Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie JUSTUS- LIEBIG

UNIVERSITÄT
GIESSEN

S3 Leitlinie Harnwegsinfektionen
(AWMF-Register Nr. 043/044)
Epidemiologie, Diagnostik, Therapie und Management unkomplizierter bakterieller
ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei erwachsenen Patienten

F.M.E. Wagenlehner und die Leitliniengruppe HWI

Klinik und Poliklinik für Urologie, Kinderurologie und Andrologie

Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
-Standort Gießen-
Justus-Liebig-Universität Gießen
(Direktor: Prof. Dr. W. Weidner)
Teilnehmer der S3-Leitliniengruppe Harnwegsinfektionen

1,3FlorianM.E. Wagenlehner, 1,3,8K.G. Naber, 2,3R. Fünfstück, 4U. Hoyme, 5E.

Hummers-Pradier, 3,6M. Kaase, 3,6E. Kniehl, 7I. Kopp, 5G. Schmiemann, 9I.
Selbach , 2U. Sester, 1W. Vahlensieck, 4D. Watermann.

1 Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)

2 Deutsche Arbeitsgemeinschaft für klinische Nephrologie (DAGKN)

3 Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG)

4 Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

5 Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Familienmedizin (DEGAM)

6 Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM)

7 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

(AWMF)
8 Deutsche Gesellschaft für Infektiologie (DGI)

9 Patientenverteter
Warum eine Leitlinie über unkomplizierte
Harnweginfektionen?
Warum eine Leitlinie über unkomplizierte
Harnweginfektionen?
Leitlinie der IDSA über unkomplizierte HWI 1999
 Warum eine Leitlinie über unkomplizierte
Harnweginfektionen?

Antibiotikaresistenz ist die

Summe des gesamten
Antibiotikaverbrauches

Photo from Diaz Högberg, REACT

 Antibiotikaverbrauch
EU
10.500 Tonnen
Humanmedizin Tiermedizin
52% 48%

80 % ambulante Pat.

20 % Krankenhaus

Björn Wullt, DGU 2010 FEDESA 1998

Klassifikation von Harnwegsinfektionen

Unkomplizierte Harnwegsinfektion
Zystitis
Pyelonephritis
Komplizierte Harnwegsinfektion
Urosepsis
Urethritis
Epididymitis
Prostatitis
 Unkomplizierte HWI - Definitionen

keine funktionellen/ anatomischen Anomalien im

Harntrakt
und
keine Nierenfunktionsstörungen
und
keine Begleiterkrankungen, die HWI begünstigen.
 Patientengruppen –
unkomplizierte HWI
1. Ansonsten gesunde, nicht schwangere Frauen in der
Prämenopause (Standardgruppe)
2. Ansonsten gesunde Schwangere
3. Ansonsten gesunde Frauen in der Postmenopause
4. Männer mit unkomplizierten HWI
5. Patienten mit Diabetes mellitus
 Unkomplizierte Zystitis – Ätiologie
N° (%)

E.coli 2484 (76.3%)

S. saprophyticus 117 (3.6%)

E. coli K.pneumoniae 114 (3.5%)

76.3% P. mirabilis 101 (3.1%)

E.faecalis 100 (3.0%)

Citrobacter 33 (1%)

Enterobacter 26 (0.8%)

P.aeruginosa 7 (0.2%)

Andere Enterobakterien 144 (4.4%)

3254 Uropathogene andere G+ 121 (3.7%)

Naber KG, 2008 Eur Urol

Merkmale uropathogener E. coli-Stämme:
Ausgewählte Klone
Fimbrien
Adhäsion am Uroepithel
Haemolysin
Aerobactin
K-Antigen
Serum-resistent
Zytotoxisch; Eisen-freisetzend
Eisenfänger
Phagozytose-resistent
Überleben im Blut

Stamm WE (1993) 18th ICC

 Typ 1 Pilus vermittelte Adhäsion von E. coli am Urothel

∅ 3µm)
A) Raster Elektronenmikroskop (∅
Mulvey MA et al., 2000
∅ 0.5µm)
B) Elektronenmikroskop hochauflösend, Gefrierätzung (∅
Mulvey MA et al., 2000
Rosen DA et al., 2007
 Intrazelluläre Bakterien
bei 22% der E. coli Zystitis

