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1/4/2019 Moléculas de adhesión: Importancia en la respuesta inmune e inflamatoria

Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Mi SciELO


Hemoterapia
versión impresa ISSN 0864-0289versión On-line ISSN 1561-2996 Servicios personalizados

Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter v.22 n.2 Ciudad de la Habana Mayo-
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Instituto de Hematología e Inmunología SciELO Analytics

Moléculas de adhesión. Importancia en la respuesta Google Scholar H5M5 (2017)

inmune e inflamatoria Articulo

Dra. Consuelo Macías Abraham Articulo en XML

Referencias del artículo


Resumen
Como citar este artículo
Las moléculas de adhesión son receptores funcionales que se expresan en la
membrana celular y participan activamente en múltiples fenómenos SciELO Analytics
fisiológicos y patológicos, como son: la organización de las células animales Enviar articulo por email
durante el desarrollo embrionario mediante su diferenciación, migración y
localización en órganos y tejidos; en los fenómenos de la hemostasia, como Indicadores
la agregación plaquetaria y la formación de trombos; en la reparación
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tisular y la cicatrización de las heridas; en la diseminación tumoral o
metástasis, y desempeñan un papel fundamental en la migración y Compartir
activación de los leucocitos en la inmunovigilancia, en el desarrollo de la
respuesta inflamatoria y de los mecanismos que intervienen en la respuesta Otros
inmune celular. La característica fundamental de estos receptores es la
capacidad de transducir señales al interior de la célula y modular cascadas Otros
de señales inducidas por diferentes factores de crecimiento. El conocimiento
de la regulación de la expresión de estas, su estado de activación en la Permalink
superficie celular, la distribución celular y tisular y sus posibles
interacciones, son de crucial importancia en la comprensión de los
mecanismos de acción involucrados en el funcionamiento de las células que participan en la defensa
inmunológica, en la fisiopatogenia de diferentes enfermedades y en el desarrollo de nuevas estrategias
http://ref.scielo.org/mrf5jw
terapéuticas, por lo que el estudio del comportamiento de estas moléculas en el curso de diferentes
enfermedades, constituye una línea de trabajo de gran actualidad e interés en el campo de la inmunología y en la
práctica médica.

Palabras clave: moléculas, adhesión, receptores.

Moléculas de adhesión
Las moléculas de adhesión son receptores celulares funcionales cuya característica principal es la capacidad de
transducir señales al interior de las células en su interacción con sus ligandos o contrarreceptores,
desencadenando diferentes eventos funcionales celulares como la expresión génica, cambios fenotípicos de
inducción y/o sobreexpresión de determinadas moléculas en la membrana celular, y por lo tanto, cambios en el
estado de activación de la célula. También estímulos externos como la acción de las citocinas o la estimulación
antigénica pueden provocar cambios intracitoplasmáticos que provoquen estos cambios fenotípicos y la activación
celular.1-3

Estas moléculas, para poder ejercer sus funciones, no solo necesitan de la expresión de sus ligandos o
contrarreceptores al nivel del sitio con el cual interactúan, sino que también requieren de la preactivación de la
propia célula, lo que induce un incremento de la afinidad del receptor por sus ligandos, colaborando a su vez en
la activación celular enviando señales coestimulatorias o coactivadoras al interior de la célula.1-3

Características generales

1. Establecen comunicación entre el medio ambiente extracelular e intracelular a través de receptores


funcionales permitiendo la regulación de su expresión y cambios en el estado de activación de la célula.
2. Su expresión fluctúa entre un estado de alta y baja afinidad por sus ligandos, lo que permite su
adecuada función en la respuesta inflamatoria e inmune.

Aspectos generales de sus funciones

1. Participan en las interacciones intercelulares y la matriz extracelular, desencadenan y participan en el


desarrollo de los mecanismos de la respuesta inmune celular.
2. Participan en la migración y activación de los leucocitos en la inmunovigilancia y la respuesta
inflamatoria.

Clasificación
Basado en su homología estructural, las moléculas de adhesión se han clasificado en diferentes familias y
superfamilias. La superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia integrinas, las selectinas, las caderinas y las
mucinas.1,2 Nos referiremos con mayores detalles a las 3 primeras por su importancia.

Superfamilia de las inmunoglobulinas


Esta familia agrupa aquellas moléculas que presentan dominios estructurales, variables o constantes, similares a
las inmunoglobulinas, e incluye a los receptores antigénicos de las células T y B, las moléculas del sistema
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principal de histocompatibilidad (SPH) de las clases I y II, las moléculas accesorias de las células T en el
reconocimiento del antígeno y su activación (CD3, CD2, CD58 (LFA-3), CD4, CD8, CD28), las moléculas B7-1 y
B7-2 en las células presentadoras de antígenos, así como a otras moléculas de adhesión expresadas en las
células endoteliales vasculares (ICAM-1, -2, -3 y VCAM-1), ligandos o contrarreceptores de las integrinas en los
leucocitos 1,2 y la molécula de adhesión de la célula neural (NCAM) de 140 Kd presente en el tejido nervioso,
unión neuromuscular, órganos neuroendocrinos y endocrinos.3,4 Por lo tanto, esta familia de moléculas es
esencial en la presentación y el reconocimiento del antígeno, la activación linfocitaria, las interacciones celulares
que ocurren durante la respuesta inmune para la cooperación entre poblaciones y subpoblaciones linfocitarias
como la cooperación celular entre células presentadoras de antígenos (CPA), células B y T y la interacción entre
los leucocitos y las células endoteliales vasculares durante la respuesta inflamatoria. Intervienen en la migración
leucocitaria transendotelial del espacio vascular al extravascular y su reclutamiento (tabla 1).2-16

