Modelagem computacional da epilepsia

William W. Lytton

Resumo:
A epilepsia é um conjunto complexo de doenças que podem envolver muitas áreas
do córtex, bem como sistemas subjacentes. A miríade de manifestações das convulsões,
que pode ser tão variada quanto o déjà vu ou as alucinações olfativas, pode, portanto, dar
aos pesquisadores alguns insights sobre as funções e as relações que ocorrem nessas
regiões. Epilepsia, também é complexa genética e fisiopatologicamente: envolve
mudanças microscópicas (no que diz respeito aos canais iônicos, sinapses, proteínas),
macroscópicas (na escala de um trauma cerebral) e mudanças intermediárias estando aqui
em uma complexa interação de causalidade.
Há muito tempo se reconheceu que na modelagem computacional será necessário
separar essa causalidade, para se entender melhor desde a propagação das convulsões e
eventualmente compreender e prever a eficácia dos tratamentos. Ao longo dos últimos
anos, um progresso substancial foi feito em modelagem em epilepsia em níveis que
variam do molecular ao socioeconômico. Nós analisamos esses esforços e tentamos
conectá-los aos objetivos médicos de compreender e tratar o distúrbio.

Breve Introdução:
A epilepsia é uma das várias doenças paroxísticas ou episódicas do cérebro. Esses
distúrbios, que incluem Esclerose múltipla (EM), ataques isquémicos transitórios (TIAs)
e enxaqueca, são todos os distúrbios dinâmicos – distúrbios que se desdobram ao longo
do tempo. Considerando que a esclerose múltipla envolve o sistema imunológico e os
ataques isquêmicos transitórios envolvem a hemodinâmica, a epilepsia é um distúrbio
dinâmico unicamente do próprio cérebro. Portanto, ela é particularmente adequada ao
estudo a partir da perspectiva da modelagem computacional e da teoria dos sistemas
dinâmicos.
Os sinais e sintomas da epilepsia são variados, provavelmente devido ao fato de
que a epilepsia pode envolver muitas áreas do córtex, bem como sistemas subjacentes. A
epilepsia é, portanto, uma desordem, de interesse tanto para o clínico como para aqueles
que se interessam pelo funcionamento e pelas interrelações dos subsistemas cerebrais. O
progresso na compreensão da epilepsia tem sido feito em todas as áreas da neurociência,
da neurogenética e cristalografia de proteínas para imagiologia e comportamento. A
modelagem pode ser usada para unir esses subcampos e nos permite entender um nível
de organização em outros termos. A concordância entre ciência básica e fenomenologia
clínica está mais próxima na epilepsia do que na maioria dos distúrbios cerebrais.
Simulação computacional pode associar conceitualmente anormalidades e diferentes
níveis de organização que são identificados por experimentos.
Esta revisão centra-se em duas principais síndromes de epilepsia que são
particularmente bem estudadas na modelagem e em práticas experimentais: a epilepsia de
ausência na infância e epilepsia do lobo temporal mesial (MTLE). As crises de ausência
são episódios breves de perda de consciência, sem convulsões. A ausência é considerada
uma crise generalizada primária, embora pesquisas mais recentes sugiram que uma crise
de ausência individual tem um início focal. Experimentação e modelagem implicam
fortemente em interações tálamo-corticais nesse transtorno.
Por outro lado, as crises de MTLE produzem alterações de consciência e
convulsões. As crises se propagam a partir do lobo temporal em um processo denominado
generalização secundária. O MTLE é considerado o protótipo da epilepsia focal e é
pensado ser em grande parte adquirido, presumivelmente por lesão e a reação subsequente
no cérebro à essa lesão. Entretanto, fatores familiares também são importantes.
Esta revisão descreve vários níveis e tipos de modelos para dar o sabor da
modelagem e destacar os progressos recentes e o potencial de aplicação terapêutica desses
modelos computacionais. Irá se partir do macroscópico ao nível microscópico, da
modelagem da dinâmica da ocorrência das convulsões na população pediátrica a um
modelo detalhado que leve em conta a dinâmica dos canais iónicos sensíveis à tensão.
Será feita uma comparação a cerca dos modelos conceituais e dinâmicos e como o modelo
conceitual é usado como base para uma interpretação dinâmica dos dados. Este amplo
escopo exigiu a omissão de muitos trabalhos importantes.

