Cómo entran los virus en las células

animales
Alicia E. Smith y Ari Helenius
Los virus se replican dentro de las células vivas y usan la maquinaria
celular para la síntesis de su genoma y otros componentes. Para
acce
ac cede
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rolla
llado
do un
una
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ried
edad
ad de me meca
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nism
smos
os qu
quee
permiten la entrada de sus genes y proteínas accesorias al huésped.
Muchos virus animales aprovechan la vía endocítica que les permite
la entrada mediante un programa compleo. En la interacci!n entre la
célula y el intruso, la célula proporciona se"ales críticas que permiten
su#rir trans#ormaciones moleculares que conducen a una
internali$aci!n e%itosa y un transporte e#ectivo del virus.
Aunque es e%tremadamente simple en su estructura y composici!n, los
virus son maestros del camu&ae y el enga"o. 'esprovisto de cualquier
medio de independiente locomoci!n, que di#unden mediante la e%plotaci!n
célu
cé lula
lass y orga
organi
nism
smosos.. (o
(onn la ayud
ayuda
a de los
los roedo
roedore
res,
s, insect
insectos
os y aves
aves
migratorias, y pasado a lo largo por el comercio mundial y los viaes, que se
mueven en torno el mundo a una velocidad sorprendente. )na ve$ que
entran
entran el cuerpo
cuerpo de un huéspe
huésped d potencia
potencial,
l, pueden
pueden penetra
penetrarr capas,
capas, se
mueven a través del torrente sanguíneo, y se dispersan con la ayuda de
células m!viles y vías neuronales. )n momento crítico se produce cuando
un virus partícula alcan$a un potencial de la célula huésped y agregados
asimismo a la super*cie. Ahora de+e entregar sus accesorios de la cpside y
las prot
proteí
eínas
nas de las
las cécélu
lula
lass en una
una #orm
#ormaa de repli
replica
caci
ci!n
!n co
comp
mpet
etent
ente,
e,
idealmente
idealmente con un da"o mínimo a la célula y deando poca evidencia evidencia de su
entrada para la detecci!n de las de#ensas inmunes. Este no es un un pro+lema
trivial porque las las mem+r m+ranasnas celul
lulares son impe
mpermea+les les a las
macromoléculas.
Información general: La entrada de virus
Las partículas virales median en la trans#erencia del genoma y accesorios
proteicos virales de una célula huésped in#ectada a una célula huésped no
in#ectada. La tarea
tarea consiste en empaquetar el genoma viral -A/ o A'/0 A'/0 y
proteínas accesorias, li+erando el paquete de la célula in#ectad adems de
la prot
protec
ecci
ci!n
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comp
mpononen
ente
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transm
smis
isi!
i!n
n
e%tracelular, y la entrega de en una nueva célula huésped. Muchos virus con
un genoma de A'/ de+en entrar en el n1cleo, mientras que los virus de
A/, con algunas
algunas e%cepci
e%cepciones,
ones, se replican
replican en el citosol.
citosol. En general, los
los
virus utili$an una estrategia de 2ca+allo de 3roya2 en el que la víctima asiste
al intruso. Para e%traer
e%traer la asistencia de la célula huésped,
huésped, los virus utili$an
la detallada 24n#ormaci!n privilegiada2 que han adquirido durante millones
de a"os de coevoluci!n
coevoluci!n con sus an*triones.
an*triones. En una partícula
partícula típica de virus
animal, el viral A/ o A'/ se condensa en icosaédrica o nucleoproteína
compleos helicoidales llamados cpsides.
En los virus con envoltura, las cpsides son rodeadas por una +icapa lipídica
que
que co
cont
ntien
ienee gluc
glucop
opro
rote
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polimerasa
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s, quinas
quinasas,
as, y otras
otras
proteínas que son importantes durante la no capa, la replicaci!n, u otras
etapas tempranas intracelulares. Para in#ectar una célula diana, una
partícula de virus procede a través de un proceso de entrada de m1ltiples
etapas, durante donde cada paso es pre5programado y estrechamente
regulada en el tiempo y el espacio. La *gura 6 muestra microgra#ías
electr!nicas de algunos escalones de entrada de virus7 la uni!n a la célula,
la endocitosis, y nuclear importar. 8tro paso crítico en la in#ecci!n es un
proceso, durante el cual el lípido de+e ser derramado y las cpsides de+e
ser al menos parcialmente desmontada para e%poner una competente para
la replicaci!n del genoma. )na ve$ que la capa se ha producido, la
movilidad del genoma dentro de la célula se restringe. El progreso a través
de la entrada y no capa programa depende de 2se"ales2 que la célula
proporciona. 4ncluyen la interacci!n con la super*cie celular receptores, la
e%posici!n a un pH +ao, y reinmersi!n en un am+iente reductor. 'ichas
se"ales activan cam+ios con#ormacionales pre programados y disociaci!n
eventos en la partícula del virus. Para responder a las se"ales, las partículas
de virus o algunas de sus proteínas componentes -tales como la
glucoproteínas en punta0 se presentan en meta esta+le y #cilmente
modi*cado estados con#ormacionales. (uando desencadenada por una
se"al, el estado metaesta+le puede ser relaado para permitir cam+ios
marcados en viral propiedades sin el aporte de energía e%terna. A
continuaci!n, descri+imos varios eemplos de este proceso.
