9 Fenómenos de solubilidad y de distribución

Objetivos del capítulo

A la conclusión de este capítulo, el estudiante debe ser capaz de:

1. Definir solución saturada, la solubilidad, y la solución insaturada.

2. Describir y dar ejemplos de polar, no polar, y disolventes semipolares.
3. Definir miscibilidad completa y parcial.
4. Comprender los factores que controlan la solubilidad de los electrolitos débiles.
5. Describir la influencia de disolventes y agentes tensioactivos sobre la solubilidad.

6. Definir termodinámico, cinético, y la solubilidad intrínseca.

7. Medida de la solubilidad termodinámica.
8. describir lo que un coeficiente de distribución y el coeficiente de partición son y su importancia en los
sistemas farmacéuticos.

Principios generales
Introducción 1,2,3,4
Solubilidad se define en términos cuantitativos como la concentración de soluto en una solución saturada a una cierta temperatura, y
de una manera cualitativa, se puede definir como la interacción espontánea de dos o más sustancias para formar una dispersión
molecular homogénea. La solubilidad es una intrínseco propiedad del material que puede ser alterado únicamente por modificación
química de la molecule.1 En contraste con esto, la disolución es una extrínseco propiedad material que puede ser influenciado por
diversos agentes químicos, físicos, o cristalográfica medios tales como complejación, tamaño de partícula, las propiedades de
superficie, modificación de estado sólido, o solubilización mejorar strategies.1Dissolution formulación se discute en el capítulo 13. En
términos generales, la solubilidad de una compuesto depende de las propiedades físicas y químicas del soluto y el disolvente, así
como de factores tales como la temperatura, la presión, el pH de la solución, y, en menor medida, el estado de la subdivisión del
soluto. De los nueve posibles tipos de mezclas, con base en los tres estados de la materia, sólo líquidos en líquidos y sólidos en
líquidos tienen una importancia cada día para la mayoría de los científicos farmacéuticos y serán consideradas en este capítulo. En
su mayor parte, este capítulo se ocupará de la solubilidad termodinámica de los fármacos (Fig. 9-1). La solubilidad termodinámica de
un fármaco en un disolvente es la cantidad máxima de la forma cristalina más estable que permanece en solución en un volumen
dado del disolvente a una temperatura dada y la presión bajo equilibrio conditions.4 El equilibrio implica un equilibrio de la energía de
tres interacciones uno contra el otro: (1) de disolvente con un disolvente, (2) de soluto con soluto, y (3) de disolvente y soluto.
equilibrio termodinámico se logra cuando se alcanza el estado general de energía más bajo del sistema. Esto significa que sólo la
solubilidad de equilibrio refleja el equilibrio de fuerzas entre la solución y la forma más estable, más baja energía cristalina del sólido.
En términos prácticos, esto significa que uno tiene que tener cuidado al evaluar la solubilidad de un fármaco. Por ejemplo, digamos
que se desea determinar la solubilidad de un medicamento y que no eran conscientes de que no estaba en su forma cristalina. Es
bien conocido que una forma sólida metaestable de un medicamento tendrá una mayor solubilidad aparente. Dado el tiempo
suficiente, la solubilidad límite de la forma más estable con el tiempo dominar y desde la forma cristalina más estable tiene la
solubilidad más baja, esto significa que no habrá exceso de fármaco en solución que resulta en un precipitado. Así, inicialmente se
registraría una mayor solubilidad pero después de un período de tiempo de la solubilidad que medida sería significativamente menor.
Como se puede imaginar, esto podría conducir a problemas graves. Esto se ilustra claramente por Abbott'

Soluciones concepto
clave y solubilidad
UNA solución saturada es una en la que el soluto en solución está en equilibrio con la fase sólida. Solubilidad se define en
términos cuantitativos como la concentración de soluto en una saturada
solución a una cierta temperatura, y de una manera cualitativa, se puede definir como la interacción espontánea de dos o más
sustancias para formar una dispersión molecular homogénea. Un insaturada o subsaturada solución es una que contiene el soluto
disuelto en una concentración por debajo del necesario para la saturación completa a una temperatura definida. UNA solución
sobresaturada es uno que contiene más del soluto disuelto de lo que normalmente contendría a una temperatura definida, eran el
soluto no disuelto presente.

P.183

Fig. 9-1. Las fuerzas intermoleculares que determinan la solubilidad termodinámica. ( una)
El disolvente y el soluto son segregados, cada interactúa principalmente con otras moléculas del mismo tipo. ( segundo) Para
mover una molécula de soluto en la solución, las interacciones entre moléculas de soluto en la (energía reticular) de cristal y
entre moléculas de disolvente en el espacio requerido para acomodar la (energía de cavitación) soluto debe ser roto. La
entropía del sistema aumenta ligeramente porque la red ordenada de enlaces de hidrógeno entre moléculas de disolvente
se ha interrumpido. ( do) Una vez que la molécula de soluto está rodeado de disolventes, nuevas interacciones estabilizantes
entre el soluto y (energía de solvatación) disolvente están formadas, como se indica por las moléculas de color púrpura
oscuro. Los aumentos de entropía del sistema debido a la mezcla de soluto y disolvente (entropía de mezcla), pero también
disminuye debido localmente para el nuevo orden de corto alcance introducido por la presencia del soluto, como se indica
por la molecules.4 de color morado claro (Adaptado de Bhattachar et al. 2006,4)

Expresiones solubilidad
La solubilidad de un fármaco se puede expresar en un número de maneras. los Farmacopea de Estados Unidos (USP)

describe la solubilidad de fármacos como partes de disolvente requerido para una parte de soluto. Solubilidad también se expresa

cuantitativamente en términos de molalidad, molaridad, y porcentaje. La USP describe solubilidad usando los siete grupos enumerados en la Tabla

9-1. La Farmacopea Europea una lista de seis categorías (que no utiliza el prácticamente insoluble agrupamiento). Para solubilidades exactos de

muchas sustancias, se remite al lector a los trabajos de referencia estándar tales como compendios oficiales (por ejemplo, USP) y el Índice de

Merck.

Las interacciones disolvente-soluto

El farmacéutico sabe que el agua es un buen disolvente para las sales, azúcares, y compuestos similares, mientras que el aceite mineral es a menudo un

disolvente para las sustancias que normalmente son sólo ligeramente soluble en agua. Estas
hallazgos empíricos se resumen en la declaración, -como se disuelve like.‖ Tal máxima es satisfactorio para la mayoría de nosotros, pero el

estudiante puede ser inquisitivo preocupado por esta idea vaga de -likeness.‖

Tabla 9-1 Solubilidad definicion en el United States Pharmacopeia

Partes de disolvente requerido Solubilidad Solubilidad

Descripción Formas para una parte de soluto Rango (mg / Asignado (mg
(Definición de solubilidad) ml) / ml)

Muy soluble (VS) <1 > 1000 1000

Libremente soluble (FS) Del 1 al 10 100-1000 100

Soluble Del 10 al 30 33-100 33

Escasamente soluble De 30 a 100 10-33 10

(SPS)

Ligeramente soluble De 100 a 1000 1-10 1

(SS)

Muy ligeramente De 1000 a 0,1-1 0.1

soluble (VSS) 10000

Prácticamente > 10000 <0,1 0.01

insoluble (PI)

Los disolventes polares

La solubilidad de un fármaco es debido en gran medida a la polaridad del disolvente, es decir, a su momento dipolar. Los disolventes polares se

disuelven los solutos iónicos y otras sustancias polares. Por consiguiente, el agua se mezcla en todas las proporciones con el alcohol y se disuelve

azúcares y otros compuestos polihidroxilados. Hildebrand mostró, sin embargo, que una consideración de momentos dipolares por sí sola no es

suficiente para explicar la solubilidad de las sustancias polares en agua. La capacidad del soluto para formar enlaces de hidrógeno es un factor mucho

más importante que es la polaridad tal como se refleja en un alto momento dipolar. El agua disuelve los fenoles, alcoholes, aldehídos, cetonas, aminas,

y otra oxígeno y compuestos que contienen nitrógeno que pueden formar enlaces de hidrógeno con el agua:

P.184
A diferencia de carácter ácido y básico de los constituyentes en el sentido de donante-aceptor de electrones Lewis también contribuye a

interacciones específicas en las soluciones.

Además de los factores ya enumerados, la solubilidad de una sustancia depende también de las características estructurales tales como la relación de

la polar a los grupos no polares de la molécula. Como la longitud de una cadena no polar de un resto alifático alcohol aumenta, la solubilidad del

compuesto en agua disminuye. De cadena lineal monohidroxi alcoholes, aldehídos, cetonas, y ácidos con más de cuatro o cinco carbonos no puede

entrar en la estructura con enlaces de hidrógeno del agua y por lo tanto son sólo ligeramente soluble. Cuando los grupos polares adicionales están

presentes en la molécula, tal como se encuentra en propilenglicol, glicerina, y ácido tartárico, de solubilidad en agua aumenta considerablemente. La

ramificación de la cadena de carbono reduce el efecto no polar y conduce a una mayor solubilidad en agua. alcohol butílico terciario es miscible en

todas las proporciones con agua, mientras norte- alcohol butílico se disuelve en la medida de aproximadamente 8 g / 100 ml de agua a 20 ° C.