O que é epilepsia?
Um entendimento inicial (ou modelo) de algo é geralmente fornecido por uma
definição de livro ou dicionário, que pode fornecer uma raiz e uma via para uma
taxonomia e esquemas de classificação. A característica comum das epilepsias é a
ocorrência e recorrência de convulsões. Epilepsia é, portanto, um transtorno convulsivo.
Esse transtorno convulsivo trata-se da ocorrência transitória de sinais e / ou sintomas
provenientes de uma atividade neuronal anormal excessiva ou síncrona no cérebro. Um
aspecto adicional a definição de uma convulsão é o envolvimento do córtex cerebral, isto
permite que seja distinguido da atividade excessiva ou síncrona em outras partes do
cérebro, tais como tremores ou a dor que surge de um tronco cerebral, gânglio (neuralgia
do trigêmeo). Na revisão bibliográfica, o termo convulsão também é aplicado a atividade
neurológica em criaturas como petite e acortical e como o zebrafish e as moscas da fruta.
Isto é razoável, visto que essas síndromes animais que estão envolvidas respondem aos
anticonvulsivantes (como a neuralgia do trigêmeo), permitindo aos pesquisadores avaliar
as drogas e realizar manipulações genéticas que seriam impossíveis de serem efetivadas
em animais maiores.
A dificuldade na definição da epilepsia surge em parte da vasta diversidade de
síndromes de epilepsia e de suas manifestações convulsivas. O padrão clínico atual de
classificação pode ser confuso devido às confusões feitas com a etiologia e manifestação.
Os esforços para alterar e substituir este esquema de classificação levaram a desacordos
e sugestões concorrentes para as normas já existentes. No entanto,
as classificações concorrentes concordam com o uso de eixos multidimensionais para
pensar sobre a desordem.
A dificuldade em definir a epilepsia também reflete o conflito clínico. Enquanto
uns querem dividir a epilepsia de acordo com suas condições, outros sugerem que as
manifestações e as causas se sobrepõem dando pouco valor a divisão. Ambas as visões
têm validade. No entanto, a epilepsia geralmente surge de uma confluência de causas
poligênicas, proteômicas e adquiridas. A metáfora de um rio de epilepsia foi desenvolvida
por Lennox para descrever esse rio de possibilidades causais. Uma maquiagem particular
genética ou proteica fornece uma interação de canais iônicos, pesos sinápticos e
configurações de rede que podem tornar um indivíduo mais ou menos propenso a
desenvolver epilepsia, seja em resposta a um acidente vascular cerebral, traumatismo
craniano ou simplesmente pela falta de dormir. Por outro lado, uma mutação particular
no canal iónico, mesmo invariavelmente epileptogênica, produzirá
diferentes manifestações da doença em dois indivíduos, bem como diferenças em outros
canais, rede anatomica e danos cerebrais.

A complexidade e multiplicidade de causas destaca a necessidade de uma

abordagem computacional. Embora seja possível determinar experimentalmente e
conceitualizar informalmente como uma única mutação poderia produzir uma convulsão.
Modelagem requer entender como dois, cinco ou dez mutações que não causariam
convulsões individualmente conseguem fazê-lo quando eles são combinados. Esta
complexidade estende-se também ao domínio terapêutico, onde muitas drogas têm
múltiplos locais de ligação e assim produzem múltiplos efeitos, o que traz a necessidade
da modelagem para estes serem totalmente compreendidos.

1. Modelagem multiescala
Como a epilepsia é caracterizada por convulsões recorrentes, se poderia imaginar
que construiríamos um modelo de epilepsia diretamente como um modelo de convulsão.
Contudo, a complexidade de tal modelo o torna inatingível para um futuro previsível.
Mais importante ainda, esse modelo violaria um princípio central da modelagem
computacional: a simplificação. Grande parte da arte da modelagem consiste em decidir
o que deixar de fora. Na modelagem computacional, utilizamos o conceito de modelagem
multiescala.
Conceitualmente, a modelagem multiescala familiar em biologia: modelos de
biologia celular dependem de modelos de biologia molecular e assim por diante. Na
ciência biomédica construímos hierarquias de modelos: modelos de modelos de modelos.
Uma doença clínica é representada por um ou mais modelos animais in vivo, cujos
aspectos podem ser mais explorados em vitro. Uma fatia cerebral aguda de um animal
epiléptico e um modelo reduzido para a compreensão das convulsões no animal de
origem. Modelos computacionais podem ser modelos explícitos de um desses modelos
ou uma tentativa de traduzir os resultados de tais modelos até um modelo superior ou a
nível clínico.
No caso da epilepsia, a modelagem multiescala pode ser visualizada sob várias
dimensões. Primeiro, há a escala espacial. Os modelos variam desde um único canal
iónico até o nível das áreas cerebrais. Há também uma escala temporal: modelagem dos
disparos (na escala de milissegundos), convulsões (de segundos a minutos), tratamentos
medicamentosos (ao longo dos meses) e a evolução da doença (ao longo dos anos).
Podemos também modelar entre e sobre os eixos clínicos. Por exemplo, a
modelagem da semiologia das crises convulsivas nos ajudaria a explicar a propagaçao e
progressão dessas. Similarmente, a simulação pode avaliar a dinâmica da rede neuronal
no contexto das transições entre atividade tônica e clônica. A modelagem pode também
associar convulsões a sinais ou causas. A simulação estende-se ao impacto
socioeconômico: modelos de saúde pública podem ser usados para avaliar os vários
tratamentos e qualidade de vida ou impacto econômico.