Se han descrito otras moléculas dentro de este grupo expresadas en otros tipos celulares como ICAM-4, CD47 y
Lutheran en los hematíes 17 que necesitan ser más estudiadas, al igual que la molécula de citoadhesión
endotelial plaquetaria PECAM-1(CD31), que se expresa en la superficie de plaquetas, monocitos, neutrófilos,
subpoblaciones de células T, uniones de las células endoteliales y en células NK, participando en la migración
transendotelial de estas últimas.1,12,16,18

Tabla 1. Características de algunas moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas

Designación clásica Otras designaciones Principales ligandos Células que las expresan

ICAM-1 CD54 LFA-1, Mac-1 Linfocitos, macrófagos, células


endoteliales activadas y
epiteliales

ICAM-2 CD102 LFA-1 Células endoteliales no activadas


y leucocitos en reposo

ICAM-3 CD50 LFA-1, a D b 2 Células derivadas de la médula


ósea incluyendo a las células de
Langherans

PECAM-1 CD31 PECAM-1 Monocitos, neutrófilos, plaquetas,


subpoblación de células T, células
NK y células endoteliales

VCAM-1 CD106 VLA-4, a 4 b 7 Células endoteliales activadas,


macrófagos, células dendríticas y
estroma medular

Integrinas

Reciben este nombre porque integran el medio ambiente extracelular e intracelular. Esta familia está constituida
por ab heterodímeros cuyas cadenas a y b transmembránicas se encuentran asociadas no covalentemente. Las
cadenas a tienen un peso molecular que oscila entre 120-180 Kd y las cadenas b de 90-110 kd. Se expresan en
una gran variedad de células. Se han identificado al menos 16 o más subunidades a y hasta 8 subunidades b, y
existe homología en la secuencia de aminoácidos entre las cadenas a y las cadenas b de los diferentes tipos de
integrinas, lo que ha permitido la asociación de determinadas cadenas a y b y la clasificación de estas mismas en
subfamilias de acuerdo con la cadena b común ( b1, b2, b3 y b7). Mientras que algunas cadenas a solo se
pueden asociar con una cadena b, otras pueden asociarse con distintas cadenas b. Así por ejemplo, la cadena a4
puede unirse con la cadena b1 y con la cadena b7 conformando las moléculas VLA-4 (a4b1) y LPAM-1 (a4b7),
respectivamente, ambos son receptores para el ligando VCAM-1 en las células endoteliales, por lo que se han
descrito hasta 22 heterodímeros agrupados en 4 diferentes subfamilias: b1, b2, b3 y b7 integrinas (tabla 2).1,2

Tabla 2. Características de las principales integrinas

Designación clásica Otras designaciones Principales ligandos Células que las expresan

a1 b1 VLA-1, CD49a/CD29 Colágeno, laminina Diversos tipos celulares

a2 b1 VLA-2, CD49b/CD29 Colágeno, laminina Diversos tipos celulares

a3 b1 VLA-3, CD49c/CD29 Colágeno, laminina, Diversos tipos celulares


fibronectina

a4 b1 VLA-4, CD49d/CD29 VCAM-1, fibronectina, Linfocitos, monocitos,


cadena a 4 integrina, eosinófilos, céulas NK,
MadCAM (?) células de melanoma

a5 b1 VLA-5, CD49e/CD29 Fibronectina Diversos tipos celulares

a6 b1 VLA-6, CD49f/CD29 Laminina Plaquetas, subpoblaciones


leucocitarias

a1 b2 LFA-1, CD11a/CD18 ICAM-1,-2,-3 Todos los leucocitos

aM b2 Mac-1, CD11b/CD18 ICAM-1, C3bi Células mieloides,


subpoblaciones linfocitarias,
células NK

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ax b2 P150/95, CD11c/CD18 Fibrinógeno, C3bi Células mieloides, células NK

aD b2 No descrito ICAM-3, VCAM-1 Células mieloides

a IIb b 3 GpIIb/IIIa, CD41/CD61 Fibrinógeno, factor von Plaquetas


Willebrand, fibronectina,
vitronectina

av b3 CD51/CD61 Vitronectina, fibrinógeno Células endoteliales,


plaquetas

a4 b7 CD49d/- MadCAM-1, fibronectina, Subpoblaciones linfocitarias


VCAM-1,

aE b7 No descrito E-caderina Subpoblaciones linfocitarias

Una característica distintiva de las moléculas integrinas es la capacidad de modular rápida y reversiblemente su
adhesividad. Esta función es mediada por 2 mecanismos principales que pueden ser influenciados por diferentes
estímulos: los cambios en la conformación de los ab heterodímeros, lo cual provoca un incremento en la afinidad
por los ligandos (a través de pasos secuenciales, las integrinas pasan de un estado de baja afinidad a uno de alta
afinidad donde está la integrina totalmente activada), y los cambios de la localización celular de las integrinas,
permitiendo la modulación de su fuerza de interacción y de su afinidad.1,2

