Información actualizada sobre la granulación seca activada por humedad: Enfoques y
Humectación y nucleación
desafíos
ABSTRACTO
La granulación se convierte en el paso más crítico en la Cuando se trata de sustancias
propensas a la humedad. Los El éxito de la formulación depende de este importante paso. Los
Presente revisión se centra en el uso de granulación modificada Tecnología (GT), que implica el
uso de menos humedad todavía Produciendo gránulos estables; La humedad activada seca
Técnica de granulación (MADG). La tecnología supera Problema de degradación de las
sustancias por el agua, Emplea el uso de cantidad insignificante de agua (como humedad). Los
El artículo actual trata en profundidad la información básica Mecanismos de crecimiento de
gránulos durante la granulación En-proceso variables que están influyendo en la granulación
Proceso y sus respectivas determinaciones. Humedad La Granulación Seca Activada (MADG)
se desarrolló en Respuesta a las dificultades experimentadas con la granulación en húmedo, En
términos de punto final, secado y molienda. Además, también Superar el problema de mostrar
indeseables bimodales Distribución, asociada a tener demasiadas multas o Demasiadas
partículas gruesas (o ambas) en el proceso de granulación. La presente nota útil también se
centra en las Excipientes farmacéuticos que son adecuados para el MADG Proceso, destaca
las ventajas y la amplia aplicabilidad de El proceso MADG en la formulación de la forma de
dosificación sólida desarrollo. Se recopiló una bibliografía actualizada de Bases de datos,
estudiadas y presentadas aquí para facilitar la Científicos dedicados a la producción de
gránulos, para Adoptar adecuada y adecuada MADG para haber deseado caracteristicas.
Presente nota útil ayudará a los investigadores en el diseño Un robusto MADG para obtener
gránulos optimizados.
Mecanismos de interacción partícula-partícula en la tecnología de granulación
El mecanismo de las interacciones partícula-partícula debe ser estudiado apropiadamente que
proporcionará una Para el mecanismo de formación de gránulos, un parámetro esencial para
predecir no sólo Energía necesaria para la formación de gránulos pero también su estabilidad.
Independiente del proceso Cinco mecanismos discretos de unión en el punto de interacción
partícula-partícula Sido reconocido que fueron reclutados como abajo:
1. Puentes sólidos: los puentes sólidos asociados a la reacción química y / o sinterización /
endurecimiento térmico fueron Formada debido a la disolución durante la granulación con
posterior eliminación del disolvente en el secado fase.
2. Líquidos inmóviles: adición de una solución de aglutinante de especialidad en un disolvente
de granulación que ablanda, Se deforma y se adhiere a las partículas, luego endurece durante
el secado.
3. Líquidos móviles: Puentes líquidos, a niveles de fluidos más altos, que ocupan espacios
vacíos con lo que se unen Partículas.
4. Fuerzas intermoleculares y de largo alcance: Fuerzas de Vander Waals, fuerzas
electrostáticas resultan en Unión de las partículas.
5. Interbloqueo mecánico: Fractura y deformación debido a la presión que da como resultado la
forma Relacionado o entrelazado de partículas fibrosas largas. [5]
Aspectos teóricos de la tecnología de granulación convencional
Según Iveson, hay fundamentalmente sólo tres etapas del proceso, que determina la
Comportamiento de aglomeración en húmedo.
1.
El mojado de las partículas es necesario para la nucleación, es decir la formación de
aglomerados iniciales. Según Hapgood la tasa de nucleación se rige por la siguiente-
Termodinámica de humectación
Cinética de penetración de caída
Dispersión de aglutinante (depende de los parámetros de suministro de líquido y mezcla del
polvo).
2 Consolidación, crecimiento y finalmente
Formación de gotitas
Solapamiento de las gotitas y coalescencia en la superficie del lecho
3 Rotura y desgaste
Estos fenómenos suelen tener lugar simultáneamente en el equipo de granulación, La
investigación del efecto de un fenómeno individual sobre las propiedades aglomeradas difícil [6].
