ENFERMEDAD DEL ALZEHIMER

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral neurodegenerativa que se manifiesta

como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida
de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales (tales como las capacidades cognitivas
superiores), a medida que mueren las células nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas
del cerebro[1]. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, es incurable
y terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad, no es
parte normal del envejecimiento puesto que también en raros casos puede desarrollarse a partir
de los 40 años[2].

La causa de la enfermedad de Alzheimer permanece desconocida, aunque las últimas

investigaciones parecen indicar que están implicados procesos de tipo priónico.14 Las
investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparición de placas seniles y ovillos
neurofibrilares.15 Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomáticos, pero no
hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad.16 No obstante, casos
preliminares de asociación de demencia por Alzheimer con la enfermedad celíaca mostraron la
mejoría con el seguimiento de una dieta sin gluten.17

BIBLIOGRAFÍA

[1] Muñoz Chacon Demencia, el reto del presente siglo(artículo completo disponible en español). Acta
méd. costarric. [online] jun. 2003, vol.45, no.2 pp. 42-42

[2] Gray, S., Kawas, C. (septiembre de 1998). «Projections of Alzheimer's disease in the United States
and the public health impact of delaying disease onset». American Journal of Public Health 88 (9): 1337-
42.

. La enfermedad suele tener una duración media aproximada —después del diagnóstico— de 10
años No es una parte normal del envejecimiento. El Alzheimer empeora con el tiempo. Aunque los
síntomas pueden variar mucho, el primer problema que muchas personas notan es el olvido lo
suficientemente grave como para afectar su capacidad para funcionar en el hogar o en el trabajo, o
para disfrutar de pasatiempos permanentes. La enfermedad puede causar que una persona se
confunda, se pierda en lugares conocidos, extravíe las cosas o tenga problemas con el lenguaje.
Puede ser fácil de explicar el comportamiento inusual como parte del envejecimiento normal,
especialmente cuando alguien parece físicamente saludable. Cualquier preocupación acerca de la
pérdida de memoria debe conversarlo con un médi
PARA ESTUDIAR

Los cambios que se producen en el cerebro comienzan a nivel microscópico mucho antes
de los primeros síntomas de pérdida de memoria. Lo que va mal en el cerebro El cerebro
tiene 100 mil millones de células nerviosas (neuronas). Cada célula nerviosa se conecta con
muchas otras para formar redes de comunicación. Además de las células nerviosas, el
cerebro incluye células especializadas para apoyar y nutrir a otras células. Los grupos de
células nerviosas tienen trabajos especiales. Algunos participan en el pensamiento, el
aprendizaje y la memoria. Otros nos ayudan a ver, oír y oler. Otros ordenan a nuestros
músculos cuándo moverse. Las células del cerebro funcionan como pequeñas fábricas. Ellas
reciben suministros, generan energía, construyen equipos y se deshacen de los residuos.
Las células también procesan y almacenan información y se comunican con otras células.
Mantener todo funcionando requiere coordinación, así como grandes cantidades de
combustible y oxígeno. Los científicos creen que la enfermedad de Alzheimer impide que
algunas partes de la fábrica de una célula funcionen bien. No están seguros dónde empiezan
los problemas. Pero, al igual que una verdadera fábrica, los atascos y las averías en un
sistema causan problemas en otras áreas. A medida que se extiende el daño, las células
pierden su capacidad de hacer sus trabajos y, eventualmente, mueren.

Hipótesis meta

 La expresión de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema

nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la
insulina se une a su receptor celular, se promueve la activación de cascadas de
señalización intracelular que conducen al cambio de la expresión de los genes
relacionados con los procesos de plasticidad sináptica y de las enzimas relacionadas con
el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de
insulina promueven la disminución de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.
 En esencia, el alzheimer puede ser considerado como una forma de diabetes de cerebro
que tiene elementos tanto de resistencia a la insulina como de deficiencia de insulina. Para
consolidar este concepto, se ha propuesto que el alzheimer sea conocido como "diabetes
tipo 3".45 El alzheimer está asociado con una progresiva resistencia a la insulina cerebral
en ausencia de DM2, de resistencia a la insulina periférica o de obesidad. Estudios post
mortem demostraron que tanto molecular como bioquímicamente, así como la
transducción de señales anormales en el alzheimer eran virtualmente idénticas a lo que
ocurría en la diabetes mellitus tipo I y II. Al administrar localmente drogas prodiabéticas,
como la estreptozotocina, estas generan daño cognitivo, con deficiencia espacial y de
memoria, así como neurodegeneración típica de alzheimer, pero no generan diabetes
mellitus.46
 Tau y beta
 Esta observación apoya la hipótesis tau, la cual defiende que es esta proteína la que da
inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.50 De acuerdo con este
modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anómalas, distribuyéndose en largas
hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las células
nerviosas.68 Cuando esto ocurre, los microtúbulos se desintegran, colapsando el sistema de
transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la
comunicación bioquímica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas
células.69