La subfamilia b1 integrina se encuentra expresada fundamentalmente en los leucocitos, pero tiene una amplia
distribución tisular, pudiendo expresarse en plaquetas, células endoteliales, células epiteliales, fibroblastos y
linfocitos, fundamentalmente tras su activación, y tiene como cadena b común la cadena CD29 (cadena b1).1,2
Es la subfamilia más numerosa, e incluye a las moléculas VLA (del inglés, very late antigen), ya que fueron
inicialmente identificadas como antígenos de activación tardía. Existen 6 moléculas descritas, VLA1-6, que
median la adhesión de las células a las proteínas de la matriz extracelular como el colágeno, la lámina (ligandos
de VLA-1, 2 y 6) y la FN (ligando de VLA-3, 4 y 5); VLA-4 se une con la FN en la secuencia tripeptídica LDV en el
segmento CS1 de la misma, mientras que VLA-5 interactúa con la clásica secuencia aminoacídica Arg-Gly-Asp
(RGD), si bien también median procesos de adhesión independientes de RGD. Dentro de estas, las moléculas
VLA-4, VLA-5 y VLA-6 se expresan en los linfocitos T no activados y aumentan la afinidad por sus ligandos
después de la activación linfocitaria. Tienen una mayor expresión en los linfocitos de memoria que en los
vírgenes, lo que permite la retención de los mismos en los tejidos periféricos (tabla 2).1,2,16

La subfamilia b2 integrinas o integrinas leucocitarias, así llamadas por su expresión limitada a los leucocitos,
tienen como cadena b común la cadena CD18 que se asocia con 4 cadenas a diferentes: aL (CD11a), aM
(CD11b), aX (CD11c) y aD, por lo que incluye a las moléculas LFA-1 (CD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18),
p150/95 (CD11c/CD18) y aDb2. La molécula LFA-1 se expresa en linfocitos T, B, granulocitos, monocitos y
células NK; la molécula Mac-1 se expresa en células NK, monocitos, granulocitos y subpoblaciones de linfocitos;
la molécula p150/95 en monocitos, granulocitos y células NK; y la molécula aDb2 en las plaquetas, y su
expresión es incrementada por mediadores de la inflamación. Los ligandos de LFA-1 pertenecen a la superfamilia
de las inmunoglobulinas y son las moléculas ICAM-1, 2 y 3. Estas interacciones representan una vía fundamental
de comunicación entre los leucocitos y otras células, y son necesarias para la respuesta inmunitaria. Los ligandos
de la molécula Mac-1 son tanto moléculas de origen extracelular como la fracción C3bi del complemento, el
fibrinógeno, el factor X y la molécula ICAM-1 en la función de interacción celular. Los ligandos de p150/95 son
moléculas extracelulares como el fibrinógeno y la fracción C3bi del complemento y los ligandos de aDb2 son la
molécula ICAM-3 y VCAM-1 al nivel del endotelio vascular (tabla 2).1-3,16

La subfamilia b3 integrinas o citoadhesinas tiene como cadena b común la cadena b3 o molécula CD61 que se
asocia con las cadenas aIIb (CD41) y av (CD51), y forman las moléculas gpIIb/IIIa (CD41/CD61) y el receptor de
la vitronectina (VNR), (CD51/CD61). Ambas moléculas se expresan en plaquetas y megacariocitos y están
implicadas en procesos de la coagulación. El receptor de la VNR se encuentra expresado también en células
endoteliales. Sus ligandos son derivados del producto de la coagulación como el fibrinógeno, la FN, la VN y el
factor de von Willebrand (tabla 2).1-3

Otra subfamilia que ha adquirido una gran relevancia es la asociada con la cadena b7. Esta incluye a la molécula
a4b7 identificada como el receptor de asentamiento linfocitario para las placas de Peyer y la integrina aEb7.
1,2,16 Los ligandos de a4b7 corresponden con la molécula MadCAM-1 en las placas de Peyer, la molécula VCAM-
1 en el endotelio activado y también la FN. La integrina aEb7 se expresa específicamente en los linfocitos
intraepiteliales y en el 2-5 % de linfocitos de sangre periférica; también es un receptor de asentamiento
linfocitario en la piel inflamada, y su ligando a este nivel lo constituye la molécula E- caderina. Su expresión es
inducible por el factor de crecimiento de las células T (TGF b) (tabla 2).1,2,16

Dentro de esta gran familia de integrinas, las moléculas LFA-1 (b2 integrina) y VLA-4 (b1 integrina) constituyen
receptores profesionales implicados en la activación del linfocito T y la cooperación celular enviando señales
coestimulatorias, así como en la interacción con el endotelio vascular, facilitando la firme adhesión del leucocito al
mismo y su transmigración al espacio extravascular.1,2,16