En todo el mundo la forma de dosificación sólida como la tableta se prepara mediante
compresión directa o Proceso de granulación (seco o húmedo). La elección del método para la
fabricación depende de una Número de factores como la estabilidad física y química del agente
terapéutico durante El proceso de fabricación, la disponibilidad del equipo de procesamiento
necesario, el costo del Proceso de fabricación y los excipientes se utilizan para formular el
producto [7]
El Principio del proceso MADG
La granulación seca activada por humedad implica dos etapas principales:
1. Aglomeración
2. Distribución de la humedad y etapa de la absorción [20]
El éxito depende de la selección y el orden en que se añadieron los ingredientes de la
formulación Como se lleva a cabo el proceso. La figura muestra un diagrama de flujo del
proceso MADG [15]. Granulación seca activada por humedad - Desarrollo de la formulación: De
acuerdo con la presente invención, el término "seco" significa que el contenido de agua de la
Excipientes que se mezclan con uno o más ingrediente activo es menos del 2% en peso,
preferiblemente Menos del 1,5% en peso, basado en el peso total de los excipientes mezclados
con el ingrediente activo Y se determina por el método de pérdida por secado según Ph. Eur.
Capítulo 2.2.32 (determinado en 1.000 g por secado en un horno a 1050 ° C durante 3 horas).
Por lo tanto, la sustancia activa también se utilizará En la mezcla de partida como un
componente seco [10]. Además, en la descripción del producto Proceso de granulación para la
fabricación de las formas de dosificación farmacéuticas, Realizados en excipientes
intragranulares. Este término significa aquellos excipientes que se utilizan durante la
Preparación del granulado. Los excipientes que se añaden durante el procesamiento posterior
de la Granulado en formas de dosificación tales como tabletas pueden denominarse excipientes
extragranulares. Preferiblemente, la relación de la cantidad total de agua a la cantidad total de
todos los ingredientes sólidos Incluidos el (los) principio (s) activo (s) y todos los excipientes
intragranulares es inferior a 20: 100, en particular Menos de 10: 100, basado en el peso. En
particular, el líquido de granulación consiste en agua, purificada De acuerdo con los
requerimientos farmacéuticos. En el caso de que excipientes tales como aglutinantes, Agentes
tampón / alcalinizantes, tensioactivos o antioxidantes se disuelven o dispersan en el agua de El
lıquido de granulación, se tienen en cuenta en el cálculo de las relaciones anteriores como
sólidas, Excipientes secos. Los excipientes y el (los) ingrediente (s) activo (s) que se mezclan
en etapas primarias son Presente en forma de partículas sólidas finamente divididas, p. Como
polvos. Normalmente, las partıculas tienen Un tamaño medio de partícula en el intervalo de
micrómetros, p. 0,1 y hasta 500 μm, preferiblemente 0,5 a 450 \ mu m. El tamaño medio de
partícula se determina preferiblemente por difracción láser usando un equipo tal como Como
instrumentos Malvern. Preferiblemente, los componentes secos se mezclan en forma de polvos
[10].
1 Aglomeración
En esta etapa, todo o parte del fármaco se mezcla con carga (s) y un aglomerante aglutinante
para obtener una Uniforme. Durante la mezcla, se pulveriza una pequeña cantidad de agua (1-
4%) sobre el polvo mezcla; Las gotitas de agua hidratan el aglutinante seco y crean núcleos
pegajosos o masa húmeda pegajosa. Los Aglutinante funciona como el fármaco y los
excipientes se mueven en el movimiento circular causado por el mezclador Impulsores o
cuchillas. Las partículas de polvo seco se adhieren a los núcleos húmedos o la masa húmeda
pegajosa para crear aglomerados húmedos. Los aglomerados resultantes son pequeños y
esféricos porque la cantidad de agua utilizada en la El proceso de MADG es mucho menor que
el de la granulación húmeda convencional. Los aglomerados Por lo tanto no puede crecer en
gruesos y húmedos grumos. El tamaño de partícula de los aglomerados está generalmente en
El rango de 150-500 μm. Es posible, basándose en la técnica de carga del fármaco, añadir sólo
El fármaco a la formulación durante la etapa de aglomeración. El fármaco restante puede
añadirse Después de que se hayan formado los aglomerados húmedos. Las partículas de
fármaco añadidas se adhieren a los aglomerados húmedos y se incorporan a ellos. El proceso
no crea grandes gránulos, Que necesita fresado, y porque se utiliza muy poca agua en el
proceso, el punto final es No sensible a la mezcla [15].
