Liofilización

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica

Facultad de Farmacia
Universidad de Valencia

Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación • Definición:
del material
• Esquema método de desecación en el que se
liofilizador
• Congelación elimina el agua por congelación del
producto húmedo y posterior
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
sublimación del hielo en
Formulación condiciones de vacío. Al
Equipos
Problemas
suministrar calor el hielo sublima y
Resumen de se evita el paso por la fase líquida.
procesos

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1
Liofilización
Introducción
Fundamentos SUBLIMACIÓN
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
Fusión Evaporación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª Sólido Líquido Gas
Control Solidificación Licuefación
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos
Condensación

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Desecación Estabilización
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Contaminación microbiológica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Contaminación microbiológica
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Degradación química
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Desecación “tradicional”
• Preparación
del material
• Esquema Vapor de Agua
liofilizador
• Congelación •Presión atmosférica
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª •Temperaturas elevadas
Agua líquida
Control
Formulación
Equipos
Degradación química
Problemas
Resumen de
procesos Desnaturalización Proteínas

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Aminoácidos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Factor VIII
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos Coagulación

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • ¿y la congelación?
• Preparación
del material – Temperatura de congelación
• Esquema
liofilizador – Mantener la cadena de frío
• Congelación
• Desecación 1ª
– Descongelación ≈ desnaturalización
• Desecación 2ª
Factor VII
Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos Desecación Liofilización
Congelación

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Aplicaciones en la Industria Farmacéutica
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Origen Humano:
liofilizador Plasma, hemoderivados, leche
• Congelación
• Desecación 1ª Huesos, córneas
• Desecación 2ª
• Origen animal:
Control Sueros, antígenos, enzimas
Formulación • Origen vegetal:
Equipos
Extractos, antibióticos, vitaminas
Problemas
Resumen de • Microorganismos:
procesos
Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Otras Aplicaciones
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema • Industria Alimentaria
liofilizador • Conservación restos arqueológicos
• Congelación
• Desecación 1ª • Recuperación archivos y documentos tras
• Desecación 2ª inundaciones, incendios...
Control
• Conservación flores, plantas
Formulación • Conservación pequeños animales
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización

Grupo anatómico-terapéutico Principio activo

A, Aparato digestivo y Complejos Polivitamínicos
metabolismo Levaduras: Saccharomices boulardii
B, Sangre y órganos Fibrinógeno Estreptoquinasa
hematopoyéticos Antitrombina III Urokinasa
Warfarina Alteplasa
Sargramostin Factor VIII de la
Eritropoyetina coagulación
Factor IX de la coagulación
C, Aparato cardiovascular Alprostadilo
G,Terapia genitourinaria y Estrógenos conjugados
hormonas sexuales Folitrofina
Menotropina
H, Terapia hormonal Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina

Liofilización

Grupo anatómico-terapéutico Principio activo

J, Antiinfecciosos vía Minociclina Vacunas uso veterinario:
sistémica Teicoplanina • Bronquitis infecciosa
Metronidazol aviar
Vacunas: • Bursitis aviar
• BCG • Peste Porcina
• Cólera • Hepatitis canina
• Fiebre Tifoidea
L, Antineoplásicos Asparraginasa Leucovorina
Carboplatino Metotrexato
Ciclofosfamida Vinblastina
Doxorubicina Plicamicina
Idarubicina
M, Aparato locomotor Indometacina
V, Varios Azatioprina

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Ventajas
• Descripción
• Preparación
del material
• Se obtienen productos de redisolución rápida
• Esquema • La forma y características del producto final son
liofilizador
• Congelación
esencialmente las originales
• Desecación 1ª • Proceso idóneo para sustancias termolábiles
• Desecación 2ª
• Los constituyentes oxidables están protegidos
Control
Formulación
• Contenido muy bajo de humedad final
Equipos • Compatible con la elaboración en medio aséptico
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Inconvenientes
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª • Alto coste de instalaciones y equipos
• Desecación 2ª
• Elevado gasto energético
Control
Formulación
• Operación de larga duración
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Aplicaciones
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema 4 Productos inestables
liofilizador
• Congelación
4 Sustancias termolábiles
• Desecación 1ª 4 Se requieren condiciones de asepsia
• Desecación 2ª
4 Dosificación exacta difícil del sólido
Control pulverulento
Formulación 4 Redisolución rápida y completa
Equipos
4 Productos de elevado coste
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Fases:
• Descripción 1. Congelación.
• Preparación
2. Desecación primaria.
del material
• Esquema 3. Desecación secundaria.
liofilizador
• Congelación
760
Líquido
Presión (mm Hg)

• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido
Control
4,58
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de Vapor
Sublimación
procesos

0 100
Temperatura (ºC)
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Liofilización
Introducción
Fundamentos Congelación
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Desecación primaria
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Desecación secundaria
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Estantes
• Descripción
• Preparación
Q SUBLIMACIÓN
del material
• Esquema
liofilizador Proceso ENDOTÉRMICO
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Sólido Gas
Control
Formulación
Equipos
Condensación
Problemas
Resumen de Proceso EXOTÉRMICO
procesos

Condensador Q
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos TA, PA > TC, PC
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
B
liofilizador
• Congelación
Bomba
vacío
• Desecación 1ª A C
• Desecación 2ª
Refrigerante
Control L
Formulación S V
Equipos PA
Problemas
Resumen de PS
procesos PC

TC TA
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Liofilización

Atm Bar Torr mbar Pascal µm Hg

Atmósferas 1 1,013 760 1013 101308 760000

Bar 0,987 1 750,12 1000 100000 750120

Torr 0,00132 0,00129 1 1,33 133,3 1000

Milibar 0,000987 0,001 0,75 1 100 750

Pascal 0,00000987 0,00001 0,0075 0,01 1 7,5

Micrómetros 0,00000132 0,00000129 0,001 0,00133 0,133 1

(micrones)

Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Congelación:
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador – ¿A qué temperatura debe congelarse
• Congelación
• Desecación 1ª
el producto?
• Desecación 2ª

Control – ¿A qué velocidad debe realizarse la

Formulación
congelación?
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación c

Temperatura (ºC)
del material
• Esquema Solución Solución
liofilizador 0 a +
• Congelación
NaCl
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

b
Control -21.5
Formulación Hielo
Equipos +
Problemas
NaCl
Resumen de 0 23 100
procesos
NaCl (%)

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos Sustancias
Problemas cristalinas Sustancias
Resumen de
procesos amorfas

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Temperatura de congelación
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador • Sólidos • Sólidos amorfos
• Congelación cristalinos
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Temperatura de Temperatura de
Equipos
Problemas
eutexia transición vítrea
Resumen de
procesos

Te, Tg

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción • Te: Representa la máxima
• Preparación
del material temperatura que puede alcanzar el
• Esquema
liofilizador
producto durante la desecación
• Congelación
• Desecación 1ª
primaria
• Desecación 2ª

Control • Tg: Representa la máxima

Formulación
Equipos temperatura, tanto en la
Problemas desecación primaria como en la
Resumen de
procesos secundaria. Aumenta al disminuir
el contenido de agua.
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Liofilización
Introducción
Velocidad Número y Estructura Desecación Desecación
Fundamentos
congelación tamaño del material primaria secundaria
• Descripción
cristales
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación Pocos y Poros Desorción
• Desecación 1ª Lenta Más rápida
grandes grandes más lenta
• Desecación 2ª

Control Poros
Formulación pequeños y
Numerosos Desorción
Equipos Rápida mayor Más lenta
y pequeños más rápida
Problemas superficie
específica
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción Hacia el condensador
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
Residuo seco
Dirección de
Control transferencia
Formulación de masa y calor
Equipos Disolución congelada
Problemas
Resumen de Bandeja
procesos Estante caliente

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material Condensador 6 Trasferencia térmica
• Esquema
5 Condensación
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª 4 Trasferencia de vapor
• Desecación 2ª hasta el condensador

Control
3 Trasferencia de vapor
Formulación en el material poroso
Equipos
Problemas
2 Sublimación
Resumen de
procesos 1 Trasferencia térmica

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Condensador
• Descripción
• Preparación
Resistencia
del material Pcon (80µ)**
• Esquema
liofilizador Cámara
• Congelación
Pc (100µ)
• Desecación 1ª Tapón
• Desecación 2ª

Pv (120µ)
Control Producto seco
Formulación
Equipos
Pi (500µ)
Problemas
Resumen de
procesos

Adaptado de Pikal MJ et al.

