ANTIKOAGULAN

1. Pendahuluan
Antikoagulan adalah golongan obat yang dipakai untuk menghambat pembekuan darah.
Obat-obat ini tidak melarutkan bekuan darah seperti trombolotik, tetapi bekerja sebagai pencegah
pembentukan bekuan baru. Antikoagulan digunakan pada orang yang memiliki gangguan
pembuluh arteri dan vena yang membuat orang tersebut berisiko tinggi untuk pembentukan
bekuan darah. Gangguan pada vena mencakup trombosis vena dalam dan emboli paru, dan
gangguan arteri mencakup trombosis koronaria (infark miokardium), adanya katup jantung
buatan, dan serangan pembuluh darah otak (stroke)[1]. Untuk gangguan arteri, antipletelet seperti
aspirin, dipiridamol, dan sulfinpirazon dianggap sebagai obat pilihan.
Antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat
pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah. Atas dasar ini
antikoagulan diperlukan untuk mencegah terbentuk dan meluasnya trombus dan emboli, maupun
untuk mencegah bekunya darah di luar tubuh pada pemeriksaan laboratorium atau tranfusi.
Antikoagulan oral dan heparin menghambat pembentukan fibrin dan digunakan sebagai
pencegahan untuk mengurangi insiden tromboemboli (masuknya udara pada aliran darah)
terutama pada vena.

2. Penggolongan Antikoagulan

antikoagulan ini juga bermanfaat untuk pengobatan trombosis arteri karena mempengaruhi
pembentukan fibrin yang diperlukan untuk mempertahankan gumpalan trombosit. Antikoagulan
dapat dibagi menjadi 3 kelompok :

1. Heparin,

2. Antikoagulan oral, terdiri dari derivat 4 -hidroksikumarin misalnya : dikumoral, warfarin

dan derivat indan-1,3-dion misalnya : anisindion;

3. Antikoagulan yang bekerja dengan mengikat ion kalsium, salah satu faktor pembekuan
darah.
 1. Heparin

Heparin merupakan satu-satunya antikoagulan yang diberikan secara parenteral dan

merupakan obat terpilih bila diperlukan efek yang cepat misalnya untuk emboli paru-paru dan
trombosis vena dalam, oklusi arteri akut atau infark miokard akut. Obat ini juga digunakan untuk
pencegahan tromboemboli vena selama operasi dan untuk mempertahankan sirkulasi
ekstrakorporal selama operasi jantung terbuka. Heparin juga diindikasikan untuk wanita hamil
yang memerlukan antikoagulan. Pelepasan heparin ke dalam darah yang tiba-tiba pada syok
anafilaksis menunjukkan heparin mungkin berperan dalam imunologik. Heparin
dikontraindikasikan pada pasien yang sedang atau cenderung mengalami perdarahan misalnya:
pasien hemofilia, permeabilitas kapiler yang meningkat, aborsi, perdarahan intrakranial. Obat ini
hanya digunakan untuk wanita hamil bila benar-benar diperlukan. Hal ini disebabkan insidens
perdarahan maternal, lahir mati dan lahir prematur yang dilaporkan meningkat pada penggunaan
heparin.

Mekanisme kerja :
Heparin dengan mengikat antitrombin III membentuk kompleks yang yang berafinitas lebih
besar dari antitrombin III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan darah aktif, terutama
trombin dan faktor Xa. Oleh karena itu heparin mempercepat inaktivasi faktor pembekuan darah.
Sediaan heparin dengan berat molekul rendah (< 6000) beraktivitas anti Xa kuat dan sifat
antitrombin sedang, sedangkan sediaan heparin dengan berat molekul yang tinggi (>25000)
beraktivitas antitrombin kuat dan aktivitas anti Xa yang sedang. Heparin diberikan secara IV atau
SC. Pemberian secara SC memberikan masa kerja yang lebih lama tetapi efeknya tidak dapat
diramalkan. Efek antikoagulan akan segera timbul pada pemberian suntikan bolus IV dengan
dosis terapi, dan terjadi setelah 20-30 menit setelah suntikan SC. Heparin cepat dimetabolisme di
hati, masa paruh tergantung dari dosis yang digunakan. Metabolit inaktif diekskresi melalui urin.

Pengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaan darah :

 Tidak mengubah hasil pemeriksaan rutin kimia darah
 Mengubah bentuk eritrosit dan leukosit
  Tidak dapat dilakukan uji fragilitas
 Menghambat ikatan protein plasma dari obat-obat lipofilik seperti propranolol, kuinidin,
fenitoin dan digoksin

Efek lain :

 Menekan kecepatan sekresi aldosteron

 Menghambat activator fibrinolitik

 Menghambat penyembuhan luka

 Menekan imunitas selular.

 Mempercepat penyembuhan luka bakar.

Farmakokinetik:
Heparin tidak diabsorpsi secara oral, karena itu diberikan secara SK atau IV. Suntikan IM
dapat menyebabkan terjadinya hematom pada tempat suntikan. Heparin cepat dimetabolisme
terutama di hati oleh enzim heparinase, sehingga cepat hilang dari sirkulasi. Metabolit inaktif
diekskresi melalui urin. Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin hanya bila digunakan
dosis besar IV. Penderita emboli paru memerlukan dosis heparin yang lebih tinggi karena
bersihan yang lebih cepat. Heparin tidak melalui plasenta dan tidak terdapat dalam air susu ibu.
Efeknya tergantung variasi individu.

Dosis dan sediaan :

Heparin tersedia sebagai larutan untuk pemakaian parenteral dengan kekuatan 1000-
40.000 unit/ml, dan depot heparin dengan kekuatan 20.000-40.000 unit/ml.
Pemberian IV biasanya dimulai dengan 5000 unit dan selanjutnya 5000-10.000 unit untuk tiap 4-
6 jam, tergantung dari berat badan dan respons penderita. Untuk anak dimulai dengan 50 unit/kg
BB dan selanjutnya 100 unit/kg BB tiap 4 jam.
 Pada infus IV, heparin 20.000-30.000 unit dilarutkan dalam 1 liter larutan glukosa 5 %
atau NaCl 0,9 % dan diberikan dalam 24 jam. Untuk mempercepat timbulnya efek, dianjurkan
menambahkan 5000 unit langsung ke dalam pipa infus sebelumnya.
Secara SK; 10.000-20.000 unit, diikuti dengan 8.000-10.000 unit tiap 8 jam. Untuk mempercepat
dianjurkan dimulai dengan IV, pemberian secara IM tidak dianjurkan karena sering terjadi
hematom.

Efek samping dan intoksikasi :

1. Terjadi pendarahan; kejadian ini dapat dikurangi dengan :

 Mengawasi/mengatur dosis

 Hindari pemakaian bersama obat yang mengandung aspirin

 Seleksi penderita

 Perhatikan kontraindikasi

2. resistensi atau toleransi pada tromboemboli akut

3. hematuria atau pendarahan saluran cerna

4. hematom.

5. reaksi alergi atau hipersensitif :

 menggigil, demam, urtikaria atau syok anafilaksis

6. mialgia, nyeri tulang dan osteoporosis (pada pemakaian jangka panjang).

7. Nekrosis kulit terjadi pada tempat penyuntikan

8. Perdarahan maternal, lahir mati dan lahir premature (pada penggunaan heparin pada masa
kehamilan).
Kontraindikasi :
 perdarahan
 tidak boleh diberikan selama atau setelah operasi mata, otak atau medulla spinal, dan
penderita-penderita yang mengalami fungsi lumbal atau anestesi blok.
 Peminum alcohol
 Wanita hamil
 Hipersensitif.

Indikasi :
Berguna untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli baik pada arteri maupun pada vena.