2. Etapa de Distribución y Absorción de Humedad
En esta etapa, se añaden absorbentes de humedad tales como celulosa microcristalina o
dióxido de silicio Ya que la mezcla continúa. Cuando estos agentes entran en contacto con los
aglomerados húmedos, Hasta la humedad de los aglomerados y redistribuir la humedad dentro
de la mezcla. La totalidad La mezcla se vuelve así relativamente seca. Aunque parte de la
humedad se elimina de la humedad Aglomerados, algunos de estos aglomerados permanecen
casi intactos, y algunos, por Partículas, puede romperse. Este proceso da lugar a una
granulación con un tamaño de partícula uniforme distribución. Para lograr una lubricación
adecuada, este paso completa el proceso de granulación MADG. Excluyendo la carga de
material, el tiempo real de procesamiento para el proceso MADG es de sólo 10-20 min. Incluso
para un lote a escala comercial, el tiempo de procesamiento es esencialmente el mismo que
sería para Un lote de laboratorio o piloto. Comenzando con la premezcla del proceso continúa
con la Adición de un desintegrante a la mezcla, seguido por mezcla durante unos minutos.
Entonces, durante Mezclado, se agrega lubricante y se mezcla durante un tiempo suficiente
para el fármaco y los excipientes, Granulación podría estar listo para comprimir la compresión,
la encapsulación [15].
Ventajas:
Aplicable a más del 90% de las necesidades de granulación de productos farmacéuticos,
alimenticios y nutricionales. industria
Tiempo de procesamiento corto.
Utiliza muy poco fluido de granulación, por lo que disminuye el tiempo de secado también
produce gránulos con Excelente fluidez.
Muy pocas variables, resultando en menos necesidad de una costosa tecnología PAT.
Aplicable al número de formulaciones, incluyendo la formulación de carga de fármaco baja y
alta, polímero Formulaciones de liberación controlada de tipo matriz, formulación de fármaco de
tipo soluble e insoluble.
Equipo de producción único (granulador de alto cizallamiento) por lo tanto Adecuado para el
procesamiento continuo.
Usa muy poca energía, por lo tanto es un proceso verde.
Reproducible y escalable.
No hay cambio de equipo.
Tapa inferior de la tableta.
No sobre y bajo granulación [15]
Desventajas:
Los APIs sensibles a la humedad y absorbentes de humedad son candidatos deficientes.
Las formulaciones con alta carga de fármaco son difíciles de desarrollar.
Podría haber otros problemas con la API, siendo las formulaciones de alta carga de fármaco
particularmente Difícil de desarrollar [15].
MADG Desarrollo de la formulación:
El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias para Humanos y otros mamíferos, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada de ingrediente activo Calculado para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con fármacos farmacéuticos adecuados Excipientes [17]. Para la
formulación de la forma de dosificación farmacéutica propuesta, tres componentes principales
que Debe ser considerar el área. Propiedades y limitación de API segundo. Propiedades y
limitación de los excipientes do. Ventaja y limitación de los métodos utilizados En términos de
desarrollo de la forma de dosificación, las tres consideraciones son de igual importancia [18,
19].
Evaluación de la humectabilidad de la API
La solubilidad del fármaco, la distribución del tamaño de partícula y la carga deseada de
fármaco en la formulación son la Factores principales a considerar para un desarrollo basado en
MADG. En general, una gran cantidad de Aglomerante aglomerante y agua son necesarios para
crear los aglomerados cuando una alta carga de fármaco es Deseada para un fármaco con baja
solubilidad y pequeño tamaño de partícula. Lo contrario también es cierto. Menos Aglomerante
y agua si el fármaco es soluble en agua, el tamaño de partícula no es Pequeño (por ejemplo,>
10 μm), y la carga del fármaco es baja (por ejemplo, <25%). A veces, las drogas auto
granulantes No requieren ningún aglutinante y necesitan menos agua para granular. Los
atributos de los fármacos tales como la humectabilidad y las características de aglomeración
deben determinarse experimentalmente si no Conocido [15]. Los científicos pueden agregar
agua al fármaco en un vial o en un vaso pequeño usando una jeringa y Mezcla con una
pequeña espátula. Generalmente, el fármaco es un candidato adecuado para un proceso
MADG si Se puede humedecer con 1-2% de agua. Si, por otro lado, el fármaco no se humedece
fácilmente con 1 a 2% de agua, la formulación probablemente necesita más material de unión y
agua. Por lo tanto, El porcentaje de agua necesaria para humedecer el medicamento, más agua
o aglutinante se necesita para Fase de aglomeración. Como se mencionó anteriormente, es
difícil desarrollar un proceso MADG si Se requiere una gran cantidad de agua o aglutinante para
la formulación. [15]
Caracterización de los excipientes del proceso MADG
Para facilitar el desarrollo de nuevos sistemas de administración de fármacos, la demanda de
nuevos excipientes Aumentado. Excipientes se selecciona y utiliza porque aporta una o más
funciones Atribuye a las características del producto. La calidad de los medicamentos depende
no sólo de la Principios y procesos de producción, sino también en el rendimiento de los
excipientes. Antes Días, los excipientes fueron considerados ingredientes inactivos, pero
pueden tener un efecto tremendo Sobre el rendimiento de los ingredientes farmacéuticos
activos en forma de dosificación. La magnitud de este Efecto dependerá de las propiedades
fisicoquímicas de los fármacos, así como de la cantidad y Excipientes utilizados [18, 19]. Es
crítico seleccionar excipientes adecuados para un proceso exitoso de MADG. A diferencia de lo
convencional Húmedo, que a menudo emplea celulosa microcristalina o almidón como cargas.
