PATOLOGIA – Neoplasias

BASES MOLECULARES E ONCOÊNESE

A lesão genética não letal (mutação) é o cerne da carcinogênese.

Fatores Ambientais e Fatores Hereditários.
A massa tumoral resulta da expansão clonal de uma única célula progenitora que sofreu lesão genética, são
MONOCLONAIS.

Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos das mutações:
1. PROTONCOGENES –> promotores de crescimento.
2. GENES SUPRESSORES DO CRESCIMENTO CELULAR –> anti-oncogenes.
3. GENES QUE REGULAM A APOPTOSE
4. GENES QUE REGULAM O REPARO DO DNA DANIFICADO –> predispõe a mutações.

Crescimento excessivo, invasão local e capacidade de formar metástases.

Progressão Tumoral – ao longo do tempo os tumores se tornam mais agressivos e adquirem um maior potencial
maligno. A progessao tumoral e a heterogeneidade associada a ela resultam de múltiplas mutações que se
acumulam independentemente em diferentes células, gerando subclones (sujeitos a pressões de seleção imunes e
não imunes)com maior capacidade de sobrevivência, invasão, crescimento e metástase.
Apesar de a maioria dos tumores malignos serem de origem MONOCLONAL, quando se tornam clinicamente
evidentes suas células constituintes são extremamente heterogêneas.

Os genes relacionados ao câncer no contexto de sete alterações fundamentais na fisiologia celular que, juntas,
determinam o fenótipo maligno:
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimento
Evasão da apoptose
Potencial de replicação ilimitado
Angiogênese mantida
Invasão e metástase
Instabilidade genômica

Autossuficiência nos Sinais De Crescimento

Tumores apresentam capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação
de oncogenes (células normais precisam de estimulo parácrino pelos fatores de crescimento).
Oncogenes –> promovem o crescimento celular autônomo (na ausência de promotores de crescimento normais) nas
células cancerosas. São criados por mutações dos protoncogenes (promotores de crescimento). Podem promover
alteração na estrutura do gene ou alteração na regulação da expressão genica. As proteínas codificadas por esses
oncogenes podem atuar como:
o Fatores de crescimento
o Receptores para fatores de crescimento mutantes (que podem ser ativados por múltiplos mecanismos
diferentes, mesmo na ausência de fatores de crescimento).
o Fatores de crescimento normais (superexpressão).
 o Transdutores de sinal
o Fatores de transcrição
o Reguladores do ciclo celular.
o Proteínas nucleares reguladoras

Insensibilidade aos Inibidores de Crescimento e Escape da Senescência

Genes supressores tumorais –> tema a função de regular o crescimento da célula e não de impedir a formação de
tumores. As proteínas supressoras de tumor formam um rede de pontos de checagem que evitam o crescimento
descontrolado, levando à:
o Quiescência ou Interrupção permanente do ciclo celular
o Apoptose
o Diferenciação celular sem potencial replicativo
A falha na inibição do crescimento (defeitos nos genes supressores tumorais) consiste em uma das alterações
fundamentais do processo de carcinogênese.

Retinoblastoma (gene Rb) – quando ativo, atua como freio na progressão das células da fase G1 para a fase S.
Gene P53 – impede a propagação de células geneticamente danificadas controlando genes envolvidos na parada do
ciclo celular, reparo do DNA e envelhecimento células (apoptose).

Todos os canceres humanos revelam múltiplas alterações genéticas envolvendo a ativação de vários oncogenes e a
perda de dois ou mais genes supressores tumorais.

Evasão da Apoptose
Via Intrínseca: Induz a liberação de moléculas pró apoptóticas como o citocromo C. A integridade da membrana
externa da mitocôndria e liberação dessas proteínas é controlada pelo equilíbrio entre membros da família BCL-2.
Pró-apoptóticos = BAX e BAK
Anti-apoptóticos = BCL-2 e BCL-X
Via extrínseca: receptores da morte (FAS).

