíaca, 81
ERRNVPHGLFRVRUJ
911
Ganglio(s)
cardíacos intrínsecos, 29
cápsula, 30
células
pequeñas intensamente fluorescentes, 30
satélite, 30
de Schwann, 30
ganglios epicárdicos, 29
neuronas intracardíacas, 29
epicárdicos, 25, 26, 28
estrellado, 231
nodoso, 121
del vago, 103
Glándula(s)
pineal, 61
suprarrenales, 56
H
Habilidades cognitivas, conducta social, 334
Hering, nervio, 98
Hilio cardíaco, 23
Hipertensión, 73
Hipócrates, 325
Hipopneas, 305, 306
Hipotálamo, 37, 327
cuerpos mamilares, 37
funciones fisiológicas, 38
lateral, 41
apetito, 41
incremento
ERRNVPHGLFRVRUJ
912
actividad de los nervios simpáticos, 41
frecuencia cardíaca, 42
presión arterial, 42
ciclo de sueño/vigilia, 41
estrés, 41
neuronas orexinérgicas, 41
recompensa, 41
núcleo
anterior, 37
arcuato, 37
dorsomedial, 37
paraventricular, 37
periventricular, 37
posterior, 37
preóptico, 37
supraóptico, 37
supraquiasmático, 37
región
anterior, 37
posterior, 37
tuberal, 37
regulación cardiovascular, 37
ventromedial, 42
balance energético, 42
efectos inhibitorios y excitatorios en el sistema cardiovascular, 42
Hipotensión ortostática, 113, 115
atrofia multisistémica, 115
insuficiencia autonómica, 115
neuropatía periférica, 115
Holter
ERRNVPHGLFRVRUJ
913
estudio, 219
registros, 227
Homeostasis, 82, 326
Hormona antidiurética, 130, 135
activación, estímulos, 135
copeptina, 135
efectos, 135
músculo liso vascular, 135
neurofisina II, 135
osmorreceptores, 135
receptores
V1A, 135
V1B, 135
V2, 135
riñón, 135
volumen sanguíneo, 135
I
Inervación
autonómica cardíaca, 241
remodelación del sistema nervioso autónomo, patologías cardiovasculares,
241
tratamientos neuromoduladores, 241
del sistema de conducción, 32
Infarto cerebral, 284
Inflamación, 38
Inhibidor
de la acetilcolinesterasa, 90
del activador de plasminógeno 1, 69
Insomnio, 61, 70
ERRNVPHGLFRVRUJ
914
alteraciones del humor, 70
fatiga, 70
problemas de memoria, 70
somnolencia diurna, 70
Insuficiencia cardíaca, 122, 164
por cardiopatía isquémica, 151
control cardiovascular durante el ejercicio, 141
actividad nerviosa simpática, 141
flujo sanguíneo renal (FSR) en respuesta al ejercicio, 141
respuestas cardiovasculares al ejercicio dinámico, 141
aferentes del músculo esquelético, 141
barorreflejo arterial, 141
orden central, 141
y desarrollo de apneas centrales, 311
mecanismos de detección, 129
activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, 129
angiotensina II, 129
aparato yuxtaglomerular del riñón, 129
aumento de la actividad simpática, 129
barorreceptores, 129
fibras cardíacas auriculares y ventriculares, 129
liberación
de hormona antidiurética o vasopresina (ADH), 129
de renina, 129
péptido natriurético
auricular, 129
cerebral, 129
respuesta nerviosa y humoral, 129
y nervios simpáticos cardíacos, 263
cardiotrofina 1 (CT-1), 263
ERRNVPHGLFRVRUJ
915
factor inhibidor de la leucemia (LIF), 263
Integración de los dominios de interocepción, emoción y cognición social, 335
Interacción simpática-parasimpática, 158
fenómeno de amplificación de las señales colinérgicas, 158
sistema colinérgico no neuronal, 158
Interocepción, 325
cardíaca, regulación de las conductas y las emociones, 325
y cognición social, 334
y la emoción, rol, 333
neurología y psiquiatría, 328
anorexia-bulimia nerviosa, 328
demencia frontotemporal, 328
depresión, 328
enfermedad de Alzheimer, 328
experiencia emocional, 328
trastornos
de pánico, 328
psicosomáticos, 328
paradigma de detección de latidos y correlato electrofisiológico, 327
electroencefalograma, 328
paradigma de Schandry, 328
potencial evocado cardíaco, 328
y procesamiento emocional, 334
Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración, 95
alteraciones en el llenado de los ventrículos, 96
barorreflejo, 95
cambios en el retorno venoso, 96
distensión del nódulo sinusal, 95
ERRNVPHGLFRVRUJ
916
movimientos respiratorios, 95
oscilaciones
de la frecuencia cardíaca, 96
de la presión arterial, 96
vía de los receptores periféricos, 96
Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction, 69
Isquemia miocárdica, 119, 151
J
Jet lag, 64, 69
L
Lesión por reperfusión, 151
M
Marshall, ligamento, 23, 26
Masaje del seno carotídeo, 222
Mecanismos de control cardiovascular y respiratorio, 82
Mecanorreceptores, 39, 142
intramiocárdicos, 103
Médula espinal, 39
enfermedad cardiovascular, 73
estimulación, 178, 203, 208
acción
colinérgica, 209
serotoninérgica, 209
alteración del procesamiento encefálico del dolor, 209
analgesia por aumento de la actividad del ácido γ-aminobutírico, 208
angina
de pecho crónica intratable, 178
ERRNVPHGLFRVRUJ
917
refractaria, 208
combinada equilibrada, 180
compuerta de Melzack y Wall, 178
DEFEAT HF, 179
efecto antiadrenérgico, 179
ensayo SCS HEART, 179
estimulación sobre el simpático torácico, 209
vasodilatación, 209
mejoría de la perfusión coronaria o efectos antiisquémicos, 209
redistribución del flujo sanguíneo coronario, 209
nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), 178
protocolo, 179, 182
supresión
del dolor, 178
de los efectos excitadores de la isquemia miocárdica en neuronas cardíacas
intrínsecas, 209
teoría de la compuerta de Melzack y Wall, 208
Melatonina, 61, 68
función, 72
acción
antiinflamatoria, 77
circadiana, 74
actividad antioxidante, 75
ateroesclerosis, 77
citoprotección, 74
disfunción endotelial, 77
efectos mitocondriales, 74
muerte celular, 75
peroxidación de lípidos, 75
plaquetas, 77
ERRNVPHGLFRVRUJ
918
poro de transición de permeabilidad mitocondrial, 74
reducción de radicales libres, 74
tratamiento adyuvante en la hipertensión arterial, 77
sobre la vasculatura, 75
Metabolorreceptores, 142
Microdespertar, 311
Microfotografías con láser de barrido, 33
Microscopia electrónica, 32
Miocardiopatía, 119
crónica chagásica, 224
inducida por estrés, 315, Véase tam bién Takotsubo, síndrome
Mixoma auricular, 283
Modulación
autonómica, pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, 163
alteración de la regulación del sistema nervioso autónomo, 163
desequilibrio simpatovagal, 163
neurohormonas, 163
neuromodulación, tratamiento con dispositivos terapéuticos, 163
activación de barorreceptores, 164
denervación
renal, 164
simpática cardíaca izquierda, 164
EME, 164
estimulación
de la médula espinal, 163
del nervio vago, 163
tratamiento médico orientado por las directrices actuales, 163
neuroaxial, tratamiento de la disfunción autonómica cardíaca, 245
anestesia epidural torácica, 246
ANTHEM-HF, 247
ERRNVPHGLFRVRUJ
919
arritmias ventriculares, 246, 247
bloqueo del ganglio estrellado, 246
denervación
renal, 247
simpática cardíaca, 246
ensayo Symplicity HTN-3, 247
estimulación
de la médula espinal, 246
del nervio vago, 247
transcutánea de la rama auricular del vago, 247
extirpación quirúrgica del estrellado y de los ganglios T1-T4, 246
INOVATE-HF, 247
NECTAR-HF, 247
tratamiento
de activación barorreceptora, 247
de la hipertensión, 247
Monofosfato de adenosina cíclico, 131
Motivación, 326
Muerte
celular, 151
miocárdica, tipos, 277
miocitólisis
coagulativa, 277
colicuativa, 277
necrosis de coagulación, 277
súbita, 231
arritmias cardíacas, 231
canalopatías, 231
disautonomía, 231
ERRNVPHGLFRVRUJ
920
enfermedad(es)
congénitas, 231
coronaria, 231
valvulares, 231
miocardiopatía dilatada o hipertrófica, 231
síndromes arritmogénicos, 231
Multicenter Investigation of Limitation of Infart Size, 69
N
Necrosis del miocardio, 151
Neprilisina, 132
Nervios
mediastínicos, 23
posganglionares, 25
preganglionares, 25
simpáticos, 41
vagos, 231
estimulación, 164
en el ámbito clínico, 165
ANTHEM-HF, 167
Autonomic Regulation Therapy via Left or Right Cervical Vagus Nerve
Stimulation in Patients with Chronic Heart Failure (ANTHEM-
HF), 168
CardioFit, 167
en la cardiopatía, 164
clase de la New York Heart Association, 168
cuestionario
Minnesota Living with Heart Failure, 165
de miocardiopatía de Kansas City, 168
efectos antiinflamatorios, 164
ERRNVPHGLFRVRUJ
921
fibrilación ventricular inducida por isquemia miocárdica, 164
IC con disminución de la fracción de eyección, 164
Increase of Vagal Tone in Heart Failure (INOVATE-HF), 170
INOVATE-HF, 167
NECTAR-HF, 167
Neural Cardiac Therapy for Heart Failure (NECTARHF), 169
vía refleja antiinflamatoria colinérgica, 164
Neuroanatomía, 7
intrínseca del corazón, 23
Neurocardiología, 1, 343
eje de regulación cerebro-corazón, 2
historia, 1
desde Claude Bernard hasta la actualidad, 3
Armour, J. Andrew, 5
Cannon, Walter B., 4
Cushing, Harvey, 4
Darwin, Charles, 4
Elliott, T. R., 4
Gaskell, W. H., 4
Hallett Dale, Henry, 4
James, William, 4
Karplus, J. L., 4
Kreidl, A., 4
Loewi, Otto, 4
Newport Langley, John, 4
Mundo antiguo, 2
Galeno, 2
desde el Renacimiento hasta el siglo xix, 2
Benignus Winslow, Jacobus, 2
Bernard, Claude, 3
ERRNVPHGLFRVRUJ
922
Bidder, 3
Brown-Séquard, Charles-Édouard, 3
Eustachio, Bartolomeo, 2
Henle, Jakob, 3
Piccolomini, Arcangelo, 2
Pourfour du Petit, François, 2
Remak, Robert, 3
Stilling, Benedict, 3
Von Bezold, 3
Volkmann, 3
Weber, Eduard, 3
Weber, Ernst Heinrich, 3
Whytt, Robert, 2
Willis, Thomas, 2
Xavier Bichat, Marie François, 3
Whyte Black, James, 1
implicaciones clínicas, 244
teoría polivagal, 343
Neurociencias cognitivas, 325
Neurohipófisis, 56
Neuromodulación, 180
dolor cardíaco crónico refractario, 203
Neurona
aferente, 121
eferente
parasimpática, 121
simpática, 121
Neuropatía autonómica
cardíaca, 262
dolor cardíaco, 262
ERRNVPHGLFRVRUJ
923
ensayo Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), 262
estudio Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), 262
factor de crecimiento nervioso y nervios simpáticos cardíacos, 262
infrarregulación del NGF, 262
isquemia silente, 262
muerte súbita en pacientes diabéticos, 262
neuropatía diabética, 262
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 262
cardiovascular, diabetes mellitus, 261
Neuropéptido Y, 39
Neuroquímica cardíaca, 30
cuerpos neuronales
adrenérgicos, 32
colinérgicos, 32
nitrérgicos, 32
fibras nerviosas peptidérgicas, 32
neuronas
dopaminérgicas, 30
serotoninérgicas, 30
neuropéptido Y, 32
péptido
intestinal vasoactivo, 32
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 32
somatostatina, 32
sustancia P, 32
Nódulo sinusal, 219
Noradrenalina, 232
Núcleo
ambiguo, 38, 98, 277
arcuato, 40
ERRNVPHGLFRVRUJ
924
actividad del nervio
esplácnico mayor, 40
simpático renal, 40
función cardiovascular, control, 40
liberación de citoquinas proinflamatorias, 40
presión arterial
aumento, 40