Los disolventes no polares

La acción disolvente de líquidos no polares, tales como los hidrocarburos, difiere de la de sustancias polares. disolventes no polares son incapaces

de reducir la atracción entre los iones de los electrolitos fuertes y débiles debido a las bajas constantes dieléctricas los disolventes. Tampoco

pueden los disolventes romper los enlaces covalentes e ionizar electrolitos débiles, ya que pertenecen al grupo conocido como disolventes

apróticos, y no pueden formar puentes de hidrógeno con no electrólitos. Por lo tanto, los solutos iónicos y polares no son solubles o son sólo

ligeramente soluble en disolventes no polares.

los compuestos no polares, sin embargo, se pueden disolver solutos no polares con presiones internas similares a través de interacciones dipolo

inducido. Las moléculas de soluto se mantienen en solución por los débiles van der Waals- Londres tipo de fuerzas. Por lo tanto, los aceites y grasas se

disuelven en tetracloruro de carbono, benceno, y aceite mineral. bases alcaloides y ácidos grasos también se disuelven en disolventes no polares.

Concepto clave
Solubilidad
El simple máxima de que disuelve a lo semejante como puede ser reformulada diciendo que la solubilidad de una sustancia se puede predecir

solamente de forma cualitativa en la mayoría de los casos y sólo después de consideraciones de polaridad, constante dieléctrica, asociación,

solvatación, las presiones internas, ácido

reacciones de base, y otros factores. En resumen, la solubilidad depende de los efectos químicos, eléctricos y estructurales
que conducen a las interacciones mutuas entre el soluto y el disolvente.

Los disolventes semipolares

disolventes semipolares, tales como cetonas y alcoholes, pueden los inducir un cierto grado de polaridad en las moléculas de disolvente no polar, de

modo que, por ejemplo, benceno, que es fácilmente polarizable, se vuelve soluble en alcohol. De hecho, los compuestos pueden actuar como

semipolares disolventes intermedios para llevar a cabo la miscibilidad de líquidos polares y no polares. De acuerdo con ello, la acetona aumenta la

solubilidad de éter en agua. Loran y Guth5 estudiaron la acción disolvente intermedio de alcohol en mezclas de aceite de ricino-agua. El propilenglicol

se ha demostrado que aumenta la solubilidad mutua del aceite de agua y de menta y de agua y bencilo benzoate.6

Un número de tipos de disolventes comunes se enumeran en el orden decreciente de -polarity‖ en la Tabla 9-2, junto con las clases de soluto

correspondiente. El termino polaridad está vagamente utilizado aquí para representar no sólo las constantes dieléctricas de los disolventes y solutos, sino

también los otros factores enumerados anteriormente.

La solubilidad de los líquidos en líquidos

Frecuentes dos o más líquidos se mezclan juntos en la preparación de soluciones farmacéuticas. Por ejemplo, se añade alcohol al agua para

formar soluciones hidroalcohólicas de diversas concentraciones; aceites volátiles se mezclan con agua para formar soluciones diluidas

conocidos como aguas aromáticas; aceites volátiles se añaden al alcohol para producir licores y elixires; éter y alcohol se combinan en

colodiones; y diversos aceites fijos se mezclan en lociones, aerosoles y aceites medicinales. sistemas líquido-líquido se pueden dividir en

dos categorías de acuerdo con la solubilidad de las sustancias en uno de otro: ( una) miscibilidad completa y ( segundo)

miscibilidad parcial. El termino miscibilidad se refiere a las solubilidades mutuas de los componentes en los sistemas de líquido-líquido.

miscibilidad completa
Los disolventes polares y semipolares, tales como agua y alcohol, glicerina y alcohol, y el alcohol y acetona, se dice que son

p.185

completamente miscible porque mezclan en todas proporciones. disolventes no polares tales como benceno y tetracloruro de carbono también son

completamente miscibles. mezclas líquidas completamente miscibles en general no crean problemas de solubilidad para el farmacéutico y no necesitan

ser considerados más.

Tabla 9-2 Polaridad de algunos disolventes y los solutos que se disuelven fácilmente en cada
Clase de Solvent

Constante
dieléctrica del
disolvente, ε
(approximatel
y) Solvente Sustancia disoluta

Decreasin g 80 Agua Las sales Decreasin g

Polaridad inorgánicas, sales Solubilidad en
orgánicas agua

↓ 50 glicoles Azúcares, ↓
taninos
 30 alcoholes aceite de ricino,
metílicos y ceras
etílicos

20 Los aldehídos, Resinas, aceites

cetonas y volátiles,
alcoholes electrolitos
superiores, débiles que
éteres, ésteres, incluyen
y óxidos barbitúricos,
alcaloides, y
fenoles

5 Hexano, aceites fijos,

benceno, grasas, vaselina,
tetrachlorid parafina, otros
carbono ns hidrocarburo,
e, éter etílico,
éter de
petróleo

0 El aceite mineral
y aceites
vegetales fijos

miscibilidad parcial
Cuando ciertas cantidades de agua y éter o agua y fenol se mezclan, se forman dos capas líquidas, que contienen cada uno parte de la otro

líquido en el estado disuelto. El sistema de fenol-agua ha sido discutido en detalle en el capítulo 2, y el estudiante en este punto debe revisar

la sección que trata de la regla de las fases. Para ello es suficiente para reiterar los siguientes puntos. ( una) Las solubilidades mutuas de

líquidos parcialmente miscibles están influenciados por la temperatura. En un sistema tal como fenol y agua, las solubilidades mutuas de las

dos fases conjugadas aumentan con la temperatura hasta que, a la temperatura de solución crítica (o la temperatura crítica de solución

superior), las composiciones se vuelven idénticos. A esta temperatura, se forma un sistema de una sola fase homogénea o. ( segundo) A

partir del conocimiento del diagrama de fases, más especialmente las líneas de unión que cortan la curva binodal, es posible calcular tanto la

composición de cada componente en las dos fases de conjugado y la cantidad de una fase con respecto al otro. Ejemplo 91 da una

ilustración de un cálculo de este tipo.

Ejemplo 9-1
Los pesos de los componentes

Una mezcla de fenol y agua a 20 ° C tiene una composición total de 50% de fenol. La línea dedicada a esta temperatura corta la
binodal en puntos equivalentes a 8.4% y 72.2% w / w fenol. ¿Cuál es el peso de la capa acuosa y de la capa de fenol en 500 g de
la mezcla y la cantidad de gramos de fenol están presentes en cada una de las dos capas?
Dejar Z ser el peso en gramos de la capa acuosa. Por lo tanto, 500 - Z es el peso en gramos de la capa de fenol, y la suma de los
porcentajes de fenol en las dos capas debe ser igual a la composición global del 50%, o 500 × 0,50 = 250 g. Así,

En el caso de algunos pares de líquidos, la solubilidad se puede aumentar a medida que se reduce la temperatura, y el sistema exhibirá una menor

temperatura crítica de solución, debajo de la cual los dos miembros son solubles en todas las proporciones y por encima del cual se forman dos capas

separadas. Otro tipo, que implica unas pocas mezclas tales como la nicotina y agua, muestra tanto una parte superior y una temperatura crítica de

solución inferior con una región de temperatura intermedia en la que los dos líquidos son sólo parcialmente miscibles. Un último tipo no presenta

temperatura de solución crítica; el éter par de etilo y agua, por ejemplo, no tiene ni una parte superior ni una temperatura crítica de solución inferior y

muestra miscibilidad parcial en todo el rango de temperatura en el que existe la mezcla.

Sistemas de tres componentes

Los principios sistemas subyacentes que pueden contener uno, dos, o tres pares parcialmente miscibles se han discutido en detalle en el capítulo

2. Otros ejemplos de sistemas de tres componentes que contienen un par de líquidos parcialmente miscibles son agua, CCl 4, y ácido acético; y

agua, fenol y acetona. Loran y Guth5 estudiaron el sistema de tres componentes que consiste en agua, aceite de ricino, y alcohol y determinaron

las proporciones adecuadas para su uso en ciertas lociones y preparaciones para el cabello; un diagrama triangular se muestra en su informe. Una

titulación similar con agua de una mezcla que contiene aceite de menta y polietilenglicol se muestra en los diagramas de la Figura 9-2.6Ternary

también han encontrado uso en formulaciones cosméticas

P.186

que implica phases.7 tres líquido Gorman y Hall8 determinaron el diagrama de fase ternario del sistema de salicilato de metilo,
isopropanol, y agua (Fig. 9-3).

Fig. 9-2. Un diagrama triangular que muestra la solubilidad del aceite de menta en diversas proporciones
de agua y polietilenglicol.