Molécula LFA-1

Su expresión está incrementada en las células T de memoria y efectoras. Su interacción con ICAM- 1 ha sido la
más estudiada, y se conoce que su avidez por ICAM-1 se incrementa transitoriamente tras la activación celular
durante la presentación antigénica por las CPA al receptor de las células T (RCT), transmitiendo señales
coestimulatorias al interior de la célula y colaborando así en la activación del linfocito T. La avidez por sus
ligandos es regulable. La estimulación del linfocito T por las vías del RCT y la molécula CD2 incrementa la
interacción LFA-1/ICAM-1 de una manera transitoria y reversible, sin requerir de aumento de la expresión de la
molécula, ya que se encuentra implicada la proteína tirosina-kinasa C (PKC) y la fosforilación de proteínas
intracitoplasmáticas, que provocan un cambio conformacional de su dominio extracelular de unión con su ligando.
Esta interacción se requiere para múltiples funciones leucocitarias como la interacción de los linfocitos T
citotóxicos y las células NK con las células blanco, y por lo tanto, una citólisis efectiva de estas células y en la
transmigración de los granulocitos y linfocitos en la respuesta inflamatoria. También interviene en su interacción
con ICAM-2, que se expresa constitutivamente en células endoteliales no activadas, en el asentamiento de los
linfocitos T de memoria y efectores en tejidos periféricos o sitios de inflamación. La interacción con ICAM-3, que
solo se expresa en células linfoides, tiene mayor importancia en la hematopoyesis.1,2,16

Molécula VLA-4

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Esta molécula constituye una excepción dentro de las b1 integrinas, ya que además de unirse con la proteína
extracelular FN, ella, al igual que LFA-1, participa en la adhesión intercelular y muestra características funcionales
comunes con LFA-1. Su expresión está aumentada en células T de memoria y efectoras, por lo que interviene en
el asentamiento de los linfocitos en tejidos periféricos, participa enviando señales coestimulatorias en la
activación del linfocito T y en la transmigración leucocitaria durante la respuesta inflamatoria mediante su
interacción con VCAM-1, que es su ligando en las células endoteliales activadas. Su propiedad de unirse con la
FN, es importante en la retención de las células T en los tejidos.1,2,16

Actualmente, las integrinas son consideradas una gran familia de receptores de adhesión celular con un amplio
patrón de expresión celular que tiene un papel clave en la modulación de los eventos principales en la biología de
las células, tales como la proliferación, diferenciación y muerte.1

Selectinas

Inicialmente descritas por estar implicadas en la selectividad del asentamiento linfocitario en órganos y tejidos
(ELAM-1, molécula de adhesión leucocitaria al endotelio). Presentan en su estructura un dominio similar al factor
de crecimiento epidérmico, un dominio similar a las proteínas reguladoras del complemento, un dominio
homólogo a las lectinas implicado en sus características funcionales, una región transmembrana y un tallo
citoplasmático que participa en la transducción de señales. Se han descrito 3 moléculas L (CD62L), P (CD62P) y E
selectina (CD62E). La letra inicial corresponde con el sitio de expresión; L: leucocito, P: plaqueta y E: endotelio
(tabla 3).1,2,16

T abla 3. Características de las selectinas

Designación clásica Otras designaciones Principales ligandos Células que las expresan

L-selectina CD62L, LAM-1 GlyCAM-1, CD34, MadCAM-1, Granulocitos, subpoblaciones


Sgp200, PSGL-1, E-selectina de linfocitos, monolitos

E-selectina CD62E, ELAM-1 PSGL-1 (CLA), ESL-1, L- Células endoteliales activadas


selectina

P-selectina CD62P, PADGEM PSGL-1, CD24 Células endoteliales y


plaquetas activadas

La L-selectina se expresa en la membrana leucocitaria de subpoblaciones de linfocitos, monocitos y granulocitos.


Sus ligandos corresponden con la molécula MadCAM-1 (molécula de citoadhesión adresina mucosal), una
adresina (receptor de asentamiento linfocitario) vascular de expresión restringida a las vénulas endoteliales altas
(VEH) de las placas de Peyer en el endotelio intestinal, la molécula GlyCAM-1 (glicoproteína sintetizada por las
VEH, que interactúa con alta especificidad y afinidad), la molécula CD34 (sialomucina expresada en la mayoría de
las células epiteliales, así como en las células hematopoyéticas), la glicoproteína sulfatada 200 (Sgp200), la
PSGL-1, sialomucina dimérica expresada por células derivadas de la médula ósea, y en ciertas condiciones
patológicas en células endoteliales y la E-selectina. La molécula GlyCAM-1 no posee dominio transmembrana y no
se expresa en la superficie celular, por lo que no median fenómenos de interacción celular. Se ha sugerido que es
una molécula soluble que se une con la L-selectina e inhibe la adhesión de esta, sin embargo, promueve la
adhesión a través de la inducción de la activación de integrinas. La expresión de la L-selectina está incrementada
en los linfocitos T vírgenes, por lo que media la migración de estos a los ganglios linfáticos y está disminuida o
ausente en los linfocitos de memoria. En los tejidos en condiciones de inflamación crónica, cuando el endotelio
local es activado por un largo período de tiempo, ocurre una aparición anormal de células endoteliales altas, que
expresan ligandos similares a los de los ganglios linfáticos, por lo que durante la extravasación o activación
leucocitaria, se induce la expresión de esta molécula en los leucocitos rápidamente y puede interaccionar con sus
ligandos a este nivel.1,16

Se ha demostrado que diferentes estímulos no fisiológicos como varias drogas antiinflamatorias no esteroideas,
inducen la inhibición de la expresión de la L-selectina a través de un mecanismo proteolítico. Diferentes estímulos
proinflamatorios, tales como el lipopolisacárido bacteriano (LPS), la histamina, los factores del complemento, la
interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) a, son capaces de inducir una o más selectinas.1