Eso Utiliza materiales de relleno no absorbentes y fáciles de humedecer, tales como lactosa
monohidrato y manitol. El principal Razón de esta selección es que la celulosa microcristalina y
los excipientes a base de almidón Retener una cantidad considerable de humedad durante la
aglomeración. Debido a esta característica, Debe usarse más que la cantidad deseada de agua
durante el procesamiento para formar Aglomerados. Para garantizar una aglomeración
adecuada, las partículas de carga no deben ser demasiado gruesas o demasiado finas. En
general, las partículas gruesas no se aglomeran fácilmente, y las partículas finas requieren más
humedad Para la aglomeración. En casos excepcionales, el fármaco en sí podría ser soluble y
tornarse pegajoso mojadura. Tales fármacos se clasifican como auto granulantes. Para estos
tipos de fármacos, es beneficioso Para incluir absorbentes de humedad durante la etapa de
aglomeración si se desea una formulación de carga de fármaco elevada en el MADG. La
celulosa microcristalina o los productos de almidón pueden ayudar a Humectación y sobre
granulación del producto incluso cuando se utiliza poca humedad [15].
En el proceso MADG, la relación de la cantidad total de agua a la cantidad total de todo el sólido
Ingredientes incluyendo la sustancia (s) activa (s) y todos los excipientes intragranulares es
inferior a 30: 100, Preferiblemente menor que 20: 100, en particular menor que 10: 100, basado
en el peso. En particular, el Cantidad y tiempo de contacto de la mezcla del ingrediente (s)
activo (s) y excipientes Tal que una degradación química medible y / o una transición de fase
física indeseada no Aunque se utiliza un líquido de granulación que es conocido por la
sustancia activa respectiva para Tienen en principio el potencial de causar tales cambios no
deseados. La concentración de O componentes sólidos dispersados en el líquido de
granulación, si está presente, es inferior al 25% en peso, Preferiblemente menos del 15% en
peso [10].
1 Aglomerante de aglutinantes para el proceso MADG
Los aglomerantes utilizados en la etapa de aglomeración deben ser fácilmente humectables y
volverse pegajosos con el Adición de una pequeña cantidad de agua. Estudios previos indican
que la baja viscosidad Las polivinilpirrolidonas (PVP) tales como PVP K-12 son ideales para
este propósito. Si PVP no es un Aceptable debido a preocupaciones de formulación tales como
compatibilidad química, aglutinantes tales como Como hidroxipropil celulosa (HPC),
crosspovidona, maltodextrinas, sodio Carboximetilcelulosa (Na CMC), o
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) en lugar. Los aglutinantes pueden usarse individualmente o
en múltiples combinaciones para conseguir los efectos deseados O abordar preocupaciones
específicas. Si los aglutinantes están disponibles en diversos grados de viscosidad, es deseable
Utilice los de baja viscosidad porque tienden a no retardar la disolución de la tableta o cápsula.
Sin embargo, los aglutinantes con muy baja viscosidad pueden no proporcionar suficiente
pegajosidad para la aglomeración. En general, a menudo se requieren ligantes de alta
viscosidad en pequeñas cantidades. La cantidad de carpeta Necesario no depende únicamente
de la viscosidad; Otros factores tales como la masa del aglomerante considerado. Por ejemplo,
si el 5% de PVP K-12 es suficiente para una formulación, el 2% de PVP K-30 Puede no ser la
proporción correcta para la misma formulación. Los experimentos han demostrado que 3% o
más de PVP K-30 sería necesario para la aglomeración adecuada. Esta diferencia resulta Del
hecho de que, además de la viscosidad y pegajosidad del ligante, la masa del aglutinante
también juega Un papel importante para cubrir y recubrir las partıculas de mezcla que han de
ser aglomeradas. Los Los aglomerantes con un pequeño tamaño de partícula y gran área
superficial serían ventajosos también.