Solubilidad de sólidos en líquidos

Sistemas de sólidos en líquidos incluyen los más frecuentes y, probablemente, el tipo más importante de las soluciones farmacéuticas. Muchos

fármacos importantes pertenecen a la clase de los ácidos y bases débiles. Ellos reaccionan con ácidos y bases fuertes y, dentro de las gamas

definidas de pH, existen como iones que son de ordinario soluble en agua.

Aunque los ácidos carboxílicos que contienen más de cinco átomos de carbono son relativamente insolubles en agua, reaccionan con hidróxido

sódico diluido, carbonatos, y bicarbonatos para formar sales solubles. Los ácidos grasos que contienen más de 10 átomos de carbono forman

jabones solubles con los metales alcalinos y los jabones insolubles con otros iones metálicos. Son solubles en disolventes que tienen constantes

dieléctricas bajas; por ejemplo, ácido oleico (C 17 H 33 COOH) es insoluble en agua pero es soluble en alcohol y en éter.

Fig. 9-3. diagrama de fases triangular para isopropanol-agua el sistema de metilo de tres componentes
salicylate-. (De WG Gorman y GD Hall, J. Pharm. Sci. 53, 1017,
1964. Con el permiso.)

Los hidroxiácidos, tales como ácidos tartárico y cítrico, son bastante soluble en agua debido a que están solvatados a través de sus grupos

hidroxilo. Los bitartratos potasio y amonio no son muy solubles en agua, aunque la mayoría de las sales de metal alcalino de ácido tartárico son

solubles. citrato de sodio se utiliza a veces para disolver el ácido acetilsalicílico insoluble en agua debido a que el ion acetilsalicilato soluble se

forma en la reacción. El ácido cítrico que se produce es también soluble en agua, pero la práctica de la disolución de la aspirina por este medio es

cuestionable porque el acetilsalicilato también se hidroliza rápidamente. Los ácidos aromáticos reaccionan con álcalis diluidos para formar sales

solubles en agua, pero pueden ser precipitados como los ácidos libres, si las sustancias ácidas más fuertes se añaden a la solución. También se

pueden precipitar las sales de metales pesados ​deben añadirse iones de metales pesados ​a la solución. El ácido benzoico es soluble en solución

de hidróxido de sodio, alcohol, y aceites fijos. El ácido salicílico es soluble en álcalis y en alcohol. El grupo OH de ácido salicílico no puede

contribuir a la solubilidad ya que está involucrado en un enlace de hidrógeno intramolecular.

El fenol es débilmente ácido y sólo ligeramente soluble en agua, pero es bastante soluble en solución diluida de hidróxido sódico,

El fenol es un ácido más débil que H 2 CO 3 y está por lo tanto desplazado y se precipitó mediante CO 2 a partir de su solución alcalina diluida. Por esta

razón, carbonatos y bicarbonatos no pueden aumentar la solubilidad de los fenoles en agua.

Muchos compuestos orgánicos que contienen un átomo de nitrógeno básico en la molécula son importantes en la farmacia. Estos incluyen los

alcaloides, aminas simpaticomiméticas, antihistamínicos, anestésicos locales, y otros.

La mayoría de estos electrolitos débiles no son muy solubles en agua pero son solubles en soluciones diluidas de ácidos; compuestos tales

como sulfato de atropina y clorhidrato de tetracaína se forman por reacción de los compuestos básicos con ácidos. La adición de un álcali a

una solución de la sal de estos compuestos precipita la base libre de la solución si la solubilidad de la base en agua es baja.

El nitrógeno alifático de las sulfonamidas es suficientemente negativa para que estos fármacos actúan ácidos débiles como ligeramente solubles

en lugar de como bases. Se forman sales solubles en agua en solución alcalina por el siguiente mecanismo. Los oxígenos del sulfonilo (-SO 2 -)

grupo retirar electrones, y la deficiencia de electrones resultante de los resultados átomo de azufre en los electrones de la N: bonos H recluido

más de cerca al átomo de nitrógeno. Por tanto, el hidrógeno está unido con menos firmeza, y, en solución alcalina, el anión de sulfonamida

soluble se forma fácilmente.

Las sales de sodio de las sulfonamidas se precipitan de la solución por la adición de un ácido fuerte o por una sal de un ácido fuerte y
una base débil tal como hidrocloruro de efedrina.
P.187

Los barbitúricos, como las sulfonamidas, son ácidos débiles debido a que el oxígeno electronegativo de cada grupo carbonilo ácida tiende
a retirar los electrones y para crear un átomo de carbono positiva. El carbono a su vez atrae electrones del grupo nitrógeno y hace que el
hidrógeno que se realizará menos firmemente. Así, en una solución de hidróxido de sodio, el hidrógeno se pierde fácilmente, y existe la
molécula como un anión soluble del ácido débil. Butler et al.9 demostró que, en soluciones altamente alcalinas, ioniza el segundo
hidrógeno. el p K 1 para fenobarbital es de 7.41 y el p K 2 11.77. Aunque los barbitúricos son solubles en álcalis, que se precipitan como los
ácidos libres cuando se añade un ácido más fuerte, y el pH de la solución se reduce.

Cálculo de la solubilidad de Débil electrolitos como la influencia de pH

De lo que se ha dicho acerca de los efectos de los ácidos y las bases en soluciones de electrolitos débiles, se hace evidente que la

solubilidad de los electrolitos débiles está fuertemente influenciada por el pH de la solución. Por ejemplo, una solución al 1% de fenobarbital

sódico es soluble a valores de pH altos en el intervalo alcalino. La forma iónica soluble se convierte en fenobarbital molecular que el pH se

reduce, y por debajo de 9,3, el fármaco comienza a precipitar de la solución a temperatura ambiente. Por otro lado, las sales de alcaloides

tales como sulfato de atropina comienzan a precipitar como el pH es elevado.

Para asegurar una solución homogénea clara y la eficacia terapéutica máxima, las preparaciones deben ser ajustados a un
pH óptimo. El pH por debajo del cual la sal de un ácido débil, fenobarbital sódico, por ejemplo, empieza a precipitar de la
solución acuosa se calcula fácilmente de la siguiente manera.

En representación de la forma de ácido libre de fenobarbital como HP y la forma ionizada soluble como P-, escribimos los equilibrios en una solución

saturada de este electrolito débil ligeramente soluble como

Debido a que la concentración de la forma no ionizada en solución, HP Sol, es esencialmente constante, la constante de equilibrio

para el equilibrio solución, la ecuación (9-1), es

dónde S o es molar o solubilidad intrínseca. La constante para el equilibrio ácido-base, la ecuación (9-2), es

donde el subíndice -sol‖ ha sido borrado de [HP] Sol porque hay confusión debe ser el resultado de esta omisión.
La solubilidad total de, S, de fenobarbital consiste en la concentración del ácido no disociado, [HP], y la de la base conjugada o
forma ionizada, [P-]:

sustituyendo S o para [HP] de la ecuación (9-3) y la expresión de la ecuación (9-5) para [ PAG-] rendimientos

Cuando el electrolito es débil y no se disocia apreciablemente, la solubilidad del ácido en agua o soluciones ácidas es S o = [ HP], que,
para fenobarbital es de aproximadamente 0,005 moles / litro, en otras palabras,
0,12%.
La ecuación de solubilidad se puede escribir en forma logarítmica, a partir de la ecuación (9-7). Por transposición,

obtenemos

y finalmente

donde el pH pag es el pH por debajo del cual el fármaco se separa de la solución como el ácido no disociado. En la práctica farmacéutica, un

fármaco tal como fenobarbital se suele añadir a una solución acuosa en forma de sal soluble. De la cantidad inicial de sal, fenobarbital sódico,

que puede ser añadido a una solución de un cierto pH, parte de ella se convierte en el ácido libre, HP, y algunos restos en la forma ionizada,

P [ecuación (9-6) ]. La cantidad de sal que se puede añadir inicialmente antes de la solubilidad [HP] se supera es por lo tanto igual a S. Como

se ve a partir de la ecuación (9-9), pH pag depende de la concentración inicial molar, S, de sal añadida, la solubilidad molar del ácido no

disociado, S O, también conocido como el solubilidad intrínseca, y el p K a. La ecuación (9-9) se ha utilizado para determinar la p K una de

sulfonamidas y otros drugs.10,11 datos de solubilidad y pH también se pueden utilizar para obtener el p K 1 y P K 2 valores de ácidos dibásicos

como sugeridas por Zimmerman12 y Blanchard et al.13

Ejemplo 9-2 El
fenobarbital
Por debajo de lo pH liberará fenobarbital comienzan a separarse a partir de una solución que tiene una concentración inicial de 1
g de fenobarbital de sodio por 100 ml a 25 ° C? La solubilidad molar, S O, de fenobarbital es 0,0050 y el p K una es 7,41 a 25 ° C. La
disociación secundaria de fenobarbital, se hace referencia anteriormente, ordinariamente se puede ignorar. El peso molecular de
fenobarbital de sodio es 254.