La E- selectina se expresa solamente en el endotelio activado por citocinas, y la P-selectina en los gránulos a
plaquetarios de las plaquetas activadas y los gránulos de los cuerpos Weiber Palade del endotelio activado.
Intervienen en la migración de los linfocitos T a los órganos linfoides secundarios y en el asentamiento de estos
en los tejidos periféricos de persistencia antigénica (recirculación linfocitaria), así como en la adhesión inicial y el
rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio de la pared vascular durante la respuesta inflamatoria. Sus
ligandos son la PSGL-1, la glicoforma de la ESL-1 (glicoproteína de 150 Kd con carbohidratos en la región N-
terminal, que se expresa en células mieloides que contienen lactosaminas sialiladas y fucosiladas) y la L-selectina
sialilada, por lo que en condiciones de estrés fisiológico, los leucocitos pueden realizar su rodamiento por el
endotelio vascular mediante la interacción E-selectina (endotelio)/L-selectina (leucocitos) de una manera
dependiente de la L-selectina (tabla 3).1,16

Estudios anteriores han hecho evidente el papel de la L y E-selectinas como moléculas transmisoras de señales.
La interacción de GlyCAM-1 con la L-selectina en la superficie de linfocitos de sangre periférica, induce la
activación de las b1 integrinas y su adhesión a la FN. La estimulación linfocitaria a través de la L-selectina,
incrementa la interacción de los linfocitos con las CPA a través de un mecanismo independiente de las integrinas
que involucra al galectin-3. Además, el entrecruzamiento de la L-selectina en los neutrófilos induce la
sobreexpresión de Mac-1, indicando la activación de estas células, y este, asociado con la acción del estímulo
fisiológico de la interleucina 8 (IL-8), ejerce un efecto sinérgico sobre la adhesión leucocitaria y la
transmigración.1

Las caderinas se expresan fundamentalmente en las células epiteliales y participan en las uniones intercelulares
en el epitelio. Las mucinas son proteínas glicosiladas con extensión a través de la membrana, las cuales
interactúan principalmente con selectinas.1

Integrinas, selectinas e interacción leucocito/endotelio


La interacción leucocito endotelio tiene un papel clave tanto en condiciones fisiológicas como patológicas. El
asentamiento de las células linfoides, así como las metástasis de las células neoplásicas, la trombosis y la
inflamación, involucran la interacción de las células del torrente sanguíneo con las células endoteliales, mediada
por las moléculas de adhesión. La extravasación de los leucocitos ocurre en 2 situaciones diferentes en el
organismo: como parte del asentamiento de los linfocitos en los ganglios linfáticos y tejidos periféricos, y como
evento clave en el fenómeno inflamatorio. En ambos casos, el proceso de extravasación ocurre a través de pasos

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similares, aunque las moléculas atrayentes y de adhesión involucradas no son las mismas. La extravasación de
las células malignas hacia el torrente sanguíneo (metástasis) también sigue un mecanismo similar, pero las
moléculas de adhesión involucradas no se han definido claramente. Durante la inflamación aguda, la
extravasación leucocitaria ocurre a través del endotelio aplanado, mientras que en el tejido con inflamación
crónica, ocurre a través de células endoteliales altas ectópicas.1

La migración linfocitaria y el asentamiento de los linfocitos T en los tejidos periféricos se clasifica en 3 grandes
grupos:2,16

La migración selectiva de las células T y B vírgenes a los órganos linfoides secundarios, importante para
el desarrollo de la respuesta inmune competente.
La migración de los linfoblastos y subpoblaciones de memoria a los sitios extralinfoides como el epitelio
de las mucosas y de la piel, que resulta de gran importancia en el desarrollo de la respuesta inmune de
memoria en los sitios de entrada o persistencia de los antígenos.
La migración leucocitaria a un estímulo localizado que ocurre durante la respuesta inflamatoria.

Características de las vías y mecanismos de recirculación linfocitaria

Las células T vírgenes, las células T efectoras activadas y las células T de memoria tienen diferentes
patrones de recirculación.
La migración de los linfocitos es mediada por receptores de asentamiento sobre los linfocitos y de sus
ligandos sobre las células endoteliales denominados adresinas vasculares, que no son más que
receptores de adhesión.
La expresión y funciones de estas moléculas de adhesión que participan en la migración o recirculación
linfocitaria son reguladas por el reconocimiento del antígeno y los estímulos inflamatorios.2,16

La extravasación del linfocito en el ganglio linfático ocurre selectivamente al nivel de las vénulas poscapilares
endoteliales altas (HEV) presentes en las mucosas del tejido linfoide (igualmente ocurre en las placas de Peyer en
el intestino). El desarrollo de estas es una consecuencia de la activación de los linfocitos T y la producción de
citocinas como el interferón g. La principal característica de esta extravasación, es la mayor adhesividad del
linfocito circulante al endotelio alto durante varios segundos, a diferencia del aplanado, al que solo se asocian
durante la fracción de un segundo. La baja afinidad de adhesión hace que por la fuerza del flujo sanguíneo, los
linfocitos se separen del endotelio, aunque una pequeña parte pueden adherirse firmemente y a través de las
células endoteliales penetren al estroma del ganglio linfático. Esta firme adhesión es posible por la interacción de
la L-selectina expresada en los linfocitos T vírgenes con la molécula CD34, proteoglicano sobre las células
endoteliales, y con la molécula MadCAM-1 expresada en la mucosa intestinal. Si las células T no interaccionan con
el antígeno específico en los ganglios linfáticos, estas salen por los vasos linfáticos eferentes, continúan su
recirculación linfática y regresan a la sangre a través del conducto torácico. En el intestino, el tiempo de unión de
las células T es más prolongado, lo que provoca que el 50 % de estas penetren en la mucosa.2,16