Rosen DA et al., 2007

Unkomplizierte HWI – klinische Diagnose
untere HWI (Zystitis)
- Symptome nur auf den unteren Harntrakt begrenzt z.B.
- Dysurie
- imperativer Harndrang
- Pollakisurie
- suprapubische Schmerzen

obere HWI (Pyelonephritis)

- Symptome z.B.
- Flankenschmerz
- klopfschmerzhaftes Nierenlager
- Fieber (>38°C)
Wahrscheinlichkeiten für eine HWI bei Vorliegen
unterschiedlicher klinischer Zeichen

Klinische Symptome/ Zeichen Pos. LR

Dysurie + 1.5
Pollakisurie + 1.8
Hämaturie + 2.0
vaginaler Ausfluss + 0.3
trüber Urin + 2.3
übel riechender Urin + 2.0
Kombinationen
Dysurie + und Pollakisurie + und Ausfluss - 22.6
Dysurie + oder Pollakisurie + und Ausfluss + 0.3 – 0.5

LR – Likelihood Ratio
Prä- und Posttestwahrscheinlichkeiten nach
klinischem Befund / Teststreifen

Klinik LR

Dysurie + und Pollakisurie + und Ausfluss - 22.6

Dysurie + oder Pollakisurie + und Ausfluss + 0.3 – 0.5

Teststreifen LR

Leukozyten + 1.8
Leukozyten + und Nitrit + 8.0
Natürlicher Verlauf der unkomplizierten Zystitis

Christiaens et al 2002
Randomisierte Studie (Nitrofurantoin / Plazebo)
48 Patientinnen Plazebo behandelt
Ca. 59 % symptomfrei (klinisch) nach 1 Woche
1 Patientin in der Plazebo-Gruppe entwickelt Pyelonephritis

Ferry et al 2004
Randomisierte Studie (Mezillinam / Plazebo)
288 Patientinnen Plazebo behandelt, (845 Mezillinam)
Ca. 1/3 symptomfrei (klinisch) nach 2-3 Wochen
2 Patientinnen in jeder Gruppe entwickeln Pyelonephritis
 Therapie der akuten unkomplizierten Zystitis

Antibiotika vs. Placebo (OR) RCTs (n) Patienten (n)

Klinischer Erfolg 4,81 4 1062

Heilung gesamt 4,67 4 1062

Mikrobiologische 10,67 3 967

Eradikation
Behandlungsende
Mikrobiologische 5,38 3 738
Eradikation nach
Behandlungsende
Mikrobiologische 0,27 5 843
Reinfektion
Nebenwirkungen 1,64 4 1068

Falagas ME et al., J Infect 2009

 Therapie der unkomplizierten HWI

•unkomplizierte Zystitis
klinische Symptome rascher abklingen
antibiotische Therapie

•unkomplizierte Pyelonephritis
wirksame Antibiotikatherapie so früh wie möglich

•orale Antibiotikatherapie bevorzugen (Nutzen-Risiko)

TMP/SMX bei resistenten E. coli (544 Patientinnen)

TMP/SMZ S TMP/SMZ R

100%
80%
60%
40%
20%
0%
Resistenztestung Eradikation (5-9 Tage) Klinischer Erfolg (5-9
Tage)

Raz R et al., CID 2002

 Therapie der unkomplizierten HWI

• dafür geeignetes Antibiotikum

• Auswahl des Antibiotikums:

1. individuelles Risiko des Patienten

2. Erregerspektrum und Antibiotikaempfindlichkeit

3. Effektivität der antimikrobiellen Substanz

4. epidemiologische Auswirkungen

5. Nebenwirkungen
1. Individuelles Risiko des Patienten

• Allergien
• Unverträglichkeiten
• Körperliche Verfassung
•Antibiotika in der Vorgeschichte
• Etc.
2. Erregerspektrum und Antibiotikaempfindlichkeit

• ARESC – Studie
 Verteilung der Zentren ARESC

Brasilien: 6
RUSSIA
Deutschland: 7 (447)