La concentración molar de sal añadida inicialmente es

P.188

Una derivación análoga se puede llevar a cabo para obtener la ecuación de la solubilidad de una base débil como una función del pH de una

solución. La expresión es

dónde S es la concentración de la droga añadió inicialmente como la sal y S o es la solubilidad molar de la base libre en agua. aquí pH pag
es el pH encima que el fármaco comienza a precipitar de la solución como la base libre.
La influencia de disolventes en la solubilidad de fármacos
electrolitos débiles pueden comportarse como electrolitos fuertes o no electrólitos como en solución. Cuando la solución es de un pH tal que

el fármaco está completamente en la forma iónica, se comporta como una solución de un electrolito fuerte, y la solubilidad no constituye un

problema serio. Sin embargo, cuando el pH se ajusta a un valor en el que se producen moléculas no ionizada en concentración suficiente

para superar la solubilidad de esta forma, la precipitación se produce. En esta discusión, ahora estamos interesados ​en la solubilidad de no

electrolitos y las moléculas no disociadas de electrolitos débiles. La solubilidad de fenobarbital no disociado en diversos disolventes se

discute aquí porque se ha estudiado en cierta medida por los investigadores farmacéuticos.

Con frecuencia, un soluto es más soluble en una mezcla de disolventes que en un disolvente solo. Este fenómeno se conoce como cosolvency,
y los disolventes que, en combinación, aumentan la solubilidad del soluto se llaman co-disolventes. Aproximadamente 1 g de fenobarbital
es soluble en 1.000 ml de agua, en 10 ml de alcohol, en 40 ml de cloroformo, y en 15 ml de éter a 25 ° C. La solubilidad de fenobarbital
en mezclas de agua-alcohol-glicerina se traza en una cuadrícula semilogarithm en la Figura 9-4from los datos de Krause y Cross.14

Al dibujar las líneas paralelas a la abscisa en la figura 9-4 a una altura equivalente a la concentración de fenobarbital requerido, es una

cuestión simple para obtener las cantidades relativas de las diversas combinaciones de alcohol, glicerina, y agua necesarios para lograr

solución. Por ejemplo, a 22% de alcohol, 40% de glicerina, y el resto de agua (38%), 1,5% w / v de fenobarbital se disuelve, como se ve

siguiendo las líneas verticales y horizontales dibujadas en la Figura 9-4.

Concepto clave
Disolventes y electrolitos débiles
El disolvente afecta a la solubilidad de un electrolito débil en una solución tamponada de dos maneras: ( una)

La adición de alcohol a una solución acuosa tamponada de un electrolito débil aumenta la solubilidad de las especies de
un-ionizados mediante el ajuste de la polaridad del disolvente a un valor más favorable. ( segundo) Debido a que es menos polar que
el agua, alcohol disminuye la disociación de un electrolito débil, y la solubilidad del fármaco disminuye a medida que la constante de
disociación se redujo (p K una está incrementado).
Fig. 9-4. La solubilidad de fenobarbital en una mezcla de agua, alcohol, y glicerina a 25 ° C. El eje
vertical es una escala logarítmica que representa la solubilidad de fenobarbital en g / 100 ml. (De GM
Krause y JM Cross, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 40, 137, 1951. Con permiso.)

Efecto combinado de pH y disolventes

Stockton y Johnson15 y Higuchi et al.16 estudiaron el efecto de un aumento de la concentración de alcohol en la constante de
disociación de sulfatiazol, y Edmonson y Goyan17 investigaron el efecto del alcohol en la solubilidad de fenobarbital.

Schwartz et al.10 determinó la solubilidad de la fenitoína como una función del pH y la concentración de alcohol en varios sistemas tampón y

se calculó la constante de disociación aparente. Kramer y Flynn18 examinaron la solubilidad de sales de hidrocloruro de bases orgánicas

como una función del pH, la temperatura y la composición del disolvente. Ellos describieron la determinación de la p K una de la sal desde el

perfil de solubilidad a diferentes temperaturas y en varios sistemas de disolventes. Chowhan11measured y calculado la solubilidad del

naproxeno ácido carboxílico orgánico y sus sales de sodio, potasio, calcio, y magnesio. Las solubilidades observados estaban en excelente

acuerdo con los perfiles de pH de solubilidad en base a la ecuación (9-9).

Los resultados de Edmonson y Goyan17 se muestran en la Figura 9-5, donde se observa que la p K una de fenobarbital, 7,41, se eleva

a 7,92 en una solución hidroalcohólica que contiene

p.189

30% en volumen de alcohol. Además, como se puede ver en la Figura 9-4, la solubilidad, S O, de fenobarbital no ionizada se incrementa
desde 0,12 g / 100 ml o 0,005 M en agua a 0,64% o 0,0276 M en una solución alcohólica 30%. El cálculo de la solubilidad en función
del pH que implica estos resultados se ilustra en el siguiente ejemplo.

Fig. 9-5. La influencia de la concentración de alcohol en la constante de disociación de fenobarbital.

(De TD Edmonson y JE Goyan, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 47, 810, 1958. Con permiso.)

Ejemplo 9-3
pH mínimo para Solubilidad Completa
¿Cuál es el pH mínimo requerido para la solubilidad completa del fármaco en una solución de reserva que contenía 6 g de
fenobarbital de sodio en 100 ml de una 30% en solución alcohólica volumen? De la ecuación (9-9),

Para la comparación, el pH mínimo de la solubilidad completa de fenobarbital en una solución acuosa que no contiene
alcohol se calcula utilizando la ecuación (9-9):

A partir de los cálculos del Ejemplo 9-3, se ve que aunque la adición de alcohol incrementa la p K una,
también aumenta la solubilidad de la forma no ionizada del fármaco durante la que se encuentra en el agua suficiente para que el pH se puede

reducir un poco antes de que ocurra la precipitación.

Las ecuaciones (9-9) y (9-10) se pueden hacer más exacta si se utilizan las actividades en lugar de concentraciones para dar cuenta de los efectos de atracción

interiónicas. Este refinamiento, sin embargo, rara vez es necesaria para el trabajo práctico, donde los valores calculados a partir de las ecuaciones aproximadas

que acabamos de dar estimaciones sirven como satisfactorios.

Influencia de complejación en sistemas multicomponentes

Muchas preparaciones farmacéuticas líquidas consisten en más de un único fármaco en solución. Fritz et al.19 mostró que cuando varios medicamentos junto

con adyuvantes farmacéuticos interactúan en solución para formar complejos insolubles, perfiles de solubilidad simples de los fármacos individuales no se

pueden utilizar para predecir la solubilidad en mezclas de ingredientes. En cambio, los sistemas de varios componentes específicos deben ser estudiadas

para estimar los efectos que complican de las interacciones entre especies.

Influencia de otros factores sobre la solubilidad de los sólidos

El tamaño y forma de partículas pequeñas (aquellos en el intervalo de micrómetros) también afectan a la solubilidad. La solubilidad aumenta con la

disminución del tamaño de partícula de acuerdo con la ecuación aproximada

dónde s es la solubilidad de las partículas finas; s o es la solubilidad del sólido constituido por partículas relativamente grandes; γ es la tensión

superficial de las partículas, que, para los sólidos, por desgracia, es extremadamente difícil de obtener; V es el volumen molar (volumen en cm 3

por mol de partículas); r es el radio final de las partículas en cm; R es la constante de los gases (8,314 × 10 7 ergs / deg moles); y T es la

temperatura absoluta. La ecuación se puede usar para partículas sólidas o líquidas tales como las de suspensiones o emulsiones. El

siguiente ejemplo está tomado del libro de Hildebrand y Scott.20

Ejemplo 9-4
Tamaño de partícula y solubilidad

Un sólido es a triturar con el fin de aumentar su solubilidad en un 10%, es decir, s / s o es convertirse

1.10. Lo que debe ser el tamaño final de partícula, suponiendo que la tensión superficial del sólido es de 100 dinas / cm y el
volumen por mol es de 50 cm 3? La temperatura es de 27 ° C.

La configuración de una molécula y el tipo de arreglo en el cristal también tiene alguna influencia sobre la solubilidad, y una partícula simétrica

puede ser menos solubles que un uno asimétrico. Esto es porque la solubilidad depende en parte de la obra requerida para separar las partículas

del soluto cristalino. Las moléculas de la α-aminoácido alanina formar un cristal compacto con alta energía reticular y en consecuencia una baja

solubilidad. Las moléculas de α-amino- norte- ácido butírico paquete de forma menos eficiente en el cristal, en parte debido a las cadenas laterales

que sobresalen, y la energía de cristal se reduce. En consecuencia, α-amino- norte- ácido butírico tiene una solubilidad de 1,80 moles / litro y

α-alanina tiene una solubilidad de sólo 1,66 moles / litro en agua a 25 ° C, aunque la cadena de hidrocarburo es más largo en α-amino- norte- ácido

butírico que en el otro compuesto.