A apoptose pode ser impedida de múltiplas maneiras pelas células cancerosas:

 Hiperexpressão de BCL-2 (LINFOMAS DE CÉLULAS B)

Potencial de Replicação Ilimitado

Senescência celular –> depois de um determinado numero de divisões (60 a 70) a células ficam detidas em um
estado de não divisão por conta do encurtamento dos telomeros.
A telomerase é uma enzima que evita o encurtamento dos telomeros. 80 a 95% dos tumores tem atividade da
telomerase aumentada.
Além de perder as restrições ao crescimento, as células tumorais também desenvolvem formas de evitar tanto a
senescência quanto a catástrofe mitótica (morte célula maciça). Se a célula conseguir reativar a telomerase, os ciclos
de ponte-fusão-quebra cessam e a célula torna-se capaz de evitar a morte.

Angiogênese Tumoral
A angiogênese é um pré requisito para o crescimento continuo do tumor e para a formação de metástases.
Tumores não são capazes de crescer além de 2 mm a menos que sejam vascularizados.
A angiogênese é necessária também para o acesso à vasculatura e formação de metástases.
Mecanismos de Invasão e Metástase
A cascata metastática pode ser dividida em duas fases:
 Invasão da matriz extracelular
1. Descolamento das células tumorais umas das outras por alterações nas moléculas de adesão
intercelulares (↓E-caderinas)
2. Degradação local da matriz extracelular (metaloproteinases)
3. Fixação a componentes da matriz
4. Migração possibilitada pela destruição da matriz criando passagem para invasão de células tumorais.
5. Produtos de clivagem dos componentes da matriz derivados do colágeno e de proteoglicanos
possuem atividades promotoras do crescimento, angiogênicas e quimiotáticas.
6. Os movimentos são direcionados por citocinas derivadas das células tumorais e produtos de
clivagem da matriz.

 Disseminação vascular e implante das células tumorais

1. Entrada no vaso sanguíneo
2. Interação com células linfoides do hospedeiro
3. Formação de êmbolos com células tumorais, pois na circulação as células estão mais sujeitas a ação
das defesas imunes naturais e adaptativas, além de lesões por cisalhamento, assim precisam formar
agregados heterotipicos (células tumorais + plaquetas) ou homotípicos para se proteger,
aumentando a sua sobrevida e sua capacidade de se implantar.
4. Adesão dos êmbolos tumorais ao endotélio e saída do vaso sanguíneo
5. Deposito metastático, angiogênese e crescimento.

Os sitos onde as células tumorais vão formar depósitos secundários está relacionado, em parte, à localização
primaria do tumor, com a maioria das metástases ocorrendo no primeiro leito capilar disponível para o tumor.
No entanto, há também um tropismo por órgãos específicos relacionados à expressão de moléculas de adesão cujos
ligantes são expressos, preferencialmente nas células endoteliais do tecido alvo, à produção de quimiocinas e
características próprias dos tecidos.

Instabilidade Genômica
Indivíduos que nascem com mutações herdadas nos genes que regulam o reparo do DNA apresentam acentuado
aumento no risco de desenvolver câncer.
As mutações nesses genes não transformam diretamente as células através de modificações na proliferação ou na
apoptose (por si só esses genes não são oncogenicos) mas, atuam indiretamente através da redução da capacidade
de reparar mutações em outros genes, inclusive proto-oncogenes e genes supressores tumorais.
A deficiência nos genes de reparo do DNA gera uma predisposição a acumulo de mutações e, então, trensformacao
neoplásica.

Progressão Tumoral = progressão de lesões que se tornam mais agressivas e com potencial maligno maior.
Heterogeneidade = aparecimento sequencial de subpopulações diferentes de células transformadas, com diferenças
no caráter invasivo, velocidade de crescimento, capacidade metastática, responsividade hormonal e susceptibilidade
a agente anti-neoplásicos.
Um tumor em crescimento tende a ser enriquecido por clones que derrotam as dificuldades e possuem competência
para sobreviver, crescer, invadir e formar metástase.
CRESCIMENTO TUMORAL:
Fração de crescimento = proporção de células que se encontram no compartimento proliferativo, dentro da
população tumoral que estão no grupo replicativo.
À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente
crescentes como consequência da descamação, da fata de nutrientes, da necrose, da apoptose, da diferenciação e
da reversão da fase não proliferativa do ciclo celular.
A fração de crescimento das células tumorais influencia na susceptabilidade dos tumores à quimioterapia, pois a
maioria das drogas quimioterápicas agem nas células que estão no ciclo, de forma que um tumor mais antigo que
apresenta crescimento mais lento e menos células na fase proliferativa vai ser relativamente refrataria ao
tratamento com drogas.