control, 40
reducción, 40
proopiomelanocortina, 40
receptor(es)
glutamatérgico N-metil-D-aspártico, activación, 40
inotrópicos, activación, 40
síndrome metabólico, 40
dorsal del vago, 98
dorsomedial, 41
activación simpática generalizada, 41
aumentos de la presión arterial, 41
estrés agudo, 41
hipertensión, 41
ingesta de agua y alimentos, 41
liberación circadiana de corticoesteroides, 41
regulación de las respuestas de estrés autonómico, 41
parabranquial, 327
paraventricular, 38, 277
actividad del sistema nervioso autónomo, 38
coordinación de la respuesta autonómica y neuroendocrina, 38
división parvocelular, 38
eferencia simpática, 38
ERRNVPHGLFRVRUJ
925
enfermedades cardiovasculares, 39
activación exagerada del NPV, 40
adenosina, 40
aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina II, 40
bradiquinina, 40
capsaicina, 40
desregulación del control simpático, 39
excitación simpática, 39
hiperactividad simpática, 39
hipertensión
asociada a la apnea del sueño, 39
neurogénica, 39
inflamación, 39
leptina, 40
obesidad, estado hipertensivo, 40
receptores inotrópicos glutamatérgicos, activación, 40
sistema renina-angiotensina, 40
vía simpática eferente, activación, 40
función del barorreflejo, 38
homeostasis, 38
ingesta de sal, 38
región magnocelular, 38
tono vasomotor simpático, 38
vías descendentes, 38
neuronas
preganglionares simpáticas, columna celular intermediolateral, 38
vasomotoras, médula ventrolateral rostral, 38
volumen sanguíneo, 38
ERRNVPHGLFRVRUJ
926
supraquiasmático, 60
del tracto solitario, 38, 98, 277, 327
O
Opioides, 39
Orden central, 141
función, 142
respuestas cardiovasculares exageradas al ejercicio en la IC, 142
Órganos circunventriculares, 39
Ortostatismo, 113
respuesta fisiológica, 113
fases de adaptación, 113
Óxido nítrico, 130
Oxitocina, 38
P
Paradigma, 329
Paradoja vagal, 346
Parkinson, enfermedad, 267
acetilcolina, 267
cambios cardiovasculares
neurodegeneración, 268
denervación simpática noradrenérgica
cardíaca, 268
extracardíaca, 268
falla del barorreflejo arterial, 268
hipertensión supina, 269
hipotensión ortostática, 269
mecanismos fisiopatológicos, 268
variabilidad de la frecuencia cardíaca, 269
ERRNVPHGLFRVRUJ
927
secundarios al tratamiento, 269
agonistas dopaminérgicos derivados de la ergotamina, 270
cabergolina, 270
domperidona, 270
dopamina, 269
estatinas, 270
levodopa, 269
niveles de homocisteína, 270
pramipexol, 270
depleción
dopaminérgica central por PET, 270
noradrenérgica mediante MIBG, 270
detección de α-sinucleína por neuroimagen cerebral y en el líquido
cefalorraquídeo, 270
fisiopatología, y su relación con el núcleo dorsal del vago, 268
autofagia lisosomal, 268
cuerpos de Lewy, 268
proteína α-sinucleína, 268
sistema ubicuitina-proteosoma, 268
gammagrafía miocárdica con [123I]-MIBG, 271
batería de Ewin, 271
hallazgos cardiovasculares, diagnóstico inicial de las sinucleinopatías, 270
noradrenalina, 267
serotonina, 267
sistema dopaminérgico, 267
tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), 270
Paro sinusal, 219
Patología renal, 82
Pensamiento, cerebro como centro de, 325
Péptido
ERRNVPHGLFRVRUJ
928
natriurético, 130, 135, 136
atrial (ANP), 135
cerebral (BNP), 135
efectos, 136
estiramiento por aumento del volumen auricular, 135
liberación, estímulos, 135
neprilisina, 135
NT-pro-BNP, 135
receptor tipo C, 135
receptores, 136
tipo C (CNP), 135
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), 263
Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo, 344
Bernard, Claude, 345
Cannon, Walter, 345
Darwin, 345
Hess, Walter, 344
James, William, 345
Langley, 344
Selye, Hans, 345
Pitágoras, 325
Plexo(s)
ganglionares, 231
nervioso cardíaco intrínseco, 23
áreas ganglionares, 23
nervios
posganglionares, 23
preganglionares, 23
subplexo
auricular
ERRNVPHGLFRVRUJ
929
derecho anterior, 25
derecho posterior, 28
izquierdo anterior, 24
coronario izquierdo/derecho, 24
ganglios ventriculares, 24
nervios epicárdicos ventriculares, 24
redes neurales perivasculares de los vasos coronarios, 24
posterior
izquierdo, 27
medio, 28
nervioso cardíaco mediastínico, 16
ganglios cardíacos mediastínicos, 17
Pliegue nervioso, 26
auricular izquierdo, 23
Poincaré
diagrama, 102
gráficos, 86, 90
Poscondicionamiento isquémico, 191
definición, 191
mecanismos, 192
bomba de calcio del retículo sarcoplasmático (SERCA), 192
guanilato ciclasa soluble, 192
intercambiador Na+/H+, 192
lavado de metabolitos, 193
normalización del pH intracelular, 192
peroxinitrito, 192
proteína quinasa dependiente de GMPc (PKG), 192
quinasas de supervivencia RISK, 192
tetrahidrobiopterina, 192
transportador
ERRNVPHGLFRVRUJ
930
Na+/Ca2+, 192
Na+/H+, 192
vía de señalización NO/GMPc/PKG, 192
remoto, 195
definición, 195
mecanismos, 195
Akt, 195
enzima arginasa, 195
Erk1/2, 195
estimulación vagal, 195
GSK-3β, 195
no reflow, 195
receptores nicotínicos α7, 195
SAFE, 195
STAT-3, 195
vía de supervivencia RISK, 195
Potencial(es)
de acción del sistema especializado y del miocardio, 218
evocado cardíaco, 329, 334
Prazosina, 144
Precondicionamiento isquémico, 190
definición, 190
mecanismos, 190
acetilcolina, 190
adenosina, 190
Akt, 191
AP-1, 191
bradiquinina, 190
canales KATP de la mitocondria, 191
ERRNVPHGLFRVRUJ
931
conexina 43, 191
COX-2, 191
ERK, 191
esfingosina, 190
HIF-1α, 191
hipercontractura, 191
homeostasis de Ca2+, 191
Hsp72, 191
iNOS, 191
NF-kB, 191
normalización del pH intracelular, 191
opioides, 190
PI3K, 191
radicales libres de oxígeno, 191
receptores acoplados a proteínas Gi, 191
RISK (reperfusion injury survival kinases), 191
SAFE (salvage activating factor enhancem ent), 191
sobrecarga de Ca2+ mitocondrial, 191
STAT1/3, 191
ventana de cardioprotección, 191
remoto, 194
definición, 194
mecanismos, 194
adenosina, 194
bradiquinina, 194
factores humorales, 195
fibras sensitivas periféricas, 194
neuronas preganglionares vagales, 195
núcleo motor dorsal del vago, 195
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, 194
ERRNVPHGLFRVRUJ
932
Presión
aórtica, 84
arterial y frecuencia cardíaca durante el sueño, 64
respuesta cardiovascular a los despertares, 65
Procesamiento de las emociones, 326, 333
Procesos
cerebrales interoceptivos y emocionales, 334
cognitivos, 326
homeostáticos reactivos y predictivos, 63
Protección
de la estimulación vagal sobre el tamaño del infarto, 153
activación
colinérgica muscarínica, 154
de la vía PI3K-Akt, 155
apoptosis, 155
biomarcadores antioxidantes, 155
citocromo c, 155
conexina 43, 157
especies reactivas del oxígeno, 155
factor(es)
antiapoptósicos, 155
inducible por hipoxia 1α (HIF-1α), 155
liberación de óxido nítrico, 154
metaloproteinasas de la matriz (MMP), 157
no reflow, 153
perfusión miocárdica, 154
poro de transición de permeabilidad mitocondrial (PTPM), 155
precondicionamiento, 154
proteínas antiapoptósicas, 155
quinasa de glucógeno sintasa 3β (GSK-3β), 155
ERRNVPHGLFRVRUJ
933
receptores nicotínicos α7, 156
reflejo de la inflamación, 156
vía antiinflamatoria colinérgica, 156
miocárdica, 189
activación simpática, 189
aferentes cardíacos, 189
barorreflejo, 189
efectos vagales, 189
estrategias de cardioprotección endógena, 190
isquemia/reperfusión, 189
nervios
cardíacos simpáticos torácicos, 189
eferentes parasimpáticos, 189
simpáticos, 189
noradrenalina, 189
respuesta refleja simpática y parasimpática, 189
sistema nervioso autónomo, 189
Proteína G, 130
estimuladora, 232
inhibidora, 232
Proteína PER, 60
Q
Quimiorreceptores, 103, 130
arteriales, 142
Quimiorreflejo
arterial, 143
aferentes del cuerpo carotídeo y aórtico, 143
ejercicio, 143
ERRNVPHGLFRVRUJ
934
ajustes cardiovasculares, 143
carotídeo, 123
reflejo periférico simpático-estimulador, 123
R
Receptor(es)
adrenérgicos, 130
α y β, 232
aórticos, 98
AT1, 39
cardíacos, 121
aferentes
medulares, 121
vagales cardíacos, 121
arritmogenia cardíaca en la isquemia miocárdica, 122
descarga aferente de los receptores de estiramiento auriculares, 122
disminución de sensibilidad a la despolarización, 121
fibras
mielinizadas, 121
no mielinizadas, 121
flujo simpático en la insuficiencia cardíaca, 123
ganglios intracardíacos, 121
nociceptores, 122
de potencial transitorio de canal catiónico inespecífico vainilloide (TRPV1),
123
reflejo
aferente simpático cardíaco, 122
simpático-estimulador cardiógeno, 122
remodelación eléctrica y bioquímica, 121
ERRNVPHGLFRVRUJ
935
resiniferatoxina (RTX), 123
sensación de dolor cardíaco, 122
terminaciones
mecanosensibles y quimiosensibles, 121
sensitivas del tejido endocárdico, epicárdico y miocárdico, 121
vagales, 121
cardiopulmonares, 39
de estiramiento, 130
muscarínicos, 232
preganglionares nicotínicos, 232
de rianodina, 131
vagales, 103
Receptor 1 de neurocinina (NK1), 123
Receptores β, 130
Reflejo(s)
autonómicos que modulan el funcionamiento cardiovascular, 153
de Bainbridge, 153
barorreceptor arterial, 153
de Bezold-Jarisch, 153
cardíaco, 153
de Cushing, 153
de dolor, 153
de estiramiento pulmonar, 153
de inmersión, 153
muscular y articular, 153
quimiorreceptor
central, 153
periférico, 153
de temperatura, 153
vasovagal, 153
ERRNVPHGLFRVRUJ
936
inflamatorio, 90
trigeminocardíaco, 253
causa, 254
definición, 253
diagnóstico, 253
estimulación del nervio trigémino, 253
factores predisponentes e influencias anestésicas, 255
apnea, 254
de la base del cráneo, 253
estimulación de las terminaciones sensitivas del nervio trigémino, 254
fibras depresoras del vago, 254
intervenciones neuroquirúrgicas, 253
núcleo sensitivo del trigémino, 254
operaciones
dentales, 253
maxilofaciales, 253
nasales, 253
oftálmicas, 253
ganglio de Gasser (trigeminal), 253
prevención, 256
relevancia clínica, 256
signos y síntomas, 255
tratamiento, 255
atropina, 255
glucopirrolato, 255
variantes, 254
Región(es)
catecolaminérgicas del tronco, 327
parabraquial, 277
ERRNVPHGLFRVRUJ
937
Regulación
autonómica en el miocardio isquémico, 152
ACh, 152
activación de fibras
simpáticas aferentes, 152
vagales aferentes, 152
bradiquinina, 152
interacción sinérgica o antagónica de sus porciones simpática y
parasimpática, 152
noradrenalina, 152
prostaglandinas, 152
reflejos autonómicos, 152
tipos de receptores, 152
tromboxano, 152
circadiana, función autonómica cardíaca, situaciones fisiológicas, 67
diferencias de género, 67
ejercicio físico, 68
envejecimiento, 67
estrés, 68
exposición a luz brillante, 68
práctica de meditación, 68
neural en la insuficiencia cardíaca, 119
arritmias, 120
mecanismos de compensación, 119