2. Modelagem computacional: estática e dinâmica

Modelo-edifício científico é um conjunto de técnicas, que variam de modelos em
escala e modelos verbais para detalhar taxonomias (o sistema de Linnean), relações
geométricas (A tabela periódica), diagramas e esquemas, modelos matemáticos e modelos
de animais e in vitro. A fim modelar apreensões e epilepsia em um computador
precisamos considerar esses modelos biológicos e ontológicos.

a) Modelos estáticos:
A neurociência computacional é um ramo dos sistemas computacionais biológicos
que combina dois tipos de estudo interligados: aquisização de conhecimento, mineração
de dados (KDD), e simulação. O KDD permite pesquisa de padrões em dados estáticos e
fornece substrato e contexto para a construção de simulações. KDD pode ser usado para
explorar tanto bases de dados biológicos como as taxonomias que foram desenvolvidos
para a saúde pública, seguros de saúde e fins bibliográficos.
A complexidade da epilepsia tem dificultado um acordo com esses sistemas de
classificação e taxonomia. Taxonomias formais e ontologias desenvolvidas por KDD
podem ajudar a esclarecer os aspectos e subtipos de Epilepsia que são exploradas através
de pesquisas e modelagem.
No contexto do KDD, o banco de dados é um modelo computacional. A estrutura
de bases de dados complexas (por exemplo, para redes genéticas, cascatas de sinalização
celular ou caminhos) incorpora os dados, incorporando as relações tais como como
hierarquias, heranças e associações. KDD extrai informação que não seria aparente
através de uma leitura humana sem a mediação desses modelos. Similarmente, uma
ontologia formal organiza os dados dentro de uma taxonomia, com regras para ligar,
incorporar ou transformar conceitos. Vários modelos qualitativos podem ser construídos
a partir de uma ontologia. Esses modelos definem a fenomenologia em termos de classes,
tipos ou tamanhos brutos.
Outro tipo de modelo computacional estático, é o modelo gráfico que gera e
examina diagramas de conectividade. Gráficos dirigidos, nos quais A a B difere de B para
A, são usados para definir padrões de conectividade neuronal. A grande diferença entre
gráficos aleatórios (com probabilidades de conectividade uniformes) e pequenos, com
distâncias médias baixas de qualquer um para qualquer outro. Gráficos de pequeno porte
geralmente contêm hubs (semelhante ao sistema de hub da companhia aérea). A teoria
dos grafos tem sido usada ao nível de áreas cerebrais, tão bem como no nível das redes
neuronal, e será discutido mais adiante.

b) Modelos dinâmicos
A modelagem dinâmica envolve o carregamento de equações que descrevem a
mudança em um computador. Estas equações são numericamente resolvidas para fornecer
previsões de como um sistema complexo irá evoluir. Embora a modelagem
computacional seja uma extensão da modelagem matemática, ela difere por ser em si um
esforço experimental que produz insights inesperados durante a exploração. A simulação
produz uma grande quantidade de dados virtuais que complementam dados
experimentais. Os dados virtuais podem então ser minados para fornecer comparação com
o sistema original, e assim permitir a exploração dos parâmetros ausentes, bem como
contribuir para o desenvolvimento de novas hipóteses. Desta forma, a simulação e o KDD
são parceiros em apoio mútuo.
Modelos dinâmicos incluem modelos estocásticos (aleatórios) tais como modelos
de Poisson, modelos de Monte Carlo, Markov e outros. Nesses modelos, intervalos ou
instâncias são tiradas aleatoriamente de uma distribuição. Modelos de Markov têm sido
utilizados para modelar o tempo de ocorrência de convulsões e são também amplamente
utilizados para modelar transições de canais de íons. Os modelos Monte Carlo são usados
para seguir trajetórias de moléculas e íons individuais em uma sinapse.
A forma de trabalho da modelagem dinâmica é o modelo determinístico, que
geralmente é descrito por equações diferenciais. Para a informatização, essas equações
são discretizadas no espaço e no tempo (usando aproximações). Exemplos
neurobiológicos de modelos dinâmicos incluem modelos comportamentais e as equações
de Hodgkin-Huxley. Outra forma de modelo determinístico é o modelo impulsionado por
eventos, que gera o tempo de forma descontínua através da modelagem de cadeias de
eventos dependentes. Tais modelos podem ser usados para modelar as sequencias de
disparos. Nas seções a seguir, são descritas algumas convulsões dinâmicas específicas e
modelos de epilepsia.