Frankreich:10
Italien: 4 BRASIL
(522) NETHERLANDS
(46)
Niederlande: 2 POLAND
GERMANY (125)
Österreich: 3 (357)
HUNGARY
AUSTRIA (106)
Polen: 6 FRANCE (107)
(526)
Russland: 10
SPAIN
Spanien: 9 (680)
ITALY
(342)

Ungarn: 4

Naber KG, 2008 Eur Urol

Gesamt: 61
 Resistenz Deutschland (222) E. coli

Antibiotikum %R (R+I)
Fosfomycin 3,6
Mecillinam 4,1
Nitrofurantoin 9,9
Ciprofloxacin 6,8
Nalidixinsäure 10,8
Amoxicillin/ Clavulansäure 17,1
Cefuroxim Axetil 10,8
TMP/ SMZ 30,6
Ampicillin 66,8

Wagenlehner, Naber KG et al., 2010 Urologe

 Resistenz Deutschland (156)
Rezidivierende HWI E. coli

Antibiotikum %R (R+I)
Fosfomycin 2,6
Mecillinam 5,8
Nitrofurantoin 6,4
Ciprofloxacin 17,3
Nalidixinsäure 29,5
Amoxicillin/ Clavulansäure 25,6
Cefuroxim Axetil 27,6
TMP/ SMZ 35,3
Ampicillin 71,2
Wagenlehner, Naber KG et al., 2010 Urologe
 3. Effektivität der antimikrobiellen Substanz

Zystitis
•51 randomisierte Therapie-Studien für Zystitis
21 Antibiotikasubstanzen (7 Substanzgruppen)
•TMP/ SMX=Fluorchinolone=Fosfomycin=Nitrofurantoin=Pivmecillinam
> Cephalosporine > Aminopenizilline

Pyelonephritis
•12 randomisierte Therapie-Studien für Pyelonephritis
10 Antibiotikasubstanzen (4 Substanzgruppen)
•Fluorchinolone > Cephalosporine > TMP/ SMX > Aminopenizilline
 4. epidemiologische Auswirkungen
Substanzgruppe Einfluss auf kollaterale Flora Kompartiment
Aminopenizilline Enterobakterien ↓ Stuhlflora
Enterokokken ↓↓↓
Cephalosporine Enterobakterien ↓↓↓ Stuhlflora
ESBL ↑↑
Enterokokken ↑↑↑
C. difficile ↑↑
Fluorchinolone Enterobakterien ↓↓↓ Stuhlflora
ESBL ↑↑ Hautflora
MRSA ↑↑
C. difficile ↑↑
Fosfomycin - -
Nitrofurantoin - -
Pivmecillinam - -
Sulfonamide Enterobakterien ↓↓ Stuhlflora
 5. Nebenwirkungen (NW)

Substanzgruppe NW - Häufigkeit NW - Intensität

Aminopenizilline + +
Cephalosporine + +
Fluorchinolone + bis ++ ++
Fosfomycin ++ +
Nitrofurantoin + +++*
Pivmecillinam + +
Sulfonamide ++ ++

*bei Langzeittherapie
Empfohlene orale empirische Therapie der unkomplizierten Zystitis
Substanz Dosierung Dauer
Fosfomycin trometamol 3000 mg SD 1 Tag
Nitrofurantoin 100 mg 3-4 x tgl 5-7 Tage
Nitrofurantoin RT 100 mg 2 x tgl 5-7 Tage
Pivmecillinam* 200 mg 2 x tgl 7 Tage
Alternativ bei Unverträglichkeit:
Ciprofloxacin 250 mg 2 x tgl 3 Tage
Levofloxacin 250 mg 1 x tgl 3 Tage
Norfloxacin 400 mg 2 x tgl 3 Tage
Ofloxacin 200 mg 2 x tgl 3 Tage
Cefpodoximproxetil 100 mg 2 x tgl 3 Tage
Bei Kenntnis der lokalen Resistenzsituation (E. coli Resistenz < 20%):
TMP-SMZ 160/800mg 2 x tgl 3 Tage
Trimethoprim 200 mg 2 x tgl 5 Tage
SD=Single Dosis; RT= Retardform; *nicht in Deutschland, aber in Österreich
Empfohlene orale empirische Therapie der unkomplizierten
Pyelonephritis