Intoksikasi heparin.
Protamin sulfat adalah suatu basa kuat yang dapat mengikat dan menginaktivasi heparin.

2. Antikoagulan oral
Seperti halnya heparin, antikoagulan oral berguna untuk pencegahan dan pengobatan
tromboemboli. Untuk pencegahan, umumnya obat ini digunakan dalam jangka panjang.
Terhadap trombosis vena, efek antikoagulan oral sama dengan heparin, tetapi terhadap
tromboemboli sistem arteri, antikoagulan oral kurang efektif. Antikoagulan oral diindikasikan
untuk penyakit dengan kecenderungan timbulnya tromboemboli, antara lain infark miokard,
penyakit jantung rematik, serangan iskemia selintas, trombosis vena, emboli paru. Antikoagulan
oral berguna untuk pencegahan dan pengobatan tromboemboli. Efek toksik yang paling sering
adalah perdarahan. Kontraindikasi pada penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan.
Contoh obat: Natrium warfarin, dikumarol, anisendion.

Mekanisme kerja :
Antikoagulan oral adalah antagonis vitamin K. Vitamin K adalah kofaktor yang berperan
dalam aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX dan X. Selain diberikan per oral, warfarin juga
dapat diberikan IM dan IV. Absorpsi dikumarol di saluran cerna lambat dan tidak sempurna,
sedangkan warfarin diabsorpsi lebih cepat dan hampir sempurna. Masa paruh warfarin 48 jam,
sedangkan masa paruh dikumarol 10-30 jam. Dikumarol dan warfarin dimetabolisme di hati
menjadi bentuk tidak aktif. Ekskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit, anisindion
dapat menyebabkan urin berwarna merah jingga.

Faktor yang dapat mempengaruhi aktivitas :

 asupan vitamin K
 gangguan fungsi hati, lebih sensitive
 insufiensi ginjal, demam dan skorbut, memperpanjang masa kerja heparin.
 Pemakaian bersama kortikotropin dan kortikosteroid dapat menyebabkan perdarahan
berat.
 banyaknya lemak dalam makanan dan
 interaksi dengan obat lain

Interaksi Obat :
Pemakaian bersama obat lain dapat mengurangi respon maupun meningkatkan respon
dari antikoagulan oral.

Obat yang mengurangi respon terhadap Antikoagulan oral :

1. dengan menghambat absorpsi : griseofulvin.

2. Dengan menginduksi enzim mikrosom hati : barbiturat, etklorvinol, glutetimid dan
griseofulvin
3. Dengan merangsang pembentukan factor pembekuan darah : vitamin K

Obat yang meningkatkan respons terhadap antikoagulan oral :

1. Dengan menggeser antikoagulan dari ikatannya dengan plasma albumin: kloralhidrat,
klofibrat, asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid.
2. Dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor: d-tiroksin
3. Dengan menghambat enzim mikrosom hati: kloramfenikol dan klofibrat
 4. Dengan menghambat availabilitas vitamin K: steroid anabolic, klofibrat, d-tiroksin dan
antibiotik spectrum luas
5. Dengan menghambat pembentukan factor pembekuan darah: steroid anabolic, glukagon,
kuinidin dan salisilat
6. Dengan meningkatkan katabolisme factor pembekuan darah: steroid anabolic dan d-
tiroksin.