Los receptores y factores de jación:
Para in#ectar, un virus de+e unirse primero a la super*cie de una célula. Las
moléculas a las que se los virus se unen constituir una colecci!n diversa de
proteínas celulares, car+ohidratos y lípidos. Ellos di*eren de un virus a otro,
y que van desde a+undante y u+icuo a lo raro y celular especí*ca. Algunos
de ellos simplemente sirven como #actores de uni!n que se concentran los
virus en la super*cie de la célula. 8tros son verdaderos receptores en que
no s!lo se unen los virus sino que tam+ién son responsa+les de guiar el
límite virus en vías endocítica y para la transmisi!n de se"ales al
citoplasma. Los receptores tam+ién pueden servir como se"ales que
inducen cam+ios con#ormacionales que conducen a la mem+rana #usi!n y
penetraci!n. La identidad y la distri+uci!n de #actores de uni!n y receptores
determina en gran medida que los tipos de células, teidos y organismos un
virus puede in#ectar. Algunos virus utili$an m1ltiples #actores de uni!n y los
receptores en paralelo o en sucesi!n. En el caso de virus de la
inmunode*ciencia humana -94H0 5 6, por eemplo, contactos iniciales
implican a menudo célula #actores de uni!n de super*cie tales como
manosa miem+ros de la #amilia del receptor de lectina de tipo ( de uni!n, la
adhesi!n intercelular especí*ca de células dendríticas molécula -4(AM0 5:5
agarrando nonintegrin -'(S4;/0, o el hígado y los ganglios lin#ticos
especí*ca 4(AM5:5agarrando nonintegrin -L5S4;/0 -6, <0. Estas interacciones
iniciales no inducen con#ormacional cam+ios en la glicoproteína. (uando el
glicoproteína 6<= -gp6<=0 de la su+unidad del virus envolvente se une a la
inmunoglo+ulina ms e%terna ; dominio de ('>, se somete a un
con#ormacional cam+io que permite que el virus de asociar con sus co5
receptores, los receptores de quimioquinas (?(> o ((@ -:0. La
interacci!n entre gp6<= y ((@ o (?(> desencadena la conversi!n de la
su+unidad gp>6 so+re la #usi!n5competente con#ormaci!n ->, @0. )na
situaci!n similar se o+serva para alphaherpes virus, para los que heperan
proteoglicanos de sul#ato de servir como #actores de uni!n iniciales para una
de las glicoproteínas -;(0. Mem+rana #usi!n es inducida por otras
glicoproteínas virales después de interactuar con receptores adicionales,
tales como la entrada del virus del herpes mediador -H9E0, nectins, o
integrinas -0. La interacci!n individual entre un virus y un 1nico #actor de
uni!n o receptor puede ser dé+il con una constante de uni!n tan +ao como
milimolar -B, C0. Sin em+argo, cuando se multiplica ms numerosos
contactos, la avide$ hace uni!n virus prcticamente irreversi+le. Envuelto
virus tales como my%o5 y parami%ovirus que se unen a grupos de cido
silico tienen pico glicoproteínas con actividad de la neuraminidasa. Ellos
sirven como #actores de receptores de destruir que la li+eraci!n de los virus
con destino si éstos partículas virales no pueden proceder de su entrada
programa -D0.
Las proteínas de unión al receptor:
En virus envueltos, son las glucoproteínas en punta que se unen a los
receptores. A menudo son proteínas multi#uncionales que sirven
adicionalmente como #actores de #usi!n de mem+ranas y  o
receptordestroying en$imas. 'atos estructurales so+re la espiga e%isten
interacciones glicoproteína5receptor para varios virus con envoltura
incluyendo hemaglutinina -HA0 del virus de la in&uen$a con cota cido
silico -B0, para gp6<= del 94H56 con ('> unida -6=0, para la glicoproteína '
de herpes virus simple% 6 -HS9560 con límite H9EA -660, para gp>< del virus
de Epstein5Farr con el antígeno del lin#ocito humano unido -HLA0 ' -6<0, y
para la en#ermedad de /eGcastle proteína H/ de virus con el an!mero +eta
de cido silico -6:0. En los virus no envueltos, las estructuras de los
receptores se unen con proyecciones o muescas en la super*cie de la
cpside. Los adenovirus tienen *+ras con prominentes homotrimeric perillas
glo+ulares que se proyectan desde cada uno de los 6< vértices. La
estructura cristalina de rayos ? del adenovirus 6< mando, unto con el /5
terminal 'ominio de la (o%sacie y adenovirus receptor -(A0, muestra un
gran contacto rea en el lado lateral de cada su+unidad en el pomo -6>0. La
+ase pent!n de muchos adenovirus su+#amilias contiene un ;' e%puesta
secuencia que asocia con las integrinas -6@0. En rinovirus y enterovirus,
incluyendo polio, los receptores se unen en una hendidura en el la super*cie
de la cpside llamado el 2ca"!n2 -60. Para algunos virus, la uni!n puede
causar la desesta+ili$aci!n de la partícula de virus, una primera etapa hacia
la no capa.
Encuadernación de virus:
4nteracciones de car+ohidratos  proteínas tienen larga data, se sa+e que
 uega un papel importante en viral la invasi!n -6B0. Algunos virus se unen
especí*camente a los grupos que contienen cido silico, y otros unirse a
glicosaminoglicanos o glicolípidos. sul#ato de heparn se ha identi*cado
como una #actor de uni!n de los virus del herpes, adenoasociados los virus,
el virus del dengue, transmitida por garrapatas virus de la ence#alitis, virus
del papiloma, parami%ovirus :, y el virus de Sind+is -, 6C <:0. Para algunos
de estos, el grado de sul#ataci!n del heparn sul#ato o la presencia de
grupos generados por sul#otrans#erasas especí*cos es importante -, <>0.