3. Modelos estocásticos
A maioria dos cientistas está bastante familiarizada com um tipo básico de
modelagem matemática - a de ajustar os dados a uma distribuição. É fácil ativar o
processo de ajuste de dados para criar dados sintéticos a partir de um modelo de
parâmetros estáticos - por exemplo, os dois parâmetros (μ e σ) de uma distribuição
gaussiana - e, por sua vez, criam um simples modelo estocástico.
Modelos estocásticos podem ser usados quando um sistema é muito complexo
para considerar modelar os seus detalhes. Eles também são usados quando um sistema é
sujeito a caprichos que não podem ser modelados. Por exemplo, as convulsões são mais
prováveis depois de uma noite de sono perdida. Não é possível modelar padrões
comportamentais que possam levar isso em consideração. A modelagem estocástica pode
ser usada para o curso clínico da epilepsia e para investigar se podemos prever os
momentos de início de convulsões.

a) Previsões convulsivas
Modelos estocásticos iniciais de ocorrência de convulsões sugeriram que eles
seguissem um modelo de distribuição. Estudos clínicos subseqüentes indicaram que
alguns pacientes mostrarão desvios deste padrão de ciclicidade (recorrência periódica da
convulsão, como às vezes é visto com a menstruação).
Outras pesquisas de modelagem sugeriram que os cérebros de alguns pacientes
exibem dois estados que têm diferentes probabilidades de ocorrência de convulsões (alta
e baixa, correspondentes, respectivamente, a períodos de propensão a convulsão e estado
de resistência). O modelo Markov de dois estados foi um modelo de convulsão animal:
onde um longo período de estado propenso a convulsão foi associado a um longo período
no estado resistente à convulsão.
A modelagem de Markov também tem sido usada para a adequação dos algoritmos
de previsão da convulsão. Um modelo para este efeito usou três estados do cérebro de
Markov: «Normal», «pré-convulsivo» e «convulsivo», com transições bidirecionais
possíveis entre quaisquer dois estados.
O único estado diretamente observável foi o estado de convulsão. Este era,
portanto, um modelo de Markov oculto: onde os outros dois estados não puderam ser
diretamente observados a partir dos dados mas foram inferidos através do modelo. Além
das transições probabilísticas entre os estados, o modelo inclui probabilidades de emissão:
a probabilidade de que dado estado seria observado. Por exemplo, a detecção de do estado
pré-convulsivo foi associado a uma expecifica probabilidade de emissão. O modelo
poderia sugerir onde falsos positivos (o algoritmo que indica pré-convulsão quando o
cérebro era normal) e falsos negativos (O algoritmo não está sendo disparado mesmo que
o cérebro encontre-se em pré-convulsão).
Do ponto de vista neurobiológico, este modelo é interessante porque torna
explícita a noção de pré-convulsão e faz previsões específicas sobre as transições para
dentro e para fora deste estado. Uma previsão significativa da convulsão só será possível
se tal estado existe. A existência desse estado em alguns pacientes é sugerida pela sua
capacidade de predizer suas crises um dia antes que ocorram. Sem um estado de pré-crise,
o máximo que pode ser alcançado é uma melhora na detecção do início da convulsão. O
modelo demonstrou transições bidirecionais entre a pré-convulsão e convulsões, uma
possível causa de agrupamento de crises. Da mesma forma, demonstrou a pre-convulsão-
ao normal, transições que teriam que ser mais feitas por qualquer terapia que possibilite
a predição.

b) Modelagem clínica.
Outro estudo usou modelagem seguindo o curso clínico (remissão e recaída).Um
modelo de Markov de três estados ajustou o curso da epilepsia em 602 crianças. O modelo
previu que um subconjunto (Aproximadamente 20%) dos pacientes nunca sofreria
remissão. A proporção de pacientes que se espera em remissão após 4-5 anos foi prevista
para ser aproximadamente 70%. Esses grupos poderiam então ser analisados para
diagnosticar os seus distúrbios e ligar a estes a dinâmica da desordem com sua definição
(taxonomia). Este modelo tem valor prognóstico: podemos dar aos pais uma ideia da
chance de remissão, uma vez que a criança atinge a idade escolar. Além disso, o modelo
mostrou que a probabilidade de permanecer em remissão difere um pouco de acordo com
o tempo decorrido desde o início da epilepsia a remissão durante o período inicial de 3
anos após o diagnóstico. A probabilidade era ligeiramente reduzida se a criança levou 4
anos para se submeter a remissão. Este resultado pode ter implicações neurobiológicas.
Claramente, a epilepsia no cérebro da criança é um processo altamente não-estacionário
- o cérebro está em constante mutação devido tanto à efeitos de convulsões e de alterações
dos processos normais ou anormais. Pode-se imaginar que existem periodos críticos,
vulneraveis no desenvolvimento do cérebro ou no desenvolvimento da epilepsia, durante
os quais, intervenções terapêuticas seriam particularmente eficazez.