J.Pharm. Sci . 73 1984
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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
Balance de masa y calor
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
Qentrada = Qsalida + Qacumulado
• Desecación 2ª

Control Es el que recibe Es el que se

Formulación el producto utiliza en
Equipos desde los calentar el
Son las calorías
Problemas estantes producto
Resumen de gastadas en
procesos sublimar el
hielo

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Liofilización
Introducción
Fundamentos Mecanismos de transmisión de calor
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
• Radiación:
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
No necesita materia
• Desecación 2ª

Control
• Convección: Diferencias de
densidad debidas a
Formulación diferencias de
Equipos temperatura
Problemas
Resumen de • Conducción:
procesos

Molécula a molécula

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
Condensador
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador 5
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª
4
Control
Formulación 3
Equipos
Problemas
2
Resumen de 1
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Temperatura estante
del material 500
Temperatura (ºC )

Presión (µm Hg)

• Esquema 40
liofilizador Temperatura 400
• Congelación 20 producto
• Desecación 1ª 300
• Desecación 2ª
0
200
Control
-20
Formulación
Presión 100
Equipos -40
Problemas
Resumen de
Congelación Desecación Desecación secundaria
procesos primaria

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
• Diluyentes o sustancias de carga
liofilizador
• Congelación
• Isotonizantes y tampones
• Desecación 1ª • Cosolventes
• Desecación 2ª
• Excipientes para incrementar Tg
Control
Formulación • Crioprotectores
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación • Cámaras de desecación y condensación
del material
• Esquema
separadas con válvulas para la determinación
liofilizador del punto final.
• Congelación
• Desecación 1ª
• Permiten la esterilización con vapor a presión
• Desecación 2ª a 121 ºC.
• Sensores de presión y temperatura
Control
conectados a sistemas de registro y control.
Formulación
Equipos • Desplazamiento de los estantes mediante
Problemas sistemas neumáticos para el cierre de los
Resumen de viales.
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material • Sistemas de emergencia de vacío,
• Esquema refrigeración y calefacción.
liofilizador
• Congelación • Dispositivos de filtración esterilizante para el
• Desecación 1ª aire empleado al romper el vacío.
• Desecación 2ª
• Sistemas de introducción de gases inertes
Control para incrementar la presión en la cámara sin
Formulación alterar la presión parcial de vapor de agua.
Equipos • Dispositivos de autolimpieza interior.
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación Laboratorio Piloto Industrial
del material
• Esquema 3 3
Bomba Vacío 6 m /h 18-35 m /h
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª Capacidad 6-10 Kg 15-30 Kg 30-300 Kg
• Desecación 2ª condensador
Temperatura -50ºC -50ºC a-80ºC -75ºC
Control
condensador
Formulación 2 2 2
Superficie*(nº 0,33 m *(3) 0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)
Equipos
estantes)
Problemas
Capacidad 850 1200-4500 4500-30000
Resumen de
procesos viales 20 mm

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos
• Descripción
• Preparación
del material
• Esquema
liofilizador
• Congelación
• Desecación 1ª
• Desecación 2ª

Control
Formulación
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

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Liofilización
Introducción
Fundamentos • Encapsulación
• Llenado viales
• Descripción
• Preparación • Congelación • Descongelación
del material • Carga liofilizador condensador
• Esquema • Limpieza superficies
liofilizador • Desecación primaria
• Congelación • Desecación secundaria • Esterilización equipo
• Desecación 1ª • Prueba integridad filtros
• Desecación 2ª• Cierre viales
• Prueba de fugas
• Ruptura del vacío
Control • Prueba de funcionalidad
• Descarga
Formulación
Equipos
Problemas Controles del producto:
Resumen de Contenido residual de humedad:
procesos •Método ponderal
•Método de Karl-Fisher

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