activación neurohumoral, 119
sistema
nervioso simpático, activación, 120
renina-angiotensina, activación, 120
muerte
celular miocárdica, 120
ERRNVPHGLFRVRUJ
938
súbita, 120
para la neuropsicología y la psiquiatría, 336
ACV frontoinsulares, 336
anorexia nerviosa, 336
atención focalizada en las señales corporales, 337
autorregulación corporal, 337
depresión, 336
despersonalización, 336
enfermedades neurodegenerativas, 336
hipertensión arterial, 336
trastorno(s)
disociativos, 336
de pánico, 336
psicosomáticos, 336
de señales adrenérgicas y colinérgicas cardíacas, mecanismos moleculares, 53
cronotropía, 53
dromotropía, 53
inotropía, 53
receptores
acoplados a proteína G, 53
adrenérgicos, 53
Reloj
biológico central, 63
núcleos supraquiasmáticos, 63
circadiano, 63
expresión de los genes, 64
corazón, 64
Remodelación
del corazón, 69
neural
ERRNVPHGLFRVRUJ
939
cardíaca, 243
denervación del miocardio, 243
hiperinervación del miocardio, 243
reinervación del miocardio, 243
condroitin sulfato, 243
NGF, 243
péptido σ intracelular, 243
quimioatrayentes, 243
quimiorrepelentes, 243
receptor de tirosina fosfatasa σ, 243
Sema3a, 243
del sistema nervioso cardíaco intrínseco, 244
extracardíaca, 244
de los centros superiores, 244
de los ganglios extracardíacos intratorácicos, 244
ganglios estrellados, 244
miocardiopatía no isquémica, 244
Remodelado
cardíaco, 130
ventricular, 151
Reperfusión del corazón isquémico, 151
Respuestas cardiovasculares al ejercicio, 142
Ritmo
de asistolia, 233
cardíaco, 82
irregularidad, 81
fisiológica, 81
circadiano, 60
ERRNVPHGLFRVRUJ
940
y arritmias, 226
de la extrasístole ventricular, 221
sinusal, 219
S
Seno carotídeo, 98
Sensibilidad barorrefleja, 98, 102, 164
barorreceptores, 98
de alta presión/arteriales, 98
de baja presión/cardiopulmonares, 98
centellografía simpática cardíaca mediante meta-yodo-bencilguanidina, 103
déficit de la función simpática cardíaca, 103
reflejo de Bezold-Jarisch, 103
teoría inicial de los mecanorreceptores intramiocárdicos, 103
terminaciones simpáticas presinápticas, función y distribución, 103
dosaje de catecolaminas, 102
comportamiento de adrenalina y noradrenalina, 102
funcionalidad simpática, 102
espontánea, 100
análisis espectral, 100
índice de efectividad barorrefleja, 100
método de análisis de las secuencias, 100
pacientes con síncope vasovagal, 101
estimulación farmacológica, 99
fenilefrina, 99
nitroglicerina, 99
nitroprusiato, 99
evaluación, 98
curva de respuesta de los barorreceptores, 98
disminución, 98
ERRNVPHGLFRVRUJ
941
incrementos de las β-endorfinas, 104
maniobra de Valsalva, 98
etapas, 99
microneurografía del nervio peroneo, 101
actividad del nervio peroneo posterior, 101
microelectrodos de tungsteno, 101
modulación simpática, 101
ortostatismo, 99
comportamiento de adaptación mediante el barorreflejo, 99
mecanorreceptores intramiocárdicos, 99
respuesta cronotrópica al ortostatismo, 99
succión a través de un collar en el cuello, 99
Sepsis, 82, 90
SERCA2A, 131
Síncope(s), 109
y accidente cerebrovascular, 116
bradiarrítmico, 111
causas, 109
cardíacas, 109
síncope
reflejo, 109
secundario a hipotensión ortostática, 109
y epilepsia, 116
flujo sanguíneo cerebral, 110
hipotensión arterial, 110
intolerancia al ortostatismo, 111
mecanismo neurocardiogénico, 113
neuromediados, 111
ERRNVPHGLFRVRUJ
942
reflejos, 111
situacional(es), 111
compresión ocular, 111
defecatorio, 111
deglutorio, 111
hipersensibilidad del seno carotídeo, 111
miccional, 111
tracción de vísceras abdominales, 111
vasovagal, 111
fisiopatología, 95
arginina-vasopresina, 104
clomipramina, 104
concentración urinaria de GMPc, 104
cortisol plasmático, 104
desacoplamiento de las señales, rol, 105
endotelina, 104
óxido nítrico, 104
renina plasmática, 104
respuestas vasculares paradojales, 105
alteración de la respuesta venoconstrictora, 105
reacción paradojal de la vasculatura cerebral, 105
reducción de volumen, rol, 104
secreción de corticotropina, 104
serotonina, 104
Síndrome(s)
antifosfolipídico, 286
de apneas e hipopneas obstructivas del sueño, 65, 305
acromegalia, 306
colapso de la faringe, 306
complicaciones metabólicas e inflamatorias sistémicas, 307
ERRNVPHGLFRVRUJ
943
consecuencias cardiovasculares, 309
arritmias, 310
bradiarritmias, 310
disfunción diastólica con función sistólica conservada, 310
ectopia ventricular compleja, 310
enfermedad del nodo sinusal, 310
estudio de cohorte de Wisconsin, 309
eventos cardiovasculares fatales y no fatales, 312
fibrilación auricular, 310
hipertrofia y disfunción del VI, 311
muerte súbita cardiovascular, 310
respiración periódica de Cheyne-Stokes, 311
taquicardia ventricular no sostenida, 310
factores predisponentes, 305
hipoplasia mandibulomaxilar, 306
hipotiroidismo, 306
macroglosia, 306
nicturia, 306
prevalencia, 305
pronóstico, 305
retrognatia, 306
ronquido, 306
sistema simpático, 307
sobrepeso, 306
sueño no reparador, 306
sustancias miorrelajantes, 306
metabólico, 71
ERRNVPHGLFRVRUJ
944
diabetes, 71
resistencia a la insulina, 71
hipertensión, 71
niveles lipídicos, 71
obesidad, 71
respuesta inflamatoria sistémica, 71
proteína C reactiva, 71
neurocardíacos, 275
Sistema(s)
eferentes autónomos, 326
de interacción social, 348
nervioso autónomo, 7
acetilcolina, 9
actuación conjunta, 232
adrenalina, 9
arritmias
con riesgo de muerte súbita, 232
fibrilación ventricular, 232
ventriculares, 232
ventriculares, 221, Véase tam bién Arritmia(s) ventricular(es), sistema
nervioso autónomo
autonomía funcional, 8
cardíaco, desarrollo, 241
citoquinas, 241
endotelina 1, 241
factor de crecimiento nervioso (NGF), 241
neuronas progenitoras autonómicas, 241
neurotrofinas, 241
célula efectora final, 8
columna intermediolateral de la médula espinal, 8
ERRNVPHGLFRVRUJ
945
cotransmisores, 10
gaseosos, 10
neuropéptido Y, 10
óxido nítrico, 10
peptidérgicos, 10
péptido intestinal vasoactivo (VIP), 10
purinérgicos, 10
Dale, principio, 10
ganglio autonómico, 8
génesis de las arritmias, 218
Langley, 7
médula suprarrenal, 9
métodos de evaluación, 236
frecuencia cardíaca
turbulencia, 237
variabilidad, 237
microalternancia de la onda T, 237
neurona(s)
posganglionar, 7
preganglionar, 7
sensitivas, 8
nicotínicos, 9
noradrenalina, 9
pacientes con síncope vasovagal, evaluación, 96
alteraciones de base, 96
centellograma cardíaco con meta-yodo-bencilguanidina, 96
dosaje de catecolaminas, 96
frecuencia cardíaca, variabilidad, 96
microneurografía (MNG) del nervio peroneo, 96
ERRNVPHGLFRVRUJ
946
ortostatismo, respuestas anormales, 96
PA, variabilidad, 96
parasimpático, 232
principio de la divergencia, 8
receptores muscarínicos, 9
simpático, 232
sistema
motor visceral, 8
nervioso
entérico, 7
parasimpático, 7
simpático, 7
nervioso cardíaco intrínseco, 17, 121, 190
ganglios cardíacos intrínsecos, 17
plexo nervioso
epicárdico, 17
subendocárdico, 17
nervioso parasimpático, 15, 57
complejo nuclear dorsal del vago, 15
nervios cardíacos parasimpáticos, 16
neuronas parasimpáticas
posganglionares, 15
preganglionares, 15
núcleo ambiguo, 15
receptores colinérgicos, 57
muscarínicos, 57
nicotínicos, 57
transducción de la señal colinérgica cardíaca, 57
nervioso sensitivo cardíaco, 263
ERRNVPHGLFRVRUJ
947
nervioso simpático, 10
activación
efectos, 130
apoptosis, 131
cronotrópico y dromotrópico positivos, 130
fibroblastos cardíacos, 131
fibrosis, 131
hipertrofia cardíaca patológica, 131
incremento del volumen minuto cardíaco, 130
inotrópico y lusitrópico positivos, 130
liberación de citoquinas, 131
necrosis, 131
vasoconstricción, 130
estímulos, 130
aporte de oxígeno, disminución, 130
barorreceptores venosos y arteriales, 130
gasto cardíaco, disminución, 130
liberación de catecolaminas, 130
presión de perfusión, disminución, 130
quimiorreceptores arteriales, 130
respuesta al desequilibrio hemodinámico generado en la IC, 130
ganglios prevertebrales, 10
nervios esplácnicos, 10
neuronas simpáticas posganglionares, 12
divergencia y convergencia de los impulsos neuronales, 12
ganglios
intramurales, 12
simpáticos paravertebrales y prevertebrales, 12
nervios
cardíacos, 12
ERRNVPHGLFRVRUJ
948
esplácnicos, 12
plexos nerviosos autonómicos, 12
neuronas simpáticas preganglionares, 11
células cromafines, 11
columna celular intermediolateral, 11
fibras preganglionares, 11
organización viscerotópica, 11
ramos comunicantes, 10
tronco simpático laterovertebral, 12
ganglio
cervicotorácico (ganglio estrellado), 14
medio cervical, 14
superior cervical, 13
vertebral, 14
nervio
cardíaco cervical, 13
carotídeo interno, 13
yugular, 13
plexo carotídeo común, 13
segmento
cervical, 13
torácico, 15
troncos simpáticos paravertebrales, 10
renina-angiotensina-aldosterona, 130, 131
activación
efectos, 133
estímulos, 132
adrenomedulina, 131
bradiquinina, 131
células yuxtaglomerulares, 131
ERRNVPHGLFRVRUJ
949
neprilisina, 131
péptidos natriuréticos, 131
renina, 131
de respuesta de lucha o huida, 56
Somnolencia, 311
Sonomicrometría, 85
Stokes-Adams, crisis, 219
Strand valvular aórtico, 284
Stroke, 72
Sueño, 307
eventos respiratorios obstructivos, 307
Sustancia gris periacueductal, 38, 277, 327
T
Tacograma, 81, 82, 87, 90
Takotsubo, síndrome, 315
clasificación, 317
localización, 317
pronóstico, 318
criterios diagnósticos, 319
desencadenantes asociados, 316
físicos, 316
psíquicos, 316
diagnóstico, 318
criterios de la Clínica Mayo modificados, 318
epidemiología, 315
etiología, 316
hallazgos anatomopatológicos, 316
toxicidad miocárdica por niveles elevados de catecolaminas, 316
exámenes complementarios, 319
ERRNVPHGLFRVRUJ
950
analítica sanguínea, 319
biopsia endomiocárdica, 321
coronariografía, 320
creatina quinasa, 319
ecocardiograma, 320
electrocardiograma, 320
medicina nuclear, 321
micro-ARN, 319
péptido natriurético tipo B, 319
resonancia magnética cardíaca, 320
tomografía de coherencia óptica, 320
troponinas, 319
ultrasonido intravascular, 320
ventriculografía, 320
manifestaciones clínicas, 318
accidente cerebrovascular, 319
β-adrenorreceptores, 318
ansiedad, 319
arritmias, 318
convulsiones, 318
depresión, 319
desencadenantes, 319
disnea, 318
dolor torácico, 318
endotelina, 318
epilepsia, 319
estrés
físico, 319
psicológico, 319
hemorragia subaracnoidea, 319
ERRNVPHGLFRVRUJ
951
hormonas sexuales, 318
insuficiencia cardíaca aguda, 318
parada cardiorrespiratoria, 318
síncope, 318
síntomas gastrointestinales, 318
terapia electroconvulsivante, 319
traumatismo craneal, 319
mecanismos fisiopatológicos principales, 316
medicamentos, 317