4. Modelos deterministas de Lumped

Em contraste com modelos estocásticos, modelos determinísticos não evoluem
aleatoriamente: são determinados com precisão por suas condições iniciais e podem, por
conseguinte, oferecer predições em vez de probabilidades. Esta precisão é exemplificada
em um tiro da lua (uma viagem da terra para a lua), que é controlada através de modelos
computacionais que predizem trajetórias com um erro na ordem de metros sobre uma
distância de ~ 384 milhões de metros. Infelizmente, sistemas não-lineares complexos
como o cérebro não se presta a tal precisão. A não linearidade implica que uma pequena
mudança pode gerar um grande efeito: por exemplo, no neurônio uma pequena corrente
perto do limiar de disparo irá produzir um disparo. Em um sistema dinâmico não-linear,
isso pode fazer com que a sensibilidade a condições iniciais tão pequenas não sejam
detectadas. Alterações no estado inicial do sistema conduzirão a resultados muito
diferentes. Assim, um sistema determinista pode produzir comportamento aparentemente
aleatório, chamado de caos. Isto é como um computador produz numerós aleatórios (na
verdade, pseudo-aleatórios). Um tiro da lua, por Contraste, é um sistema dinâmico não-
linear que não é complexo (no sentido técnico) nem caótico.
Um sistema dinâmico é definido por equações (na caso do tiro da lua, estas são as
equações de Newton), parâmetros (a força da gravidade, a massa da Foguete) e condições
iniciais (um local na Flórida e Velocidade zero no frame da terra) e é descrito pela
evolução de suas variáveis de estado (posição e velocidade) ao longo de uma trajetória.
Em alguns casos, uma trajetória pode desviar do seu campo de atração, tornando-o
resistente à perturbação. Em neurobiologia, o sistema dinâmico exemplar é Sistema
Hodkin-Huxley de quatro dimensões para geração de potencial de ação. Aqui, as variáveis
de estado são tensão da membrana e níveis de ativação do canal, inativação e uma dada
injeção de corrente (um parâmetro) que resulta na evolução dessas variáveis ao longo de
uma trajetória que se encontra em um campo de atração.
A equação de quatro dimensões de Hodgkin-Huxley é um sistema dinâmico de
baixa dimensão. Por contraste, centenas de variáveis de estado são necessárias para o
neurônio, mesmo que avaliemos apenas a geração de tensão da membrana e mais milhões
são necessários se considerarmos as concentrações de íons e peptídeos e proteínas. Uma
área cerebral seria descrita pela dinâmica de muitos neurônios e glias e pela dinâmica das
conexões entre eles. Felizmente, as trajetórias do sistema em um sistema de alta
dimensionalidade não irá preencher tal espaço de alta dimensão, mas estará confinado ao
subespaço de um campo de atração de menor dimensão, assim como a água flui ao longo
de caminhos menores em vez de se espalhar sob uma paisagem inteira. Na verdade, a
enorme dinâmica complexa do cérebro, sua complexidade estrutural, seria incontrolável
se não fosse organizado em subsistemas. A existência de frequências oscilatórias no
eletroencefalograma (EEG) sugere que os subsistemas dinâmicos são detectáveis. Assim,
propôs-se que a enorme dimensionalidade do cérebro produz trajetórias que caem em
subespaços de menor dimensão que podem ser modelados por um sistema dinâmico de
pequena dimensão.
 Seguindo esta hipótese, modelos de baixa dimensão de campo médio e modelos
de lumped (agrupamento) foram desenvolvidos para simular a dinâmica de um grande
conjunto de neurônios (o Caroço). Dependendo do modelo, este caroço neural é
interpretado como uma minicoluna, uma coluna, a Área de Brodmann (região do cortex
cerebral definida com base nas estruturas citoarquitetonicas e organização celular), um
núcleo talâmico, etc. A maioria desses modelos são baseados explícita ou vagamente no
modelo de Wilson e Cowan. O caroço neural do modelo de Wilson-Cowan tem duas
variáveis de estado: população excitável de disparo e população inibitória de disparo.
Dentro de um único caroço no modelo, as populações excitatórias e inibitórias interagem
para produzir um oscilador – matematicamente comparável a uma massa que salta em
uma mola – onde as duas variáveis de estado são posição e velocidade. Estas variáveis
de estado são sinusoidais: a posição extrema (mola totalmente esticada) está associada a
velocidade zero. Da mesma forma, no modelo de Wilson-Cowan, excitação e inibição
oscilam, havendo períodos de alta inibição associados a uma mínima excitação.
Conectando os osciladores de Wilson-Cowan através de suas saídas excitatórias tem-se
um sistema de Osciladores acoplados.