Generalmente, los aglutinantes tales como HPC, Na CMC y HPMC requieren más agua y más
hidratación Tiempo comparado con PVP o maltodextrina. Por otra parte, los aglutinantes tales
como Starch 1500 No es adecuado para el proceso MADG porque este encuadernador tiene un
porcentaje Componentes de almidón no hidrolizados que podrían absorber cantidades
considerables de agua. Como resultado, La cantidad de agua necesaria para efectuar la
aglomeración cuando se usa Starch 1500 no sería Práctica para el desarrollo de una
formulación típica de MADG. El almidón completamente hidrolizado es No se recomienda
porque no tiene suficiente pegajosidad para causar aglomeración. En todo Casos, el aglutinante
elegido debe tener partículas finas y suficiente pegajosidad al humedeci- Aglomeración
adecuada. Los aglutinantes seleccionados de povidonas con un valor K de 7 a 100, copovidona,
Povidona K25 o Alcohol polivinílico K30, copolímero de bloques de óxido de etileno y alcohol
vinílico comercializado Nombre Kollicoat IR, celulosa microcristalina, tipos de éteres de celulosa
solubles en agua tales como Hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, almidón
pregelatinizado, Se prefiere la celulosa microcristalina [15].
2 Absorbentes de humedad para el proceso MADG
Aproximadamente el 70-95% de cualquier formulación de MADG se aglomera, y la porción
restante de Excipientes. En general, la parte no aglomerada consta de absorbentes de
humedad, Desintegradores y lubricantes. Es deseable que los excipientes no aglomerados
estén más cerca en Distribución de tamaño de partícula a la porción aglomerada de la
formulación para minimizar el potencial Para la segregación. La celulosa microcristalina, que
también sirve de relleno y absorbente de humedad, es Disponible en el tamaño de partícula
aproximado de 200 μm. Grados de baja humedad también están disponibles [20]. FMC
Biopolymer ha introducido dos nuevos productos de excipientes en el mercado Pharma: Avicel
HFE-102 y Avicel PH-200 LM, que se basan en excipientes ya existentes pero que han sido
Generado para producir una entidad diferente con beneficios mejorados. Avicel PH-200 LM,
basado en Celulosa microcristalina (MCC), se ha formulado para reducir la cantidad de agua
añadida a El proceso de granulación. Avicel PH-200 LM es un paso adelante de FIC
Biopolymer's Avicel PH-200 Que tenía un nivel de humedad del cinco por ciento. El nuevo
producto tiene un nivel de humedad de no más Que el 1,5 por ciento y puede absorber
aproximadamente 3 a 4 veces más agua del gránulo. Esta ventaja, junto con permitir el uso de
MADG, significó que el uso de Avicel PH-200 LM podría Eliminar los pasos adicionales de
molienda, secado y tamizado, reduciendo así los costes de fabricación Y la energía utilizada. El
proceso también produjo un tamaño de partícula más grande para un flujo óptimo. Esto
aumenta Eficiencia en el proceso de fabricación. Toma aspectos de la granulación en húmedo,
pero elimina la Inconvenientes de la misma. También pueden ser útiles para el uso de
ingredientes farmacéuticos activos (API) que Eran sensibles a la humedad [17, 18, 19].
Avicel HFE-102 es un nuevo, propiedad de co-spray secado MCC / manitol alta funcionalidad
vinculante Excipiente para la compresión directa. El secado por co-pulverización añadió
beneficios adicionales al excipiente ya que Cambió sus propiedades combinando la alta
compresibilidad de MCC y el bajo lubricante Sensibilidad del Manitol. El resultado fue una
tableta de desintegración más dura, menos friable y más rápida. Aeroperl 300, un absorbente
de la humedad en forma de una sílice granulada no granulada y de flujo libre Que consta de
partículas esféricas de 30 μm también está disponible en Evonik Industries (Essen, Alemania).