adrenalina, 317
adrenérgicos, 317
anagrelida, 317
antagonistas de los receptores del factor de crecimiento vascular endotelial,
317
anticolinérgicos, 317
antineoplásicos, 317
atropina, 317
combretastatina, 317
dobutamina, 317
duloxetina, 317
efedrina, 317
ergonovina, 317
5-fluorouracilo, 317
hormona tiroidea sintética, 317
inhibidores de la fosfodiesterasa III, 317
levotiroxina, 317
nortriptilina, 317
oximetazolina, 317
pazopanib, 317
simpaticomiméticos, 317
ERRNVPHGLFRVRUJ
952
venlafaxina, 317
tratamiento y pronóstico, 321
ácido acetilsalicílico, 321
antiagregación plaquetaria, 321
balón de contrapulsación intraaórtica, 321
β-bloqueantes, 321
heparina, 321
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, 321
levosimendán, 321
medicamentos inotrópicos, 321
nitratos, 321
Tálamo, 327
Tamaño del infarto, 151
Taquicardia
postural, 113, 115
mecanismos, 115
ventricular, 233
catecolaminérgica, 225
Tarea de detección de latidos, 329
Técnicas de neuromodulación, dolor anginoso refractario, 203
Teoría polivagal, 113
aparición del sistema de interacción social, 347
cambios filogenéticos en el sistema nervioso autónomo de los vertebrados, 347
circuito vagal mielinizado, 347
complejo vagal anterior, 348
componente
somatomotor, 347
visceromotor, 347
conexión cardiofacial, 348
filogenética, 348
ERRNVPHGLFRVRUJ
953
desarrollo filogenético, 113
del SNA, 114
disolución, 349
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, 348
enfoque teleológico, 114
estado autonómico, variable intermedia, 349
fases evolutivas, 347
frecuencia cardíaca fetal humana, 347
función de los aferentes viscerales en la regulación del corazón, 350
interacciones sociales, 348
mecanismos de lucha o huida, 348
nervio vago, 114
neurocepción, 349
núcleo
ambiguo, 114
dorsal del vago, 114, 347
del tracto solitario, 348
origen, 346
prosodia, 348
reacciones inmunitarias, 348
teoría jacksoniana, 114
vago aferente, 348
vía(s)
corticobulbares, 348
eferentes viscerales especiales, 347
vagal no mielinizada, 347
Tilt test, 95, 111
respuesta(s), 112
cardioinhibidora
tipo A, 112
ERRNVPHGLFRVRUJ
954
tipo B, 112
mixta, 112
vasodepresora, 112
Tinción histoquímica, 25–28
acetilcolinesterasa, 25–28
Tirosina hidroxilasa (TH), 263
Tomografía de coherencia óptica, 318
Tono vagal, 334
Transducción de la señal adrenérgica cardíaca, 54
β-arrestinas, 55
canales de calcio tipo L, 54
concentración de Ca2+ intracelular, 54
2-diacilglicerol, 56
fosfolambán, 54
fosfolemán, 54
fosfolipasa C, 56
inositol [1, 4, 5]-trifosfato, 56
miosina, 54
Na+/K+-ATPasa, 54
proteína quinasa A, 54
proteína(s) G, 54
adenilato ciclasa, 54
AMP cíclico, 54
estimuladoras, 54
inhibidora, 55
quinasas GPCR, 55
recaptación de Ca2+, 54
receptores de rianodina, 54
ERRNVPHGLFRVRUJ
955
SERCA, 54
troponina I, 54
Transportador de colina, 263
Trastorno(s)
circadianos
alteraciones de la función cardiovascular, 68
angina inestable, 69
apneas del sueño, 69
arritmias ventriculares, 69
desincronización circadiana, 68
enfermedad de Cushing, 68
horarios de trabajo, 68
IM, 69
muerte súbita de origen coronario, 69
niveles de actividad, 68
ritmo circadiano de la isquemia miocárdica, 69
ruptura de una placa ateroesclerótica, 69
del sueño, 70
ciclo sueño/vigilia, 70
factores exógenos, 70
proyecto Mars500, 70
ritmos circadianos endógenos, 70
trabajo en turnos, 70
de despersonalización, 335
obsesivo-compulsivo, 332
de pánico, 332
respiratorios del sueño, 70
ERRNVPHGLFRVRUJ
956
apnea, 71
fragmentación del sueño fisiológico, 70
hipercapnia, 71
hipoxia, 71
privación de sueño, 70
SAHOS, 70
Tratamiento(s)
de activación
de barorreceptores, 171
activación barorrefleja (TAB) directa, 171
BeAT-HF (Barostim Therapy for Heart Failure; NCT02627196), 174
Device-Based Therapy in Hypertension Extension Trial, 173
Device-Based Therapy in Hypertension Trial, 173
estimulación del seno carotídeo (Rheos System), 172
hipertensión resistente, 173
mecanorreceptores y quimiorreceptores, 171
modulación simpática del reflejo vagal, 171
NT-pro-BNP, 173
en pacientes con IC, 173
reflejo
simpatoestimulador cardíaco, 171
simpatoinhibidor, 171
regulación refleja de la frecuencia cardíaca y la resistencia vascular
periférica, 171
Rheos Feasibility Trial y Rheos Pivotal Trial, 173
sistema Barostim Neo, 173
barorrefleja, actividad nerviosa simpática muscular, 173
intervencionistas del dolor cardíaco refractario, 207
desde los bloqueos hasta la neuromodulación, 207
ERRNVPHGLFRVRUJ
957
acupuntura, 207
bloqueos
epidurales, 207
del ganglio estrellado, 207
paravertebrales, 207
simpáticos, 207
electroacupuntura, 207
estimulación
de cordones medulares posteriores, 207
nerviosa eléctrica transcutánea (TENS), 207
vagal, 207
extirpación del ganglio estrellado, 207
neuromodulación, 207
EME, 207
radiofrecuencia, 207
técnicas neurolíticas, 207
teoría de la compuerta, 207
terapias regenerativas, 207
Tromboembolia pulmonar, 286
Turbulencia de la frecuencia cardíaca, 82
V
Valoración de la función autonómica cardíaca, 244
catecolaminas plasmáticas, 244
estresantes simpatoestimuladores, 244
ejercicio isométrico de prensión con la mano, 244
prueba vasopresora de frío, 244
respuesta vasopresora al estrés simpatoestimulador, 244
pruebas barorreflejas, 244
fármacos vasoactivos, 245
ERRNVPHGLFRVRUJ
958
maniobra de Valsalva, 245
de la mesa basculante, 245
ondas de Mayer, 245
oscilaciones de la presión arterial, 245
registros microneurográficos de la actividad simpática periférica, 244
Valvulopatía, 119
Variabilidad
corto plazo, 83
variaciones
lentas, 85
ondas de Mayer, 85
del sistema renina-angiotensina, 85
termorregulación, 85
rápidas, 83
acción barorrefleja, 84
«acoplamiento cardiorrespiratorio», 83
Bainbridge, 83
ciclo respiratorio, 83
distensión mecánica de la aurícula derecha, 85
estiramiento de nódulo sinusal, 85
receptores pulmonares de estiramiento, 83
frecuencia cardíaca, 65, 81, 96, 102
de alta frecuencia, 65
análisis
de cosinor, 66
espectral, 96
de alta frecuencia, 96
de baja frecuencia, 96
ondas de Mayer, 96
ERRNVPHGLFRVRUJ
959
barorreflejo, 65
de corto plazo, 65
desvío estándar de los intervalos RR, 96
entropía, 66
fractalidad, 66
función autonómica cardíaca, 70
global, 65
medición, 85
construcción y análisis de los tacogramas, 85
índices en el ámbito de la frecuencia, 86
densidad espectral de potencia, 86
espectro de potencia, 86
metodología de análisis espectral, 86
índices estadísticos, 85
desvío estándar, 85
media aritmética, 85
RMSSD, 85
tratamiento estadístico de los intervalos, 85
métodos no lineales, 86
capacidad de aceleración y desaceleración, 87
detrended fluctuation, 87
dimensión de correlación, 87
entropía aproximada, 87
estudio de la dinámica caótica, 86
gráfico de Poincaré, 86
sam ple entropy, 87
movimientos oculares, 67
reflejos respiratorios, 65
ritmo circadiano endógeno, 67
sueño, 66
ERRNVPHGLFRVRUJ
960
transformada de Fourier, 67
ultra low frequencies, 82
variación(es)
de baja frecuencia, 65
lentas, 82
de muy baja frecuencia, 65, 82
rápidas, 82
de ultra baja frecuencia, 65
vigilia, 66
presión arterial, 102
Vasopresina, 38
Vía(s)
interoceptivas, 329
que conectan el corazón y el cerebro, 327
corteza
cingulada anterior, 329
insular, 329
dimensiones de la interocepción, 331
aprendizaje interoceptivo, 333
ataques de pánico, 331
conciencia interoceptiva, 331, 333
potencial evocado ERN, 333
precisión interoceptiva, 331
sensibilidad interoceptiva, 331
trastorno obsesivo-compulsivo, 333
interocepción cardíaca, 329
nervios aferentes
del corazón, 330
en la piel, 330
ERRNVPHGLFRVRUJ
961
vía
interoceptiva vagal, 331
Z
Zona hipotalámica lateral, 277
ERRNVPHGLFRVRUJ
962
ERRNVPHGLFRVRUJ
963
Láminas en color
FIGURA 2-1 Esquema de las vías eferentes que inervan el corazón. Formación de
los nervios cardíacos simpáticos, parasimpáticos y del plexo cardíaco. Las fibras
preganglionares simpáticas se muestran en rojo; las fibras posganglionares
simpáticas, en amarillo; las fibras preganglionares parasimpáticas, en azul, y las
fibras posganglionares parasimpáticas, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior;
GTS, ganglio torácico superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo
comunicante blanco; RCG, ramo comunicante gris.
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964
FIGURA 2-8 Esquema de las vías nerviosas aferentes del corazón. Formación de los
nervios cardíacos simpáticos y parasimpáticos, y del plexo cardíaco. Las fibras
aferentes simpáticas se muestran en verde; las fibras aferentes parasimpáticas, en
azul, las vías ascendentes medulares, en amarillo, y las vías ascendentes del tronco
del encéfalo, en turquesa. GCI, ganglio cervical inferior; GTS, ganglio torácico
superior; NLR, nervio laríngeo recurrente (inferior); RCB, ramo comunicante blanco;
RCG, ramo comunicante gris.
ERRNVPHGLFRVRUJ
965
FIGURA 3-2 Macrofotografías del subplexo ganglionar auricular derecho posterior
humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa que muestran los nervios
preganglionares (flechas negras), los nervios posganglionares (flechas blancas) y los
ganglios epicárdicos (las puntas de flecha señalan algunos ganglios más grandes)
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966
distribuidos sobre la cara posterior de la aurícula derecha. El recuadro de la imagen A
aparece aumentado en la imagen B para demostrar el patrón morfológico y la
abundancia de ganglios epicárdicos en el área ganglionar del subplexo auricular
posterior. AI, aurícula izquierda; HC, hilio cardíaco; NSA, nodo sinoauricular; OrD,
orejuela derecha; SADP, subplexo auricular derecho posterior; VCI, vena cava inferior;
VCS, vena cava superior; VPID, vena pulmonar inferior derecha; VPSD, vena pulmonar
superior derecha.
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967
FIGURA 3-3 Macrofotografías que ilustran la existencia y distribución de los ganglios
epicárdicos del subplexo coronario con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa
en el corazón humano (A, B, C, E) y en los posGN epicárdicos que se extienden a lo
largo de la arteria coronaria derecha (asterisco blanco) del corazón canino (D). Los
preGN y los posGN se indican con flechas negras y blancas, respectivamente. Las
puntas de flecha señalan los ganglios epicárdicos en la zona de unión del cono
arterial con el tronco pulmonar. Los asteriscos negros indican la arteria coronaria
izquierda y los asteriscos blancos, la arteria coronaria derecha. El recuadro de la