Um modelo aglomerado de ausência.

Ao longo dos anos, uma série de modelos de epilepsia e convulsões têm sido
baseados em variações da abordagem de Wilson-Cowan, porque estes modelos são de
baixa dimensão e são acessíveis para explorações gráficas de suas trajetórias. Em um
modelo de epilepsia de ausência mostrará pois uma fatia de espaço de estado variável
(chamado estado espaço ou espaço de fase). Uma analogia seria olhar para baixo, uma
bola de rolamento em uma bacia larga-cercada. A bola pode rolar ao redor da borda
(trajetórias externas), bem como dentro da Bacia (trajetórias centrais): o centro e o
rebordo da bacia representam os campos de atração. Uma trajetória externa seria uma
convulsão. No modelo normal, no qual os atratores estão bem separados, seria preciso
uma excessiva atividade aleatória (ruído) para deslocar o sistema para fora do seu campo
atrativo normal para o patológico. No modelo de epilepsia, uma mudança de parâmetro
(como um accionamento externo ou uma alteração no tempo intrínseco constante)
deforma os atratores, expandindo e diminuindo a "barreira energética" entre eles. Assim,
neste modelo, as transições aleatórias entre atratores ocorrem mais freqüentemente,
levando a convulsões. Este modelo determinístico de ausência de epilepsia produz uma
dinâmica que sugerem causalidade estocástica convulsão: os atratores no indivíduo
vulnerável estão tão próximos que perturbações pequenas são capazes de desencadear
uma convulsão. Como elas são desencadeados aleatoriamente, estas convulsões não
seriam previsível a partir do EEG - não há Pré-convulsão. O modelo sugere que alguns
tipos de epilepsia não serão passíveis de previsão de seus ataques. No entanto, os factores
desencadeantes podem ainda ser identificados e por sua vez evitados.

Um modelo aglomerado de MTLE.

Uma classe diferente de transições convulsivas foi identificada utilizando-se um
modelo aplicado ao MTLE. Este modelo usa uma abordagem arquicortical em vez de uma
abordagem de organização talamocortical e pode reproduzir com sucesso um dos padrões
observados nos pacientes. (Onde ele compara os padrões de atividade a partir desse
modelo a padrões registrados a partir da profundidade do hipocampo com eletrodos em
um paciente com epilepsia que estava avaliação para cirurgia) Os padrões de atividade
são produzidos pelos conjuntos de parâmetros ilustrados no Espaço bidimensional. As
mudanças nos padrões de atividade podem ser mudanças nos parâmetros que deformam
os atratores existentes ou produzim novos. Uma sequência nas transições de parâmetro
causaria a passagem da atividade normal, por meio de Pré-convulsão, numa convulsão.
Em contraste com o caso anterior descrito, tal convulsão seria previsível: Há um estado
de pré-crise definido que poderia ser detectada.
Embora tenha enfatizado a diferença entre variáveis de estado e parâmetros, é
importante que o movimento hipotético no espaço de parâmetros discutido acima é em si
uma dinâmica. Para modelar essa dinâmica, seria necessário promover um parâmetro
inibitório para uma variável de estado, um com constantes de tempo muito mais lentas do
que as variáveis de estado existentes. De fato, a rápida dinâmica da atividade cerebral é
continuamente alterada pela dinâmica mais lenta das células sinápticas e pela
plasticidade. Da mesma forma, estas dinâmicas são, por sua vez, alteradas pela dinâmica
ainda mais lenta do desenvolvimento, do crescimento e da morte das células e de brotação
e perda sináptica.