Substanz Dosierung Dauer

Ciprofloxacin 500-750 mg 2 x tgl 7-10 Tage
Levofloxacin 500 mg 1 x tgl 7-10 Tage
Levofloxacin 750 mg 1 x tgl 5 Tage
Alternativ (klinisch, nicht mikrobiologisch äquivalent mit FQ):
Cefpodoxim Proxetil 200 mg 2 x tgl 10 Tage
Ceftibuten 400 mg 1 x tgl 10 Tage
Bei Kenntnis einer sensiblen Resistenztestung:
TMP-SMZ 160/800mg 2 x tgl 14 Tage
Amoxicillin/ BLH 0.5/0.125 g 3 x tgl 14 Tage*

*nicht in Studien für unkomplizierte Pyelonephritis untersucht

 Akute Pyelonephritis

WebPathology
Radiologische Abteilung
Klinikum St. Elisabeth
Dr. med. H. Häuser
 99Tc-DMSA
Bei akuter Pyelonephritis
 E. coli

Kontrolle

E. coli Kontrolle

Melican K et al., Cellular Microbiology 2008

Melican K et al., Cellular Microbiology 2008
 Asymptomatische Bakteriurie

•Keine Therapie für:

Nicht schwangere Frauen
Diabetiker
Pflegepatienten
Querschnittsgelähmte
Katheterträger
•Therapie für:
Schwangere Frauen
Vor urologischen Prozeduren

Nicolle LE, CID 2005

 Zusammenfassung

Unkomplizierte HWI häufig

Signifikante Rolle im Gesamtantibiotikaverbrauch
Zunehmende Antibiotikaresistenz
Verschiedene Aspekte der Antibiotikaauswahl
Diagnose/ Therapie unterliegt Kostenaspekten
 ICUD/EAU International Consultation
on Urogenital Infections
European Association of Urology (EAU)
in cooperation with

European Section of Infection in Urology (ESIU/EAU)

Asian Association of UTI/STD (AAUS)
International Society of Chemotherapy (ISC)
Society of Infection and Inflammation in Urology (SIIU)

International Consensus on Urogenital Infections

1. Pathogenesis of UTI
2. Aetiology, antimicrobial resistance, antibiotic use
3. UTI in special groups of adult patients
4. Prevention of recurrent urogenital tract infections in adult women
5. Asymptomatic bacteriuria
6. UTI in children
7. UTI in nephropathies, transplant patients, immunosuppression
8. UTI in underlying urological diseases
9. Device associated UTI
10. Health care associated UTI
11. Urosepsis
16 Sections
12. Perioperative prophylaxis
13. Prostatitis, epididymitis, orchitis (male adnexitis)
89 Chapters
14. Sexually transmitted infections 123 Authors
15. Special infections >1100 Pages
16. Classification of UTI >3600 References
Antibiotikum Dosierung Dauer Evid Empf Erstautor, Jahr Bemerkungen

Amoxicillin/Clav. 500/125 2xtgl 3 Tage 2b A Hooton 2005 Amoxicillin/Clavulansäure war Ciprofloxacin signifikant unterlegen

Cefdinir* 100 mg 2xtgl 5 Tage 1b B Leigh 2000 Genauso effektiv wie Cefaclor 250 mg 3xtgl/ 5 Tage, aber mehr Nebenwirkungen

Cefpodoximproxetil 100mg 2xtgl 3 Tage 1b A Kavatha 2003 Genau so verträglich und effektiv wie Cotrimoxazol für 3 Tage

Cefuroximaxetil 250mg 2xtgl 3 Tage 1b C Naber 1993° Verträglich und effektiv wie 3 Tage Cotrimoxazol. Studie für Äquivalenz nicht ausgelegt