Farmakokinetik :
Dikumarol : absorpsi lambat dan tidak sempurna.
Warfarin : absorpsi lebih cepat dan hampir sempurna dan dapat diberikan secara IM dan IV.
Dalam darah hampir seluruhnya (dikumarol dan warfarin) terikat pada albumin plasma,
dengan ikatan yang lemah dan mudah digeser oleh obat tertentu seperti fenilbutazon dan asam
mefenamat. Ditumpuk terutama dalam paru,hati, limpa dan ginjal. Masa paruh warfarin 48 jam
dan masa paruh dikumarol 10-30 jam.
Untuk mencapai efek terapi, terdapat kelambatna waktu (lag) 12-24 jam setelah dicapai
kadar puncak obat dalam plasma. Karena diperlukan waktu untuk mengosongkan factor-faktor
pembekuan darah dalam sirkulasi.
Dikumarol dan warfarin mengalami hidroksilasi oleh enzim retikuloendoplasma hati
menjadi bentuk tidak aktif. Ekskresi dalam urin terutama dalam bentuk metabolit; difenadion dan
anisindion dapat menyebabkan urin berwarna merah jingga. Bagian yang tidak diabsorpsi
diekskresi melalui tinja.
Kumarin dapat melewati sawar uri dan obat –obat ini juga disekresi ke dalam ASI.

Efek Nonterapi :

1. perdarahan: paling sering terjadi di selaput lendir, kulit, saluran cerna dan saluran kemih.

2. dikumarol dan warfarin dapat menyebabkan anoreksia, mual, muntah, lesi kulit berupa
purpura dan urtikaria, alopesia, nekrosis kelenjar mama dan kulit; kadang-kadang jari
kaki menjadi ungu.

3. fenprokumon dapat timbul diare, dermatitis

 4. asenokumarol dapat menyebabkan ulkus pada mulut dan gangguan saluran cerna

5. fenindion dapat menyebabkan leukopenia, agranulositosis, demam, rash, ikterus,

hepatitis, diare, paralysis akomodasi, ulkus pada mulut, neuropati dan urin berwarna
merah jingga

6. difenadion menyebabkan nausea dan

7. anisidion menyebabkan urin berwarna jingga.

Kontraindikasi :

1. penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan: diskrasia darah, ulkus saluran

cerna, keguguran, operasi otak dan medulla spinalis, anestesi lumbal

2. defisiensi vitamin K, serta penyakit hati dan ginjal yang berat.

3. alkoholisme

4. pengobatan intensif dengan salisilat

5. hipertensi berat dan tuberculosis aktif.

6. wanita hamil

7. penderita payah jantung; menjadi lebih sensitive terhadap antikoagulan.

Sediaan dan dosis.

 Bishidroksikumarin (kumarin, dikumarin) pada hari pertama diberikan 200-300 mg
dilanjutkan dengan 25-200 mg pada hari-hari berikutnya tergantung dari respons
terapeutik.
 Natrium warfarin; dosis awal 40-60 mg, dosis penunjang 2-15 mg/hari atau
Dosis awal 10-15 mg/hari dan dosis penunjang 2-15 mg/hari
 Fenprokumon; hari pertama 21 mg. hari kedua 9 mg, dosis penunjang 0,5-6 mg/hari
  Fenindion; dosis awal 300 mg (tunggal atau berbagi), hari kedua 200 mg, dan berikutnya
100 mg/hari sampai dicapai depresi protrombin yang relatif stabil. Dosis penunjang 50-
150 mg/hari pagi dan malam hari.
 Anisindion, hari pertama 300 mg, hari kedua 200 mg dan hari ketiga 100 mg dosis
penunjang 25-250 mg/hari