En la mayoría de los casos, los hidratos de car+ono sirven como #actores de
uni!n que no desencadenan cam+ios con#ormacionales. 9irus Simian >=
-S9>=0 y el virus del polioma uso de gangli!sidos -;M6, ;'6a, y ;36+0
durante la uni!n -<@, <0. En polioma virus, el cido silico disacridoI <,:5
galactosa presente en estos gangli!sidos se une a un +olsillo poco pro#undo
en la cpside mayor proteínas, 9P6 -C0. En algunos sistemas de virus, la
lectina se encuentra en la super*cie celular y el ligando de car+ohidratos se
encuentra en el virus. Sind+is 94H56, virus, el virus de 'engue,
citomegalovirus humanos, virus de la hepatitis (, y el virus del J+ola se
unen todos a lectinas de la super*cie celular, tales como '(5S4;/ y L5S4;/,
a través de alta glicanos /5ligados manosa en su envoltura glicoproteínas
-<B5:<0.
Endocitosis:
Muchos virus animales con*an en la endocítica de la célula maquinaria para
la in#ecci!n roductiva. Kigura < muestra esquemticamente la endocítica
vías de entrada de tres virus que replican en el n1cleo7 denovirus <,
in&uen$a A, y S9>=. )na de las ventaas de entrada endocítica es que los
virus son dado un 2viae gratis2 de pro#undidad en el citoplasma. Esto se
de+e a endocítica vesículas estn dise"ados para atravesar el +arreras
impuestas por el citoesqueleto cortical y el citoplasma altamente
estructurado. 'ependiente so+re el virus, partículas de virus entrantes
pueden ver entrar estructuras endosomal, lisosomas, el retículo
endoplasmtico -E0, y en ocasiones, el compleo de ;olgi -::, :>0. )na
ventaa adicional de la endocitosis es que virus entrantes estn e%puestos a
compartimental am+ientes que di*eren de la e%tracelular medio. Para
muchos virus, el ligeramente pH cido en los endosomas proporciona una
cue esencial que desencadena la penetraci!n y no capa -:@5:B0.
Penetraci!n de intracelular vacuolas tam+ién tiene la ventaa de dear no
hay glicoproteínas virales e%puestas en la celda super*cie para la detecci!n
inmunol!gica. Por 1ltimo, si la penetraci!n es lítico, como es el caso de los
adenovirus5endosomal lisis de la mem+rana es pro+a+le a ser menos
perudicial para la célula que la lisis de la mem+rana plasmtica. )no de los
riesgos durante la endocitosis es posi+le la entrega al lisosoma, un
compartimiento de degradaci!n y un calle!n sin salida para la mayoría de
los virus. Esto es por qué los virus han austado cuidadosamente el um+ral
pH de activaci!n para que coincida con la de principios -pH  a ,@0 o
endosomas tardíos -pH @50 -:C, :D0. ue los endosomas tempranos y
tardíos constituyen distinta sitios de entrada ha sido con*rmado
recientemente con mutantes dominantes negativos de asociados5endosoma
peque"as guanosina tri#os#atasa -;3Pasas0 ->=0. )n mutante
constitutivamente inactivo de ra+@ -endosoma temprano0 +loqueado la
entrada de am+os virus Semlii Korest -pH ,<0 y la in&uen$a virus -pH @,>0,
mientras que el correspondiente mutante a+B -endosomas tardíos0
solamente la entrada del virus de la gripe +loqueado. El progreso de las
partículas de virus individuales a través endocítica compartimentos pueden
ser rastreados con microscopia de vídeo en tiempo real ->6 a >>0. 4ndividual
partículas de virus &uorescentes se pueden o+servar para unirse a la
super*cie celular, a lo largo de di#undir la mem+rana, se quedan atrapados
en hoyos revestidos o caveolas, entrar por endocitosis, moverse a lo largo
microt1+ulos, y así sucesivamente. (on el uso de tintes &uorescentes
especí*cos, la acidi*caci!n de partículas de virus y la #usi!n de la viral so+re
con las mem+ranas celulares puede ser supervisado.
Balsa de Lípidos-Endocitosis media de los virus:
S9>= y algunos otros virus eligen endocítica vías que pasan por alto la
endocitosis mediada por clatrina. )no de ellos consiste en caveolas, en
#orma de +otella indentaciones de la mem+rana de plasma enriquecido en
colesterol y es*ngolípidos, caveolinas, y la se"ali$aci!n #actores ->@5>C0.
Aunque en general inm!vil, caveolas son conocidos para apoyar la
internali$aci!n de ciertos ligandos *siol!gicos ->D5@60. 'espués de la uni!n
al gangli!sido ;M6, S9>= mueve lateralmente a lo largo de la mem+rana
plasmtica hasta atrapado en un caveolae -><, @<0 -Kig. <0. Entrada procede
a través de una vesícula caveolar, la caveosome, y luego el +uen E.