Cuando por el contrario, el linfocito T interacciona con su antígeno específico en el ganglio linfático, se activa,
comienza a proliferar y liberar mediadores solubles que provocan un aumento de la expresión de las moléculas de
adhesión LFA-1, VLA-4, VLA-5, VLA-6 y CD44, que median su adhesión a otras células y a la matriz extracelular,
aumentando así la afinidad por sus ligandos y la adherencia de las células accesorias a la matriz extracelular. Las
células efectoras y de memoria permanecen en el ganglio linfático hasta que, pasado un tiempo, la avidez de
estas moléculas de adhesión por sus ligandos, fluctúa nuevamente y disminuye, retornando por vía eferente a la
sangre, pero ya diferenciadas como células efectoras y de memoria circulantes, con una expresión disminuida de
L-selectina y con aumento en la expresión de las integrinas mencionadas y la molécula CD44.

Posteriormente, se asientan en los sitios de inflamación y los sitios de entrada y persistencia del antígeno
mediando la fase efectora de la respuesta de las células T mediante las interacciones con sus ligandos LFA-
1/ICAM-1, VLA-4/VCAM-1 y CD44/ hialuronato. En determinados sitios del organismo se conocen otras
interacciones específicas como son: en la mucosa intestinal las interacciones a4b7 / MadCAM-1, a4b7 /VCAM-1 y
CD44/hialuronato, y en la piel inflamada la interacción CLA-1 (antígeno linfocitario cutáneo-1) / E-
selectina.2,16,19

Importancia de las moléculas de adhesión en la respuesta inflamatoria


La inflamación es una compleja serie de reacciones homeostáticas que involucra a los mecanismos inmunológicos
humorales y celulares para proteger al organismo. Si esta reacción resulta exagerada o crónica, no cumple su
función, y ocurren cambios patológicos.2,16

Se caracteriza por una reacción vascular inicial a un estímulo localizado (reconocimiento antigénico) con
liberación de mediadores vasoactivos, una reacción celular de reclutamiento de células inflamatorias (leucocitos
inmunocompetentes) que depende de la adhesión leucocitaria, y una reacción tisular en la que los leucocitos
liberan mediadores inflamatorios, provocando los efectos deseados (eliminación del antígeno) o no (destrucción
tisular).2,16

El fenómeno inflamatorio se desencadena por diferentes estímulos que inducen la liberación de mediadores
proinflamatorios endógenos, que a su vez inducen la activación endotelial. El endotelio activado expresa de novo
o incrementa la expresión de diferentes moléculas de adhesión, que incluyen la E y P-selectinas, VCAM-1 e ICAM-
1. Además, las células endoteliales activadas liberan factores quimiotácticos con efectos sobre la síntesis de
factores procoagulantes y una mayor susceptibilidad a la apoptosis. Los factores endógenos que inducen
activación endotelial son sintetizados principalmente por los macrófagos como el TNF-a, la interleucina (IL) -1 y
el interferón (IFN) g. El TNF es el principal estímulo que induce la expresión de las moléculas de adhesión en el
endotelio activado. Una vez que el endotelio es activado, la extravasación de los leucocitos transita por los 4
pasos conocidos de: adhesión inicial, rodamiento, firme adhesión y migración transendotelial. Es importante
mencionar que otro elemento clave en el fenómeno inflamatorio es el estímulo quimiotáctico, responsable de la
atracción de los leucocitos al foco inflamatorio. Diferentes factores solubles son capaces de inducir quimiotaxis,
incluyendo el factor de activación plaquetario (FAP), algunos leucotrienos, las prostaglandinas y el fragmento del
complemento C5a. Sin embargo, el principal estímulo de extravasación leucocitaria son las quimocinas,
polipéptidos de bajo peso molecular sintetizados por una amplia variedad de tipos celulares, como las células
endoteliales, las plaquetas y los leucocitos.1,2,16

Los principales efectos de las quimocinas sobre los leucocitos son la quimioatracción, la inducción de activación
celular, la regulación de la actividad de integrina leucocitaria y aquellos fenómenos como consecuencia de las vías
de activación a través de las proteínas G, que incluye el AMPc y fosfolipasas con activación de la PKC y un
incremento del Ca+ libre intracelular.1

Reacción vascular

Las células T de memoria reconocen su antígeno específico en un sitio alejado (periferia) del sitio de presentación
antigénica inicial, lo cual provoca una alteración de las células endoteliales microvasculares locales, se inicia el
contacto celular entre las células endoteliales y los linfocitos T activados (interacción entre el CD40 en las células
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endoteliales y el CD40L en los linfocitos), los cuales liberan citocinas como el TNF que provoca la liberación de
sustancias vasodilatadoras endoteliales, el IFN g que induce la liberación de óxido nítrico y prostaciclina, factores
liberadores de histamina y quimocinas derivadas de las células T, que actúan sobre los mastocitos provocando la
liberación de histamina. Todo esto induce la activación del endotelio y vasodilatación, con incremento del flujo
sanguíneo local, con optimización de la llegada de los leucocitos al sitio de inflamación e incremento del tiempo
de permanencia o residencia de los leucocitos en la superficie vascular.2,16