3. Antikoagulan pengikat ion kalsium

Natrium sitrat dalam darah akan mengikat kalsium menjadi kompleks kalsium sitrat. Bahan
ini banyak digunakan dalam darah untuk transfusi, karena tidak tosik. Tetapi dosis yang terlalu
tinggi umpamanya pada transfusi darah sampai 1.400 ml dapat menyebabkan depresi jantung.
Asam oksalat dan senyawa oksalat lainnya digunakan untuk antikoagulan di luar tubuh (in vitro),
sebab terlalu toksis untuk penggunaan in vivo (di dalam tubuh). Natrium edetat mengikat kalsium
menjadi kompleks dan bersifat sebagai antikoagulan. Contoh obat: Natrium sitrat, Asam oksalat
dan senyawa oksalat lainnya, Natrium edetat.
 Natrium Sitrat
Natrium Sitrat(Trisodium Citrat) yang digunakan berbentuk larutan 3,2 % dan 3,8%.
Antikogulan ini mencegah pembekuan dengan cara mengikat ion kalsium. Antikoagulan Natrium
Sitrat tidak toksis sehingga dapat juga digunakan untuk transfusi darah.
Banyaknya Natrium Sitrat yang Digunakan
1. Larutan Natrium Sitrat 3,2 % digunakan untuk pemeriksaan soal-soal proses pembekuan
darah (Koagulasi) dan agregasi trombosit,
Volume: 1 volume antikoagulan : 9 volume darah
2. Larutan Natrium Sitrat 3,8 % digunakan pemeriksaan Laju Endap Darah dan Eritrosit
Sedimen Rate (ESR),
Volumenya : 1 volume antikoagulan : 4 volume darah
Saat ini sudah tersedia Tabung darah/tabung hampa udara (vacutainer tube) yang berisi
Natrium sitrat. Tabung sitrat 3,2% bertutup biru terang dan tabung sitrat 3,8% bertutup hitam.

 Natrium Oxalat
Bekerja dengan menikat ion Ca, sehingga terbentuk Ca Oxalat yang mengendap. Na oxalat
yang digunakan berbentuk larutan 0.1 N
Banyaknya Na-Oxalat yang Digunakan:
1.-Pemeriksaan Plasma Protrombin Time (PPT) 1 volume darah: 9 volume darah
2.Pemeriksaan Hematologi yang Menggunakan Antikoagulan Na-Oxalat.
3.- Pemeriksaan Plasma Protrombin Time (PPT)

Berikut Hal-hal yang Bisa Anda Lakukan Selama Menggunakan Antikoagulan:

• Gunakan obat pada waktu yang sama setiap hari.
• Konsultasi dengan dokter sebelum menggunakan obat bebas, terutama yang mengandung
aspirin.
Waspada dengan tanda-tanda terjadinya pendarahan, dan segera beritahukan dokter Anda
bila terjadi gejala berikut:
 Ditemukan darah dalam urin atau feses
 Pendarahan dari hidung dan gusi atau meludah mengeluarkan darah
 Pendarahan baru, berlebihan, dan lama dari vagina
 Bercak-bercak merah yang sering dan memar parah pada kulit \
 Bicarakan dengan dokter anda tentang obat yang Anda gunakan untuk mencari tahu
seberapa sering harus melakukan tes darah.
 Jika Anda menggunaka ticlopidine, lakukan tes darah untuk mengecek jumlah sel darah
putih selama 3 bulan pertama pengobatan.

Bila Anda menggunakan warfarin (seperti coumadin):

 Lakukan tes darah teratur untuk meyakinkan bahwa Anda menggunakan obat dengan
jumlah yang benar.
 Makan yang seimbang. Jangan secara mendadak merubah asupan makanan kaya vitamin
K seperti brokoli, asparagus, kol, selada, bayam. Sangat penting menjaga kadar vitamin
K dalam makanan agar tetap konsisten, karena vitamin K bisa mempengaruhi kerja
warfare hingga membuat darah lebih cenderung membeku. Hindari konsumsi alkohol
berlebihan. Alkohol bisa meningkatkan efek warfarin. Jangan mengonsumsi tembakau
jenis apapun. Hindari aktivitas yang berisiko tinggi mengalami luka seperti ski, sepak
 bola, atau olah raga lain. Jika menggunakan warfarin, luka bisa menyebabkan pendarahan
berlebihan.