P.190
 Clave solubilidad
acuosa pobre concepto
- mala solubilidad acuosa es causado por dos factores principales: alta lipofilia y fuertes interacciones intermoleculares, que
hacen que la solubilización del sólido energéticamente costoso. Lo que se entiende por un buen y mal soluble depende en parte
de la dosis terapéutica esperada y potencia del fármaco. Como regla general desde la perspectiva de entrega, un fármaco con
una potencia media de 1 mg / kg debe tener una solubilidad de al menos 0,1 g / L para ser adecuadamente soluble. Si un
fármaco con la misma potencia tiene una solubilidad de menos de 0,01 g / L se puede considerar mal soluble.‖3

La determinación de Termodinámica y Solubilidad “cinético”

La regla de las fases y solubilidad
Solubilidad se puede describir de manera concisa por el uso de la regla de las fases de Gibbs, que se describe el uso de

dónde F es el número de grados de libertad, es decir, el número de variables independientes (por lo general la temperatura, presión, y

concentración) que debe ser fijado para determinar completamente el sistema, do es el número más pequeño de componentes que son

adecuados para describir la composición química de cada fase, y PAG es el número de fases.

La regla de las fases se puede utilizar para determinar la solubilidad termodinámica de una sustancia fármaco. Este método se basa en los principios de

la termodinámica de equilibrio heterogéneo que se encuentran entre los conceptos teóricos más sólidos en la química. Que no depende de ninguna

hipótesis sobre la cinética o la estructura de la materia, pero es aplicable a todos los medicamentos. Los requisitos para un análisis son simples, ya que

el equipo necesario es básica para la mayoría de los laboratorios y las cantidades de sustancias que son pequeñas. Básicamente, el fármaco se añade

en una cantidad específica de disolvente. Después de que se alcanza el equilibrio, se elimina el exceso de drogas (por lo general mediante el filtrado) y

luego la concentración del fármaco disuelto se mide usando técnicas de análisis estándar, tales como cromatografía líquida de alto rendimiento.

Un diagrama de solubilidad de fase para una sustancia fármaco puro se muestra en la Figura 9 a 6,21 A concentraciones por debajo de la

concentración de saturación sólo hay un grado de libertad ya que los estudios se realizan a temperatura y presión constantes. En otras palabras,

sólo los cambios de concentración. Esto se representa en la figura 9-6 por el segmento A-B de la línea. Una vez que se alcanza la concentración

de saturación, la adición de más fármaco al -system‖ no da como resultado concentraciones de solución más altas (segmento B-C). Más bien, el

fármaco permanece en el estado sólido y el sistema se convierte en un sistema de dos fases. Puesto que la temperatura, presión y concentración

de la solución son constantes a concentraciones de fármaco por encima de la concentración de saturación, el sistema tiene cero grado de libertad.
Fig. 9-6. Diagrama de fase-solubilidad de una sustancia fármaco puro. El segmento de línea A-B representa una fase
ya que la concentración de sustancia de fármaco está por debajo de la concentración de saturación. El segmento de
línea B-C representa un sólido puro en una solución saturada en equilibrio. (A partir de Remington, La Ciencia y
Práctica de Farmacia, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p. 216. Con el permiso.)

La situación en la figura 9-6 es válida sólo para sustancias de fármacos puros. ¿Qué pasa si la sustancia de fármaco no es puro? Esta situación

se describe en la Figura 9 hasta 7,22 Si el sistema tiene una impureza, la solución se satura con el primer componente en el punto B. La

situación se vuelve interesante en este punto. En el segmento B-C de la línea, la solución se satura con el componente 1 (que suele ser el

componente principal tales como el fármaco), por lo que el fármaco podría precipitar fuera de la solución a concentraciones mayores que esto.

Sin embargo, la impureza (el componente menor o componente 2) no llega a la saturación

P.191

hasta que se alcanza el punto C en la línea. Las concentraciones de los dos componentes están saturados más allá del punto C (segmento

C-D) de la línea. Una vez que se alcanza cierto equilibrio, se puede extrapolar de nuevo a la Y eje (concentración de la solución) para

determinar la solubilidad de los dos componentes. Por lo tanto, la solubilidad termodinámica del fármaco sería igual a la distancia A-E y la

solubilidad de la impureza sería igual a la distancia representada por E-F. Como se puede ver, este procedimiento se puede utilizar para

medir la solubilidad exacta de la droga pura sin tener una forma pura de la droga para empezar.
Fig. 9-7. curva de fase-solubilidad cuando la sustancia fármaco contiene una impureza. En el punto B, la
solución se satura con el componente 1 (el fármaco). El segmento B- C representa dos fases-una fase de
solución saturada con el fármaco y algunos de la impureza y una fase sólida del fármaco. Segmento C-D
representa dos fases-una fase líquida saturada con el fármaco y la impureza y una fase sólida que contiene
el fármaco y la impureza. (A partir de Remington, La Ciencia y Práctica de Farmacia, 21a ed., Lippincott
Williams & Wilkins, 2006, p. 217. Con el permiso.)

El aspecto práctico de la medición de la solubilidad termodinámica es, en la superficie, relativamente simple, pero puede ser
bastante tiempo consuming.4 Algunos métodos se han desarrollado en un intento de reducir el tiempo que se tarda en obtener un
resultado. A partir del experimento con una forma cristalina de alta pureza de la sustancia dará la mejor oportunidad que la
solubilidad se mide después de un periodo de incubación razonable representará la verdadera solubilidad en equilibrio. Sin
embargo, esto todavía puede tardar varias horas a varios días. Además, todavía hay un riesgo de que el período de incubación no
será suficiente para formas cristalinas metaestables para convertir a la forma más estable. Esto significa que la concentración
medida puede representar la solubilidad aparente de una forma cristalina diferente.

Bhattachar y colegas4 revisados ​recientemente diversos aspectos de solubilidad y que se resumen a continuación. En la práctica,
la forma cristalina estable del compuesto no está disponible en una pureza suficiente durante el descubrimiento temprano y por lo
que la medición de mano de obra intensiva de la solubilidad termodinámica no se hace comúnmente. La cantidad de compuesto
requerida para medir una medición de la solubilidad termodinámica depende del volumen de disolvente usado para hacer la
solución saturada y la solubilidad del compuesto en ese disolvente. informes recientes para requisitos compuestos lista sistemas
miniaturizados que van desde ~ 100 mg por medición para compounds23 poco soluble a 3 a 10 mg para compounds.24
farmacéuticamente relevante Aunque la información solubilidad en estadio temprano es crucial para equipos de descubrimiento
de fármacos, el número de compuestos que se evalúan, la escasez de compuesto,

Estos retos se han cumplido parcialmente usando una medición cinética de alto rendimiento de precipitación antidisolvente comúnmente

conocida - solubilidad cinética. ‖25,26,27,28 solubilidad -Kinetic es un término equivocado, no porque no es cinética, pero debido a que mide una

tasa de precipitación en lugar de solubilidad. métodos de solubilidad cinéticos están diseñados para facilitar las mediciones de alto rendimiento,

utilizando cantidades submilligram de compuesto, de una manera que imita el proceso de solubilización real utilizado en laboratorios biológicos.

Típicamente, el compuesto se disuelve en sulfóxido de dimetilo (porque es un fuerte solvente orgánico) para hacer una solución madre de

concentración conocida. Esta población se añade gradualmente a la

disolvente acuoso de interés hasta que las propiedades anti-disolvente de la impulsión de agua del compuesto de la solución. La precipitación resultante se detecta

ópticamente, y la solubilidad cinética se define como el punto en el que el componente acuoso ya no puede solvato del fármaco. resultados de solubilidad obtenidos a partir

de mediciones cinéticas podrían no coincidir con los resultados de solubilidad termodinámicas perfectamente; por lo tanto, se debe tener cuidado de tal manera que los datos

de las medidas de solubilidad cinéticos sólo se utilizan para su aplicación prevista. Desde solubilidad cinética se determina para los compuestos que no han sido purificados a

un alto grado o cristalizadas, las impurezas y el contenido amorfo en el plomo material a una solubilidad más alta que la solubilidad termodinámica. Debido a que los

experimentos de solubilidad cinética comienzan con el fármaco en solución, hay un riesgo significativo de la consecución de la sobresaturación del disolvente acuoso a través

de la precipitación de una forma cristalina amorfo o metaestable. Esta sobresaturación puede conducir a un valor medido que es significativamente mayor que la solubilidad

termodinámica, enmascarando un problema de solubilidad que serán evidentes tan pronto como se cristalizó el compuesto. Debido a la naturaleza de las mediciones de

solubilidad cinética, no hay tiempo para el equilibrio del compuesto en el disolvente acuoso de la medición. Debido a que los compuestos ensayados son en soluciones de

dimetil sulfóxido, la energía necesaria para romper la red cristalina no es un factor en la measurements.‖4 solubilidad Esta sobresaturación puede conducir a un valor medido

que es significativamente mayor que la solubilidad termodinámica, enmascarando un problema de solubilidad que serán evidentes tan pronto como se cristalizó el compuesto.