imagen A está aumentado en la imagen C. ADIA, aurícula derecha (vista inferior y
anterior); AI, aurícula izquierda; AIIA, aurícula izquierda (vista inferior y anterior); Ao,
aorta; CA, cono arterial; HC, hilio cardíaco; LM, localización del pliegue nervioso
(ligamento de Marshall); NSA, región anterior del nodo sinoauricular; OrI, orejuela
izquierda; OrD, orejuela derecha; TP, tronco pulmonar; VCS, vena cava superior; VD,
ventrículo derecho; VI, ventrículo izquierdo; VPSI, vena pulmonar superior izquierda.
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968
FIGURA 3-4 Patrón morfológico del subplexo neural auricular derecho anterior del
corazón humano con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
aparece aumentado en la imagen B. Ao, aorta; HC, hilio cardíaco; NSA, región
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969
anterior del nodo sinoauricular; OrD, orejuela derecha; OrI, orejuela izquierda; SADA,
subplexo auricular derecho anterior; SAIA, subplexo auricular izquierdo anterior; VCS,
vena cava superior.
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970
FIGURA 3-5 Macrofotografías que ilustran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A) y posterior medio (A, B) de un corazón humano de 4 años de
edad con tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
puntas de flecha señalan algunos ganglios epicárdicos más grandes. El recuadro en
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971
la imagen A está aumentado en B para mostrar el complejo patrón del campo
ganglionar epicárdico del subplexo neural posterior medio. AIP, vista posterior de la
aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall); OrI, orejuela
izquierda; SPI, subplexo posterior izquierdo; SPM, subplexo posterior medio; VCI,
vena cava inferior; VCS, vena cava superior; VIP, vista posterior del ventrículo
izquierdo; VPD, orificio de las venas pulmonares derechas; VPI, orificio de las venas
pulmonares izquierdas.
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972
FIGURA 3-6 Macrofotografías que demuestran los subplexos neurales epicárdicos
posterior izquierdo (A, B) y posterior medio (A) del corazón humano del recién nacido
mediante tinción histoquímica para acetilcolinesterasa. Los nervios pre- y
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973
está aumentado en la imagen B. ADP, aurícula derecha (vista inferior y posterior); AIP,
zona posterior de la aurícula izquierda; LM, pliegue nervioso (ligamento de Marshall);
OrI, orejuela izquierda; SC, seno coronario; SPI, subplexo neural posterior izquierdo;
SPM, subplexo neural posterior medio; VCI, orificio de la vena cava inferior; VDP, cara
posterior del ventrículo derecho; VIP, cara posterior del ventrículo izquierdo; VPII,
orificio de la vena pulmonar inferior izquierda.
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974
FIGURA 3-7 Microfotografías con láser de barrido que ilustran la diversidad
neuroquímica de los cuerpos de las células nerviosas intracardíacas. Los cuerpos
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975
neuronales colinérgicos (colina acetiltransferasa; en rojo) predominan en todos los
ganglios (1a, c; 2a, c; 4a, c). Los cuerpos de las células nerviosas bifenotípicas, es
decir, con inmunorreactividad simultánea a colina acetiltransferasa y óxido nítrico
sintasa neuronal (en verde) (1a-c) o a colina acetiltransferasa y tirosina hidroxilasa (en
verde) (2a-c), son bastante frecuentes en el plexo nervioso cardíaco. Las células
pequeñas intensamente fluorescentes (SIF) frecuentemente tienen una distribución
solitaria (3a, b) o se reúnen en pequeños grupos (3c) en la proximidad de los nervios
y ganglios autonómicos. Los cuerpos celulares ganglionares están inervados
extensamente por fibras nerviosas peptidérgicas (sensitivas) inmunopositivas para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (en verde) o la sustancia P (en verde),
como muestran las imágenes 4a-c y 5a-c, respectivamente. CGRP, péptido
relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; nNOS, óxido
nítrico sintasa neuronal; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5 (marcador neuronal
general); SP, sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa.
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976
FIGURA 3-8 Microfotografías con láser de barrido que demuestran los patrones
morfológicos de inervación de las zonas del nodo sinoauricular (imágenes 1-6) y
auriculoventricular (imágenes 7-12). Las imágenes 1 y 7 representan extensiones
completas de aurícula (cara epicárdica) y tabiques cardíacos (lado derecho) del ratón,
respectivamente. Las imágenes 2a y 2b demuestran la red significativamente más
densa de fibras nerviosas inmunopositivas para colina acetiltransferasa superpuestas
a células teñidas histoquímicamente positivas para HCN4, en la extensión completa
de la aurícula de ratón. Las imágenes 8a y 8b muestran las densas fibras nerviosas
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977
positivas para colina acetiltransferasa superpuestas con células inmunorreactivas para
HCN4, en el tabique cardíaco del ratón seccionado transversalmente. Las imágenes 3,
4, 5 y 6 muestran fibras nerviosas inmunorreactivas para tirosina hidroxilasa, óxido
nítrico sintasa neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia
P, que inervan la región del núcleo sinoauricular. Las imágenes 9, 10, 11 y 12
muestran fibras nerviosas positivas para tirosina hidroxilasa, óxido nítrico sintasa
neuronal, péptido relacionado con el gen de la calcitonina y sustancia P en el haz de
His. AD, aurícula derecha; ADPA, pared anterior de la aurícula derecha; CGRP,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina; ChAT, colina acetiltransferasa; EAN,
extensión anterior del nodo auriculoventricular; EPN, extensión posterior del nodo
auriculoventricular; HCN4, canal 4 de potasio dependiente de nucleótido cíclico
activado por hiperpolarización; HIS, haz de His; HRD, rama derecha del haz de His;
NAV, nodo auriculoventricular; nNOS, óxido nítrico sintasa neuronal; NSA, nodo
sinoauricular; PGP 9.5, producto génico proteico 9.5; SC, seno coronario; SP,
sustancia P; TH, tirosina hidroxilasa; TIAD, cara derecha del tabique interauricular;
TIVD, cara derecha del tabique interventricular; VCD, vena craneal derecha; VPD, vena
pulmonar derecha.
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978
FIGURA 9-5 Secuencias barorreflejas. A. Representación esquemática. Se observa
cómo el incremento de la presión arterial provoca, a partir del latido siguiente (latencia
1), un incremento del intervalo RR; es decir, disminución de la frecuencia cardíaca
(flechas anaranjadas, secuencias +/+). La posterior disminución de la presión arterial
es seguida por un acortamiento del intervalo RR (flechas azules, secuencias –/–). B.
Registro continuo. Se observa una secuencia barorrefleja +/+. Puede ser interpretada
como de latencia 1 (lag 1, retraso de un ciclo) o de latencia 0 (lag 0, cambios en la
frecuencia cardíaca en el mismo ciclo). ECG, electrocardiograma; FC, frecuencia
cardíaca; LPM, latidos por minuto; PA, presión arterial; PAS, presión arterial sistólica.
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979
FIGURA 9-6 Variabilidad de la frecuencia cardíaca y sensibilidad barorrefleja en
posición supina (A) y luego de 5 min de ortostatismo pasivo (B). Los gráficos del
análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la presión
arterial muestran en posición supina un predominio del área de alta frecuencia (áreas
amarillas). Los valores de la relación L/H son inferiores a 1. Al pasar a la posición
ortostática, las relaciones se invierten. Desciende el poder espectral de las áreas de
alta frecuencia y se incrementa el de las áreas de baja frecuencia (áreas verdes). La
relación L/H es superior a 1, lo que indica un predominio simpático. A la derecha y
arriba en A y B se observa la función de transferencia entre la presión arterial y el
intervalo RR. Esto indica la sensibilidad barorrefleja medida en el dominio espectral.
Los valores disminuyen al pasar a la posición ortostática. A la derecha y abajo en A y
B se indican los niveles de coherencia entre las dos señales en las distintas
frecuencias. Son analizables solamente aquellas frecuencias cuya coherencia es
superior a 0,50. En la parte inferior de A y B se muestra un diagrama de Poincaré que
representa la relación entre un latido y el siguiente. Se observa una gran dispersión en
posición supina y una menor variación en posición ortostática, al aumentar la
frecuencia cardíaca.
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980
FIGURA 10-6 Hipotensión ortostática. Registro continuo de la presión arterial
sistólica, la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca durante el pasaje desde
la posición supina a la ortostática pasiva (tilt test) en un paciente de 77 años. Se
observa la caída de la presión arterial sin respuesta de la frecuencia cardíaca. FC,
frecuencia cardíaca; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica.
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981
FIGURA 11-4 A-D. Curvas presión-volumen en ratas con insuficiencia cardíaca y con
cirugía simulada (simulación) sometidas a aplicación epicárdica de la neurotoxina
resiniferatoxina (RTX) o excipiente en el momento de ligadura de la arteria coronaria. E
y F. Los datos promedios muestran que la pendiente de la relación presión-volumen al
final de la sístole (RPVFS) no está alterada por la RTX. Sin embargo, la pendiente de
la relación presión-volumen al final de la diástole (RPVFD) está reducida
llamativamente tras la administración de RTX. ICC, insuficiencia cardíaca crónica; VI,
ventrículo izquierdo. (Tomado de Wang HJ, Wang W, Cornish KG, Rozanski GJ, Zucker IH. Cardiac
Sympathetic Afferent Denervation Attenuates Cardiac Remodeling and Improves Cardiovascular
Dysfunction in Rats With Heart Failure. Hypertension. 2014;64:745-55, con autorización.)
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982
FIGURA 13-1 Respuesta del flujo sanguíneo renal al ejercicio en un animal tras
inducción de insuficiencia cardíaca. Obsérvese que el flujo sanguíneo renal disminuyó
virtualmente hasta cero durante el ejercicio intenso. (Tomado de D. S. O’Leary, observación
no publicada.)
FIGURA 13-2 Mecanismos neurales que median las respuestas cardiovasculares al