Mekanisme kerja:
Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. Vitamin K adalh kofaktor yang
berperan dalam aktivasi factor pembekuan darah II, VII, IX, X yaitu dalam mengubah residu asm
glutamate menjadi residu asam gama karboksiglutamat. Untuk berfungsi vitamin K mengalami
siklus oksidasi dan reduksi di hati. Antikoagulan oral mencegah reduksi vitamin K teroksidasi
sehingga aktivasi factor-faktor pembekuan darah terganggu/tidak terjadi.

Tabel 4. Interaksi yang terjadi antara obat Antikoagulan Oral dengan makanan

Obat Makanan Mekanisme Interaksi

Warfarin Alkohol Peminum alkohol berat dapat menstimulasi enzim
hepatik yang terkait dengan metabolisme dari
warfarin, menyebabkan warfarin cepat dieliminasi,
sebagai hasil dari t ½ yang pendek
Vitamin C dosis tinggi Mencegah absorspsi antikoagulan
cranberry juice Kemungkinan dari kompisisi cranberry juice
(mungkin flavonoid, diketahui bahwa menghambat
kerja sitokrom P450) menghambat metabolisme
warfarinàmenurunkan Cl, meningkatkan efek
Jahe Jahe menghambat agregasi platelet
Gingseng Penggunaan bersama dengan gingseng kadang-
kadang terjadi perdarahan, hal ini disebabkan karena
gingseng mengandung komponen antiplatelet
Rokok Komponen dari roko menginduksi/menstimulasi
enzim hati , yang mana meningkatkan sedikit
metabolisme warfarinàmenurunkan kerja warfarin
Vitamin E Pemberian vitamin E sebesar 1200UI setiap hari
selama 2 bulan àmenyebabkan perdarahan
Pemberian 800UIàmenurunkan faktor pembekuan
 darah dan menyababkan perdarahan
Dikumarol Vitamin E Pemberian vitamin E 42 UI setiap hari selam 1
bulanàmenurunkan efek dikumarol setelah 36 jam
Antikoagulan natto (makanan jepang pada proses pencernaan,aktivitas Bacillus natto di
yang terbuat dari dalam natto pada usus hewan yang menyebabkan
fermentasi kacang peningkatan sintesis dan kemudian peningkatan
kedelai, dapat absorbsi vitamin K
menurunkan efek dari
warfarin)
Acenocoumaro makanan dan - Makanan àmemperpanjang retensi dikumarol
l minuman: dengan makanan-makanan bagian usus
Dicoumarol Makanan - Protein dari kacang kedelaià meningkatkan
Warfarin Grapefruit juice aktivitas vitamin K pada reseptor dibagian
Avocado, ice-cream, hatiàmenurunkan efek dari warfarin
kacang kedelai - Alpukat yang mengandung sedikit vitamin K
(8µg/100g) mempengaruhi warfarin dengan inhibisi
kompetitif
- Grapefruit juice àmeningkatkan kelemahan efek
inhibitor jus anggur pada aktivitas sitokrom isoenzim
P450 CYP3A4 dalam usus.
Antikoagulan Makanan mngandung Vitamin K menaikkan bekuan darah. Dengan adanya
vitaminK: Hati sapi; makanan ini, efek dari antikoagulan, pengencer
Kubis, kol; Minyak; darah menjadi menurun
Kol cina ; Sayuran
hijau ; Bayam
 DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung B. G. 2006. Basic and Clinical Pharmacology, 10th Edition. San

Fransisco

2. Farmakologi dan Terapi, edisi ke-5 (cetakan ulang 2011), bagian

Farmakologi FKUI: Gaya Baru, Jakarta

3. Joyce L. Kee, Evelyn R. Hayes (1996). Farmakologi. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran
EGC. ISBN 979-448-324-9.
4. Janet L. Stringer (2008). Konsep Dasar Farmakologi Panduan untuk mahasiswa. Jakarta:
Penerbit Buku Kedokteran EGC. ISBN 978-979-448-915-4

5. http://medicastore.com/apotik/artikel-obat/antikoagulan-antiplatelet--
fibrinolitik

6.