5. Modelos determinísticos detalhados: redes neuronais

A modelagem neuronal detalhada tem sido uma das áreas produtivas de
modelagem neural e de modelagem neural aplicada à epilepsia. Ao contrário dos modelos
agrupados descritos acima, modelos neurais detalhados incorporam particularidades do
sistema nervoso; isso deve permitir maior verossimilhança. No entanto, esse objetivo é
limitado por três fatores. Primeiro, não sabemos o suficiente (particularmente
desencorajador é a falta de um diagrama de fiação). Segundo, nós não temos energia
suficiente do computador. Terceiro, geralmente precisa-se realizar alguma simplificação
para ser útil. A modelagem detalhada é realizada através de uma vasta gama de escalas
espaciais, desde uma simples sinapse a uma coluna cortical para todo o cérebro. As
epilepsias melhor definidas (neurobiologicamente) são associadas a anormalidades
específicas do canal iónico. Muitos anticonvulsivantes funcionam, em parte, alterando as
condutâncias ou cinética desses canais. A modelagem mostrou como alterações na
dinâmica dos canais (ou seja, alterações ao nível molecular) pode alterar os padrões de
disparo neural (ao nível celular)
Muito esforço na modelagem detalhada ocorreu ao nível da rede, após estudos
pioneiros em atividade de rede em modelos de MTLE. Similarmente, Registou-se um
progresso considerável na modelização de interações tálamo-corticais que dão origem à
convulsões. Um sucesso notável envolveu a predição computacional da atividade de
entrada em oscilações hipersincronizadas patológicas em 3 Hz. A carga computacional
geralmente limita o uso de modelos detalhados para descrições de convulsões ou eventos
interictais, em vez das escalas de tempo mais longas que são necessários para modelar
diretamente a epilepsia. Contudo, assim como com o modelo de MTLE agrupado descrito
acima, modelos detalhados podem assumir uma dinâmica mais lenta sem modelagem
explícita.
 A conectividade prediz dinâmica no giro dentado. Devido à prevalência de MTLE,
o hipocampo tem sido um foco de investigação básica. O giro denteado e o hilus, em
particular, demonstram uma grande variedade de alterações durante a epileptogênesi em
ambos pacientes e animais. Os vários efeitos incluem morte celular com a poda sináptica
associada ao nascimento celular ou brotação axonal com adição de sinapses. Brotação
excitatória pode estar ligada às células excitatórias, células inibitórias, ou ambos.
Vários estudos têm-se centrado nas consequências da brotação axonal e morte
celular para hiperatividade na Giro dentado. Em uma série recente de modelos, a
simulação foi acoplada a um modelo de banco de dados e um Modelo de gráfico formal.
Esses modelos dinâmicos foram usados não apenas para predizer a fisiologia, mas
também para destacar lacunas e fazer previsões sobre fiação. A simulação mostrou que a
germinação que levou à formação de sinapses excitatórias-excitatórias adicionais levou a
ativação de longa duração em modelos que mostram atividade mínima além da
estimulação inicial período. No entanto, a ativação máxima foi de nível intermediário de
patologia, envolvendo tanto a germinação quanto perda de células hiliares. Além disso,
embora a propagação da atividade dependente da presença de distúrbios excitatórios de
células musgosas no hilus, somente relativamente poucas dessas células tinham de estar
presentes para manter a atividade. Os resultados dessas simulações concordam com os
resultados histológicos de que algumas células musgosas sobrevivem com frequência no
hipocampo esclerótico de pacientes com MTLE.
Uma análise mais aprofundada do modelo sugere que o efeito do processo
patológico precisa tornar a rede em um 'pequeno mundo'. Redes de mundo pequeno
poderiam fornecer centros para distribuir as atividades extensivamente, devido à sua
característica de pequenos comprimentos entre os nodos. O estudo sugeriu que a
germinação pode levar a uma preponderância hubs neurônios. Esses hubs poderiam ser
produzidos por projeções em células granulares que tem dendritos basais hiliares.
Um modelo de ictogênese desexcitatória
Modelagem de computador é talvez mais útil, e certamente mais provocativo,
quando as propriedades emergentes de um sistema são contrárias às expectativas. Por
exemplo, um modelo geral de longa data de Epilepsia é que a atividade normal representa
um equilíbrio entre excitação e inibição, e que as convulsões representam uma mudança
para excitação excessiva. Este quadro geral, sem dúvida, tem alguma validade: muitos
pro-convulsivos bloqueiam a inibição ou aumentam a excitação. No entanto, a noção de
um equilíbrio de excitação-inibição nem sempre é aplicável. As convulsões de ausência,
por exemplo, são dependentes de influências inibidoras (hiperpolarizantes) que são
efetivamente excitatórios em células tálamo-corticais devido a este estouro de tipo de
célula rebote da hiperpolarização. Verificou-se que a inibição tem vários papéis também
noutros sistemas
Com os avanços na computação, agora é possível usar supercomputadores para
executar simulações maciças, novamente com a esperança de proporcionar maior
verossimilhança e se aproximar do grande número de células no Cérebro. Uma série de
estudos utilizando Modelos para explorar o acoplamento entre as camadas corticais e
entre colunas ou áreas corticais vizinhas. No entanto, a direção da mudança e, portanto, a
conclusão, são inteiramente diferentes. De acordo com este modelo detalhado, uma
redução da excitação, em vez de uma redução na inibição, causa transição para a crise
convulsiva. Estimulados por essas conclusões paradoxais, os investigadores
demonstraram posteriormente ictogênese desexcitatória em fatias neocorticais de ratos.
O que, a princípio, parece ser uma contradição entre modelos detalhados e os modelos
agrupados - um mostrando ictogenese desinibitória o outro mostrando ictogênese
excitatória - não representa de facto um desacordo entre eles mas, em vez disso, ilustra a
complexidade das causas convulsivas. Um modelo particular, ou um parâmetro particular
é susceptível de ser relevante para um determinado tipo de convulsão ou mesmo a um
paciente particular. É de se esperar que o grande número de possíveis contribuintes para
convulsões e epilepsia permitam um vasto número de mecanismos dinâmicos
surpreendentes. Por exemplo, demonstraram experimentalmente que combinar dois tipos
de genes de epilepsia podem produzir um animal com propensão de convulsão reduzida.
Múltiplos mecanismos coexistirão também em pacientes. Isto explica, por exemplo, como
um tratamento farmacoterapêutico poderia tratar padrões de convulsões do paciente
enquanto não afeta ou mesmo exacerbaria outro padrão de convulsão em outro paciente.
Uma desvantagem da modelagem detalhada é que é difícil compreender a dinâmica em
termos de atratores; nós não podemos visualizar a alta dimensionalidade do espaço em
que esses atratores existem. Esta falta de compreensão dinâmica reduz o poder explicativo
dos modelos, tornando as transições atrativas w nossas ferramentas de visualização atuais
um tanto opacas. Uma vantagem compensatória desses modelos detalhados é que se pode
olhar diretamente o disparo de células únicas e compará-lo com gravações extracelulares
in vivo ou em fatias. Uma vantagem adicional é que se pode testar efeitos específicos
através da inclusão de modelos explícitos de canais ou mecanismos sinápticos.