AGENTES CARCINOGÊNICOS:
Carcinógenos químicos
Alvos são os oncogenes e genes supressores tumorais comumente mutados como, RAS e P53.
Ação direta – não precisam de transformação química (ALQUILANTES – drogas quimioterápicas para o câncer),
são carcinógenos fracos, mas importantes.
Ação indireta ou pró-carcinógenos – exigem conversão metabólica (BENZOPIRENO)

Radiação
Raios UV –> inativam enzimas, induzindo mutações e até levando a morte celular, causam translocação do DNA
e, quando os mecanismos de reparo não são suficientes, há a transformação maligna da célula (câncer de pele)
Radiação ionizante –> câncer de pele, tireoide e leucemia (leucemia no feto quando é feito RX em gestantes)
Carcinoma de pulmão em minas com material radioativo, Hiroshima e Nagasaki, Chernobyl (leucemia e carcinoma
de tireoide), osteossarcoma em fabricas de tintas que contem material radioativo.

Oncogênese viral e microbiana

H. pylori – adenocarcinoma/ linfoma MALT
HPV – câncer de colo uterino
HBV/HCV – hepatites
HTLV-1 – leucemia de células T.

Leiomioma = nódulo neoplásico bem delimitado, mas não encapsulado, constituído por tecido muscular liso muito
semelhante ao tecido de origem. Celularidade maior e arranjo em feixes mais nítidos. Boa delimitação do tumor e
ausência de invasão dos tecidos vizinhos sugerem benignidade, não há atipias, necrose ou mitoses.
Leiomiosarcoma = nódulos neoplásicos mostrando áreas de hemorragia e necrose. Na periferia do nódulo a
celularidade é maior e os núcleos são maiores e mais hipecromáticos. Em outras áreas as células adquirem feições
anaplasicas: núcleos volumosos, pleomorficos, multinucleados e numerosas mitoses.

Iniciação = exposição da célula a agentes carcinogênicos, levando a alterações permanentes do DNA.

É necessário que ocorra pelo menos um ciclo de proliferação celular para que as alterações do DNA se tornem
permanentes e assim ocorra a iniciação.
A iniciação isolada não é suficiente para formação do tumor
Promoção = substâncias que, em si, não são tumorigênicas, mas induzem a proliferação celular, progressão tumoral
e conversão maligna.
Não há formação de tumor quando agente promotor é aplicado antes, ao invés de depois do agente iniciador.
Promotores aumentam a proliferação das células iniciadas, contribuindo para o desenvolvimento de mutações
adicionais nessas células. A carcinogênese de alguns iniciados é aumentada pela administração subsequente de
promotores.
O processo de promoção tumoral inclui muitas etapas:
 Proliferação de células pré-neoplasicas
 Conversão maligna
 Progressão tumoral

INTRODUÇÃO

NEOPLASIA = massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e ultrapassa o do tecido normal,
persistindo da mesma maneira excessiva após o termino dos estímulos que provocam a alteração.

Neoplasma = massa anormal de tecido, cujo crescimento excessivo e não coordenado persiste de maneira excessiva
após a interrupção do estimulo que originou as alterações.
Essa persistência de deve a alterações genéticas que permitem a proliferação excessiva e desregulada, que se
tornam autônomas.
No entanto, os tumores permanecem dependentes do hospedeiro para nutrição e suprimento sanguíneo.