Penetraci!n en el citosol se cree que ocurre en el E, después de la cual el
virus entra en el n1cleo a través de la compleos de poro nuclear -(P/0. Esta
vía tiene muchas características interesantes e inesperadas NPara
revisiones, véase -@:5@0O. (aveolas son tam+ién utili$ados por el virus del
polioma en algunos tipos de células, virus del papiloma, virus y Echo 6 -@B5
=0. Adems de la caveolae, es evidente que células tienen otras vías
clathrin independiente de endocitosis -@@, 60. Estos noncaveolar, +alsa vías
dependientes de los lípidos son todavía mal caracteri$ados. Pueden servir
como una primaria ruta de entrada en +usca de virus tales como
poliomavirus -@D, <0 y como una vía de entrada alternativa para S9>= en
células que carecen de caveolae -:0. La presencia de m1ltiples vías y
previamente no o+servadas retos orgnulos endocítica los supuestos
esta+lecidos so+re la entrada de muchos virus. Los procesos celulares
pueden ser ms complea de lo previsto, que se ilustra porla reciente
o+servaci!n de que el virus de in&uen$a, que #ue pensado para entrar por
revestidas de clatrina endocitosis hoyo, puede in#ectar células en las que
revestidas de clatrina el transporte de vesículas se +loquea ->0.
enetración:
La penetraci!n de los virus con envoltura se produce por #usi!n de
mem+rana catali$ada por proteínas de #usi!n en la envoltura viral. La
maquinaria involucrada es +astante simple, al menos si se compara al
aparato necesario para intracelular eventos de mem+rana de #usi!n. )na
ra$!n de la simplicidad es que se utili$an los #actores de #usi!n viral s!lo
una ve$. La actividad de #usi!n se desencadena por se"ales en #orma de
uni!n al receptor o +aa pH -como se mencion! anteriormente0. 4nducen,
como una regla general, los cam+ios con#ormacionales irreversi+les.
Kactores de #usi!n virales son actualmente divididos en dos clases
principales. Kactores de tipo 4 consisten de glucoproteínas en punta en la
que homotrimérica las su+unidades se unen mediante +o+inas largo
enrollado. Ellos son proteínas de mem+rana que se sinteti$an como
proteínas precursoras, plegadas, ensam+ladas y en olig!meros en la sala de
emergencias. En trnsito a través de la vía secretora, se someten escisiones
proteolíticas postsynthetic que hacen ellos con#ormacionalmente
metaesta+le y #usi!n competente ->, @0. Su estado metaesta+le permite la
conversi!n de cooperaci!n en una menor con#ormaci!n de energía. (uando
se activa, la resultante con#ormaci!n e%pone hidr!#o+o secuencias de #usi!n
que se insertan en el o+etivo mem+rana. Se utili$a la energía li+re li+erada
para o+ligar a las mem+ranas ms cerca untos en una sitio #ocal, lo que
resulta en la #usi!n. HA de la gripe es la meor estudiados en esta clase.
Para ms in#ormaci!n so+re este proceso +ien estudiado, véase comentarios
recientes -@, B, , B0. 3ipo 44 proteínas de #usi!n se producen en &avivirus
y en los virus al#a -C, D0. Ellos tener secuencias de #usi!n interna y se
sinteti$an y montados de manera heterodímeros con otra proteína de la
mem+rana. (uando se e%pone a pH +ao, se produce un cam+io en el
cuaternario estructura las su+unidades de #usi!n. Los virus no envueltos
tam+ién implican cooperativa cam+ios en partículas de virus
desencadenados por pH de uni!n del receptor o +aa -6, B<, B:0. Los los
virus se vuelven ms hidr!#o+o e interact1an con las mem+ranas
directamente. En los adenovirus, se convierte en la +ase Penton lítico a pH
+ao, y el virus se li+era de endosomas rotos intactas con el resto de
contenido endosomal -B>, B@0. )na variaci!n de el mismo tema es utili$ado
por reovirus, en que un péptido hidr!#o+o en proteína de la cpsideI 6 se
e%pone, por lo que la lítica de la cpside -B0. En el caso de virus picorna,
receptor la uni!n a la ca"!n conduce a la pérdida de la proteína 9P> y la
e%posici!n de la grupo cido mirístico en el término / de 9P6. El virus es
pensado para hundirse en la +icapa y la #orma un 2canal2 proteína #orrado a
través del cual el A/ viral puede entrar el citosol -B<0.
!ransporte intracelular:
'espués de la penetraci!n, el genoma de la mayoría de los virus de+en ser
transportados ya sea para el n1cleo o para citos!lica especí*ca mem+ranas.
'i#usi!n en el a+arrotado y muy estructurado citosol no es e*ciente dadas
las grandes dimensiones de la mayoría de cpsides y las largas distancias
de+en viaar -BB, BC0. Para moverse en el interior la célula, virus entrantes
menudo e%plotar el citoesqueleto y celular proteínas motoras. (omo se ha
revisado recientemente -BB0, hay dos #ormas principales de hacerlo los
virus puede permitir que las vesículas de endocitosis para transportar a
ellos como luminal de carga pasiva, o la cpside penetrado sí puede
interactuar con los motores correspondientes. En el 1ltimo caso, una
proteína de la cpside se une y interact1a con los #actores celulares. El
transporte a n1cleo, generalmente implica el menos5enddirected
dependiente de microt1+ulos dineína motor y su adaptador de proteínas,
dynactin. Actina tam+ién puede ugar un papel en la entrada del virus.
'e+ido a que es rico en *lamentos de actina, la cortical citoesqueleto
plantea una +arrera contra la movimiento hacia dentro de las cpsides y
virus que entrar directamente a través de la mem+rana plasmtica -BD0.
Para superar la +arrera, algunos virus, tales como S9>=, activar la tirosina
quinasa cascadas de se"ali$aci!n inducidas que llevan a la disociaci!n local
de la actina *lamentosa -@<0. La actina tam+ién se ha encontrado para
promover vesícula gemaci!n en la super*cie celular y para propulsar virus
que contiene vesículas de endocitosis a través el citoplasma ->>, @<0. La
li+eraci!n de +aculovirus desde los endosomas induce la polimeri$aci!n de
actina a un e%tremo de la cpside +aculovirus, que promueve el movimiento
de la cpside hacia el n1cleo -C=0. )na de las proteínas de la cpside -pBC 
C:0 tiene homología con la de los mamí#eros Qilott5Aldrich la proteína del
síndrome -QASP0 y es por lo tanto pro+a+le que interactuar con Arp<  :, un
compleo proteína implicada en el montae de actina -C60.