Reacción celular

La vasodilatación, por lo tanto, favorece la adhesión inicial y el rodamiento de los leucocitos en una fase
temprana sobre el endotelio vascular, el cual es mediado principalmente por las selectinas y sus ligandos,
inicialmente los neutrófilos y después los linfocitos y monocitos. Entre las 1-2 horas iniciales de activación
endotelial por citocinas, se expresa la E-selectina, mediante la cual se unen los neutrófilos y las células T CD4
TH1 (del inglés, T helper 1) al endotelio, por la interacción CD62E/ ESL-1. También se induce la P-selectina,
ocurriendo la interacción P-selectina/ PSGL-1; a las 6-12 horas se expresa el VCAM-1, lo que permite la
interacción VLA-4 / VCAM-1, a4b7 / VCAM-1 y a4b7 / MadCAM-1, mediante las cuales se unen los linfocitos,
células T de memoria y eosinófilos. Los neutrófilos pueden utilizar la vía L-selectina/CD34 y L-selectina /
MadCAM-1.1,2,16,19

Esta fase de rodamiento va seguida de la firme adhesión y transmigración leucocitaria, la cual es desencadenada
por la acción de los mediadores solubles o quimocinas como el MIP b1(proteína inflamatoria del macrófago b1),
que provocan cambios conformacionales en los receptores de adhesión y la interacción del receptor CD31 o
PECAM-1 (CD31) (glicoproteína de adhesión celular endotelial/ plaquetaria, que está localizada también en el
endotelio y las uniones intercelulares), que facilita la transmigración enviando señales a los leucocitos. También
participa la caderina VE presente en las uniones de las células endoteliales.1,2,16 Las quimocinas como la
interleucina-8 y la proteína quimiotáctica del macrófago (MCP-1), se van a unir con los glicosaminoglicanos-
heparán-sulfato de la superficie de las células endoteliales, la molécula de adhesión CD44 y syndecam, y van a
favorecer la óptima presentación de los leucocitos unidos con las células endoteliales promoviendo la
extravasación.

Las citocinas o las señales producto del contacto intercelular de las células endoteliales con las células T
activadas, provocan cambios en la forma de las células endoteliales y remodelación de la membrana basal, que
favorece el escape de macromoléculas. Durante 24 horas, las células endoteliales organizan sus moléculas de
adhesión concentrándose en los sitios de unión intercelular endotelial. La deposición de fibrinógeno y fibrina
(macromoléculas extravasadas del plasma) en los tejidos, forman un sostén o armazón (matriz), que facilita la
migración leucocitaria y la subsecuente retención de los leucocitos en los tejidos extravasculares por gradientes
quimiotácticos tisulares. La interacción de las moléculas de adhesión y las quimocinas, han permitido establecer
el modelo de multietapas de reclutamiento leucocitario en la respuesta inflamatoria. Los leucocitos activados por
quimocinas reordenan su citoesqueleto, pasando de su forma esférica a achatada, y aumentan su afinidad de
interacción con el endotelio y su motilidad.

La captura o firme adhesión de los leucocitos al endotelio y su transmigración del espacio vascular al
extravascular, está mediada por las interacciones LFA-1/ICAM-1, Mac-1/ICAM-1 y VLA-4/VCAM-1. Este proceso
de transmigración puede ser secuencial, primero los monocitos y después las células T de memoria. La vía de
interacción utilizada es discutida por diferentes autores en cuanto a si depende del tipo celular o el tipo de
quimosina liberada. Se conoce que el monocito utiliza la molécula CD18, y que cuando la IL-1 y el TNF provocan
la estimulación endotelial, la transmigración ocurre a través de la vía VLA-4/VCAM-1.1,2,16

En pocos días, los neutrófilos abandonan los tejidos por la vía linfática, y posteriormente los linfocitos T y
monocitos activados. Esta subsecuente migración de los leucocitos hacia el foco inflamatorio, es mediada por los
receptores de la matriz extracelular, como son las b1 integrinas. Una proporción considerable de células NK se
adhieren al endotelio, y aproximadamente del 30 al 40 % de las que se adhieren, migran a través del mismo,
siendo más eficientes que las células T no activadas, y la estimulación de estas con IL-2 e IL-12, incrementa su
capacidad adhesiva por las vías de interacción mediadas por las moléculas LFA-1 y VLA-4.16, 20,21

Una proteína endotelial recientemente descrita, homóloga a las moléculas de adhesión de unión humanas (JAM,
del inglés human junctional adhesion molecule), y el antígeno A33, es la molécula endotelial vascular VE-
JAM/JAM2 (VE, del inglés vascular endotelial), que interactúa con JAM3 en las células T, NK y dendríticas, que
puede ser de gran importancia en el tránsito leucocitario durante el proceso inflamatorio.22

Potencial terapéutico relacionado con las moléculas de adhesión


El campo de las moléculas de adhesión como vía de nuevas estrategias terapéuticas, resulta alentadora, pues
estas moléculas presentan grandes dominios extracelulares y son estrechamente reguladas por las citocinas
inflamatorias, lo cual facilita su efectividad como moléculas blanco en la terapéutica antinflamatoria y su
control.23