Direções futuras
Esta revisão mostrou que a modelagem da epilepsia e da convulsão pode ser usada
em vários níveis para a compreensão dos vários aspectos clínicos dessa desordem:
prognóstico, predição, classificação, ação terapêutica e diagnóstico. Mostrei como um
modelo de progressão da doença pediátrica pode ser utilizada para fornecer informações
de prognóstico para os subgrupos de pacientes. Seria particularmente valioso para
conectar diretamente modelos de bancos de dados taxonômicos e ontologias, como
também com bancos de dados genéticos, a fim de correlacionar essas várias fontes
clínicas aos resultados no paciente. Desta forma, a modelagem ontológica e o KDD
podem nos ajudar a desenvolver novas classificações e definir síndromes e
subsindromes.A previsão bem sucedida da convulsão exigirá uma combinação de
modelagem e trabalho experimental. A previsão de ataques não só permitirá o
desenvolvimento de dispositivos de terminação de crises convulsivas, mas
desenvolvimento de dispositivos que simplesmente alertam os períodos de alta
probabilidade de convulsão. No entanto, como sugerido pelo modelo de ausência-
epilepsia, algumas crises provavelmente não têm um estado de pré-convulsão sendo
portanto imprevisível. Similarmente, nós poderíamos desenvolver modelos de
computador que interagissem diretamente com acompanhamento clínico contínuo de
crises; isso seria gradualmente um modelo de um determinado para as convulsões do
paciente. Sugeri que a causação multifatorial de epilepsia pode ser abordada por modelos
de computador que encapsulam os muitos conspiradores e causas e atenuantes ou
exacerbando influências. Esta complexidade também se estende ao domínio terapêutico,
onde observa-se que muitos fármacos têm múltiplos locais de ligação e efeitos múltiplos.
Esta complexidade da acção do fármaco tem sido minimizado por chamar as drogas
«Sujas», na presunção de que a vinculação adicional é provável de ser uma causa de
efeitos secundários indesejáveis. No entanto, em muitos casos a sujidade pode ser um
aspecto crítico da eficácia da droga. O desenvolvimento de novos fármacos
anticonvulsivantes beneficiarão a modelagem de tais efeitos sinérgicos. Atualmente,
farmacoterapêutica racional é levada a cabo por concepção de ligandos para receptores
específicos. Os farmacoterapêuticos racionais também poderão utilizar o computador
para determinar quais os receptores devem ser direcionados em conjunto. Uma grande
área de biologia de sistemas computacionais não foi discutida aqui: a simulação dinâmica
de Genômica, proteômica e fisiômica celular (transdução de sinais
Caminhos) que permite o estudo de alterações no nível de biologia celular. Esta pesquisa
tem enorme importância para o sistema sináptico e plasticidade celular que
provavelmente subjaz a muitos tipos de epilepsia. Não foi discutido aqui porque há pouco
trabalho nesta área sobre a epilepsia. Um aspecto interessante da neurociência
computacional é sua acessibilidade a pesquisadores com antecedentes muito diferentes.
Recentemente foi sugerido que "aplicação da biologia de sistemas à prática médica é o
futuro da medicina ". Com ampla participação, avanços na modelagem computacional e
aplicação clínica dos resultados, é uma previsão que poderá ser cumprida para epilepsia.