"e#ali$ación durante la entrada de virus:
En los 1ltimos a"os, tiene quedado claro que la el intercam+io de
in#ormaci!n entre los virus entrantes y la célula huésped no se limita a las
se"ales dado al virus por la célula. Para muchos virus, toma la #orma de un
dilogo +idireccional en la que el virus se ventaa de la celda de propia
transducci!n de se"ales sistemas para transmitir se"ales a la célula -C<,
C:0. Estas se"ales inducen a cam+ios que #acilitan la entrada, preparan a la
célula para la invasi!n, y neutrali$an las de#ensas del huésped. Las se"ales
son generalmente generada en el super*cie de la célula a través de la la
uni!n a receptores virus que son en sí mismos moléculas de se"ali$aci!n o
moduladores -Por eemplo, receptores de #actores de crecimiento,
receptores de quimioquinas, integrinas, y gangli!sidos0 y se puede activado
por el virus de la agrupaci!n de uni!n o inducida por el virus. Miem+ros de
la #amilia de S9>= y adenovirus ( +asar su estrategia de entrada totalmente
de se"ali$aci!n -Kigura <0. Mediante la activaci!n de tirosina quinasas en las
caveolas, S9>= provoca la normalmente latente, ligandinduci+le vía
endocitosis caveolar. )n segundo la se"al se induce en el caveosome de
inducir el transporte caveosome5a E -@@0. Al agrupar sus receptores
principales, adenovirus < activa una variedad de proteínas quinasas,
#os#atidilinositol5:58H quinasa, y peque"as ;3Pasas -C<5C>0. Los principales
cam+ios se producen en la super*cie celular dinmica, y en el transporte de
microt1+ulos mediada, que promuevan la internali$aci!n, la penetraci!n, y
el tr*co intracelular del virus entrante. citomegalovirus humano, un virus
del herpes, activa varias vías de se"ali$aci!n a través de la interacci!n
entre glicoproteína de envoltura F y el receptor del #actor de crecimiento
epidérmico -C@0.
Importación %uclear:
El n1cleo proporciona e%celentes #unciones de 2servicio2 para la replicaci!n
del virus, que van desde '/A y polimerasas de A/ a A/ de empalme y
5modi#ying en$imas. Sin em+argo, el n1cleo es di#ícil de entrar y salir, y los
virus de+e de nuevo con*ar en mecanismos celulares Npara revisiones,
véase -@, C, CB0O.
En las células en inter#ase, la importaci!n de virus y cpsides virales se
produce a través de los /P( -Kig. :0. Para la orientaci!n, los virus utili$an la
locali$aci!n nuclear se"ales y receptores de importaci!n citos!lica. 94H56 y
se unen a adenovirus importin B y humana virus del papiloma 66 y >@, virus
de la hepatitis F cpsidas, y nucleoproteínas del virus de la in&uen$a, y -CC5
D<0. Estudios recientes muestran que el límite superior de dimetro de
partícula para el transporte a través de la /P( es de :D nm -D:0. Los virus
ms peque"os y cpsides, así como cpsidas helicoidales en e%tendida la
#orma, por lo tanto, pueden ser importados en el n1cleo sin desmontar o
de#ormaci!n. Entre las partículas icosaédrica, parvovirus -'imetro de 6C a
<> nm0 y las cpsidas de virus de la hepatitis F -dimetro de : nm0 son
pro+a+lemente importados intactos -D>0. Las cpsidas de virus de la
hepatitis F no tienen cu+ierta en la cesta en el lado nuclear del compleo de
poros -D@0. 9irus y cpsides de mayor tama"o de+en ser de#orme ni se
desmontan para permitir que el genoma para pasar a través de la AP/.
Adenovirus < se une a /)P<6>  (A/, una proteína locali$ada en la +ase de
los *lamentos que se e%tienden en el citosol del poro nuclear -D>0 -Kig. <0.
4nteracci!n del virus unido con la histona H6 y importins y B induce
desmontae del virus cpside. El A'/ viral li+erado así ha sido importado en
el nucleoplasma. Las cpsidas HS956 -'imetro 6<= nm0 tam+ién se unen a
la (P/ de una manera dependiente de importin, pero el se li+era A'/ a
través de una de las icosaédrica vértices de la cpside sin ms desmontae
cpside -D, DB0. La cpside vacía permanece unido al compleo del poro por
horas después de que el A'/ ha sido e%pulsado -DC0. (on la e%cepci!n de
los lentivirus, tales como 94H56, los retrovirus no utilice el (P/ para entrada
en el n1cleo. (ompleos de pre5integraci!n s!lo puede entrar en el n1cleo
durante la mitosis cuando el nucleares so+re est temporalmente ausente,
lo que limita su in#ectividad de las células en divisi!n. La +ase molecular
para la captaci!n nuclear de lentivirus preintegration compleos no es del
todo clara, pero no hay prue+as que tres proteínas virales son importantes7
la proteína de la matri$, la en$ima integrasa, y el vpr peque"a proteína
accesoria. Adems, es in#ormado de que un peque"o solape de triple
cadena en el A'/ provirus puede ser esencial al menos en algunas células.
Para una discusi!n ms detallada de este tema, véase -CB, DD, 6==0.