 Según un trabajo realizado por un equipo de científicos de la Universidad de Cambridge, en
Reino Unido cuyos resultados se publican en Brain70, la proteína tau, causante de la muerte
de las células nerviosas, se disemina por todo el cerebro en la enfermedad de Alzheimer y,
por lo tanto, bloquear su propagación puede evitar que la enfermedad aflore.

Esta sección cubre los efectos de la insulina intranasal en los mecanismos centrales involucrados
en la AD (resumidos brevemente en la Fig. 1). Varios estudios que involucran modelos de animales
con AD y cognitivamente sanos han investigado los efectos de la insulina intranasal en los
parámetros del Sistema nervioso central afectados por la AD. Con respecto a la cognición, la gran
mayoría de los estudios en animales han producido resultados alentadores. Tanto el tratamiento
intranasal agudo como el repetido con insulina, que abarca desde días hasta varias semanas,
mejoran las funciones cognitivas que generalmente se deterioran en la AD. En concreto, producen

mejoras significativas en la memoria espacial, la memoria de trabajo, la toma de decisiones, la

memoria del motor y el reconocimiento de objetos novedosos. Los estudios en ratones de tipo
salvaje y 3xTg-AD, un modelo transgénico de AD, demuestran funciones mejoradas de la memoria
espacial después del tratamiento con insulina intranasal durante 1 mes o más.

Se encontraron efectos mejoradores similares en la memoria espacial después de la

administración intranasal aguda de insulina a otro modelo de ratón transgénico de AD, los ratones
SAMP8. Es de destacar que la administración de insulina cuando se administró 5 min después del
entrenamiento, pero no 24 h después del entrenamiento, aumentó la memoria espacial en
ratones SAMP8. Esto indica que el momento de la administración de insulina intranasal puede ser
fundamental para facilitar sus efectos de mejora de la memoria. En experimentos separados con
ratones de tipo salvaje y 3xTg-AD, se repitió el tratamiento intranasal con insulina.

Deterioro de las deficiencias agudas ya largo plazo en el aprendizaje y la retención de la memoria

espacial que generalmente ocurren después de la anestesia.

También se han demostrado efectos de mejora de la memoria para otras especies, incluyendo
gatos y ratas. Por ejemplo, en gatos infectados con el virus de inmunodeficiencia felina post-
intracraneal, el tratamiento 5 días a la semana con insulina intranasal durante seis semanas
mejoró la velocidad del motor, la variación de la marcha, la toma de decisiones, y memoria del
motor. Por lo tanto, el peso de la evidencia apoya la eficacia de la insulina intranasal para mejorar
la cognición en los animales.

Sin embargo, hay una minoría de estudios que no apoyan esta conclusión. Por ejemplo, el ensayo
en animales más largo hasta la fecha que investigó el impacto de la insulina intranasal en la
memoria no produjo un efecto significativo en la memoria, medido por el olor y el reconocimiento
de objetos (ratones C57BL6 / J tratados con insulina intranasal diaria durante 2 meses). Además,
en un modelo de rata, la insulina intranasal en realidad redujo el rendimiento en la tarea del
laberinto de agua de Morris. Sin embargo, estos hallazgos aparentemente contradictorios son
escasos.

Los hallazgos mencionados anteriormente, con alguna excepción, favorecen la insulina intranasal
para el tratamiento de déficits cognitivos en pacientes que sufren de AD. Sin embargo, es
importante examinar adicionalmente si la insulina intranasal altera la rotación de metabolitos
cerebrales que están involucrados en la etiología de la EA. En un estudio en 9 meses de edad,
3xTg-AD ratones hembra tratados de forma aguda con propofol, el tratamiento de una semana
con insulina intranasal diaria atenuó la hiperfosforilación de tau, promovió la señalización de la
insulina cerebral y condujo a la regulación positiva de la proteína fosfatasa 2A, una importante
fosfatasa tau en el cerebro.