Ciprofloxacin 500 mg Einmal 1b B Auquer 2002 Genauso effektiv und verträglich wie Norfloxacin 400 mg 2xtgl/3 Tage
100 mg 2xtgl 3 Tage 1b A McCarty 1999 Genauso effektiv wie Ofloxacin (200 mg 2xtgl) und Cotrimoxazol je 3 Tage, aber signifikant besser verträglich
Genauso effektiv wie Cotrimoxazol und Nitrofurantoin je 7 Tage
100 mg 2xtgl 3 Tage 1b A Iravani 1999 Ciprofloxacin 3 Tage genauso effektiv wie 5-7 Tage bzw. 7 Tage Norfloxacin, aber effektiver als 500 mg Einmalgabe
100-250mg 2xtgl, 500 mg 3 Tage 1b A Iravani 1995 Auch für die Therapie von postmenopausalen, nicht in Heimen lebenden, ansonsten gesunden Frauen
1xtgl
250mg 2xtgl 3 Tage 1b A Vogel 2004
Ciprofloxacin XR* 500mg 1xtgl 3 Tage 1b A Henry 2002 Genauso effektiv und verträglich wie Ciprofloxacin 250mg 2xtgl für 3 Tage
500mg 1xtgl 3 Tage 1b A Fourcroy 2005 Genauso effektiv wie Ciprofloxacin 250mg 2xtgl für 3 Tage, aber bessser verträglich

Enoxacin 200mg 2xtgl 3 Tage 1b B Backhouse 1989° 3 Tage (85%) besser als Einmaldosierung (77%), nicht ausreichend statistisch ausgelegt (Abstrakt)

Fleroxacin* 400mg Einmal 1b B Iravani 1993 Vergleichbareres klinisches Ansprechen, aber schlechtere bakteriologische Elimination als 7 Tage 200mg 1xtgl
Genau so wie 7 Tage Fleroxacin 200mg 1xtgl oder Ciprofloxacin 250mg 2xtgl (Abstrakt)
200mg 1xtgl 3 Tage 1b B Iravani 1995°

Fosfomycin trometamol 3000mg Einmal 1b B Jardin 1990 Weniger effektiv als Pipemidsäure 5 Tage
3000mg Einmal 1b B Boerema 1990 Effektiv wie Norfloxacin 400mg 2xtgl 5 bzw 7 Tage, aber mehr Nebenwirkungen. Jedoch beide Studien nicht für Äquivalenz ausgelegt.
3000mg Einmal 1b B De Jong 1991 Metaanalyse von 15 Vergleichsstudien: insgesamt genau so verträglich und effektiv wie die Vergleichsmedikation (sowohl gegenüber
3000mg Einmal 1a A Lecomte 1996/ 1997° Einmalgabe als auch längerer Therapiedauer); Langzeitergebnisse sogar besser
Genauso effektiv und verträglich wie Trimethoprim 200mg 2xtgl/5 Tage
Minassian 1998 Genauso effektiv und verträglich wie Nitrofurantoin macrocrystal 100mg/7 Tage
3000mg Einmal 1b A Stein 1999
Gatifloxacin* 200mg 1xtgl oder 3 Tage 1b A Richard 2002 Genau so verträglich und effektive wie Gatifloxacin 400mg Einmaldosis und wie 3 Tage Ciprofloxacin 250mg/100mg 2xtgl für 3 Tage
3000mg Einmal 1b A
400mg Einmal 1b A Naber 2004

Levofloxacin 250mg 1xtgl 3 Tage 1b A Richard 1998° Genau so effektiv wie 3 Tage Ofloxacin 200mg 2xtgl, aber besser verträglich (Abstrakt)

Lomefloxacin* 400mg 1xtgl 3 Tage 1b B Neringer 1992 Genau so effektive wie 3 Tage Norfloxacin 400mg 2xtgl, aber schlechter verträglich
400mg 1xtgl 3 Tage 1b B Nicolle 1993

Nitrofurantoin 100mg 2xtgl 7 Tage 1b B Spencer 1994 Retardform; Eliminationsrate war für alle drei Vergleichssubstanzen (Nitrofurantoin, Trimethoprim, Cotrimoxazol) niedrig (77%-83%)
5-7 Tage Nitrofurantoin war besser als 3 Tage
100mg 2xtgl 5-7 Tage 2b A Goettsch 2004° 5 Tage Nitrofurantoin war mit 3 Tagen Cotrimoxazol äquivalent.
100mg 2xtgl 5 Tage 1b A