Debido a la naturaleza de las mediciones de solubilidad cinética, no hay tiempo para el equilibrio del compuesto en el disolvente acuoso de la medición. Debido a que los

compuestos ensayados son en soluciones de dimetil sulfóxido, la energía necesaria para romper la red cristalina no es un factor en la measurements.‖4 solubilidad Esta

sobresaturación puede conducir a un valor medido que es significativamente mayor que la solubilidad termodinámica, enmascarando un problema de solubilidad que serán

evidentes tan pronto como se cristalizó el compuesto. Debido a la naturaleza de las mediciones de solubilidad cinética, no hay tiempo para el equilibrio del compuesto en el disolvente acuoso de la medición. Debi

Concepto clave Efecto del

pH sobre la solubilidad

Solubilidad debe considerarse siempre en el contexto de pH y p K a. La relación entre el pH y la solubilidad se muestra en la Figura
9-8. Si la solubilidad medida cae sobre la parte empinada del perfil de solubilidad y pH, pequeños cambios en el pH pueden tener
un efecto marcado sobre la solubility.4

Fig. 9-8. perfil de pH-solubilidad para un compuesto con una sola, p básico K una valor de 5. Las cuatro regiones
de solubilidad dependiente del pH son la meseta sal, pH max, compuesto ionizado, y el compuesto no ionizado.
(Adaptado de Bhattachar et al. 20064, con permiso.)

P.192

Algunas limitaciones de solubilidad termodinámico 3

En una revisión reciente, Faller y Ertl3 han discutido algunas de las limitaciones de los métodos tradicionales para la determinación de la solubilidad.

Por ejemplo, si se utiliza el método de frasco de agitación tradicional, la adsorción al vial o al filtro, la separación de fases incompleta, inestabilidad

compuesto, y lenta disolución puede afectar el resultado. Cuando se utiliza el método potenciométrico, inexacta p K una determinación, la degradación

del compuesto
durante la valoración, lenta disolución, o el análisis de datos incorrectos puede afectar a la calidad de los datos. Es muy importante definir bien

las condiciones experimentales. La solubilidad intrínseca, S O, tiene que ser distinguido de la solubilidad se mide a un valor de pH dado en un

medio definido. solubilidad intrínseca se refiere a la solubilidad de las especies sindicados. Artursson et al.29 han demostrado que este

parámetro es relativamente independiente de la naturaleza del medio utilizado. En contraste, la solubilidad se mide a un valor de pH fijo puede

ser dependiente de la naturaleza y concentración de los contraiones presentes en los medium.30 Esto es especialmente crítico para los

compuestos poco solubles que están fuertemente ionizables al pH de la medición altamente. Finalmente, es importante señalar que las

mediciones de pH individuales no pueden distinguir entre monómeros solubles y agregados solubles de moléculas de fármaco, que puede variar

de dímeros a las micelas menos que los experimentos más sofisticados son performed.30

Enfoques computacionales
Además de medir la solubilidad, enfoques computacionales son ampliamente utilizados y han sido revisados ​recientemente por Faller y Ertl.3

Brevemente, los modelos basados ​en fragmentos de intento de predecir la solubilidad como una suma de la subestructura contribuciones-como las

contribuciones de los átomos, bonos o subestructuras más grandes. Este enfoque se basa en una suposición general de que las propiedades de la

molécula se determinan completamente por la estructura molecular y pueden ser aproximadas por las contribuciones de los fragmentos en la

molécula. La relación inversa entre la solubilidad y lipofilicidad también ha sido reconocido desde hace mucho tiempo y relaciones empíricas entre

registro S o y registrar PAG ha sido reportado. Por último, se han reportado numerosos otros métodos para predecir la solubilidad en agua. La gama

de posibles descriptores moleculares que se puede utilizar es casi ilimitado. El área de superficie polar, que caracteriza la polaridad molécula y de

hidrógeno características de unión, es uno de los descriptores más útiles. área de la superficie polar, que se define como la suma de las superficies

de átomos polares, es conceptualmente fácil de entender y parece codificar de manera óptima una combinación de características de enlace de

hidrógeno y polaridad molecular.

Distribución de solutos entre disolventes inmiscibles

Si se añade un exceso de líquido o sólido a una mezcla de dos líquidos inmiscibles, que se distribuirá entre las dos fases de
modo que cada se satura. Si se añade la sustancia a los disolventes inmiscibles en una cantidad insuficiente para saturar las
soluciones, todavía será distribuida entre las dos capas en una relación de concentración definida.

Los parámetros clave

concepto hidrófobos
Meyer en 189.931 y Overton en 190.132 mostraron que el efecto farmacológico de compuestos orgánicos simples estaba relacionada con su

coeficiente de partición aceite / agua, pag. Más tarde se hizo evidente que el coeficiente de partición era de poco valor para la racionalización

de la actividad específica del fármaco (es decir, la unión a un receptor) porque especificidad también se refiere a los efectos estéricos y

electrónicos. Sin embargo, a principios de 1950, Collander33 mostró que la tasa de penetración de las membranas celulares de las plantas

por compuestos orgánicos se relacionó con pag. El coeficiente de partición, PAG, es una forma de uso común de definir la hidrofobicidad

relativa (también conocida como la lipofilicidad) de los compuestos. Para más información sobre los coeficientes de reparto, ver el texto de

Hansch y Leo.34

Si do 1 y do 2 son las concentraciones de equilibrio de la sustancia en disolvente 1 y solvente 2, respectivamente, la expresión de equilibrio se

convierte

La constante de equilibrio, K, se conoce como el distribución proporción, Coeficiente de distribución, o Coeficiente de partición. La ecuación (9-13), que se

conoce como la ley de distribución, es estrictamente aplicable sólo en soluciones diluidas, donde los coeficientes de actividad se pueden despreciar.

Ejemplo 9-5
Coeficiente de distribución
Cuando el ácido bórico se distribuye entre agua y alcohol amílico a 25 ° C, la concentración en agua se encuentra que es 0,0510
moles / litro y en alcohol amílico que se encuentra que es 0,0155 moles / litro. ¿Cuál es el coeficiente de distribución? Tenemos
No convención se ha establecido con respecto a si la concentración en la fase de agua o que en la fase orgánica debe ser
colocado en el numerador. Por lo tanto, el resultado también se puede expresar como

Uno siempre debe especificar cuál de estas dos formas se expresa la constante de distribución.

El conocimiento de partición es importante para el farmacéutico porque el principio está implicado en varias áreas de interés farmacéutico

actual. Estos incluyen la preservación de los sistemas de aceite-agua, la acción del fármaco en sitios no específicos, y la absorción y

distribución de medicamentos a través del cuerpo. Ciertos aspectos de estos temas se discuten en las siguientes secciones.

p.193

Fig. 9-9. Representación esquemática de la distribución de ácido benzoico entre el agua y una fase de aceite. La fase de aceite se
representa como una gotita de aceite magnificado en una emulsión de aceite-en-agua.

Efecto de la disociación iónica y asociación molecular en la Partición

El soluto puede existir en parte o totalmente como moléculas asociadas en una de las fases o puede disociarse en iones en
cualquiera de las fases líquidas. La ley de distribución se aplica sólo a la concentración de la especie común a ambas fases, a
saber, la monómero o moléculas simples del soluto. Considere la distribución de ácido benzoico entre una fase oleosa y una fase
acuosa. Cuando se asocia ni en el aceite ni disocia en iones en el agua, la ecuación (9-13) se puede utilizar para calcular la
constante de distribución. Cuando se producen asociación y disociación, sin embargo, la situación se vuelve más complicada. El caso

general donde los asociados de ácido benzoico en la fase de aceite y se disocia en la fase acuosa se muestra esquemáticamente en la

Figura 9-9. serán tratados dos casos. Primero, de acuerdo con Garrett y Woods, se considera 35 ácido benzoico para ser distribuidos entre

las dos fases, aceite de cacahuete y agua. Aunque el ácido benzoico sufre dimerización (asociación para formar dos moléculas) en muchos

disolventes no polares, la que no asocia en aceite de cacahuete. Se ioniza en agua hasta un grado, sin embargo, dependiendo del pH de la

solución. Por lo tanto, en la figura 9-9 para el caso bajo consideración, do O, la concentración total de ácido benzoico en la fase de aceite, es

igual a [HA] O, la concentración de monómero en la fase de aceite, debido a la asociación no se produce en el aceite de cacahuete.

Las especies comunes tanto a las fases de aceite y agua son las moléculas de ácido benzoico no asociados y no disociadas. La
distribución se expresa como

dónde K es el cierto coeficiente de distribución, [ DECIR AH] o = do o es la concentración molar de las moléculas de ácido benzoico simples en

la fase de aceite, y [HA] w es la concentración molar del ácido no disociado en la fase de agua.