BENIGNO x MALIGNO
BENIGNO = características macro e microscópicas brandas, inofensivas, sem potencial metastático (invasão local ou
à distância) e fácil remoção cirúrgica.
MALIGNO = câncer, invasão e destruição de estruturas adjacentes, disseminação à distancia (metástases) e potencial
letal.

PARÊNQUIMA x ESTROMA
PARÊNQUIMA = porção funcional de um determinado tecido. No caso de neoplasias é composto por células
neoplásicas e é de onde se origina o NOME DO TUMOR.
ESTROMA = tecido de sustentação constituído por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias.
Proporciona o suprimento sanguíneo e suporte para o crescimento do tumor.
Apesar de as células neoplásicas (parênquima) determinarem em grande parte o comportamento do tumor, seu
crescimento e evolução são dependentes do seu estroma.

NOMENCLATURA

TUMORES BENIGNOS:
Tumores mesenquimais –> Tipo celular + OMA (ex.: fibroma, condroma)
Tumores epiteliais –> alguns com base nas células de origem e outros no padrão microscópico ou macroscópico.
ADENOMA = neoplasia epitelial benigna em forma de glândula ou originaria de tecido glandular.
PAPILOMA = neoplasia epitelial benigna exibindo projeções digitiformes.
CIATADENOMAS = quando essas projeções formam grandes massas císticas
CISTADENOMAS PAPILARES = quando se projetam nos espaços císticos
TUMORES MALIGNOS:
Origem mesenquimal –> SARCOMAS
Origem epitelial –> CARCINOMAS
ADENOCARCINOMAS = formam glândulas

Tumores Mistos => populações proliferam diferentes durante a diferenciação tumoral

Ex.: adenocarcinoma pleomórfico (tumor misto de glândula salivar, fibroadenoma)
Incomumente, a diferenciação divergente de um clone neoplásico com duas linhagens cria os tumores mistos. A
maioria dos neoplasmas são compostos por células representativas de uma única camada germinativa.
Não confundir com teratomas.

Teratoma => tem origem em células totipotentes, com capacidade de gerar tecidos maduros ou imaturos de mais
deu uma camada germinativa.
Teratoma benigno (MADURO) = todas as partes que compõe o tumor são bem diferenciadas.
Teratoma maligno (IMATURO) = menos diferenciado.

Particularidades e Exceções:
 LINFOMA, MSOTELIOMA, SEMINOMA e MELANOMA
 LEUCEMIAS
 HAMARTOMA –> proliferação celular tecidual própria do tecido, porem desorganizada.
 CORISTOMA –> resto heterotropico de células (ex.: pâncreas ectópico).

CARACTERÍSTICAS DOS NEOPLASMAS

Critérios entre as neoplasias benignas e malignas:

 Diferenciação e anaplasia
 Taxas de crescimento
 Metástase e invasão local

DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
DIFERENCIAÇÃO = grau de semelhança, morfológica e funcional, com a célula/tecido que deu origem à neoplasia.
Retenção das capacidades funcionais da célula original.
Tumores Benignos –> bem diferenciados, baixo índice mitótico.
Tumores Malignos –> bem, moderadamente ou pouco diferenciados (ampla gama de diferenciações)

ANAPLASIA = falta de diferenciação das células tumorais.

Alterações nucleares e celulares: pleomorfismo, anisocariose, hipercromasia nuclear, aumento da
relação núcleo-citoplasmatica, presença de nucléolo, células bizarras, mitoses frequentes e atípicas.
A falta de diferenciação é uma marca registrada da malignidade.

DISPLASIA = proliferação tecidual desordenada, com perda da uniformidade celular e arquitetural (desorganização
estrutural). Apresenta um pleomorfismo considerável e um número aumentado de mitoses.
É uma lesão pré-maligna, mas com potencial de regressão após cessação do estimulo, nem sempre evoluindo para
câncer.
Carcinoma in situ = quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, mas a
lesão permanece confinada pela membrana basal, sendo um neoplasma pré-invasivo.