Gupta 2007

Norfloxacin 400mg 2xtgl 3 Tage 1b A Inter-Nordic 1988 Genau so effektiv und verträglich wie 7 Tage, aber Rezidivrate bei 3 Tagen war höher als bei 7 Tagen
400mg 2xtgl 3 Tage 1b A Pipo 1990 Genau so effektiv und verträglich wie 800 mg 1xtgl/3 Tage
400mg 2xtgl 3 Tage 1b A Pimentel 1998

Ofloxacin 200mg 2xtgl 3 Tage 1b A Block 1987 Genau so verträglich und effektiv wie 3 Tage Cotrimoxazol
200mg 2xtgl 3 Tage 1b A Hooton 1989 Hooton 1991 Genau so verträglich und effektiv wie 3 Tage Cotrimoxazol
200mg 2xtgl 3 Tage 1b A Richard 1998 Genau so verträglich und effektiv wie 3 Tage Cotrimoxazol
200mg 2xtgl 3 Tage 1b B Genau so effektiv wie 3 Tage Levofloxacin 250mg 1xtgl, aber schlechter verträglich als Levofloxacin (Abstrakt)

Pefloxacin* 800mg Einmal 1a B Naber 1994° Genau so effektiv wie 3 Tage Norfloxacin, aber schlechter verträglich. Pefloxacin sollte mit den Mahlzeiten gegeben werden, um die
gastrointestinalen Nebenwirkungen zu senken
Effektiv wie Ofloxacin 200 mg 2xtgl/5 Tage, jedoch für Äquivalenz nicht ausgelegt
400 mg 2xtgl 5 Tage 1b C Kadiri 1999
Pivmecillinam* 200mg 2xtgl 7 Tage 1b A Menday 2000 Genauso effektiv und verträglich wie 7 Tage Cephalexin 250 mg 4xtgl
200mg 2xtgl 7 Tage 1b A Nicolle 2000° Besser als Pivmecillinam 200 mg 2xtgl/ 3 Tage (Review)
400mg 2xtgl 3 Tage 1b B Nicolle 2002 Klinisch genauso effektiv wie Norfloxacin 400 mg 2xtgl/ 3 Tage, aber bakteriologisch unterlegen, jedoch signifikant weniger Candida-
Menday 2002 Vaginitis mit Pivmecillinam
7 Tage effektiver als 3 Tage, jedoch beides signifikant effektiver als Placebo
200mg 2xtgl 7 Tage 1b B Ferry 2007
Rufloxacin* 400mg Einmal 1b B Jardin 1995 Schlechter verträglich als Pefloxacin und Norfloxacin

Sparfloxacin* 400, 200, 200 mg 3 Tage 1b B Henry 1999 Genauso effektiv wie Ciprofloxacin 250 mg 2xtgl/7 Tage, und besser als Einmalgabe, aber höhere Phototoxizität
Genauso effektiv wie Ofloxacin 200 mg 2xtgl/3 Tage, aber höhere Phototoxizität. Ofloxacin höhere Rate an Schlaflosigkeit
400, 200, 200 mg 3 Tage 1b B Henry 1998

Trimethoprim 200mg 2xtgl 5-7 Tage 1a A Warren 1999 Kann als Standardtherapie betrachtet werden, falls die E. coli-Resistenz niedrig ist (10%-20%)
5-7 Tage waren effektiver als 3 Tage
200mg 2xtgl 5-7 Tage 2b A Goettsch 2004° Weniger Nebenwirkungen als mit 10 Tagen Therapie
200mg 2xtgl 3 Tage 1b C Gossius 1985° Nicht unterschiedlich zu 5 Tage Therapie, aber zu kurze Nachbeobachtung. Im Abstrakt fehlen Anzahl der Patienten und Dosierung.
200mg 2xtgl 3 Tage 1b C Van Merode 2005

TMP-SMX 160/800mg 2xtgl 3 Tage 1a A Warren 1999 Kann als Standardtherapie betrachtet werden, falls die E. coli-Resistenz niedrig ist (10%-20%); mit 3 Tage-Therapie Trend zu höherer
Rezidivrate, aber bessere Verträglichkeit als mit längerer Therapiedauer
Defined Daily Dose (DDD) per 100 Gesamter Antibiotikaverbrauch
inhabitants /day

% of E. coli resistant to 4 anti-microbials

G. Kahlmeter et al., JAC, 2003