Orexins y el control del apetito, la recompensa y otros comportamientos

Como su nombre lo indica, los péptidos orexina también se cree que desempeñan algún papel
en el control del apetito.

Cuando se administran durante el período de luz, las orexinas aumentan la ingesta de

alimentos en ratas, aunque la respuesta es mucho menor que la observada con los péptidos
clásicos estimulantes del apetito, como el neuropéptido Y.

Sin embargo, cuando la orexina-A se administra en el período oscuro cuando las ratas comen
normalmente, no aumenta la ingesta de alimentos, lo que sugiere que el aumento de la
alimentación durante el período de luz puede deberse a un aumento en la activación (63).

Sin embargo, las neuronas de la orexina responden claramente a las señales del apetito: varios
estudios han demostrado que 1 a 2 días de ayuno activan las neuronas de la orexina y,
aproximadamente, duplican el ARNm de la preproorexina (1, 64).

En parte, estas señales de apetito pueden estar mediadas por entradas neurales de los núcleos
arqueados y ventromediales del hipotálamo (8, 9).

Además, las neuronas de la orexina responden directamente a las señales metabólicas: están
excitadas por la grelina o niveles bajos de glucosa (indicativos de hambre) e inhibidas por la
leptina (un indicador de las abundantes reservas de energía) (65–67). Cuando se les priva de
alimentos durante más de 12 h, los ratones tienen mucho más vigilia y actividad locomotora, lo
que puede ser una respuesta al hambre que estimula la alimentación.

Sin embargo, los ratones que carecen de las neuronas de orexina muestran respuestas mucho
más pequeñas cuando carecen de alimentos, lo que sugiere que las señales relacionadas con el
hambre actúan a través de las neuronas de orexina para impulsar la activación, el forrajeo y
otras conductas adaptativas (66).

El despertar en respuesta al hambre puede ser parte de un papel mucho más amplio del
sistema orexin para responder a estímulos destacados y potencialmente gratificantes.

Las neuronas dopaminérgicas del VTA inervan fuertemente las neuronas del núcleo
accumbens, y esta vía mesolímbica desempeña un papel central en la adicción a la mayoría de
las drogas de abuso.

Este camino también puede contribuir a los aspectos hedónicos y motivadores de los estímulos
cotidianos, como la alimentación y el comportamiento sexual.

Las neuronas de orexina se activan mediante recompensas como alimentos o morfina (64, 68),
y las orexinas estimulan directamente las neuronas del VTA y el núcleo accumbens a través de
OX1R y OX2R (69, 70).

Las orexinas también hacen que las neuronas VTA sean más excitables al aumentar la
expresión de los receptores NMDA en la superficie celular durante muchas horas (30, 31).

Esta forma de potenciación a largo plazo puede subyacer a la sensibilización locomotora

observada en ratas tratadas repetidamente con cocaína, ya que ambas respuestas pueden
bloquearse mediante un tratamiento previo con un antagonista de OX1R (30, 71).

Por lo tanto, las orexinas pueden mejorar la actividad de forma aguda y crónica en vías que
motivan a los animales a buscar drogas, alimentos u otras recompensas.
Las neuronas orexinas también pueden contribuir a las respuestas de comportamiento y
autónomas a algunas formas de estrés (72).

Los estímulos estresantes, como el shock en el pie, activan las neuronas de la orexina, muy
probablemente a través del factor liberador de corticotropina (73).

Cuando se enfrentan al estrés de un ratón intruso en su jaula, los ratones knockout para el
péptido orexina tienen aumentos menores en la presión arterial y la locomoción que los
ratones de tipo salvaje (WT) (74).

Además, el almorexante antagonista OX1R / OX2R reduce las respuestas autonómicas a varios
factores estresantes, especialmente aquellos que requieren un alto nivel de vigilancia (75).

Aún así, hay poca evidencia de que los antagonistas de la orexina reduzcan la ansiedad, y sigue
siendo una pregunta abierta si las orexinas regulan las respuestas al estrés
independientemente de sus efectos sobre la excitación.

Los péptidos de orexina también influyen en el control autonómico y el metabolismo.

Las orexinas estimulan directamente las neuronas que regulan el tono autónomo (76, 77) y las
orexinas aumentan la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el tono simpático y la
norepinefrina plasmática (78).

En condiciones normales, las orexinas probablemente tienen una pequeña influencia en el

tono autonómico basal y la tasa metabólica porque los ratones knock-out péptidos de orexina
tienen una presión arterial ligeramente más baja y los ratones que carecen de las neuronas de
la orexina tienen un menor gasto energético durante el período de descanso y son ligeramente
obesos (35, 79 , 80).

De hecho, muchas personas con narcolepsia tienen un sobrepeso leve a pesar de comer menos
de lo normal (81, 82).

Esto podría deberse a una menor tasa metabólica o quizás a una menor actividad física, ya que
los ratones knockout para el péptido orexina tienen una actividad locomotora mucho menor
que la normal (51, 83).

Considerados juntos, estos efectos conductuales y fisiológicos sugieren que los neuropéptidos
de orexina coordinan muchos aspectos de la excitación.

Las orexinas promueven y estabilizan la vigilia, inhiben y regulan el sueño REM y aumentan la
locomoción y el tono simpático.

Lo más probable es que el sistema orexin esté activado durante el período de vigilia, y puede
ser especialmente activo cuando es impulsado por señales internas como el estrés o señales
externas como la posibilidad de una recompensa. Estas observaciones, junto con las
limitaciones de las terapias actuales, constituyen la razón principal para desarrollar
antagonistas de orexina como un enfoque novedoso y selectivo para reducir la excitación y
mejorar el insomnio.