!ransferencia de célula a célula y sin infección de virus:
Por 1ltimo, la in#ecci!n se puede transmitir directamente de célula a célula.
Los virus como el sarampi!n, la cual e%presar en las proteínas de la
envoltura de la mem+rana plasmtica que son #usogénico a pH neutro, a
menudo inducir la #usi!n de células in#ectadas con in#ectada las células
vecinas. Por lo tanto, los genes virales pasan directamente de célula a
célula, se produce y la in#ecci!n sin la participaci!n de las partículas virales.
En una estrategia alternativa para la célula a célula trans#erencia, las
partículas del virus vaccinia e%tracelular estn prcticamente empuado en
una célula adyacente por polimeri$aci!n de actina locali$ada en el interior
de la célula in#ectada -6=60. La polimeri$aci!n de actina se desencadena por
una proteína viral que recluta a la mem+rana plasmtica QASP, Arp< :, y
otros #actores celulares que promueven la polimeri$aci!n de actina. La
o+servaci!n de que el 94H56 y otros lentivirus en algunos tipos de células
+rote en endosoma5como vacuolas ha planteado la posi+ilidad que las
partículas del virus pueden ser li+erados por el célula in#ectada de manera
polari$ada por los medios de secreci!n regulada -6=<0. 94H56 partículas
pueden, en este caso, ser directamente transmitida desde un macr!#ago a
una célula 3 como parte de la interacci!n normal de célula a célula. 3am+ién
hay evidencia de que dendrítica células, sin ser in#ectado, pueden
concentrarse 94H56 en las regiones de contacto de célula a célula y por lo
tanto promover la in#ecci!n -6=:, 6=>0.
erspectivas:
  Los virus siguen representando una grave amena$a para la vida y el
+ienestar de los seres humanos, animales, y otros organismos. En el
pasado, la +1squeda para los medicamentos antivirales se centr!
principalmente en replicasas y otras en$imas virales. Esa entrada y
uncoating pueden servir como un o+etivo de antivirales ha sido
recientemente demostrado por nuevos inhi+idores contra la gripe
neuraminidasa y la proteína de #usi!n de 94H56 -6=@, 6=0. (on nuestra
in#ormaci!n rpidamente alcan$ar el nivel molecular, puede ser posi+le
desarrollar nuevos en#oques para +loquear la entrada de virus
.Aprovechando su capacidad para entrar células y e%presar sus genes, los
virus se utili$an como vectores para la e%presi!n de proteínas
recom+inantes en las células y para la producci!n de proteínas. En la
terapia génica, los virus se utili$an para entregar genes a las células y
teidos. Aunque todavía hay muchos pro+lemas con este tipo de terapia,
ms in#ormaci!n so+re los receptores de virus y los mecanismos de entrada
ayudar a que los virus ms seguro y ms 1tiles como herramientas
terapéuticas. Anlisis de virus tiene tradicionalmente proporcionado
in#ormaci!n so+re los principios +sicos de la e%presi!n génica, la +iología
molecular, y cncer. Hoy en día, los virus siguen siendo de gran alcance
herramientas en muchas reas de investigaci!n, incluyendo +iología celular,
+iología molecular e inmunología. El anlisis cuidadoso de virus5célula
temprano es pro+a+le que se e%tienda a1n nuestra
interaccionescomprensi!n incompleta de la mem+rana plasmtica dinmica,
la #usi!n de mem+ranas, endocítica vías, y muchos otros aspectos de la
#unci!n celular.
Kig. 6. Microgra#ía electr!nica
de la entrada del virus. virus
-A0 Semlii Korest, una toga
envoltura sencilla -al#a0 virus,
se une a la super*cie del +e+é
de ri"!n de hmster -FHR5<60
células en grandes
cantidades. Algunos de los
virus estn asociados con las
microvellosidades, mientras
que otros se locali$an en
hendiduras que corresponden
a depresiones revestidas de
clatrina -&echas0. N(ortesía7 .
Heuser y A. HeleniusO -F0
partículas de virus Semlii
Korest en clathrincoated vesículas. N(ortesía7 . Rarten+ec y A. HeleniusO -(0
de S9>= partículas -puntas de &echa0 son internali$ados por vesículas
caveolar austados y transportados a caveosomes que contienen m1ltiples
virus. N(ortesía7 . Rarten+ec y A. HeleniusO -'0 Las cpsides de humanos
virus de la hepatitis F -puntas de &echa0 pasar a través de los /P( en
trnsito desde el citoplasma al nucleoplasma. En el e%perimento se ilustra
en la esta microgra#ía, partículas de cpside recom+inantes de tipo eran
micro5inyectados en ovocitos de ?enopus, y su interacci!n con los poros
nucleares visuali$ado en secciones microgra#ía electr!nica. Kilas de cpsides
alineados dentro de los /P( -&echas0. N(ortesía7 /. Pante y M. RannO.

Kig. <. La entrada de adenovirus, virus de la gripe, y S9>= en sus células

huésped. -A0 La inclusi!n de adenovirus <. Los adenovirus son virus no
 envueltos de A'/ con una
cpside icosaédrica
compuesta por he%!n
proteínas, compleos de
+ase pentona, y *+ras
homotrimérica. El proceso
de inscripci!n incluye la
siguiente pasos -C<5C>07 -60
Las *+ras se unen a la
ep1+lica (entroa#ricana.
-<0 Las *+ras se disocian, y
los pentones e%ponen ;'
secuencias que se unen a
integrinas. -:0 La
agrupaci!n de las
integrinas se activa la
#os#atidilinositol5:58H
quinasa, ac y (dc><, lo que resulta en reordenamientos del citoesqueleto.