Tiene una excelente capacidad de absorción de humedad y su superficie es mucho menor que
La de la sílice coloidal utilizada como deslizante para la granulación. La cantidad de Aeroperl
300 típicamente Necesaria para la formulación de MADG es pequeña, lo cual es ventajoso
desde el Previniendo problemas de eyección de comprimidos [20, 21, 22]. La crospovidona
desintegrante está disponible en calidad de grano grueso de cualquier ISP (Wayne, NJ) o BASF
(Ludwigshafen, Alemania). Este material no es sólo un superdisintegrante, sino que también es
Compactable y actúa como absorbente de la humedad. En general, los excipientes tales como
Avicel PH 200 LM, Aeroperl 300, y el grado grueso de crospovidona para la porción no
aglomerada de la MADG puede mejorar significativamente la calidad de la formulación y facilitar
la proceso. Si los excipientes recomendados no están disponibles, la celulosa microcristalina
regular (por ejemplo, Avicel PH101, PH102 y PH200), dióxido de silicona regular y crospovidona
pueden utilizarse como Sustitutos [15].
Spress B818 Almidón Pregelatinizado NF: Nuevo Excipiente para la Granulación Seca Activada
por Humedad Proceso Es la adición más reciente a la familia Spress de almidones
pregelatinizados. Como con todos los Spress B818 tiene excelentes propiedades de flujo y
buena unión, pero lo que haceEste almidón único es su menor grado de pregelatinización. Este
menor grado de pregelatinización Permite que el almidón retenga las propiedades de un
almidón pregelatinizado tal como buen flujo y excelentes características de unión, pero también
tiene los beneficios de los tiempos rápidos de desintegración vistos Con un almidón regular de
maíz no pregelatinizado. El uso de Spress B818 Pregelatinized Corn Starch NF en las cápsulas
prácticamente elimina el gel de bloqueo (a menudo visto con almidones pregelatinizados), que
Puede ralentizar la desintegración y disolución del núcleo de la cápsula. Un estudio que
compara la desintegración Tiempos de esparce B818 Almidón de maíz pregelatinizado NF y
almidón de maíz regular NF demuestra Que no hay diferencia en los tiempos de desintegración
entre los dos almidones [23]. Junto con Spress B818, prosolv SMCC también está encontrando
amplia aplicación en la técnica MADG. ProSolv SMCC es celulosa microcristalina silicificada
compuesta de 98% de microcristalina Celulosa y 2% de dióxido de silicio coloidal. Combina la
excelente compactibilidad de Celulosa microcristalina con propiedades de flujo superiores. Las
siguientes secciones describen la Detalles de los excipientes usados en la preparación de una
formulación estable tal como en particular una tableta formas de dosificación.
3 Diluyentes
Los diluyentes se pueden seleccionar de sacáridos solubles tales como manitol, xilitol, celulosa
en polvo, Celulosa microcristalina, almidón y sus derivados, fosfatos de metales alcalinotérreos
tales como Hidrogenofosfato de calcio en forma hidratada o anhidra. Para lograr una buena
Procesabilidad durante la compresión, el tamaño de partícula de los diluyentes es importante.
En caso de Diluyentes utilizados intragranularmente, el tamaño medio de partícula determinado
por el método de difracción láser Tal como el instrumento de Malvern puede estar en el intervalo
de 10 a 150 \ mu m, preferiblemente de 25 a 120 \ mu m. El tamaño medio de partícula de los
diluyentes utilizados en la fase extragranular puede estar en el intervalo de 50 A 400 \ mu m
preferentemente de 75 a 350 \ mu m. Los diluyentes co-procesados que tienen compresibilidad
mejorada y Fluidez tal como celulosa microcristalina silicificada sola o co-procesada con
Excipientes tales como desintegrantes y lubricantes (por ejemplo diferentes tipos Prosolv
obtenibles a partir de Penwest), una combinación de celulosa microcristalina y lactosa tal como
MicrocelLac Obtenible de BASF) puede ser utilizado [10].
4 Tensioactivos
Los tensioactivos pueden seleccionarse en general entre tensioactivos no iónicos o iónicos que
tienen un valor HLB de Más de 8, preferiblemente de más de 10. Los tensioactivos no iónicos se
pueden seleccionar en particular entre Monoéteres de glicol polioxietilado, cetomacrogol,
ésteres de sorbitán (Spans), polisorbatos (Tweens), copolímeros de polioxietileno
polioxipropileno tales como poloxámeros y ésteres de azúcares Con ácidos grasos con 10 a 22
átomos de C. Los tensioactivos iónicos se pueden seleccionar, en particular, Grupo de
tensioactivos aniónicos tales como sulfonatos orgánicos (RSO _ {3} -), sulfatos (ROSO _ {3}), p.