La insulina intranasal también dio lugar a una regulación negativa de varias proteína quinasas tau,
incluida la proteína quinasa 5 dependiente de ciclina, la proteína quinasa II dependiente de calcio /
calmodulina y la quinasa N-terminal c-Jun. Estos resultados se confirmaron en ratones de tipo
salvaje hembra mayores tratados con insulina intranasal antes de la anestesia, así como en un
modelo de rata con diabetes tipo 2 en el que la terapia intranasal durante 4 semanas se redujo
notablemente.

Hiperfosforilación de tau en el cerebro de rata. Sin embargo, al igual que con la cognición, existe
evidencia contradictoria sobre su impacto en los metabolitos cerebrales. Por ejemplo, una semana
de tratamiento con insulina intranasal en ratones 3xTg-AD no tuvo ningún efecto sobre los niveles
del SNC de la tau total, la fosforilación de tau, las tau quinasas y la tau fosfatasa.

Estudios adicionales en modelos de ratones transgénicos de la tauopatía, con una duración más
prolongada de la terapia con insulina intranasal y el seguimiento, por lo tanto, se necesitan para
evaluar la capacidad terapéutica de la insulina intranasal para alterar la taupatología AD. Una
semana de insulina intranasal diaria llevó a una reducción del 50% de los niveles de Ab 40 en las
proteínas de los ratones 3xTg-AD hembra de 9 meses de edad. Reforzando aún más la idea de que
la insulina intranasal puede retardar la amiloidogénesis en la enfermedad de Alzheimer, el
tratamiento de ratones APP /.PS1 hembra de 4,5 meses de edad durante 6 semanas con insulina
intranasal diaria redujo las placas amiloides tanto en el hipocampo como en la corteza, y redujo las
concentraciones de oligómeros solubles (Ab) en el cerebro

El último hallazgo es intrigante desde un punto de vista terapéutico, ya que los oligómeros de Ab
solubles se consideran la forma más neurotóxica de los péptidos de Ab en el cerebro.

Finalmente, el tratamiento de ratas Sprague-Dawley hembra de seis meses con insulina intranasal
diaria durante seis días redujo la concentración de Ab en el hipocampo. Como lo indican los
estudios en animales, la insulina intranasal puede ejercer efectos positivos en procesos
neuropatológicos adicionales, lo que finalmente frena el desarrollo y la progresión de la AD. Por
ejemplo, los ratones 3xTg-AD de 9 meses de edad tratados con una dosis diaria de insulina
intranasal durante una semana mostraron signos de reducción de la activación de la microglía y
niveles aumentados de proteínas sinápticas. Se hipotetiza una activación crónica de células
microgliales para dar lugar a una neuroinflamación y se ha identificado como un contribuyente a la
patogénesis de la EA. Por otro lado, se ha propuesto que la regulación a la baja de las proteínas
presinápticas y postsinápticas se relaciona con el deterioro cognitivo en la EA. Por lo tanto, estos
hallazgos podrían verse como un soporte adicional para el potencial terapéutico de la insulina
intranasal. Sin embargo, el entusiasmo un tanto amortiguador, las dosis repetidas de insulina
intranasal en ratas macho de 21 meses dieron como resultado una sobreactivación glial. Además,
en contraste con los efectos robustos observados después de siete días de insulina intranasal, solo
se pudieron observar efectos modestos sobre la activación de proteínas a lo largo de la vía de
señalización corriente abajo en el bulbo olfatorio de ratones C57BL6 / J después de 2 meses de
terapia con insulina intranasal. Si los estudios futuros lo confirman, este último podría sugerir que
las neuronas en el bulbo olfativo responden menos a la insulina cerebral en condiciones de
tratamiento crónico con insulina intranasal. No está claro si esto es cierto para las respuestas
neuronales a la insulina en otras regiones del cerebro.
RATONES TRATAMIENTO DURACIÓN DE RESULTADOS
TRATAMIENTOS
3X -Tg -AD Insulina intranasal 1 mes Mejora en la memoria
Modelo transgénico espacial

SAMP8 Insulina intranasal 5 min después de Mejora en la memoria

Modelo transgénico entrenamiento espacial

C57BL6/J Insulina intranasal Dosis diariamente No se produjo un

durante 2 meses efecto significativo en
la memoria, medido
por el olor y el
reconocimiento de
objetos.
APP/PS1 Insulina Intranasal Dosis diariamente Se redujo las placas
(Hembra de 4,5 durante 6 semanas amiloides tanto en el
meses) hipocampo como en la
corteza, y redujo las
concentraciones de
oligómeros solubles
(Ab) en el cerebro
Sprague - Dawley Insulina Intranasal Dosis diariamente Redujo la
(Hembra 6 meses) durante 6 dias concentración de Ab
en el hipocampo