ejercicio. La retroalimentación aferente de los barorreceptores arteriales, los
quimiorreceptores arteriales y los aferentes del músculo esquelético, junto con la
información descendente de la orden central, se integra en el tronco del encéfalo para
controlar la actividad autonómica del corazón y los vasos sanguíneos. ACh,
acetilcolina; NA, noradrenalina. (Modificado de O’Leary DS, Mueller PJ, Sala-Mercado JA. The
Cardiovascular System: Design and Control. En: Farrow P, Joyner MJ, eds. American College of Sports
Medicine’s Advanced Exercise Physiology Textbook, 2nd ed. Bethesda: Lippincott Williams & Wilkins,
2011;297-312.)
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983
FIGURA 14-1. Mecanismos generales de protección inducidos por la ENV. Los
estímulos de la activación vagal cervical llegan al corazón y, por sus efectos sobre el
sistema de conducción cardíaco y el miocardio ventricular, reducen la frecuencia
cardíaca (FC) y el gasto cardíaco (GC) (B). Al mismo tiempo, por liberación de óxido
nítrico (NO), producen vasodilatación, que favorece la redistribución del flujo sanguíneo
coronario (C). A nivel miocárdico, la liberación local de acetilcolina (ACh) activa las
vías de supervivencia intracelular de los miocitos y, al mismo tiempo, se activa un
fenómeno de amplificación de la señal colinérgica por liberación local de ACh desde
los miocitos, que por efectos autocrinos y paracrinos expande la onda electroquímica
hacia los territorios vecinos (A). Por otro lado, las fibras vagales que llegan al plexo
celíaco, en el abdomen, hacen sinapsis con neuronas posganglionares (4) ubicadas
en el ganglio celíaco (2). Estas fibras posganglionares que integran el plexo esplénico
van a inervar el bazo y sus células, como los leucocitos y los macrófagos. Por vía
nicotínica α7 de las células inflamatorias se reduce la liberación de citoquinas
proinflamatorias (IL-6, TNF-α) y se aumenta la liberación de citoquinas
antiinflamatorias (IL-10) (D). Este mecanismo se conoce como vía antiinflamatoria
colinérgica. 1, tronco simpático; 3, neurona simpática preganglionar.
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984
FIGURA 15-4 Frecuencia cardíaca (FC) observada durante la estimulación vagal
(5,5 mA, tiempo ON 10 s: cruces azules, tiempo OFF 30 s: cruces rojas) en un
paciente del estudio CardioFit. Durante el tren de pulsos de 10 s se produjo una
reducción de aproximadamente 10 lpm a partir de la frecuencia basal de 110 lpm.
(Modificado de Schw artz PJ, De Ferrari GM, Sanzo A, Landolina M, Rordorf R, Raineri C, et al. Long
term vagal stimulation in patients w ith advanced heart failure: first experience in man. Eur J Heart Fail
2008;10:884-91.)
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985
FIGURA 22-1 El sistema nervioso sensitivo cardíaco se restablece en los ratones
deficitarios en el gen del factor de crecimiento nervioso (NGF). Inmunotinción para el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la tirosina hidroxilasa (TH)
en corazones NGF+/+, NGF+/– y NGF–/– en P4. Obsérvese que las terminaciones
nerviosas CGRP+ estaban reducidas de forma dependiente de la dosis del gen NGF.
FIGURA 22-2 Inmunotinción para tirosina hidroxilasa (TH; rojo) y para el