Laurilsulfato de sodio CH3 (CH2) SONa, laurato de potasio. Los tensioactivos catiónicos
incluyen Haluros de amonio cuaternario, cetrimidas, así como cloruro de benzalconio y
amfolítico Tensioactivos seleccionados de sulfobetaínas o betaínas [10].
5 Lubricantes
Los lubricantes para uso en la presente invención se seleccionan generalmente de estearatos
metálicos Que comprende estearato de magnesio, calcio, sodio, aluminio o cinc, talco, ricino
hidrogenado Aceite, estearil fumarato de sodio, ésteres grasos parciales de glicerol tales como
monoestearato de glicerol, Ácidos tales como ácido esteárico. Preferiblemente, el talco o
estearato de magnesio se utilizan [10].
6 Desintegrantes
Los desintegrantes se seleccionan generalmente del grupo que consiste en crospovidona, v.g.
Kollidon Cl De tipo A o B, Polyplasdone XL tamaño medio de partícula en el rango de 100-130
μm o Polyplasdone Tamaño medio de partícula XL-10 en el intervalo de 30-50 μm, almidón,
almidón pregelatinizado, almidón sódico Glicolato, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica (CMC-Na), también llamada Croscarmelosa sódica o calcio (CMC-Ca), CMC-Na
reticulada, polacrilina potásica, Hidroxipropilcelulosa poco sustituida o mezclas de los mismos.
Un desintegrante particularmente preferido Es la crospovidona [10].
7 Ayudas de granulación
Ayudas de granulación, que se utilizan para evitar la pegajosidad de la composición durante la
granulación y Posterior compresión, se pueden seleccionar de sustancias que tienen un área
superficial de al menos 0,25 metro 2 / G, preferiblemente 0,5 m2/ G, más preferiblemente 1 m2/
G e incluso más preferiblemente de más de 50 metro2 /gramo. Las ayudas de la granulación
pueden ser hidrófilas tales como la sílice coloidal anhidra vendida bajo el comercio Nombre
Aerosil 200, bentonita, talco, zeolita, dióxido de silicona poroso vendido bajo la marca Sylysia
350 o aluminometasilicato de magnesio comercializado bajo el nombre comercial Neusilin, y
tipos tales como UFL2 Y US2. Los excipientes hidrófobos utilizados como coadyuvantes de
granulación pueden seleccionarse de, pero no son Limitado a, ácidos grasos que tienen de 10 a
24 átomos de carbono tales como ácido esteárico, sales metálicas de ácido graso Que tiene de
10 a 24 átomos de carbono tales como sales de magnesio, calcio, sodio, aluminio o zinc de
ácido esteárico y / o palmítico, aceite de ricino hidrogenado o vegetal y coloide hidrófobo Sílice
anhidro comercializada bajo el nombre comercial Aerosil R972. Más preferiblemente,
hidrofóbico o Se usan sílice coloidal hidrófila vendida bajo el nombre comercial Aerosil R972 o
Aerosil 200D [10].
8 Antioxidantes y agentes tamponantes / alcalinizantes
Específicamente, los agentes tamponantes / alcalinizantes pueden seleccionarse en general de
sustancias tales como Hidróxido sódico o potásico, solución de amoníaco, mono o dibásico
alcalino y alcalinotérreo Fosfatos metálicos tales como hidrógeno fosfato disódico en estado
anhidro o hidratado, calcio Hidrógeno fosfato en estado anhidro o hidratado, hidrógeno de
metales alcalinos y alcalinotérreos Carbonatos, carbonatos de metales alcalinos y
hidroxialcarbonatos tales como carbonato de magnesio; pesado Óxidos de metales
alcalinotérreos tales como óxido de magnesio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de
Ácidos policarboxílicos tales como ácido cítrico o mezclas de los mismos. Los agentes tampón /
alcalinizantes pueden Se puede añadir en parte o completamente en forma disuelta en el líquido
de granulación o en una forma sólida tal como Como en forma de polvo a los componentes
secos del granulado. Los antioxidantes se pueden seleccionar de butilhidroxianizol (BHA),
butilhidroxitolueno (BHT), Ácido ascórbico, sales metálicas de ácido ascórbico, α-tocoferol y sus comprensión de los patrones de flujo, paso a paso Siguiendo el procedimiento, los excipientes
sales, farmacéuticamente aceptables Sustancias que tienen un resto de quinona en la molécula con su comportamiento de mezcla y velocidades de impacto en diferentes Tipos de equipos de
tal como ácido gálico, ácido cafeico, quercetina, rutina O combinación de los mismos, y granulación. El proceso MADG se puede utilizar con éxito para obtener Producto diversificado
similares [10]. incluyendo la liberación de control y los gránulos de liberación inmediata de varios fármacos,
Incluyendo formulaciones sensibles al calor ya la humedad. Aplicación de la técnica MADG Las
Evaluación de la formulación: industrias farmacéuticas y de otro tipo será una función del conservadurismo inherente y
Limitación, un desafío importante a superar. Los parámetros de procesamiento, excipientes, FQ
La evaluación de la propia formulación es la siguiente tarea que debe realizarse una vez que la deseado, El equipo de procesamiento debe ser seleccionado juiciosamente para obtener
Se ha establecido un fármaco. Para la mayoría de los fármacos, una evaluación preliminar del gránulos con las características deseadas Y robustez. El objetivo de este artículo es
desarrollo de la formulación Puede iniciarse con un lote pequeño. Para fármacos no proporcionar información exhaustiva al respecto, Que será útil para los investigadores y
humectables o formulaciones de alta carga de fármaco, Aglomerante adicional (por ejemplo, científicos involucrados en la etapa de desarrollo del producto.