La concentración de ácido total obtenido mediante el análisis de la fase acuosa es

y la observada experimentalmente o coeficiente de distribución aparente es

Como se ve en la figura 9-9, el coeficiente de distribución observada depende de dos equilibrios: la distribución del ácido no disociado
entre las fases inmiscibles como se expresa en la ecuación (9-14) y la distribución de las especies del ácido en la fase acuosa, que
depende en la concentración de iones hidrógeno [H 3 O +]
y la constante de disociación K una del ácido, donde

Asociación de ácido benzoico en aceite de cacahuete no se produce, y K d ( la constante de disociación del ácido benzoico asociado en

monómero en la fase de aceite de equilibrio) se puede despreciar en este caso. Teniendo en cuenta estas ecuaciones y el hecho de que la

concentración, DO, del ácido en la fase acuosa antes de la distribución, suponiendo volúmenes iguales de las dos fases, es *

se llega al resultado combinado: †

La expresión (9-19) es una ecuación lineal de la forma y = a + Bx, y por lo tanto una parcela de ( K una +

[H 3 O +]) / C w contra [H 3 O +]

P.194

produce una línea recta con una pendiente b = (K + 1) / do y una intersección a = K una/ DO. El verdadero coeficiente de distribución, K, de este modo se

pueden obtener en el rango de concentración de iones hidrógeno considerado. Alternativamente, la verdadera constante de distribución podría

obtenerse de acuerdo con la ecuación (9-14) mediante el análisis de la fase oleosa y de la fase acuosa a un pH suficientemente bajo (2,0) a la que

existiría el ácido completamente en la forma no ionizada. Una de las ventajas de la ecuación (9-19), sin embargo, es que la fase de aceite no tiene por

qué ser analizada; sólo la concentración de iones hidrógeno y do w, la concentración total restante en la fase acuosa en equilibrio, tiene que ser

determinada.

ejemplo 9-6
Según Garrett y Woods, 35 la trama de ( K una + [ H 3 O +]) / do w contra [H 3 O +] para el ácido benzoico distribuido entre volúmenes iguales
de aceite de cacahuete y una solución acuosa tamponada produce una pendiente b = 4,16 y una intersección a = 4,22 × 10- 5. los K una de
ácido benzoico es 6,4 × 10- 5. Calcular
el verdadero coeficiente de reparto, K, y compararlo con el valor K = 5.33 obtenido por los autores. Tenemos

Porque

la expresión se convierte

Segundo, consideremos ahora el caso en el que el soluto se asocia en la fase orgánica y existe como moléculas simples en la fase
acuosa. Si el ácido benzoico se distribuye entre el benceno y el agua acidificada, existe principalmente como moléculas asociadas en
la capa de benceno y como moléculas no disociadas en la capa acuosa.

El equilibrio entre moléculas simples HA y moléculas asociadas (HA) norte en

y la constante de equilibrio que expresa la disociación de las moléculas asociadas en moléculas simples en este disolvente es

Puesto que el ácido benzoico existe predominantemente en la forma de moléculas dobles en benceno, do o puede reemplazar [(HA) 2], dónde do o es la

concentración molar total del soluto en la capa orgánica. Entonces la ecuación (9-

21) se puede escribir aproximadamente como

De conformidad con la ley de distribución como se indica en la ecuación (9-14), el verdadero coeficiente de distribución se expresa siempre

en términos de especies simples comunes a ambas fases, es decir, en términos de [HA] w y [HA] o. En el sistema benceno-agua, [HA] o se da por

la ecuación (9-22), y la constante de distribución modificada se convierte

Los resultados para la distribución de ácido benzoico entre el benceno y el agua, como se da por Glasstone, 36 se dan

en la Tabla 9-3.

Extracción
Para determinar la eficacia con la que un disolvente se puede extraer un compuesto de un disolvente una segunda operación empleado

comúnmente en química analítica y en la química orgánica-seguimos Glasstone.37 Supongamos que w gramos de un soluto se extrae

repetidamente desde V 1 ml de un disolvente con porciones sucesivas de V 2 ml de un segundo disolvente, que es inmiscible con la primera.

Dejar w 1 ser el peso del soluto restante en el disolvente original después de la extracción con la primera porción de la otra disolvente.

Entonces, la concentración

P.195

de soluto que queda en el primer disolvente es ( w 1 / V 1) g / ml y la concentración del soluto en el disolvente de extracción es ( w - w 1) / V 2 g

/ mL. El coeficiente de distribución es por lo tanto

Tabla 9-3 Distribución de ácido benzoico entre el benceno y acidificado de agua en

 6 ° C *, †

[DECIR AH] w do o K "- √ do o / DECIR AH w

0.00329 0,0156 38.0

0.00579 0,0495 38.2

0.00749 0,0835 38.6

0,0114 0,195 38.8

* Las concentraciones se expresan en moles / litro.

† De S. Glasstone, Libro de texto de Química Física, Van Nostrand, Nueva York, 1946, p.

738.

El proceso se puede repetir, y después de norte extracciones, 37

Mediante el uso de esta ecuación, se puede demostrar que los resultados más eficaces de extracción cuando norte es grande y V 2 es pequeño, en

otras palabras, cuando un gran número de extracciones se llevan a cabo con pequeñas porciones de la extracción de líquido. El desarrollo se acaba

de describir asume inmiscibilidad completa de los dos líquidos. Cuando éter se utiliza para extraer compuestos orgánicos de agua, esto no es cierto;

sin embargo, las ecuaciones proporcionan valores aproximados que son satisfactorios para fines prácticos. La presencia de otros solutos, tales como

sales, también puede afectar a los resultados por complejación con el soluto o por salificación una de las fases.

Ejemplo 9-7
Coeficiente de distribución
El coeficiente de distribución para el yodo entre agua y tetracloruro de carbono a 25 ° C es K = C H2O / do = CCl4 0,012. ¿Cuántos
gramos de yodo se extraen de una solución en agua que contiene 0,1 g en 50 ml de una extracción con 10 ml de CCl 4? ¿Cuántos
gramos se extraen por dos porciones de 5 ml de CCl 4? Tenemos

Por lo tanto, 0,0011 g de yodo permanece en la fase de agua, y las dos porciones de CCl 4 han extraído 0,0989 g.
Solubilidad y coeficientes de partición
De Hansch et al.38 observaron una relación entre solubilidades acuosas de electrólitos y de partición. Yalkowsky y Valvani39 obtenerse
una ecuación para la determinación de la solubilidad acuosa de los compuestos orgánicos líquidos o cristalinos:

dónde S es la solubilidad acuosa en moles / litro, K es el coeficiente de reparto octanol-agua, Δ S F es la entropía molar de fusión, y pf es el punto de

un compuesto sólido en la escala centígrada de fusión. Para un compuesto líquido, mp se le asigna un valor de 25, de manera que el segundo

término de la derecha de la ecuación (9-27) se convierte en cero.

La entropía de fusión y el coeficiente de partición se puede estimar a partir de la estructura química del compuesto. Para las moléculas rígidas, Δ S f

= 13.5 unidades de entropía (UE). Para moléculas con norte mayor que cinco átomos que no son hidrógeno en una cadena flexible,

Leo et al.38 proporcionado coeficientes de reparto para un gran número de compuestos. Cuando los valores experimentales no están disponibles,

methods38,40 contribución grupo están disponibles para la estimación de los coeficientes de reparto.

Ejemplo 9-8
Molar solubilidad acuosa
Estimar la solubilidad acuosa molar de heptilo pag- aminobenzoato, pf 75 ° C, a 25 ° C: Se primero es necesario
calcular Δ S F y registrar K.
Hay nueve nonhydrogens en la cadena flexible (C, O, y los siete carbonos de CH 3).
Utilizando la ecuación (9-28), obtenemos

Para el coeficiente de partición, Leo et al.38 dar para acceder K de ácido benzoico un valor de 1,87, la contribución de NH 2 es
-1,16, y la de CH 2 es 0,50, o 7 × 0,50 = 3,50 para los siete átomos de carbono de CH 3 en la cadena:

Sustituimos estos valores en la ecuación (9-27) para obtener

El coeficiente de reparto aceite-agua es una indicación del carácter lipófilo o hidrófoba de una molécula de fármaco. El paso de
fármacos a través de membranas lipídicas y la interacción con macromoléculas en los sitios receptores a veces se correlacionan bien
con el coeficiente de reparto octanol-agua de la droga. En los últimos tramos, el estudiante ha sido introducido a la distribución de
moléculas de fármaco entre disolventes inmiscibles junto con algunas aplicaciones importantes de la partición; una serie de referencias
útiles están disponibles para su estudio en el subject.41,42,43,44 tres excelentes books45,46,47 en la solubilidad en las ciencias
farmacéuticas será de interés para el estudiante serio del tema.