transportador de colina (CHT; verde) en el epicardio del ventrículo izquierdo de ratas
con insuficiencia cardíaca y de controles. Algunos nervios TH+ expresaban CHT
concomitantemente, lo que significa que los nervios simpáticos adquirieron
características colinérgicas.
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987
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988
FIGURA 27-2 A. Coronariografía con coronarias angiográficamente normales. B.
Típica onda T negativa gigante, con prolongación del QTc en fase aguda. C. Curva de
Doppler continua que muestra un importante gradiente de obstrucción en el tracto de
salida del ventrículo izquierdo (157 mmHg), obtenida mediante ecocardiografía
transtorácica. D. Imagen intracoronaria de tomografía de coherencia óptica en 3D que
demuestra la ausencia de estrechamiento o lesiones intraluminales en un punto de la
arteria coronaria descendente anterior.
FIGURA 28-1 Esquema representativo de las vías interoceptivas que conectan el

corazón y el cerebro. Las líneas rojas representan la vía somatosensorial desde
terminaciones nerviosas en la piel hasta la corteza somatosensorial. Las líneas
verdes representan la vía vagal que inerva el corazón, y se proyectan
ascendentemente. Af 1 NV, aferente primaria sensorial parasimpática vagal; Af 1 SS,
aferente primaria sensorial interoceptiva; Ami., amígdala; Cx 3a, corteza
somatosensorial primaria, área 3a; Hip., hipotálamo; IML, columna intermedia lateral
simpática; MDvc, parte ventrocaudal del núcleo medial-dorsal del tálamo; NA,
regiones catecolaminérgicas del tronco; NTS, núcleo del tracto solitario; PAG,
sustancia gris periacueductal; PB, núcleo parabranquial; VMb, parte basal del núcleo
ventromedial del tálamo; VMpo, parte posterior del núcleo ventromedial del tálamo.
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989
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990
FIGURA 28-2 Diseño experimental de la tarea de detección de latidos (HBD) con
representación topográfica del potencial evocado cardíaco (HEP). A. Paradigma HBD.
La tarea HBD es una tarea de seguimiento motor. Los participantes deben presionar
una tecla cada vez que perciben un latido. Se incluyen cuatro condiciones de 2,5 min
cada una. Primero, los participantes realizan una tarea exteroceptiva, en la que deben
seguir un corazón externo grabado presentado binauralmente (en dos bloques, uno
con latidos isócronos y otro con latidos no isócronos). Luego, deben seguir los latidos
de su propio corazón en dos bloques similares (3 y 4). A continuación, deben realizar
la tarea recibiendo retroalimentación de su propio latido con un estetoscopio (5).
Finalmente, deben continuar con la tarea de detección luego de la fase de
retroalimentación (6 y 7), a fin de estudiar la capacidad de aprendizaje interoceptivo.
Durante la tarea, además, se mide la frecuencia cardíaca y la variabilidad cardíaca de
los participantes para controlar posibles influencias autonómicas en su desempeño.
B. Ventana de aciertos para estimar el desempeño en la tarea HBD. En función de la
frecuencia cardíaca, se estima una ventana de aciertos que puede ir de –40 a 400 o
600 ms. A partir de estos parámetros se obtiene un valor que representa el porcentaje
de aciertos, errores y omisiones de cada sujeto. Esta fórmula permite calcular una
dimensión de la interocepción que se denomina precisión interoceptiva (v.
«Dimensiones de la interocepción: de la percepción a la conciencia»). C. Modulación
y representación topográfica del HEP. Los colores representan las condiciones de la
tarea HBD según este código: azul = exterocepción; rojo = interocepción;
verde = interocepción con aprendizaje. La ventana de interés se ubica en torno a los
200 ms y puede extenderse hasta los 500 ms o más, según estudios previos (2). La
figura muestra cómo la atención a señales internas (bloques 3, 4, 6 y 7) se asocia
con mayor negatividad del HEP en la ventana de interés.
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991
FIGURA 28-3 Modelos de lesión en interocepción. A-C. Vía interoceptiva vagal
interrumpida. A. Esquema de una valvúla de asistencia cardíaca univentricular
izquierda extracorpórea. B. Precisión de la tarea de detección de latidos (HBD)
asociada al corazón interno (rojo) y externo (azul). C.Visualización de un evento (–100
a 600 ms) de potencial evocado cardíaco (HEP) en el paciente (menor modulación) y
un control (mayor modulación). D-F. Modelo de daño periférico en hipertensión arterial
con preservación neurocognitiva. D. Resultados del HEP durante la tarea HBD
(exterocepción, interocepción) en pacientes hipertensos y controles. Diferencias entre
condiciones en ambos grupos (substracción de interocepción-exterocepción). E.
Correlación entre la tarea HBD y la sustancia gris, resultados significativos solo en
controles en la ínsula bilateral. F. Análisis de conectividad funcional en áreas
interoceptivas (ínsula y corteza cingulada anterior). (A-C, modificado de Couto B, Salles A,
Sedeno L, Peradejordi M, Barttfeld P, Canales-Johnson A, et al. The man w ho feels tw o hearts: the
different pathw ays of interoception. Soc Cogn Affect Neurosci. 2014;9(9):1253-60; D-F, tomado de
Yoris A, García A, Ibanez A, Sedeno L. Multilevel convergence of interoceptive impairments in
hypertension: New evidence of disrupted body-brain interactions. Hum Brain Mapp 2017. [En
prensa.])
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992
FIGURA 28-4 Dimensiones interoceptivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.
A y B. Cuadros psiquiátricos: pánico y trastorno obsesivo-compulsivo. A. Rendimiento
empobrecido en la dimensión de conciencia interoceptiva en pacientes con trastorno
de pánico respecto a controles. Esta dimensión metacognitiva se midió a través de
cuestionarios acerca de preocupaciones somáticas y miedo a síntomas físicos del
pánico (1). B. Resultados conductuales y modulación del potencial evocado cardíaco
en pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico y controles. Las
barras coloreadas representan, en segundos, la distancia promedio entre cada latido
cardíaco y la respuesta de los sujetos, también conocida como tiempo de reacción.
La barra de color rojo muestra un mejor rendimiento para los pacientes con trastorno
obsesivo-compulsivo sobre los otros grupos, los cuales no se diferencian entre sí. Las
líneas onduladas representan la variación de voltaje del potencial evocado cardíaco
durante la tarea interoceptiva y muestran una mayor modulación de este potencial
evocado en el mismo grupo de pacientes respecto al resto. Los asteriscos (*)
representan diferencias significativas promedio por grupo (P < 0,05) y las líneas de
asteriscos (*) los puntos de permutación con diferencias significativas en HEP
(permutaciones × 1.000; P < 0,05). C y D. Cuadros neurológicos: neurodegenerativo y
lesiones. C. Desempeño interoceptivo en las dimensiones precisión, aprendizaje y
conciencia en controles, enfermedad de Alzheimer, VcDFT y ACV insular. El asterisco
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993
(*) indica diferencias significativas con respecto a los controles. D. Atrofia de los
pacientes con variante conductual de la demencia frontotemporal y la enfermedad de
Alzheimer en comparación con los controles (calculada mediante morfometría basada
en vóxeles; P < 0,001, umbral de la extensión = 50 vóxeles) y superposición de
lesiones en pacientes con ACV frontoinsular. ACV, accidente cerebrovascular; TOC,
trastorno obsesivo-compulsivo; VcDFT, variante conductual de la demencia
frontotemporal.
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994
FIGURA 28-5 Confluencia de procesos interoceptivos, emocionales y de cognición
social. A. Modulación del potencial evocado cardíaco (HEP) ante la presentación de
imágenes con contenido emocional, mediado por el tono vagal bajo (TVb) y alto (TVa)
(63). B y C. Efecto de vídeos con contenido emocional. B. HEP asociados a los
contenidos emocionales. HEP invertido asociado a estímulos sin una tarea motora. C.
Resultados de análisis de fuentes para la valencia de la modulación en la ínsula dorsal
anterior y el opérculo frontal. (A, adaptado de Dufey M, Hurtado E, Fernandez AM, Manes F,
Ibanez A. Exploring the relationship betw een vagal tone and event-related potentials in response to an
affective picture task. Soc Neurosci 2011;6(1):48-62; B, adaptado de Couto B, Adolfi F, Velasquez M,
Mesow M, Feinstein J, Canales-Johnson A, et al. Heart evoked potential triggers brain responses to
natural affective scenes: A preliminary study. Auton Neurosci 2015;193:132-7.)
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995
FIGURA 28-6 Interocepción en un paciente singular con trastorno de
despersonalización. A. Tarea de detección de latidos en un paciente con trastorno de
despersonalización y controles. B. Matrices de redes de conectividad funcional en el
paciente (Rho más bajo) y controles. (Tomado de Sedeno L, Couto B, Melloni M, Canales-
Johnson A, Yoris A, Baez S, et al. How do you feel w hen you can’t feel your body? Interoception,
functional connectivity and emotional processing in depersonalization-derealization disorder. PLoS One.
2014;9(6):e98769).
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996
FIGURA 28-7 Modelo tripartito de integración entre interocepción, emoción y
cognición social elaborado a partir de un metaanálisis de 4.500 estudios de
neuroimágenes. Las áreas asociadas a procesos interoceptivos, emocionales y de
cognición social se representan en azul, púrpura y celeste, respectivamente. Las
superposiciones parciales (lila) o totales (amarillo, P < 0,05) indican áreas comunes a
dos o tres de los procesos. (Tomado de Adolfi F, Couto B, Richter F, Decety J, Lopez J, Sigman M,
et al. Convergence of interoception, emotion, and social cognition: A tw ofold fMRI meta-analysis and
lesion approach. Cortex; a journal devoted to the study of the nervous system and behavior.
2016;88:124-42.)
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997
Índice
Portada 2
Índice de capítulos 5
Página de créditos 17
Colaboradores 20
Prefacio 31
Capítulo 1: Historia de la neurocardiología 37
Resumen 38
Introducción 39
Mundo antiguo 41
Desde el Renacimiento hasta el siglo xix 42
Desde Claude Bernard hasta la actualidad 45
Conclusiones 48
Capítulo 2: Neuroanatomía funcional del corazón 52
Resumen 53
Introducción 54
Generalidades del sistema nervioso autónomo 55
Componente eferente del sistema nervioso autónomo 57
Componente intramural del sistema nervioso autónomo: sistema nervioso
79
cardíaco intrínseco
Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco 80
Conclusiones 83
Capítulo 3: Neuroanatomía intrínseca del corazón humano y de
89
otros mamíferos
Resumen 90
Acceso de los nervios mediastínicos al corazón 91
Organización estructural del plexo nervioso cardíaco intrínseco 93
Anatomía de los ganglios cardíacos intrínsecos 104
Fenotipos químicos de las neuronas cardíacas intrínsecas 107
Inervación del sistema de conducción cardíaco 110
Conclusiones 114
Capítulo 4: Control hipotalámico de la función cardiovascular 123
Resumen 124
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998
Introducción 125
Papel del núcleo paraventricular en la regulación cardiovascular 127
Papel del núcleo arcuato en la regulación de la función cardiovascular 133
Papel del núcleo dorsomedial en la regulación de la función cardiovascular 135
Papel del hipotálamo lateral en la regulación cardiovascular 137
Papel del hipotálamo ventromedial en la regulación cardiovascular 139
Conclusiones 140
Capítulo 5: Control parasimpático de la función cardíaca: un nuevo
146
blanco de oportunidades terapéuticas
Resumen 147
La actividad parasimpática altera muchos aspectos de la función cardíaca 148
Generación de la actividad parasimpática del corazón 151
Cambios de la actividad parasimpática del corazón en las enfermedades
153
cardiovasculares
Nuevos abordajes clínicos potenciales para aumentar la actividad parasimpática
155
cardíaca y ayudar al tratamiento de las enfermedades cardiovasculares
Conclusiones 157
Capítulo 6: Mecanismos moleculares involucrados en la regulación
165
de señales adrenérgicas y colinérgicas cardíacas
Resumen 166
Introducción 167
Sistema nervioso simpático del corazón 168
Sistema nervioso parasimpático del corazón 175
Conclusiones 176
Capítulo 7: Cronobiología de la función cardiovascular 182
Resumen 183
Un espejo del mundo exterior 184
Expoliar el sueño no es gratuito 189
Función cardiovascular bajo el control de procesos homeostáticos reactivos
195
y predictivos
Trastornos circadianos y alteraciones de la función cardiovascular 205
Hacia una terapéutica cronobiológica de la enfermedad cardiovascular 214
Conclusiones 224
Capítulo 8: Variabilidad de la frecuencia cardíaca, sus mecanismos
237
y su relación con la inervación autónoma
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999
Resumen 238
Introducción 239
Origen de la variabilidad de la frecuencia cardíaca 242
Formas de medir la variabilidad de la frecuencia cardíaca 249
Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca 253
Conclusiones 262
Capítulo 9: Fisiopatología del síncope vasovagal 271
Resumen 272
Introducción 273
Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración 274
Evaluación del sistema nervioso autónomo en los pacientes con síncope
275
vasovagal
Otros componentes neurohumorales 292
Rol de la reducción de volumen 294
Rol del desacoplamiento de las señales 295
Respuestas vasculares paradojales en pacientes con síncope 296
Conclusiones 297
Capítulo 10: Síncopes con participación del sistema nervioso
305
autónomo
Resumen 306
Introducción 307
Causas de síncope 308
Fisiopatología general del síncope 310
Síncopes neuromediados 311
Tilt test 313
Fisiopatología general del síncope vasovagal ante el ortostatismo 318
Participación del mecanismo neurocardiogénico en el síncope que ocurre en
319
otras entidades
El síncope vasovagal desde un enfoque evolutivo: teoría polivagal 320
Otros cuadros de intolerancia al ortostatismo detectables mediante el tilt test 323
Síncope y epilepsia 325
Síncope y accidente cerebrovascular 328
Conclusiones 329
Capítulo 11: Regulación neural en la insuficiencia cardíaca 335
Resumen 336
ERRNVPHGLFRVRUJ
1000
Introducción 337
Disfunción del barorreflejo arterial 339
Receptores cardíacos 341
Quimiorreflejo carotídeo 347
Conclusiones 348
Capítulo 12: Interacción neurohumoral en el control del corazón
357
insuficiente
Resumen 358
Introducción 359
Mecanismos de detección de la insuficiencia cardíaca 361
Efectores 362
Conclusiones 378
Capítulo 13: Control cardiovascular durante el ejercicio en la
385
insuficiencia cardíaca
Resumen 386
Introducción 387
Orden central 389
Barorreflejo arterial 391
Quimiorreflejo arterial 394
Aferentes del músculo esquelético 395
Conclusiones 401
Capítulo 14: Control autonómico en el infarto agudo de miocardio:
410
efectos de la estimulación vagal
Resumen 411
Introducción 412
Regulación autonómica en el miocardio isquémico 414
Estrategias de protección miocárdica por regulación autonómica: estimulación
418
vagal
Conclusiones 432
Capítulo 15: Modulación autonómica para el manejo de pacientes
441
con insuficiencia cardíaca crónica
Resumen 442
Introducción 443
Estimulación del nervio vago 445
Tratamiento mediante activación de barorreceptores 459
ERRNVPHGLFRVRUJ
1001
Denervación renal 465
Denervación simpática cardíaca 471
Estimulación de la médula espinal 474
Perspectiva general 478
Conclusiones 483
Capítulo 16: Participación del sistema nervioso autónomo en los
498
mecanismos de protección miocárdica
Resumen 499
Introducción 500
Estrategias de protección locales 502
Estrategias de protección a distancia 512
Conclusiones 519
Capítulo 17: Neuromodulación en el dolor cardíaco crónico
532
refractario
Resumen 533
Introducción y definición 534
Mecanismos de la angina de pecho 538
Tratamientos intervencionistas del dolor cardíaco refractario 541
Mecanismos específicos de la neuromodulación 544
Conclusiones 551
Capítulo 18: Sistema nervioso autónomo y su importancia en la
564
génesis de las arritmias cardíacas
Resumen 565
Introducción 566
Mediadores químicos del sistema nervioso autónomo sobre los potenciales
567
transmembrana de las estructuras especializadas y no especializadas del corazón
Sistema nervioso autónomo en la génesis de las arritmias clínicas 570
Ritmos circadianos y arritmias 584
Conclusiones 586
Capítulo 19: Muerte súbita y sistema nervioso autónomo 594
Resumen 595
Introducción 596
Bases anatómicas 597
Bases fisiológicas 598
Sistema nervioso autónomo y arritmias con riesgo de muerte súbita 600
ERRNVPHGLFRVRUJ
1002
Métodos de evaluación del sistema nervioso autónomo 610
Conclusiones 612
Capítulo 20: Inervación autonómica cardíaca y rol de los
620
tratamientos neuromoduladores
Resumen 621
Introducción 622
Sistema nervioso autónomo cardíaco en condiciones de salud 623
Fisiopatología autonómica cardíaca 626
Implicaciones clínicas de la neurocardiología 629
Conclusiones 636
Capítulo 21: Reflejo trigeminocardíaco 647
Resumen 648
Introducción 649
Definición y diagnóstico 650
Fisiopatología 651
Variantes 653
Causa 654
Signos y síntomas 655
Factores predisponentes e influencias anestésicas 656
Tratamiento 657
Relevancia clínica 659
Prevención 660
Conclusión 661
Capítulo 22: Neuropatía autonómica cardiovascular en la diabetes
669
mellitus
Resumen 670
Introducción 671
Anatomía del sistema nervioso autónomo cardíaco 672
Neuropatía autonómica cardiovascular 673
Factor de crecimiento nervioso y nervios simpáticos cardíacos 674
La infrarregulación del NGF es crítica en la neuropatía diabética y la isquemia
675
silente
Insuficiencia cardíaca y nervios simpáticos cardíacos 677
Conclusiones 679
Capítulo 23: Afecciones cardiovasculares en las enfermedades
ERRNVPHGLFRVRUJ
1003
neurológicas: enfermedad de Parkinson 684
Resumen 685
Introducción 686
Fisiopatología de la enfermedad de Parkinson y su relación con el núcleo dorsal
687
del vago
Cambios cardiovasculares inherentes a la neurodegeneración en la enfermedad
688
de Parkinson
Cambios cardiovasculares secundarios al tratamiento de la enfermedad de
691
Parkinson
Hallazgos cardiovasculares como método diagnóstico inicial de las
sinucleinopatías (descripción de los estudios complementarios valorados hasta el 694
momento y su utilidad)
Conclusiones 697
Capítulo 24: Neurocardiología y enfermedad cerebrovascular 704
Resumen 705
Introducción 706
Efectos del cerebro sobre el corazón 707
Efectos del corazón sobre el cerebro 722
Capítulo 25: Arritmogenia disautonómica: una hipótesis de trabajo
740
en la enfermedad cardíaca chagásica
Resumen 741
Introducción 742
Desequilibrio autonómico en la enfermedad de Chagas 744
Implicaciones clínicas 755
Perspectivas terapéuticas en la enfermedad de Chagas 758
Nuevos conocimientos obtenidos 759
Conclusiones 760
Capítulo 26: Regulación autonómica cardiovascular en la apnea del
772
sueño
Resumen 773
Introducción 774
Síndrome de apneas e hipopneas obstructivas del sueño: prevalencia, factores
776
predisponentes y pronóstico
Comportamiento del sistema nervioso autónomo durante el sueño 779
Fenómenos autonómicos asociados a las apneas 781
ERRNVPHGLFRVRUJ
1004
obstructivas del sueño 785
Conclusiones 791
Capítulo 27: Síndrome de takotsubo o miocardiopatía de estrés 799
Resumen 800
Introducción 801
Epidemiología 802
Etiología y fisiopatología 803
Clasificación 807
Diagnóstico 809
Manifestaciones clínicas 812
Exámenes complementarios 814
Tratamiento y pronóstico 818
Conclusiones 820
Capítulo 28: Interocepción cardíaca como mecanismo de regulación
826
de las conductas y las emociones
Resumen 827
Interocepción: desde las entrañas del conocimiento 828
Áreas de investigación: vías neuroanatómicas, dimensiones interoceptivas y
837
conexiones con la emoción y la cognición social
Relevancia para la neuropsicología y la psiquiatría 850
Una nueva agenda 853
Conclusiones 856
Agradecimientos 857
Capítulo 29: Neurocardiología a través de la óptica de la teoría
865
polivagal
Resumen 866
Conexión encéfalo- resto del cuerpo en medicina 867
Perspectivas históricas sobre la conexión encéfalo-resto del cuerpo 869
Paradoja vagal: origen de la teoría polivagal 874
Arritmia sinusal respiratoria: un índice del tono vagal cardíaco 875
Conclusiones 884
Índice alfabético 889
Láminas en color 964
ERRNVPHGLFRVRUJ
1005
ERRNVPHGLFRVRUJ
1006