TAXAS DE CRESCIMENTO
Tumores Benignos –>ritmo de crescimento lento; influencia hormonal.
Tumores Malignos –> crescimento local rápido, relacionando-se ao grau de diferenciação.
Necessidade de aporte sanguíneo (necrose central)

A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3 fatores principais

 Tempo de duplicação das células tumorais
O tempo total do ciclo geralmente é igual ou maior do que o tempo do ciclo de uma célula normal correspondente,
assim, o crescimento tumoral normalmente não está atrelado ao encurtamento do tempo do ciclo celular.

 Fração das células tumorais que estão em estagio replicativo

À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente
crescentes como consequência da descamação, falta de nutrientes, necrose, apoptose, diferenciação e reversão da
fase não proliferativa do ciclo celular.

 Taxa com que as células são perdidas e morrem

O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que eles crescem são determinados por um excesso de
produção celular em relação à perda celular.
A taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação e, portanto, a maioria dos
tumores malignos cresce mais rapidamente do que as lesões benignas.
No entanto, fatores como estimulação hormonal e suprimento sanguíneo podem afetar o crescimento tumoral.

Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo
de vida. Os tumores malignos são diagnosticados apenas quando já estão avançados em seu ciclo de vida.

INVASÃO LOCAL
Tumores Benignos –>localizados, por vezes encapsulados (capsula fibrosa derivada da matriz extracelular do tecido
nativo que o separa do tecido do hospedeiro). Não formam metástases ou invadem lugares distantes. Crescem como
uma massa expansiva coesa que permanece localizada em seu sitio de origem e não apresenta capacidade de
infiltrar, invadir ou metastizar para outros sítios.
Tumores Malignos –> infiltração progressiva local, com penetração e destruição dos tecidos circundantes. A
expansão vagarosa dos tumores malignos pode levar ao desenvolvimento de capsula fibrosa aparente, que pode
empurrar uma ampla frente tumoral em direção às estruturas normais adjacentes. A maioria dos tumores malignos é
invasiva.
Os canceres epiteliais in situ mostram características citológicas de malignidade SEM a invasão da membrana
basal.
METASTASES
Restritas às neoplasias malignas (nem todas metastizam).
Quanto maior a anaplasia, maior a chance de desenvolver metástases.
A formação de metástases reduz drasticamente a possibilidade de cura.

Vias de disseminação:
 Implante nas cavidades corporais –>cavidade peritoneal é o local mais frequentemente envolvido.
 Linfática –> mais características dos CARCINOMAS (epitelial)
Linfonodo Sentinela = primeiro linfonodo em uma bacia linfática que recebe o fluxo da linfa que
vem do tumor primário. A biopsia desse linfonodo costuma ser utilizada para avaliar a presença ou ausência de
metástases nos linfonodos.
 Hematogênica –> afeta mais os SARCOMAS (mesenquimal)
Fígado e pulmões são os principais sítios, principalmente devido ao grande aporte de
sangue recebido.
Exceções.: metástases ósseas do tumor de próstata, metástases supre renais do câncer broncogênico e a raridade de
implante metastático em musculatura esquelética e no baço, apesar do grande aporte sanguíneo para esses tecidos.

A invasividade permite que elas penetrem vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, promovendo a
oportunidade para disseminação.

ESTADIAMENTO

Estratificacao de risco da neoplasia maligna, com bases microscópicas e morfológicas, relacionada ao prognostico,
com finalidade de tratamento. Métodos para quantificas a provável agressividade clinica de um determinado
neoplasma.

Considera-se:
 Grau de infiltração
 Tamanho e extensão da lesão
 Tipo histológico
 Presença de infiltração vascular angiolinfatica e perineural
 Comprometimento de margens cirúrgicas ou capsulas/serosas do órgão.

Grau = nível de diferenciação

Estagio = extensão da disseminação de um câncer dentro de um paciente

Apesar da graduação histopatológica ser útil, a sua correlação entre os aspecto histopatológico e o comportamento
biológico não é perfeita.
A graduação de um câncer se baseia no grau de diferenciação das células tumorais e, em alguns canceres, no
numero de mitoses ou nas características arquitetônicas.

O estadiamento varia para cada forma de câncer, mas há princípios gerais.