Resumen del capítulo

El concepto de solubilidad se presenta en este capítulo. Como se ha descrito, la solubilidad se define en términos cuantitativos
como la concentración de soluto en una solución saturada a una cierta temperatura, y de una manera cualitativa, se puede definir
como la interacción espontánea de dos o más sustancias para formar una

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dispersión molecular homogénea. La solubilidad es una intrínseco propiedad del material que puede ser alterado únicamente por
modificación química de la molécula. Solubilización no estaba cubierto en este capítulo. Con el fin de determinar el verdadero
solubilidad de un compuesto, se debe medir la
solubilidad termodinámica. Sin embargo, dadas las limitaciones que se han discutido un método alternativo, la determinación de la
solubilidad cinética, se presentó que ofrece una alternativa más práctica dada la realidad de la situación. fenómenos de distribución
también se discutieron en detalle. El comportamiento de distribución de moléculas de fármaco es importante para muchos procesos
farmacéuticos incluyendo fisicoquímicas (por ejemplo, cuando la formulación de sustancias de fármacos) y (por ejemplo, absorción a
través de una membrana biológica) procesos biológicos.

problemas de la práctica de este capítulo se pueden encontrar en thePoint.lww.com/Sinko6e.

referencias
1. S. Stegemann, F. Leveiller, D. Franchi, H. de Jong, y H. Linden, Eur. J. Pharm. Sci. 31, 249, 2007.
2. J. Bauer, S. Spanton, R. Henry, J. rápida, W. Dziki, y W. Porter, J. Morris, Pharm. Res. 18, 859,
2001.
3. B. Faller y P. Ertl, Adv. Deliv drogas. Rdo. 59, 535, 2007.
4. SN Bhattachar, LA Deschenes, y JA Wesley, Drug Discov. Hoy 11, 1012, 2006.
5. MR Loran y EP Guth, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 40, 465, 1951.
6. WJ O'Malley, L. Pennati, y A. Martin, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 47, 334, 1958.
7. RJ James y RL Goldemberg, J. Soc. Cosm. Chem. 11, 461, 1960.
8. WG Gorman y GD Hall, J. Pharm. Sci. 53, 1017, 1964.
9. TC Butler, JM Ruth, y GF Tucker, J. Am. Chem. Soc. 77, 1486, 1955.
10. PA Schwartz, CT Rhodes, y JW Cooper, Jr., J. Pharm. Sci. 66, 994, 1977.
11. ZT Chowhan, J. Pharm. Sci. 67, 1257, 1978.
12. I. Zimmerman, Int. J. Pharm. 31, 69, 1986.
13. J. Blanchard, JO Boyle, y S. Van Wagenen, J. Pharm. Sci. 77, 548, 1988.
14. GM Krause y JM Cross, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 40, 137, 1951.
15. JR Stockton y CR Johnson, J. Am. Chem. Soc. 33, 383, 1944.
16. T. Higuchi, M. Gupta, y LW Busse, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 42, 157, 1953.
17. TD Edmonson y JE Goyan, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 47, 810, 1958.
18. SF Kramer y GL Flynn, J. Pharm. Sci. 61, 1896, 1972.
19. B. Fritz, JL Lack, y LD Bighley, J. Pharm. Sci. 60, 1617, 1971.
20. JH Hildebrand y RL Scott, Solubilidad de no electrolitos, Dover, New York, 1964, p. 417.
21. Remington, La Ciencia y Práctica de Farmacia, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006, p. 216.

22. Remington, La Ciencia y Práctica de Farmacia, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006, p. 217.

23. A. Glomme, J. Marz, y JB Dressman, J. Pharm. Sci. 94, 1, 2005.

24. SN Bhattachar, JA Wesley, y C. Seadeek, J. Pharm. Biomed. Anal. 41, 152, 2006.
25. A. Avdeef, La absorción y el desarrollo de fármacos de solubilidad, permeabilidad y el estado de carga, John Wiley & Sons, Hoboken, Nueva Jersey,

2003.

26. KA Dehring, J. Pharm. Biomed. Anal. 36, 447, 2004.

27. TM Chen, H. Shen, y C. Zhu, Comb. Chem. Alto rendimiento de la pantalla, 5, 575, 2002.
28. CA Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, y PJ Feeney, Adv. Drug Del. Rev. 46, 3, 2001.
29. CAS Bergstrom, K. Luthman, y P. Artursson, Eur. J. Pharm. Sci. 22, 387, 2004.
30. A. Avdeef, D. Voloboy, y A. Foreman, Disolución y solubilidad, en JB Taylor y DJ Triggle (Eds.), Comprehensive Medicinal
Chemistry II, Vol. 5, Elsevier, Oxford, Reino Unido, ISBN: 978-0-08-044513-7,
2007, pp. 399-423.
31. H. Meyer, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 42, 109, 1899.
32. E. Overton, Studien über die Narkose, Fischer, Jena, Alemania, 1901.
33. R. Collander, Annu. Rev. Plant Physiol. 8, 335, 1957.
34. C. Hansch y A. Leo, Constantes sustituyente para Análisis de correlación en química y biología,
Wiley, Nueva York, 1979.

35. ER Garrett y OR Woods, J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 42, 736, 1953.
36. S. Glasstone, Libro de texto de Química Física, Van Nostrand, Nueva York, 1946, p. 738.
37. S. Glasstone, Libro de texto de Química Física, Van Nostrand, Nueva York, 1946, pp. 741-742.
38. C. de Hansch, JE Quinlan, y GL Lawrence, J. Org. Chem. 33, 347, 1968; AJ Leo, C. de Hansch, y D. Elkin, Chem. Rdo. 71, 525,
1971; C. Hansch y Leo AJ, Constantes sustituyente para Análisis de correlación en química y biología, Wiley, Nueva York, 1979.

39. SH Yalkowsky y SC Valvani, J. Pharm. Sci. 69, 912, 1980; G. Amidon, Int. J. Pharmaceutics, 11, 249, 1982.

40. RF Rekker, El hidrofóbica fragmentaria constante, Elsevier, Nueva York, 1977; GG Nys y R.
F. Rekker, Eur. J. Med. Chem. 9, 361, 1974.
41. C. Hansch y WJ Dunn III, J. Pharm. Sci. 61, 1, 1972; C. Hansch y JM Clayton, J. Pharm. Sci. 62, 1, 1973; RN Smith, C. de
Hansch, y MM Ames, J. Pharm. Sci. 64, 599, 1975.
42. KC Yeh y WI Higuchi, J. Pharm. Soc. sesenta y cinco, 80, 1976.

43. RD Schoenwald y RL Ward, J. Pharm. Sci. 67, 787, 1978.

44. WJ Dunn III, JH Block, y RS Pearlman (Eds.), Coeficiente de partición, Determinación y estimación, Pergamon Press,
Nueva York, 1986.
45. KC James, Solubilidad y propiedades relacionadas, Marcel Dekker, Nueva York, 1986.

46. ​DJW Grant y T. Higuchi, Comportamiento solubilidad de compuestos orgánicos, Wiley, Nueva York, 1990.

47. SH Yalkowsky y S. Banerjee, La solubilidad acuosa, Marcel Dekker, Nueva York, 1992.

Lecturas recomendadas
SN Bhattachar, LA Deschenes, y JA Wesley, Drug Discov. Hoy 11, 1012-1018, 2006.
B. Faller y P. Ertl, Adv. Drug Del. Rev. 59, 533-545, 2007.
CA Lipinski, F. Lombardo, BW Dominy, y PJ Feeney, Adv. Drug Del. Rev. 46, 3-26, 2001.
SH Yalkowski, Solubilidad y solubilización en medios acuosos, American Chemical Society, Washington DC, 1999.

* El significado de do en la ecuación (9-18) se entiende fácilmente considerando una ilustración simple. uno Supongamos que comienza con 1
litro de aceite y 1 litro de agua, y después ácido benzoico ha sido distribuido entre las dos fases, la concentración do o de ácido benzoico en el

aceite es de 0,01 moles / litro y la concentración do w de ácido benzoico en la fase acuosa es de 0,01 moles / litro. Por consiguiente, hay 0,02

moles / 2 litros o 0,01 mol de ácido benzoico por litro de mezcla total después de equilibrio de distribución ha sido alcanzado. La ecuación (9-

18) da

La concentración, DO, obviamente no es la concentración total del ácido en la mezcla en equilibrio sino, más bien, dos veces este valor. do por

lo tanto, se ve que es la concentración de ácido benzoico en la fase de agua (o la fase de aceite) antes de la distribución se lleva a cabo. †

La ecuación (9-19) se obtiene como sigue. Sustituyendo [A-] w de la ecuación (9-17) en la ecuación (9-

16) da

Entonces [HA] w de la ecuación (9-14) se sustituye en ( una) para eliminar [HA] o de la ecuación:

La constante de distribución aparente se elimina mediante la sustitución de la ecuación ( segundo) en la ecuación (9-16) para dar

do o se elimina mediante la sustitución de la ecuación ( do) en la ecuación (9-18):

Reordenando la ecuación ( re) da el resultado final:

Capítulo Legado Quinta edición: publicada como capítulo 10 (solubilidad y distribución Phenomena). Actualizada por
Patrick Sinko.

Sexta Edición: publicada como capítulo 8 (solubilidad y distribución Phenomena). Actualizada por Patrick Sinko.