->0 El compleo virus5integrina interiori$a en las vesículas revestidas de
clatrina. -@0 El virus se transporta a los endosomas tempranos. -0 A un pH
de , la +ase pent!n su#re un cam+io con#ormacional y el virus se escapa en
el citosol por lisis endosomal. -B0 Las partículas de virus se unen dineína y
son transportados a lo largo de los microt1+ulos a la AP/. -C0 cpsides
muelle en la proteína de la AP/ (A/  /)P<6>, desmontar, y -D0 li+erar el
virus A'/ para el transporte a través del poro. -F0 Entrada del virus de la
in&uen$a tipo A. A es una envoltura virus de A/ de cadena negativa.
Entrada procede a través de endosomas por medio de los siguientes pasos
-:B, C@, 6=C, 6=D07 -60 9iral HA se une a las glicoproteínas que contienen
cido silico o glicolípidos. -<0 Los virus internali$ados por clathrin revestido
se transportan por medio de los endosomas tempranos a la endosomas
tardíos. -:0 pH +ao se activa el canal de iones de proteína M< en la
mem+rana viral, lo que permite la cpside interna que se acidi*c!. ->0
#usi!n HA5mediada se produce entre la envoltura viral y la mem+rana
endosomal provocada por un pH +ao -@,@0. -@0 ri+onucleoproteínas virales
-/Ps0 separar una de la otra, se unen importin, y moverse a través de la
AP/ y -0 en el n1cleo. -(0 Entrada de S9>=. S9>= es un virus sin envoltura
de A'/ que se replica en el n1cleo. Sus escalones de entrada de+en
parcialmente conocidos e incluyen los siguientes -@:5@07 -60 S9>= se une a
gangli!sidos en el plasma mem+rana, y -<0 se incluye en las +alsas de
lípidos. -:0 'espués de secuestro en las caveolas, la activaci!n de tirosina
quinasas induce la #os#orilaci!n local que resulta en la disociaci!n, la
acumulaci!n de actina K5actina alrededor del caveolas, dynamin <
reclutamiento y la activaci!n de la endocitosis caveolar. ->0 caveolas que
contiene el virus se interiori$an y se entrega al caveosomes. -@0 Los virus
induce #ormaci!n de vesículas sin caveolina y -0 se transporta por la
dineína por medio de los microt1+ulos a el E liso. -B0 El virus penetra en el
citosol de la E, y -C0 se produce la importaci!n nuclear a través de (P/.
 Kig. :. La importaci!n de virus y en el
cpsides n1cleo. (uatro #ormas
di#erentes se muestran por que los virus
utili$an los /P( para la importaci!n.
-4$quierda0 El genoma del virus de la
in&uen$a est contenido dentro de los
ocho A/ su+gen!micos que son
individualmente empaquetado en
compleos de ri+onucleoproteínas. )na
ve$ que estos se li+eran en el citosol después de la #usi!n de la mem+rana
viral, que interact1an con importin y se importan en el n1cleo. Ellos son lo
su*cientemente peque"os para pasar a través de la /P(. -4$quierda Medio0
Las cpsides de HS956 se unen a la cara citos!lica del poro, un vértice en se
a+re la cpside, y el A'/ pasa a través del poro deando atrs una intacta
cpside vacía. -8riente derecha0 Los adenovirus tam+ién se unen a los
poros pero luego someterse desmontae. Las partículas virales muelle con el
/P( proteína (A/  /)P<6> y desmontar con la ayuda de la histona H6. El
A'/ viral con terminales de las proteínas con enlaces covalentes se li+era y
entra en el n1cleo. -'erecha0 Los parvovirus y las cpsides de virus de la
hepatitis F son lo su*cientemente peque"os para pasar a través del poro en
#orma intacta. )ncoating ocurre en el n1cleo.

La invasión &acteriana: los paradigmas

de Enteroinvasiva atógenos
Pascale (ossart6 T y Philippe . Sansonetti< T
Las +acterias invasoras inducen activamente su propia a+sorci!n por la
#agocitosis en células que normalmente no #agocíticas y luego o +ien
esta+lecen un nicho protegido dentro de las que so+revivir y replicarse, o
di#unden de célula a célula por medio de un proceso +asada en la motilidad
actina. Los mecanismos de entrada su+yacente +acteriana, #agosoma
maduraci!n, y di#usi!n revelan las estrategias comunes, así como las
tcticas 1nicas desarrolladas por especies individuales para esta+lecer la
in#ecci!n.
Esta+lecer y mantener una in#ecci!n e%itosa, micro+ios pat!genos han
desarrollado una va5 riedad de estrategias para invadir el an*tri!n, evitar o
resistir la respuesta inmune innata, da"ar las células y multiplicarse en
regiones especí*cas y estériles Mally nor5. So+re la +ase de su capacidad
para hacer #rente a estos pro+lemas críticos, las +acterias se pueden
agrupar en di#erentes categorías. Aquí se revisan los llamados +acterias
invasivas, es decir, +acterias que son capaces de inducir su propia
#agocitosis en células que normalmente no #agocíticas. /os centramos en
las tcticas utili$adas por las +acterias enteropat!genas para desencadenar
su a+sorci!n por las células epiteliales y discutir sus estilos de vida
intracelular. Los mecanismos de gens entryandli#e5
styleso#otherintracellularpatho5 han sido revisados en otras partes -65>0.