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2

Capítulo 1: Historia de la neurocardiología

Desde el Renacimiento hasta el siglo xix

Desde Claude Bernard hasta la actualidad

Capítulo 2: Neuroanatomía funcional del corazón

Generalidades del sistema nervioso autónomo

Componente eferente del sistema nervioso autónomo

Componente aferente del sistema nervioso autónomo cardíaco

Capítulo 3: Neuroanatomía intrínseca del corazón humano y de otros mamíferos

Acceso de los nervios mediastínicos al corazón

Organización estructural del plexo nervioso cardíaco intrínseco

Anatomía de los ganglios cardíacos intrínsecos

Fenotipos químicos de las neuronas cardíacas intrínsecas

Inervación del sistema de conducción cardíaco

Capítulo 4: Control hipotalámico de la función cardiovascular

Papel del núcleo paraventricular en la regulación cardiovascular

Papel del núcleo arcuato en la regulación de la función cardiovascular

Papel del núcleo dorsomedial en la regulación de la función cardiovascular

Papel del hipotálamo lateral en la regulación cardiovascular

Papel del hipotálamo ventromedial en la regulación cardiovascular

Capítulo 5: Control parasimpático de la función cardíaca: un nuevo blanco

La actividad parasimpática altera muchos aspectos de la función cardíaca

Generación de la actividad parasimpática del corazón

Cambios de la actividad parasimpática del corazón en las enfermedades cardiovasculares

Capítulo 6: Mecanismos moleculares involucrados en la regulación

Sistema nervioso parasimpático del corazón

Capítulo 7: Cronobiología de la función cardiovascular

Un espejo del mundo exterior

Expoliar el sueño no es gratuito

Función cardiovascular bajo el control de procesos homeostáticos reactivos y predictivos

Trastornos circadianos y alteraciones de la función cardiovascular

Hacia una terapéutica cronobiológica de la enfermedad cardiovascular

Capítulo 8: Variabilidad de la frecuencia cardíaca, sus mecanismos y su relación

Origen de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Formas de medir la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Aplicaciones del cálculo de la variabilidad de la frecuencia cardíaca

Capítulo 9: Fisiopatología del síncope vasovagal

Interrelación entre presión arterial, frecuencia cardíaca y respiración

Otros componentes neurohumorales

Rol de la reducción de volumen

Rol del desacoplamiento de las señales

Respuestas vasculares paradojales en pacientes con síncope

Fisiopatología general del síncope

Fisiopatología general del síncope vasovagal ante el ortostatismo

Participación del mecanismo neurocardiogénico en el síncope que ocurre en otras entidades

El síncope vasovagal desde un enfoque evolutivo: teoría polivagal

Otros cuadros de intolerancia al ortostatismo detectables mediante el tilt test

Síncope y accidente cerebrovascular

Capítulo 11: Regulación neural en la insuficiencia cardíaca

Disfunción del barorreflejo arterial

Capítulo 12: Interacción neurohumoral en el control del corazón insuficiente

Mecanismos de detección de la insuficiencia cardíaca

Capítulo 13: Control cardiovascular durante el ejercicio en la insuficiencia cardíaca

Aferentes del músculo esquelético

Capítulo 14: Control autonómico en el infarto agudo de miocardio: efectos de la

Regulación autonómica en el miocardio isquémico

Estrategias de protección miocárdica por regulación autonómica: estimulación vagal

Capítulo 15: Modulación autonómica para el manejo de pacientes con

Estimulación del nervio vago

Tratamiento mediante activación de barorreceptores

Denervación simpática cardíaca

Estimulación de la médula espinal

Capítulo 16: Participación del sistema nervioso autónomo en los mecanismos de