Se han empleado múltiples formas terapéuticas experimentales desde el año 1988, tratando de inducir un déficit
de las moléculas b2 integrinas leucocitarias para disminuir respuestas inflamatorias exacerbadas y dañinas al
organismo, como ocurre en las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades. En un inicio, se utilizaron los
AcMos anti–ICAM-1, anti-CD18 (b2 integrina) y anti-a4; también AcMos antintegrinas b1 asociados con drogas
antitumorales y antiinvasivas en el tratamiento de tumores sólidos para inhibir su desarrollo y metástasis, anti-
selectinas y anti a4b7 integrinas, los cuales han tenido un efecto beneficioso en diferentes modelos de
enfermedades inflamatorias. Otros productos se han empleado por su acción moduladora en la expresión de
estas moléculas como los retinoides, que disminuyen la expresión basal de ICAM-1 y estimulan la producción de
IFNg, por lo que tienen efecto antiinflamatorio, y el óxido nítrico como modulador antiinflamatorio y
antiadhesivo.24

En la actualidad se están utilizando con mejores resultados antagonistas que bloquean o inhiben específicamente
la unión de la GPIIb/IIIa plaquetaria con el fibrinógeno, que inhiben la adhesión plaquetaria y su agregación por
la vía RGD con el fibrinógeno. Estos medicamentos en altas dosis, pueden causar una completa inhibición de la
agregación plaquetaria y una prolongación máxima del tiempo de sangramiento.25

El tratamiento oral de sustancias activas no peptídicas de bajo peso molecular está siendo evaluado, así como si
estas sustancias son superiores al ácido acetil salicílico y el clopidogrel en la prevención a largo plazo de la
oclusión arterial.25 De la misma forma, se está evaluando el efecto del bloqueo de las interacciones LFA-1/ICAM-
1, VLA-4/VCAM-1, PECAM-1/PECAM-1 y del receptor para la vitronectina avb3, como una nueva terapia contra la
angiogénesis en los tumores sólidos.18, 23,24

La interacción VLA-4/ fibronectina y VLA-4/ VCAM-1, promete ser un buen blanco terapéutico en el asma, y el
AcMo anti-a4b7 en el tratamiento de las enfermedades del intestino como la colitis ulcerativa y enfermedad de
Crohns.24

Un excelente AcMo anti gpIIbIIIa plaquetaria ha sido usado para prevenir estenosis después de la angioplastia, y
un gran número de potentes péptidos de bajo peso molecular y antagonistas no peptídicos se encuentran en

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desarrollo. Se ha seleccionado un gran número de moléculas para intervenciones terapéuticas, como son la P y E
selectinas y otras integrinas como LFA-1, Mac-1, avb3, VLA-4 y a4b7, L-selectina, CD44, así como otras
implicadas en los mecanismos inmunes y de la respuesta inflamatoria.24

Ligandos solubles sintéticos de selectinas e integrinas se utilizan para bloquear las funciones adhesivas de estas
moléculas e inhibir la inflamación. Las drogas antiinflamatorias no esteroideas inhiben la expresión de L-selectina
y son muy utilizadas; drogas como el piroxicam y el meloxicam inhiben la translocación de Mac-1 hacia la
membrana celular, así como la activación de integrinas inducida por quimocinas.1

La pentoxifilina inhibe los fenómenos de adhesión celular mediados por integrinas, e interfiere con la activación
de las b1 integrinas. La específica inhibición de la síntesis de integrinas y selectinas por oligonucleótidos
antisentidos es otro interesante avance en la terapia antiadhesiva, pero existen problemas a resolver antes de su
aplicación práctica.1

El extraordinario avance alcanzado en los últimos años en el estudio de estas moléculas en diferentes procesos
fisiológicos y su relación con la fisiopatogenia de procesos patológicos, permitirá el desarrollo de nuevas variantes
terapéuticas futuras.

Summary

Adhesion molecules. Importance in the immune and inflammatory response

Adhesion molecules are functional receptors that appear in the cellular membrane and have an active
participation in multiple physiological and pathological phenomena, such as the organization of animal cells
during the embrionary development by their differentiation, migration and localization in organs and tissues; the
hemostasis phenomena as the platelet aggregation and the formation of thrombi; tissular repair and wound
healing; and the tumoral dissemination or metastasis. They also play an important role in the migration and
activation of leukocyte sin immunosurveillance, and in the development of the inflammatory response and of the
mechanisms that take part in the cellular immune response. The fundamental characteristic of these receptors is
the capacity to transduce signals to the interior of the cell and to modulate cascades of signals induced by
different growth factors. The knowledge of the regulation of their expression, their state of activation on the cell
surface, the cellular and tissular distribution and their possible interactions, are of vital significance to understand
the action mechanisms involved in the functioning of the cells participating in the immunological defense, in the
physiopathogeny of different diseases and in the development of new therapeutic strategies. Therefore, the study
of the behavior of these molecules in the course of different diseases is a very topical working line at present and
it is also of great interest in the field of immunology and in medical practice.

Key words: Molecules, adhesion, receptors.

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Recibido: 20 de agosto de 2006. Aprobado: 13 de septiembre de 2006.


Dra. Consuelo Macías Abraham. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La
Habana, CP 10800. Cuba. Tel (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail:
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