PVP) y más agua durante la etapa de aglomeración Puede ser necesario. Además, para
fármacos que son más difíciles de granular, el manitol (por ejemplo, Perlitol 160 C, Roquette,
Francia) o las cargas humectables pueden usarse en lugar de lactosa Monohidrato para
conseguir la granulación deseada. Por el contrario, pequeñas cantidades de aglutinante y agua
Son necesarios si el fármaco es fácilmente humectable y auto-granular [15]. La proporción de
Aeroperl 300 u otros excipientes de tipo dióxido de silicio a agua debe mantenerse en Al menos
1: 1 en peso en la formulación. Si la PVP no es deseable en una formulación dada, Se pueden
usar aglomerantes aglomerantes, como se ha descrito anteriormente.

Formulación y optimización final:

Utilizando los conocimientos obtenidos de los experimentos de cribado de formulaciones

descritos anteriormente, Se puede fabricar un lote grande con un granulador de alto
cizallamiento. Los estudios preliminares permiten Ajustes a realizar para mejorar las
características de la formulación tales como granulación y formación de comprimidos, Que se
pueden optimizar más cuando se necesite. Tras la finalización con éxito de la optimización
Ejercicios, se puede evaluar la estabilidad acelerada de la formulación. El scale-up &
designspace Los estudios se pueden realizar según sea necesario [15].

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN

La vieja frase "tiempo es dinero" nunca ha sido más exacta que en el mundo de hoy. Con el En
la economía actual, las empresas buscan todas las oportunidades para reducir costos, Costes
de fabricación. Hay un gran valor en los procesos de producción que se pueden acortar, pero
todavía Producir un producto final eficaz de alta calidad. En la fabricación de tabletas, la
compresión directa Es siempre la primera opción investigada. Sin embargo, si la compresión
directa no produce una calidad Comprimido, el formulador debe utilizar granulación. Los
procesos de granulación llevan tiempo y agregan Costo de la fórmula. Una nueva tendencia en
la granulación, que ahorra tiempo y dinero, es Humedad Granulación seca activada. Dado que
se necesita humedad mínima en esta especialidad de granulación Proceso, no se requiere
tiempo de secado, reduciendo en gran medida el tiempo de procesamiento. La granulación
puede Ser "secado" usando un nuevo almidón especial de GPC. Del presente artículo, se
puede concluir Que MADG es un proceso muy controlable que puede producir gránulos con la
calidad deseada Atributos y se encontró que era un simple, limpio, delgado y robusto para la
ampliación de tamaño de partícula. Los Resultado de las evaluaciones encontró que se crearon
gránulos con buenas propiedades físicas y Productos acabados con propiedades aceptables. El
proceso es aplicable para lograr la mayoría De la necesidad de granulación para el desarrollo
de formas de dosificación sólidas tal como se practica en el producto farmacéutico industria.
También es un proceso de fabricación económico, ahorrador de energía, ecológico y eficiente.
Por Adoptando esta técnica, las tabletas se pueden preparar en tiempo de fabricación corto y
con pocas críticas Formulación y las variables de proceso sobre el proceso de granulación
húmeda convencional, además Evalúa la cantidad de agua añadida durante las diversas etapas
de granulación que afecta Las características del producto final. Debe seguirse un enfoque
sistemático para las Proceso de granulación, esto se puede lograr mediante una mejor