'urante la #agocitosis por los #agocitos, las +acterias desempe"an un papel
pasivo. Por el contrario, durante la #agocitosis inducida por +acterias, la
Myco+acterium +acteriemia es el ugador clave y activo en la complea
interacci!n entre el micro+io invasor y la célula huésped -@0. 8tro
importante componente es el citoesqueleto, cuya plasticidad es crítica y
e%plotados de manera !ptima. 'espués de la internali$aci!n, algunas
+acterias permanecen en una vacuola, en el que se replican. 4mpiden la
maduraci!n normal y la trata del #agosoma y entorpece sus actividades
normales +acteriol!gicas. 8tras +acterias escapar de la vacuola y se
replican en el citosol. En algunos casos, tam+ién se mueven y di#undir por
medio de un proceso +asada en la motilidad actina.
(!mo la célula detecta los intrusos +acterianos y austa sus programas de
transcripci!n y traducci!n a su nueva vida con un parsito es un tema
importante. La apoptosis y la apoptosis anti5, así como ciclo5celular y vías de
se"ali$aci!n relacionadas in#or55matorios, son reprogramado después de la
in#ecci!n para ayudar a la célula para so+revivir a la tensi!n inducida por la
in#ecci!n. El é%ito de una in#ecci!n depende de los mensaes que los dos
 ugadores5la +acteria y la célula se envían entre sí. En cada paso del
proceso in#eccioso, la +acteria e%plota la maquinaria de la célula huésped
para su propio +ene*cio.
Mecanismos de entrada entre en las células no #agocíticas tales como
células epiteliales intestinal, algunos pat!genos micro+ianos e%presan una
proteína de super*cie capa$ de unirse a receptores de la super*cie euary5
!ticas menudo involucrados en la matri$ de célula o la adhesi!n célula5
célula. La e%presi!n de esta proteína conduce a la #ormaci!n de un ole vacu5
que envuelve a la +acteria a través de un proceso de 2Pering $ip52 en el que
relativamente modestos reordenamientos del citoesqueleto y las
e%tensiones de la mem+rana se producen en respuesta al acoplamiento del
receptor. Las interacciones iniciales entre la proteína +acteriana y su
receptor desencadenan una cascada de se"ales, incluyendo #os#orilaciones
de proteínas y  o reclutamiento de res adaptaciones y los e#ectores, y la
activaci!n de los componentes Eton cytosel5 que culminan en el cierre de
ta$a ic phagocyt5 y la internali$aci!n +acteriana . 8tros pat!genos han
ideado mecanismos para unir una proteína que puede en sí mismo actuar
como un puente entre la +acteria y un receptor transmem+rana, que luego
media la entrada proceso pro5. Por 1ltimo, los pat!genos tam+ién pueden
pasar por alto la primera etapa de la adhesi!n y de interactuar directamente
con la maquinaria celular que regula la dinmica del citoesqueleto de actina
mediante la inyecci!n de #ectors $os a través de un sistema secretor
dedicado. Las moléculas e#ectoras causan cam+ios toseletal ci5 masivas
que desencadenan la #ormaci!n de un +olsillo macropinocytic, dé+ilmente
unido al cuerpo +acteriana.
El Mecanismo de cremallera de entrada Uersinia pseudotu+erculosis y
Listeria monocytogenes am+as proteínas de adhesi!n celular
transmem+rana del arnés como receptores para la entrada en las células de
mamí#eros -Kigs. 6A y <A0. La entrada se puede dividir en tres etapas
sucesivas7 -i0 de contacto y adherencia. Este paso es independiente del
citoesqueleto de actina y s!lo implica el ligando y su receptor +acteriano.
(onduce al receptor de la agrupaci!n. -4i0 la #ormaci!n de ta$a #agocíticas.
Este paso se desencadenado por las se"ales transitorias que se producen
después de la #ormaci!n de los primeros compleos ligando5receptor y que
se propagan alrededor del micro+io vading in5. Estas se"ales inducen la
polimeri$aci!n de actina y la e%tensi!n de la mem+rana. -4ii0 el cierre de
ta$a de #agocitosis y retracci!n, y despolimeri$aci!n de la actina. La
proteína de mem+rana e%terna Uersinia in5 9asin une a los receptores que
tienen la cadenaI 6 y, normalmente, estn implicados en ad5 herence de las
células a la matri$ e%tracelular -0 de la integrina. 4nvasina no posee el
motivo ;' presente en la *+ronectina, pero am+as proteínas interact1en
con las integrinas por un dominio estructuralmente similares. 4nvasina tiene
una mayor a*nidad por tegrins entrada y puede oligomeri$ar, la inducci!n
de la agrupaci!n sonrisa integraci!n y e*ciente naling se"al aguas a+ao. La
cola citoplasmtica de la cadenaI 6, que normalmente interact1a con el
citoesqueleto en los compleos de coordinaci!n de placas de adhesi!n, es
crítico para la entrada, pero, sorprendentemente, las alteraciones de este
dominio que deterioran la interacci!n con el citoesqueleto aumento
internali$aci!n ci!n. Por lo tanto, una menor a*nidad de la integrina para el
citoesqueleto podría permitir una mayor movilidad de los receptores en la
mem+rana. La activaci!n de las integrinas conduce a la #os#orilaci!n de la
tirosina eventos necesarios para la entrada. La tirosina quinasa KAR 
-adhesi!n #ocal nase Ri0 es el candidato ms atractivo para transmitir una
se"al de integrinas agrupados al citoesqueleto, de+ido a que la cadena 6I
(y dominio toplasmic se une a KAR, y las mutaciones /ant5inhi+idor
dominaci!n en KAR perudicar #uertemente la a+sorci!n de invasina mediada
-B0. Src, #os#oinosítido :5quinasa -P4 :5quinasa0.